本發明提供由含雜原子之α羥基酸單體製備含雜原子之環二聚物的改良方法。本文所揭示之方法藉由在反應期間使用單一非極性溶劑及該方法之萃取步驟提高生產效率且減少廢料產生。生產效率亦藉由將副產物寡聚物轉換成起始單體且將其再循環回至方法之初始反應步驟來提高。
( I ) 製備環二聚物化合物之方法
本文提供藉由環化單體化合物製備環二聚物之方法。該等方法包含至少四個步驟：(1)反應步驟，其中在酸催化劑及非極性溶劑存在下加熱單體化合物以形成環二聚物化合物；(2)相分離步驟，其中將水添加至反應混合物中以形成主要包含環二聚物化合物之有機相及主要包含起始單體及副產物寡聚化合物之水相；(3)萃取步驟，其中用非極性溶劑萃取水相以回收任何殘餘環二聚物化合物；及(4)結晶步驟，其中環二聚物化合物自有機相分離。在一些實施例中，該方法進一步包含(5)再循環步驟，其中將水相中之副產物寡聚化合物水解為單體化合物，該等單體化合物再循環回至方法之反應步驟。
(a) 單體及環二聚物化合物
該等方法包含使式(I)及式(II)之單體化合物接觸以形成式(III)之環二聚物化合物，其結構如下所示。
其中： R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
獨立地係氫、烴基或經取代之烴基； Z係硫、碸、亞碸或硒；且 n為1至10之整數。 R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
中之每一者可選自氫、烴基或經取代之烴基。在各種實施例中，烴基可為但不限於烷基、環烷基、烯基、烯氧基、芳基或烷芳基。經取代之烴基可為(不限於)芳基烷氧基、烷氧基、烷氧羰基、羰基、醯基、醯氧基、硫基(sulfidyl)、磺基、磺醯基、氫硒基、磺醯基鹵化物、磺醯基酯、羧基、羧酸、羥烷基、烷基鹵化物、烷基胺、烷基醯胺、經取代之烷基胺或烷基醯胺。在某些實施例中，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及R
6
可選自氫、烷基、芳基、烷芳基、經取代之烷基、經取代之芳基或經取代之烷芳基。在其他實施例中，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
可獨立地為氫、烷基或經取代之烷基，且R
6
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在某些態樣中，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
可獨立地為氫或C
1
-C
6
烷基
。
在其他態樣中，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
中之一或多者可為氫。在具體實施例中，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
中之每一者可為氫。 在某些實施例中，R
1
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烷芳基或經取代之烷芳基。在一些實例中，R
1
可為C
1
-C
6
烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、異丁基、丁基、
第二
丁基、
第三
丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基或經硫、亞碸、碸或硒基取代之C
1
-C
6
烷基。在其他實例中，R
1
可為苯基、苯甲基、經取代之苯基或經取代之苯甲基。在特定實施例中，R
1
可為(CR
8
R
9
)
m
YR
10
，其中R
8
、R
9
及R
10
可獨立地為氫、烴基或經取代之烴基，Y可為硫、碸、亞碸或硒，且m可為1至10之整數。 在各種實施例中，R
6
可為氫、烴基或經取代之烴基。在一些態樣中，R
6
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實例中，R
6
可為C
1
-C
6
烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、異丁基、丁基、
第二
丁基、
第三
丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基。在其他實例中，R
6
可為苯基、苯甲基、經取代之苯基或經取代之苯甲基。在具體實施例中，R
6
