TW201908334A - 生物製藥組成物及相關方法 - Google Patents

生物製藥組成物及相關方法

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Abstract

本揭示文係關於用於治療介白素5(IL-5)媒介的疾病之組成物及相關方法。

Description

生物製藥組成物及相關方法
本揭示文係關於用於治療介白素5(IL-5)媒介的疾病之組成物及相關方法。
IL-5為一種分泌性蛋白。IL-5在許多不同的疾病中參與一角，例如氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎。這些嚴重的疾病影響全世界數百萬人。
這代表對於適合治療IL-5媒介疾病之組成物存有需求。本揭示文係提供此等組成物及相關的方法。
本揭示文之一態樣為一抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
本揭示文之另外的態樣為一抗原結合蛋白，其係包括具有SEQ ID NO： 3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區和SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區。
本揭示文另外的態樣為一包括一重鏈和一輕鏈之抗體，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區，而b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
本揭示文另外的態樣為包括一重鏈和一輕鏈之抗體，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；而b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
本揭示文之另外的態樣為一抗體，其係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈。
本揭示文之另外的態樣為一包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的胜肽鏈。
本揭示文之另外的態樣為一包括SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的胜肽鏈。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸和一編碼SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸和一編碼SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸和一具有SEQ ID NO：16中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸和一具有SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸和一具有SEQ ID NO：14中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一製造包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列之胜肽鏈的方法，該方法係包括下列步驟：培養一重組宿主細胞，而該宿主細胞係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸；以及回收胜肽鏈。
本揭示文之另外的態樣為一製造抗體的方法，該方法係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸和一具有SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸；以及b)回收抗體，從而製造抗體。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一抗原結合蛋白，而該抗原結合蛋白係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區，及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一抗體，而該抗體包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序 列的重鏈可變區；和一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一包括重鏈和輕鏈之抗體，其中該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；而該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體以及一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體以及一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，每μL大於或等於300個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於 異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；以及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；以及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應 大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；以及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體以及一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎和異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而降低該對象中絕對血液嗜酸性細胞的計數。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治降低絕對血液嗜酸性細胞計數 的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體以及一醫藥上有效的載劑；從而降低該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數。
圖1. 28Y042-7F11-1和美泊利單抗(mepolizumab)二者當以1nM-0.042pM濃度範圍檢測時，造成劑量依賴的抑制人類IL-5引發的TF-1細胞增生(IC50分別為4pM和105pM)。
圖2. 28Y042-7F11-1和美泊利單抗在人類全血中抑制重組IL-5-引發之嗜酸性細胞形變。所顯示的數據為6位捐贈者的代表。
圖3. ELISA之天然IL-5與28Y042-7F11-1和美泊利單抗的結合。
圖4.在集中的人類或獼猴血清中於37℃培養6週的28Y042-7F11-1之穩定性比較。相較於美泊利單抗和IL-13專一性對照抗體之前所得來結果的數據作圖。
圖5.相對於平均給劑前嗜酸性細胞反應之動物比例變化的圖式。動物嗜酸性細胞反應對其給劑前數值之幾何平均(第-12至-26天)之比率。加入整體幾何平均分類別數據之動物對動物所計算的數值作為橫向柱狀圖。實體的橫向線相當於20%的動物之原來嗜酸性細胞數。每組n=4[2♀ & 2♂]；於研究的第1天單一iv(靜脈內)投予藥物。
圖6.來自以28Y042-7F11-1、美泊利單抗或媒劑治療動物之9-個月PK/PD研究的獼猴血清總IL-5量(數據至267/第38週)。28Y042-7F11-1顯示效期延長及血清中總IL-5：抗體複合物的量級增加。獼猴IL-5的最低定 量濃度(LLOQ)為9.77pg/ml。
圖7.在單一靜脈內(IV)或皮下(SC)注射後，獼猴中平均28Y042-7F11-1和美泊利單抗的血清濃度(ng/ml)。
圖8.圖框1-1，臨床施行的診斷流程圖-初期表現。
圖9.圖框3-5。逐步控制癥狀和將未來風險最小化的處理方案。
本發明係關於用於治療介白素5(IL-5)媒介的疾病之組成物以及相關的題材。
術語「氣喘」如文中所用係指一氣管發炎疾病，其特徵為可逆性氣管阻塞和支氣管痙攣。常見的徵狀包括喘鳴、咳嗽、胸悶和呼吸短促。氣喘為一種異質性疾病，通常其特徵為慢性氣管發炎。其係定義為例如隨時間變化且程度不一的喘鳴、呼吸短促、胸悶及咳嗽之呼吸症候群的病史，同時具有變動性的呼氣氣流受阻。
在本揭示文之方法中，可根據全球氣喘創議組織(Global Initiative for Asthma)(GINA)氣喘管理和防治全球策略(2016更新)文件所提供的指南來診斷患者的氣喘。熟習本項技術者應熟悉臨床施行上GINA診斷流程(圖8)和下列所示之成人、青少年及6-11歲兒童的診斷準則(表1)以及其他方面的指南(例如用於孕婦等)。參見表2和表3。
在本揭示文之方法中，「氣喘」可為「輕度氣喘」、「中度氣喘」或「嚴重氣喘」。在本揭示文之方法中氣喘的嚴重度可根據GINA指南來評估。特言之，氣喘嚴重度可從控制癥狀和急性發作所需的治療程度來追溯評估。例如，可評估病患曾經進行控制劑治療達數個月且，若適當，嘗試減少治療用以發現病患的最小有效治療量。氣喘的嚴重度並非靜態性質且在數月或數年間可能改變。
當病患已進行規律的控制劑治療達數個月時，可評估氣喘的嚴重度：
‧「輕度氣喘」為以步驟1或步驟2治療(參見圖9；圖框3-5)控制良好之氣喘，亦即單獨以需要的緩解藥療，或以低強度控制劑治療，例如低劑量ICS、白三烯(leukotriene)受體拮抗劑或色酮(chromone)。
‧「中度氣喘」為以步驟3治療(參見圖9；圖框3-5)控制良好之氣喘，例如低劑量ICS/LABA。
‧「嚴重氣喘」為需要步驟4或步驟5治療(參見圖9；圖框3-5)之氣喘，例如高劑量ICS/LABA，以防止其變成「不受控制」，或僅管以此治療仍為「不受控制」的氣喘。當許多患有不受控制氣喘的病患可能由於不充份或不當的治療，或持續的依附症或共病症問題，例如慢性鼻竇炎或肥胖症，而難以治療的同時，歐洲呼吸學會(European Respiratory Society)/美國胸腔學會之嚴重氣喘指南(American Thoracic Society Task Force on Severe Asthma)考量「嚴重氣喘」的定義應保留給患有頑固型氣喘的病患及對共病症之治療反應不完全的病患。在評估氣喘嚴重度期間，亦可參考表4。
在本揭示文之方法中「氣喘」可為「輕度嗜酸性細胞氣喘」、「中度嗜酸性細胞氣喘」或「嚴重嗜酸性細胞氣喘」。
「輕度嗜酸性細胞氣喘」為帶有嗜酸性細胞表型之輕度氣喘。例如，患有輕度嗜酸性細胞氣喘的患者可能具有輕度氣喘及在過去的12個月中每μL血液大於或等於150個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於200個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於300個嗜酸性細胞，或在過去的12個月中每μL血液大於或等於350個嗜酸性細胞。
「中度嗜酸性細胞氣喘」為帶有嗜酸性細胞表型之中度氣喘。例如，患有中度嗜酸性細胞氣喘的患者可能具有中度氣喘及在過去的12個月中每μL血液大於或等於150個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於200個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於300個嗜酸性細胞，或在過去的12個月中每μL血液大於或等於350個嗜酸性細胞。
「嚴重嗜酸性細胞氣喘」為帶有嗜酸性細胞表型之嚴重氣喘。例如，患有嚴重嗜酸性細胞氣喘的患者可能具有嚴重氣喘及在過去的12個月中每μL血液大於或等於150個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於200個嗜酸性細胞，在過去的12個月中每μL血液大於或等於300個嗜酸性細胞，或在過去的12個月中每μL血液大於或等於350個嗜酸性細胞。
患有嚴重嗜酸性細胞氣喘的患者亦可能符合一或多項表5中所述的標準。
重要地，根據這些標準，患有嚴重嗜酸性細胞氣喘之患者在治療開始時可能每μL血液具有低於150個嗜酸性細胞。
28Y042-7F11-1為一種包括SEQ ID NO：1所示之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO：2所示之輕鏈胺基酸序列的單株抗體。28Y042-7F11-1和本揭示文之抗原結合片段--特別是抗體分子--係包括28Y042-7F11-1的重鏈CDR和輕鏈CDR，根據本揭示文之方法，可用於治療嚴重的嗜酸性細胞氣喘。例如，28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白，可適用於嚴重嗜酸性細胞氣喘之附加維持治療，如在過去12個月中血液嗜酸性細胞大於或等於300個細胞/μL及/或在治療開始時血液嗜酸性細胞大於或等於150個細胞/μL所鑑別之病患中。另一種選擇，28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白，可適用於嚴重嗜酸性細胞氣喘之附加維持治療，如在過去12個月中血液嗜酸性細胞大於或等於300個細胞/μL或在治療開始時血液嗜酸性細胞低於150個細胞/μL所鑑別的病患中。28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白，可適用於嚴重嗜酸性細胞氣喘之附加維持治療，如在過去12個月中血液嗜酸性細胞大於或等於300個細胞/μL及/或在治療開始時血液嗜酸性細胞低於150個細胞/μL所鑑別的病患。此等病患年齡可能為12歲或更大。以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療可降低病患中(例如具有急性發作病史的病患)氣喘急性發作(exacerbation)。當28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白適用時可使用本揭示文之方法(亦即此等以28Y042-7F11-1之治療可與本揭示文之方法組合)。以28Y042-7F11-1和本揭示文之抗原結合蛋白治療可：
a)降低急性發作的頻率。相較於安慰劑，以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療，可降低1)臨床上明顯的急性發作，2)需要住院或ED看診之急性發作，及3)需要住院的急性發作加重之比率。此利益可能潛在地使氣喘之發病率和致命事件降低。
b)降低每日OCS劑量。以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療，可讓患者在無須經歷氣喘失控下，降低其併用的皮質類固醇之每日劑量。以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療患者，在每日口服皮質類固醇劑量(OCS)相對以安慰劑治療的患者，與基線相比可能達到中位數百分比下降。此外，以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合組成物治療的患者，相較於32%以安慰劑治療的患者，可達到降低OCS劑量。
c)改善肺功能：支氣管擴張劑前後FEV1之臨床相關變化可藉由以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療，與安慰劑比較，來驗證。 任何肺功能的改善在此族群的患者中特別重要，因為大部份係進行最高量的氣喘治療，包括高劑量ICS(吸入性皮質類固醇)及/或OCS加上控製劑藥療。
d)改善氣喘控制。以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白，與安慰劑相比，在ACQ-5中觀察到統計上顯著的及臨床上相關的改善，其顯示添加28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白至患者現有的氣喘治療中，患者可能達到氣喘控制。
e)改善生活品質。統計上顯著的及臨床上相關的SGRQ得分變化，可用28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白，與安慰劑相比，來驗證。患者可能經歷顯著的氣喘癥狀和每日活動能力表現之改善。
f)產生持續的效力和藥物動力學效應：在32-及/或52-週的持續治療期間，在無發展耐受性下可觀察到，氣喘急性發作和血液嗜酸性細胞持續降低，以及肺功能、氣喘控制和生活品質改善。
及
g)血液嗜酸性細胞下降。以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療，可使得患者中血液嗜酸性細胞快速下降。
在本揭示文之方法中「氣喘」可為「嚴重氣喘」。在本揭示文的方法中，「氣喘」亦可為如上所論述的「輕度氣喘」、「中度氣喘」、「嚴重氣喘」、「輕度嗜酸性細胞氣喘」、「中度嗜酸性細胞氣喘」或「嚴重嗜酸性細胞氣喘」。根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療這些症狀。
在本揭示文的方法中，「氣喘」可為「不受控制的嗜酸性細胞氣喘」。患有不受控制的嗜酸性細胞氣喘之患者係符合表6所述的標準。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療不受控制的嗜酸性細胞氣喘。
在本揭示文之方法中「氣喘」可為「嗜酸性細胞氣喘」。患有嗜酸性細胞氣喘之患者係符合表7所述的標準。
在本揭示文之方法中，「氣喘」可為「亞-嗜酸性細胞氣喘」。患有亞-嗜酸性細胞氣喘之患者係符合表8所述的標準。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療嗜酸性細胞氣喘及亦可用於治療亞-嗜酸性細胞氣喘。
術語「大皰性類天皰瘡」(BP)如文中所用係指一種急性或慢性自體免疫皮膚疾病，其係涉及在表皮和真皮皮膚層間的空間形成水泡，更適當地係稱為大疱。BP為最常見的自體免疫水泡皮膚疾病。其典型地以每年每百 萬人5至35個發生率影響年長者(>70歲)。BP每年平均以17%戲劇性地增加。BP在小泡和水泡發生之前，通常開始為皮膚病灶極度搔癢結合濕疹或蕁麻疹。在10-30%的病患中，BP亦涉及口腔黏膜。疾病嚴重度可藉由自體免疫大疱性皮膚病症強度得分(ABSIS)來測定，其係評估涉及的區域以及疾病的活動性。此疾病係由於對連結黏附複合物之結構組份的自體免疫反應，導致帶有表皮下水泡型成之真皮-表皮連接損傷。特言之，已鑑別出自體反應性B和T細胞對抗半橋粒抗原BP180和BP230之反應。抗BP180之自身抗體的血清量係反映疾病的嚴重度和活動性。T細胞為記憶CD4+細胞，其製造Th1和Th2二種細胞激素，大部份為IL-4、IL-5和IL-13。在水泡液中發現富含IL-5以及嗜酸性細胞趨化因子(eotaxin)。IL-5的製造實際上係與血液中嗜酸性細胞和BP病患皮膚中顯著的嗜酸性細胞浸潤有關。嗜酸性細胞被認為係藉由釋放毒性顆粒蛋白(ESP,MBP)及蛋白水解酵素密切地涉入水泡的形成。
術語「嗜酸性細胞食道炎」(EoE)如文中所用係指涉及嗜酸性細胞之食道過敏性發炎症狀。癥狀為吞嚥困難、食物嵌塞和胃灼熱。EoE其特徵為嗜酸性類型的白血球稠密浸潤進入食道的上皮層。EoE咸信為一種對抗消化的食物之過敏反應，係以嗜酸性細胞在過敏反應中扮演要角為基礎。EoE診斷試劑盤可用來診斷EoE。若胃食道逆流對於6週一天二次的高劑量質子幫浦阻斷劑(PPI)試驗無反應或若陰性動態pH研究排除胃食道逆流疾病(GERD)的可能性，則亦可診斷為EoE。內視鏡可能在食道壁上看到突起、皺褶或圈環。有時候，在食道上可能會發生多圈環，導致術語「皺褶樣食道」或與貓食道的環類似之「貓食道」。在食道中出現白色滲出液亦為診斷之建議。在內視鏡採取切片時，典型地可在外表皮看到許多的嗜酸性細胞。每個高倍數視野需要最少15個嗜酸性細胞來做出診斷。嗜酸性細胞發炎並非僅限於食道，其亦可延伸至整個胃腸道。因可能小膿瘍及基底層之延伸，亦可能存在極度脫顆粒的嗜酸性細胞。放射學上，術語「環狀食道」在吞食鋇劑的研究上已用於顯露嗜酸性細胞食道炎，係與有時候在胃食道逆流所看的過渡性橫向褶紋外觀成對比(稱為「貓食道」)。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療，可用於治療COPD。
患有「慢性阻塞性肺疾病」(COPD)的患者可能符合一或多項下列標準：a)之前的COPD診斷：依照美國胸腔學會/歐洲呼吸學會之定義，具有臨床上文件證明的COPD病史至少1年；b)COPD的嚴重度：患者可能存有下列項目：<0.70之測量的沙丁胺醇前後用力呼氣一秒量/用力肺活量(FEV1/FVC)比率，以確定COPD之診斷；測量的沙丁胺醇後FEV1>20百分比，及使用國家健康和營養檢查調查(NHANES)III參照方程式所計算<=80百分比之預測正常值；c)急性發作之病史：12個月內充份文件證明的病史(如醫療記錄證明)：至少2次中度COPD急性發作。中度係定義為使用全身性皮質類固醇(IM、靜脈內或口服)及/或以抗生素治療，或至少一次嚴重COPD急性發作。嚴重係定義為具有住院之需要。注意：當該患者服用吸入性皮質類固醇(ICS)加上長效β2-促效劑(LABA)加上長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)時，必須發生至少1次急性發作。注意：在單獨使用抗生素之前並不具有中度急性發作之資格，除非該次使用係特別用於治療COPD之急性發作癥狀；及d)併用的COPD治療：需要充份的文件證明之前12個月進行最適化的照護(SoC)背景治療標準，其包括ICS加上2種額外的COPD用藥(亦即三重治療)並符合下列標準：就在健康照護提供者訪診前，使用最少3個月的吸入性皮質類固醇(劑量>=500微克(mcg)/天加上氟替卡松丙酸鹽劑量同等物)；或LABA和LAMA。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白之組成物治療可用於治療COPD。
