TW201840334A

TW201840334A - 抗rsv單株抗體配製物

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Publication number: TW201840334A
Application number: TW107105368A
Authority: TW
Inventors: 布萊恩羅玻; 黛博拉高登伯格
Original assignee: 英商梅迪繆思有限公司
Priority date: 2017-03-01
Filing date: 2018-02-13
Publication date: 2018-11-16
Also published as: GB201802974D0; CR20190400A; KR20220020420A; CN110418803B; IL268202A; US10774133B2; KR102668158B1; NZ755790A; CN116059343A; IL312499A; US20200339667A1; CN110418803A; EP3589648A1; JP7446356B2; IL268202B1; EA201991701A1; GB2564175A; US20210317191A1; US20230399383A1; SG11201906853QA

Abstract

本發明提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 抗RSV單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以在50至150 mM之間的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

Description

抗RSV單株抗體配製物

本發明涉及一種抗RSV抗體配製物（特別是抗RSV單株抗體配製物）及其用途。本發明還涉及一種分離的抗RSV單株抗體及其用途。

呼吸道融合細胞病毒（RSV）係屬於副粘病毒科的普通感冒病毒。RSV係具劇毒的，易傳播，並且在小於2歲齡的兒童中是下呼吸道疾病的最常見病因。在單個RSV季節，高達98%的參加日托的兒童會被感染。0.5%和3.2%之間的感染有RSV的兒童需要住院。在美國每年報導大約有90,000例入院以及4,500例死亡。歸因於RSV而住院的主要風險因素係早產、慢性肺病、先天性心臟病、免疫功能受損、以及在其他健康兒童中年齡小於6週。除以充足營養形式進行的支持性護理和氧療外，還需要另外的針對RSV陽性細支氣管炎的治療。抗病毒療法例如利巴韋林（Ribavirin）未被證明在RSV感染中有效。一種單株抗體帕利珠單抗（又稱Synagis＜®＞）被登記為用於針對RSV感染的預防。帕利珠單抗（Palivizumab）係針對RSV融合蛋白的基因工程化的（人源化的）單株抗體。雖然帕利珠單抗已經成為非常有效的預防藥，提供針對RSV的另外的覆蓋度的替代性抗體和療法將是有利的。

由於許多抗RSV單株抗體的等電點（pI）處於蛋白質的較佳的藥物pH配製物範圍內（pH 5.5至pH 7.5），所以該等分子存在獨特的配製挑戰。

分子pI的膠體不穩定性係由於分子上缺乏靜電荷，這允許更密切的蛋白質-蛋白質相互作用（所謂的“自締合”），其導致物理不穩定性。出於這一原因，典型地，將蛋白質配製物的pH選擇為偏離蛋白質pI至少1個pH單位。這旨在提供膠體穩定性並因此預防物理不穩定性，例如聚集、沈澱、乳光、相分離和/或顆粒形成。

根據“偏離1個pH單位”規則，具有低或中性pI（例如pH 5.5至pH 7.5的pI）的抗體因此應被配製成具有在5.5至7.5範圍之外的pH的配製物。然而，在此範圍之外，可以觀察到另外的不穩定性。在更高酸性的pH下，可以觀察到片段化速率的增加降低了構象穩定性並且增加了聚集。在更高鹼性的pH下，存在增加氧化、脫醯胺和片段化以及與玻璃容器不相容的可能性。

上述不穩定性在抗RSV抗體配製物（其中抗體以商業上所希望的濃度（例如50 mg/ml及以上）存在）中尤其成問題。

因此，對提供具有低或中性pI的抗RSV抗體的改進的配製物存在需求。具體地，對提供具有低或中性pI的抗RSV抗體的穩定配製物，並且特別是具有商業上所希望的抗體濃度的配製物存在需求。

本發明提供了新的抗RSV抗體配製物，特別是新的抗RSV單株抗體配製物。具體地，本發明的配製物提供了用於改進具有低或中性pI的抗體的膠體穩定性的手段。因此，本發明提供了用於提供膠體穩定性的“偏離1個pH”規則的替代方案。因此，本發明允許在抗體pI的1個pH單位內配製具有低或中性pI的抗體。因此，本發明使得能夠在5.5至7.5的pH範圍內並且以商業上有用的濃度配製此類抗體，同時基本上避免了與更高酸性或更高鹼性pH相關的不穩定性。

本發明進一步提供了新的抗RSV抗體MEDI8897。根據本發明的教導，配製抗體使得新的抗RSV抗體MEDI8897的改進的藥學上合適的配製物更易獲得。

具體地，本發明涉及具有低或中性pI的抗RSV抗體，特別是MEDI8897抗體。MEDI8897係針對RSV-F蛋白的人IgG1κ-YTE單株抗體。

MEDI8897具有圖1（SEQ ID NO: 1）的全長輕鏈序列和圖2（SEQ ID NO: 2）的全長重鏈序列。

MEDI8897具有如下CDR序列：QASQDIVNYLN（SEQ ID NO: 3）的輕鏈CDR-L1、VASNLET（SEQ ID NO: 4）的輕鏈CDR-L2、QQYDNLPLT（SEQ ID NO: 5）的輕鏈CDR-L3、DYIIN（SEQ ID NO: 6）的重鏈CDR-H1、GIIPVLGTVHYGPKFQG（SEQ ID NO: 7）的重鏈CDR-H2和ETALVVSETYLPHYFDN（SEQ ID NO: 8）的重鏈CDR-H3。這6個CDR在圖1和圖2中用底線示出。

MEDI8897具有圖1（SEQ ID NO: 9）的胺基酸殘基1至107的輕鏈可變序列和圖2（SEQ ID NO: 10）的胺基酸殘基1至126的重鏈可變序列。

藉由cIEF測量MEDI8897 pI，為6.4至6.7，主峰為6.4。因此，pI與所希望的藥物配製物緩衝劑範圍重疊，並且表明如果在該範圍內配製，則製造、配製和儲存穩定性具有潛在問題。

本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體；及 ii. 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在，並且該離子型賦形劑以約50至150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有低或中性pI，例如在約pH 5.5至約pH 7.5的範圍內。在一個實施方式中，該單株抗體具有在約pH 6.0至約pH 7.5範圍內的pI。在一個實施方式中，該單株抗體具有在約pH 6.3至約pH 7.5的範圍內的pI。在一個實施方式中，該單株抗體具有在約pH 6.4至約pH 7.5範圍內的pI。在一個實施方式中，該單株抗體具有在約pH 6.4至約pH 6.7範圍內的pI。在一個實施方式中，該單株抗體具有約pH 6.4的pI。不希望受到理論的束縛，對於其中在蛋白質上存在帶有相反電荷（陽性的胺基和陰性的羧基）的胺基酸側鏈的淨平衡或者不同域具有總體相反電荷在約5.5至約7.5的pH範圍內的情況下，蛋白質可以具有低至中性的pI。同樣，不希望受到理論的束縛，本發明的配製物中的離子型賦形劑可能遮罩該等相反且相互吸引的電荷，從而使具有在該範圍內的pI的蛋白質膠體穩定。因此，本發明提供了離子型賦形劑在抗體配製物中用於改變該配製物中的抗體的電荷狀態或分佈的用途。本發明進一步提供了離子型賦形劑在抗體配製物中用於膠體穩定該配製物中的抗體之用途。

