CN117982637A - 抗rsv单克隆抗体配制品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种配制品，该配制品包含：(i)抗RSV单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以在50至150mM之间的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
Description
本申请是申请号为201880014929.6(申请日：2018年2月28日，发明名称：抗RSV单克隆抗体配制品)的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年3月1日提交的美国临时申请系列号62/465,379的权益，将其通过引用结合在此。
序列表
本申请包含一个经由EFS-Web以ASCII文本文件向美国专利及商标局电子地提交的序列表，名称为"490-00050201_ST25.txt"，大小为12千字节并且创建日期为2018年2月28日。该序列表中所含的信息通过引用结合在此。
发明领域
本发明涉及一种抗RSV抗体配制品(特别是抗RSV单克隆抗体配制品)及其用途。本发明还涉及一种分离的抗RSV单克隆抗体及其用途。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是属于副粘病毒科的普通感冒病毒。RSV是具剧毒的，易传播，并且在小于2岁龄的儿童中是下呼吸道疾病的最常见病因。在单个RSV季节，高达98％的参加日托的儿童会被感染。0.5％和3.2％之间的感染有RSV的儿童需要住院。在美国每年报道大约有90,000例入院以及4,500例死亡。归因于RSV而住院的主要风险因素是早产、慢性肺病、先天性心脏病、免疫功能受损、以及在其他健康儿童中年龄小于6周。除以充足营养形式进行的支持性护理和氧疗外，还需要另外的针对RSV阳性细支气管炎的治疗。抗病毒疗法例如利巴韦林(Ribavirin)未被证明在RSV感染中有效。一种单克隆抗体帕利珠单抗(又称Synagis)被登记为用于针对RSV感染的预防。帕利珠单抗(Palivizumab)是针对RSV融合蛋白的基因工程化的(人源化的)单克隆抗体。虽然帕利珠单抗已经成为非常有效的预防药，提供针对RSV的另外的覆盖度的替代性抗体和疗法将是有利的。
由于许多抗RSV单克隆抗体的等电点(pI)处于蛋白质的优选药物pH配制品范围内(pH 5.5至pH 7.5)，所以这些分子存在独特的配制挑战。
分子pI的胶体不稳定性是由于分子上缺乏静电荷，这允许更密切的蛋白质-蛋白质相互作用(所谓的“自缔合”)，其导致物理不稳定性。出于这一原因，典型地，将蛋白质配制品的pH选择为偏离蛋白质pI至少1个pH单位。这旨在提供胶体稳定性并因此预防物理不稳定性，例如聚集、沉淀、乳光、相分离和/或颗粒形成。
根据“偏离1个pH单位”规则，具有低或中性pI(例如pH 5.5至pH 7.5的pI)的抗体因此应被配制成具有在5.5至7.5范围之外的pH的配制品。然而，在此范围之外，可以观察到另外的不稳定性。在更高酸性的pH下，可以观察到片段化速率的增加降低了构象稳定性并且增加了聚集。在更高碱性的pH下，存在增加氧化、脱酰胺和片段化以及与玻璃容器不相容的可能性。
上述不稳定性在抗RSV抗体配制品(其中抗体以商业上所希望的浓度(例如50mg/ml及以上)存在)中尤其成问题。
因此，对提供具有低或中性pI的抗RSV抗体的改进的配制品存在需求。具体地，对提供具有低或中性pI的抗RSV抗体的稳定配制品，并且特别是具有商业上所希望的抗体浓度的配制品存在需求。
发明内容
本发明提供了新的抗RSV抗体配制品，特别是新的抗RSV单克隆抗体配制品。具体地，本发明的配制品提供了用于改进具有低或中性pI的抗体的胶体稳定性的手段。因此，本发明提供了用于提供胶体稳定性的“偏离1个pH”规则的替代方案。因此，本发明允许在抗体pI的1个pH单位内配制具有低或中性pI的抗体。因此，本发明使得能够在5.5至7.5的pH范围内并且以商业上有用的浓度配制此类抗体，同时基本上避免了与更高酸性或更高碱性pH相关的不稳定性。
本发明进一步提供了新的抗RSV抗体MEDI8897。根据本发明的教导，配制抗体使得新的抗RSV抗体MEDI8897的改进的药学上合适的配制品更易获得。
具体地，本发明涉及具有低或中性pI的抗RSV抗体，特别是MEDI8897抗体。MEDI8897是针对RSV-F蛋白的人IgG1κ-YTE单克隆抗体。
MEDI8897具有图1(SEQ ID NO:2)的全长重链序列和图2(SEQ ID NO:1)的全长轻链序列。
MEDI8897具有如下CDR序列：QASQDIVNYLN(SEQ ID NO:3)的轻链CDR-L1、VASNLET(SEQ ID NO:4)的轻链CDR-L2、QQYDNLPLT(SEQ ID NO:5)的轻链CDR-L3、DYIIN(SEQ ID NO:6)的重链CDR-H1、GIIPVLGTVHYGPKFQG(SEQ ID NO:7)的重链CDR-H2和ETALVVSETYLPHYFDN(SEQ ID NO:8)的重链CDR-H3。这6个CDR在图1和图2中用下划线示出。
MEDI8897具有图1(SEQ ID NO:9)的氨基酸残基1至107的轻链可变序列和图2(SEQID NO:10)的氨基酸残基1至126的重链可变序列。
通过cIEF测量MEDI8897 pI，为6.4至6.7，主峰为6.4。因此，pI与所希望的药物配制品缓冲剂范围重叠，并且表明如果在该范围内配制，则制造、配制和储存稳定性具有潜在问题。
