KR20220020420A - 항-ｒｓｖ 모노클로날 항체 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (i) 항-RSV 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제를 포함하는 제제를 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 50 내지 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

Description

항-ＲＳＶ 모노클로날 항체 제제{ANTI-RSV MONOCLONAL ANTIBODY FORMULATION}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2017년 3월 1일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/465,379의 이득을 주장하며, 이는 참조로 본 명세서에 포함된다.

서열 목록

본 출원은 크기가 12 킬로바이트이고 2018년 2월 28일에 생성된 파일명 "490-00050201_ST25.txt"의 ASCII 텍스트 파일로서 EFS-웹을 통해 미국 특허 상표청(United States Patent and Trademark Office)에 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. 서열 목록에 포함된 정보는 참조로 본 명세서에 포함된다.

기술분야

본 발명은 항-RSV 항체 제제, 특히 항-RSV 모노클로날 항체 제제 및 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 단리된 항-RSV 모노클로날 항체 및 이의 용도에 관한 것이다.

호흡기 세포융합 바이러스(RSV; Respiratory Syncytial Virus)는 파라믹소바이러스(paramyxovirus) 과(family)에 속하는 일반적인 감기 바이러스이다. RSV는 독성(virulent)이며, 쉽게 전파 가능하고, 2세 미만의 어린이에 있어서 하기도 질병(lower respiratory tract disease)의 가장 흔한 원인이다. 데이 케어(day care)에 다니는 어린이 중 98% 이하가 단일 RSV 시즌(single RSV season)에 감염될 것이다. RSV에 감염된 어린이 중 0.5% 초과 내지 3.2% 이하가 입원을 필요로 한다. 1년에 대략 90,000회의 병원 입원 및 4,500건의 사망 사례가 미국에서 보고되었다. RSV로 인한 입원의 주요 위험 인자는 조산, 만성 폐질병, 선천적 심장 질병, 면역 저하, 및 그 밖에 건강한 어린이에 있어서 6주보다 어린 연령이다. 적당한 영양 및 산소 요법 형태의 지지적 관리(supportive care) 외에도 RSV 양성 세기관지염에 대해 추가적인 치료를 할 필요성이 존재한다. 리바비린(Ribavirin)과 같은 항바이러스 요법은 RSV 감염에서 효과적인 것으로 입증되지 않았다. 모노클로날 항체 중 하나인 팔리비주맙(Palivizumab)(Synagis<®>라고도 함)은 RSV 감염에 대한 예방용으로 등록되어 있다. 팔리비주맙은 RSV의 융합 단백질에 대한 유전자 조작된(인간화(humanized)) 모노클로날 항체이다. 팔리비주맙이 매우 효과적인 예방약이긴 했지만, RSV에 대한 추가의 적용 범위(coverage)를 제공하는 대안적인 항체 및 요법이 유리할 것이다.

많은 항-RSV 모노클로날 항체의 등전점(pI)이 단백질에 바람직한 약제학적 pH 제제 범위(pH 5.5 내지 pH 7.5)에 있기 때문에, 이들 분자는 제제화 상의 독특한 어려움을 야기한다.

분자 pI에서의 콜로이드 불안정성은 분자 상에서 정전하의 결여로 인한 것이며, 이는 물리적 불안정성을 초래하는 보다 근접한 단백질-단백질 상호작용(소위 "자가-연관(self-association)")을 허용한다. 이러한 이유에서, 단백질 제제의 pH는 전형적으로, 단백질 pI로부터 적어도 1 pH 단위가 이격되도록 선택된다. 이러한 이격은 콜로이드 안정성을 제공하고, 따라서 물리적 불안정성, 예컨대 응집, 침전, 혼탁(opalescence), 상 분리 및/또는 입자 형성을 방지하는 것을 목표로 한다.

따라서, '1 pH 단위 이격(1 pH unit away)' 규칙에 따르면, 낮은 또는 중성 pI, 예를 들어 pH 5.5 내지 pH 7.5의 pI를 갖는 항체는 5.5 내지 7.5의 범위 밖의 pH를 갖는 제제 내로 제제화되어야 한다. 그러나, 이 범위 밖에서, 추가의 불안정성이 관찰될 수 있다. 보다 산성인 pH에서, 단편화의 증가된 비율(rate)은 배좌(conformational) 안정성을 감소시켰고, 증가된 응집이 관찰될 수 있다. 보다 염기성인 pH에서, 증가된 산화, 탈아미드화 및 단편화에 대한 잠재성 및 유리 용기와의 비융화성(incompatibility)이 존재한다.

상기 불안정성은 특히, 이러한 항-RSV 항체 제제에서 문제가 되며, 이러한 제제에서 항체는 상업적으로 바람직한 농도, 예를 들어 50 mg/ml 이상의 농도로 존재한다.

따라서, 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항-RSV 항체를 위한 개선된 제제를 제공할 필요성이 존재한다. 특히, 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항-RSV 항체를 위한 안정한 제제, 특히 상업적으로 바람직한 항체 농도를 갖는 이러한 제제를 제공할 필요성이 존재한다.

발명의 간단한 설명

본 발명은 새로운 항-RSV 항체 제제, 특히 새로운 항-RSV 모노클로날 항체 제제를 제공한다. 특히, 본 제제는 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항체에 대해 콜로이드 안정성을 개선하기 위한 수단을 제공한다. 따라서, 본 발명은 콜로이드 안정성을 제공하기 위해 '1 pH 이격' 규칙에 대한 대안을 제공한다. 따라서, 본 발명은 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항체가 항체 pI의 1 pH 단위 내에서 제제화될 수 있게 한다. 따라서, 본 발명은 5.5 내지 7.5의 pH 범위 내에서 및 상업적으로 유용한 농도에서 이러한 항체를 제제화시킬 수 있는 한편, 보다 산성 또는 보다 염기성인 pH와 연관된 불안정성을 실질적으로 피한다.

나아가, 본 발명은 새로운 항-RSV 항체 MEDI8897을 제공한다. 새로운 항-RSV 항체 MEDI8897의 개선된 약제학적으로 적합한 제제는 본 발명의 교시에 따라 항체를 제제화함으로써 용이해진다.

본 발명은 특히, 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항-RSV 항체, 특히 MEDI8897 항체에 관한 것이다. MEDI8897은 RSV-F 단백질에 대한 인간 IgG1κ-YTE 모노클로날 항체이다.

MEDI8897은 도 1의 전장 중쇄 서열(SEQ ID NO: 2) 및 도 2의 전장 경쇄 서열(SEQ ID NO: 1)을 가진다.

MEDI8897은 CDR 서열: QASQDIVNYLN의 경쇄 CDR-L1(SEQ ID NO: 3), VASNLET의 경쇄 CDR-L2(SEQ ID NO: 4), QQYDNLPLT의 경쇄 CDR-L3(SEQ ID NO: 5), DYIIN의 중쇄 CDR-H1(SEQ ID NO: 6), GIIPVLGTVHYGPKFQG의 중쇄 CDR-H2(SEQ ID NO: 7) 및 ETALVVSETYLPHYFDN의 중쇄 CDR-H3(SEQ ID NO: 8)을 가진다. 도 1 및 2에서 6개의 CDR에는 밑줄이 그어져 있다.

MEDI8897은 도 1의 아미노산 잔기 1 내지 107의 경쇄 가변 서열(SEQ ID NO: 9) 및 도 2의 아미노산 잔기 1 내지 126의 중쇄 가변 서열(SEQ ID NO: 10)을 가진다.

MEDI8897 pI는 cIEF에 의해 6.4 내지 6.7로 측정되었으며, 주요 피크는 6.4에서 존재하였다. 따라서, pI는 요망되는 약제학적 제제 완충제 범위와 중첩되고, 이러한 범위 내에서 제제화될 경우 제조, 제제화 및 저장 안정성과 관련된 잠재적인 문제가 제기된다.

본 발명은

i. 항-RSV 모노클로날 항체; 및

ii. 이온성 부형제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며, 이온성 부형제는 약 50 내지 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 낮은 또는 중성 pI, 예를 들어 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5 범위에서 pI를 가진다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.5의 범위에서 pI를 가진다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 pH 약 6.3 내지 약 pH 7.5의 범위에서 pI를 가진다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 약 pH 6.4 내지 약 pH 7.5의 범위에서 pI를 가진다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 약 pH 6.4 내지 약 pH 6.7의 범위에서 pI를 가진다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 약 pH 6.4의 pI를 가진다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 낮은 pI 내지 중성 pI는 단백질 상의 반대로 하전된(양성 아민기 및 음성 카르복실레이트기) 아미노산 측쇄의 순균형(net balance)이 존재하거나 상이한 도메인이 약 5.5 내지 약 7.5의 pH 범위 내에서 전반적인 반대(oppositely) 전하를 갖는 단백질에 대해 발생할 수 있다. 그리고, 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 제제에서 이온성 부형제는 이들 반대(opposing) 전하 및 끌어당기는(attractive) 전하를 차폐시키고, 따라서 이 범위 내에서 pI를 갖는 단백질을 콜로이드적으로 안정화시키는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 제제에서 항체의 전하 상태 또는 분포를 변화시킬 목적으로 항체 제제에서의 이온성 부형제의 용도를 제공한다. 나아가, 본 발명은 제제에서 항체를 콜로이드적으로 안정화시킬 목적으로 항체 제제에서의 이온성 부형제의 용도를 제공한다.