術語「嗜酸性細胞肉芽腫多血管炎」(EGPA)如文中所用係指在具有氣管過敏性高敏感(特異反應)病史的患者中造成小型和中型血管發炎(血管炎)之自體免疫症狀。EGPA亦可指查格-施特勞斯症候群(CSS)或過敏性肉芽腫。EGPA通常係以三階段表現。早期(前驅)階段的特點為氣管發炎；幾乎所有的病患皆經歷過氣喘及/或過敏性鼻炎。第二階段的特徵為異常高量的嗜酸性細胞(嗜酸性細胞增高症)，其係造成組織損傷，最常見的為肺和消化道。第三階段係由血管炎所組成，其最終可能導致細胞死亡及可能威脅生命。
患有EGPA的患者可能符合一或多項下列標準：a)氣喘；b)血液嗜酸性細胞量大於10%分化的白血球數；c)出現單神經病變或多發性神經病變；d)非固定性肺浸潤；e)出現副鼻竇異常；及e)血管外嗜酸性細胞之組織學證據。就分類的目的，若6項前述標準中有至少四項為陽性，則該病患被認為具有EGPA。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療EGPA。本揭示文之組成物可以300mg之量每四週一次投予EGPA病患。
術語「嗜酸性細胞增高症」(HES)如文中所用係指一種特徵為在無任何可識別的因素下，血液中持續升高的嗜酸性細胞數達至少6個月(1500個嗜酸性細胞/mm3)，其中涉及心臟、神經系統或骨髓之疾病。
患有嗜酸性細胞增高症的患者可能符合一或多項下列標準：a)有文件證明的嗜酸性細胞增高症病史；b)血液嗜酸性細胞計數大於1500個細胞達6個月；c)涉及器官和系統的徵象及癥狀；及d)綜合評估後，無寄生蟲、過敏或其他原因之嗜酸性細胞增高症的證據。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療嗜酸性細胞增高症候群。
術語「鼻瘜肉」如文中所用係指特徵為出現鼻腔瘜肉之疾病。此瘜肉可能在鼻腔上方及/或可能源自竇口鼻道復合體之內。
患有鼻瘜肉的患者可能符合一或多項下列標準：a)文件證明的鼻瘜肉病史；或b)檢查時明顯的鼻瘜肉(例如內視鏡檢查)。
根據本揭示文之方法，以包括28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白的組成物治療可用於治療鼻瘜肉。
術語「異位性皮膚炎」如文中所用係指其特徵為慢性瘙癢、苔癬化、乾燥症、紅斑性丘疹和斑塊之皮膚發炎症狀。
在本揭示文之方法中，「異位性皮膚炎」可為「中度至嚴重異位性皮膚炎」。患有中度至嚴重異位性皮膚炎的患者可能符合一或多項表9中所述之標準：
患有中度至嚴重異位性皮膚炎之患者可為年齡18歲以下的兒童，至少18歲或更大的成人，或介於18至70歲(包括)之間的成人。較佳的所治療的女性患者為無懷孕、無哺乳及/或無懷孕跡象者。
中異位性皮膚炎之診斷係以Hanifin和Rajka之Eichenfield修正標準為基準。參見表10及Eichenfield et al.,70 J Am Acad Dermatol 338(2014)。
健康醫護專業人員整體評估(HGA)為一種評估患者之異位性皮膚炎目前狀態/嚴重度之臨床工具。參見Rehal et al,6 PLos ONE e17520(2011)和表11。其為一種靜態5-分的整體疾病嚴重度之形態學評估，係由受過訓練的專業醫護人員使用紅腫、浸潤、群體、滲出和結硬皮作為指南所測。進行HGA並無參照之前的得分。在評估的時間所進行的各評估應可作為所有感染區域之嚴重度的目視「平均」。
體表面積百分比(% BSA)之評估為一種評估涉及異位性皮膚炎之皮膚的總計百分比。參見表12。% BSA評估可藉由從分開的各4個體表區域中 觀察發炎區域來進行評估：頭頸部、上肢、軀幹和下肢，且這些身體區域各自可能具有至高涉及100%。評估者(例如，健康醫護專業人員)將評估各區域涉及之皮膚的百分比作為% BSA面積得分，然後將其乘以適當比例倍數，得到%BSA區域涉入值(就8歲之患者，頭為0.1，上肢為0.2，軀幹為0.3而下肢為0.4)。將涉入的區域%BSA值加總，產生總計涉入的% BSA。區域% BSA面積得分亦用作為計算EASI得分之矩陣的部分。
EASI評分系統為一種評估異位性皮膚炎之標準化臨床工具，其係計入涉及之整體範圍的%體表面積(%BSA)以及各臨床跡象之嚴重度得分：紅斑、硬結/群體、擦傷和苔癬化。參見Hanifin et al.,10 Exp Dermatol 11(2001)；Rullo et al.,36 Allergol et Immunopathol 201(2008)及表13。將得自% BSA評估的% BSA面積得分用作為計算EASI得分之矩陣的部分。各臨床跡象之嚴重度得分(紅斑、硬結/群體、擦傷和苔癬化)係就各4個身體區域(頭頸部、上肢、下肢和軀幹)分為4-個等級(0至3)。將各區域之各 跡象的嚴重度得分加總並乘以%BSA面積得分及適當的比例倍數(就8歲之患者，頭為0.1，上肢為0.2，軀幹為0.3而下肢為0.4)，產生區域的EASI得分。然後將區域的EASI得分加總，得到最終的EASI得分。EASI得分為一種無參照先前得分之靜態評估。
可使用治療上有效量之28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白來治療患有異位性皮膚炎之病患或降低此等病患中絕對血液嗜酸性細胞數。此異位性皮膚炎可為中度異位性皮膚炎或嚴重的異位性皮膚炎。
根據本揭示文之方法，以28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白治療異位性皮膚炎--例如中度異位性皮膚炎或嚴重異位性皮膚炎可產生至少一項由下列組成之群中選出的結果：a)0或1分之HGA得分，及HGA至少2-級改善(例如相對於開始的HGA得分)；b)濕疹面積和嚴重度指數(EASI)得分下降(例如相對於開始的EASI得分)；c)感染之總體表面積百分比(% BSA)下降(例如相對於開始的% BSA)；及/或d)由健康醫護專業人員測定，根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修正標準(Eichenfield et al.,70 J Am Acad Dermatol 338(2014)，該病患不具有異位性皮膚炎。
根據本揭示文之方法，治療後EASI得分可能低於16，例如從約0至低於16。治療後EASI得分亦可能為從約0至約15，約0至約14，約0至約13，約0至約12，約0至約11，約0至約10，約0至約9，約0至約8，約0至約7，約0至約6，約0至約5，約0至約4，約0至約3，約0至約2，約0至約1，從約1至低於16，從約2至低於16，從約3至低於16，從約4至低於16，從約5至低於16，從約6至低於16，從約7至低於16，從約8至低於16，從約9至低於16，從約10至低於16，從約11至低於16，從約12至低於16，從約13至低於16，從約14至低於16，從約15至低於16，從約2至約15，從約3至約14，從約4至約13，從約5至約12，從約6至約11，從約7至約10，從約8至約9，從約0至約8，從約8至 低於16，從約0至約4，從約4至約8，從約8至約12及從約12至低於16。
根據本揭示文之方法，治療後% BSA可能低於約10%，例如從約0%至低於10%。治療後% BSA亦可能從約1%至低於10%，從約2%至低於10%，從約3%至低於10%，從約4%至低於10%，從約5%至低於10%，從約6%至低於10%，從約7%至低於10%，從約8%至低於10%，從約9%至低於10%，從約0%至約9%，從約0%至約8%，從約0%至約7%，從約0%至約6%，從約0%至約5%，從約0%至約4%，從約0%至約3%，從約0%至約3%，從約0%至約2%，從約0%至約1%，從約0%至約5%，從約5%至低於10%，從約0%至約2.5%，從約2.5%至約5%，從約5%至約7.5%及從約7.5%至低於10%。
術語「抗源結合蛋白」如文中所用係指分離的抗體、抗體片段(例如Fab等)及其他抗體衍生的蛋白結構--例如包括抗體區(例如區域抗體等)--其能與人類IL-5(SEQ ID NO：11)結合。
術語「抗體」如文中所用係指帶有類免疫球蛋白區之分子(例如IgG、IgM、IgA、IgD或IgE)並包括此類型之單株、重組、多株、嵌合、人類和人源化分子。單株抗體可由表現一抗體之真核細胞選殖株來產生。單株抗體亦可由可重組表現此抗體之重鏈和輕鏈的真核細胞株，藉由將具有編碼彼等的核酸序列導入此細胞來產生。由不同的真核細胞株，例如中國倉鼠卵巢細胞、雜交瘤或衍生自動物(例如人類)的不死抗體細胞株來製造抗體的方法已為大家所熟知的。
此抗體可衍生自大鼠、小鼠、靈長類(例如獼猴、舊大陸猴或大型類人猿)、人類或其他來源，例如使用分子生物技術產生之編碼抗體分子的核酸。
此抗體可包括可包括一恆定區，其可為任何的同型或亞類。恆定區可為IgG同型，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體。抗原結合蛋白恆定區可為IgG1。
此抗原結合蛋白可包括一或多項選自突變恆定區的修飾，使得該抗體具有增強的效應子功能/ADCC及/或補體活化。
抗體可能能與目標抗原結合。此等目標抗原之實例包括含有SEQ ID NO：11中所示之胺基酸序列的人類IL-5。
包括SEQ ID NO：1中所示之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO：2中所示之輕鏈胺基酸序列的28Y042-7F11-1為一抗體之實例。28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白係與人類IL-5結合並拮抗其活性。
28Y042-7F11-1為一種重組的人源化單株抗體(IgG1,κ)。28Y042-7F11-1具有二條輕鏈和二條重鏈。
The 28Y042-7F11-1重鏈係由SEQ ID NO：15中所示之核酸序列所編碼。28Y042-7F11-1輕鏈係由SEQ ID NO：16中所示之核酸序列所編碼。
28Y042-7F11-1重鏈和輕鏈係藉由一條單一雙硫鍵共價連結而重鏈係藉由二條雙硫鍵彼此相連產生一典型的IgG分子。
28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白可以含有抗體和賦形劑的凍乾粉末來提供，其可以醫藥上可接受的載劑(例如無菌水)重建。此重建的醫藥組成物然後可以皮下或靜脈內(例如進一步稀釋)來給藥。28Y042-7F11-1或本揭示文之抗原結合蛋白亦可以含有抗體、賦形劑和醫藥上可接受載劑之液體調配物來提供。此液體醫藥調配物然後可以皮下或靜脈內(例如進一步稀釋)來給藥。
術語「抗體變體」如文中所用係指憑藉在至少一重鏈、輕鏈或此等之組合上至少一個胺基酸修飾(例如藉由具有不同的胺基酸側鏈)、後轉譯修飾或其他修飾而與母抗體不同之抗體，其相對於母抗體係造成結構變化(例如，不同的胺基酸側鏈、不同的後轉譯修飾或其他修飾)。28Y042-7F11-1為此一母抗體之實例。結構變化可直接藉由各種本項技術中熟知的方法來測定，例如LC-MS、直接定序或間接經由例如等電聚焦等方法。此等方法已為本項技術之一般技術者所熟知。
術語「IL-5」如文中所用係指包括SEQ ID NO：11中所示之胺基酸序列的人類IL-5。
術語「專一結合」，如文中所用關於抗原結合蛋白係指此抗原結合蛋白與一目標抗原以及離散區，或離散胺基酸序列結合，在目標抗原內不會或不顯著與其他(例如不相關的)蛋白結合。此術語，然而並不排除此抗原結 合蛋白亦可能與密切相關的分子(例如該等具有高度序列相同性或來自另外的屬或種之分子)交叉反應。文中所述之抗原結合蛋白可以至少2、5、10、50、100或1000-倍大於其與密切相關分子結合之親和力，與人類IL-5或人類IL-5受體結合。
抗原結合蛋白-目標抗原相互作用之結合親和力(KD)可為1mM或更低，100nM或更低，10nM或更低，2nM或更低或1nM或更低。另一種選擇，KD可介於5至10nM之間；或介於1至2nM之間。KD可介於1pM至500pM之間；或介於500pM至1nM之間。抗原結合蛋白之結合親和力係藉由結合常數(Ka)和解離常數(Kd)來測定(KD=Kd/Ka)。結合親和力可藉由BIACORETM來測量，例如，藉由將試驗抗體捕捉至塗覆蛋白-A的感應器表面上並讓目標抗原溢流過此表面。另一種選擇，結合親和力可藉由FORTEBIO來測量，例如，將試驗抗體捕捉至塗覆蛋白-A的探針上並讓目標抗原溢流過此表面。
Kd可為1x10-3Ms-1或更低，1x10-4Ms-1或更低，或1x10-5Ms-1或更低。Kd可介於1x10-5Ms-1至1x10-4Ms-1之間；或介於1x10-4Ms-1至1x10-3Ms-1之間。慢的Kd可能產生慢的抗原結合蛋白-目標抗原複合物解離及增進目標抗原的中和作用。
術語「專一抗原結合活性」如文中所用係指藉由表面電漿共振(SPR)所測量的抗原結合活性。IL-5專一結合活性可藉由SPR使用BIACORETM儀器來測定，例如以結合模式來進行。其係以結合活性除以一樣本中總蛋白(例如28Y042-7F11-1)含量。
術語「FcRn結合活性」如文中所用係指如表面電漿子共振(SPR)所測量之新生兒Fc(FcRn)受體結合活性。FcRn結合可使用BIACORETM儀器來測定。其係將FcRn受體之結合活性除以樣本的總蛋白濃度。
就專一抗原結合和FcRn結合之SPR法係使用一28Y042-7F11-1參照標準。T 28Y042-7F11-1參照標準可用於分析中得到系統適合性及樣本可比較性的數據，以確保此方法係進行適當。參照標準亦能建立一校正曲線並從此曲線內插樣本的濃度。
就「分離的」，係希望此分子，例如一抗原結合蛋白或核酸分子係從 其可在自然界發現的環境中所移出。例如，此分子可從其一般可天然存在的物質中純化出。例如，樣本中此分子的質量可為總質量的95%。本揭示文係提供包括SEQ ID NO：13、14、15、16、17及/或18及其部分的核酸以及此等之組成物。重要地，本揭示文之核酸典型地係以可包括任何本揭示文之核酸組合、緩衝劑、殘餘緩衝劑、相反離子、水、醇類或載體等之組成物來提供。另一種選擇，本揭示文之組成物可僅包括本揭示文之核酸。
術語「VH」和「VL」如文中所用分別係指抗原結合蛋白之重鏈可變區和輕鏈可變區。
「CDR」係定義為抗原結合蛋白之互補決定區胺基酸序列。這些為免疫球蛋白重鏈和輕鏈之高變區。在免疫球蛋白之可變部分有三種重鏈和輕鏈CDR(或CDR區)。因此「CDR」如文中所用係指全部三種重鏈CDR，全部三種輕鏈CDR，全部重鏈和輕鏈CDR或至少一種CDR且其中至少一CDR為CDRH3。框架區係接續各個CDR區。可接受的重鏈可變區和輕鏈可變區框架1、框架2和框架3區已為本項技術之一般技術者所了解。可接受的重鏈恆定區(包括絞鏈區)和輕鏈恆定區同樣已為本項技術之一般技術者所了解。可接受的抗體同型同樣地已為本項技術之一般技術者所了解。
在整個說明書中，可變區序列和全長抗體序列中的胺基酸殘基係根據Kabat編號規定來編號。同樣地，用於說明書中的術語「CDR」、「CDRL1」、「CDRL2」、「CDRL3」、「CDRH1」、「CDRH2」、「CDRH3」係遵循Kabat編號規定。
就可變區序列和全長抗體序列之胺基酸殘基有替代的編號規定，對熟習本項技術者為顯而易見的。就CDR序列亦有替代的編號規定，例如該等根據Chothia編號規定所陳述者。抗體的結構和蛋白摺疊可表示其他殘基係視為CDR序列的部份且應為熟習技術者所了解。
熟習技術者可取得的CDR序列之其他編號規定，包括「AbM」(University of Bath)和「contact」(University College London)法。使用至少其中二種Kabat、Chothia、AbM和contact法可測定最小的重疊區，用以提供「最小結合單位」。最小結合單位可為CDR之子部份。
下表14係代表使用各CDR或結合單位之各編號規定的定義。表14中係使用Kabat編號流程來編號可變區胺基酸序列。應注意，依照所使用的個別刊物，某些CDR之定義可能不同。
查詢核酸序列和主體核酸序列間的「相同性百分比」為以百分比表示之「相同性」值，其係在進行逐對BLASTN比對後，當主體核酸序列與查詢核酸序列具有100%覆蓋時，藉由BLASTN演算法所計算。此查詢核酸序列與主體核酸序列間的逐對BLASTN比對係藉由使用可於國家生物技術中心機構的網站取得的BLASTN演算法之內建設定在關閉低重複區域過濾器下所進行。重要地，查詢核酸序列可藉由文中之一或多個申請專利範圍中所鑑別的核酸序列來描述。
可能有用的且包括在組成物中和本揭示文相關方法中之核酸序列可與本揭示文中所鑑別的核酸序列(例如，編碼抗體重鏈或抗體輕鏈之核酸)具有介於約85%至約100%，約90%至約100%，約95%至約100%，約91%，約92%，約93%，約94%，約95%，約96%，約97%，約98%，約99%及約100%相同性。在本揭示文中，所述的核酸序列間的相同性百分比可包括上述相同性百分比範圍之任何不連續的子範圍(例如，在特定範圍內之任何範圍的整數值或特定範圍內之不連續子數值)。
查詢胺基酸序列和主體胺基酸序列間的「相同性百分比」為以百分比表示之「相同性」值，其係在進行逐對BLASTN比對後，當主體胺基酸序 列與查詢胺基酸序列具有100%覆蓋時，藉由BLASTN演算法所計算。此查詢胺基酸序列與主體胺基酸序列間的逐對BLASTN比對係藉由使用可於國家生物技術中心機構的網站取得的BLASTN演算法之內建設定在關閉低重複區域過濾器下所進行。重要地，查詢序列可藉由文中之一或多個申請專利範圍中所鑑別的胺基酸序列來描述。
可能有用的且包括在組成物中和本揭示文相關方法中之胺基酸序列可與本揭示文中所鑑別的胺基酸序列(例如，抗體重鏈或抗體輕鏈)具有介於約85%至約100%，約90%至約100%，約95%至約100%，約91%，約92%，約93%，約94%，約95%，約96%，約97%，約98%，約99%及約100%相同性。在本揭示文中，所述的胺基酸序列間的相同性百分比可包括上述相同性百分比範圍之任何不連續的子範圍(例如，在特定範圍內之任何範圍的整數值或特定範圍內之不連續子數值)。
術語「胜肽」、「多肽」、「蛋白」和「胜肽鏈」各自係指包括二或多個胺基酸殘基之分子。胜肽可為單體或多聚物。
本項技術中已充分了解某些胺基酸取代被認為是「保守的」。將胺基酸以一般側鏈性質為基準分組，以及維持所有或實質上所有抗原結合蛋白之結合親和力的基團內取代作用係被視為保守性取代。參見表15。文中所揭示的抗原結合蛋白可包括此等「保守性」胺基酸取代。
術語「醫藥組成物」如文中所用係指適合投予病患之組成物。
文中所述的醫藥組成物可包括如文中所述之抗體的純化製備物。
例如，醫藥製備物可包括如文中所述之抗體的純化製備物與醫藥上可接受載劑組合。
典型地，此等醫藥組成物係包括可接受的醫藥施行上已知及待用的醫藥上可接受載劑。此等載劑的實例包括無菌載劑，例如食鹽水，林格氏溶液或右旋糖溶液，視需要以適合的緩衝劑緩衝至pH 5到8的範圍內。
醫藥組成物可藉由注射或輸注來給藥(例如，靜脈內、腹膜內、皮內、皮下、肌肉內或門靜脈內)。此等組成物適合地係無可見顆粒物質。醫藥組成物可包括介於1mg至10g的抗原結合蛋白，例如，介於5mg至1g的抗原結合蛋白。另一種選擇，此組成物係包括介於5mg至500mg的抗原結合蛋白，例如介於5mg至50mg。
製備此等組成物的方法已為熟習本項技術者所熟知。在一單位劑型中醫藥組成物可包括介於1mg至10g的抗原結合蛋白，視需要與使用說明一起。醫藥組成物可為凍乾的(冷凍乾燥)，供在給藥前根據熟習本項技術者所熟知或顯見的方法重建。當抗體具有一IgG1同型時，銅螯合劑，例如檸檬酸鹽(例如，檸檬酸鈉)或EDTA或組胺酸，可加到醫藥組成物中用以降低此同型抗體之銅媒介的降解程度。醫藥組成物亦可包括一增溶劑，例如精胺酸，一界面活性劑/抗聚集劑，例如聚山梨醇酯80，及一惰性氣體，例如氮，用以置換瓶子頂部空間的氧。
術語「治療上有效量」如文中所用係指試劑的量(例如抗體或醫藥組成物)，其在處理或管理一或多項所欲處理之症狀的癥狀中(例如，氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重的嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞-嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫多血管炎、嗜酸性細胞增多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎)係提供一治療利益。此一或多項氣喘癥狀之處理或管理的實例-包括氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘和亞-嗜酸性細胞氣喘-包括1)減少氣喘急性發作的頻率；2)減少需要口服或全身性皮質類固醇、 住院及/或急診(ED)之第一次臨床上顯著急性發作的時間；3)減少需要住院(包括插管和進入加護病房)或ED就診之急性發作的頻率；4)減少需要住院或ED就診之第一次急性發作的時間；5)改變與基線相比之臨床支氣管擴張劑前FEV1；6)改變與基線相比之臨床支氣管擴張劑後FEV1；7)改變與基線相比之氣喘控制問卷(ACQ)得分；8)增進如肺計量所評估之肺功能(例如，肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、0.5、1.0(FEV1)、2.0和3.0秒時間間隔之用力呼氣量(FEV)、用力呼氣流量25-75%(FEF 25-75)和最大通氣量(MVV)總肺活量、潮氣量、餘氣量、呼氣儲備量、吸氣儲備量、吸氣量、吸氣肺活量、肺活量、功能儲備量、以總肺活量百分比表示之餘氣量、肺泡氣體容量、實際肺容量包括導氣管之容量、用力肺活量等)；及9)減少需要類固醇控制(例如口服類固醇或類固醇-如強體松、強體松龍(prednisolone)等--以任何路徑給藥)之氣喘惡化。此減少需要類固醇控制之氣喘惡化可為大約降低50%需要類固醇(例如口服類固醇)的惡化。