本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在，并且该离子型赋形剂以约50至150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有低或中性pI，例如在约pH 5.5至约pH7.5的范围内。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在约pH 6.0至约pH 7.5范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在约pH 6.3至约pH 7.5的范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在约pH 6.4至约pH 7.5范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在约pH 6.4至约pH 6.7范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有约pH 6.4的pI。不希望受到理论的束缚，对于其中在蛋白质上存在带有相反电荷(阳性的胺基和阴性的羧基)的氨基酸侧链的净平衡或者不同域具有总体相反电荷在约5.5至约7.5的pH范围内的情况下，蛋白质可以具有低至中性的pI。同样，不希望受到理论的束缚，本发明的配制品中的离子型赋形剂可能屏蔽这些相反且相互吸引的电荷，从而使具有在该范围内的pI的蛋白质胶体稳定。因此，本发明提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于改变该配制品中的抗体的电荷状态或分布的用途。本发明进一步提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于胶体稳定该配制品中的抗体的用途。
在一个实施例中，该单克隆抗体以约75mg/ml或更高(例如约75mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在于本文所描述的配制品中。在一个实施例中，该单克隆抗体以约100mg/ml或更高的浓度存在于本文所描述的配制品中。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在于本文所描述的配制品中。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约75mM的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约80mM的浓度存在。
在一个实施例中，该单克隆抗体是IgG1单克隆抗体。因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.IgG1抗RSV单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一个实施例中，本文所描述的配制品具有在约pH 5.5至约pH 6.5范围内的pH。在一个实施例中，本文所描述的配制品具有在约pH 5.7至约pH 6.3范围内的pH。在一个实施例中，本文所描述的配制品具有在约pH 5.7至约pH 6.1范围内的pH。优选的配制品具有约5.8的pH。其他优选的配制品具有约6.0的pH。
在一个实施例中，该离子型赋形剂是带电荷的氨基酸。在一个实施例中，该离子型赋形剂是赖氨酸。在另一个实施例中，该离子型赋形剂是精氨酸。
在一个实施例中，该离子型赋形剂是盐。因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.如本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体；和
ii.盐；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该盐以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一个实施例中，该盐以约75mM至约100mM的浓度存在。在一个实施例中，该盐以约75mM或约80mM的浓度存在。
在一个实施例中，该盐是精氨酸盐酸盐，例如处于约75mM至约100mM的浓度、合适地处于约80mM的浓度的精氨酸盐酸盐。
在一个实施例中，该配制品进一步包含糖。在其他已知的益处中，糖的存在可以改进配制品的张力。这是理想的，因为优选的配制品是等渗的或接近等渗的。在一个实施例中，该离子型赋形剂是盐，并且该配制品进一步包含糖。
因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.如本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；并且
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
在一个实施例中，该配制品进一步包含糖，并且该离子型赋形剂以约75mM至小于150mM的浓度存在。在一个实施例中，该配制品进一步包含糖，并且该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。在一个实施例中，该配制品进一步包含以约100mM至约140mM范围内的浓度存在的糖，并且该离子型赋形剂以约75mM至约100mM范围内的浓度存在。
在一个实施例中，该糖是蔗糖，例如处于约100mM至约140mM的浓度、合适地处于约120mM的浓度的蔗糖。
在一个实施例中，该配制品进一步包含一种或多种缓冲剂。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是包含组氨酸的缓冲剂。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂选自包含组氨酸琥珀酸盐、组氨酸乙酸盐、组氨酸柠檬酸盐、组氨酸氯化物或组氨酸硫酸盐的缓冲剂。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合(组氨酸/组氨酸盐酸盐)。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物，浓度为例如约10mM至约50mM、合适地为约30mM。应该理解，缓冲剂本身可以是离子型赋形剂。因此，在一个实施例中，该缓冲剂是离子型赋形剂。在这个实施例中，缓冲剂的浓度应当高于50mM，即与本文披露的离子型赋形剂的浓度一致。换句话说，在一个实施例中，该离子型赋形剂也用作配制品中的缓冲剂。在这个实施例中，另外的缓冲剂可能存在也可能不存在。
在一个实施例中，该配制品进一步包含表面活性剂。在一个实施例中，该表面活性剂是聚山梨醇酯，包括例如聚山梨醇酯-80。