在一個實施方式中，該單株抗體以約75 mg/ml或更高（例如約75 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在於本文所描述的配製物中。在一個實施方式中，該單株抗體以約100 mg/ml或更高的濃度存在於本文所描述的配製物中。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體以約100 mg/ml至約165 mg/ml的濃度存在於本文所描述的配製物中。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體以約100 mg/ml的濃度存在。在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM的濃度存在。在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約75 mM的濃度存在。在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約80 mM的濃度存在。

在一個實施方式中，該單株抗體係IgG1單株抗體。因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. IgG1抗RSV單株抗體；及 ii. 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

在一個實施方式中，本文所描述的配製物具有在約pH 5.5至約pH 6.5範圍內的pH。在一個實施方式中，本文所描述的配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.3範圍內的pH。在一個實施方式中，本文所描述的配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.1範圍內的pH。較佳的配製物具有約5.8的pH。其他較佳的配製物具有約6.0的pH。

在一個實施方式中，該離子型賦形劑係帶電荷的胺基酸。在一個實施方式中，該離子型賦形劑係賴胺酸。在另一個實施方式中，該離子型賦形劑係精胺酸。

在一個實施方式中，該離子型賦形劑係鹽。因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 如本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體；及 ii. 鹽；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該鹽以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

在一個實施方式中，該鹽以約75 mM至約100 mM的濃度存在。在一個實施方式中，該鹽以約75 mM或約80 mM的濃度存在。

在一個實施方式中，該鹽係精胺酸鹽酸鹽，例如處於約75 mM至約100 mM的濃度、合適地處於約80 mM的濃度的精胺酸鹽酸鹽。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含糖。在其他已知的益處中，糖的存在可以改進配製物的張力。這係理想的，因為較佳的配製物係等滲的或接近等滲的。在一個實施方式中，該離子型賦形劑係鹽，並且該配製物進一步包含糖。

因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 如本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖；並且其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含糖，並且該離子型賦形劑以約75 mM至小於150 mM的濃度存在。在一個實施方式中，該配製物進一步包含糖，並且該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM的濃度存在。在一個實施方式中，該配製物進一步包含以約100 mM至約140 mM範圍內的濃度存在的糖，並且該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM範圍內的濃度存在。

在一個實施方式中，該糖係蔗糖，例如處於約100 mM至約140 mM的濃度、合適地處於約120 mM的濃度的蔗糖。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含一種或多種緩衝劑。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係包含組胺酸的緩衝劑。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑選自包含組胺酸琥珀酸鹽、組胺酸乙酸鹽、組胺酸檸檬酸鹽、組胺酸氯化物或組胺酸硫酸鹽的緩衝劑。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合（組胺酸/組胺酸鹽酸鹽）。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物，濃度為例如約10 mM至約50 mM、合適地為約30 mM。應該理解，緩衝劑本身可以是離子型賦形劑。因此，在一個實施方式中，該緩衝劑係離子型賦形劑。在這個實施方式中，緩衝劑的濃度應當高於50 mM，即與本文揭露的離子型賦形劑的濃度一致。換句話說，在一個實施方式中，該離子型賦形劑也用作配製物中的緩衝劑。在這個實施方式中，另外的緩衝劑可能存在也可能不存在。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含表面活性劑。在一個實施方式中，該表面活性劑係聚山梨醇酯，包括例如聚山梨醇酯-80。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含糖及一種或多種緩衝劑。在一個實施方式中，該離子型賦形劑係鹽，並且該配製物進一步包含糖及一種或多種緩衝劑。

在一個實施方式中，該配製物進一步包含表面活性劑、糖及一種或多種緩衝劑。在一個實施方式中，該離子型賦形劑係鹽，並且該配製物進一步包含表面活性劑、糖及一種或多種緩衝劑。

因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 如本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

本發明還提供了一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少70%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少70%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少70%相同的序列）； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少80%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少80%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少80%相同的序列）。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少90%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少90%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少90%相同的序列）。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少95%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少95%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少95%相同的序列）。

本發明還提供一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列相差不超過1個胺基酸）、和重鏈可變區CDR2序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列相差不超過1個胺基酸）、和重鏈可變區CDR3序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR1序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR2序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR3序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列相差不超過1個胺基酸）； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

本發明還提供一種配製物，該配製物包含： i. 具有MEDI 8897的6個CDR的抗RSV單株抗體； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 具有MEDI 8897的VH和VL序列的抗RSV單株抗體； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 具有MEDI 8897的重鏈和輕鏈全長序列的抗RSV單株抗體； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體MEDI 8897； ii. 如本文任何地方所定義的離子型賦形劑（例如鹽）； iii. 如本文任何地方所定義的糖； iv. 一種或多種如本文任何地方所定義的緩衝劑；及 v. 視情況如本文任何地方所定義的表面活性劑其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體； ii. 精胺酸鹽酸鹽； iii. 蔗糖； iv. L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物；及 v. 聚山梨醇酯-80 其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該精胺酸鹽酸鹽以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的VH和VL序列。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的重鏈和輕鏈全長序列。在一個實施方式中，該RSV單株抗體係MEDI 8897

本發明提供了一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體； ii. 精胺酸鹽酸鹽； iii. 蔗糖； iv. L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物；及 v. 聚山梨醇酯-80 其中該單株抗體以約100 mg/mL的濃度存在且該精胺酸鹽酸鹽以約80 mM的濃度存在，並且該配製物具有約6.0的pH。蔗糖較佳的是具有約120 mM的濃度。L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物較佳的是具有約30 mM的濃度。聚山梨醇酯較佳的是具有在0.02%至0.04%之間的濃度，更較佳的是濃度為0.02%。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的VH和VL序列。在一個實施方式中，該RSV單株抗體具有MEDI 8897的重鏈和輕鏈全長序列。在一個實施方式中，該RSV單株抗體係MEDI 8897

