JP7224304B2 - 生物医薬組成物および関連の方法 - Google Patents
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Description
本開示は、インターロイキン5(IL-5)介在疾患を処置するための組成物、および関連の方法に関する。
IL-5は、分泌型タンパク質である。IL-5は、喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息(sub-eosinophilic asthma)、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎などの多数の異なる疾患に役割を果たす。これらの重篤な疾患は、世界の何億人をも侵している。
本開示の1つの側面は、配列番号5に示されるCDRH1アミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRH2アミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRH3アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRL1アミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRL2アミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRL3アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗原結合タンパク質である。
本開示は、インターロイキン5(IL-5)介在疾患を処置するための組成物、および関連の主題を提供する。
・「軽症喘息」は、ステップ1またはステップ2の処置で(図9;ボックス3-5参照)、すなわち、必要に応じた発作時治療薬のみで、または低用量ICS、ロイコトリエン受容体拮抗薬またはクロモンなどの低強度長期管理薬処置で十分に管理される喘息である。
b)OCSの一日用量に低減をもたらすこと:本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質による処置は、対象が喘息管理の低下を受けることなく並行コルチコステロイドの一日用量を低減することを可能とし得る。本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合組成物で処置した対象は、プラセボで処置した対象に比べて、経口コルチコステロイド(OCS)一日用量におけるベースラインからの低減パーセンテージの中央値を達成し得る。加えて、本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合組成物で処置した対象は、プラセボで処置した対象の32%に比べ、OCS用量の低減を達成し得る。
c)肺機能に改善をもたらすこと:プラセボに比べ、本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質による処置により、気管支拡張薬前と後のFEV1の臨床的に関連する変化が示され得る。肺機能の改善は、ほとんどが高用量ICS(吸入コルチコステロイド)および/またはOCSと長期管理薬を含む最大喘息療法であるので、この対象集団において特に臨床上重要なものである。
d)喘息管理に改善をもたらすこと:プラセボに比べて本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質を用いたACQ-5で統計的に有意であり、かつ、臨床的に関連する改善が見られ得るが、このことは、既存の喘息処置への本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質の付加で対象が喘息管理を達成し得ることを示す。
e)生活の質に改善をもたらすこと:プラセボに比べて本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質で、SGRQスコアにおける統計的に有意であり、かつ、臨床的に関連する変化が示され得る。対象は、喘息症状および日常活動実行能に顕著な改善を経験し得る。
f)有効性および薬力学的効果の持続をもたらすこと:32週および/または52週の処置期間にわたって、免疫寛容の発生を伴わずに、喘息増悪および血中好酸球の持続的低減、ならびに肺機能、喘息管理、および生活の質の改善が見られ得る。
および
g)血中好酸球に低減をもたらすこと。本開示の28Y042-7F11-1または抗原結合タンパク質を含んでなる組成物による処置は、対象において血中好酸球の急速な低減をもたらし得る。
a)0または1のHGAスコアおよびHGAにおける少なくとも2グレードの改善(例えば、開始HGAスコアに比べて);
b)湿疹面積および重症度指数(EASI)スコアの低減(例えば、開始EASIスコアに比べて);
c)罹患総身体表面積パーセント(%BSA)の低減(例えば、開始%BSAに比べて);ならびに/または
d)HanifinおよびRajkaのEichenfield改訂診断基準(Eichenfield et al., 70 J Am Acad Dermatol 338 (2014)に従ってアトピー性皮膚炎を有さないという医療専門家による判断。
1.配列番号5に示されるCDRH1アミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRH2アミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRH3アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRL1アミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRL2アミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRL3アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗原結合タンパク質。
a)前記重鎖が、配列番号5に示されるCDRH1アミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRH2アミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRH3アミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含んでなり;かつ
b)前記軽鎖が、配列番号8に示されるCDRL1アミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRL2アミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRL3アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含んでなる、
抗体。
a)前記重鎖が、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含んでなり;かつ
b)前記軽鎖が、配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含んでなる、
抗体。
a)14、15または16の組成物を含んでなる発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞を培養する工程;および
b)前記抗原結合タンパク質を回収する工程
を含んでなり;