治療上有效量及治療療法一般係以經驗決定並可依照下列因素，例如病患的年齡、體重和健康狀況及所欲治療的疾病或病症而定。此等因素係在主治醫師的權限內。
投予患者的抗原結合蛋白之劑量一般係介於1μg/kg至150mg/kg之間，介於0.1mg/kg至100mg/kg之間，介於0.5mg/kg至50mg/kg之間，介於1至25mg/kg之間，介於約0.3mg/kg至約3mg/kg之間，或介於1至10mg/kg病患體重之間。例如劑量可為10mg/kg、30mg/kg或60mg/kg。劑量亦可從10mg/kg至110mg/mg，15mg/kg至25mg/kg或15mg/kg至100mg/kg。抗原結合蛋白可例如以非經腸、皮下、靜脈內或肌肉內給藥。劑量亦可依病患為基準來給藥，例如每位病患約20mg至每位病患約750mg，每位病患約75mg至每位病患約750mg，每位病患約20mg至每位病患約200mg。劑量可為這些劑量範圍之不連續的子範圍。例如，劑量亦可以每位病患為基準以皮下給藥，例如每位病患約100mg(例如，每4週一次)，或每位病患300mg(或提供大約相同，或相當的其他劑量可以皮下給藥，以靜脈給藥達到生物可利用性一例如，每位患者三個100mg之劑量以達到每位患者300mg之總皮下給藥劑量)。
文中所提供的任何類型之範圍，係包括在所述特定範圍內的所有值及大約特定範圍之端點的數值。
若需要，本揭示文之抗體或抗源結合蛋白的有效每日劑量可以二、三、四、五、六個或更多劑量以適當的間隔於一整天中，視需要用單位劑型分開給藥。
劑量之給藥可在2至24小時的期間內，例如2至12小時，或2至6小時，藉由緩慢的連續輸注。此給藥可能降低副作用。
若需要，劑量之給藥可重複一或多次，例如每天三次，每天一次，每2天一次，1週一次，每14天一次，每月一次，每3個月一次，每4個月一次，每6個月一次或每12個月一次。抗原結合蛋白可藉由維持治療來給藥，例如每週一次進行6個月或更久的時間。抗原結合蛋白可藉由間歇療法來給藥，例如，進行3至6個月的時間及然後3至6個月不給劑，接著再次投予抗原結合蛋白進行3至6個月的時間等等，為一個循環。
例如，此劑量可以每14或28天，以多劑量形式在各給藥的當天皮下給藥一次。在一實施例中，此組成物的劑量為100mg每4週(28天)一次。
抗原結合蛋白可用以特定位置為目標治療的方式投予患者。
在本揭示文方法中，抗原結合蛋白可與一或多種其他治療活性劑，例如抗體或小分子抑制劑組合使用。
術語「治療(treating)」或其語法上的變化如文中所用，係指治療性治療。就有關特定的症狀，治療係指：(1)改善此症狀的一或多項生物表現，(2)干擾a)導致或造成此症狀的生物聯集之一或多個點或b)此症狀的一或多項生物表現，(3)減輕一或多項與此症狀有關或其治療有關之癥狀、效應或副作用，(4)減緩此症狀之進程或此症狀之一或多項生物表現，或(5)防止此症狀之一或多項生物表現發生。因此亦涵蓋預防性治療。熟習技術者應了解，「防止」並非絕對性術語。在醫藥中，「防止」請了解係指預防性投予一藥物以實質上減低一症狀或其生物表現之可能性和嚴重度，或延緩此症狀或其生物表現的發生。
術語「個體」、「對象」和「病患」在文中可交換使用。此對象典型地為人類。此對象亦可為一哺乳動物，例如小鼠、大鼠或靈長類(例如狨猿 或猴子)。此對象可為非人類動物。本揭示文之抗原結合蛋白、組成物和方法亦具有獸醫用途。所欲治療的對象可為農用動物，例如乳牛或公牛、綿羊、豬、牛、山羊或馬，或可為家庭動物例如狗或貓。此動物可為任何年齡或成熟的成年動物。
治療可為治療性、預防性或防止性。該對象為有此需要之對象。需要此治療者可包括已患有特定醫學疾病之個體，以及可能在未來發生此疾病者。
因此，若特別指出，則文中所述之本揭示文方法、抗原結合蛋白和組成物可用於預防性治療或防止性治療。在此案例中，本揭示文之方法、抗原結合蛋白和組成物可用於防止或延遲一或多項疾病之態樣或癥狀發生。該患者可為無癥狀的。該患者可能具有此疾病之遺傳傾向。將一預防上有效量之抗原結合蛋白投予此一個體。預防上有效量為防止或延遲文中所述疾病之態樣或癥狀發生之量。
本揭示文之方法、抗原結合蛋白和組成物並不需要完全治癒，或根除疾病的每項癥狀或表現來構成可行的治療性治療。如本項技術中所了解，在治療方法中用作治療劑之藥物可降低特定疾病狀態之嚴重度，但不需要消除每項疾病表現才被認為是有用的治療劑。同樣地，預防性給藥治療並不需要完全有效地防止疾病的發生才能構成可行的預防劑。僅於一對象中降低疾病衝擊(例如，藉由降低其癥狀的數目或嚴重度，藉由增加另外治療之效用，或藉由產生另外的有利效應)，或降低疾病發生(例如藉由延遲此疾病發生)或惡化的可能性便已足夠。
本揭示文之一態樣為一抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
在本揭示之抗原結合蛋白的一實施例中，此重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
在一實施例中，本揭示之抗原結合蛋白係包括一在位置252具有一酪 胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
本揭示文之另外的態樣為一抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
本揭示文之另外的態樣為包括一重鏈和一輕鏈的抗體，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區序列；及b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
在本揭示之抗體的一實施例中，此重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
在本揭示文抗體之一實施例中，此重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
本揭示文之另外的態樣為包括一重鏈和一輕鏈的抗體，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
在本揭示文抗體之一實施例中，此重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
本揭示文之另外的態樣為一抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈。
本揭示文之另外的態樣為一包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的胜肽鏈。
本揭示文之另外的態樣為一包括SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的 胜肽鏈。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼本揭示文之重鏈可變區的核酸及一編碼本揭示文之抗原結合蛋白之輕鏈可變區的核酸。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼本揭示文之重鏈可變區的核酸及一編碼本揭示文之輕鏈可變區的核酸。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼重鏈Fc區的核酸(該重鏈Fc區係連接本揭示文之重鏈可變區的羧基端)及一編碼本揭示文之輕鏈可變區的核酸。
本揭示文之另外的態樣為包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：16中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：14中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸。
本揭示文之另外的態樣為一組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼本揭示文之重鏈可變區的核酸。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼本揭示文之重鏈可變區的核酸。
在一實施例中，本揭示文之組成物係包括一編碼重鏈Fc區的核酸，而該重鏈Fc區係與本揭示文之重鏈可變區的羧基端相連接。
在一實施例中，本揭示文之表現載體係包括一本揭示文之組成物。
在一實施例中，本揭示文之重組的宿主細胞係包括一包含本揭示文組成物之表現載體。在一替代的實施例中，重組的宿主細胞係包括一編碼第一抗原結合蛋白胜肽鏈(例如抗體重鏈)的第一表現載體，及一編碼本揭示文之第二抗原結合蛋白胜肽鏈(例如抗體輕鏈)的第二表現載體。
本揭示文之另外的態樣為製造一包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的胜肽鏈之方法，該方法係包括培養包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸之重組細胞；及回收胜肽鏈。
在本揭示文方法之一實施例中，此核酸係包括SEQ ID NO：15中所示之序列。
在本揭示文方法之一實施例中，此核酸係包括SEQ ID NO：13中所示之序列。
在本揭示文方法之一實施例中，此核酸係包括SEQ ID NO：17中所示之序列。
本揭示文之一實施例為用於製造抗原結合蛋白之方法，其係包括下列步驟：a)培養包括一含有本揭示文組成物之表現載體的重組宿主細胞；及b)回收抗原結合蛋白；從而製造抗原結合蛋白。
在本揭示文之一實施例係以本揭示文之方法製造抗原結合蛋白。
本揭示文之一實施例為用於製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養包括一含有本揭示文組成物之表現載體的重組宿主細胞；及b)回收抗體；從而製造抗體。
本揭示文之一實施例為以本揭示文之方法所製造的抗體。
本揭示文之另外的態樣為用於製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養包括一包括表現載體的重組宿主細胞，該表現載體係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸；及b)回收抗體；從而製造抗體。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一抗原結合蛋白，其係包含一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；以及b)一醫藥上接受載劑。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，此重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
在一實施例中，本揭示文之醫藥組成物係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，此抗原結合蛋白濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，醫藥上有效的載劑係包括約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%重量對體積比的聚山梨醇酯及約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，pH為約6.0而抗原結合蛋白的濃度為約150mg/ml。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；以及b)一醫藥上接受載劑。
58.如請求項57之醫藥組成物，其中該抗體濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，醫藥上有效載劑係包括約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%重量對體積比的聚山梨醇酯及約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
在本揭示文之醫藥組成物的一實施例中，pH為約6.0而抗體濃度為約150mg/ml。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一包括重鏈和輕鏈之抗體，其中該重鏈可變區係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之另外的態樣為一醫藥組成物，其係包括：a)一包括重鏈和輕鏈之抗體，該重鏈係具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列而該輕鏈係具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸；以及b)一醫藥上接受載劑。
本揭示文之一實施例為在一對象中治療疾病的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)將一治療上有效量之本揭示文抗原結合蛋白投予該對象；從而治療該對象之疾病。
在本揭示文方法之一實施例中，抗原結合蛋白之量為約2mg至約600mg。例如，抗原結合蛋白(例如抗體)之量為2mg、10mg、30mg、100mg、300mg或600mg劑量。
在本揭示文方法之一實施例中，抗原結合蛋白係每三個月或每6個月投予一次。
在本揭示文方法之一實施例中，該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
本揭示文之一實施例為在一對象中治療疾病的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)將一治療上有效量之本揭示文抗體投予該對象；從而治療該對象之疾病。
本揭示文之一實施例為在一對象中治療疾病的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)將一治療上有效量之本揭示文組成物投予該對象；從而治療該對象之疾病。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象之輕度至中度氣喘。
一實施例為本揭示文之方法，其中此重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
一實施例為本揭示文之方法，其中該抗體係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
一實施例為本揭示文之方法，其中該抗體包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
一實施例為本揭示文之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象之輕度至中度氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量的醫藥組成物，而該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象之輕度至中度氣喘。
一實施例為本揭示文之方法，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%重量對體積比的聚山梨醇酯及約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象之嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象之嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘的診斷；及b)投予該對象一治療上有效量的醫藥組成物，而該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象之嚴重氣喘。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，每μL大於或等於300個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；以及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
一實施例為本揭示文之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，每μL大於或等於300個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；以及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有至少一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，每μL大於或等於300個細胞，或每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物不適治療反應；以及b)投予該對象一治療上有效量的醫藥組成物，而該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺 基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎和異位性皮膚炎；以及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及具有如SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而降低該對象中的絕對血液嗜酸性細胞計數。
本揭示文方法之一實施例進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值。
本揭示文方法之一實施例進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值；且其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸 性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎、嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
本揭示文之另外的態樣為在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎、嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量的醫藥組成物，而該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而降低該對象中的絕對血液嗜酸性細胞計數。
本揭示文之一實施例為本揭示文之組成物共用於治療上。
本揭示文之一實施例為本揭示文之組成物供用於治療氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎、嚴重異位性皮膚炎。
本揭示文之組成物可進一步包括由下列組成之群中選出的緩衝劑：磷酸氫二鈉七水合物，磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、磷酸鈉、磷酸鉀、檸檬酸鈉和組胺酸，提供介於6.8至7.2之pH，或pH 6.2至pH 6.6之pH，其中以6.3之pH值為較佳。本揭示文之組成物中的緩衝劑可以約10-30mM，約10-20mM，約20mM或約15.5mM之範圍存在。例如，本揭示文之組 成物中的緩衝劑係以約20mM，或約15.5mM磷酸氫二鈉七水合物存在。
本揭示文之組成物可包括磷酸氫二鈉七水合物和檸檬酸緩衝劑，提供包括6.2至6.6之pH，其中6.3之pH值為較佳的。磷酸氫二鈉七水合物緩衝劑可以約15-16.4mM之範圍存在，而檸檬酸緩衝劑可以約3.8-4.9mM之範圍存在。例如，本揭示文之組成物可包括約15.5mM磷酸氫二鈉七水合物和約4.5mM檸檬酸單水合物。
本揭示文之組成物可進一步包括糖。本揭示文之組成物可進一步包括蔗糖。蔗糖可以約5-20%；約10-15%，約11-13%或約12%容重比之範圍存在本揭示文之組成物中。
本揭示文之組成物可進一步包括聚山梨醇酯80。聚山梨醇酯80可以約0.01-0.1%容重比(weight by volume)之範圍存在。例如，聚山梨醇酯80可以約0.02%容重比，或約0.05%容重比存在本揭示文之組成物中。
本揭示文之組成物可進一步包括EDTA。EDTA可以約0.01-0.1mM之範圍存在。例如，EDTA可以約0.05mM存在。
在一實施例中，本揭示文之組成物進一步係包括20mM磷酸氫二鈉七水合物，12%容重比的蔗糖及0.05%容重比之聚山梨醇酯80。
在另外的實施例中，本揭示文之組成物進一步係包括15.5mM磷酸氫二鈉、3.9mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80及0.05mM EDTA。
本揭示文之組成物可包括一pH 6.2含有16.1mM磷酸氫二鈉七水合物、3.9mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA之水性液體調配物。
本揭示文之組成物可包括一pH 6.2含有15.2mM磷酸氫二鈉七水合物、4.8mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA之水性液體調配物。