可為甲基。 一般而言，n在1至10範圍內。在一些實施例中，n可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在具體實施例中，n可為1、2或3。 在某些實施例中，Z可為硒或硫，包括亞碸及碸基。硒或硫原子可帶電荷及/或呈各種氧化態存在於分子內。在Z攜帶電荷之實施例中，化合物可進一步包含相對離子，該相對離子包括但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及其類似離子。 在一些實施例中，R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
可獨立地為氫、烷基或經取代之烷基，且R
6
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在其他實施例中，R
1
可為氫、烷基或經取代之烷基，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
中之每一者可為氫，R
6
可為甲基，n可為2且Z可為硫。在其他實施例中，R
1
可為氫、烷基或經取代之烷基，R
2
、R
3
、R
4
及R
5
中之每一者可為氫，R
6
可為甲基，n可為2且Z可為硒。 在另其他實施例中，式(I)化合物可為式(Ia)化合物且式(III)化合物可為式(IIIa)化合物，如下文所示
其中： R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
6
、Z及n係如上針對式(I)、式(II)及式(III)之化合物所述； R
8
、R
9
及R
10
獨立地係氫、烴基或經取代之烴基； Y係硫、碸、亞碸或硒；且 m為1至10之整數。 R
8
、R
9
及R
10
中之每一者可為氫、烴基或經取代之烴基。烴基可為(不限於)烷基、環烷基、烯基、烯氧基、芳基或烷芳基。經取代之烴基可為(不限於)芳基烷氧基、烷氧基、烷氧羰基、羰基、醯基、醯氧基、磺醯基、磺醯基鹵化物、磺醯基酯、羧基、羧酸、羥烷基、烷基鹵化物、烷基胺、烷基醯胺、經取代之烷基胺或烷基醯胺。在某些實施例中，R
8
、R
9
及R
10
可獨立地為氫、烷基、芳基、烷芳基、經取代之烷基、經取代之芳基及經取代之烷芳基。在其他實施例中，R
8
及R
9
可獨立地為氫、烷基或經取代之烷基，且R
10
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在某些態樣中，R
8
、R
9
及R
10
可獨立地為氫或C
1
-C
6
烷基。在其他態樣中，R
8
、R
9
及R
10
中之一或多者可為氫。在一具體實施例中，R
8
及R
9
可為氫。 在各種實施例中，R
10
可為氫、烴基或經取代之烴基。在一些態樣中，R
10
可為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在一些實例中，R
10
可為C
1
-C
6
烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、異丁基、丁基、
第二
丁基、
第三
丁基、環丁基、戊基、環戊基、己基、環己基。在其他實例中，R
10
可為苯基、苯甲基、經取代之苯基或經取代之苯甲基。在具體實施例中，R
10
可為甲基。 一般而言，m在1至10範圍內。在一些實施例中，m可為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在具體實施例中，m可為1、2或3。 在某些實施例中，Y可為硒或硫，包括亞碸及碸基。硒或硫原子可帶電荷及/或呈各種氧化態存在於分子內。在Y攜帶電荷之實施例中，化合物可進一步包含相對離子，該相對離子包括但不限於鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及其類似離子。 在一些實施例中，R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
8
及R
9
可獨立地為氫、烷基或經取代之烷基，且R
6
及R
10
可獨立地為氫、烷基、經取代之烷基、芳基或經取代之芳基。在某些實施例中，R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
8
及R
9
中之每一者可為氫，R
6
及R
10
可獨立地為C
1
-C
6
烷基，且n及m可獨立地為1、2或3。在其他實施例中，R
2
、R
3
、R
4
、R
5
、R
8
及R
9
中之每一者可為氫，R
6
及R
10
中之每一者可為甲基，n及m中之每一者可為2，且Z及Y中之每一者可為硫或Z及Y中之每一者可為硒。 在具體實施例中，式(III)化合物可為式(V)化合物且式(I)及式(II)化合物中之每一者可為式(IV)化合物，如下文所示。
。 在一些態樣中，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IV)及式(V)化合物包含一或多種對掌性中心。各對掌性中心可具有