それにより、前記抗原結合タンパク質が生産される、方法。
a)17、18または19の組成物を含んでなる発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞を培養する工程;および
b)前記抗体を回収する工程
を含んでなり;
それにより、前記抗体が生産される、方法。
a)20または22の組成物を含んでなる発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞を培養する工程;および
b)前記抗体を回収する工程
を含んでなり;
それにより、前記抗体が生産される、方法。
a)24、26または27の組成物を含んでなる発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞を培養する工程;および
b)前記抗体を回収する工程
を含んでなり;
それにより、前記抗体が生産される、方法。
a)配列番号17に示される配列を有する核酸と配列番号18に示される配列を有する核酸とを含んでなる発現ベクターを含んでなる組換え宿主細胞を培養する工程;および
b)前記抗体を回収する工程
を含んでなり;
それにより、前記抗体が生産される、方法。
a)配列番号5に示されるCDRH1アミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRH2アミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRH3アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRL1アミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRL2アミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRL3アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗原結合タンパク質;ならびに
b)薬学的に許容可能な担体
を含んでなる医薬組成物。
a)配列番号5に示されるCDRH1アミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRH2アミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRH3アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRL1アミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRL2アミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRL3アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗体;ならびに
b)薬学的に許容可能な担体
を含んでなる医薬組成物。
a)重鎖と軽鎖を含んでなり、前記重鎖が、配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含んでなり;かつ前記軽鎖が、配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含んでなる抗体;および
b)薬学的に許容可能な担体
を含んでなる医薬組成物。
a)配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体;および
b)薬学的に許容可能な担体
を含んでなる医薬組成物。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に1、2、3、4、5または40による抗原結合タンパク質の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における疾患が処置される、方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に6、7、8、9、10、11、42、44、46および48による抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における疾患が処置される、方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に49、50、51、52、53または54による組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における疾患が処置される、方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、55、56、57、58、59、60、61、62、63、65、65、66、67、68または69による組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における疾患が処置される、方法。
a)軽症喘息~中等症喘息診断を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号5に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における軽症~中等症喘息が処置される、方法。
a)軽症喘息~中等症喘息診断を有する対象を特定する工程;および
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における軽症~中等症喘息が処置される、方法。
a)軽症喘息~中等症喘息診断を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体および薬学的に有効な担体を含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における軽症~中等症喘息が処置される、方法。
a)重症喘息診断を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号5に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における重症喘息が処置される、方法。
a)重症喘息診断を有する対象を特定する工程;および
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における重症喘息が処置される、方法。
a)重症喘息診断を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体および薬学的に有効な担体を含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象における重症喘息が処置される、方法。
a)
i)HanifinおよびRajkaのEichenfield改訂診断基準によるアトピー性皮膚炎診断;
ii)処置前約2年以上のアトピー性皮膚炎の事前診断;
iii)医療専門家の全般的評価スコアが約3以上;
iv)アトピー性皮膚炎関与が身体の表面積の約10%以上;
v)湿疹面積および重症度指数スコアが16以上;
vi)血中好酸球の絶対数が150細胞/μL以上、200細胞/μL以上、および350細胞/μL以上(an absolute blood eosinophil count of of greater than or equal to 150 cells per μL of greater than or equal to 200 cells per μL and greater than or equal to 350 cells per μL);ならびに