本揭示文之組成物可包括一pH 6.4含有15.8mM磷酸氫二鈉七水合物、4.2mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA之水性液體調配物。
本揭示文之組成物可包括一pH 6.6含有16.3mM磷酸氫二鈉七水合物、 3.7mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA之水性液體調配物。
本揭示文之組成物可包括一pH 6.3含有15.5mM磷酸氫二鈉七水合物、4.5mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA之水性液體調配物。重要地，可調整下列實例1之正切過濾和超過濾交換步驟以產生本揭示文之組成物，例如包括15.5mM磷酸氫二鈉七水合物、4.5mM檸檬酸單水合物、12%容重比的蔗糖、0.02%容重比的聚山梨醇酯80、0.05mM EDTA之pH 6.3的本揭示文組成物-或其他此等液體調配物。
本揭示文之組成物可包括一純化的單株抗體製備物和一緩衝劑，其中該組成物pH為6.8至7.2，其中該緩衝劑為組胺酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽或其鹽。
在本揭示文之組成物中，此緩衝劑為至少一種由磷酸氫二鈉七水合物、磷酸鹽、檸檬酸和檸檬酸鹽組成之群中選出之緩衝劑。
在本揭示文之組成物中，此緩衝劑為磷酸鈉、磷酸鉀或檸檬酸鈉。
本揭示文之組成物可包括糖、碳水化合物及/或鹽。
本揭示文之組成物亦可包括蔗糖或海藻糖。
本揭示文之組成物亦可包括一純化的單株抗體製備物和一緩衝劑，其中該組成物pH為6.8至7.2，其中該緩衝劑為磷酸鹽或其鹽。
本揭示文之組成物亦可包括一選自20mM磷酸氫二鈉七水合物、12%容重比之蔗糖和0.05%容重比之聚山梨醇酯80的第一調配物；及15.5mM磷酸氫二鈉七水合物、3.9mM檸檬酸單水合物、12%容重比之蔗糖、0.02%容重比之聚山梨醇酯80和0.05mM EDTA的第二調配物；以及26mM磷酸氫二鈉七水合物、15%容重比之蔗糖和0.065%容重比之聚山梨醇酯的第三調配物。此組成物pH可介於約6.8至約7.2，約6.1至約6.5，或約6至約6.6之間。
文中所述的組成物可藉由許多習用技術來製造。例如，此等組成物可表現在重組表現系統中並從其中純化。在一實施例中，此組成物係藉由於一適合表現包括SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之多肽的條件下，培養宿 主細胞的方法來製造，其中該組成物係經表現，及視需要純化，及視需要調配於一醫藥組成物中。
許多的不同表現系統和純化法可用於製造此等組成物。一般而言，宿主細胞係以編碼此抗體的重組表現載體轉化。可使用廣泛範圍的宿主細胞，包括哺乳動物來源的真核細胞株(例如，CHO、Perc6、HEK293、HeLa、NS0)。適合的宿主細胞包括哺乳動物細胞，例如CHO(例如CHOK1和CHO-DG44)。
宿主細胞可為分離的宿主細胞。此宿主細胞通常並非多細胞生物體(例如植物或動物)之部份。此宿主細胞可為非人類宿主細胞。
供用於真核或哺乳動物細胞宿主之適當的選殖和表現載體及選殖方法已為本項技術所知。
此細胞可於提升抗體表現的條件下培養。例如，使用製造生物反應器來培養細胞。製造生物反應器的容量可為：(i)約20,000公升，約10,000公升；約5,000公升；約2,000公升；約1,000公升；或約500公升；或(ii)介於500至20,000公升之間；介於500至10,000公升之間；介於500至5,000公升之間；介於1,000至10,000公升之間，或介於2,000至10,000公升之間。例如，此等細胞可在約6.75之pH至pH 7.00下於製造生物反應器中培養。另一種選擇，此等細胞可在製造生物反應器中培養約12至約18天。另一種選擇，此等細胞可在約6.75之pH至pH 7.00下於製造生物反應器中培養約12至約18天。此培養步驟可幫助控制去醯胺化抗體變體的量，例如，降低去醯胺化抗體變體的量。
此組成物可藉由習用的蛋白純化製程加以回收和純化。例如，此組成物可直接從培養基中收取。可經由淨化來收取細胞培養基，例如藉由離心及/或深度過濾。回收組成物後接著純化，以確保足夠的純度。
在純化中可使用一或多個層析步驟，例如一或多種層析樹脂；及/或一或多個過濾步驟。例如使用樹脂之親和層析，例如蛋白A、G或L可用來純化組成物。另一種選擇或另外的，離子交換樹脂，例如陽離子交換，可用來純化組成物。另一種選擇，或另外的，疏水作用層析樹脂可用來純化組成物。另一種選擇，純化步驟係包括：一親和層析樹脂步驟，接著陽離 子交換樹脂步驟，接著疏水作用層析樹脂步驟。
例如，讓收取物與蛋白A樹脂接觸。包括此組成物的溶液可從蛋白A樹脂溶離出並於pH 3.3至3.7處理15至240分鐘。此蛋白A樹脂步驟可幫助控制聚集的抗體變體之量，例如，降低聚集的抗體變體之量。
包含組成之溶液可在進一步藉由深度(depth)過濾及/或雙重過濾而澄清。
另一種選擇或另外的，可使用陰離子交換樹脂。包括此組成物的溶液可於8.3至8.7之承載pH與陰離子交換樹脂接觸(例如Q-SEPHAROSETM快流陰離子交換層析)。包括此組成物的溶液可從陰離子交換樹脂溶離出並持續96小時或更短。此陰離子交換樹脂步驟可幫助控制去醯胺化抗體變體的量，例如，降低去醯胺化抗體變體的量。
視需要，可將胍及/或磷酸銨加到包括此組成物的溶液中，並保持15至240分鐘。
另一種選擇或另外的，可使用疏水作用層析樹脂。包括此組成物的溶液可以約12至27克蛋白/公升樹脂的承載率與疏水作用層析樹脂接觸(例如，苯基SEPHAROSETM快流層析)。例如，包括此組成物的溶液可使用約9至約11個溶離梯度容積(床容積；BV)來溶離。在從疏水作用層析樹脂溶離期間，可使用約17至約23的溶離峰截停(最大波峰高度的%)。此疏水作用層析樹脂步驟可幫助控制聚集的抗體變體之量，例如，降低聚集的抗體變體之量。
包括此組成物的溶液然後可經過濾以移除病毒。包括此組成物的溶液然後可以約76克蛋白/公升至約82克蛋白/公升，或至約100克蛋白/公升之抗體濃度來調配。包括此組成物的溶液可填入容器中並冷凍。包括此組成物的溶液之等分可經凍乾。凍乾物可藉由加入水重建，產生包括75mg/L蛋白、單株抗-IL-5抗體和20mM磷酸氫二鈉七水合物、12%容重比之蔗糖及0.05%容重比之聚山梨醇酯80，pH約6.8至約7.2之組成物。
總言之，本揭示文係包括：
1.一種抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
2.如第1項之抗原結合蛋白，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
3.如第2項之抗原結合蛋白，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
4.一種抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
5.如第4項之抗原結合蛋白，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
6.一種抗體，其係包括一重鏈和一輕鏈，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
7.如第6項之抗體，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
8.如第7項之抗體，其中該重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
9.一種抗體，其係包括一重鏈和一輕鏈，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可 變區序列；及b)該輕鏈係係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
10.如第6項之抗體，其中該重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
11.一種抗體，其係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈。
12.一種胜肽鏈，其係包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列。
13.一種胜肽鏈，其係包括SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列。
14.一種組成物，其係包括一編碼如第1項之重鏈可變區的核酸和一編碼如第1項之抗原結合蛋白之輕鏈可變區的核酸。
15.一種組成物，其係包括一編碼如第2項之重鏈可變區的核酸和一編碼如第2項之輕鏈可變區的核酸。
16.一種組成物，其係包括一編碼重鏈Fc區的核酸(該重鏈Fc區係連接如第3項之重鏈可變區的羧基端)及一編碼如第3項之輕鏈可變區的核酸。
17.一種組成物，其係包括一編碼如第6項之重鏈可變區的核酸和一編碼如第6項之抗原結合蛋白之輕鏈可變區的核酸。
18.一種組成物，其係包括一編碼如第7項之重鏈可變區的核酸和一編碼如第7項之輕鏈可變區的核酸。
19.一種組成物，其係包括一編碼重鏈Fc區的核酸(該重鏈Fc區係與如第8項之重鏈可變區的羧基端相連接)及一編碼如第8項之輕鏈可變區的核酸。
20.一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的核酸。
21.一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的核酸。
22.一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸。
23.一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸。
24.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：16中所示之序列的核酸。
25.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：18中所示之胺基酸序列的核酸。
26.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：14中所示之胺基酸序列的核酸。
27.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸。
28.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸。
29.一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸。
30.一種組成物，其係包括一編碼如第1項之重鏈可變區的核酸。
31.一種組成物，其係包括一編碼如第2項之重鏈可變區的核酸。
32.一種組成物，其係包括一編碼重鏈Fc區的核酸，而該重鏈Fc區係與如第3項中之重鏈可變區的羧基端相連接。
33.一種表現載體，其係包括如第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32項之組成物。
34.一種重組的宿主細胞，其係包括一包含如第14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或32項之組成物的表現載體。
35.一種製造包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列之胜肽鏈的方法，該方法係包括培養一重組宿主細胞，而該宿主細胞係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸；以及回收胜肽鏈之步驟。
36.如第35項之方法，其中該核酸係包括SEQ ID NO：15中所示之序列。
37.如第35項之方法，其中該核酸係包括SEQ ID NO：13中所示之序列。
38.如第35項之方法，其中該核酸係包括SEQ ID NO：17中所示之序列。
39.一種製造抗原結合蛋白之方法，其係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括第14、15或16之組成物；及b)回收抗原結合蛋白；從而製造抗原結合蛋白。
40.一種抗原結合蛋白，其係由第39項之方法所製造。
41.一種製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括第17、18或19之組成物；及b)回收抗體；從而製造抗體。
42.一種抗體，其係由第41項之方法所製造。
43.一種製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括第20或22之組成物；及b)回收抗體；從而製造抗體。
44.一種抗體，其係由第43項之方法所製造。
45.一種製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括第24、26或27之組成物；及b)回收抗體；從而製造抗體。
46.一種抗體，其係由第45項之方法所製造。
47.一種製造抗體之方法，其係包括下列步驟：a)培養一包括表現載體之重組宿主細胞，而該表現載體係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸及一SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸；及 b)回收抗體；從而製造抗體。
48.一種抗體，其係由第47項之方法所製造。
49.一種醫藥組成物，其係包括：a)一抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；及b)一醫藥上可接受載劑。
50.如第49項之醫藥組成物，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
51.如第50項之醫藥組成物，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
52.如第51項之醫藥組成物，其中該抗原結合蛋白濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
53.如第49、50、51或52項之醫藥組成物，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
54.如第53項之醫藥組成物，其中該pH為約6.0而該抗原結合蛋白的濃度為約150mg/ml。
55.一種醫藥組成物，其係包括：a)一抗體，該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基 酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區；及b)一醫藥上可接受載劑。
56.如第55項之醫藥組成物，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
57.如第56項之醫藥組成物，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
58.如第57項之醫藥組成物，其中該抗體濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
59.如第55、56、57或58項之醫藥組成物，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
60.如第59項之醫藥組成物，其中該pH為約6.0而該抗體的濃度為約150mg/ml。
61.一種醫藥組成物，其係包括：a)一包含重鏈和輕鏈的抗體，其中該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列及該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列；及b)一醫藥上可接受載劑。
62.如第61項之醫藥組成物，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
63.如第62項之醫藥組成物，其中該抗體濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
64.如第61、62或63項之醫藥組成物，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇 酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
65.如第64項之醫藥組成物，其中該pH為約6.0而該抗體的濃度為約150mg/ml。
66.一種醫藥組成物，其係包括：a)一抗體，該抗係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈；及b)一醫藥上可接受載劑。
67.如第66項之醫藥組成物，其中該抗體濃度係介於約75mg/ml至約150mg/ml之間。
68.如第67項之醫藥組成物，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
69.如第68項之醫藥組成物，其中該pH為約6.0而該抗體的濃度為約150mg/ml。
70.一種於一對象中治療疾病之方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之根據第1、2、3、4、5或40項的抗原結合蛋白；從而治療該對象中的疾病。
71.如第70項之方法，其中該抗原結合蛋白之量為約2mg至約600mg。
72.如第71項之方法，其中該抗原結合蛋白係每3個月或每6個月給藥一次。
73.如第70、71或72項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
74.一種於一對象中治療疾病之方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之根據第6、7、8、9、10、11、42、44、46和48項的抗體；從而治療該對象中的疾病。
75.如第74項之方法，其中該抗體之量為約2mg至約600mg。
76.如第75項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
77.如第74、75或76項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
78.一種於一對象中治療疾病之方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之根據第49、50、51、52、53或54項的組成物；從而治療該對象中的疾病。
79.如第70項之方法，其中該組成物之量係提供約2mg至約600mg的抗原結合蛋白劑量。
80.如第79項之方法，其中該組成物係每3個月或每6個月給藥一次。
81.如第78、79或80項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
82.一種於一對象中治療疾病之方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有由下列組成之群中選出的疾病：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之根據第55、56、57、58、59、60、61、62、63、65、65、66、67、68或69項的組成物；從而治療該對象中的疾病。
83.如第82項之方法，其中該組成物之量係提供約2mg至約600mg的抗原結合蛋白劑量。
84.如第83項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
85.如第82、83或84項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
86.一種在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有如SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
87.如第86項之方法，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
88.如第87項之方法，其中該抗體係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
89.如第88項之方法，其中該抗體係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
90.如第89項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
91.如第90項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
92.如第90項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
93.如第86、87、88、89、90、91或92項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
94.一種在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
95.如第94項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