일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서 약 75 mg/ml 이상(예를 들어, 약 75 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서 약 100 mg/ml 이상의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서 약 100 mg/ml 내지 약 165 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 약 100 mg/ml의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 75 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 75 mM의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 80 mM의 농도로 존재한다.

일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 IgG1 모노클로날 항체이다. 따라서, 본 발명은

i. IgG1 항-RSV 모노클로날 항체; 및

ii. 이온성 부형제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5의 범위에서 pH를 가진다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.3의 범위에서 pH를 가진다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.1의 범위에서 pH를 가진다. 바람직한 제제는 약 5.8의 pH를 가진다. 다른 바람직한 제제는 약 6.0의 pH를 가진다.

일 실시형태에서, 이온성 부형제는 하전된 아미노산이다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 라이신이다. 또 다른 실시형태에서, 이온성 부형제는 아르기닌이다.

일 실시형태에서, 이온성 부형제는 염이다. 따라서, 본 발명은

i. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 항-RSV 모노클로날 항체; 및

ii. 염

을 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 염은 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

일 실시형태에서, 염은 약 75 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 염은 약 75 mM 또는 약 80 mM의 농도로 존재한다.

일 실시형태에서, 염은 예를 들어 약 75 mM 내지 약 100 mM의 농도, 적합하게는 약 80 mM의 농도에서의 아르기닌 하이드로클로라이드이다.

일 실시형태에서, 제제는 당을 추가로 포함한다. 다른 공지된 이득 중에서, 당의 존재는 제제의 장성(tonicity)을 개선할 수 있다. 이는, 바람직한 제제가 등장성 또는 준등장성(near isotonic)이기 때문에 바람직하다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 염이고 제제는 당을 추가로 포함한다.

따라서, 본 발명은

i. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당

을 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

일 실시형태에서, 제제는 당을 추가로 포함하고, 이온성 부형제는 약 75 mM 내지 150 mM 미만의 범위의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 제제는 당을 추가로 포함하고, 이온성 부형제는 약 75 mM 내지 약 100 mM 범위의 농도로 존재한다. 일 실시형태에서, 제제는 약 100 mM 내지 약 140 mM 범위의 농도로 존재하는 당을 추가로 포함하고, 이온성 부형제는 약 75 mM 내지 약 100 mM 범위의 농도로 존재한다.

일 실시형태에서, 당은 예를 들어 약 100 mM 내지 약 140 mM, 적합하게는 약 120 mM의 농도에서의 수크로스이다.

일 실시형태에서, 제제는 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘을 포함하는 완충제이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘 숙시네이트, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 시트레이트, 히스티딘 클로라이드 또는 히스티딘 설페이트를 포함하는 완충제로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 또는 이들의 조합(히스티딘/히스티딘 하이드로클로라이드)이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 예를 들어 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도, 적합하게는 약 30 mM의 농도에서의 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다. 완충제 자체가 이온성 부형제일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 일 실시형태에서, 완충제는 이온성 부형제이다. 이러한 실시형태에서, 완충제의 농도는 50 mM 초과, 즉, 본원에 개시된 이온성 부형제의 농도와 유사해야 한다. 바꿔 말하면, 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 제제에서 완충제로도 작용한다. 이러한 실시형태에서, 추가의 완충제는 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다.

일 실시형태에서, 제제는 계면활성제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트-80을 포함하는 폴리소르베이트이다.

일 실시형태에서, 제제는 당 및 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 염이고 제제는 당 및 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다.

일 실시형태에서, 제제는 계면활성제, 당 및 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 염이고 제제는 계면활성제, 당 및 하나 이상의 완충제를 추가로 포함한다.

따라서, 본 발명은

i. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

본 발명은 또한,

i. MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 갖는 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

본 발명은 또한,

i. 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 상이한 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 상이한 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 상이한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 갖는 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

본 발명은 또한,

i. MEDI 8897의 6개 CDR을 갖는 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

따라서, 본 발명은

i. MEDI 8897의 VH 및 VL 서열을 갖는 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

따라서, 본 발명은

i. MEDI 8897의 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 갖는 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

따라서, 본 발명은

i. 항-RSV 모노클로날 항체 MEDI 8897;

ii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 이온성 부형제(예를 들어 염);

iii. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 당;

iv. 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 하나 이상의 완충제; 및

v. 선택적으로 본원의 어디에서나 정의된 바와 같은 계면활성제

를 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

따라서, 본 발명은

i. 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 아르기닌 하이드로클로라이드;

iii. 수크로스;

iv. L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트; 및

v. 폴리소르베이트-80

을 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 아르기닌 하이드로클로라이드는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 VH 및 VL 서열을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897이다.

본 발명은

i. 항-RSV 모노클로날 항체;

ii. 아르기닌 하이드로클로라이드;

iii. 수크로스;

iv. L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트; 및

v. 폴리소르베이트-80

을 포함하는 제제를 제공하며,

여기서 모노클로날 항체는 약 100 mg/ml의 농도로 존재하며 아르기닌 하이드로클로라이드는 약 80 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 6.0의 pH를 가진다. 수크로스는 바람직하게는 약 120 mM의 농도를 가진다. L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트는 바람직하게는 약 30 mM의 농도를 가진다. 폴리소르베이트는 바람직하게는 0.02% 내지 0.04%의 농도를 가지며, 보다 바람직하게는 농도는 0.02%이다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 VH 및 VL 서열을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 가진다. 일 실시형태에서, RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897이다.

본원에 기재된 제제는 또한, 예를 들어, 하나 이상의 당, 염, 아미노산, 폴리올, 킬레이트제, 유화제 및/또는 보존제를 포함하는 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 제제는 바람직하게는 약제학적 제제이다.

본 발명은 경쇄 CDR 서열: SEQ ID NO: 3의 CDR-L1, SEQ ID NO: 4의 CDR-L2, SEQ ID NO: 5의 CDR-L3 및 중쇄 CDR 서열: SEQ ID NO: 6의 CDR-H1, SEQ ID NO: 7의 CDR-H2, SEQ ID NO: 8의 CDR-H3을 갖는 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 영역 서열을 갖는 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 SEQ ID NO: 9의 서열의 경쇄 가변 영역의 3개 CDR 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 영역 서열의 3개 CDR을 갖는 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 SEQ ID NO: 1의 경쇄 서열 및 SEQ ID NO: 2의 중쇄 서열을 갖는 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 바람직하게는, 항체는 IgG1 항체이다. 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 신규 및 창의적인 모노클로날 항체 MEDI-8897을 기초로 신규 및 창의적인 모노클로날 항체 자체를 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 모노클로날 항체를 발현시킬 수 있는 하이브리도마를 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 단리된 모노클로날 항체를 인코딩하는 핵산을 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 핵산을 포함하는 발현 벡터를 제공한다. 본 발명은 본 발명에 따른 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다. 본 발명은, 항체가 발현되는 조건 하에 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 단리된 모노클로날 항체를 재조합적으로 제조하는 공정을 제공한다. 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 단리된 모노클로날 항체를 제공한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 단리된 모노클로날 항체를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 단리된 모노클로날 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 질병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제공한다.

본 발명은 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 약제학적 제제를 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

일 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시형태에서, 대상체는 2세 미만의 인간이다. 일 실시형태에서, 대상체는 6주령 미만의 미숙아이다.

일 실시형태에서, 질병은 하기도 질병이다.

일 실시형태에서, 질병은 RSV 감염이다.

도 1은 MEDI8897 중쇄 뉴클레오타이드 서열 및 번역을 보여준다.
도 2는 MEDI8897 경쇄 뉴클레오타이드 서열 및 번역을 보여준다.
도 3은 5℃, 25℃ 및 40℃에서 3개월의 기간에 걸친 MEDI8897 제제의 안정성을 보여준다.

많은 모노클로날 항체가 생리학적 pH, 즉, 인간 투여에 일반적으로 요망되는 pH에 근접한 pI를 갖고 있다는 사실로 인해, 이들 모노클로날 항체를 제제화하는 데 있어서 어려움이 발생한다. 이러한 모노클로날 항체에 대해, 본 발명은 이들 '어려운' 항체를 약제로서 제제화하려는 동기를 처음으로 제공한다. 본 발명에 앞서, 이러한 항체는 상업적으로 유용한 농도에서 및 상업적으로 유용한 pH 범위 내에서 제제화하기에 적절한 제제 전략이 결여되었기 때문에 약물 후보로서 간주되는 것으로부터 배제되었을 것이다.