vii)1)アトピー性皮膚炎の外用薬に対する6か月以上の応答不良;2)アトピー性皮膚炎に対する外用薬の免疫寛容不良;3)アトピー性皮膚炎の外用薬からの副作用;および4)アトピー性皮膚炎の非薬理学的処置に対する応答不良からなる群から選択される、処置前の少なくとも1つの状態からなる群から選択される少なくとも1つを有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号5に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号9に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程を含んでなり;それにより、前記対象におけるアトピー性皮膚炎が処置される方法。
a)
i)HanifinおよびRajkaのEichenfield改訂診断基準によるアトピー性皮膚炎診断;
ii)処置前約2年以上のアトピー性皮膚炎の事前診断;
iii)医療専門家の全般的評価スコアが約3以上;
iv)アトピー性皮膚炎関与が身体の表面積の約10%以上;
v)湿疹面積および重症度指数スコアが16以上;
vi)血中好酸球の絶対数が150細胞/μL以上、200細胞/μL以上、および350細胞/μL以上(an absolute blood eosinophil count of of greater than or equal to 150 cells per μL of greater than or equal to 200 cells per μL and greater than or equal to 350 cells per μL);ならびに
vii)1)アトピー性皮膚炎の外用薬に対する6か月以上の応答不良;2)アトピー性皮膚炎に対する外用薬の免疫寛容不良;3)アトピー性皮膚炎の外用薬からの副作用;および4)アトピー性皮膚炎の非薬理学的処置に対する応答不良からなる群から選択される、処置前の少なくとも1つの状態からなる群から選択される少なくとも1つを有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象におけるアトピー性皮膚炎が処置される、方法。
a)
i)HanifinおよびRajkaのEichenfield改訂診断基準によるアトピー性皮膚炎診断;
ii)処置前約2年以上のアトピー性皮膚炎の事前診断;
iii)医療専門家の全般的評価スコアが約3以上;
iv)アトピー性皮膚炎関与が身体の表面積の約10%以上;
v)湿疹面積および重症度指数スコアが16以上;
vi)血中好酸球の絶対数が150細胞/μL以上、200細胞/μL以上、および350細胞/μL以上(an absolute blood eosinophil count of of greater than or equal to 150 cells per μL of greater than or equal to 200 cells per μL and greater than or equal to 350 cells per μL);ならびに
vii)1)アトピー性皮膚炎の外用薬に対する6か月以上の応答不良;2)アトピー性皮膚炎に対する外用薬の免疫寛容不良;3)アトピー性皮膚炎の外用薬からの副作用;および4)アトピー性皮膚炎の非薬理学的処置に対する応答不良からなる群から選択される、処置前の少なくとも1つの状態からなる群から選択される少なくとも1つを有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体および薬学的に有効な担体を含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象におけるアトピー性皮膚炎が処置される、方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎およびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される病態を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に。配列番号5に示されるCDRアミノ酸配列、配列番号6に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号7に示されるCDRアミノ酸配列鎖可変領域と;配列番号8に示されるCDRアミノを有する重酸配列、配列番号9に示されるCDRアミノ酸配列、および配列番号10に示されるCDRアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、対象における血中好酸球の絶対数が低減される、方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなる、142、144、145、146、147、148または149の方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなり;前記対象は、200細胞/μL以上および350細胞/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、142、144、145、146、147、148または149の方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される病態を有する対象を特定する工程;および
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、前記対象におけるアトピー性皮膚炎が処置される、方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなる、154、155、156または157の方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなり;前記対象は、200細胞/μL以上および350細胞/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、154、155、156または157の方法。
a)喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される病態を有する対象を特定する工程;ならびに
b)前記対象に、配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる抗体および薬学的に有効な担体を含んでなる医薬組成物の治療上有効な量を投与する工程
を含んでなり;
それにより、対象における血中好酸球の絶対数が低減される、方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなる、162、163、164、165または166の方法。
a)前記対象において血中好酸球の絶対数の第1の測定値を得る工程;
b)前記対象に治療上有効な量の抗原結合タンパク質を投与した後に対象において血中好酸球の絶対数の第2の測定値を得る工程;および
c)第1の測定値と第2の測定値を比較する工程
を含んでなり;前記対象は、200細胞/μL以上および350細胞/μL以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する、162、163、164、165または166の方法。
28Y042-7F11-1の動態分析