在一个实施例中，该配制品进一步包含糖和一种或多种缓冲剂。在一个实施例中，该离子型赋形剂是盐，并且该配制品进一步包含糖和一种或多种缓冲剂。
在一个实施例中，该配制品进一步包含表面活性剂、糖和一种或多种缓冲剂。在一个实施例中，该离子型赋形剂是盐，并且该配制品进一步包含表面活性剂、糖和一种或多种缓冲剂。
因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.如本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
本发明还提供了一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR1序列至少70％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR2序列至少70％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR3序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR1序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR2序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR3序列至少70％相同的序列)；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列至少80％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列至少80％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列至少80％相同的序列)。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列至少90％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列至少90％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列至少90％相同的序列)。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列至少95％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列至少95％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列至少95％相同的序列)。
本发明还提供一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列相差不超过1个氨基酸)、和重链可变区CDR2序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列相差不超过1个氨基酸)、和重链可变区CDR3序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR1序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR2序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR3序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列相差不超过1个氨基酸)；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
本发明还提供一种配制品，该配制品包含：
i.具有MEDI 8897的6个CDR的抗RSV单克隆抗体；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.具有MEDI 8897的VH和VL序列的抗RSV单克隆抗体；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.具有MEDI 8897的重链和轻链全长序列的抗RSV单克隆抗体；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体MEDI 8897；
ii.如本文任何地方所定义的离子型赋形剂(例如盐)；
iii.如本文任何地方所定义的糖；
iv.一种或多种如本文任何地方所定义的缓冲剂；和
v.任选地如本文任何地方所定义的表面活性剂
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；
ii.精氨酸盐酸盐；
iii.蔗糖；
iv.L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物；和
v.聚山梨醇酯-80
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该精氨酸盐酸盐以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的VH和VL序列。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的重链和轻链全长序列。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体是MEDI 8897
本发明提供了一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；
ii.精氨酸盐酸盐；
iii.蔗糖；
iv.L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物；和
v.聚山梨醇酯-80