96.如第95項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
97.如第96項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
98.如第94、95、96或97項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
99.一種在一對象中治療輕度至中度氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有輕度至中度氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的輕度至中度氣喘。
100.如第92項之方法，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM海藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
101.如第100項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
102.如第101項之方法，其中該醫藥組成物係每3個月或每6個月給藥一次。
103.如第102項之方法，其中該醫藥組成物係以皮下給藥。
104.如第99、100、101、102或103項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
105.一種在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有如SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
106.如第105項之方法，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
107.如第106項之方法，其中該抗體係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
108.如第107項之方法，其中該抗體係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
109.如第108項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
110.如第109項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
111.如第110項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
112.如第105、106、107、108、109、110或111項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
113.一種在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
114.如第113項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
115.如第114項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
116.如第115項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
117.如第113、114、115或116項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
118.一種在一對象中治療嚴重氣喘的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係患有嚴重氣喘之診斷；及 b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的嚴重氣喘。
119.如第118項之方法，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM喊藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
120.如第119項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
121.如第120項之方法，其中該醫藥組成物係每3個月或每6個月給藥一次。
122.如第121項之方法，其中該醫藥組成物係以皮下給藥。
123.如第118、119、120、121或122項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
124.一種於一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有一項由下列組成之群中選出者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，及每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；及 b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
125.如第124項之方法，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
126.如第125項之方法，其中該抗體係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
127.如第126項之方法，其中該抗體係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
128.如第127項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
129.如第128項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
130.如第128項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
131.如第128項之方法，其中該抗體係以靜脈內給藥。
132.一種於一有此需要的對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16； vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，及每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一抗體具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
133.如第132項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
134.如第133項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
135.如第134項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
136.如第132、133、134或135項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於150個細胞及每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
137.一種於一對象中治療中度至嚴重異位性皮膚炎的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有一項選自下列組成之群者：i)根據Hanifin和Rajka之Eichenfield修改標準的異位性皮膚炎診斷；ii)治療前，先前的異位性皮膚炎診斷歷時大於或等於約二年；iii)健康醫護專業人員整體評估得分大於或等於約3分；iv)異位性皮膚炎涉及大於或等於約10%的體表面積；v)濕疹面積及嚴重程度指數得分大於或等於16；vi)絕對血液嗜酸性細胞計數每μL大於或等於150個細胞，每μL大於或等於200個細胞，及每μL大於或等於350個細胞；及vii)在治療前至少一項選自下列組成之群的症狀：1)對於異位性皮膚炎之局部藥療不適反應大於或等於六個月；2)對於異位性皮膚炎之局部 藥療耐受性差；3)來自異位性皮膚炎之局部藥療的副作用；及4)對於異位性皮膚炎之非藥物治療不適反應；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈及具有如SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體和一醫藥上有效的載劑；從而治療該對象中的異位性皮膚炎。
138.如第137項之方法，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM喊藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
139.如第138項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
140.如第139項之方法，其中該醫藥組成物係每3個月或每6個月給藥一次。
141.如第140項之方法，其中該醫藥組成物係以皮下給藥。
142.如第137、138、139、140或141項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
143.一種在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰型類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎和異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，該抗體係包括一具有如SEQ ID NO：5中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：6中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：7中所示之CDR胺基酸序列的重鏈可變區；以及一具有如SEQ ID NO：8中所示之CDR胺基酸序列、如SEQ ID NO：9中所示之CDR胺基酸序列和如SEQ ID NO：10中所示之CDR胺基酸序列的輕鏈可變區；從而降低該對象中絕對血液嗜酸性細胞的計數。
144.如第143項之方法，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
145.如第144項之方法，其中該抗體係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
146.如第145項之方法，其中該抗體係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。.
147.如第146項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
148.如第147項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。。
149.如第148項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
150.如第142、144、145、146、147、148或149項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
151.如第142、144、145、146、147、148或149項之方法，進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值。
152.如第142、144、145、146、147、148或149項之方法，進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及 c)比較第一次和第二次測量值；且其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
153.一種在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之抗體，而該抗體係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈；從而治療該對象的異位性皮膚炎。
154.如第153項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
155.如第154項之方法，其中該抗體係每3個月或每6個月給藥一次。
156.如第155項之方法，其中該抗體係以皮下給藥。
157.如第154、155、156或157項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
158.如第154、155、156或157項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
159.如第154、155、156或157項之方法，其進一步係包括下列步驟a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值。
160.如第154、155、156或157項之方法，其進一步係包括下列步驟a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值；且其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
161.一種在一對象中降低絕對血液嗜酸性細胞計數的方法，其係包括下列步驟：a)鑑別一對象係具有由下列組成之群中選出的症狀：氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎；及b)投予該對象一治療上有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的輕鏈之抗體以及一醫藥上有效的載劑；從而降低該對象中絕對血液嗜酸性細胞的計數。
162.如第161項之方法，其中該醫藥上有效的載劑係包括一約pH 5.5至約pH 6.0含有約40mM組胺酸，約180mM喊藻糖，約100mM精胺酸，約8mM甲硫胺酸，約0.02%容重比之聚山梨醇酯80和約0.05mM EDTA之水性液體調配物。
163.如第162項之方法，其中該抗體劑量為約2mg至約600mg。
164如第163項之方法，其中該醫藥組成物係每3個月或每6個月給藥一次。
165.如第164項之方法，其中該醫藥組成物係以皮下給藥。
166.如第162、163、164、165或166項之方法，其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
167.如第162、163、164、165或166項之方法，其進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值。
168.如第162、163、164、165或166項之方法，其進一步係包括下列步驟：a)第一次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；b)在投予該對象一治療上有效量之抗原結合蛋白後，第二次測量該對象之絕對血液嗜酸性細胞計數；及c)比較第一次和第二次測量值；且其中該對象係具有由下列組成之群中選出的絕對血液嗜酸性細胞計數：每μL大於或等於200個細胞及每μL大於或等於350個細胞。
169.根據第1-11、40、42、44、46、47或49-69項中任一項之組成物，係用於治療。
170.根據第1-11、40、42、44、46、47或49-69項中任一項之組成物，係用於治療氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、嚴重氣喘、輕度嗜酸性細胞氣喘、中度嗜酸性細胞氣喘、嚴重嗜酸性細胞氣喘、不受控制嗜酸性細胞氣喘、嗜酸性細胞氣喘、亞嗜酸性細胞氣喘、慢性阻塞性肺疾病、嗜酸性細胞肉芽腫性多血管炎、嗜酸性細胞過多症候群、鼻瘜肉、大皰性類天皰瘡、嗜酸性細胞食道炎、異位性皮膚炎、中度異位性皮膚炎和嚴重異位性皮膚炎。
實例
實例1
28Y042-7F11-1之動力學分析
進行動力學分析用以比較28Y042-7F11-1、美泊利單抗及GSK3559090A(以比較物IgG1抗-IL-5 mAb分子為基準)。結果係彙整於下表16中。由於28Y042-7F11-1的高親和力，無法以Biacore 4000於25℃準確地測定出解離速率；因此，係使用KINEXA分析來計算在25℃時28Y042-7F11-1與人類IL-5結合之精確的親和力。以KINEXA溶液相親和力分析所測之25℃時28Y042-7F11-1對人類IL-5的親和力為10.47pM(95%信賴區間範圍0.88pM-31.97pM)。將此值和美泊利單抗與人類IL-5結合之122.8pM的親和力相比(以BIACORE 4000於25℃時所測)。
以BIACORE 4000來分析比較抗體GSK3559090A在25℃時與人類IL-5之結合，得到16.4pM之親和力(KD)值。GSK3559090A對人類IL-5具有比美泊利單抗高10倍之KD，亦即相較於美泊利單抗，GSK3559090A具有快20倍的結合速率(ka)。
使用BIACORE T200來測定37℃時28Y042-7F11-1對人類和獼猴IL-5之親和力。溫度越高28Y042-7F11-1的解離速率(kd)越增加，所以其係在儀器的範圍內。37℃時28Y042-7F11-1對人類和獼猴IL-5之親和力分別為39.13pM和23.93pM。
於FORTEBIO OCTET RED384 BLI儀器上進行一競爭分析，驗證了28Y042-7F11-1係與美泊利單抗相競爭和人類IL-5之結合。表16圖例/說明：動力學KD數據之彙整(N.D.未測定)。
與人類Fc受體之結合
相較於美泊利單抗，28Y042-7F11-1對人類FcRn之親和力在pH 6.0時大約增加13-倍(分別為157nM和2082nM)且在pH 7.4時亦以低親和力結合；在pH 7時親和力為16μM。於37℃以BIACORE T200所測定之KD值係如17中所示。表17圖例/說明：28Y042-7F11-1和美泊利單抗在pH 6.0和pH 7.4時對人類FcRn之結合親和力比較
以PROTEON XPR36分析28Y042-7F11-1與人類Fc伽瑪受體(FcγR)之結合驗證了與含YTE之對照抗體相若。這些含YTE之mAb對FcγR的結合親和力大約比人類IgG1野生型對照組低1.5-倍。對於補體成份C1q，28Y042-7F11-1亦具有低於人類IgG1野生型對照組的親和力(分別為750nM和465nM)。
在一分開的實驗中，相較於人類IgG1野生型對照組，28Y042-7F11-1對人類新生兒受體在pH 6.0時親和力增加大約3倍(分別為130nM和359nM)且在pH 7.4時亦以低親和力結合(2650nM)而野生型對照組在此pH時與FcRn並無結合(表18)。將此項與用於實驗的YTE對照組相比較。表18圖例/說明：使用PROTEON之28Y042-7F11-1與重組的人類新生兒受體(FcRn)的結合。野生型對照組和Fc失能之同型對照組係衍生自非功能性(就CDR結合)抗體，原本係培養對抗F9凝血因子IX。Fc失能的同型對照組在Fc區含有二個點突變(L235和G237，二處係突變為丙胺酸)，其降低了與Fcγ受體之相互作用。
TF-1功能細胞分析
評估28Y042-7F11-1以劑量依賴的方式抑制人類IL-5媒介的TF-1細胞增生之能力。TF-1細胞為一經工程化反應人類和獼猴IL-5刺激而增生之真核細胞株。
分析28Y042-7F11-1在TF-1細胞增生中的效應顯示，其為一IL-5媒介之TF-1細胞增生的強力抑制劑。當於1nM-0.042pM濃度範圍中檢測時，28Y042-7F11-1和美泊利單抗二者造成劑量依賴的抑制人類IL-5引發之TF-1細胞增生(IC50分別為4pM和105pM，圖1)。此項驗證了，在一細胞分析中相較於美泊利單抗，28Y042-7F11-1效力大約提升30倍。
當於1nM-0.042pM濃度範圍中檢測時，28Y042-7F11-1和美泊利單抗產生一劑量依賴的抑制人類IL-5引發的TF-1細胞增生(IC50分別為0.004nM和0.105nM)。
藉由在乙酸鹽或磷酸鹽緩衝液中於40℃培養1週將分子暴露於熱應力後，進行另外的28Y042-7F11-1分析。在這些條件下，於TF-1細胞分析中28Y042-7F11-1之IC50值係在4pM-5pM範圍內，顯示與暴露於「無應力」對照條件下的28Y042-7F11-1相類似。
嗜酸性細胞形變分析及與內生性IL-5結合
評估在人類全血中28Y042-7F11-1抑制IL-5媒介的嗜酸性細胞形變之能力。美泊利單抗及28Y042-7F11-1(10μg/ml)二者顯示抑制重組IL-5(10ng/ml)媒介的嗜酸性細胞形變，而對照抗體帕考珠單抗(pascolizumab)和抗-RSV(Fc無效)則無法防止IL-5媒介的嗜酸性細胞形變(圖2)。
以ELISA評估28Y042-7F11-1和美泊利單抗(二者皆為1μg/ml)與天然的IL-5結合之能力，該天然的IL-5係來自CD3/CD28-刺激的週邊血液單核細胞(PBMC)之上清液。28Y042-7F11-1和美泊利單抗結合天然的IL-5，而對照抗體帕考珠單抗則無。雖然此分析驗證了與天然IL-5結合，但並未進一步最適化測定精確的EC50值(圖3).