R
或
S
組態。舉例而言，在包含兩個對掌性碳之化合物中，組態可為
RR
、
RS
、
SR
或
SS
，在包含三個對掌性碳之化合物中，組態可為
RRR
、
RRS
、R
SR
、
RSS
、
SRR
、
SRS
、
SSR
或
SSS
等。
(b) 反應步驟
方法之第一步驟包含以下反應：其中在酸催化劑及非極性溶劑存在下使式(I)化合物與式(II)化合物接觸，藉此形成式(III)化合物。 反應步驟在反應室中形成反應混合物時開始。一般而言，以約相等之莫耳比將兩種式(I)及式(II)化合物提供於反應室。在一些實施例中，式(I)化合物可相對於式(II)化合物以約0.2:1、約0.25:1、約0.33:1、約0.5:1、約1:1、約2:1、約3:1、約2:1、約4:1、或約5:1之莫耳比提供。在具體實施例中，式(I)化合物與式(II)化合物之莫耳比可在約0.9:1.1至約1.1:0.9範圍內，或莫耳比可為約1:1。 反應混合物亦包含非極性溶劑。合適非極性溶劑之非限制性實例包括苯甲醚、苯、乙酸丁酯、氯苯、氯仿、氯甲烷、環己烷、二氯甲烷、二氯乙烷、二第三丁基醚、二甲醚、二甘醇、乙醚、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基
第三
丁基醚、環氧乙烷、氟苯、庚烷、己烷、甲基
第三
丁基醚、甲苯、二甲苯及其組合。在某些實施例中，非極性溶劑可為苯甲醚、苯、氯苯、二第三丁基醚、二甘醇、二乙二醇二甲醚、二異丙醚、乙基
第三
丁基醚、氟苯、甲基
第三
丁基醚、甲苯、二甲苯或其組合。在特定實施例中，非極性溶劑可為苯甲醚、苯、甲基
第三
丁基醚、甲苯、二甲苯或其組合。在具體實施例中，非極性溶劑可為甲苯。 一般而言，以低於20:1之非極性溶劑對式(I)及式(II)單體化合物之重量對重量比將非極性溶劑提供至反應混合物。在一些實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可低於15:1。在其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可低於10:1。在其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可低於5:1。在另其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可低於2.5:1。在另外其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可低於1.5:1。在其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可在約0.2:1至約20:1、或約0.5:1至約10:1範圍內。在又其他實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可在約0.7:1至約3:1、約0.8:1至約2.5:1、約1:1至約2:1、約1.2:1至約1.8:1、約1.4:1至約1.6:1或約1.5:1範圍內。在各種實施例中，非極性溶劑對式(I)及式(II)化合物之重量對重量比可為約0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:3、1.4:1、1.5:1、1.6:1或1.7:1。 式(I)化合物與式(II)化合物之間的縮合反應藉由至少一種酸催化劑催化。一般而言，一或多種酸催化劑可選自有機酸、有機酸鹽、無機酸、無機酸鹽、固體樹脂或其組合。合適酸催化劑包括(不限於)乙酸、硫酸氫銨、硼酸、鹽酸、甲磺酸、磷酸、聚磷酸、硫酸氫鈉、硫酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸(亦即，
鄰
甲苯磺酸、
間
甲苯磺酸及
對
甲苯磺酸)、二甲苯磺酸、Dowex樹脂、Amberlyst樹脂、Zn粉、Sn類催化劑(例如，Sn粉、氧化錫、氯化錫(II)、二月桂酸二丁錫及辛酸亞錫)、二氧化鍺、二氧化二銻、氧化鋅、氧化鐵(III)、氧化鋁、二氧化矽、二氧化鈦及其組合。在某些實施例中，至少一種酸催化劑可為
對