其中该单克隆抗体以约100mg/mL的浓度存在且该精氨酸盐酸盐以约80mM的浓度存在，并且该配制品具有约6.0的pH。蔗糖优选具有约120mM的浓度。L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物优选具有约30mM的浓度。聚山梨醇酯优选具有在0.02％至0.04％之间的浓度，更优选浓度为0.02％。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的VH和VL序列。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的重链和轻链全长序列。在一个实施例中，该RSV单克隆抗体是MEDI 8897
本文所描述的配制品还可以包含一种或多种另外的赋形剂，包括例如一种或多种糖、盐、氨基酸、多元醇、螯合剂、乳化剂和/或防腐剂。
本发明的配制品优选是药物配制品。
本发明提供了分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体具有如下轻链CDR序列：SEQ ID NO:3的CDR-L1、SEQ ID NO:4的CDR-L2、SEQ ID NO:5的CDR-L3，和如下重链CDR序列：SEQ ID NO:6的CDR-H1、SEQ ID NO:7的CDR-H2、SEQ ID NO:8的CDR-H3。本发明提供了分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体具有SEQ ID NO:9的轻链可变区序列和SEQ ID NO:10的重链可变区序列。本发明提供了分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体具有SEQ IDNO:9的序列的轻链可变区的三个CDR和SEQ ID NO:10的重链可变区序列的三个CDR。本发明提供了具有SEQ ID NO:1的轻链序列和SEQ ID NO:2的重链序列的分离的单克隆抗体。优选地，该抗体是IgG1抗体。本发明提供了本身基于如本文所披露的新颖的和有创造性的单克隆抗体MEDI-8897的新颖的和有创造性的单克隆抗体。本发明提供了能够表达根据本发明的分离的单克隆抗体的杂交瘤。本发明提供了编码根据本发明的分离的单克隆抗体的核酸。本发明提供了包含根据本发明的核酸的表达载体。本发明提供了包含根据本发明的表达载体的宿主细胞。本发明提供了用于重组生产根据本发明的分离的单克隆抗体的方法，该方法包括在表达抗体的条件下培养宿主细胞。本发明提供了如本文所定义的分离的单克隆抗体，用于作为药物使用。本发明提供了如本文所定义的分离的单克隆抗体，用于在疾病的治疗中使用。本发明提供了在受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者给予如本文所定义的分离的单克隆抗体。本发明提供了包含如本文所定义的分离的单克隆抗体的药物组合物。本发明提供了如本文所定义的药物组合物，用于作为药物使用。本发明提供了如本文所定义的药物组合物，用于在疾病的治疗中使用。本发明提供了在受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者给予如本文所定义的药物组合物。
本发明提供了如本文任何地方所描述的药物配制品，用于作为药物使用。
本发明提供了如本文任何地方所描述的药物配制品，用于在疾病的治疗或预防中使用。
本发明提供了在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予如本文任何地方所描述的药物配制品。本文还提供了通过向受试者给予治疗有效量的如本文任何地方所描述的药物配制品来在受试者中治疗或预防疾病的方法。
在一个实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是2岁以下的人类。在一个实施例中，该受试者是6周龄以下的早产儿。
在一个实施例中，该疾病是下呼吸道疾病。
在一个实施例中，该疾病是RSV感染。
附图说明
图1显示了MEDI8897重链核苷酸序列和翻译。
图2显示了MEDI8897轻链核苷酸序列和翻译。
图3显示了在5℃、25℃和40℃下，经3个月时期，MEDI8897配制品的稳定性。
具体实施方式
由于许多单克隆抗体具有接近生理pH(即通常用于人类给予的所希望的pH)的pI的事实，因此配制这些单克隆抗体时遇到困难。对于此类单克隆抗体，本发明首次提供了将这些“困难的”抗体配制成药物的动机。在本发明之前，由于缺少以商业上有用的浓度和在商业上有用的pH范围内配制的适当的配制策略，所以可能已经将这类抗体从候选药物中排除。
本发明提供了一种新的单克隆抗体配制品。合适地，该配制品具有在单克隆抗体等电点以下1.0个pH单位内的pH。
本发明提供了一种配制品，该配制品包含：(i)抗RSV单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂(例如盐)；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以在50至150mM之间的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
本发明进一步提供了一种配制品，该配制品包含：(i)抗RSV单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂(例如盐)；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集率相比降低。
聚集率可以根据如本文所描述的标准技术来测量。令人惊讶的是，已经显示根据本发明的配制品具有良好的稳定性并具有降低的自聚集，例如当在室温下储存3个月时显示≤2.0％的聚集。因此，本发明提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于提高该配制品中抗体的稳定性的用途。本发明进一步提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于减少该配制品中抗体的自聚集的用途。
抗体