본 발명은 새로운 모노클로날 항체 제제를 제공한다. 적합하게는, 이러한 제제는 모노클로날 항체의 등전점보다 낮은 1.0 pH 단위 내에서 pH를 가진다.

본 발명은 (i) 항-RSV 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제(예를 들어 염)를 포함하는 제제를 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 50 내지 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다.

나아가, 본 발명은 (i) 항-RSV 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제(예를 들어 염)를 포함하는 제제를 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가지며; 여기서 제제 중의 모노클로날 항체의 응집률(aggregation rate)은 이온성 부형제가 없다는 점을 제외하고는 동일한 제제 중의 동일한 항체의 응집률과 비교하여 감소된다.

응집률은 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 측정될 수 있다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 제제는 실온에서 3개월 동안 저장했을 때, 양호한 안정성을 갖고, 감소된 자가-응집을 갖는 것으로, 예를 들어 2.0% 이하의 응집을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명은 항체 제제에서 항체의 안정성을 증가시킬 목적으로 이러한 제제에서의 이온성 부형제의 용도를 제공한다. 나아가, 본 발명은 항체 제제에서 항체의 자가-응집을 감소시킬 목적으로 이러한 제제에서의 이온성 부형제의 용도를 제공한다.

항체

본 발명의 제제는 예를 들어 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5, 약 pH 6.0 내지 약 pH 7.5, 약 pH 6.3 내지 약 pH 7.5, 또는 약 pH 6.4 내지 약 pH 7.5 범위에서 낮은 또는 중성 pI를 갖는 항-RSV 항체에 특히 유용하다. 항체의 pI는 표준 기술에 따라, 예를 들어 모세관 등전 집중(cIEF; capillary isoelectric focusing)에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 낮은 또는 중성 pI를 갖는 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제를 포함하는 제제를 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다. 따라서, 본 발명은 (i) 낮은 또는 중성 pI를 갖는 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제를 포함하는 제제를 추가로 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가지며; 여기서 제제 중의 모노클로날 항체의 응집률은 이온성 부형제가 없다는 점을 제외하고는 동일한 제제 중의 동일한 항체의 응집률과 비교하여 감소된다.

일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 pH 6.4 내지 pH 7.5의 범위에서 pI를 가진다.

일 실시형태에서, 모노클로날 항체는 IgG1 또는 IgG4 모노클로날 항체이다. 가장 바람직하게는, 모노클로날 항체는 IgG1 모노클로날 항체이다. 따라서, 본 발명은 (i) 낮은 또는 중성 pI를 갖는 IgG1 모노클로날 항-RSV 항체; 및 (ii) 이온성 부형제를 포함하는 제제를 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가진다. 따라서, 본 발명은 (i) 낮은 또는 중성 pI를 갖는 IgG1 모노클로날 항체; 및 (ii) 이온성 부형제를 포함하는 제제를 추가로 제공하며; 여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 가지며; 여기서 제제 중의 모노클로날 항체의 응집률은 이온성 부형제가 없다는 점을 제외하고는 동일한 제제 중의 동일한 항체의 응집률과 비교하여 감소된다.

본 발명은 특히 항체 MEDI-8897 또는 이의 변이체를 포함하는 제제에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 70% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 80% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 90% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 적어도 95% 동일한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR1 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR2 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR2 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 중쇄 가변 영역 CDR3 서열과 상이한 중쇄 가변 영역 CDR3 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR1 서열과 상이한 경쇄 가변 영역 CDR1 서열, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR2 서열과 상이한 경쇄 가변 영역 CDR2, 및 1개 이하의 아미노산이 MEDI 8897의 경쇄 가변 영역 CDR3 서열과 상이한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 CDR3 서열을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 프레임워크 영역 서열에 대한 70% 동일성과 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 프레임워크 영역 서열에 대한 80% 동일성과 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 프레임워크 영역 서열에 대한 90% 동일성과 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 프레임워크 영역 서열에 대한 95% 동일성과 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다.

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 1에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 2에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 3에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 4에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 5에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 6에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 7에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 8에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 9에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 하기 표 10에 제시된 것으로부터 선택되는 MEDI 8897의 중쇄 영역에 대한 변화와 조합하여 MEDI 8897의 6개 CDR을 가진다:

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 VH 및 VL 서열을 가진다.

바람직하게는, 항체는 IgG1 항체이다.

바람직하게는, 본원의 어디에서나 정의된 항-RSV 모노클로날 항체는 중쇄 가변 영역 CDR3 서열 ETALVVSETYLPHYFDN(SEQ ID NO: 8)을 가진다.

본원의 어디에서나 정의된 항-RSV 모노클로날 항체의 일 실시형태에서, 중쇄의 CDR3은 서열 ETALVVSTTYLPHYFDN을 포함하지 않는다. 바람직하게는, 본원의 어디에서나 정의된 항-RSV 모노클로날 항체에서 임의의 변이체 중쇄 가변 영역 CDR3 서열(즉, SEQ ID NO: 8의 변이체)은 *로 표시된 위치에서 E를 보유한다: ETALVVS*TYLPHYFDN. 바람직하게는, 본원의 어디에서나 정의된 항-RSV 모노클로날 항체에서 임의의 변이체 중쇄 가변 영역 CDR3 서열(즉, SEQ ID NO: 8의 변이체)은 *로 표시된 위치에서 T를 갖지 않는다: ETALVVS*TYLPHYFDN.

일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 변형된 Fc 영역을 가지며, 여기서 항체의 반감기를 증가시키기 위해 하나 이상의 아미노산이 삽입, 결실 또는 치환되었다. 일 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 Fc 도메인의 CH2 영역에 3개의 아미노산 치환(M252Y/S254T/T256E; YTE라고 함)을 가진다.

또 다른 실시형태에서, 항-RSV 모노클로날 항체는 MEDI 8897의 전장 중쇄 및 경쇄 서열을 가진다. 항-RSV 항체는 항체 기능성 부분, 예를 들어 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 변이체 또는 유도체를 포함한다. 항-RSV 항체는 폴리클로날, 모노클로날, 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 단일 쇄 항체, 이중특이적 항체, 에피토프-결합 단편, 예를 들어 Fab, Fab' 및 F(ab')2, Fd, Fvs, 단일-쇄 Fvs(scFv), 단일-쇄 항체, 이황화-연결 Fvs(sdFv), VL 또는 VH 도메인을 포함하는 단편, Fab 발현 라이브러리에 의해 제조되는 단편을 추가로 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. ScFv 분자는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 5,892,019에 기재되어 있다. 이러한 개시내용에 의해 포괄되는 면역글로불린 또는 항체 분자는 임의의 유형(예를 들어 IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 부류(class)(예를 들어 IgGl, IgG2, IgG3, IgG4, IgAl 및 IgA2) 또는 하위부류(subclass)의 면역글로불린 분자일 수 있다.

항체 농도

적합하게는, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서, 하기 범위 내의 값 및 범위를 포함하여 약 50 mg/ml 내지 약 300 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 165 mg/ml, 약 100 mg/ml 내지 약 150 mg/ml, 또는 약 50 mg/ml, 약 75 mg/ml, 약 100 mg/ml, 약 105 mg/ml, 약 110 mg/ml, 약 115 mg/ml, 약 120 mg/ml, 약 125 mg/ml, 약 130 mg/ml, 약 135 mg/ml, 약 140 mg/ml, 약 145 mg/ml, 약 150 mg/ml, 약 155 mg/ml, 약 160 mg/ml, 약 165 mg/ml, 약 170 mg/ml, 약 175 mg/ml, 약 180 mg/ml, 약 185 mg/ml, 약 190 mg/ml, 약 195 mg/ml 또는 약 200 mg/ml의 농도로 존재한다.

적합하게는, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서 약 100 mg/ml 내지 약 165 mg/ml의 농도로 존재한다. 적합하게는, 모노클로날 항체는 본원에 기재된 제제에서 약 100 mg/ml의 농도로 존재한다.

pH

적합하게는, 본원에 기재된 제제는 준최적(near optimal) 또는 최적의 화학적 안정성(가수분해, 탈아미드화, 이성질체화)을 제공하기 위해 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5의 범위에서 pH를 가진다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.3의 범위에서 pH를 가진다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.1의 범위에서 pH를 가진다. 바람직한 제제는 약 5.8의 pH를 가진다. 다른 바람직한 제제는 약 6.0의 pH를 가진다.

