TW201908307A - 一種吡啶甲醯胺類衍生物的製備方法及其中間體 - Google Patents

一種吡啶甲醯胺類衍生物的製備方法及其中間體

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Abstract

本發明涉及一種吡啶甲醯胺類衍生物的製備方法及其中間體，該方法縮短了反應步驟、提高了反應產率、簡單易操控、利於工業擴大生產。

Description

一種吡啶甲醯胺類衍生物的製備方法及其中間體
本發明涉及一種吡啶甲醯胺類衍生物的製備方法及其中間體。
利尿劑在各國高血壓指南中被普遍推薦為一線降壓藥物，適用於輕中度高血壓，尤其是老年高血壓或併發心力衰竭時。
臨床上，傳統的利尿劑有導致低血鉀症的風險。ROMK是抗高血壓利尿劑開發的新靶點，ROMK為內向整流的K+通道(inwardly rectifying K channels，Kir)家族的一員，屬於Kir1型，對維持腎臟鉀離子平衡起到至關重要的作用。在鼠腎中，至少存在三種亞型的ROMK通道：ROMK1、ROMK2和ROMK3型。ROMK2大部分分佈於髓袢升支粗段(ascending limb of Henle，TALH)；ROMK1和ROMK3主要在集合管上(Cortical collecting duct，CCD)表現。表現於TALH的ROMK與Na+/K+/2Cl-轉運子一起調節鈉鉀離子的分泌和再吸收，表現於CCD的ROMK與Na+/K+轉運子一起調節鉀離子的分泌。因此，阻斷ROMK位點既可以 藉由抑制Na+的重吸收利尿降壓，又不至於使血鉀過度降低導致低鉀血症，是一個良好的利尿劑研究方向。
WO2016091042A1(公開日2016-06-16)公開了一類腎外髓質分泌鉀通道(ROMK)抑制劑，化學名為(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺的化合物，相對於其他ROMK抑制劑，該化合物增加了極性基團，在保持ROMK抑制劑活性的基礎上，降低了ClogP，提升了hERG選擇性，增加了安全性，其結構如式(A)所示。
WO2016091042A1的實施例1公開了化合物A的製備方法，總計五步反應，具體反應如下所示：
該方法存在反應步數較多、批量小、後處理方法使用薄層色譜法純化、產率低等問題，其中第二步反應的產率為22.4%，最後一步製備產物的產率僅為11.3%，不利於 工業擴大生產，有必要改進其製備方法。
本發明要解決的技術問題是提供一種與現有技術完全不相同的製備式(I)所示化合物的方法，改變起始原料和中間體製備目標產物，藉由縮短反應步驟、起始原料等反應物簡單易購買、反應條件簡單可控、反應後處理方法簡單等途徑優化製備方法，提高產率、利於工業擴大生產。
本發明的技術方案如下：本發明提供一種製備式(I)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(III)所示化合物或其鹽與式(II)所示化合物或其鹽在縮合劑作用下得到式(I)所示化合物的步驟，
該X選自-OH、烷氧基、烷氧基取代的醯基、鹵素，較佳為-OH。
在本發明一個較佳的方案中，該方法為
將式(III-1)所示化合物與式(II-1)所示化合物在縮合 劑的條件下發生醯化反應，該縮合劑選自CDI、EDC.HCl/HOBT、DIC/HOBT、EDC.HCl/DMAP、HATU、HBTU、DIC/DMAP，較佳DIC/HOBT。
上述方案中，該方法還包括 將式(IV)所示化合物在酸性條件下進行脫除Boc保護基反應；該酸性條件選自採用HCl氣體/乙醇，HCl氣體/四氫呋喃，HCl氣體/乙酸乙酯，HCl氣體/1,4-二氧六環，使產物可以與鹽酸成鹽從反應液中析出，較佳HCl氣體/乙酸乙酯。
上述方案中，該方法還包括 將式(VI)所示化合物與式(V)所示化合物在有機溶劑中發生親核取代反應；該有機溶劑選自醇類溶劑或腈類溶劑，較佳為甲醇、乙醇、異丙醇或乙腈；更佳為乙醇。
本發明還提供一種式(III-1)所示化合物，
本發明進一步提供一種製備式(III-1)所示化合物的方 法，其特徵在於，該方法包括式(IV)所示化合物反應後得到式(III-1)所示化合物的步驟，
上述方案中，該方法還包括
本發明還提供一種式(IV)所示化合物，
本發明進一步提供一種製備式(IV)所示化合物或其鹽的方法，其特徵在於，該方法包括式(VI)所示化合物與式(V)所示化合物反應得到式(IV)所示化合物的步驟，
上述方案中，該方法為
上述方案中，該方法還包括
上述方案中，該方法還包括
本發明還提供一種式(a)所示化合物，
本發明進一步提供一種製備式(a)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(c)所示化合物與式(b)所示化合物反應得到式(a)所示化合物的步驟，
上述方案中，該方法還包括
本發明還提供一種式(c)所示化合物，
本發明進一步提供一種製備式(c)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(d)所示化合物反應後得到式(c)所示化合物的步驟， 將式(d)所示化合物在氧化劑作用下發應生成式(c)所示化合物；該氧化劑選自選自四氧化鋨、鋨酸鉀/鐵氰化鉀；更佳為鋨酸鉀/鐵氰化鉀。