本文所描述的配製物還可以包含一種或多種另外的賦形劑，包括例如一種或多種糖、鹽、胺基酸、多元醇、螯合劑、乳化劑和/或防腐劑。

本發明的配製物較佳的是藥物配製物。

本發明提供了分離的單株抗體，該分離的單株抗體具有如下輕鏈CDR序列：SEQ ID NO: 3的CDR-L1、SEQ ID NO: 4的CDR-L2、SEQ ID NO: 5的CDR-L3，和如下重鏈CDR序列：SEQ ID NO: 6的CDR-H1、SEQ ID NO: 7的CDR-H2、SEQ ID NO: 8的CDR-H3。本發明提供了分離的單株抗體，該分離的單株抗體具有SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO: 10的重鏈可變區序列。本發明提供了分離的單株抗體，該分離的單株抗體具有SEQ ID NO: 9的序列的輕鏈可變區的三個CDR和SEQ ID NO: 10的重鏈可變區序列的三個CDR。本發明提供了具有SEQ ID NO: 1的輕鏈序列和SEQ ID NO: 2的重鏈序列的分離的單株抗體。較佳的是，該抗體係IgG1抗體。本發明提供了本身基於如本文所揭露的新穎的和有創造性的單株抗體MEDI-8897的新穎的和有創造性的單株抗體。本發明提供了能夠表現根據本發明的分離的單株抗體的雜交瘤。本發明提供了編碼根據本發明的分離的單株抗體的核酸。本發明提供了包含根據本發明的核酸的表現載體。本發明提供了包含根據本發明的表現載體的宿主細胞。本發明提供了用於重組生產根據本發明的分離的單株抗體之方法，該方法包括在表現抗體的條件下培養宿主細胞。本發明提供了如本文所定義的分離的單株抗體，用於作為藥物使用。本發明提供了如本文所定義的分離的單株抗體，用於在疾病的治療中使用。本發明提供了在受試者中治療疾病之方法，該方法包括向該受試者給予如本文所定義的分離的單株抗體。本發明提供了包含如本文所定義的分離的單株抗體的醫藥組成物。本發明提供了如本文所定義的醫藥組成物，用於作為藥物使用。本發明提供了如本文所定義的醫藥組成物，用於在疾病的治療中使用。本發明提供了在受試者中治療疾病之方法，該方法包括向該受試者給予如本文所定義的醫藥組成物。

本發明提供了如本文任何地方所描述的藥物配製物，用於作為藥物使用。

本發明提供了如本文任何地方所描述的藥物配製物，用於在疾病的治療或預防中使用。

本發明提供了在受試者中治療或預防疾病之方法，該方法包括向該受試者給予如本文任何地方所描述的藥物配製物。本文還提供了藉由向受試者給予治療有效量的如本文任何地方所描述的藥物配製物來在受試者中治療或預防疾病之方法。

在一個實施方式中，該受試者係人類。在一個實施方式中，該受試者係2歲以下的人類。在一個實施方式中，該受試者係6週齡以下的早產兒。

在一個實施方式中，該疾病係下呼吸道疾病。

在一個實施方式中，該疾病係RSV感染。

由於許多單株抗體具有接近生理pH（即通常用於人類給予的所希望的pH）的pI的事實，因此配製該等單株抗體時遇到困難。對於此類單株抗體，本發明首次提供了將該等“困難的”抗體配製成藥物的動機。在本發明之前，由於缺少以商業上有用的濃度和在商業上有用的pH範圍內配製的適當的配製策略，所以可能已經將這類抗體從候選藥物中排除。

本發明提供了一種新的單株抗體配製物。合適地，該配製物具有在單株抗體等電點以下1.0個pH單位內的pH。

本發明提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 抗RSV單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑（例如鹽）；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以在50至150 mM之間的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。

本發明進一步提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 抗RSV單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑（例如鹽）；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH；並且其中該配製物中的單株抗體的聚集率與相同配製物但不含離子型賦形劑中的相同抗體的聚集率相比降低。

聚集率可以根據如本文所描述的標準技術來測量。令人驚訝的是，已經顯示根據本發明的配製物具有良好的穩定性並具有降低的自聚集，例如當在室溫下儲存3個月時顯示≤ 2.0%的聚集。因此，本發明提供了離子型賦形劑在抗體配製物中用於提高該配製物中抗體的穩定性的用途。本發明進一步提供了離子型賦形劑在抗體配製物中用於減少該配製物中抗體的自聚集之用途。抗體

本發明的配製物特別有用於具有低或中性pI（例如在約pH 5.5至約pH 7.5、約pH 6.0至約pH 7.5、約pH 6.3至約pH 7.5、或約pH 6.4至約pH 7.5的範圍內）的抗RSV抗體。可以根據標準技術例如藉由毛細管等電聚焦（cIEF）來測量抗體的pI。因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 具有低或中性pI的單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。本發明因此進一步提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 具有低或中性pI的單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH；並且其中該配製物中的單株抗體的聚集率與相同配製物但不含離子型賦形劑中的相同抗體的聚集率相比降低。

在一個實施方式中，該單株抗體具有在pH 6.4至pH 7.5範圍內的pI。

在一個實施方式中，該單株抗體係IgG1或IgG4單株抗體。最較佳的是，該單株抗體係IgG1單株抗體。因此，本發明提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 具有低或中性pI的IgG1單株抗RSV抗體；和 (ii) 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。因此，本發明進一步提供了一種配製物，該配製物包含： (i) 具有低或中性pI的IgG1單株抗體；和 (ii) 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH；並且其中該配製物中的單株抗體的聚集率與相同配製物但不含離子型賦形劑中的相同抗體的聚集率相比降低。

具體地，本發明涉及包含抗體MEDI-8897或其變體的配製物。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少70%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少70%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少70%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少70%相同的序列）。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少80%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少80%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少80%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少80%相同的序列）。

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少90%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少90%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少90%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少90%相同的序列）。

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列至少95%相同的序列）、和重鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列至少95%相同的序列）、和重鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR1序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR2序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列至少95%相同的序列）、和輕鏈可變區CDR3序列（包含與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列至少95%相同的序列）。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR1序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR1序列相差不超過1個胺基酸）、和重鏈可變區CDR2序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR2序列相差不超過1個胺基酸）、和重鏈可變區CDR3序列（與MEDI 8897的重鏈可變區CDR3序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR1序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR1序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR2序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR2序列相差不超過1個胺基酸）、和輕鏈可變區CDR3序列（與MEDI 8897的輕鏈可變區CDR3序列相差不超過1個胺基酸）。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合與MEDI 8897的框架區序列具有70%的同一性。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合與MEDI 8897的框架區序列具有80%的同一性。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合與MEDI 8897的框架區序列具有90%的同一性。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合與MEDI 8897的框架區序列具有95%的同一性。

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表1中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表2中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表3中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表4中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表5中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表6中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表7中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表8中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表9中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的6個CDR，結合選自下表10中顯示的那些的、MEDI 8897的重鏈區的改變：

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的VH和VL序列。

較佳的是，該抗體係IgG1抗體。

較佳的是，本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體具有重鏈可變區CDR3序列ETALVVSETYLPHYFDN（SEQ ID NO: 8）。

在本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體的一個實施方式中，重鏈的CDR3不包含序列ETALVVSTTYLPHYFDN。較佳的是，在本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體中的任何變體重鏈可變區CDR3序列（即SEQ ID NO: 8的變體）在由*標記的位置處保留E：ETALVVS*TYLPHYFDN。較佳的是，在本文任何地方所定義的抗RSV單株抗體中的任何變體重鏈可變區CDR3序列（即SEQ ID NO: 8的變體）在由*標記的位置處不具有T：ETALVVS*TYLPHYFDN。