本发明的配制品特别有用于具有低或中性pI(例如在约pH 5.5至约pH 7.5、约pH6.0至约pH 7.5、约pH 6.3至约pH 7.5、或约pH 6.4至约pH 7.5的范围内)的抗RSV抗体。可以根据标准技术例如通过毛细管等电聚焦(cIEF)来测量抗体的pI。因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：(i)具有低或中性pI的单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。本发明因此进一步提供了一种配制品，该配制品包含：(i)具有低或中性pI的单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集率相比降低。
在一个实施例中，该单克隆抗体具有在pH 6.4至pH 7.5范围内的pI。
在一个实施例中，该单克隆抗体是IgG1或IgG4单克隆抗体。最优选地，该单克隆抗体是IgG1单克隆抗体。因此，本发明提供了一种配制品，该配制品包含：(i)具有低或中性pI的IgG1单克隆抗RSV抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。因此，本发明进一步提供了一种配制品，该配制品包含：(i)具有低或中性pI的IgG1单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集率相比降低。
具体地，本发明涉及包含抗体MEDI-8897或其变体的配制品。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列至少70％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列至少70％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列至少70％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列至少70％相同的序列)。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR1序列至少80％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR2序列至少80％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR3序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR1序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR2序列至少80％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR3序列至少80％相同的序列)。
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR1序列至少90％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR2序列至少90％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR3序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR1序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR2序列至少90％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR3序列至少90％相同的序列)。
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR1序列至少95％相同的序列)、和重链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR2序列至少95％相同的序列)、和重链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的重链可变区CDR3序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR1序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR1序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR2序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR2序列至少95％相同的序列)、和轻链可变区CDR3序列(包含与MEDI8897的轻链可变区CDR3序列至少95％相同的序列)。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR1序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR1序列相差不超过1个氨基酸)、和重链可变区CDR2序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR2序列相差不超过1个氨基酸)、和重链可变区CDR3序列(与MEDI 8897的重链可变区CDR3序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR1序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR1序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR2序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR2序列相差不超过1个氨基酸)、和轻链可变区CDR3序列(与MEDI 8897的轻链可变区CDR3序列相差不超过1个氨基酸)。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合与MEDI8897的框架区序列具有70％的同一性。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合与MEDI8897的框架区序列具有80％的同一性。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合与MEDI8897的框架区序列具有90％的同一性。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合与MEDI8897的框架区序列具有95％的同一性。