28Y042-7F11-1、メポリズマブ、およびGSK3559090A(コンパレーターIgG1抗IL-5 mAb分子に基づく)を比較するために動態分析を行った。結果を以下の表16にまとめる。28Y042-7F11-1の高親和性のために、25℃でBiacore 4000により解離速度を正確に決定することはできず、従って、KINEXA分析を用いて25℃でヒトIL-5への28Y042-7F11-1の結合の正確な親和性を計算した。25℃でのKINEXA液相親和性分析によるヒトIL-5に対する28Y042-7F11-1の親和性は10.47pM(95%信頼範囲 0.88pM~31.97pM)であった。これは、ヒトIL-5へのメポリズマブの結合の親和性122.8pM(25℃でBIACORE 4000により決定)に匹敵した。
28Y042-7F11-1は、pH6.0においてメポリズマブに比べてヒトFcRnに対する親和性におよそ13倍の増加を有し(それぞれ157nMおよび2082nM)、また、pH7.4でも低い親和性で結合し、親和性はpH7で16μMである。37℃でBIACORE T200により決定されたKD値を表17に示す。表17 凡例/説明:pH6.0およびpH7.4におけるヒトFcRnに対する28Y042-7F11-1とメポリズマブの結合親和性の比較
ヒトIL-5により媒介されるTF-1細胞の増殖を用量依存的に阻害する28Y042-7F11-1の能力を評価した。TF-1細胞は、ヒトおよびカニクイザルIL-5刺激に応答して増殖するように操作された赤白血病細胞株である。
ヒト全血中でIL-5により媒介される好酸球の形状変化を阻害する28Y042-7F11-1の能力を評価した。メポリズマブおよび28Y042-7F11-1(10μg/ml)は両方とも組換えIL-5(10ng/ml)により媒介される好酸球の形状変化の阻害を示したが、対照抗体パスコリズマブおよび抗RSV(Fc傷害)は、IL-5により媒介される好酸球の形状変化を防ぐことができなかった(図2)。
プールした対照ヒトまたはカニクイザル血清中、37℃で6週間のインキュベーションの後に、組換えIL-5と結合する28Y042-7F11-1の能力を評価した(図4)。インキュベーション後、サンプルをMSDイムノアッセイで試験したが、そこでは、残留する活性28Y042-7F11-1を、固定化したビオチン化IL-5を用いて捕捉し、その後、直接標識した抗ヒトFcモノクローナル試薬を用いて検出した。ヒト血清およびカニクイザル血清の両方で、活性28Y042-7F11-1の回収は、経時的な段階的低下を示し、6週間後にT0濃度のそれぞれ73.1%および77.1%に達した。これはメポリズマブ(51.0%[ヒト]および64.2%[カニクイザル])およびこのアッセイで低い安定性を有することが知られているIL-13に特異的な対照抗体(27.9%[ヒト]および24.9%[カニクイザル])に関して得られた履歴データに匹敵する。この試験からの結果は、28Y042-7F11-1のin vitroヒトおよびカニクイザル血清安定性は好都合にもメポリズマブに関して得られた履歴値に匹敵したことを示し、28Y042-7F11-1が典型的なモノクローナル抗体に関する予想と一致して挙動することを示唆する。
4群のカニクイザル(Macaca fascicularis)、各群2個体の雄と2個体の雌からなるを含んでなる9か月非GLP in vivo薬物動態/薬力学的(PK/PD)試験を行った。動物に1日目に静脈内ボーラス注射によって28Y042-7F11-1(0.05mg/kgまたは1mg/kg)、メポリズマブ(1mg/kg)、またはビヒクルのいずれかを投与した。注射した抗体のPKパラメーターの決定に加え、in vivoにおいて28Y042-7F11-1とメポリズマブの活性を比較するために、a)好酸球抑制のレベルおよび持続期間;b)総IL-5血清濃度のレベルおよび持続期間の2つのPDパラメーターを評価した。
カニクイザル血清サンプルに対して最大5376時間(32週)、PK評価を行った。分析により、28Y042-7F11-1はメポリズマブに比べて血清クリアランス速度に1.8倍の低下(それぞれ0.105ml/hr/kgと0.185ml/hr/kg)およびメポリズマブの11.5日に比べて24.5日という半減期の改善を有することが明らかになった(表19)。表19 凡例/説明:カニクイザルPK試験から決定された薬物動態パラメーター(*中央値)。
好酸球数の低減を28Y042-7F11-1により媒介されるIL-5中和活性のバイオマーカーとして使用した。in vivoで、カニクイザルにおいて、28Y042-7F11-1は、メポリズマブに比べて好酸球抑制の期間の延長を示す(図5)。28Y042-7F11-1は、メポリズマブの1/20用量で投与した場合、同等かまたは若干優れた好酸球抑制を示し、in vivoにおいて28Y042-7F11-1はメポリズマブの少なくとも20倍の活性を有することを示唆する。血中好酸球数は、1mg/kgで投与した場合、メポリズマブの4~7週間に比べて、28Y042-7F11-1では投与後最大24週間、投与前値の≦50%であった。血中好酸球数は、28Y042-7F11-1では7週前後、メポリズマブでは4週前後で回復を示し始めた。これらのデータは、ヒトにおいて3か月毎の投与が達成可能であること、および6か月毎の投与も遂行可能でアルことを示す。
総IL-5(ほぼ例外なく28Y042-7F11-1またはメポリズマブのいずれかと複合体を形成したIL-5)のレベルは投与後に上昇することが認められ、メポリズマブ群に比べて、2つの28Y042-7F11-1投与群では顕著な持続性を示し、IL-5複合体はもっと早期に低下し始めた(図6)。1mg/kgメポリズマブ投与群は、試験29日(672時間)の後に低下し始め、0.05mg/kg 28Y042-7F11-1群は、試験85日(2016時間)の後に低下し始め、1mg/kg 28Y042-7F11-1は、試験113日(2688時間)の後に低下し始めた。これはより長期間IL-5との複合体を維持し続ける28Y042-7F11-1に比べてIL-5に関して、より低い親和性ならびにより短いメポリズマブの半減期を表す。
初期スクリーニングのために、抗体サンプルおよび対照を96ウェルポリプロピレンプレート内に調製した。抗体を細胞培養培地で希釈して最終アッセイ濃度200nMとした後、フィルタープレート(Pall Corporationマルチウェルプレート、ACRO PREP 96フィルタープレート、3.0μmガラス繊維媒体/0.2μm BIO-INERTメンブレン、#5053)を用いて濾過除菌した。このプレートにサンプルの1:4連続希釈を行って(200nM~7.63pM)の濃度範囲で10点系を作製した。この目的は、これらの変異体についてIC50値の初期評価を行うための単一の用量反応曲線を作成することであった。細胞の刺激のためのヒトIL-5サイトカイン(ホモ二量体の分子量28.5KDa)を細胞培養培地で希釈し、このアッセイにおけるヒトIL-5刺激に関するEC80である17.5pM(0.5ng/ml)の最終アッセイ濃度で調製した。ヒトIL-5を抗体希釈系含有プレートに加え、室温で1時間インキュベートした。細胞増殖に用いられる増殖因子GMCSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)の十分な除去を保証するために、TF1細胞をPBSで3回洗浄した。これらの細胞を96ウェル一体型白色底組織培養プレートに0.2×106細胞/ウェルの密度で播種した。プレインキュベートした抗体およびサイトカインを次に細胞に加え、37℃、5%CO2で3日間さらにインキュベートした。これらのプレートをインキュベーターから取り出し、100μlのCELL TITER-GLO発光試薬(Promega、G7571)をプレートのウェルに加え、プレートシェーカー上で、室温で1時間インキュベートした。次に、これらのプレートを、ENVISION発光プレートリーダー(Biomax 501510)にて読み取った.