以免疫分析測定在人類和獼猴血清中28Y042-7F11-1之活體外穩定性
在集中的對照人類或獼猴血清中於37℃培養6週後，評估28Y042-7F11-1與重組的IL-5結合之能力(圖4)。培養後，以一MSD免疫分析檢測樣本，其中係使用固定的生物化IL-5捕捉剩餘的活化28Y042-7F11-1及然後使用直接標定的抗-人類Fc單株試劑偵測。在人類和獼猴血清中，回收的活化28Y042-7F11-1顯示隨時間逐漸減少，在6週後分別達到T0濃度的73.1%和77.1%。此值勘與得自美泊利單抗的歷史數據相比(51.0%[人類]和64.2%[獼猴])且對IL-13具專一性的對照抗體已知其在此分析中具有拙劣的安定性(27.9%[人類]和24.9%[獼猴])。此研究的結果驗證了活體外28Y042-7F11-1之人類和獼猴血清安定性優於得自美泊利單抗的歷史數據並顯示28Y042-7F11-1符合典型單株抗體之預期表現。
於獼猴中測定28Y042-7F11-1 PK/PD
進行一9個月大非-GLP活體內藥物動力學/藥效學(PK/PD)研究，其係包括4組獼猴(食蟹獼猴(Macaca fascicularis))，各組包括2隻公猴和2隻母猴。在第1天將動物以靜脈內團注投予28Y042-7F11-1(0.05mg/kg或1mg/kg)、美泊利單抗(1mg/kg)或媒劑。除了測定注射的抗體之PK參數外，亦評估二種PD參數，比較活體內28Y042-7F11-1和美泊利單抗之活性：a)嗜酸性細胞抑制之程度和持續時間；b)總IL-5血清濃度之量和持續時間。
28Y042-7F11-1之PK評估
於獼猴血清樣本上進行PK評估高達5376小時(第32週)。分析顯示，相較於美泊利單抗，28Y042-7F11-1在血清廓清率上具有1.8倍降低量(分別為0.105ml/hr/kg與0.185ml/hr/kg)，及半衰期相較於美泊利單抗的11.5天，提升為24.5天(表19)。表19圖例/說明：由獼猴PK研究所測定的藥物動力學參數(*中位數值)。
28Y042-7F11-1媒介的嗜酸性細胞抑制作用
使用嗜酸性細胞數下降作為28Y042-7F11-1媒介的IL-5中和活性之生物標記。活體內，在獼猴中相較於美泊利單抗，28Y042-7F11-1展現延長的嗜酸性細胞抑制作用之效期(圖5)。當以美泊利單抗的1/20劑量給劑時，28Y042-7F11-1顯示相當或略優的嗜酸性細胞抑制作用，其顯示在活體中28Y042-7F11-1比美泊利單抗至少更有效20倍。相較於美泊利單抗的4-7週，就28Y042-7F11-1，當以1mg/kg給劑時，在給劑後高達24週血液嗜 酸性細胞數目係50%之給劑前數值。就28Y042-7F11-1，在大約第7週血液嗜酸性細胞數目開始顯示恢復，而美泊利單抗為第4週。這些數據驗證了，在人類中每3個月給劑是可完成的且亦可達到每6個月給劑。
血清中總IL-5量
相較於美泊利單抗組(其中IL-5複合物很早就開始下降)，二個28Y042-7F11-1給劑組在給劑後觀察到總IL-5之量(IL-5幾乎只與28Y042-7F11-1或美泊利單抗複合)增加且明顯持久(圖6)。1mg/kg美泊利單抗給劑組在研究的第29天(672hrs)之後開始下降，0.05mg/kg 28Y042-7F11-1組在研究的第85天(2016hrs)之後開始下降，而1mg/kg 28Y042-7F11-1在研究的第113天(2688hrs)之後開始下降。此舉反映出，相較於28Y042-7F11-1持續與IL-5保持長時間複合，美泊利單抗對IL-5之較低的親和力以及較短的半衰期，。
亦以單一靜脈內給藥及單一皮下給藥遞送28Y042-7F11-1進行非補體藥物動力學分析。相較於美泊利單抗，靜脈內給予GSK3511294展現血清半衰期增加(24天對11.5天)及血清廓清率下降1.8-倍(圖4)。
方法：TF-1功能細胞分析
於96孔聚丙烯盤中製備抗體樣本和對照組供最初篩選。以細胞培養基稀釋抗體至200nM的最終濃度，然後使用過濾盤無菌過濾(Pall Corporation多孔盤，ACRO PREP 96過濾盤，3.0μm玻璃纖維介質/0.2μm BIO-INERT膜，#5053)。將樣本於盤中以1比4連續過濾，產生10點系列濃度範圍(200nM-7.63pM)。目標係產生一單劑量反應曲線，提供變體之早期IC50估算值。將用於刺激細胞的人類IL-5細胞激素(同型二聚物之分子量28.5KDa)以細胞培養基稀釋並製備17.5pM(0.5ng/ml)之最終分析濃度，用於分析中人類IL-5刺激之EC80。將人類IL-5加到含有抗體連續稀釋液的測定盤中並於室溫培養1h。以PBS清洗TF1細胞3次，以確保成功移除用於細胞增殖之生長因子GMCSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)。將細胞以0.2 x 106個細胞/孔之密度種入96孔固體白色平底組織培養盤中。隨後將預培養的抗體和細胞激素加到細胞中並於37℃,5% CO2另再培養3天。從培養器中移出培養盤並將100μl的CELLTITER-GLO發光試劑(Promega,G7571)加到培養盤 的孔槽中及在盤震盪器上於室溫培養1小時。隨後將培養盤置於ENVISION發光盤式判讀儀(Biomax 501510)上判讀。
另一種選擇，就IC50值之更詳細的評估，相較於上述方法係使用下列差異處。於96孔聚丙烯盤中製備抗體和對照組的連續稀釋液。以細胞培養基將抗體稀釋成1nM之最終濃度並以1比1.7於培養盤中連續稀釋，產生(1nM-0.000418pM)之濃度範圍。將用於刺激細胞的人類IL-5細胞激素以細胞培養基連續稀釋並製備成3pM之最終分析濃度。
方法：BIACORE
使用BIACORE 4000(GE Healthcare)進行與人類IL-5結合之測量。就偶合及再生，整體所使用的樣本流速為10μl/min，其中係使用30μl/min進行動力學測定。藉由初級胺偶合(GE Healthcare,BR-1000-50)將蛋白A固定在Series S CM5晶片(GE Healthcare,BR-1005-30)。然後使用此表面將抗-IL-5抗體捕捉至圈點1和5，而圈點2和4係用作為參照。然後讓重組的人類IL-5通過100nM之捕捉抗體上方。使用30分鐘解離時間，因發現在之前的實驗中此舉為精確測定美泊利單抗解離率所須。將結合曲線雙重參照緩衝液注射(亦即0nM)並將數據以BIACORE 4000評估軟體使用1：1模型擬合。此操作係在25℃使用HBS-EP(Teknova,H8022)作為操作緩衝液及50mM NaOH作為再生溶液所進行。
分析數據發現，抗體的解離率係在BIACORE 4000儀器的敏感度極限且因此無法計算25℃正確的解離率。因此於37℃重複此操作以增加解離率，因此才可能計算正確的抗體解離率。
方法：MSD-SET分析
使用MSD-SET(MSD溶液平衡滴定)分析以便測定這些抗體與人類IL-5在25℃時的親和力，因解離率太緩慢以致無法在此溫度以BIACORE測定。MSD-SET測定溶液相、抗體的平衡親和力。此方法係依靠以一系列滴定的抗體濃度在平衡時偵測游離抗原。
使用30pM固定濃度的生物素化人類IL-5，而抗體樣本係以1比3從2.5nM至0.5pM，以0.05pM之最終1比10稀釋樣本於96孔聚丙烯盤上滴定。將滴定的抗體和IL-5於室溫培樣24h。24h後，將抗體(20nM溶於 PBS)於室溫塗覆在標準結合MSD盤上(Meso Scale Discovery,L15XA)歷時30min。然後將培養盤以STARTING BLOCK阻斷緩衝液(Thermo Scientific,#37542)於700rpm震盪下阻斷30min，接著以清洗緩衝液清洗三次。將培養過的溶液加到MSD盤中以700rpm震盪150秒，接著清洗一次。以SULFOTAG-標定的鏈黴親和素(Meso Scale Discovery,R32AD-1)藉由於盤上培養3min偵測捕捉至盤上的抗原。以清洗緩衝液清洗測定盤三次及然後使用含介面活性劑之1x判讀緩衝液T於MSD SECTOR IMAGER儀器上判讀(Meso Scale Discovery,R92TC-1)。將游離抗原的百分比作為滴定抗體之函數使用GRAPHPAD PRISM軟體作圖並與二次方程式擬合。
亦使用MSD-SET分析測定25℃時獼猴IL-5之親和力。所使用的方法係與上述方法相同，但是係使用62.5pM濃度的獼猴IL-5。
方法：28Y042-7F11-1之KINEXA分析
為了產生一正確的25℃時28Y042-7F11-1與人類IL-5結合之親和力測定，係使用KINEXA(動力學排阻分析)作為MSD-SET分析之替代分析，因28Y042-7F11-1所產生的95%信賴區間顯示數據與模型適配性差。
使用Sapidyne’s KINEXA 3200儀器測量溶液相之親和力。此方法係依靠以一系列的抗原濃度滴定，在平衡時偵測游離的抗體。就偵測，係使用塗覆人類IL-5之NHS-活化的SEPHEROSE微珠(GE Healthcare,17-0906-01)製造一微珠陣列。就親和力測定，係以連續稀釋的人類IL-5濃度培養固定濃度的抗體並使其結合達到平衡，之後將樣本置於KINEXA 3200儀器上操作。讓各溶液通過一等份的抗原微珠，在該處游離的抗體與塗覆微珠之抗原結合並使用抗-人類IgG抗體(DYLIGHT 649-AFFINIPURE F(ab’)2片段山羊抗-人類IgG；Jackoson Immunoresearch,109-496-170)，以用於測量各樣本之新鮮的抗原微珠偵測。使用KINEXA機器內建之軟體，以使用高於或低於預期相互作用親和力之不同的抗體起始濃度，亦即300pM和50pM(分別為濃度驅動及親和力驅動的相互作用)進行多次操作，及在一能飽和所有可取得的抗體留下近乎100%未結合的單一分析中以一濃度範圍的抗原(就濃度驅動曲線為10nM至4.88pM，親和力驅動曲線為1nM至0.49pM)，分 析數據。將來自多次操作的數據組合，使用KINEXA機器內建之「n-plot」分析軟體分析，來測定KD和95%信賴區間。
方法：28Y042-7F11-1和美泊利單抗相互競爭與IL-5之結合
為了測定28Y042-7F11-1和美泊利單抗係與人類IL-5上相同的表位結合，則使用FORTEBIO OCTET RED384生物膜干涉儀器(BLI)進行一競爭分析。因為人類IL-5為二聚物，因此使用串聯分析模式，其中係將5μg/mL溶於PBSF緩衝液之生物素化人類IL-5捕捉至鏈黴親和素表面(FORTEBIO,18-5019)。將此表面以100nM溶於PBSF之美泊利單抗使其飽和，接著以100nM的28Y042-7F11-1使其飽和。以28Y042-7F11-1使IL-5表面飽和，接著用美泊利單抗，重複此方法並亦包括自我結合的對照組。此分析係在25℃，以1000rpm的盤震盪器速度來進行。使用此儀器的FORTEBIO數據分析來分析數據。
方法：SEC分析
進行分析式粒徑排阻層析(SEC)用以評估分子純度(%單體)和滯留時間。延遲滯留時間可指出分子之潛在的可開發性問題。使用TSK G3000SWXL,250A,5μm,30cm x 7.8mm管柱於AGILENT 1100 HPLC系統上進行SEC。操作條件為200mM NaH2PO4,250mM NaCl,pH 6.0，0.5ml/min之流速。一次30分鐘的操作時間，每個樣本之承載量為20μg。使用波峰積分軟體以CHEMSTATION分析結果。
方法：以PROTEON評估28Y042-7F11-1與人類Fc受體之結合
使用PROTEON XPR36(BIORAD)生物感測儀器評估28Y042-7F11-1與重組的可溶性人類Fc伽瑪受體(FcγRs)之結合。對照含有野生型人類IgG1 Fc區之正對照抗體和在Fc區中含有二點突變而降低與Fcγ受體之相互作用(L235A/G237A)的負對照抗體來分析抗體。亦包括另一個在其Fc區含有YTE突變的對照抗體(28Y042-7F11-1亦含有YTE突變)。
將鼠科抗-多-組胺酸IgG(ANTI-TETRA-HIS；Qiagen,34670)藉由初級胺偶合(GE Healthcare,BR-1000-50)固定在GLM生物感測晶片上(Bio-Rad,176-5012)。此表面係用作多-組胺酸標定的人類Fcγ受體之捕捉表面(全部皆為內部生產的試劑[CD64-Fc除外；R&D Systems,1257-FC])。使用受試的抗 體作為分析物並讓1024nM、256nM、64nM、16nM和4nM與0nM的注射液(亦即單獨的緩衝液)通過，用於結合曲線的雙重參照。在作用之間以100mM磷酸重建鼠科抗-多-組胺酸IgG表面。此操作係於25℃使用HBS-EP(Teknova,H8022)作為操作緩衝液來進行。設定一整體R-max及使用PROTEON分析軟體內建的平衡模型，個別分析各受體之數據。
方法：以PROTEON評估28Y042-7F11-1與人類補體C1q之結合
使用PROTEON XPR36(BIORAD)生物感測儀器評估28Y042-7F11-1與重組的可溶性配體C1q之結合。包括一在其Fc區含有YTE變異的對照抗體作為對照組。
將受試抗體藉由初級胺偶合(GE Healthcare,BR-1000-50)固定在GLC晶片上(Bio-Rad,176-5011)。讓重組的C1q(Sigma,C1740)以512nM、128nM、32nM、8nM、2nM和0nM(亦即單獨的緩衝液)通過固定的抗體並使用一空白活化和失活的流式細胞作為結合曲線的雙重參照。用於結合分析的操作緩衝液為含10mM CaCl2之HBS-EP(pH7.4,Teknova,H8022)。將數據使用一整體R-max值與PROTEON XPR36(BioRadTM)分析軟體內建的平衡模型擬合。
方法：FcRn結合
使用BIACORE T200儀器於37℃評估在pH 6.0和pH 7.4時28Y042-7F11-1及美泊利單抗對人類FcRn之結合親和力。以pH 5.0乙酸鹽緩衝液稀釋人類重組的IL-5至535RU的程度，並藉由胺偶合固定至CM5晶片上(GE,BR100530)。藉由讓溶於HBS-EP緩衝液(Teknova,H8022)之100nM的mAb溶液流過(5μl/min)晶片表面24秒，來捕捉28Y042-7F11-1或美泊利單抗。經由固定化IL-5捕捉抗體後，讓不同濃度(0.5μM至32μM)的人類FcRn循環以5μl/min流過晶片表面歷時120秒的接觸時間，接著80秒之各循環解離。在各循環完成時，使用10mM Glycine pH 1.5以50μl/min歷時5秒，接著10mM NaOH以50μl/min歷時5秒，恢復晶片表面。就各濃度於pH 6.0(HBS-EP+,Teknova,Cat：H8022,pH 6.0)和pH 7.4(HBS-EP)進行FcRn循環。在計算上人類FcRn之分子量係使用42929Da。
方法：與天然IL-5之結合