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表1中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 28 | P |
| 30 | R |
| 31 | N |
| 37 | L |
| 61 | A |
| 81 | I |
| 82 | H |
| 84 | I |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表2中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 28 | P |
| 30 | R |
| 31 | N |
| 61 | A |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表3中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 28 | P |
| 30 | R |
| 31 | N |
| 45 | L |
| 61 | A |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表4中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 19 | K |
| 23 | K |
| 28 | T |
| 29 | F |
| 30 | S |
| 31 | N |
| 45 | L |
| 61 | A |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表5中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 28 | P |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表6中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 28 | P |
| 106 | T |
| 109 | R |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表7中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 19 | K |
| 23 | K |
| 77 | S |
| 82 | H |
| 98 | R |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表8中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 19 | K |
| 23 | K |
| 82 | H |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表9中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 19 | K |
| 23 | K |
| 77 | S |
| 106 | T |
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的6个CDR，结合选自下表10中显示的那些的、MEDI 8897的重链区的改变：
| 相对于SEQ ID NO:2的位置 | 氨基酸 |
| 19 | K |
| 23 | K |
| 77 | S |
| 82 | H |
| 106 | T |
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的VH和VL序列。
优选地，该抗体是IgG1抗体。
优选地，本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体具有重链可变区CDR3序列ETALVVSETYLPHYFDN(SEQ ID NO:8)。
在本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体的一个实施例中，重链的CDR3不包含序列ETALVVSTTYLPHYFDN。优选地，在本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体中的任何变体重链可变区CDR3序列(即SEQ ID NO:8的变体)在由*标记的位置处保留E：ETALVVS*TYLPHYFDN。优选地，在本文任何地方所定义的抗RSV单克隆抗体中的任何变体重链可变区CDR3序列(即SEQ ID NO:8的变体)在由*标记的位置处不具有T：ETALVVS*TYLPHYFDN。
在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有修饰的Fc区，其中一种或多种氨基酸已被插入、缺失或取代以增加抗体的半衰期。在一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体在Fc结构域的CH2区具有三个氨基酸取代(M252Y/S254T/T256E；称为YTE)。