ヒトIL-5に対する結合の測定は、BIACORE 4000(GE Healthcare)を用いて行った。一貫して使用したサンプル流速は、結合および再生に関しては10μl/分であり、動態決定に関しては30μl/分を使用した。プロテインAをSeries S CM5チップ(GE Healthcare、BR-1005-30)上に第一級アミンカップリング(GE Healthcare、BR-1000-50)により固定化した。次に、この表面を、スポット1および5に抗IL-5抗体を捕捉するために使用し、一方、スポット2および4は参照のために使用した。次に、組換えヒトIL-5を100nMでこれらの捕捉された抗体に通した。30分の解離時間を使用したが、これは従前の実験でメポリズマブの解離速度を正確に決定するために必要であると見出されたためであった。結合曲線はバッファー注入(すなわち、0nM)を二重参照とし、BIACORE 4000評価ソフトウエアで1:1モデルを用いてデータのフィッティングを行った。測定は25℃で、ランニングバッファーとしてHBS-EP(Teknova、H8022)および再生溶液として50mMのNaOHを用いて行った。
25℃でBIACOREによって測定するには解離速度が遅すぎたため、この温度でヒトIL-5に対するこれらの抗体の親和性を決定するためにMSD-SET(MSD solution equilibrium titration)分析を使用した。MSD-SETは、抗体の液相での平衡親和性を決定する。この方法は、抗体濃度の漸減系で、平衡状態の遊離抗原の検出によるものである。
28Y042-7F11-1に関して得られた95%信頼区間はこのモデルに対するデータのフィッティングが不十分であることを示したことから、25℃でヒトIL-5への28Y042-7F11-1の結合に関して正確な親和性の決定を行うために、MSD-SET分析の代わりにKINEXA(結合平衡除外法(kinetic exclusion assay))を使用した。
28Y042-7F11-1がヒトIL-5上でメポリズマブと同じエピトープに結合することを決定するために、FORTEBIO OCTET RED384 biolayer interferometry instrument(BLI)を用いて競合アッセイを行った。ヒトIL-5は二量体であるので、PBSFバッファー中5μg/mLのビオチン化ヒトIL-5をストレプトアビジン表面(FORTEBIO、18-5019)に捕捉させたタンデムアッセイ形式を使用した。この表面をPBSF中100nMのメポリズマブ、次いで、100nMの28Y042-7F11-1で飽和させた。このプロセスを、IL-5表面を飽和する28Y042-7F11-1で繰り返し、その後、メポリズマブおよび自己ビニング対照も含めた。分析は25℃にて、プレートシェーカー速度1000rpmで行った。データは、この装置野FORTEBIOデータ解析を用いて解析した。
分子の純度(%単量体)および保持時間を評価するために、分析的サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)を行った。遅い保持時間は、分子の潜在的な現像問題を示し得る。SECは、AGILENT 1100 HPLCシステムにてTSK G3000SWXL、250A、5μm、30cm×7.8mmカラムを用いて行った。ランニング条件は、200mMのNaH2PO4、250mMのNaCl、pH6.0、流速0.5ml/分であった。ロードは、1サンプルにつき20μgとし、測定時間は30分であった。結果は、CHEMSTATIONのピーク統合ソフトウエアを用いて解析した。
組換え可溶型ヒトFcγ受容体(FcγR)に対する28Y042-7F11-1の結合を、PROTEON XPR36(BIORAD)バイオセンサー装置を用いて評価した。抗体を、野生型ヒトIgG1 Fc領域を含有する陽性対照抗体およびFcγ受容体との相互作用を低下させるFc領域における2つの点突然変異(L235A/G237A)を含有する陰性対照抗体に対して分析した。Fc領域にYTE突然変異を含有するさらなる対照抗体も含めた(28Y042-7F11-1もまたYTE突然変異を含有する)。
ヒト組換え可溶型補体C1qに対する28Y042-7F11-1の結合は、PROTEOn XPR36(BioRad(商標))バイオセンサー装置を用いて評価した。Fc領域にYTE変化を含有する対照抗体を対照として含めた。
pH6.0およびpH7.4でのヒトFcRnに対する28Y042-7F11-1およびメポリズマブの結合親和性を、37℃でBIACORE T200装置を用いて評価した。ヒト組換えIL-5を酢酸バッファーpH5.0で希釈し、アミンカップリングにより、CM5チップ(GE、BR100530)に535RUのレベルまで固定化した。28Y042-7F11-1またはメポリズマブをチップ表面に24秒間、HBS-EP(Teknova、H8022)バッファー中いずれかのmAbの100nM溶液を流す(5μl/分)ことによって捕捉させた。固定化されたIL-5による抗体の捕捉の後に、
変動濃度(0.5μM~32μM)のヒトFcRnのサイクルを120秒の接触時間、5μl/分でチップ表面に流し、次いで、各サイクルで80秒解離させた。各サイクルの完了時に、10mMのグリシンpH1.5、5秒間50μl/分、次いで、10mMのNaOH、5秒間50μl/分を用いてチップ表面を再生した。FcRnサイクルは各濃度についてpH6.0(HBS-EP+、Teknova、Cat:H8022、pH6.0)およびpH7.4(HBS-EP)で行った。計算にはヒトFcRnの分子量42929Daを用いた。