甲苯磺酸(pTSA)、硫酸、鹽酸、硫酸氫鈉、硫酸氫銨或其組合。在一些實施例中，至少一種酸催化劑可為pTSA或pTSA與硫酸之組合。 添加至反應混合物中之酸催化劑之量可以且將會改變。一般而言，酸催化劑以約0.1 wt%至約5 wt%之酸催化劑對式(I)及式(II)化合物之重量百分比(wt%)存在。在某些實施例中，添加至反應混合物中之酸催化劑之量可在約0.2 wt%至約4.5 wt%、約0.4 wt%至約4.0 wt%、約0.8 wt%至約3.5 wt%或約1.0 wt%至約3.0 wt%範圍內。在酸催化劑包含pTSA之實施例中，添加至反應混合物中之pTSA之量可在0.6 wt%至約2.0 wt%範圍內。在酸催化劑包含硫酸之實施例中，添加至反應混合物中之硫酸之量可在0.5 wt%至約1.0 wt%範圍內。在酸催化劑係pTSA與硫酸之混合物的實施例中，pTSA對硫酸之重量比可在約1.2:1至約2:1範圍內。舉例而言，添加至反應混合物中之酸催化劑之量可在pTSA為0.6-2.0 wt%及硫酸為0.5-1.0 wt%範圍內。在某些具體實施例中，添加至反應混合物中之酸催化劑之量可為pTSA為約0.6 wt%及硫酸為約0.5 wt%。 將包含式(I)及式(II)化合物及至少一種酸催化劑之反應混合物加熱至回流，藉此形成式(III)之環二聚物化合物，以及線性二聚物、三聚物及式(I)及式(II)化合物之較長寡聚物。一般而言，反應溫度可在約90℃至約150℃範圍內。在一些實施例中，反應溫度可在約95℃至約130℃、約100℃至約125℃、或約105℃至約120℃範圍內。在具體實施例中，反應溫度可為約110℃至約115℃。 反應通常在脫水下進行以促進式(I)及式(II)單體化合物之縮合。在某些實施例中，脫水可藉助於蒸餾完成。舉例而言，反應可經受簡單蒸餾、分餾、萃取蒸餾、共沸蒸餾、蒸汽蒸餾、真空蒸餾、使用Dean-Stark分離器或另一類似分離器之萃取蒸餾、使用Dean Stark或另一類似分離器之共沸蒸餾及其類似者。在具體實施例中，反應包含加熱，使用冷凝器及蒸餾轉接器或分離器連續移除水。 在一些實施例中，反應可在大氣壓下進行。在其他實施例中，反應可在高於或低於大氣壓下進行。反應可在惰性氛圍下，例如在氮氣、氬氣或氦氣下進行。 反應持續時間可以且將會改變。一般而言，使反應進行足夠時段直至反應完成，如藉由熟習此項技術者所熟知之方式確定。在此情形下，與反應開始時所存在各者之量相比，最終反應混合物含有顯著降低量之式(I)及式(II)化合物及顯著提高量之式(III)化合物。一般而言，調節反應持續時間以使式(I)及式(II)化合物之寡聚物的形成降至最低。在一些實施例中，可使反應進行在約1小時至約24小時、或約1小時至約10小時範圍內之時段。在另一實施例中，可使反應進行在約5小時至約10小時範圍內之時段。在一較佳實施例中，可使反應進行約5小時至約7小時之時段。 式(III)化合物之產率可以且將視反應物、催化劑等之特性及相對比值以及操作條件而變化。一般而言，式(III)化合物之莫耳產率將為至少約5%。在各種實施例中，式(III)化合物之莫耳產率可為至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約40%或至少約50%。 反應完成時，可過濾反應混合物以移除顆粒及/或無機鹽。過濾構件為此項技術中所熟知。 在起始物質含有大量水(例如大於約10 wt%)之實施例中，反應可經修改以包括在添加酸催化劑之前降低反應混合物之水含量之初始步驟。對此，包含式(I)及式(I)單體化合物及非極性溶劑之反應混合物可經受蒸餾方法。上文描述合適蒸餾方法之實例。可將反應混合物之水含量降低至低於約5重量%、低於約4重量%、低於約3重量%、低於約2重量%、或低於約1重量%。
(c) 相分離步驟
本文所揭示之方法進一步包含相分離步驟。此方法步驟包含將水添加至最終反應混合物，藉此形成有機相及水相。將大多數式(III)之環二聚物化合物分離至有機相，且將大多數式(I)及式(II)化合物之起始單體及副產物寡聚物分離至水相。 添加至反應混合物中之水可為飲用水、自來水、純化水、去礦物質水、蒸餾水或去離子水。一般而言，添加至反應混合物中之水的量可在約2 wt%至約20 wt%範圍內。在某些實施例中，添加至反應混合物中之水的量可在約3 wt%至約15 wt%、約4 wt%至約10 wt%、約5 wt%至約9 wt%、或約6 wt%至約8 wt%範圍內。 在添加水之後，將水及反應混合物混合在一起以允許殘餘單體及副產物寡聚物自非極性溶劑移除且溶解於水中。一般而言，混合在環境溫度或低於環境溫度之溫度下進行。混合可藉由攪動、攪拌、旋轉或在此項技術中常規之其他方式完成，且可調節混合速率以確保完全混合。在各種實施例中，混合持續時間可低於約60分鐘、低於約30分鐘、或低於約10分鐘。使混合物分離成有機層及水層，且使用此項技術中常規之方式將有機相自水相移除。亦可以上述比值以連續方式將水添加至反應混合物中且可使用內嵌混合器、噴射器或此項技術中已知之任何其他合適混合裝置混合混合物。隨後可使混合物穿過連續萃取器、混合沈降器或針對相分離所設計之其他合適連續接觸裝置。 所得水相包含大多數式(I)及式(II)化合物之單體及寡聚物、酸催化劑及殘餘含量之式(III)之環二聚物化合物，而有機相包含大多數式(III)之環二聚物化合物、非極性溶劑及殘餘含量之式(I)及式(II)化合物之單體及寡聚物。 一般而言，水相可用非極性溶劑萃取以回收式(III)之殘餘環二聚物化合物，藉此產生另一有機相(該有機相與原始有機相合併且經受如下詳述之結晶)。 然而，在一些實施例中，原始有機相可繼續進行在下文部分(I)(e)中描述之結晶步驟而不進行下文部分(I)(d)中描述之萃取步驟。在除去萃取步驟之情況中，式(III)化合物之產率降低且就純度、臭味及顏色而言產物質量下降。