在另一个实施例中，该抗RSV单克隆抗体具有MEDI 8897的重链和轻链全长序列。抗RSV抗体包括抗体功能部分，例如抗体或其抗原结合片段、变体或衍生物。抗RSV抗体进一步包括但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体、单链抗体、双特异性抗体、表位结合片段，例如Fab、Fab'和F(ab')2、Fd、Fvs、单链Fvs(scFv)、单链抗体、二硫化物连接的Fvs(sdFv)、包含VL或VH结构域的片段、由Fab表达文库产生的片段。ScFv分子在本领域中是已知的并且描述于例如美国专利5,892,019中。本披露涵盖的免疫球蛋白或抗体分子可以是免疫球蛋白分子的任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类。
抗体浓度
合适地，单克隆抗体以约50mg/ml至约300mg/ml、约50mg/ml至约200mg/ml、约100mg/ml至约200mg/ml、约100mg/ml至约165mg/ml、约100mg/ml至约150mg/ml、或约50mg/ml、约75mg/ml、约100mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约150mg/ml、约155mg/ml、约160mg/ml、约165mg/ml、约170mg/ml、约175mg/ml、约180mg/ml、约185mg/ml、约190mg/ml、约195mg/ml、或约200mg/ml(包括这些范围内的值和范围)的浓度存在于本文所描述的配制品中。
合适地，单克隆抗体以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在于本文所描述的配制品中。合适地，单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在于本文所描述的配制品中。
pH
合适地，为了提供接近最佳或最佳的化学稳定性(水解、脱酰胺、异构化)，本文所描述的配制品具有在约pH 5.5至约pH 6.5范围内的pH。在一个实施例中，本文所描述的配制品具有在约pH 5.7至约pH 6.3范围内的pH。在一个实施例中，本文所描述的配制品具有在约pH 5.7至约pH 6.1范围内的pH。优选的配制品具有约5.8的pH。其他优选的配制品具有约6.0的pH。
合适地，本文所描述的配制品具有在约pH 5.5至约pH 6.0的范围内、在约pH 5.7至约pH 6.0的范围内、或约pH 5.5、约pH 5.6、约pH 5.7、约pH 5.8、约pH 5.9、约pH 6.0、约pH 6.1、约pH 6.2、约pH 6.3、约pH 6.4或约pH 6.5的pH。在实施例中，本文提供的配制品的pH为5.7至6.0，更合适地，该配制品具有约5.8的pH。
接近约pH 7.4的配制品pH对于注射部位耐受性也是可取的。
离子型赋形剂
用于配制品中的示例性离子型赋形剂包括盐和带电荷的氨基酸。离子型赋形剂可以包含盐和带电荷的氨基酸的组合。
示例性的带电荷的氨基酸包括精氨酸和赖氨酸。
示例性的盐包括带电荷的氨基酸的盐，例如精氨酸和赖氨酸的琥珀酸盐、乙酸盐和硫酸盐。
此外，示例性的盐是本文所描述的那些，包括但不限于：氯化钠以及与钠、钾、钙、镁等的其他盐，例如氯化物、碳酸盐、硫酸盐、乙酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐以及肠胃外给予领域惯用的其他助剂等。合适地，盐选自氯化钠(NaCl)、赖氨酸盐酸盐和精氨酸盐酸盐。在一个实施例中，该盐是NaCl。在另一个实施例中，该盐是精氨酸盐酸盐。
在本文所描述的药物配制品中的离子型赋形剂(合适的盐)的浓度范围通常为约50mM至约300mM、更合适地约50mM至约200mM、约50mM至约150mM、约50mM至约100mM、约60mM至约80mM、或约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM或约100mM，包括在这些范围内的任何范围或值。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约50mM至约125mM的浓度存在。
在一个实施例中，该离子型赋形剂以约50mM至约100mM的浓度存在。
在一个实施例中，该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。
在合适的实施例中，该盐是NaCl，浓度为例如约50mM至约100mM，合适地为约70mM。
在合适的实施例中，该盐是精氨酸盐酸盐，浓度为例如约50mM至约100mM，合适地为约80mM。
缓冲剂
本文所描述的配制品合适地包含一种或多种缓冲剂。如本文所使用的，“缓冲剂”是指用于维持配制品的pH的赋形剂。用于本文提供的配制品中的示例性缓冲剂包括但不限于：组氨酸、组氨酸盐酸盐(组氨酸HCl)、琥珀酸钠、乙酸钠、乙酸钠/乙酸、磷酸钠、柠檬酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸和乙酸盐。在一个实施例中，用于本文所描述的配制品中的缓冲剂是乙酸钠/乙酸。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是包含组氨酸的缓冲剂。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂选自包含组氨酸琥珀酸盐、组氨酸乙酸盐、组氨酸柠檬酸盐、组氨酸氯化物或组氨酸硫酸盐的缓冲剂。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是组氨酸、组氨酸盐酸盐或其组合(组氨酸/组氨酸盐酸盐)。在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物。
在本文所描述的药物配制品中的缓冲剂(合适地为乙酸钠/乙酸)的浓度范围通常为约10mM至约100mM，更合适地约15mM至约80mM、约25mM至约75mM、约30mM至约60mM、约40mM至约60mM、约40mM至约50mM、或约15mM，约20mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM，约45mM、约50mM，约55mM、约60mM、约65mM、约70mM或约75mM，包括在这些范围内的任何范围或值。
在一个实施例中，这种或这些缓冲剂是L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物，浓度为例如约10mM至约50mM、合适地为约30mM。