測定28Y042-7F11-1、美泊利單抗和負對照抗體(帕考珠單抗&抗-RSV)與天然IL-5結合之能力。將28Y042-7F11-1、美泊利單抗或對照抗體以PBS稀釋成1μg/ml/200μl/孔之濃度並於MAXISORP ELISA盤(Nunc,10394751)上於4℃培養至隔夜，然後清洗(所有的清洗步驟係使用添加0.05% Tween 20之200μl/孔的PBS。將測定盤以添加1% BSA(Sigma,A9576)之300μl/孔PBS阻斷2小時，之後將含有4ng/ml天然IL-5的培養上清液的1：2滴定液加到測定盤中。將上清液以抗體於室溫培養1h，清洗，然後將以添加0.5% BSA之PBS稀釋為1μg/ml的100μl/孔生物素化抗-IL-5抗體(Fisher,MM550CB)於室溫加到測定盤中歷時1h。使用添加0.5% BSA之PBS以1：5500稀釋的鏈黴親和素-HRP(GE Healthcare,RPN4401V)進行偵測(100μl/孔)並於室溫培養20min，接著在使用100μl/孔1M H2SO4停止反應後，加入100μl/孔TMB基質歷時5min。使用SPECTRAMAX盤式判讀儀於450nm獨與吸收度(Biomax,088261；所有的點皆進行雙重複)。亦評估使用缺乏IL-5或無捕捉抗體(28Y042-7F11-1、美泊利單抗和負對照抗體)之培養上清液的對照條件。
藉由以抗-CD3和抗-CD28抗體刺激人類分離的PBMC，產生天然的IL-5。取得肝素鈉(1000IU/100ml)中健康自願捐贈者(人類)的血液(100ml)。將血液用RPMI(Gibco,31870074)以1：1稀釋，之後使用HISTOPAQUE FICOLL和LEUCOSEP試管(Greiner,227290)，依製造商指南，將分離的PBMC藉由密度梯度離心分離。分離後，以RPMI清洗PBMC二次(2 x 5min以1200rpm旋轉)。第二次清洗後，將細胞再懸浮於50ml RPMI中(添加10%胎牛血清、青黴素/鏈黴素和L-麩胺酸)，從其中取500μl樣本並以1：1與TRYPLE EXPRESS(Gibco,12604-021)混合，及於VICELL上操作，得到一細胞計數。將測定盤以1μg/ml抗-CD3(OKT3，內部)和3μg/ml抗-CD28(內部)於37℃預塗覆60mins，接著以PBS清洗細胞一次。將細胞稀釋成1x106/ml並將200μl/孔(2x105個細胞)加到預塗覆抗-CD3/CD28的孔槽中及於37℃,5% CO2培養4天。刺激後，將細胞上清液集中於50ml falcon試管中並旋轉(5min,1200rpm)。將上清液(45ml)回收至新的falcon試管並將細胞團塊丟棄。將BSA(667μl得自Sigma,A9576)加到40ml上清液(0.5%最 終濃度)並等分於2 VIVASPIN 20管柱之間(Sartorius,VS0112)及以3600g(4500rpm)離心2 x 10min，用以濃縮上清液。將富含的上清液部份集中，儲存於4℃。將5ml未經旋轉或已加入BSA之原來的上清液亦儲存於4℃，作為分析對照組。將未經刺激的上清液樣本以如同上述之方式旋轉並儲存於4℃，得到一缺乏IL-5之對照上清液。使用QUANTIKINE ELISA套組(R&D Systems,D5000B)定量IL-5之濃度
方法：以流式細胞儀評估IL-5媒介的嗜酸性細胞形變之抑制作用
此分析係用來測量人類全血中28Y042-7F11-1或美泊利單抗(所有的點皆進行雙重複)抑制重組IL-5-媒介的嗜酸性細胞形變之作用。從GlaxoSmithKline Stevenage捐血單位取得肝素鈉(1000IU/100ml)中健康自願捐贈者(人類；獲取相關適當同意)之血液。將28Y042-7F11-1、美泊利單抗和對照抗體帕考珠單抗以及抗-RSV各自稀釋，得到10μg/ml最終濃度。以等量最終10ng/ml的重組IL-5(R&D Systems,Lot# 091231202)於37℃培養抗體1h。培養後，將各20μl抗體樣本/IL-5複合物加到80μl置於96深孔聚丙烯盤中(Fisher Scientific,10007621)之來自6位捐贈者的血液。將測定盤於37℃培養30min，之後將其置於冰上並使用經1：9：30 CELL FIX：水：PBS稀釋的CELL FIX(BD,340181)，以250μl/孔固定2分鐘(此比率係比製造商的建議稀釋多4倍，用以提供不會危害嗜酸性細胞完整性之條件)。然後以1ml/孔之冰冷PHARM LYSE(BioLegend,RBC解離緩衝液，420301)依照製造商方法解離細胞。旋轉樣本並移出上清液，之後再懸浮於FACS中並藉由其自發螢光於PE通道中在CANTO II門控嗜酸性細胞上得到數據。亦在缺乏IL-5下，單獨使用PBS檢測28Y042-7F11-1、美泊利單抗、帕考珠單抗和抗-RSV之效應。亦在缺乏任何抗體下，單獨使用PBS檢測IL-5對嗜酸性細胞形變之效應。
方法：血清安定性研究
將28Y042-7F11-1稀釋於嚴謹收集的無菌人類血清(GSK Stevenage捐血單位)或嚴謹收集的無菌獼猴血清(來自SeraLabs)中，得到4ml各含有28Y042-7F11-1之120μg/ml目標濃度。然後將各血清樣本(人類或獼猴)分成5 x 750μl等份置入無菌2ml微離心試管並牢牢地蓋上蓋子。然後立即 將1等份的各血清置於乾冰上並使其冷凍，產生T0樣本，然後轉置於-80℃儲存。將剩餘的等份置入加濕的組織培養器中設定在37℃ 5% CO2。1、2、4和6週後，將1等份的各血清移出，如之前般於乾冰上冷凍，然後轉置於-80℃儲存。以移出和儲存6週的樣本完成活體外安定性研究。
將從活體外血清安定性研究所衍生的樣本以MSD(Meso Scale Discovery)IL-5捕捉免疫分析檢測，以便定量在血清培養期間內的28Y042-7F11-1。由於使用生物素化IL-5作為捕捉試劑，因此僅捕捉具有抗IL-5活性之分子及隨後偵測，因此隨時間偵測到的任何回收變化係代表喪失活化的28Y042-7F11-1。在完成6-週培養後，以單一分析一起檢測所有樣本。使用96-孔標準結合MSD盤(MSD,#L15XA-6)，其係塗覆上50μl之2μg/ml稀釋於組織培養等級PBS(Sigma-Aldrich,#D8537)中的NEUTRAVIDIN(Thermo-Fisher Scientific,#31000)，進行IL-5捕捉免疫分析。將測定盤於+4℃放置至隔夜。使用自動的盤清洗機(Biotek ELx405)清洗經塗覆的測定盤，其中各孔槽係以300μl PBS+0.1% TWEEN-20清洗3次。清洗後，在紙巾上輕拍測定盤以移除殘餘的液體。然後以150μl的分析緩衝液(PBS+5% BSA(Sigma-Aldrich,#A7030)+1% TWEEN-20(Fisher Scientific,#BP337))阻斷所有的測定盤。將測定盤於設定至約750rpm(整體所用)之盤震盪器(Heidolph TITRAMAX 1000)上於室溫下培養1小時及然後如之前一般清洗。將生物素化人類IL-5(GSK試劑)以分析緩衝劑稀釋至100ng/ml並將25μl加到所有阻斷和清洗過的測定盤之孔槽中。然後將測定盤於盤震盪器上在室溫下培養至少1小時及然後如之前所述清洗。在以生物素化人類IL-5培養期間，製備28Y042-7F11-1標準曲線和受試樣本。藉由以分析緩衝液稀釋成250ng/ml之最高濃度，製備28Y042-7F11-1標準曲線。然後使用2.5之稀釋因數於總計11個稀釋點，將其連續稀釋，其中第12點為單獨的分析緩衝液作為空白分析。將所有試驗血清安定性樣本使用2000和200,000之稀釋因數於分析緩衝液中稀釋。稀釋之間使用最少20μl及藉由使用不大於10之稀釋因數連續稀釋來稀釋各潔淨樣本(亦即，2000的稀釋因數係藉由3個連續的10-倍稀釋，接著2-倍稀釋所達成)。一旦完成生物素化人類IL-5之培養及清洗測定盤，則以三重複加入25μl的 28Y042-7F11-1標準曲線，接著以雙重複加入各稀釋度之25μl的各試驗樣本。然後將測定盤在盤震盪器上於室溫培養至少1小時及然後如之前般清洗。就偵測結合的28Y042-7F11-1，係將小鼠單株抗-人類Fc SULFOTAG(使用來自Southern Biotech,#9040-01之未標定的抗體標定)以分析緩衝液稀釋成500ng/ml並取25μl加到所有孔槽中。然後將測定盤在盤震盪器上於室溫培養至少1小時及然後如之前般清洗。以蒸餾H2O將含界面活性劑之MSD判讀緩衝液稀釋成1x操作溶液及然後將150μl加到所有孔槽中。然後使用SECTOR 6000 MSD造影機判讀測定盤。然後將人類或獼猴血清中所測量的28Y042-7F11-1平均濃度使用下式正常化至T0樣本中所測定的濃度%：T0之%=[試驗樣本中的濃度/T0樣本中的濃度] * 100
為了瞭解28Y042-7F11-1所產生的血清安定性數據之來龍去脈，係將美泊利單抗和IL-13專一性對照抗體之歷史數據並列作圖。用於這些分子的血清安定性建造係與上述相同，但是所用的時間點為0、2、4和6週，且所用的人類和獼猴血清為不同的。美泊利單抗樣本之分析係如上述，但是所使用的美泊利單抗標準曲線係從500ng/ml開始且樣本僅使用1000之稀釋因數來檢測。專一性對照抗體之分析係如上述，但是抗體標準曲線係從500ng/ml開始，樣本僅使用1000之稀釋因數來檢測，且就本處所提出的數據係使用一IL-13捕捉分析，其中該分析係使用100ng/ml溶於分析緩衝液之生物素化IL-13(GSK內部試劑)取代生物素化IL-5。如上述將數據正常化至T0時之數值。
方法：活體中獼猴PK/PD
此研究係包括4組獼猴(食蟹獼猴，2-5歲，2-6kg重，專業繁殖飼養模里西斯原生純種)，各研究組係由2隻公猴和2隻母猴所組成。將獼猴以富集環境每個欄圈4隻相同性別之動物來圈養，以提升社交互動、玩耍和探查。在整個研究期間各動物係給予200g/天之平均標準攝食率(PMI Nutrition International Certified primate Diet No.5S48(25% protein)and Special Diets Services(SDS)Mazuri Expanded Short(SDS)Mazuri Expanded Short(MP(E)short SQC))飲食及任意給水。在給劑前及然後給劑後每1或2週(共計6個 月)測定完整的血液學細胞計數，包括嗜酸性細胞數。在第1天以靜脈內團注投予28Y042-7F11-1(0.05mg/kg或1mg/kg)、美泊利單抗(1mg/kg)或媒劑。除了血液學細胞計數之外，亦進行檢測物質PK和總IL-5測量。
方法：PK數據
在第1天以受試物質給劑動物，及藉由從股靜脈在無添加抗凝血劑下抽取血液採樣(參見表20和表21)。在下午(1-3pm之間)盡可能晚點採樣，以符合血液學(嗜酸性細胞)血液採樣時程。讓樣本在周圍溫度下凝固至少1h及然後於4℃以2500g離心10min。將產生的血清分離出，轉置於單獨標示的標準Sarstedt試管，並於乾冰上立即冷凍然後儲存於-80℃。
藉由一免疫分析使用GYROLAB工作站(Gyros,P0004943)平台測定來自獼猴血清樣本之28Y042-7F11-1和美泊利單抗的濃度。將生物素化重組的人類IL-5捕捉(內部試劑)和28Y042-7F11-1標準(獼猴血清中)以REXXIP A緩衝液(Gyros,P0004820)稀釋及以經REXXIP F緩衝液(Gyros,P0004825)稀釋之ALEXA-647標定的抗-人類IgG偵測(clone JDC-10)。於BIOAFFY 1000 CD(Gyros,P0004253)上，就28Y042-7F11-1，在30-10,000ng/ml範圍內此分析為有效的，而就美泊利單抗為100-10,000ng/ml。28Y042-7F11-1之血清濃度值在預期的範圍內。表20圖例/說明：PK和總IL-5分析之獼猴血液採樣時程。採血量為0.7ml(*處為0.5ml)。表21圖例/說明：血液學樣本收集時程。
方法：總IL-5數據
如PK數據收集所述，給劑動物、血液採樣及處理。以1比4於集中的獼猴血清(SeraLab,S-118-D)中連續稀釋，製備x2最終濃度之獼猴IL-5的標準曲線(2.44-10,000pg/ml最終濃度)。亦使用集中的獼猴血清(5000、500、50和0pg/ml IL-5)製備2x所需最終濃度(以1：2抗體混合液之稀釋度而定)之添加四QC的IL5對照組。然後將各標準/添加QC的對照組/血清受試樣 本轉置(50μl)於新的96-孔聚丙烯盤。使用0.5μg/ml最終濃度之大鼠抗-人類IL-5-生物素接合mAb(Southern Biotech,10118-08)作為捕捉mAb及0.5μg/ml最終濃度之大鼠抗-人類IL-5-磺酸基-標記的mAb(Southern Biotech,10118-14(內部MSD磺酸基-標記))作為偵測mAb，製備捕捉和偵測抗體混合液。捕捉和偵測抗體二者係於分析緩衝液(RK/CI緩衝液：[6.4mM EDTA,5.1mM EGTA,50mM HEPES,149.2mM NaCl,1% Triton X-100,1% BSA,pH 7.4])中製備，2x最終濃度係以標準/樣本/對照組中1：2稀釋度而定。將抗體混合液(50μl)加到各標準/添加QC對照組/受試血清樣本中並於室溫在黑暗下震盪(600rpm)培養3h。以150μl/孔MSD阻斷緩衝液(3% MSD阻斷劑A(Meso Scale Discovery,R93BA-1)溶於PBS)阻斷鏈黴親和素黃金MSD盤(Meso Scale Discovery,L15SA-1)並於室溫震盪下(600rpm)培養1h。將抗體混合液和標準/添加QC對照組/受試血清樣本培養3h後，將25μl/孔以雙重複(或添加QC對照組為三重複)轉置於阻斷和清洗過的(SKAN WASHER 300,Skatron Instruments)MSD鏈黴親和素黃金盤上。然後將此盤於室溫震盪下(600rpm)培養1h。培養後，然後清洗(SKAN WASHER 300,Skatron Instruments)此盤。製備判讀緩衝液T(2x)並以150μl/孔加到MSD鏈黴親和素黃金盤的各孔槽中。然後使用MSD Sector S 600(Model 1201)於15分鐘內定量電化學發光。
方法：嗜酸性細胞計數
使用嗜酸性細胞計數的下降量作為28Y042-7F11-1媒介的IL-5中和活性之生物標記。在投予受試物質之前，將一組39隻動物用作嗜酸性細胞量的預先篩選(第-51和-44天)，並選擇嗜酸性細胞量(180個嗜酸性細胞/μL)的動物納入本研究。以嗜酸性細胞計數較高的動物應可提供較大分析窗口之測量嗜酸性細胞抑制程度的假設為基礎，選擇嗜酸性細胞計數較高的動物。所應關注的是，由於動物人工飼養且生活在乾淨的室內狀況，其具有比野生動物更低的基礎嗜酸性細胞數，且這些較低的嗜酸性細胞值當以藥物抑制時，可能降至定量的最低標準以下。在預篩選期期間同樣明顯的，某些動物在嗜酸性細胞計數上展現廣泛的波動。此變動的因素未知，但可能是多個因素所致，例如：環境、壓力或荷爾蒙改變。