天然IL-5と結合する28Y042-7F11-1、メポリズマブおよび陰性対照抗体(パスコリズマブおよび抗RSV)の能力を決定した。28Y042-7F11-1、メポリズマブまたは対照抗体を、PBSで1μg/ml/200μl/ウェルの濃度に希釈し、MAXISORP ELISAプレート(Nunc、10394751)上で4℃にて一晩インキュベートし、その後、洗浄した(総ての洗浄工程は、0.05%Tween20を添加したPBS 200μl/ウェルを使用した)。プレートを、1%BSA(Sigma、A9576)を添加したPBS 300μl/ウェルで遮断した。2時間前に、4ng/mlの天然IL-5を含有する培養上清の1:2漸減液をプレートに加えた。上清を抗体とともに室温で1時間インキュベートし、洗浄し、次いで、0.5%BSAを添加したPBSで希釈した1μg/mlビオチン化抗IL-5抗体(Fisher、MM550CB)を100μl/ウェルでプレートに室温で1時間加えた。ストレプトアビジン-HRP(GE Healthcare、RPN4401V)を検出に使用し、0.5%BSAを添加したPBSで1:5500希釈し(100μl/ウェル)、室温で20分間インキュベートした後、100μl/ウェルのTMB基質を5分間添加し、その後、100μl/ウェルの1M H2SO4を用いて反応を停止させた。吸光度をスペクトルMAXプレートリーダー(Biomax、088261;全点を二反復で行った)を用いて450nmで読み取った。IL-5を欠くまたは捕捉抗体(28Y042-7F11-1、メポリズマブおよび陰性対照抗体)不在の培養上清を用いた対照条件も評価した。
このアッセイは、ヒト全血における28Y042-7F11-1またはメポリズマブによる組換えIL-5により媒介される好酸球の形状変化の阻害を測定するために使用した(全点を二反復で行った)。GlaxoSmithKline Stevenage献血部門から、健常なボランティアドナー(ヒト;適当な応諾を伴う)からの血液をナトリウムヘパリン(1000IU/100ml)に入手した(Blood from healthy volunteer donors (human; with associated appropriate consent) was obtained in sodium heparin (1000 IU/100 ml) from the GlaxoSmithKline Stevenage Blood Donation Unit.)。28Y042-7F11-1、メポリズマブおよび対照抗体パスコリズマブおよび抗RSVをそれぞれ希釈して最終アッセイ濃度10μg/mlとした。抗体を最終10ng/mlの等容量の組換えIL-5(R&D Systems、Lot#091231202)とともに37℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、各20μlの抗体/IL-5複合体サンプルを96ディープウェルポリプロピレンプレート(Fisher Scientific、10007621)にて、6名のドナーのうち1名からの全血80μlに加えた。このプレートを37℃で30分間インキュベートし、その後、それを氷上に置き、1:9:30 CELL FIX:水:PBS(この比率は好酸球の健全性に害のない条件を提供するという製造者の推奨のさらに4倍希釈である)希釈したCELL FIX(BD、340181)を用い、2分間、250μl/ウェルで固定した。次に、細胞を製造者のプロトコールに従い、1ml/ウェルの氷冷PHARM LYSE(BioLegend、RBC溶解バッファー、420301)で溶解させた。サンプルを回転させ、上清を除去した後、FACSバッファーに再懸濁させ、PEチャネルにおいてそれらの自己蛍光により好酸球にゲートを設定するCANTO IIでテータを取得した。IL-5の不在下での28Y042-7F11-1、メポリズマブ、パスコリズマブおよび抗RSVの効果もまた、PBS単独を用いて試験した。また、好酸球の形状変化に対するIL-5の効果も、PBS単独を用いて抗体の不在下で試験した。
28Y042-7F11-1を、そのままプールした無菌のヒト血清(GSK Stevenage献血部門)またはそのままプールした無菌のカニクイザル血清(SeraLabsから)のいずれかに希釈して、それぞれ目的濃度120μg/mlで28Y042-7F11-1を含有する4mlとした。次に、各血清サンプル(ヒトまたはカニクイザル)を無菌の2mlマイクロ遠沈管にて5×750μlアリコートに分割し、堅く蓋を閉めた。次に、各血清種のアリコートをすぐにドライアイス上に置き、凍結させてT0サンプルとし、その後、保存のために-80℃に移した。残りのアリコートを37℃、5%CO2に設定した加湿組織培養インキュベーターに置いた。1、2、4および6週間後、各血清種の1アリコートを取り出し、前の通りにドライアイス上で凍結させた後、保存のために-80℃に移した。in vitro安定性試験は、6週サンプルの取り出しと保存時に完了した。
T0%=[試験サンプル中の濃度/T0サンプル中の濃度]*100
を用いて、T0サンプルにおいて決定された濃度の%に対して正規化した。