本發明進一步提供一種製備式(I)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(VI)所示化合物與式(V)所示化合物反應得到式(IV)所示化合物、式(IV)所示化合物反應後得到式(III-1)所示化合物、式(III-1)所示化合物與式(II-1)所示化合物反應得到式(I)所示化合物的步驟，
本發明還涉及一種製備式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的方法，包括前述方案中的步驟，以及藉由式(I)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸，較佳為有機酸；該有機酸選自酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸，較佳為L-酒石酸或蘋果酸；該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
發明詳述
為了更容易理解本發明，以下具體定義了某些技術和科學術語。除顯而易見在本文件中的它處另有明確定義，否則本文使用的所有其它技術和科學術語都具有發明所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義。
本發明所述“鹵素或鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本發明所述“烷基”是指直鏈或支鏈的含有1-20個碳原子的烷基，包括例如“C1-6烷基”、“C1-4烷基”等，具體實例包括，但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未經取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括： 甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要經取代的或未經取代的，當經取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基取代的醯基”指-C(O)(烷氧基)。
本發明所述的“醇類溶劑”是指一個或多個“羥基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“烷基”如前文所定義，具體實例包括但不限于：甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異戊醇或三氟乙醇。
本發明所述的“腈類溶劑”是指一個或多個“氰基”取代“烷基”上的一個或多個氫原子所衍生的基團，所述“烷基”如前文所定義，具體實例包括，但不限於：乙腈或丙腈。
發明的有益效果
與現有技術相比，本發明製備式(I)所示化合物的技術方案具有以下優點：
(1)反應步驟減少，現有技術公開的反應步驟為5步，本發明的反應步驟為3步。
(2)與現有技術比較，本發明的起始原料和中間體不相同，提供了一種完全不同思路的合成方法，並且起始原料和反應物均簡單、易購買。
(3)產率提高，現有技術公開的終產物產率為11.3%， 本發明終產物產率為73.7%。
(4)反應的後處理簡單，粗品可直接用於下一步反應，不需要每一步產物純化後才能投入下一步反應，易於工業擴大生產。
以下結合實施例用於進一步描述本發明，但這些實施例並非限制本發明的範圍。
本發明實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-500核磁儀，測定溶劑為DMSO-d 6，內標為四甲基矽烷(TMS)。
實施例1、(R)-4-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)異苯并呋喃-1(3H)-酮的製備
第一步、式(h)化合物的製備
將硼氫化鈉(57.8g)溶於四氫呋喃(2000mL)中，氬氣保護下，冷卻至0℃，將原料i(130.0g)分批加入，5-10℃攪拌反應1小時，5-10℃滴加三氟化硼乙醚(237mL)，室溫攪拌4小時，停止反應，滴加甲醇(800mL)淬滅反應，攪拌，滴加1N鹽酸(1000mL)溶液，0-20℃攪拌1小時，減壓蒸餾除去有機溶劑，析出固體，過濾，水洗滌(50mL×2)得到粗品，加入乙酸乙酯(700mL)溶解，再次過濾，乙酸乙酯(100mL×2)洗滌，濾液用無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到標題產物(95g)，產率80.5%。
第二步、式(g)化合物的製備
將原料h(120.0g)和三氟乙酸(64mL)溶於乙腈(1L)中，攪拌，冰浴下冷卻至0-5℃，分批加入固體N-溴丁二醯亞胺(147.0g)，反應溫度控制在0-8℃，反應結束後，冰浴下，加入200mL的碳酸鉀水溶液(含66.0g碳酸鉀)淬滅反應，減壓濃縮，用水(200mL)和乙酸乙酯(800mL×1，400mL×2)萃取，合併有機相，飽和氯化鈉溶液(500mL×1)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品，用二氯甲烷(380mL)打漿1h，過濾，乾燥，得到產物150.0g。
第三步、式(f)化合物的製備