적합하게는, 본원에 기재된 제제는 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.0, 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.0, 또는 약 pH 5.5, 약 pH 5.6, 약 pH 5.7, 약 pH 5.8, 약 pH 5.9, 약 pH 6.0, 약 pH 6.1, 약 pH 6.2, 약 pH 6.3, 약 pH 6.4, 또는 약 pH 6.5의 범위에서 pH를 가진다. 실시형태에서, 본원에 제공된 제제의 pH는 5.7 내지 6.0이며, 보다 적합하게는 이러한 제제는 약 5.8의 pH를 가진다.

약 pH 7.4에 근접한 제제 pH가 또한, 주사 부위 관용성(tolerability)에 바람직할 수 있다.

이온성 부형제

제제에 사용하기 위한 예시적인 이온성 부형제는 염 및 하전된 아미노산을 포함한다. 이온성 부형제는 염과 하전된 아미노산의 조합을 포함할 것이다.

예시적인 하전된 아미노산은 아르기닌 및 라이신을 포함한다.

예시적인 염은 하전된 아미노산의 염, 예를 들어 아르기닌 및 라이신의 숙시네이트, 아세테이트 및 설페이트 염을 포함한다.

나아가, 예시적인 염은 본원에 기재된 것들이며, 소듐 클로라이드, 뿐만 아니라 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘을 포함하는 다른 염, 예컨대 클로라이드, 카르보네이트, 설페이트, 아세테이트, 글루코네이트, 락테이트, 말레이트, 및 비경구 투여 분야에서 통상적인 다른 보조제 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 적합하게는, 염은 소듐 클로라이드(NaCl), 라이신 하이드로클로라이드 및 아르기닌 하이드로클로라이드로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 염은 NaCl이다. 또 다른 실시형태에서, 염은 아르기닌 하이드로클로라이드이다.

본원에 기재된 약제학적 제제에서 이온성 부형제, 적합하게는 염의 농도는 하기 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 포함하여 일반적으로 약 50 mM 내지 약 300 mM, 보다 적합하게는 약 50 mM 내지 약 200 mM, 약 50 mM 내지 약 150 mM, 약 50 mM 내지 약 100 mM, 약 60 mM 내지 약 80 mM, 또는 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM, 약 75 mM, 약 80 mM, 약 85 mM, 약 90 mM, 약 95 mM 또는 약 100 mM의 범위이다. 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 50 mM 내지 약 125 mM의 농도로 존재한다.

일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 50 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다.

일 실시형태에서, 이온성 부형제는 약 75 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재한다.

적합한 실시형태에서, 염은 예를 들어 약 50 mM 내지 약 100 mM의 농도, 적합하게는 약 70 mM의 농도에서의 NaCl이다.

적합한 실시형태에서, 염은 예를 들어 약 50 mM 내지 약 100 mM의 농도, 적합하게는 약 80 mM의 농도에서의 아르기닌 하이드로클로라이드이다.

완충제

본원에 기재된 제제는 적합하게는 하나 이상의 완충제를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "완충제"는 제제의 pH를 유지시키기 위한 부형제를 지칭한다. 본원에 제공된 제제에 사용하기 위한 예시적인 완충제로는, 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드(히스티딘 HCl), 소듐 숙시네이트, 소듐 아세테이트, 소듐 아세테이트/아세트산, 소듐 포스페이트, 시트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 글리신 및 아세테이트가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 제제에 사용하기 위한 완충제는 소듐 아세테이트/아세트산이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘을 포함하는 완충제이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘 숙시네이트, 히스티딘 아세테이트, 히스티딘 시트레이트, 히스티딘 클로라이드 또는 히스티딘 설페이트를 포함하는 완충제로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 또는 이들의 조합(히스티딘/히스티딘 하이드로클로라이드)이다. 일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

본원에 기재된 약제학적 제제에서 완충제, 적합하게는 소듐 아세테이트/아세트산의 농도는 하기 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 포함하여 일반적으로 약 10 mM 내지 약 100 mM, 보다 적합하게는 약 15 mM 내지 약 80 mM, 약 25 mM 내지 약 75 mM, 약 30 mM 내지 약 60 mM, 약 40 mM 내지 약 60 mM, 약 40 mM 내지 약 50 mM, 또는 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 55 mM, 약 60 mM, 약 65 mM, 약 70 mM 또는 약 75 mM의 범위이다.

일 실시형태에서, 하나 이상의 완충제는 예를 들어 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도, 적합하게는 약 30 mM의 농도에서의 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트이다.

완충제의 pH는 바람직하게는 pH 5.5 내지 pH 6.0의 범위이다.

완충제 자체가 이온성 부형제일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 일 실시형태에서, 완충제는 이온성 부형제이다. 이러한 실시형태에서, 완충제의 농도는 50 mM 초과, 즉, 본원에 개시된 이온성 부형제의 농도와 유사해야 한다. 이러한 실시형태에서, 완충제에 바람직한 농도는 이온성 부형제와 관련하여 본원의 어디에서나 고찰된 바와 같다.

바꿔 말하면, 일 실시형태에서, 이온성 부형제는 제제에서 완충제로도 작용한다. 이러한 실시형태에서, 추가의 완충제는 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다.

당 및 계면활성제

본원에 기재된 제제는 적합하게는 당, 예를 들어 트레할로스, 락토스, 만니톨, 멜리비오스(melibiose), 멜레지토스(melezitose), 라피노스(raffinose), 만노트리오스, 스타키오스(stachyose) 및 수크로스를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 다른 실시형태에서, 폴리올, 예컨대 트리하이드릭(trihydric) 또는 고분자량 당 알코올, 예를 들어 글리세린, 덱스트란, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 자일리톨, 소르비톨 및 만니톨이 사용될 수 있다. 환원당의 예로는, 글루코스, 말토스, 말툴로스(maltulose), 이소-말툴로스 및 락툴로스가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 비-환원당의 예로는, 트레할로스, 당 알코올 및 다른 직쇄 폴리알코올로부터 선택되는 폴리하이드록시 화합물의 비-환원 글리코사이드가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 당 알코올의 예로는, 모노글리코사이드, 이당류, 예컨대 락토스, 말토스, 락툴로스 및 말툴로스의 환원에 의해 수득된 화합물이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 글리코시드 측기(side group)는 글루코시드성(glucosidic) 또는 갈락토시드성(galactosidic)일 수 있다. 당 알코올의 추가의 예로는, 글루시톨(glucitol), 말티톨, 락티톨 및 이소-말툴로스가 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 당은 트레할로스, 락토스, 만니톨, 라피노스 및 수크로스로 구성된 군으로부터 선택된다. 구체적인 실시형태에서, 트레할로스가 본원에 기재된 제제에서 당으로 사용된다. 구체적인 실시형태에서, 수크로스가 본원에 기재된 제제에서 당으로 사용된다.

적합하게는, 본원에 기재된 제제에서 트레할로스와 같은 당의 양은 약 1%(w/v) 내지 약 10%(w/v)이다. 다르게 주지되지 않는 한, 구성성분의 퍼센트(%)는 본원에서 중량/부피(w/v)%를 나타내는 데 사용된다. 예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 약제학적 제제에서 당의 양은 하기 범위 내의 임의의 값 및 범위를 포함하여 약 1%(w/v) 내지 약 8%(w/v), 또는 약 2%(w/v) 내지 약 6%(w/v), 약 2%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 또는 약 1%(w/v), 약 2%(w/v), 약 3%(w/v), 약 4%(w/v), 약 5%(w/v), 약 6%(w/v), 약 7%(w/v), 약 8%(w/v), 약 9%(w/v), 또는 약 10%(w/v)이다.

본원에 기재된 제제는 적합하게는 계면활성제를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 양친매성 구조를 갖는 유기 성분을 지칭하며; 즉, 이들 계면활성제는 반대되는 용해도 경향을 갖는 기, 전형적으로 유용성(oil-soluble) 탄화수소쇄 및 수용성 이온 기(ionic group)로 구성된다. 계면활성제는 표면-활성 모이어티의 전하에 따라, 음이온성, 양이온성 및 비이온성 계면활성제로 분류될 수 있다. 계면활성제는 종종, 생물학적 물질의 다양한 약제학적 제제 및 조제물을 위한 습윤, 유화, 가용화 및 분산 작용제로서 사용된다. 폴리소르베이트(예를 들어 폴리소르베이트 20, 40, 60 또는 80); 폴록사머(예를 들어 폴록사머 188); 트리톤; 소듐 옥틸 글리코사이드; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-설포베타인; 라우릴-, 미리스틸-, 리놀레일- 또는 스테아릴-사르코신; 리놀레일-, 미리스틸- 또는 세틸-베타인; 라우로아미도프로필-, 코카미도프로필-, 리놀레아미도프로필-, 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-베타인(예를 들어 라우로아미도프로필); 미리스트아미도프로필-, 팔미도프로필-, 또는 이소스테아르아미도프로필-디메틸아민; 소듐 메틸 코코일-, 또는 디소듐 메틸 올레일-타우레이트; 및 MONAQUA™ 시리즈(미국 뉴저지주 패터슨 소재의 Mona Industries, Inc.), 폴리에틸 글리콜, 폴리프로필 글리콜, 및 에틸렌과 프로필렌 글리콜의 공중합체(예를 들어 Pluronics, PF68 등)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제가 본원에 기재된 약제학적 제제에 사용될 수 있다. 적합하게는, 계면활성제는 예를 들어, 폴리소르베이트-20, 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60 및 폴리소르베이트-80을 포함하는 폴리소르베이트이다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트-80이다.