在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有修飾的Fc區，其中一種或多種胺基酸已被插入、缺失或取代以增加抗體的半衰期。在一個實施方式中，該抗RSV單株抗體在Fc結構域的CH2區具有三個胺基酸取代（M252Y/S254T/T256E；稱為YTE）。

在另一個實施方式中，該抗RSV單株抗體具有MEDI 8897的重鏈和輕鏈全長序列。抗RSV抗體包括抗體功能部分，例如抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物。抗RSV抗體進一步包括但不限於多株抗體、單株抗體、人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體、單鏈抗體、雙特異性抗體、表位結合片段，例如Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、Fvs、單鏈Fvs（scFv）、單鏈抗體、二硫化物連接的Fvs（sdFv）、包含VL或VH結構域的片段、由Fab表現文庫產生的片段。ScFv分子在本領域中是已知的並且描述於例如美國專利案5,892,019中。本揭露涵蓋的免疫球蛋白或抗體分子可以是免疫球蛋白分子的任何類型（例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY）、類別（例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2）或子類。抗體濃度

合適地，單株抗體以約50 mg/ml至約300 mg/ml、約50 mg/ml至約200 mg/ml、約100 mg/ml至約200 mg/ml、約100 mg/ml至約165 mg/ml、約100 mg/ml至約150 mg/ml、或約50 mg/ml、約75 mg/ml、約100 mg/ml、約105 mg/ml、約110 mg/ml、約115 mg/ml、約120 mg/ml、約125 mg/ml、約130 mg/ml、約135 mg/ml、約140 mg/ml、約145 mg/ml、約150 mg/ml、約155 mg/ml、約160 mg/ml、約165 mg/ml、約170 mg/ml、約175 mg/ml、約180 mg/ml、約185 mg/ml、約190 mg/ml、約195 mg/ml、或約200 mg/ml（包括該等範圍內的值和範圍）的濃度存在於本文所描述的配製物中。

合適地，單株抗體以約100 mg/ml至約165 mg/ml的濃度存在於本文所描述的配製物中。合適地，單株抗體以約100 mg/ml的濃度存在於本文所描述的配製物中。pH

合適地，為了提供接近最佳或最佳的化學穩定性（水解、脫醯胺、異構化），本文所描述的配製物具有在約pH 5.5至約pH 6.5範圍內的pH。在一個實施方式中，本文所描述的配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.3範圍內的pH。在一個實施方式中，本文所描述的配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.1範圍內的pH。較佳的配製物具有約5.8的pH。其他較佳的配製物具有約6.0的pH。

合適地，本文所描述的配製物具有在約pH 5.5至約pH 6.0的範圍內、在約pH 5.7至約pH 6.0的範圍內、或約pH 5.5、約pH 5.6、約pH 5.7、約pH 5.8、約pH 5.9、約pH 6.0、約pH 6.1、約pH 6.2、約pH 6.3、約pH 6.4或約pH 6.5的pH。在實施方式中，本文提供的配製物的pH為5.7至6.0，更合適地，該配製物具有約5.8的pH。

接近約pH 7.4的配製物pH對於注射部位耐受性也係可取的。離子型賦形劑

用於配製物中的示例性離子型賦形劑包括鹽和帶電荷的胺基酸。離子型賦形劑可以包含鹽和帶電荷的胺基酸的組合。

示例性的帶電荷的胺基酸包括精胺酸和賴胺酸。

示例性的鹽包括帶電荷的胺基酸的鹽，例如精胺酸和賴胺酸的琥珀酸鹽、乙酸鹽和硫酸鹽。

此外，示例性的鹽係本文所描述的那些，包括但不限於：氯化鈉以及與鈉、鉀、鈣、鎂等的其他鹽，例如氯化物、碳酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽以及腸胃外給予領域慣用的其他助劑等。合適地，鹽選自氯化鈉（NaCl）、賴胺酸鹽酸鹽和精胺酸鹽酸鹽。在一個實施方式中，該鹽係NaCl。在另一個實施方式中，該鹽係精胺酸鹽酸鹽。

在本文所描述的藥物配製物中的離子型賦形劑（合適的鹽）的濃度範圍通常為約50 mM至約300 mM、更合適地約50 mM至約200 mM、約50 mM至約150 mM、約50 mM至約100 mM、約60 mM至約80 mM、或約50 mM、約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM、約75 mM、約80 mM、約85 mM、約90 mM、約95 mM或約100 mM，包括在該等範圍內的任何範圍或值。在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約50 mM至約125 mM的濃度存在。

在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約50 mM至約100 mM的濃度存在。

在一個實施方式中，該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM的濃度存在。

在合適的實施方式中，該鹽係NaCl，濃度為例如約50 mM至約100 mM，合適地為約70 mM。

在合適的實施方式中，該鹽係精胺酸鹽酸鹽，濃度為例如約50 mM至約100 mM，合適地為約80 mM。緩衝劑

本文所描述的配製物合適地包含一種或多種緩衝劑。如本文所使用的，“緩衝劑”係指用於維持配製物的pH的賦形劑。用於本文提供的配製物中的示例性緩衝劑包括但不限於：組胺酸、組胺酸鹽酸鹽（組胺酸HCl）、琥珀酸鈉、乙酸鈉、乙酸鈉/乙酸、磷酸鈉、檸檬酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、甘胺酸和乙酸鹽。在一個實施方式中，用於本文所描述的配製物中的緩衝劑係乙酸鈉/乙酸。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係包含組胺酸的緩衝劑。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑選自包含組胺酸琥珀酸鹽、組胺酸乙酸鹽、組胺酸檸檬酸鹽、組胺酸氯化物或組胺酸硫酸鹽的緩衝劑。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係組胺酸、組胺酸鹽酸鹽或其組合（組胺酸/組胺酸鹽酸鹽）。在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物。

在本文所描述的藥物配製物中的緩衝劑（合適地為乙酸鈉/乙酸）的濃度範圍通常為約10 mM至約100 mM，更合適地約15 mM至約80 mM、約25 mM至約75 mM、約30 mM至約60 mM、約40 mM至約60 mM、約40 mM至約50 mM、或約15 mM，約20 mM、約25 mM、約30 mM、約35 mM、約40 mM，約45 mM、約50 mM，約55 mM、約60 mM、約65 mM、約70 mM或約75 mM，包括在該等範圍內的任何範圍或值。

在一個實施方式中，這種或該等緩衝劑係L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物，濃度為例如約10 mM至約50 mM、合適地為約30 mM。