(d) 萃取步驟
本文所揭示之方法通常進一步包含萃取步驟，在該萃取步驟期間，用非極性溶劑使水相經受一或多次萃取以回收存在於水相中之殘餘的式(III)化合物之環二聚物。 在上文部分(I)(b)中描述合適的非極性溶劑。一般而言，在萃取步驟期間所用之非極性溶劑與在方法之反應步驟期間所用之非極性溶劑相同。在具體實施例中，在兩個步驟期間所用之非極性溶劑係甲苯。 與水相接觸之非極性溶劑之量可以且將改變。一般而言，非極性溶劑對水相之重量對重量比可在約1:1至約2:1範圍內。在一些實施例中，非極性溶劑對水相之重量對重量比可在1.1:1至約1.8:1、約1.2:1至約1.6:1、或約1.3:1至約1.5:1範圍內。 水相及非極性溶劑通常分批或以基本如上所述之連續方式混合。一般而言，混合在環境溫度或低於環境溫度下進行。使混合物分離成各層，藉此形成水相及第二有機相。可基本上如上所述用非極性溶劑第二次萃取水相，藉此形成水相及第三有機相。可基本如上所述用非極性溶劑萃取一次、兩次、三次或更多次水相。可替代地，萃取可為使用連續萃取塔或如上所述之混合沈降器的連續方法。在完成萃取步驟時，所得水相可經受如下文部分(I)(f)中所詳述之再循環方法。 在萃取步驟期間產生之一或多種有機相通常與在相分離步驟期間形成之原始有機相混合。合併之有機相可經受下文部分(I)(e)中所詳述之結晶步驟。 可替代地，在合併之有機相經受下文部分(I)(e)中所詳述之結晶步驟之前，合併之有機相可用水洗滌以降低式(I)及式(II)化合物之單體及寡聚物以及酸催化劑之含量。與合併之有機相混合之水的量可在約2 wt%至約25 wt%、約4 wt%至約20 wt%、或約6 wt%至約12 wt%範圍內。有機相與水可如上文所詳述混合及分離。經水處理之有機相隨後可經受下文部分(I)(e)中所詳述之結晶步驟。所得水洗液可與來自萃取步驟之水相組合，且合併之水相可經受下文部分(I)(f)中所描述之再循環方法。
(e) 結晶步驟
本文所揭示之方法之下一步驟包含藉由使式(III)化合物自合併之有機相結晶來分離式(III)之環二聚物化合物。 方法之結晶步驟包含藉由移除大部分非極性溶劑以及任何殘餘水來濃縮包含式(III)化合物之合併之有機相。在一些實施例中，可藉由在減壓下蒸餾或蒸發使非極性溶劑自有機相移除從而形成包含式(III)化合物之濃縮物。舉例而言，式(III)化合物可在旋轉式汽化器中濃縮。在各種實施例中，濃縮可在低於約500毫巴(mbar)、低於約250 mbar、低於約100 mbar、低於約50 mbar、低於約25 mbar、低於約10 mbar、或低於約5 mbar之壓力下發生。一般而言，濃縮在低於約50℃、低於約45℃、低於約40℃、低於約35℃、低於約30℃、低於約25℃、或低於約20℃之溫度下發生。濃縮繼續進行直至仍留在濃縮物中之非極性溶劑之含量低於約10 wt%、低於約8 wt%、低於約6 wt%、低於約4 wt%、低於約3 wt%、低於約2 wt%、或低於約1 wt%。 方法之結晶步驟進一步包含在低溫下使包含式(III)化合物之濃縮物與溶劑接觸，從而形成式(III)化合物之晶體。合適溶劑之非限制性實例包括異丙醇、甲基-第三丁基醚、苯、丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、辛烷、四氫呋喃、甲苯及其組合。在具體實施例中，溶劑可為異丙醇或甲基-第三丁基醚。 溶劑對濃縮物之重量對重量比可在約0.5:1至約10:1、約0.8:1至約6:1或約1:1至約3:1範圍內。在各種實施例中，溶劑對濃縮物之重量對重量比可為約1:1、約1.2:1、約1.3:1、約1.4:1、約1.5:1、約1.6:1、約1.7:1、約1.8:1、約1.9:1、約2:1、約2.2:1、約2.3:1、約2.3:1、或約2.5:1。 一般而言，混合包含溶劑及濃縮物之混合物且加熱至低於約50℃之溫度從而溶解任何固體材料。在一些實施例中，可將混合物加熱至低於約45℃、低於約40℃、低於約35℃、或低於約30℃之溫度以溶解任何固體材料。隨後將混合物之溫度降低至允許結晶發生之溫度。可將晶種添加至混合物中以促進結晶。在一些實施例中，可將混合物冷卻至低於約30℃、低於約25℃、低於約15℃或低於約4℃之溫度使得發生。可將結晶溫度維持至少約3小時、至少約6小時、至少約12小時或至少約18小時。 在一些實施例中，可使用非線性溫度梯度降低混合物之溫度。