將氰化亞銅(123.0g)加入N,N-二甲基甲醯胺(500mL)中，原料g(150.0g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(250mL)加入滴液漏斗中，氬氣氣氛下，加熱至140-150℃後開始滴加原料g的N,N-二甲基甲醯胺溶液，145℃攪拌反應2小時，反應結束後，降溫至90-95℃，滴加去離子水(62mL)，反應18小時，停止反應，降至室溫，反應液加入乙酸異丙酯/甲醇(V/V=4：1，1500mL)的混合溶劑中，攪拌30分鐘，矽膠墊和矽藻土過濾，濾餅用乙酸異丙酯/甲醇(V/V=4：1，100mL×3)洗滌，濾液減壓濃縮，殘餘物緩慢加至去離子水(3L)中，攪拌1小時，過濾，濾餅用乙醇(50mL×3)洗滌，濾餅乾燥，得到粗品133.0g，粗品加入乙酸乙酯/甲醇(V/V=4：1，2.0L)中，加熱至回流，1小時後過濾，濾餅用乙酸乙酯/甲醇(V/V=4：1，100mL×2)洗滌，濾液減壓濃縮，得到標題產物(99.0g)，產率87%。
第四步、式(e)化合物的製備
將原料f(26.0g)溶於二氯甲烷(520mL)中，加入三乙胺(33mL)，冰鹽浴冷卻至-5-0℃滴加三氟甲烷磺酸酐(29.2mL)，0-10℃反應2小時，停止反應，冰浴條件下，向反應液中滴加水(250mL)淬滅反應，分層，水相用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得到粗品(50.0g)，加入石油醚和乙酸乙酯(V/V=5：1，600mL)的混合溶液中，加熱至70℃溶解，分出上層清液，下層油狀物用石油醚和乙酸乙酯(V/V=5：1)的混合溶液(300mL×2)溶 解分層，合併有機相，減壓濃縮，得到(41.0g)粗品，用石油醚和乙酸乙酯(V/V=5：1，200mL)混合溶液結晶，得到標題產物(31.7g)，產率67.7%。
第五步、式(d)化合物的製備
將原料e(50.1g)溶於異丙醇(500mL)中，加入乙烯三氟硼酸鉀(29.5g)和1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(1.25g)，再加入三乙胺(71mL)，氬氣氣氛下，回流反應1.5小時，停止反應，冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯(20mL×3)洗滌濾餅，合併濾液，濃縮後經矽膠管柱層析(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚=1：5-1：3)純化得到標題產物(29.0g)，產率98%。
第六步、式(c)化合物的製備
將鐵氰化鉀(279.0g)加入反應瓶中，依次加入碳酸鉀(116.0g)、氫化奎尼啶1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚((DHQD)2PHAL，1.1g)和二水合鋨酸鉀(103mg)，加入2L去離子水，攪拌30分鐘，氬氣氣氛下，加入第三丁醇(1.5L)，攪拌15分鐘，0-5℃將原料d(49.0g)分批加入，0-5℃下攪拌4小時，升溫至室溫攪拌反應18小時，停止反應，加入飽和亞硫酸鈉溶液(800mL)和乙酸乙酯(1000mL)，攪拌至全溶，分層，水層用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(200mL)洗滌，減壓蒸餾，殘餘物加入乙酸乙酯(100mL)和石油醚(100mL)回流10分鐘，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用石油醚(50mL×3)洗滌，得到標題產物(54.0g)，產率92%。
第七步、式(a)化合物的製備
將原料c(54.0g)加入二氯甲烷(600mL)中，攪拌為白色渾濁，氬氣氣氛下，加入b(46.9g)，室溫攪拌10分鐘，冷卻至0℃，滴加三甲基氯矽烷(54.0g)，0℃下攪拌30分鐘，溶液變澄清，升溫至室溫反應1小時，再冷卻至0℃，補加b(23.0g)，升至室溫反應30分鐘，停止反應，將反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物，不經純化直接用於下一步反應。
第八步、式(VI)化合物的製備
將原料a(69.6g)加入甲醇(1000mL)中，加入碳酸鉀(90.0g)，室溫攪拌2小時，停止反應，減壓蒸餾，加入乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)，分層，水相用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸餾得到粗品，用乙酸乙酯(50mL)溶解，加入石油醚(200mL)，50℃下攪拌20分鐘，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用石油醚(50mL×3)洗滌，烘乾得到標題產物(35.0g)，產率71%。
實施例2、5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸鹽酸鹽的製備
第一步、式(p)化合物的製備