적합하게는, 본원에 기재된 제제는 약 0.001% 내지 약 0.5%(w/v)에서 계면활성제(적합하게는 폴리소르베이트-80), 보다 적합하게는 약 0.002% 내지 약 0.1%의 계면활성제, 예를 들어 하기 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 포함하여 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.02% 내지 약 0.1%, 약 0.02% 내지 약 0.07%, 약 0.03% 내지 약 0.06%, 약 0.04% 내지 약 0.06%, 또는 약 0.02%, 약 0.025%, 약 0.03%, 약 0.035%, 약 0.04%, 약 0.045%, 약 0.05%, 약 0.055%, 약 0.060%, 약 0.065%, 약 0.07%, 약 0.075%, 약 0.08%, 약 0.085%, 약 0.09%, 약 0.095%, 또는 약 0.1%의 계면활성제를 포함한다.

본원에 기재된 제제는 적합하게는 계면활성제 및 당을 포함한다. 본원에 기재된 제제는 적합하게는 계면활성제 및 하나 이상의 완충제를 포함한다. 본원에 기재된 제제는 적합하게는 당 및 하나 이상의 완충제를 포함한다. 본원에 기재된 제제는 적합하게는 계면활성제, 당 및 하나 이상의 완충제를 포함한다.

본원에 기재된 제제는 또한, 예를 들어, 하나 이상의 당, 염, 아미노산, 폴리올, 킬레이트제, 유화제 및/또는 보존제를 포함하는 하나 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다.

약제학적 용도

본 발명의 제제는 바람직하게는 약제학적 제제이다. 적합하게는, 본원에 기재된 약제학적 제제는 "약제학적으로 허용 가능하고", 따라서 동물, 보다 구체적으로 인간에게 사용하기 위해, 미국 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 요구되거나 미국 약전, 유럽 약전, 또는 일반적으로 인지되는 다른 약전에 열거된 필수적인 승인 요건을 충족시킬 것이다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 질병의 치료에 사용하기 위한, 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명은 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 약제학적 제제를 대상체에게 투여함으로써, 대상체를 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비인간(nonhuman) 동물을 포함한다. 용어 "비인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어 포유류 및 비-포유류, 예컨대 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.

본 발명은 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본원의 어디에나 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 약제학적 제제를 대상체에게 투여함으로써, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

일 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시형태에서, 대상체는 2세 미만의 인간이다. 일 실시형태에서, 대상체는 6주령 미만의 미숙아이다.

실시형태에서, 제제는 대상체에게 피하로 또는 주사에 의해 투여된다.

적합하게는, 제제는 액체 제제 또는 냉동된 제제이다.

본원에 기재된 바와 같은 약제학적 제제를 제조하는 단계, 및 적합하게는 약제학적 제제를 주사기에 넣어(load), 사전-충전된(pre-filled) 주사기를 형성하는 단계를 포함하는 약제학적 제제를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다.

적합하게는, 본원에 기재된 약제학적 제제는 멸균수에서 제조되거나, 주사용 멸균수에서 요망되는 부피에서 재현탁된다.

예시적인 실시형태에서, 약제학적 제제는 하기 범위 내의 임의의 범위 또는 값을 포함하여 약 0.1 mL 내지 약 20.0 mL, 보다 적합하게는 약 0.5 mL 내지 약 15.0 mL, 약 0.5 mL 내지 약 12.0 mL, 약 1.0 mL 내지 약 10.0 mL, 약 1.0 mL 내지 약 5.0 mL, 약 1.0 mL 내지 약 2.0 mL 또는 약 0.5 mL, 약 0.6 mL, 약 0.7 mL, 약 0.8 mL, 약 0.9 mL, 약 1.0 mL, 약 1.1 mL, 약 1.2 mL, 약 1.3 mL, 약 1.4 mL, 약 1.5 mL, 약 1.6 mL, 약 1.7 mL, 약 1.8 mL, 약 1.9 mL, 약 2.0 mL, 약 2.1 mL, 약 2.2 mL, 약 2.3 mL, 약 2.4 mL, 약 2.5 mL, 약 2.6 mL, 약 2.7 mL, 약 2.8 mL, 약 2.9 mL, 또는 약 3.0 mL의 부피를 가진다.

적합한 실시형태에서 본원에 기재된 약제학적 제제가 액체 제제, 즉, 멸균수 또는 주사용수(WFI)에서 제조된 약제학적 제제인 한편, 이러한 약제학적 제제는 냉동된 제제 또는 이전에 동결건조된 제제일 수도 있다.

또한 본 발명은 동결건조된 케이크(cake)를 제공하며, 이러한 케이크는 멸균수만 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 제제 내로 재구성될 수 있다. 항체:이온성 부형제의 비(ratio)는 동결건조-후(post-lyophilized) 제제에서와 같이 동결건조된 케이크에서 동일할 것으로 이해될 것이다. 일 실시형태에서, 항체: 이온성 부형제의 비는 450:1 내지 40:1의 범위이다. 제제가 동결건조된 것인 경우, 제제에 대해 본원에서 제공되는 농도는 재구성-후(post-reconstitution) 농도이고, 따라서 소위 '약물 생성물'에서의 농도이다. 예로서, 절반-재구성(half-reconstitution) 전략이 사용된다면(이때, 동결건조 동안 제거되는 물의 부피 중 절반이 재구성 동안 복귀됨), 재구성 후, 항체의 농도는 동결건조 전의 농도의 2배, 즉, 소위 동결건조-전 '약물-성분' 조성물에서의 농도의 2배가 될 것이다. 따라서, 본 발명은 동결건조된 케이크를 형성하기 위해 동결건조될 수 있는 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 이러한 동결건조된 케이크는 멸균수만 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 본 발명에 따른 제제 내로 재구성될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 적합한 재구성 전략은 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 실시형태에서, 본원에 기재된 바와 같은 액체 약제학적 제제를 제공하고, 제제를 적절한 조건 하에 냉동시킴으로써, 냉동된 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 냉동된 제제는 액체 제제를 0℃ 미만까지, 보다 적합하게는 약 -20℃, 약 -40℃, 약 -60℃까지, 또는 적합하게는 약 -80℃까지 냉동시킴으로써 제공될 수 있다. 약제학적 제제는 또한 적합하게는 액체 제제로서 제조되고, 약 2℃ 내지 약 8℃, 또는 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃ 또는 약 8℃에서 저장된다.

액체로부터 동결건조된 약제학적 제제 및/또는 냉동된 제제를 제조하는 데 적합한 프로토콜 및 방법은 당업계에 공지되어 있다.

제제의 안정성

예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 실온 또는 약 2℃ 내지 약 8℃의 온도 범위, 적합하게는 약 5℃에서 연장된 저장 기간 동안 안정하다. 본원에 사용된 바와 같이, 실온은 일반적으로 약 22℃ 내지 약 25℃의 범위이다. 적합하게는, 약제학적 제제는 약 2℃ 내지 약 8℃(예를 들어 5℃)에서 저장 후 적어도 육(6)개월 동안 안정하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 저장 기간 동안 "안정한"(또는 "안정성")은, 제제가 응집, 분해, 반항체(half antibody) 형성, 및/또는 단편화에 저항함을 나타내는 데 사용된다. 모노클로날 항체의 안정성은 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC; high performance size exclusion chromatograph), 정적 광 산란(SLS; static light scattering), 푸리에 변환 적외선 분광법(FTIR; Fourier Transform Infrared Spectroscopy), 원편광 이색성(CD; circular dichroism), 우레아 언폴딩 기술(urea unfolding technique), 고유 트립토판 형광(intrinsic tryptophan fluorescence), 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry) 및/또는 ANS 결합 기술에 의해 참조와 비교하여 측정된 바와 같이, 응집, 분해, 반항체 형성 또는 단편화의 정도에 의해 평가될 수 있다.