舉例而言，可將混合物冷卻至約25℃至約35℃、或約28℃至約32℃之溫度，且可將溫度維持高達約0.5小時、高達約1小時、高達約2小時、或高達約3小時。隨後可將混合物冷卻至約-10℃至約10℃、約-5℃至約5℃、或-2℃至約2℃之溫度經約1.5小時、約2小時、約2.5小時、或約3小時之時段。在具體實施例中，非線性溫度梯度包含在約28℃下持續約3小時之第一步驟及冷卻至0℃歷經約3小時之第二步驟。 可藉由過濾或離心回收結晶產物。可將濾餅再次製成漿液且用在結晶方法期間所用之溶劑洗滌及重新過濾。可在使與濾餅接觸之前將溶劑冷卻至約10℃、約5℃或約0℃。可將洗滌步驟重複一次、兩次、三次或大於三次。可合併母液及溶劑洗液且可回收溶劑。所得殘餘物可與上文所述之水相合併且隨後經受下文部分(I)(f)中所描述之再循環方法。 經過濾之結晶產物可在大氣壓下或在真空下以連續或分批方式在低於約50℃、低於約45℃、低於約40℃、或低於約35℃之溫度下乾燥。合適乾燥器包括但不限於熱文氏乾燥器、流化床乾燥器、盤式乾燥器、旋轉盤式乾燥器、旋轉真空乾燥器或此項技術中已知之其他合適乾燥器。 式(II)化合物之回收晶體可具有大於約85%、大於約90%、大於約95%、大於約98%、或大於約99%之純度級。式(III)化合物之晶體之莫耳產率可為至少約5%、至少約10%、至少約12%、至少約14%、至少約16%、至少約18%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、或大於70%。
(f) 再循環步驟
在一些實施例中，本文所揭示之方法進一步包含再循環步驟。如上所述，式(I)及式(II)化合物之寡聚物在方法之反應步驟期間作為副產物產生。式(I)及式(II)化合物之單體及寡聚物在方法之相分離及萃取步驟期間分離至水相，存在於合併之有機相之水洗液中，且存在於在結晶步驟期間產生之母液及溶劑洗液中。 方法之再循環步驟包含合併水相、水洗液及結晶殘餘物以形成單體/寡聚物混合物且使混合物中之寡聚物水解為式(I)及式(II)化合物之單體。一般而言，水解在約80℃至約300℃範圍、約80℃至約125℃之較佳範圍之溫度下在壓力下於封閉系統中進行，持續約1小時至約6小時。加熱可在額外催化劑存在或不存在下進行。在一些實施例中，水解可在酸催化劑存在下進行。合適酸催化劑在上文部分(I)(b)中列出。在其他實施例中，水解可在鹼催化劑存在下進行，其實例為此項技術中所熟知。在酸或鹼水解之後，可中和水解寡聚物混合物。水解步驟之持續時間可以且將視寡聚物之濃度、催化劑之存在及/或濃度、溫度及其類似者而定。 再循環步驟進一步包含使包含式(I)及式(II)化合物之水解寡聚物及單體之水解混合物再循環回至其中發生縮合反應(在上文部分(Ib)中詳述)之初始反應室。在一些實施例中，再循環可為連續的。在其他實施例中，再循環可為分批的。
(II) 應用
藉由在上文部分(I)中所詳述之方法製備之式(III)的環二聚物化合物可用於各種應用。在一些實施例中，式(III)化合物可用作塑化劑、潤濕劑、乳化劑、添加劑、加工助劑、營養劑、抗氧化劑、抗菌劑、防腐劑及飼料添加劑。在其他實施例中，式(III)化合物可用於製備如美國專利第9,284,294號及第9,011,832號中所描述之均聚物及共聚物，該等專利之揭示內容以引用之方式併入本文中。
定義
當介紹本文中所描述之實施例之要素時，冠詞「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」、「該(said)」欲意謂存在一或多個該等要素。術語「包含(comprising)」、「包括(including)」及「具有(having)」意欲為包括性的，且意謂可能存在除所列要素之外的其他要素。 本文所描述之化合物具有不對稱中心。含有經不對稱取代之原子之本發明的化合物可以光學活性或外消旋形式經分離。除非特別指定特定立體化學或異構形式，否則欲為結構之所有對掌性、非對映異構、外消旋形式及全部幾何異構形式。 術語「約」特定言之關於給定數量，意謂涵蓋負5%的偏差。 如本文單獨或作為另一基團之一部分所使用，術語「醯基」表示藉由自有機羧酸之基團COOH移除羥基而形成之部分，例如RC(O)-，其中R為R
1
、R
1
O-、R
1
R
2
N-或R
1
S-，R
1
為烴基、經雜取代之烴基或雜環基，且R
2