緩衝劑的pH較佳的是在pH 5.5至pH 6.0的範圍內。

應該理解，緩衝劑本身可以是離子型賦形劑。因此，在一個實施方式中，該緩衝劑係離子型賦形劑。在這個實施方式中，緩衝劑的濃度應當高於50 mM，即與本文揭露的離子型賦形劑的濃度一致。這個實施方式中緩衝劑的較佳的濃度係如本文任何地方關於離子型賦形劑所討論的。

換句話說，在一個實施方式中，該離子型賦形劑也用作配製物中的緩衝劑。在這個實施方式中，另外的緩衝劑可能存在也可能不存在。糖和表面活性劑

合適地，本文所描述的配製物包含糖，例如但不限於：海藻糖、乳糖、甘露糖醇、蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水蘇糖和蔗糖。在其他實施方式中，可以使用多元醇，例如三元或更高分子量的糖醇，例如甘油（glycerin）、葡聚糖、赤蘚糖醇、甘油（glycerol）、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。還原糖的實例包括但不限於：葡萄糖、麥芽糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖和乳果糖。非還原糖的實例包括但不限於：海藻糖、選自糖醇和其他直鏈多元醇的多羥基化合物的非還原糖苷。糖醇的實例包括但不限於：單糖苷、藉由二糖（例如乳糖、麥芽糖、乳果糖和麥芽酮糖）的還原而獲得的化合物。糖苷側基可以是糖苷的或半乳糖苷的。糖醇的另外的實例包括但不限於：葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇和異麥芽酮糖。在一個實施方式中，該糖選自由以下各項組成之群組：海藻糖、乳糖、甘露糖醇、棉子糖和蔗糖。在具體的實施方式中，海藻糖在本文所描述的配製物中用作糖。在具體的實施方式中，蔗糖在本文所描述的配製物中用作糖。

合適地，本文所描述配製物中的糖（例如海藻糖）的量為約1%（w/v）至約10%（w/v）。除非另有說明，否則組分的百分比（%）在本文中用於表示重量/體積（w/v）%。在示例性實施方式中，在本文所描述的藥物配製物中的糖的量為約1%（w/v）至約8%（w/v）、或約2%（w/v）至約6%（w/v）、約2%（w/v）至約5%（w/v）、約3%（w/v）至約5%（w/v）、或約1%（W/V）、約2%（W/V）、約3%（W/V）、約4%（W/V）、約5%（W/V）、約6%（W/V）、約7%（W/V）、約8%（w/v）、約9%（w/v）或約10%（w/v），包括在該等範圍內的任何值和範圍。

本文所描述的配製物合適地包含表面活性劑。

本文使用的術語“表面活性劑”係指具有兩親結構的有機物質；即它們由具有相反溶解度傾向的基團構成，典型地是油溶性烴鏈和水溶性離子基團。表面活性劑可以根據表面活性部分的電荷分為陰離子型、陽離子型和非離子型表面活性劑。表面活性劑通常用作生物材料的不同藥物配製物和製劑的潤濕劑、乳化劑、增溶劑和分散劑。藥學上可接受的表面活性劑（如聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯20、40、60或80）；泊洛沙姆（例如泊洛沙姆188）；Triton；辛基糖苷鈉；月桂基-、肉豆蔻基-、亞麻基-、或十八烷基-磺基甜菜鹼；月桂基-、肉豆蔻基-、亞麻基-、或十八烷基-肌胺酸；亞麻基-、肉豆蔻基或鯨蠟基-甜菜鹼；月桂醯胺丙基-、椰油醯胺丙基-、亞油醯胺丙基、肉豆蔻醯胺丙基-、棕櫚醯胺丙基-、或異硬脂醯胺丙基-甜菜鹼（例如月桂醯氨丙基）；肉豆蔻醯氨丙基-、棕櫚醯氨丙基-、或異硬脂醯氨丙基-二甲基胺；甲基椰油醯基牛磺酸鈉或甲基油烯基牛磺酸二鈉；以及MONAQUA™系列（孟那工業公司（Mona Industries, Inc）新澤西州派特森市）、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物（例如Pluronics，PF68等））可以用於本文所描述的藥物配製物中。合適地，表面活性劑係聚山梨醇酯，包括例如聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80。在一個實施方式中，表面活性劑係聚山梨醇酯-80。

合適地，本文所描述的配製物包含約0.001%至約0.5%（w/v）的、更合適地約0.002%至約0.1%的表面活性劑（合適地為聚山梨醇酯-80），例如約0.01%至約0.2%、約0.02%至約0.1%、約0.02%至約0.07%、約0.03%至約0.06%、約0.04%至約0.06%、或約0.02%、約0.025%、約0.03%、約0.035%、約0.04%、約0.045%、約0.05%、約0.055%、約0.060%、約0.065%、約0.07%、約0.075%、約0.08%、約0.085%、約0.09%、約0.095%或約0.1%的表面活性劑，包括在該等範圍內的任何範圍或值。

本文所描述的配製物合適地包含表面活性劑和糖。本文所描述的配製物合適地包含表面活性劑和一種或多種緩衝劑。本文所描述的配製物合適地包含糖及一種或多種緩衝劑。本文所描述的配製物合適地包含表面活性劑、糖及一種或多種緩衝劑。

本文所描述的配製物還可以包含一種或多種另外的賦形劑，包括例如一種或多種糖、鹽、胺基酸、多元醇、螯合劑、乳化劑和/或防腐劑。藥物用途

本發明的配製物較佳的是藥物配製物。合適地，本文所描述的藥物配製物係“藥學上可接受的”，並且因此將滿足聯邦或州政府的管理機構所要求的或在美國藥典、歐洲藥典或其他公認的藥典中列出的必要批准要求，以便用於動物，更具體地用於人類。

本發明提供了如本文任何地方所描述的藥物配製物，用於作為藥物使用。本發明提供了如本文任何地方所描述的藥物配製物，用於在疾病的治療中使用。本發明提供了在受試者中治療疾病之方法，該方法包括向該受試者給予如本文任何地方所描述的藥物配製物。本文還提供了藉由向受試者給予治療有效量的如本文任何地方所描述的藥物配製物來治療該受試者之方法。

如本文所使用的，術語“受試者”包括任何人類或非人類動物。術語“非人類動物”包括所有脊椎動物，例如但不限於：哺乳動物和非哺乳動物，例如非人類靈長動物、綿羊、狗、貓、馬、牛、雞、兩棲動物、爬行動物等。在一個實施方式中，該受試者係人類。

本發明提供了在受試者中治療或預防疾病之方法，該方法包括向該受試者給予如本文任何地方所描述的藥物配製物。本文還提供了藉由向受試者給予治療有效量的如本文任何地方所描述的藥物配製物來在受試者中治療或預防疾病的方法。