모노클로날 항체를 포함하는 약제학적 제제의 전반적인 안정성은 예를 들어 단리된 항원 분자를 사용하는 방사성면역검정법 및 ELISA를 포함하는 다양한 면역학적 검정법에 의해 평가될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 구 "낮은 수준 내지 검출 불가능한 수준의 응집"은 고성능 크기 배제 크로마토그래피(HPSEC) 또는 정적 광 산란(SLS) 기술에 의해 측정된 바와 같이 단백질의 약 5 중량% 이하, 약 4 중량% 이하, 약 3 중량% 이하, 약 2 중량% 이하, 약 1 중량% 이하 또는 약 0.5 중량% 이하의 응집을 함유하는 약제학적 제제를 지칭한다. 적합하게는, 약제학적 제제는 5.0% 이하의 응집, 보다 적합하게는 4.0% 이하의 응집, 3.0% 이하의 응집, 2.0% 이하의 응집, 1.0% 이하의 응집 또는 0.5% 이하의 응집을 나타낸다. 적합하게는, 액체 약제학적 제제 및/또는 냉동된 약제학적 제제는 5.0% 이하의 응집, 보다 적합하게는 4.0% 이하의 응집, 3.0% 이하의 응집, 2.0% 이하의 응집, 1.0% 이하의 응집 또는 0.5% 이하의 응집을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "낮은 수준 내지 검출 불가능한 수준의 단편화"는 예를 들어 HPSEC 또는 환원 모세관 젤 전기영동(rCGE; reduced Capillary Gel Electrophoresis)에 의해 결정된 바와 같이, 분해되지 않은 모노클로날 항체 또는 분해되지 않은 이의 단편을 나타내는 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 98% 또는 약 99% 이상의 총 모노클로날 항체를 단일 피크로 함유하고, 약 5% 초과, 약 4% 초과, 약 3% 초과, 약 2% 초과, 약 1% 초과 또는 약 0.5% 초과의 총 모노클로날 항체를 갖는 다른 단일 피크를 함유하지 않는 약제학적 제제를 지칭한다. 단편화는 적합하게는 IgG4 모노클로날 항체에서 측정될 수 있다.

이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 감소된 자가-응집은 증가된 kD 값에 의해 증명된 바와 같이 개선된 콜로이드 안정성으로 인한 것으로 생각된다.

예시적인 실시형태에서, 본원에 기재된 제제는 시각적 관찰, 광 산란, 혼탁법(nephelometry) 및 비탁(turbidimetric) 방법으로 감소된 혼탁 및 저하된 상 분리를 가진다.

실시형태의 추가의 실시형태, 특징 및 이점, 뿐만 아니라 다양한 실시형태의 구조 및 작업은 첨부된 도면을 참조로 하여 하기에 상세히 기재된다.

실시예

실시예 1 - IgG1 제제

MEDI8897은 RSV-F 단백질에 대한 인간 IgG1κ-YTE 모노클로날 항체이다. MEDI8897의 혈청 반감기를 증가시키기 위해, Fc 도메인의 CH2 영역에 3개의 아미노산 치환(M252Y/S254T/T256E; YTE라고 함)을 도입하였다. MEDI8897에 대한 서열 정보를 도 1 및 2에 제공한다. MEDI8897 pI는 cIEF에 의해 6.4 내지 6.7로 측정되었으며, 이때 주요 피크는 6.4에 있었다. pI는 제제 완충제 범위(5.5 내지 6.5)와 중첩되고, 이는 제조, 제제화 및 저장 안정성과 관련된 잠재적인 문제를 시사한다.

MEDI8897 열적 안정성을 시차 주사 열량계에 의해 측정하였다. Tm1은 61℃인 것으로 확인된 반면, Tm2는 82℃이었다. 61℃의 Tm1은 50℃ 초과의 Tm1의 CDTP 기준을 충족시킨다.

안정성 요약

디폴트 현상성(default developability) 완충제(25 mM 히스티딘, 7% 수크로스, pH 6.0)에서 MEDI8897의 수령 시, 상 분리는 2℃ 내지 8℃에서 관찰되었다. 상층액 층은 75 mg/ml의 단백질 농도를 가진 반면, 하부 층은 125 mg/ml이었다. 25℃에서의 평형화 시, 2개의 별개의 상들이 사라졌으며, 1개의 단일 상만 관찰되었다. 2℃ 내지 8℃에서의 상 분리는, 6.0의 제제 pH에 근접한 MEDI8897의 pI로 인한 것으로 생각되었다. 조사 연구(scouting study)를 개시하여, 100 mg/ml에서 MEDI8897의 용해도를 유지시키고 상 분리를 방지하는 조건을 표적화하는 MEDI8897 안정성 평가에 보다 적절한 제제 완충제를 확인하였다.

5.9 미만 또는 6.7 초과의 pH에서 디폴트 현상성 완충제(25 mM 히스티딘, 7% 수크로스)에서의 제제화는 상 분리를 경감시켰다. pH 5.0 내지 6.7의 현상성 완충제에 75 mM NaCl을 첨가하는 것 또한 상 분리를 경감시켰다. 마지막으로, pI로부터 이격된 pH 값에서 아세테이트 및 포스페이트 완충제가 또한 상 분리를 경감시켰다. 제제 공간 내에서 pI를 갖는 mAb에 대한 이들 스크리닝 연구 및 이전의 지식을 기초로, 평가를 위해 대안적인 현상성 완충제(25 mM His/HisHCl, 75 mM NaCl, 4% 수크로스, 0.02% PS80, pH 6.0)를 선택하였다.

kD 연구

제1 kD 스크린을 위해, 모든 시료를 25℃에서 2 내지 10 mg/ml의 25 mM 히스티딘 pH 5.5 기본(base) 완충제에서 평가하였다. MEDI8897이 pH 5.5에서 더 가용성이기 때문에 pH 6.0 대신에 이 완충제를 선택하여, 불용성 입자에 민감한 DLS 측정을 용이하게 하였다. 아르기닌-HCl, 라이신-HCl 및 NaCl을 포함하는 이온성 부형제를 10, 25, 50, 75 및 100 mM 농도에서 평가하였다. 또한, 프롤린, 알라닌, Na₂SO₄ 및 히스티딘을 100 mM 농도에서만 평가하였다. 마지막으로, 2, 4 및 6% 수크로스를 평가하여, 수크로스가 단백질-단백질 상호작용에 영향을 미치는지 결정하였다. 모든 조건을 완충제 대조군(25 mM 히스티딘 pH 5.5)과 비교하였다.

대조군 시료는 뚜렷한 단백질-단백질 상호작용을 보여주었으며, 유체역학 반경(hydrodynamic radius)은 2 내지 10 mg/ml로부터 6.2 nm로부터 7.8 nm까지 증가하였다. 아르기닌-HCl, 라이신-HCl 및 NaCl은 2 내지 10 mg/ml 농도 범위에 걸쳐 유체역학 크기의 증가가 없었다는 점에 의해 증명된 바와 같이 25 mM 농도에서 출발하여 단백질-단백질 상호작용의 감소를 보여주었다. 25 내지 100 mM 사이에서는 어떠한 추가의 효과도 나타나지 않았다. 100 mM 농도에서, 프롤린 및 알라닌은 대조군과 유사한 PPI를 보여준 반면, Na₂SO₄ 및 히스티딘은 PPI를 경감시켰다. 마지막으로, 수크로스 농도는 PPI에 대해 어떠한 영향도 보여주지 않았다. 이러한 데이터는, 하전된 부형제(Arg-HCl, Lys-HCl, 히스티딘 및 Na₂SO₄)가 단백질-단백질 상호작용을 경감시키는 반면, 중성 부형제(수크로스, 프롤린, 알라닌)는 PPI를 경감시키지 않음을 예시한다. 따라서, pH 5.5에서의 이온성 부형제의 첨가는 100 mg/ml에서의 상 분리를 감소시켰다.

40℃ 안정성 평가

kD 스크리닝을 기초로, 40℃ 안정성 평가를 위해 몇몇 조건을 선택하였다. 표 11은 제제화 조건 및 40℃에서 관찰된 1개월 분해율을 요약한 것이다.

이 연구는, 아르기닌 및 라이신이 NaCl보다 안정화되어 있다는 것을 예시한다. 또한, 75 mM 이상은 응집에 대해 안정화되는 것으로 보인다. 이 연구를 기초로, 아르기닌을 가장 안정화성 동결건조-친화성(lyo-friendly) 부형제로서 선택하였고, 다음 세트의 연구로 진행시켰다.