為氫、烴基或經取代之烴基。 如本文單獨或作為另一基團之一部分所使用，術語「醯氧基」表示藉由氧鍵(O)，例如RC(O)O-所結合之如上所述之醯基，其中R如關於術語「醯基」所定義。 如本文所用之「烷基」描述較佳為在主鏈中含有一個至八個碳原子及高達20個碳原子之低碳數烷基的基團。其可為直鏈或分支鏈或環形且包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、己基及其類似者。 如本文所用之術語「烯基」描述較佳為在主鏈中含有兩個至八個碳原子且高達20個碳原子之低碳數烯基的基團。其可為直鏈或分支鏈或環形且包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、己烯基及其類似者。 如本文所用之術語「烷氧化物」或「烷氧基」係醇之共軛鹼。醇可為直鏈、分支鏈、環形且包括芳氧基化合物。 如本文所用之術語「炔基」描述較佳為在主鏈中含有兩個至八個碳原子且高達20個碳原子之低級炔基的基團。其可為直鏈或分支鏈且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、異丁炔基、己炔基及其類似者。 如本文中單獨或作為另一基團之一部分使用，術語「芳族」表示視情況經取代之均質或雜環結合之平面環或包含非定域電子之環系統。此等芳基較佳為在環部分中含有5至14個原子之單環(例如呋喃或苯)、雙環或三環基團。術語「芳族」涵蓋下文所定義之「芳基」。 如本文中單獨或作為另一基團之一部分使用，術語「芳基」或「Ar」表示視情況經取代之同素環狀芳基，較佳為在環部分中含有6至10個碳之單環或雙環基團，諸如苯基、聯二苯、萘基、經取代之苯基、經取代之聯二苯或經取代之萘基。 術語「共聚物」係指含有兩個或更多個不同重複單位之聚合物。 如本文中單獨或作為另一基團之一部分使用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氯、溴、氟及碘。 術語「雜原子」係指除碳及氫以外的原子。 如本文中單獨或作為另一基團之一部分使用，術語「雜環基」或「雜環」表示在至少一個環中具有至少一個雜原子且較佳在各環中具有5或6個原子之視情況經取代、完全飽和或不飽和、單環或雙環、芳族或非芳族基團。雜環基較佳在環中具有1或2個氧原子及/或1至4個氮原子，且藉由碳或雜原子鍵結至分子之其餘部分。例示性雜環基包括如上文所描述之雜芳族物。例示性取代基包括以下基團中之一或多者：烴基、經取代之烴基、烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺甲醯基、碳環基、氰基、酯、醚、鹵素、雜環基、羥基、酮、縮酮、磷酸基、硝基及硫基。 術語「均聚物」係指含有單一類型之重複單位的聚合物。 如本文所用之術語「烴」及「烴基」描述僅由碳及氫元素組成之有機化合物或基團。此等部分包括烷基、烯基、炔基及芳基部分。此等部分亦包括經其他脂族或環烴基取代之烷基、烯基、炔基及芳基部分，諸如烷芳基、烯芳基及炔芳基。除非另有指示，否則此等部分較佳包含1至20個碳原子。 本文中所描述之「經取代之烴基」部分為烴基部分，其經除碳以外的至少一個原子取代，包括其中碳鏈原子經雜原子(諸如氮、氧、矽、磷、硼或鹵素原子)取代之部分，及其中碳鏈包含其他取代基之部分。此等取代基包括烷基、烷氧基、醯基、醯氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、胺基、醯胺基、縮醛、胺甲醯基、碳環基、氰基、酯、醚、鹵素、雜環基、羥基、酮、縮酮、磷酸基、硝基及硫基。 已詳細地描述本發明，將顯而易見的係，在不偏離隨附申請專利範圍中定義之本發明之範疇的情況下，修改及變化為可能的。
實例
以下實例說明本發明之各種實施例。
實例 1 ： 3 , 6 - 雙 ( 2 - 甲硫基 ) 乙基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 , 5 - 二酮之製備
2 L夾套反應器配備有頂置式攪拌器、熱電偶、材料添加口、Dean Stark蒸餾轉接器及冷凝器。冷凝器溫度設定為-4℃。向反應器中添加600 g ALIMET
®
(約88% HMTBA及約12%水)、900 g甲苯及3.6 g對甲苯磺酸。以300 rpm攪拌混合物且(用0.5 lpm之氮氣流動)密封反應器。夾套溫度以約90℃/小時升高從而達到112.3℃之目標內回流溫度。最初，反應混合物為雙相，但在約100-106℃變為均質。一旦內部溫度達到110℃，即持續反應4小時。藉由HPLC每2小時監測反應進展。一旦認為反應完成，即將混合物冷卻至室溫且經由裝配有粗玻璃料之玻璃漏斗過濾。向濾液中添加90 g去離子水，且以400 rpm攪拌混合物5分鐘。分離相且用810 g甲苯萃取水相兩次(以400 rpm攪拌混合物5分鐘)。合併全部三種有機相且用150 g水洗滌(以100 rpm攪拌5分鐘)。 藉由在約40℃或更低下及在約20-30 mbar之壓力下蒸餾將甲苯自合併之有機相移除。持續蒸餾直至甲苯量低於2%。至所得物澄清，橙色液體經添加異丙醇(每克油2克)。以300 rpm攪拌混合物且將其加熱至35±5℃直至全部固體材料已溶解。攪拌速率降低至150 rpm且將溶液緩慢冷卻至約30℃且將溶液保持在30℃下持續3小時。藉由以下將溶液冷卻至0℃經約2.5小時之時段：以約0.1℃/min之速率降低溫度持續一小時且隨後以約0.2℃/min之速率直至達到0℃之目標溫度。在約27-29℃下開始結晶。使用燒結漏斗過濾產物。用100 mL 4℃異丙醇使濾餅成漿液持續約1分鐘，且隨後再次過濾。將再次成漿步驟重複兩次。在40℃下在真空烘箱中乾燥濾餅隔夜。藉由HPLC分析最終產物。純度為98%或更高且莫耳產率為12-13%。