在實施方式中，將配製物皮下或藉由注射給予至受試者。

合適地，配製物係液體配製物或冷凍配製物。

本文還提供了製備藥物配製物之方法，該方法包括製備如本文所描述的藥物配製物，並且將該藥物配製物合適地裝載到注射器中以形成預填充的注射器。

合適地，本文所描述的藥物配製物在無菌水中製備，或以所希望的體積重懸浮在注射用無菌水中。

在示例性實施方式中，藥物配製物具有約0.1 mL至約20.0 mL、更合適地約0.5 mL至約15.0 mL、約0.5 mL至約12.0 mL、約1.0 mL至約10.0 mL、約1.0 mL至約5.0 mL、約1.0 mL至約2.0 mL、或約0.5 mL、約0.6 mL、約0.7 mL、約0.8 mL、約0.9 mL、約1.0 mL、約1.1 mL、約1.2 mL、約1.3 mL、約1.4 mL、約1.5 mL、約1.6 mL、約1.7 mL、約1.8 mL、約1.9 mL、約2.0 mL、約2.1 mL、約2.2 mL、約2.3 mL、約2.4 mL、約2.5 mL、約2.6 mL、約2.7 mL、約2.8 mL、約2.9 mL或約3.0 mL的體積，包括在該等範圍內的任何範圍或值。

儘管在合適的實施方式中，本文所描述的藥物配製物係液體配製物，即在無菌水或注射用水（WFI）中製備的藥物配製物，但該藥物配製物也可以是冷凍配製物或先前的冷凍乾燥的配製物。

本發明還提供了冷凍乾燥團塊（cake），該冷凍乾燥團塊能夠僅用無菌水重構（reconstitute）成如本文所描述的根據本發明的配製物。應該理解的是，冷凍乾燥團塊中的抗體 : 離子型賦形劑的比率與冷凍乾燥後的配製物中的相同。在一個實施方式中，抗體 : 離子型賦形劑的比率在450 : 1至40 : 1的範圍內。當配製物已被凍乾時，本文提供的用於配製物的濃度係重構後濃度，因此是所謂的“藥物產品”中的濃度。舉例來說，如果使用半重構策略（其中凍乾期間去除的水的體積的一半在重建期間中恢復），則在重構之後，抗體的濃度將是凍乾前的兩倍，即係所謂的凍乾前“藥物物質”組成物中的濃度的兩倍。因此，應理解的是，本發明進一步提供了能夠被冷凍乾燥以形成冷凍乾燥團塊的組成物，其中該冷凍乾燥團塊能夠僅使用無菌水重構成如本文所描述的根據本發明的配製物。合適的重構策略對於熟習該項技術者係已知的。在實施方式中，令人希望的是藉由提供如本文所描述的液體藥物配製物並在適當的條件下將配製物冷凍來製備冷凍配製物。例如，可藉由將液體配製物冷凍至小於0ºC、更合適地至約-20ºC、約-40ºC、約-60ºC或合適地至約-80ºC來提供冷凍配製物。藥物配製物也被合適地製備成液體配製物並儲存在約2ºC至約8ºC、或約2ºC、約3ºC、約4ºC、約5ºC、約6ºC、約7ºC或約8ºC下。

用於從液體和/或冷凍配製物來製備冷凍乾燥的藥物配製物的合適方案和方法係本領域已知的。配製物的穩定性

在示例性實施方式中，本文所描述的配製物在室溫下或在約2ºC至約8ºC的溫度範圍、合適地在約5ºC的溫度下長期儲存係穩定的。如本文所使用的，室溫通常在約22ºC至約25ºC的範圍內。合適地，藥物配製物在約2ºC至約8ºC（例如5ºC）儲存至少六（6）個月後是穩定的。如本文所使用的，對於儲存（或“穩定性”），術語“穩定的”用於表示配製物抵抗聚集、降解、半抗體形成和/或片段化。與參考相比，如藉由高效尺寸排阻層析法（HPSEC）、靜態光散射（SLS）、傅立葉轉換紅外光譜法（FTIR）、圓二色性（CD）、尿素展開技術（urea unfolding technique）、內源色胺酸螢光、差示掃描量熱法和/或ANS結合技術所測量的，單株抗體的穩定性可以藉由聚集、降解、半抗體形成或片段化的程度來評估。

包含單株抗體的藥物配製物的整體穩定性可以藉由不同免疫學測定來評估，包括例如使用分離的抗原分子的ELISA和放射免疫測定。

如在此使用的，短語“低至不可檢測的聚集水平”係指如藉由高效尺寸排阻層析法（HPSEC）或靜態光散射（SLS）技術測量的，按蛋白質的重量計藥物配製物含有不多於約5%、不多於約4%、不多於約3%、不多於約2%、不多於約1%或不多於約0.5%的聚集。合適地，藥物配製物表現出≤ 5.0%聚集，更合適地≤ 4.0%聚集、≤ 3.0%聚集、≤ 2.0%聚集、≤ 1.0%聚集或0.5%聚集。合適地，液體藥物配製物和/或冷凍藥物配製物表現出≤ 5.0%聚集，更合適地≤ 4.0%聚集、≤ 3.0%聚集、≤ 2.0%聚集、≤ 1.0%聚集或0.5%聚集。

如本文所使用的，術語“低至不可檢測的片段化水平”係指藥物配製物例如在藉由HPSEC或還原型毛細管凝膠電泳（rCGE）所確定的單峰內，含有等於或大於約80%、約85%、約90%、約95%、約98%或約99%的總單株抗體，代表未降解的單株抗體或其非降解片段，並且不包含單株抗體總量超過約5%、超過約4%、超過約3%、超過約2%、超過約1%或超過約0.5%的其他單峰。可以在IgG4單株抗體中合適地測量片段化。

不希望受到理論的束縛，認為減少的自聚集係由於如藉由kD值增加所證明的改進的膠體穩定性引起的。

在示例性實施方式中，依照視覺觀察、光散射、比濁法和濁度測定法，本文所描述的配製物具有減少的乳光和降低的相分離。

參照附圖，下文詳細地描述了該等實施方式的另外的實施方式、特徵、和優點，連同不同實施方式的結構和操作。 [實例]

實例1-IgG1配製物

MEDI8897係針對RSV-F蛋白的人IgG1κ-YTE單株抗體。引入Fc結構域的CH2區域中的三個胺基酸取代（M252Y/S254T/T256E；稱為YTE）以增加MEDI8897的血清半衰期。圖1和圖2中提供了MEDI8897的序列資訊。藉由cIEF測量MEDI8897 pI，為6.4-6.7，主峰為6.4。pI與配製物緩衝劑範圍（5.5-6.5）重疊，表明製造、配製和儲存穩定性具有潛在問題。

藉由差示掃描量熱法測量MEDI8897的熱穩定性。發現Tm1為61ºC，而Tm2為82ºC。61ºC的Tm1符合Tm1＞ 50ºC的CDTP標準。 ·穩定性總結

在默認的顯影性緩衝劑（25 mM組胺酸、7%蔗糖、pH 6.0）中接受MEDI8897後，在2至8ºC下觀察到相分離。上清液層具有75 mg/ml的蛋白質濃度，而底層為125 mg/ml。在25ºC下平衡時，兩個不同的相消失，並且僅觀察到一個單相。在2-8ºC下的相分離被認為是由於MEDI8897的pI接近6.0的配製物pH引起的。開始偵查研究以找到用於MEDI8897穩定性評估的更適當的配製物緩衝劑，靶向MEDI8897（在100 mg/ml處）保持溶解度並防止相分離的條件。