최종 동결건조 주기(Lyo Cycle) 상에서의 약물 생성물 안정성/대표적인 물질

이것이 동결건조 단계를 완료하기 위한 제1의 대표적인 물질이었기 때문에 IND-가능화(enabling) 안정성 연구를 보완하기 위해 제제 과학적으로 안정성을 평가하였다. 30 mM L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트, 80 mM L-아르기닌 하이드로클로라이드, 120 mM 수크로스, 0.04%(w/v) 폴리소르베이트 80, pH 6.0 중에서 100 mg/ml의 재구성-후 제제에 대한 3개월의 데이터를 수합하였다. 그 결과를 도 3에 제시한다. 2℃ 내지 8℃에서의 저장은 3개월의 기간 동안 사실상 어떠한 변화도 보여주지 않았으며, 이는 임상 용도를 위한 제제의 적합성 및 동결건조 주기를 확인시켜 주었다. 따라서, 이들 데이터는 제제가 적절한 안정성 및 용해도를 제공하고 주기 1 제제로서 적합함을 실증한다.

본 출원에서 인용된 모든 문헌, 특허, 저널 기사 및 다른 자료는 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

본 발명이 첨부된 도면을 참조로 이의 몇몇 실시형태와 함께 충분히 기재되어 있지만, 다양한 변화 및 변형이 당업자에게 명백할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 변화 및 변형은, 이들이 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않는 한, 이러한 청구항에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

나아가, 본 발명은 하기 번호가 매겨진 단락을 참조로 정의될 수 있다.

단락 1.

i. 항-RSV 모노클로날 항체; 및

ii. 이온성 부형제

를 포함하는 제제로서,

여기서 모노클로날 항체는 약 50 mg/ml 이상(예를 들어, 약 50 mg/ml 내지 약 200 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 175 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 165 mg/ml, 약 50 mg/ml 내지 약 150 mg/l 또는 약 50 mg/ml 내지 약 125mg/ml)의 농도로 존재하며 이온성 부형제는 약 50 내지 약 150 mM의 농도로 존재하고 제제는 약 5.5 내지 약 7.5의 pH를 갖는, 제제.

단락 2. 단락 1에 있어서, 모노클로날 항체가 pH 6.4 내지 pH 7.5의 범위에서 pI를 갖는, 제제.

단락 3. 단락 1 또는 단락 2에 있어서, 모노클로날 항체가 약 pH 6.4의 범위에서 pI를 갖는, 제제.

단락 4. 단락 1 내지 단락 3 중 어느 한 단락에 있어서, 모노클로날 항체가 IgG1 모노클로날 항체인, 제제.

단락 5. 단락 1 내지 단락 4 중 어느 한 단락에 있어서, 모노클로날 항체가

경쇄 CDR 서열:

SEQ ID NO: 3의 CDR-L1

SEQ ID NO: 4의 CDR-L2

SEQ ID NO: 5의 CDR-L3

및 중쇄 CDR 서열:

SEQ ID NO: 6의 CDR-H1

SEQ ID NO: 7의 CDR-H2

SEQ ID NO: 8의 CDR-H3

을 갖는, 제제.

단락 6. 단락 1 내지 단락 5 중 어느 한 단락에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 영역 서열을 갖는, 제제.

단락 7. 단락 1 내지 단락 6 중 어느 한 단락에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 1의 경쇄 서열 및 SEQ ID NO: 2의 중쇄 서열을 갖는, 제제.

단락 8. 단락 1 내지 단락 7 중 어느 한 단락에 있어서, 모노클로날 항체가 제제에서 약 100 mg/ml 내지 약 165 mg/ml의 농도로 존재하는, 제제.

단락 9. 단락 8에 있어서, 모노클로날 항체가 제제에서 약 100 mg/ml의 농도로 존재하는, 제제.

단락 10. 단락 1 내지 단락 9 중 어느 한 단락에 있어서, 제제가 약 pH 5.7 내지 약 pH 6.1의 범위에서 pH를 갖는, 제제.

단락 11. 단락 10에 있어서, 제제가 약 pH 6.0의 pH를 갖는, 제제.

단락 12. 단락 1 내지 단락 11 중 어느 한 단락에 있어서, 이온성 부형제가 염인, 제제.

단락 13. 단락 12에 있어서, 염이 아르기닌 하이드로클로라이드인, 제제.

단락 14. 단락 1 내지 단락 13 중 어느 한 단락에 있어서, 이온성 부형제가 약 75 mM 내지 약 100 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 15. 단락 14에 있어서, 이온성 부형제가 약 80 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 16. 단락 1 내지 단락 15 중 어느 한 단락에 있어서, 제제가 당을 추가로 포함하는, 제제.

단락 17. 단락 16에 있어서, 당이 수크로스인, 제제.

단락 18. 단락 16 또는 단락 17에 있어서, 당이 약 100 mM 내지 약 140 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 19. 단락 18에 있어서, 당이 약 120 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 20. 단락 1 내지 단락 19 중 어느 한 단락에 있어서, 제제가 하나 이상의 완충제를 추가로 포함하는, 제제.

단락 21. 단락 20에 있어서, 하나 이상의 완충제가 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드, 및 히스티딘/히스티딘 하이드로클로라이드로부터 선택되는, 제제.

단락 22. 단락 21에 있어서, 하나 이상의 완충제가 L-히스티딘/L-히스티딘 하이드로클로라이드 모노하이드레이트인, 제제.

단락 20 내지 단락 23 중 어느 한 단락에 있어서, 하나 이상의 완충제가 약 10 mM 내지 약 50 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 23. 단락 23에 있어서, 하나 이상의 완충제가 약 30 mM의 농도로 존재하는, 제제.

단락 24. 단락 1 내지 단락 23 중 어느 한 단락에 있어서, 제제가 계면활성제를 추가로 포함하는, 제제.

단락 25. 단락 25에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트인, 제제.

단락 26. 단락 26에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트-80인, 제제.

단락 27. 단락 25 내지 단락 27 중 어느 한 단락에 있어서, 계면활성제가 제제에서 약 0.001%(w/v) 내지 약 0.07%(w/v)의 농도로 존재하는, 제제.

단락 28. 단락 28에 있어서, 계면활성제가 제제에서 약 0.02%(w/v)의 농도로 존재하는, 제제.

단락 29. 단락 1 내지 단락 28 중 어느 한 단락에 있어서, 제제가 예를 들어, 하나 이상의 당, 염, 아미노산, 폴리올, 킬레이트제, 유화제 및/또는 보존제를 포함하는 하나 이상의 추가의 부형제를 추가로 포함하는, 제제.

단락 30. 단락 1 내지 단락 29 중 어느 한 단락에 있어서, 약제학적 제제인, 제제.

단락 31. 의약으로서 사용하기 위한, 단락 30에 따른 약제학적 제제.

단락 32. 질병의 치료에 사용하기 위한, 단락 31에 따른 약제학적 제제.

단락 33. 단락 31에 따른 약제학적 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법.

단락 34. 경쇄 CDR 서열:

SEQ ID NO: 3의 CDR-L1

SEQ ID NO: 4의 CDR-L2

SEQ ID NO: 5의 CDR-L3

및 중쇄 CDR 서열:

SEQ ID NO: 6의 CDR-H1

SEQ ID NO: 7의 CDR-H2

SEQ ID NO: 8의 CDR-H3

을 갖는 단리된 모노클로날 항체.

단락 35. 단락 35에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 영역 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 영역 서열을 갖는, 단리된 모노클로날 항체.

단락 36. 단락 35 또는 단락 36에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 1의 경쇄 서열 및 SEQ ID NO: 2의 중쇄 서열을 갖는, 단리된 모노클로날 항체.

단락 37. 단락 35 내지 단락 37 중 어느 한 단락에 있어서, 항체가 IgG1 항체인, 단리된 모노클로날 항체.

단락 38. 단락 35 내지 단락 38 중 어느 한 단락에서 정의된 바와 같은 단리된 항체를 포함하는 약제학적 조성물.

단락 39. 의약으로서 사용하기 위한, 단락 35 내지 단락 38 중 어느 한 단락에 따른 단리된 모노클로날 항체 또는 단락 39에 따른 약제학적 조성물.

단락 40. 질병의 치료에 사용하기 위한, 단락 35 내지 단락 38 중 어느 한 단락에 따른 단리된 모노클로날 항체 또는 단락 39에 따른 약제학적 조성물.

단락 41. 단락 35 내지 단락 38 중 어느 한 단락에 따른 단리된 모노클로날 항체 또는 단락 39에 따른 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질병을 치료하거나 예방하는 방법.

단락 42. 멸균수만 사용하여 단락 1 내지 단락 31 중 어느 한 단락에서 정의된 바와 같은 제제로 재구성될 수 있는 동결건조된 케이크.

단락 43. 동결건조된 케이크를 형성하기 위해 동결건조될 수 있는 조성물로서, 여기서 동결건조된 케이크는 멸균수만 사용하여 단락 1 내지 단락 31 중 어느 한 단락에서 정의된 바와 같은 제제로 재구성될 수 있는, 조성물.