將原料n(110.0g)、o(150.0g)、乙酸酐(151.5g)加入反應瓶中回流反應4小時，停止反應，減壓濃縮，所得殘餘物控制溫度在0-10℃滴加氨水和水(V/V=1：1，600mL)的混合溶液，當有大量固體生成時，加入冰水(400mL)，滴畢，攪拌30分鐘，用濃鹽酸調節至pH為2-3，攪拌30分鐘，過濾，濾餅抽乾，用無水乙醇(500mL)打漿1小時，抽濾，濾餅用冷的無水乙醇(100mL×3)洗滌，烘乾濾餅，得到標題產物(80.0g)，產率59%。
第二步、式(q)化合物的製備
冰浴下將氫氧化鈉(43.6g)加入於水(800mL)中，將原料p(79.8g)分批加入到上述氫氧化鈉水溶液中，撤去冰浴，加熱至回流反應2小時，終止反應，將反應液冰水冷卻至室溫，滴加2M鹽酸溶液調節pH至2-3，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用冰水(100mL)、冷的乙醇(100mL)洗滌，所得固體乾燥，得到標題產物(71.2g)，產率100%。
第三步、式(r)化合物的製備
將原料q(70.3g)溶於三氯氧磷(210mL)中，110℃回流攪拌2小時，減壓濃縮除去三氯氧磷，殘餘物加入至乙腈 (350mL)中，冰浴條件下，滴加二異丙基乙胺(117.0g)，滴畢溶液為黑色懸濁液，將懸濁液滴加至冰浴下的氨水(350mL)中，滴畢反應30分鐘，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(500mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到棕黃色固體，加入異丙醇(250mL)中再結晶，得到標題產物(44.7g)，產率51%。
第四步、式(s)化合物的製備
氬氣氛下，將原料r(44.3g)加入於二氯甲烷(440mL)中，冰浴條件下，控制溫度0-5℃，滴加三乙胺(58.6g)，滴加完畢攪拌10分鐘，滴加三氟乙酸酐(58.5g)，滴加完畢，冰浴下反應1小時，停止反應，反應液pH為7-8，加入水(400mL)淬滅反應，分層，水相用二氯甲烷(200mL)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物加入異丙醇(200mL)熱打漿，得到標題產物(36.3g)，產率91%。
第五步、式(t)化合物的製備
將原料s(25.6g)、碳酸銫(49.2g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(260mL)中，冰浴降溫至0℃，冰浴下滴加甲醇(9.5g)，0℃反應6小時，升至20-25℃攪拌12小時，停止反應，反應液中加入水(650mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，殘餘物用正己烷和乙酸乙酯(V/V=1.5：1，80mL)的混合溶液重結晶，得到標題產物(16.8g)，產率67%。
第六步、式(II-1)化合物的製備
將t(22.0g)、醋酸鈀(1.46g)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(2.68g)、三乙胺(36mL)加入混合溶液中，用一氧化碳加壓到10bar，升溫至70℃反應18小時，停止反應，濃縮除去有機溶劑，水相加飽和氯化鈉溶液、二氯甲烷萃取(300mL×3)，合併有機相，活性碳脫色，過濾，有機相用濃鹽酸調節pH=1，有固體析出，加入50mL異丙醇後，濃縮除去二氯甲烷，過濾乾燥得產物(23.6g)，產率84.3%。
實施例3、(R)-5-氰基-N-(1-(2-羥基-2-(4-甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)乙基)哌啶-4-基)-4-甲氧基吡啶甲醯胺(式(I))的製備
第一步、中間體(IV)的合成
在反應瓶中投入4.0L無水乙醇，攪拌條件下加入(R)-4-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)-苯并異呋喃-1(3H)-酮 (274.8g)，4-Boc-氨基哌啶(341.2g)，加熱至65-70℃，攪拌反應18-20h，停止加熱。自然冷卻至50-55℃，攪拌條件下加入8.0L正己烷，攪拌至溫度自然降至20-25℃，析出大量固體，冰水浴條件下降溫至0-5℃，攪拌，抽濾，濾餅用正己烷洗滌兩次(250ml×2)，乾燥，得固體(354.3g)，產率62.8%。
第二步、中間體(III-1)的合成
在玻璃瓶中投入5.2L乙酸乙酯，攪拌條件下降溫至0-5℃。停止攪拌，通入氯化氫氣體(0.48kg)，通氯化氫過程中控制反應液溫度低於5℃。緩慢攪拌下，將上步產物(349.3g)加入反應液中。加畢，攪拌反應3-4小時，反應溫度自然升至20-25℃，停止攪拌。抽濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌三次(1.0L×3)，濾餅在40-45℃真空乾燥6-8h，得固體(322.8g)，產率99.3%；產物二鹽酸鹽中的鹽酸比例用硝酸銀滴定法測定為20.5%。
第三步、式(I)化合物的合成