在pH＜ 5.9或＞ 6.7，在默認的顯影性緩衝劑（25 mM組胺酸，7%蔗糖）中配製緩解了相分離。在pH 5.0和6.7之間向顯影性緩衝劑中添加75 mM NaCl也緩解了相分離。最後，pH值偏離pI的乙酸鹽和磷酸鹽緩衝劑也緩解了相分離。基於該等篩選研究以及在配製空間內具有pI的mAb的先前知識，選擇替代的顯影性緩衝劑（25 mM His/HisHCl、75 mM NaCl、4%蔗糖、0.02%PS80、pH 6.0）用於評估。 ·kD 研究

對於第一kD篩選，在25ºC下在從2-10 mg/ml的25 mM組胺酸pH 5.5緩衝鹼（base buffer）中評估所有樣品。選擇該緩衝劑代替pH 6.0，因為MEDI8897在pH 5.5下更易溶，有利於對不溶性顆粒敏感的DLS測量。在10、25、50、75和100 mM濃度下評估包括精胺酸-HCl、賴胺酸-HCl和NaCl的離子型賦形劑。另外，僅在100 mM濃度下評估脯胺酸、丙胺酸、Na₂ SO₄ 和組胺酸。最後，評估2%、4%和6%蔗糖以確定蔗糖係否影響蛋白質-蛋白質相互作用。將所有條件與緩衝劑對照（25 mM組胺酸，pH 5.5）進行比較。

對照樣品顯示出不同的蛋白質-蛋白質相互作用，從2-10 mg/ml，流體動力學半徑從6.2增加到7.8 nm。如藉由在2-10 mg/ml濃度範圍內不增加流體動力學尺寸所證明的，精胺酸-HCl、賴胺酸-HCl和NaCl顯示從25 mM濃度開始的蛋白質-蛋白質相互作用的降低。在25和100 mM之間沒有看到另外的效果。在100 mM濃度下，脯胺酸和丙胺酸顯示與對照相似的PPI，而Na₂ SO₄ 和組胺酸緩解PPI。最後，蔗糖濃度顯示對PPI沒有影響。該數據說明帶電荷的賦形劑（Arg-HCl、Lys-HCl、組胺酸和Na₂ SO₄ ）緩解蛋白質-蛋白質相互作用，而中性賦形劑（蔗糖、脯胺酸、丙胺酸）不緩解PPI。因此，在pH 5.5下添加離子型賦形劑降低了在100 mg/ml下的相分離。 ·40ºC 穩定性評估

基於kD篩選，選擇用於40ºC穩定性評估的若干個條件。表11總結了在40ºC下觀察到的配製物條件和1個月的降解速率。

該研究說明精胺酸和賴胺酸比NaCl更具穩定化作用。此外，75 mM及以上似乎穩定（對抗聚集）。在該研究的基礎上，精胺酸被選為最具穩定化作用的lyo友好賦形劑，並用於下一組研究。 ·最後的 Lyo 循環 / 代表性材料上的藥物產品穩定性

在配製物科學中對穩定性進行了評估，以補充IND賦能（IND-enabling）穩定性研究，因為這係完成凍乾步驟的第一代表性材料。在30 mM L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物、80 mM L-精胺酸鹽酸鹽、120 mM蔗糖、0.04%（w/v）聚山梨醇酯80（pH 6.0）中，針對100 mg/ml的重構後配製物收集三個月的數據。結果顯示於圖3中。2-8ºC儲存在3個月期間幾乎沒有變化，證實了配製物和Lyo循環在臨床應用上的適用性。因此，該等數據表明該配製物提供了適當的穩定性和溶解性，並且適合作為週期1配製物。