一旦選擇16隻動物進行本研究，則將其再圈養於研究欄圈中(每個欄圈4隻同性別動物)並使其適應新環境。在適應期間，進行3個預-給劑血液學計數(第-21、-14和-7天)。在第1天以受試物質給劑動物，並從股靜脈使用EDTA作為抗凝血劑抽取0.5ml血液採樣。盡可能晚點在下午期間(1-3pm之間)進行採樣，以控制血液嗜酸性細胞量之晝夜變化。收集後，於各時間點之最終樣本收集的60min內處理樣本，並使用ADVIA 120血液學分析儀(Siemens)使用過氧化酶法和嗜鹼性細胞/分葉核(Basophil/Lobularity)法定量測量。
實例2
亦以4-週單一劑量和26-週重複劑量GLP毒性(10和100mg/kg/週)研究評估28Y042-7F11-1。在這些研究中，28Y042-7F11-1係以皮下投予獼猴。26-週研究的暫停-劑量期仍在進行(2017年5月)，因此本處係提出代表預治療至給劑期結束期間所產生之數據的暫時性報告。在此研究中所達到的全身性暴露係如表22所示。使用標準方法進行這些研究和相關分析。表22圖例/說明：在獼猴中皮下投予28Y042-7F11-1後，平均全身性暴露之比較性評估。表23圖例/說明：在單一IV或SC注射後，獼猴中28Y042-7F11-1之平均藥物動力學參數。表24圖例/說明：在以皮下給劑時，比較獼猴NOAEL數據與預測的人類數據之安全邊際(「安全性涵蓋」)。
NA=不適用1. CL/F 2. Vz/F
1-假設70kg對象；2-劑量(以mg/kg表示)涵蓋
實例3
非正式序列表
在抗體的可變重鏈和可變輕鏈部分或編碼這些CDR序列的核酸序列中，根據Kabat之CDR定義，下面加底線係鑑別為CDR序列。例如，在SEQ ID NO：1中，框架和CDR係以所示序列之胺基端部分至羧基端部分的順序，表示為明文框架1，加底線的CDR1，明文框架2，加底線的CDR2，明文框架3，加底線的CDR3和明文框架4。此編程係用在，例如SEQ ID NO：1-4中。在這些序列中所顯示的胺基端甲硫胺酸殘基可被裂解。因此，本處顯示胺基端甲硫胺酸殘基之序列亦應視為揭示這些缺乏此一胺基端甲硫胺酸殘基之蛋白的裂解版。核酸序列係以DNA核酸序列表示並包括「t」核酸殘基，對應的RNA序列亦應視為揭示「t」核酸殘基亦可被認為揭示一「u」核酸殘基。此外，5’近測的「atg」起始密碼子和3’近測的「taa」、「tag」與「tga」終止密碼子已從下列cDNA核酸序列中刪除。例如就SEQ ID NO：31-34等之情況-但不包括SEQ ID NO：13和14。
28Y042-7F11-1全長重鏈
SEQ ID NO：1
28Y042-7F11-1全長輕鏈
SEQ ID NO：2
28Y042-7F11-1 VH
SEQ ID NO：3
28Y042-7F11-1 VL
SEQ ID NO：4
28Y042-7F11-1 CDRH1
SEQ ID NO：5 GSSVH
28Y042-7F11-1 CDRH2
SEQ ID NO：6 VIWASGGTDYNSALMS
28Y042-7F11-1 CDRH3
SEQ ID NO：7 DPPSGLLRLDY
28Y042-7F11-1 CDRL1
SEQ ID NO：8 KSSQSLLNSGNQKNYLA
28Y042-7F11-1 CDRL2
SEQ ID NO：9 GASTRES
28Y042-7F11-1 CDRL3
SEQ ID NO：10 QNVHSFPFT
人類IL-5(成熟蛋白)
SEQ ID NO：11
人類IL-5受體次單元α同功型1(成熟蛋白)
SEQ ID NO：12
編碼帶有前導序列之28Y042-7F11-1全長重鏈的DNA
SEQ ID NO：13
編碼帶有前導序列之28Y042-7F11-1全長輕鏈的DNA
SEQ ID NO：14
編碼28Y042-7F11-1重鏈可變區之DNA
SEQ ID NO：15
編碼28Y042-7F11-1輕鏈可變區之DNA
SEQ ID NO：16
編碼28Y042-7F11-1全長重鏈之DNA
SEQ ID NO：17
28Y042-7F11-1全長輕鏈之DNA
SEQ ID NO：18
28Y042-7F11-1重鏈前導序列
SEQ ID NO：19 MGWSCIILFLVATATGVHS
28Y042-7F11-1重鏈前導序列
SEQ ID NO：20 MGWSCIILFLVATATGVHS
28Y042-7F11-1重鏈FR4序列
SEQ ID NO：21 WGRGTLVTVSS
本發明目前已完整描述，在不悖離所附的申請專利範圍之精神和範圍下，對此可做許多的變化和修飾其對於本項技術之一般技術者為顯而易見的。
在命名為「PU66209P_US_SeqList[,]」之ASCII文字檔中的資料係於2017年5月26日所創立並具有21,851bytes大小，其係以全文引用的方式併入本文中。
<110> 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
<120> 生物製藥組成物及相關方法
<130> PU66209
<160> 21
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 1
<210> 2
<211> 220
<212> PRT
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 2
<210> 3
<211> 119
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 3
<210> 4
<211> 114
<212> PRT
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 4
<210> 5
<211> 5
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 5
<210> 6
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 9
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<211> 9
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<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 10
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<211> 115
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapien)
<400> 11
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<213> 智人
<400> 12
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<211> 1404
<212> DNA
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<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
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<212> DNA
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<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
<400> 14
<210> 15
<211> 339
<212> DNA
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
<400> 15
<210> 16
<211> 342
<212> DNA
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
<400> 16
<210> 17
<211> 1347
<212> DNA
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
<400> 17
<210> 18
<211> 660
<212> DNA
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的核酸序列
<400> 18
<210> 19
<211> 19
<212> PRT
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 19
<210> 20
<211> 19
<212> PRT
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<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 20
<210> 21
<211> 11
<212> PRT
<213>
<220>
<223> 使用分子生物技術鑑別的胺基酸序列
<400> 21

Claims (30)

  1. 一種抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
  2. 如請求項1之抗原結合蛋白，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
  3. 如請求項2之抗原結合蛋白，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
  4. 一種抗原結合蛋白，其係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
  5. 如請求項4之抗原結合蛋白，其係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區且其中該重鏈Fc區的胺基端係與重鏈可變區的羧基端相連接。
  6. 一種抗體，其係包括一重鏈和一輕鏈，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：5中所示之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO：6中所示之CDRH2胺基酸序列和SEQ ID NO：7中所示之CDRH3胺基酸序列的重鏈可變區；及b)該輕鏈係包括一具有SEQ ID NO：8中所示之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO：9中所示之CDRL2胺基酸序列和SEQ ID NO：10中所示之CDRL3胺基酸序列的輕鏈可變區。
  7. 如請求項6之抗體，其中該重鏈可變區進一步係包括一如SEQ ID NO：21中所示之重鏈FR4胺基酸序列。
  8. 如請求項7之抗體，其中該重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
  9. 一種抗體，其係包括一重鏈和一輕鏈，其中a)該重鏈係包括一具有SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的重鏈可變區序列；及b)該輕鏈係係包括一具有SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的輕鏈可變區序列。
  10. 如請求項9之抗體，其中該重鏈係包括一在位置252具有一酪胺酸殘基，在位置254具有一蘇胺酸殘基及在位置256具有一麩胺酸殘基之重鏈Fc區。
  11. 一種抗體，其係包括一具有SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的重鏈和一具有SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的輕鏈。
  12. 一種胜肽鏈，其係包括SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列。
  13. 一種胜肽鏈，其係包括SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列。
  14. 一種組成物，其係包括一編碼如請求項1之重鏈可變區的核酸和一編碼如請求項1之抗原結合蛋白之輕鏈可變區的核酸。
  15. 一種組成物，其係包括一編碼如請求項2之重鏈可變區的核酸和一編碼如請求項2之輕鏈可變區的核酸。
  16. 一種組成物，其係包括一編碼重鏈Fc區的核酸(該重鏈Fc區係與如請求項3之重鏈可變區的羧基端相連接)及一編碼如請求項3之輕鏈可變區的核酸。
  17. 一種組成物，其係包括一編碼如請求項6之重鏈可變區的核酸和一編碼如請求項6之抗原結合蛋白之輕鏈可變區的核酸。
  18. 一種組成物，其係包括一編碼如請求項7之重鏈可變區的核酸和一編碼如請求項7之輕鏈可變區的核酸。
  19. 一種組成物，其係包括一編碼重鏈Fc區的核酸(該重鏈Fc區係與如請求項8之重鏈可變區的羧基端相連接)及一編碼如請求項8之輕鏈可變區的核酸。
  20. 一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：4中所示之胺基酸序列的核酸。
  21. 一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸及一編碼SEQ ID NO：2中所示之胺基酸序列的核酸。
  22. 一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：3中所示之胺基酸序列的核酸。
  23. 一種組成物，其係包括一編碼SEQ ID NO：1中所示之胺基酸序列的核酸。
  24. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：16中所示之序列的核酸。
  25. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：18中所示之序列的核酸。
  26. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸及一具有SEQ ID NO：14中所示之序列的核酸。
  27. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：15中所示之序列的核酸。
  28. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：17中所示之序列的核酸。
  29. 一種組成物，其係包括一具有SEQ ID NO：13中所示之序列的核酸。
  30. 一種組成物，其係包括至少一項由下列組成之群中選出者：a)一編碼如請求項1之重鏈可變區的核酸；b)一編碼如請求項2之重鏈可變區的核酸；及c)一編碼重鏈Fc區之核酸，而該重鏈Fc區係與如請求項3之重鏈可變區的羧基端相連接。
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