この試験は、4群のカニクイザル(Macaca fascicularis、2~5歳、体重2~6kg、モーリシャス起源の研究目的繁殖(purpose bred)の純血種)を含んでなり、各群は2個体の雄と2個体の雌からなった。カニクイザルは各檻に同性の4個体を、社会的相互作用、遊びおよび探究を促すように高密度環境で収容した。試験の際、各動物は、試験を通して平均200g/日の標準比率(PMI Nutrition International Certified霊長類餌No.5S48(25%タンパク質)およびSpecial Diets Services (SDS) Mazuri Expanded Short(MP(E) short SQC))餌および自由に水を摂取した。好酸球数を含む完全な血液細胞数を投与前とその後は投与後1または2週間毎に決定した(6か月間)。1日目に動物に静脈内ボーラス注射によって28Y042-7F11-1(0.05mg/kgまたは1mg/kg)、メポリズマブ(1mg/kg)、またはビヒクルのいずれかを投与した。血液細胞数に加え、試験物質PKおよび総IL-5測定を行った。
1日目に動物に試験物質を投与し、抗凝固剤を添加せずに大腿静脈から採血することによりサンプルを採取した(表20および表21参照)。サンプル採取は、血液学的(好酸球)採血スケジュールと合わせるために午後のできるだけ遅くに(1~3pm)行った。サンプルを周囲温度で少なくとも1時間凝固させた後、4℃にて2500gで10分間遠心分離した。得られた血清を分離し、独自にラベルを付けたStandard Sarstedtチューブに移し、すぐにドライアイス上で凍結させ、その後、-80℃で保存した。
動物に、PKデータ収集に関して記載したように投与、血液サンプル採取および処理を行った。カニクイザルIL-5の標準曲線(終濃度2.44~10,000pg/ml)をプールしたカニクイザル血清(SeraLab、S-118-D)で1:4連続希釈する終濃度の2倍で作製した。また、4種類のQCスパイクIL 5対照も、プールしたカニクイザル血清を用いて必要とされる終濃度(5000、500、50および0pg/ml IL-5)の2倍で作製した(抗体カクテルでは1:2希釈からなるように)。次に、各標準/QCスパイク対照/血清試験サンプルを新しい96ウェルポリプロピレンプレートに移した(50μl)。捕捉mAbとして終濃度0.5μg/mlの抗ヒトIL-5-ビオチンコンジュゲートmAb(Southern Biotech、10118-08)および検出mAbとして終濃度0.5μg/mlでラット抗ヒトIL-5スルホタグ付きmAb(Southern Biotech、10118-14(所内MSDスルホタグ付き))を用いて、捕捉抗体カクテルおよび検出抗体カクテルを作製した。捕捉抗体および検出抗体は両方とも、アッセイバッファー(RK/CIバッファー:[6.4mMのEDTA、5.1mMのEGTA、50mMのHEPES、149.2mMのNaCl、1%トリトンX-100、1%BSA、pH7.4])中に、標準/サンプル/対照中1:2希釈からなるように終濃度の2倍で作製した。抗体カクテル(50μl)を各標準/QCスパイク対照/試験血清サンプルに加え、暗所で振盪しながら(600rpm)、室温で3時間インキュベートした。ストレプトアビジンゴールドMSDプレート(Meso Scale Discovery、L15SA-1)を150μl/ウェルのMSD遮断バッファー(PBS中3%MSDブロッカーA(Meso Scale Discovery、R93BA-1))で遮断し、振盪しながら(600rpm)室温で1時間インキュベートした。抗体カクテルおよび標準/QCスパイク対照/試験血清サンプルの3時間のインキュベーション後に、25μl/ウェルを二反復(またはQCスパイク対照の場合は三反復)で、遮断および洗浄した(SKAN WAHER 300、Skatron Instruments)MSDストレプトアビジンゴールドプレートに移した。次に、このプレートを振盪しながら(600rpm)室温で1時間インキュベートした。このインキュベーション後に、次に、プレートを洗浄した(SKAN WASHER 300、Skatron Instruments)。リードバッファーT(2倍)を作製し、150μl/ウェルをMSDストレプトアビジンゴールドプレートの各ウェルに加えた。その後、電気化学発光を、MSD Sector S 600(モデル1201)を用いて15分以内に定量した。
28Y042-7F11-1により媒介されるIL-5中和活性のバイオマーカーとして好酸球数の減少を使用した。試験物質の投与前に、39個体の動物のパネルに好酸球レベルに関してプレスクリーニングを行い(-51および-44日)、好酸球レベル(≧180好酸球/μL)を有する動物を試験に移行するために選択した。より高い好酸球数を有する動物は、それらが好酸球抑制のレベルを測定するためにより大きなアッセイウインドウを提供するであろうという仮定に基づいて選択した。動物が飼育下繁殖し、クリーンルーム条件で生きているために、それらが野生動物よりも少ないベースライン好酸球数を持っており、これらのより少ない好酸球値は、薬物によって抑制された場合に定量下限を下回るほど減少する可能性があるという懸念があった。また、一部の動物は好酸球数に広い変動を示したこともプレスクリーニング期に明らかとなった。この変動の原因は不明であるが、環境、ストレス、またはホルモン変化などの複数の因子に帰すことができる。
28Y042-7F11-1はまた、4週単一用量および26週反復用量GLP毒性(10および100mg/kg/週)試験でも評価した。これらの試験では、28Y042-7F11-1をカニクイザルの皮下に投与した。26週試験の投与中止期間が進行中であり(2017年5月)、従って、投与期間の終了までの前処置中に作成したデータを示す中間報告をここに報告する。この試験で達成された全身曝露は表22に示す。これらの試験および関連の分析を行うために標準的な方法を使用した。表22 凡例/説明:カニクイザルにおける28Y042-7F11-1の皮下投与後の平均全身曝露の比較評価。表23 凡例/説明:カニクイザルにおける単回IVまたはSC注射後の28Y042-7F11-1の平均薬物動態パラメーター。表24 凡例/説明:カニクイザルNOAELデータを皮下投与される用量で予測されるヒトデータと比較した場合の安全域(「安全カバー」)。