在反應瓶中投入4.0LN,N-二甲基甲醯胺，攪拌下依次加入上步產物(317.8g)，5-氰基-4-甲氧基吡啶甲酸鹽酸鹽II-1(205.9g)，三乙胺(528.2g)，1-羥基苯并三氮唑(152.7g)，N,N-二異丙基碳二亞胺(142.6g)。加畢，氬氣置換三次，加熱至40-45℃攪拌反應16-18h。停止加熱，將反應液傾入冰水(30L)中，攪拌1h。抽濾，濾餅用純化水洗滌三次，抽乾後用無水乙醇(3.0L)在20-25℃打漿1h。抽濾，乾燥10-12h得粗品(290.4g)，產率73.7%，純度：97.76%； 攪拌下將N,N-二甲基甲醯胺(2.0L)加入(290.4g)粗品中，反應液加熱至70-75℃，加入20.3g活性碳(7% w/w)，保溫攪拌1h，趁熱過濾，用熱的N,N-二甲基甲醯胺(70-75℃，200mL)洗滌濾渣，合併濾液，將濾液加熱至70-75℃，攪拌下加入熱的(65-70℃，5L)無水乙醇至上步反應液中，攪拌析晶，待溫度自然降至20-25℃，將反應瓶轉移至冰水浴中繼續攪拌1h，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，乾燥得固體219.5g，總產率55.7%，純度：99.69%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,1H),8.75(d,1H),7.77(s,1H),7.71-7.69(m,2H),5.43-5.40(m,2H),5.35(s,1H),5.08(s,1H),4.09(s,3H),3.78(s,1H),2.95(s,3H),2.38(s,1H),2.27(s,3H),2.25(s,2H),1.72(s,4H).

Claims (22)

  1. 一種製備式(I)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(III)所示化合物或其鹽與式(II)所示化合物或其鹽在縮合劑作用下得到式(I)所示化合物的步驟， 該X選自-OH、烷氧基、烷氧基取代的醯基、鹵素。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中，X為-OH。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的方法，其中，該方法為
  4. 如申請專利範圍第1或2項所述的方法，其中，該方法還包括
  5. 如申請專利範圍第3項所述的方法，其中，該方法還包括
  6. 一種式(III-1)所示化合物，
  7. 一種製備式(III-1)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(IV)所示化合物反應後得到式(III-1)所示化合物的步驟，
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中，該方法還包括
  9. 一種式(IV)所示化合物，
  10. 一種製備式(IV)所示化合物或其鹽的方法，其特徵在於，該方法包括式(VI)所示化合物與式(V)所示化合物反應 得到式(IV)所示化合物的步驟，
  11. 一種製備式(VI)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(a)所示化合物反應後得到式(VI)所示化合物的步驟，
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中，該方法還包括
  13. 如申請專利範圍第12項所述的方法，其中，該方法還包括
  14. 一種式(a)所示化合物，
  15. 一種製備式(a)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(c)所示化合物與式(b)所示化合物反應得到式(a)所示化合物的步驟，
  16. 如申請專利範圍第15項所述的方法，其中，該方法還包括
  17. 一種式(c)所示化合物，
  18. 一種製備式(c)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(d)所示化合物反應後得到式(c)所示化合物的步驟，
  19. 一種製備式(I)所示化合物的方法，其特徵在於，該方法包括式(VI)所示化合物與式(V)所示化合物反應得到式(IV)所示化合物、式(IV)所示化合物反應後得到式(III-1)所示化合物、式(III-1)所示化合物與式(II-1)所示化合物反應得到式(I)所示化合物的步驟，
  20. 一種製備式(I)所示化合物的藥學上可接受的鹽的方法，包括申請專利範圍第1至5項中任一項所述的步驟或申請專利範圍第19項所述的步驟，以及藉由式(I)所示化合物與酸反應製備得到其藥學上可接受的鹽的步驟，該酸選自有機酸或無機酸；該有機酸選自酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸；該無機酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
  21. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，該酸為有 機酸。
  22. 如申請專利範圍第20項所述的方法，其中，該有機酸為L(+)-酒石酸或蘋果酸。
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