SEQUENCE LISTING <110> MedImmune Limited <120> ANTI-RSV MONOCLONAL ANTIBODY FORMULATION <130> 490.00050201 <140> PCT/US2018/020264 <141> 2018-02-28 <150> US 62/465,379 <151> 2017-03-01 <160> 12 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Recombinant sequence <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ala Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Val Asn Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Val Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Leu Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln 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115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 130 135 140 Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 145 150 155 160 Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 165 170 175 His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 180 185 190 Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 195 200 205 Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val 210 215 220 Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 225 230 235 240 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 245 250 255 Lys Asp Thr Leu Tyr Ile Thr Arg Glu Pro Glu Val Thr Cys Val Val 260 265 270 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 275 280 285 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 290 295 300 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 305 310 315 320 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 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gcctccaacc tggaaaccgg cgtgccctcc 180 agattctccg gctctggctc tggcaccgac ttcagcctga ccatctccag cctgcagcct 240 gaggacgtgg ccacctacta ctgccagcag tacgacaacc tgcccctgac ctttggcgga 300 ggcaccaagg tggagatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttccccccc 360 agcgacgagc agctgaagag cggcaccgcc tccgtggtgt gcctgctgaa caacttctac 420 ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaacgccc tgcagtccgg caacagccag 480 gagagcgtca ccgagcagga cagcaaggac tccacctaca gcctgagcag caccctgacc 540 ctgagcaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaggtgac ccaccagggc 600 ctgtccagcc ccgtgaccaa gagcttcaac aggggcgagt gc 642 <210> 12 <211> 1368 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Recombinant sequence <400> 12 caagtgcagc tggtgcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ccggctcctc cgtgatggtg 60 tcctgccagg cttctggcgg cctgctggaa gattacatca tcaactgggt gcgacaggcc 120 ccaggccagg gacctgaatg gatgggcgga atcatccccg tgctgggcac cgtgcactac 180 ggccctaagt tccagggcag agtgaccatc accgccgacg agtctaccga caccgcctac 240 atggaactgt cctccctgcg gagcgaggac accgccatgt actactgcgc caccgagaca 300 gccctggtgg tgtccgagac atacctgccc cactacttcg acaactgggg ccagggaacc 360 ctcgtgaccg tctcctcagc ctccaccaag ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc 420 tccaagtcca cctccggcgg caccgccgct ctgggctgcc tggtgaagga ctacttccct 480 gagcctgtga ccgtgtcctg gaactctggc gccctgacct ctggcgtgca caccttccct 540 gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc ctgtcctccg tggtgacagt gccttcctcc 600 tccctgggca cccagaccta catctgcaac gtgaaccaca agcccagcaa caccaaggtg 660 gacaagagag ttgagcccaa atcttgtgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 720 cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttt ctgttccctc ctaagcctaa ggacaccctg 780 tacatcaccc gggagcctga agtgacctgc gtggtggtgg atgtgtccca cgaggaccct 840 gaggtgaagt tcaattggta cgtggacggc gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagcct 900 cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg gtggtgtctg tgctgaccgt gctgcaccag 960 gactggctga acggcaaaga atacaagtgc aaagtctcca acaaggccct gcctgccccc 1020 atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 1080 cctccctccc gcgaggagat gaccaagaac caggtgtccc tgacctgtct ggtgaagggc 1140 ttctaccctt ccgatatcgc cgtggagtgg gagtccaacg gccagcctga gaacaactac 1200 aagaccaccc ctcctgtgct ggactccgac ggctccttct tcctgtactc caagctgacc 1260 gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggct 1320 ctgcacaacc actacaccca gaaaagcctc tccctgtctc cgggtaaa 1368

Claims (37)

1. 항-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 모노클로날 항체; 및
   아르기닌 또는 라이신을 포함하는 이온성 부형제
   를 포함하는 제제이며,
   여기서 모노클로날 항체는 SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 영역을 포함하고;
   모노클로날 항체는 제제에서 50 mg/ml 이상의 농도로 존재하며;
   이온성 부형제는 제제에서 50 mM 내지 150 mM의 농도로 존재하고,
   제제가 5.5 내지 7.5의 pH를 갖는 제제.
2. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 IgG1 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 제제.
3. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 카파(kappa) 경쇄 불변 영역을 추가로 포함하는 것인 제제.
4. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 1의 경쇄 서열 및 SEQ ID NO: 2의 중쇄 서열을 포함하는 제제.
5. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 제제에서 100 mg/ml 내지 165 mg/ml의 농도로 존재하는 제제.
6. 제1항에 있어서, 모노클로날 항체가 제제에서 100 mg/ml의 농도로 존재하는 제제.
7. 제1항에 있어서, 이온성 부형제가 제제에서 75 mM 내지 100 mM의 농도로 존재하는 제제.
8. 제1항에 있어서, 이온성 부형제가 제제에서 80 mM의 농도로 존재하는 제제.
9. 제1항에 있어서, 이온성 부형제가 아르기닌을 포함하는 제제.
10. 제9항에 있어서, 아르기닌이 아르기닌 하이드로클로라이드를 포함하는 제제.
11. 제1항에 있어서, 수크로스를 추가로 포함하는 제제.
12. 제11항에 있어서, 수크로스가 제제에서 100 mM 내지 140 mM의 농도로 존재하는 제제.
13. 제12항에 있어서, 수크로스가 제제에서 120 mM의 농도로 존재하는 제제.
14. 제1항에 있어서, 히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제를 추가로 포함하는 제제.
15. 제14항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 제제에서 10 mM 내지 50 mM의 농도로 존재하는 제제.
16. 제15항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 제제에서 30 mM의 농도로 존재하는 제제.
17. 제1항에 있어서, L-히스티딘, L-히스티딘 하이드로클로라이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제를 추가로 포함하는 제제.
18. 제17항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 제제에서 10 mM 내지 50 mM의 농도로 존재하는 제제.
19. 제18항에 있어서, 하나 이상의 완충제가 제제에서 30 mM의 농도로 존재하는 제제.
20. 제1항에 있어서, 폴리소르베이트를 추가로 포함하는 제제.
21. 제20항에 있어서, 폴리소르베이트가 폴리소르베이트 80인 제제.
22. 제21항에 있어서, 폴리소르베이트가 제제에서 0.001%(w/v) 내지 0.07%(w/v)의 농도로 존재하는 제제.
23. 제22항에 있어서, 폴리소르베이트가 제제에서 0.02%(w/v) 내지 0.04%(w/v)의 농도로 존재하는 제제.
24. 제23항에 있어서, 폴리소르베이트가 제제에서 0.02%(w/v) 또는 0.04%(w/v)의 농도로 존재하는 제제.
25. 제1항에 있어서, 제제가 5.7 내지 6.3의 pH를 갖는 제제.
26. 제1항에 있어서, 제제가 6.0의 pH를 갖는 제제.
27. SEQ ID NO: 9의 경쇄 가변 서열 및 SEQ ID NO: 10의 중쇄 가변 서열을 포함하는 항-호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 모노클로날 항체로서, 제제에서 75 mg/ml 내지 200 mg/ml의 농도로 존재하는 모노클로날 항체;
    아르기닌 또는 라이신을 포함하는 이온성 부형제로서, 제제에서 75 mM 내지 100 mM의 농도로 존재하는 이온성 부형제;
    히스티딘, 히스티딘 하이드로클로라이드 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 완충제로서, 제제에서 10 mM 내지 50 mM의 농도로 존재하는 완충제;
    수크로스로서, 제제에서 100 mM 내지 140 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및
    폴리소르베이트 80으로서, 제제에서 0.02%(w/v) 내지 0.07%(w/v)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 80
    을 포함하고, 5.5 내지 6.5의 pH를 갖는 제제.
28. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 제제에서 100 mg/ml의 농도로 존재하는 것인 제제.
29. 제27항에 있어서, 모노클로날 항체가 SEQ ID NO: 1의 경쇄 서열 및 SEQ ID NO: 2의 중쇄 서열을 포함하는 제제.
30. 제27항에 있어서, 제제가 6.0의 pH를 갖는 제제.
31. 제27항에 있어서,
    이온성 부형제는 제제에서 80 mM의 농도로 존재하고,
    하나 이상의 완충제는 제제에서 30 mM의 농도로 존재하고,
    수크로스는 제제에서 120 mM의 농도로 존재하고,
    폴리소르베이트 80은 제제에서 0.02%(w/v) 내지 0.04%(w/v)의 농도로 존재하고, 5.7 내지 6.3의 pH를 갖는 제제.
32. 제31항에 있어서, 이온성 부형제가 아르기닌을 포함하는 제제.
33. 제32항에 있어서, 아르기닌이 아르기닌 하이드로클로라이드를 포함하는 제제.
34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 제제인 제제.
35. 제34항에 있어서, 동결건조된 제제.
36. 제34항에 있어서, 액체 제제인 제제.
37. 제34항에 있어서, RSV 감염의 예방을 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염의 예방에 사용하기 위한 제제.

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