本申請中所引述的所有文件、專利、期刊論文和其他材料都藉由引用結合在此。

儘管已經結合本發明的若干實施方式，參照附圖完整地描述本發明，但應理解的是，不同變化和修改對於熟習該項技術者可以是顯而易見的。應理解，此類變化和修改都包括在如所附申請專利範圍所定義的本發明的範圍內，除非它們背離該範圍。本發明可以藉由參考以下編號的段落來進一步定義。段落1. 一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體；和 ii. 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高（例如約50 mg/ml至約200 mg/ml、至約175 mg/ml、至約165 mg/ml、至約150 mg/l或、至約125 mg/ml）的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。段落2. 根據段落1所述之配製物，其中該單株抗體具有在pH 6.4至pH 7.5範圍內的pI。段落3 根據段落1或段落2所述之配製物，其中該單株抗體具有在約pH 6.4範圍內的pI。段落4. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該單株抗體係IgG1單株抗體。段落5. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該單株抗體具有如下輕鏈CDR序列： SEQ ID NO: 3的CDR-L1 SEQ ID NO: 4的CDR-L2 SEQ ID NO: 5的CDR-L3 和如下重鏈CDR序列： SEQ ID NO: 6的CDR-H1 SEQ ID NO: 7的CDR-H2 SEQ ID NO: 8的CDR-H3。段落6 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO: 10的重鏈可變區序列段落7. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 1的輕鏈序列和SEQ ID NO: 2的重鏈序列。段落8. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該單株抗體以約100 mg/ml至約165 mg/ml的濃度存在於該配製物中。段落9. 根據段落8所述的之配製物，其中該單株抗體以約100 mg/ml的濃度存在於該配製物中。段落10. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.1的範圍內的pH。段落11. 根據段落10所述之配製物，其中該配製物具有約pH 6.0的pH。段落12. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該離子型賦形劑係鹽。段落13. 根據段落12所述之配製物，其中該鹽係精胺酸鹽酸鹽。段落14. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM的濃度存在。段落15. 根據段落14所述之配製物，其中該離子型賦形劑以約80 mM的濃度存在。段落16. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該配製物進一步包含糖。段落17. 根據段落16所述之配製物，其中該糖係蔗糖。段落18. 根據段落16至17中任一段所述之配製物，其中該糖以約100 mM至約140 mM的濃度存在。段落19. 根據段落18所述之配製物，其中該糖以約120 mM的濃度存在。段落20. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該配製物進一步包含一種或多種緩衝劑。段落21. 根據段落20所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑選自組胺酸、組胺酸鹽酸鹽和組胺酸/組胺酸鹽酸鹽。段落22. 根據段落21所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑係L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物。根據段落20至23中任一段所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑以約10 mM至約50 mM的濃度存在。段落23. 根據段落23所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑以約30 mM的濃度存在。段落24. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該配製物進一步包含表面活性劑。段落25. 根據段落25所述之配製物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯。段落26. 根據段落26所述之配製物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯-80。段落27. 根據段落25至27中任一段所述之配製物，其中該表面活性劑以約0.001%（w/v）至約0.07%（w/v）的濃度存在於該配製物中。段落28. 根據段落28所述之配製物，其中該表面活性劑以約0.02%（w/v）的濃度存在於該配製物中。段落29. 根據前述段落中任一段所述之配製物，其中該配製物進一步包含一種或多種另外的賦形劑，這種或該等賦形劑包括例如一種或多種糖、鹽、胺基酸、多元醇、螯合劑、乳化劑和/或防腐劑。段落30. 根據段落1至30中任一段所述的配製物，該配製物為藥物配製物。段落31. 根據段落31所述的藥物配製物，用於作為藥物使用。段落32. 根據段落31所述的藥物配製物，用於在疾病的治療中使用。段落33. 一種在受試者中治療或預防疾病之方法，該方法包括向該受試者給予根據段落31所述的藥物配製物。段落34. 一種分離的單株抗體，該分離的單株抗體具有如下輕鏈CDR序列： SEQ ID NO: 3的CDR-L1 SEQ ID NO: 4的CDR-L2 SEQ ID NO: 5的CDR-L3 和如下重鏈CDR序列： SEQ ID NO: 6的CDR-H1 SEQ ID NO: 7的CDR-H2 SEQ ID NO: 8的CDR-H3。段落35. 根據段落35所述的分離的單株抗體，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO: 10的重鏈可變區序列。段落36. 根據段落35或段落36所述的分離的單株抗體，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 1的輕鏈序列和SEQ ID NO: 2的重鏈序列。段落37. 根據段落35至37中任一段所述的分離的單株抗體，其中該抗體係IgG1抗體。段落38. 一種醫藥組成物，該醫藥組成物包含如段落35至38中任一段所定義的分離的抗體。段落39. 一種根據段落35至38中任一段所述的分離的單株抗體或一種根據段落39所述之醫藥組成物，用於作為藥物使用。段落40. 一種根據段落35至38中任一段所述的分離的單株抗體或一種根據段落39所述之醫藥組成物，用於在疾病的治療中使用。段落41. 一種在受試者中治療或預防疾病之方法，該方法包括向該受試者給予根據段落35至38中任一段所述的分離的單株抗體或根據段落39所述之醫藥組成物。段落42. 一種冷凍乾燥團塊，該冷凍乾燥團塊能夠僅使用無菌水重構成如段落1至31中任一段所定義的配製物。段落43. 一種組成物，該組成物能夠被冷凍乾燥以形成冷凍乾燥團塊，其中該冷凍乾燥團塊能夠僅使用無菌水重構成如段落1至31中任一段所定義的配製物。

圖1顯示了MEDI8897輕鏈核苷酸序列和翻譯。

圖2顯示了MEDI8897重鏈核苷酸序列和翻譯。

圖3顯示了在5ºC、25ºC和40ºC下，經3個月時期，MEDI8897配製物的穩定性。

Claims

一種配製物，該配製物包含： i. 抗RSV單株抗體；及 ii. 離子型賦形劑；其中該單株抗體以約50 mg/ml或更高的濃度存在且該離子型賦形劑以約50至約150 mM的濃度存在，並且該配製物具有約5.5至約7.5的pH。
如申請專利範圍第1項所述之配製物，其中該單株抗體具有在pH 6.4至pH 7.5範圍內的pI。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體具有在約pH 6.4範圍內的pI。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體係IgG1單株抗體。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體具有如下輕鏈CDR序列： SEQ ID NO: 3的CDR-L1 SEQ ID NO: 4的CDR-L2 SEQ ID NO: 5的CDR-L3 和如下重鏈CDR序列： SEQ ID NO: 6的CDR-H1 SEQ ID NO: 7的CDR-H2 SEQ ID NO: 8的CDR-H3。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 9的輕鏈可變區序列和SEQ ID NO: 10的重鏈可變區序列。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體具有SEQ ID NO: 1的輕鏈序列和SEQ ID NO: 2的重鏈序列。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該單株抗體以約100 mg/ml至約165 mg/ml的濃度存在於該配製物中。
如申請專利範圍第8項所述之的配製物，其中該單株抗體以約100 mg/ml的濃度存在於該配製物中。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該配製物具有在約pH 5.7至約pH 6.1的範圍內的pH。
如申請專利範圍第10項所述之配製物，其中該配製物具有約pH 6.0的pH。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該離子型賦形劑係鹽。
如申請專利範圍第12項所述之配製物，其中該鹽係精胺酸鹽酸鹽。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該離子型賦形劑以約75 mM至約100 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第14項所述之配製物，其中該離子型賦形劑以約80 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該配製物進一步包含糖。
如申請專利範圍第16項所述之配製物，其中該糖係蔗糖。
如申請專利範圍第16項所述之配製物，其中該糖以約100 mM至約140 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第18項所述之配製物，其中該糖以約120 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該配製物進一步包含一種或多種緩衝劑。
如申請專利範圍第20項所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑選自組胺酸、組胺酸鹽酸鹽和組胺酸/組胺酸鹽酸鹽。
如申請專利範圍第21項所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑係L-組胺酸/L-組胺酸鹽酸鹽一水合物。
如申請專利範圍第20項所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑以約10 mM至約50 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第23項所述之配製物，其中這種或該等緩衝劑以約30 mM的濃度存在。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該配製物進一步包含表面活性劑。
如申請專利範圍第25項所述之配製物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯。
如申請專利範圍第26項所述之配製物，其中該表面活性劑係聚山梨醇酯-80。
如申請專利範圍第25項所述之配製物，其中該表面活性劑以約0.001%（w/v）至約0.07%（w/v）的濃度存在於該配製物中。
如申請專利範圍第28項所述之配製物，其中該表面活性劑以約0.02%（w/v）的濃度存在於該配製物中。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，其中該配製物進一步包含一種或多種另外的賦形劑，這種或該等賦形劑包括例如一種或多種糖、鹽、胺基酸、多元醇、螯合劑、乳化劑和/或防腐劑。
如申請專利範圍第1或2項所述之配製物，該配製物為藥物配製物。
如申請專利範圍第31項所述之藥物配製物，用於作為藥物使用。
如申請專利範圍第31項所述之藥物配製物，用於在疾病的治療中使用。
如申請專利範圍第31項所述之藥物配製物在製造用於治療或預防疾病之藥物中之用途。
一種冷凍乾燥團塊，該冷凍乾燥團塊能夠僅使用無菌水重構成如申請專利範圍第1至31項中任一項所定義的配製物。
一種組成物，該組成物能夠被冷凍乾燥以形成冷凍乾燥團塊，其中該冷凍乾燥團塊能夠僅使用無菌水重構成如申請專利範圍第1至31項中任一項所定義的配製物。