實例 2 ： 用再循環步驟製備 3 , 6 - 雙 ( 2 - 甲硫基 ) 乙基 - 1 , 4 - 二噁烷 - 2 , 5 - 二酮 反應
.1000 mL四頸圓底燒瓶配備有攪拌棒、填充有甲苯之Dean-Stark分離器、熱電偶及附接至冷凝器之N
2
鏈路。向燒瓶中添加200.05 g ALIMET
®
(約88% HMTBA及約12%水)、300 g甲苯及1.2255 g對甲苯磺酸(pTSA)。反應溫度設定在112℃，熱電偶監測反應混合物以確保足夠的甲苯回流從而移除水。反應混合物在約89-95℃開始沸騰/回流。溫度持續緩慢上升至110℃，在此溫度下反應混合物變成均質且反應瓶在112℃下恆溫。反應進行約5小時且每小時取樣。圖
1
中展示典型的動力學曲線。環二聚物化合物之產率到約4-5 hr達到約20面積%。一旦認為方法完成，已收集約33.55 g水。將反應混合物冷卻至室溫隔夜且過濾以收集約大致0.2-1克鹽。
相分離
. 將反應混合物(444.01 g)轉移至1L分液漏斗且藉由劇烈震盪與30.44 g DI水混合。使各層，亦即頂層(TL)及底層(BL)分離3-5分鐘。排放各層且稱重(BL+H
2
O = 206.47 g及TL = 263.13 g)。兩個層均取樣用於HPLC。將頂層(有機層)轉移至1L錐形瓶。
萃取
. 將來自相分離步驟之底部水層轉移回至分液漏斗且與270克甲苯充分混合。使頂層及底層分離3-5分鐘。排放各層且稱重(BL+H
2
O = 182.88 g及TL = 283.89 g)。兩個層均取樣用於HPLC。在1L錐形瓶中將頂部有機層與第一有機層合併。 將來自萃取之底部水層轉移回至分液漏斗且與另外270克甲苯充分混合。使各層分離3-5分鐘。排放各層且稱重(BL+H
2
O = 173.01 g及TL = 281.51 g)。兩個層均取樣用於HPLC。在1L錐形瓶中將頂層與其他有機層合併。保留最終水層以用於寡聚物水解及再循環(參見下文)。 在分液漏斗中用100.81 g DI水進一步洗滌合併之頂部有機層(828.53 g，澄清，微黃色)且分離。排放底部水層(101.99 g)且與保留之底部水層合併。將在甲苯中包含產物之經洗滌有機層(821.64 g)收集於2L圓底燒瓶中(混濁，微黃色)。
結晶
. 將含有821.6 g經洗滌有機層之圓底燒瓶置放於旋轉式汽化器上。將水浴溫度設定為40℃，且真空壓力最初設定在250 mbar且隨後歷經30分鐘緩慢降低至30 mbar。獲得43.57 g粗產物且完全溶解於65.25 g MTBE中，將其轉移至置放於冰浴中之200 mL玻璃燒杯。晶體通常在1小時內(例如10-60 min)形成。發現產物晶種可能有助於結晶。使結晶在4℃下進行隔夜。藉由過濾(燒結玻璃漏斗)收集最終晶體且用冷卻MTBE (30-40 ml)洗滌。在真空烘箱中在40℃下乾燥晶體以獲得16.30克最終產物，藉由HPLC產率為97.67%。
寡聚物 之水解
. 向Parr反應器容器裝入167.90 g之保留水層/水洗液。緊密密封容器且隨後加熱。藉由機械頂置式攪拌器以約300 rpm攪拌混合物。反應溫度設定在125℃(一旦溫度達到約121℃，即將溫度設定在123℃)。花費約20 min達到115-118℃之溫度，將其標記為時間0。記錄壓力為43 psi。將反應在120℃下加熱3小時，且隨後藉由斷開及移開加熱套冷卻。一旦溫度達到35℃(花費約90分鐘)，即緩慢打開壓力計以釋放容器中之壓力。由於容器中之累積壓力(built-up pressure)而釋放一些混合物。一旦完全打開計量器，即打開容器且自反應器移除。記錄水解寡聚物之最終重量為165.52 g。注意到溶液之頂部上存在澄清層，假設其為不與再循環單體相容之甲苯。採取混合物之代表性等分試樣(藉由劇烈攪拌)用於HPLC以使用校準曲線計算混合物中之再循環單體及再循環pTSA之量。再循環單體及pTSA資料概括於表1中。藉由LC-MS將所有主要波峰鑑別為單體pTSA、單體、二聚物、三聚物及四聚物。存在一些其他少量未表徵雜質。
使用再循環單體之反應
. 使用以上詳述之反應條件將再循環單體轉化成環二聚物，除了反應混合物含有0.6 wt% pTSA及0.5 wt%硫酸之外。使用再循環HMTBA之典型的反應曲線展示於圖
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中。當反應混合物包含再循環單體時需要較長的反應時間(其可歸因於混合物中其他水之存在)。