非公式配列表
以下の下線は、抗体の重鎖可変部分および軽鎖可変部分における、CDRのKabat定義に従うCDR配列、これらのCDR配列をコードする核酸配列を特定する。例えば、配列番号1では、示された配列のフレームワークおよびCDRは、アミノ近位部分からカルボキシ末端部分の順に、プレーンテキストフレームワーク1、下線のCDR1、プレーンテキストフレームワーク2、下線のCDR2、プレーンテキストフレームワーク3、下線のCDR3およびプレーンテキストフレームワーク4として表される。このスキームは、例えば、配列番号1~4で使用される。これらの配列中に示されるアミノ末端メチオニン残基は切断され得る。よって、ここでアミノ末端メチオニン残基を示す配列は、このようなアミノ末端メチオニン残基を欠くこれらのタンパク質の切断型を開示することも考慮されるべきである。核酸配列はDNA核酸配列として表され、「t」核酸残基を含み、対応するRNA配列は、「t」核酸残基が「u」核酸残基を開示するとも見なされ得るように開示されることも考慮されるべきである。加えて、5’近位の「atg」開始コドンおよび3’近位の「taa」、「tag」および「tga」終止コドンは、以下のcDNA核酸配列からは省略されている。
Claims (18)
- 配列番号3に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と;配列番号4に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含んでなる、抗原結合タンパク質。
- 252番目にチロシン残基、254番目にトレオニン残基および256番目にグルタミン酸残基を有する重鎖Fcドメインを含んでなり、配列番号1に示されるように前記重鎖Fcドメインのアミノ末端が前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に連結されている、請求項1に記載の抗原結合タンパク質。
- 抗体である、請求項1または2に記載の抗原結合タンパク質。
- 配列番号1に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と配列番号2に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含んでなる、請求項3に記載の抗体。
- 以下から選択される組成物:(i)請求項1に記載の重鎖可変領域および請求項1に記載の抗原結合タンパク質の軽鎖可変領域をコードする核酸を含んでなる組成物、および(ii)請求項1に記載の重鎖可変領域のカルボキシ末端に連結された重鎖Fcドメインおよび請求項1に記載の軽鎖可変領域をコードする核酸を含んでなる組成物。
- (i)配列番号3に示されるアミノ酸配列をコードする核酸および配列番号4に示されるアミノ酸配列をコードする核酸、または(ii)配列番号1に示されるアミノ酸配列をコードする核酸および配列番号2に示されるアミノ酸配列をコードする核酸
を含んでなる、発現ベクター。 - 請求項6に記載の発現ベクターを含んでなる、宿主細胞。
- 配列番号15および配列番号16で示される単離された核酸配列を含んでなる、発現ベクター。
- 配列番号17および配列番号18に示される単離された核酸配列を含んでなる、発現ベクター。
- 請求項9に記載の発現ベクターを含んでなる、宿主細胞。
- a)請求項7または10に記載の宿主細胞を培養する工程、およびb)産生される前記結合タンパク質または抗体を回収する工程を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の結合タンパク質または抗体を製造する方法。
- 請求項11に記載の方法により得られる、結合タンパク質または抗体。
- 請求項1~4および12のいずれか一項に記載の抗原結合タンパク質または抗体を含んでなる、医薬組成物。
- 皮下または静脈内投与のための、請求項13に記載の医薬組成物。
- 療法に使用するための、請求項1~4および12に記載のタンパク質もしくは抗体、または請求項13または14に記載の医薬組成物。
- 請求項15に記載の使用のための医薬組成物であって、喘息、軽症喘息、中等症喘息、重症喘息、軽症好酸球性喘息、中等症好酸球性喘息、重症好酸球性喘息、管理不良好酸球性喘息、好酸球性喘息、準好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、鼻ポリープ、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等症アトピー性皮膚炎および重症アトピー性皮膚炎からなる群から選択される疾患の処置に使用するための医薬組成物。
- 前記使用が、患者が重症喘息および過去12か月に血液1μL当たり150個以上の血中好酸球を有する重症好酸球性喘息を治療することである、請求項16に記載の使用のためのタンパク質、抗体または医薬組成物。
- 3か月毎に1回または6か月毎に1回投与するための、請求項16に記載の医薬組成物。
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