缓冲剂的pH优选在pH 5.5至pH 6.0的范围内。
应该理解，缓冲剂本身可以是离子型赋形剂。因此，在一个实施例中，该缓冲剂是离子型赋形剂。在这个实施例中，缓冲剂的浓度应当高于50mM，即与本文披露的离子型赋形剂的浓度一致。这个实施例中缓冲剂的优选浓度是如本文任何地方关于离子型赋形剂所讨论的。
换句话说，在一个实施例中，该离子型赋形剂也用作配制品中的缓冲剂。在这个实施例中，另外的缓冲剂可能存在也可能不存在。
糖和表面活性剂
合适地，本文所描述的配制品包含糖，例如但不限于：海藻糖、乳糖、甘露糖醇、蜜二糖、松三糖、棉子糖、甘露三糖、水苏糖和蔗糖。在其他实施例中，可以使用多元醇，例如三元或更高分子量的糖醇，例如甘油(glycerin)、葡聚糖、赤藓糖醇、甘油(glycerol)、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇。还原糖的实例包括但不限于：葡萄糖、麦芽糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖和乳果糖。非还原糖的实例包括但不限于：海藻糖、选自糖醇和其他直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。糖醇的实例包括但不限于：单糖苷、通过二糖(例如乳糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽酮糖)的还原而获得的化合物。糖苷侧基可以是糖苷的或半乳糖苷的。糖醇的另外的实例包括但不限于：葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖。在一个实施例中，该糖选自下组，该组由以下组成：海藻糖、乳糖、甘露糖醇、棉子糖和蔗糖。在具体的实施例中，海藻糖在本文所描述的配制品中用作糖。在具体的实施例中，蔗糖在本文所描述的配制品中用作糖。
合适地，本文所描述配制品中的糖(例如海藻糖)的量为约1％(w/v)至约10％(w/v)。除非另有说明，否则组分的百分比(％)在本文中用于表示重量/体积(w/v)％。在示例性实施例中，在本文所描述的药物配制品中的糖的量为约1％(w/v)至约8％(w/v)、或约2％(w/v)至约6％(w/v)、约2％(w/v)至约5％(w/v)、约3％(w/v)至约5％(w/v)、或约1％(W/V)、约2％(W/V)、约3％(W/V)、约4％(W/V)、约5％(W/V)、约6％(W/V)、约7％(W/V)、约8％(w/v)、约9％(w/v)或约10％(w/v)，包括在这些范围内的任何值和范围。
本文所描述的配制品合适地包含表面活性剂。
本文使用的术语“表面活性剂”是指具有两亲结构的有机物质；即它们由具有相反溶解度倾向的基团构成，典型地是油溶性烃链和水溶性离子基团。表面活性剂可以根据表面活性部分的电荷分为阴离子型、阳离子型和非离子型表面活性剂。表面活性剂通常用作生物材料的不同药物配制品和制剂的润湿剂、乳化剂、增溶剂和分散剂。药学上可接受的表面活性剂(如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、40、60或80)；泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188)；Triton；辛基糖苷钠；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油基-、或十八烷基-磺基甜菜碱；月桂基-、肉豆蔻基-、亚油基-、或十八烷基-肌氨酸；亚油基-、肉豆蔻基或鲸蜡基-甜菜碱；月桂酰胺丙基-、椰油酰胺丙基-、亚油酰胺丙基、肉豆蔻酰胺丙基-、棕榈酰胺丙基-、或异硬脂酰胺丙基-甜菜碱(例如月桂酰氨丙基)；肉豆蔻酰氨丙基-、棕榈酰氨丙基-、或异硬脂酰氨丙基-二甲基胺；甲基椰油酰基牛磺酸钠或甲基油烯基牛磺酸二钠；以及MONAQUATM系列(孟那工业公司(Mona Industries,Inc)新泽西州帕特森市)、聚乙二醇、聚丙二醇以及乙二醇和丙二醇的共聚物(例如Pluronics，PF68等))可以用于本文所描述的药物配制品中。合适地，表面活性剂是聚山梨醇酯，包括例如聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-40、聚山梨醇酯-60和聚山梨醇酯-80。在一个实施例中，表面活性剂是聚山梨醇酯-80。
合适地，本文所描述的配制品包含约0.001％至约0.5％(w/v)的、更合适地约0.002％至约0.1％的表面活性剂(合适地为聚山梨醇酯-80)，例如约0.01％至约0.2％、约0.02％至约0.1％、约0.02％至约0.07％、约0.03％至约0.06％、约0.04％至约0.06％、或约0.02％、约0.025％、约0.03％、约0.035％、约0.04％、约0.045％、约0.05％、约0.055％、约0.060％、约0.065％、约0.07％、约0.075％、约0.08％、约0.085％、约0.09％、约0.095％或约0.1％的表面活性剂，包括在这些范围内的任何范围或值。
本文所描述的配制品合适地包含表面活性剂和糖。本文所描述的配制品合适地包含表面活性剂和一种或多种缓冲剂。本文所描述的配制品合适地包含糖和一种或多种缓冲剂。本文所描述的配制品合适地包含表面活性剂、糖和一种或多种缓冲剂。
本文所描述的配制品还可以包含一种或多种另外的赋形剂，包括例如一种或多种糖、盐、氨基酸、多元醇、螯合剂、乳化剂和/或防腐剂。
药物用途
本发明的配制品优选是药物配制品。合适地，本文所描述的药物配制品是“药学上可接受的”，并且因此将满足联邦或州政府的管理机构所要求的或在美国药典、欧洲药典或其他公认的药典中列出的必要批准要求，以便用于动物，更具体地用于人类。
本发明提供了如本文任何地方所描述的药物配制品，用于作为药物使用。本发明提供了如本文任何地方所描述的药物配制品，用于在疾病的治疗中使用。本发明提供了在受试者中治疗疾病的方法，该方法包括向该受试者给予如本文任何地方所描述的药物配制品。本文还提供了通过向受试者给予治疗有效量的如本文任何地方所描述的药物配制品来治疗该受试者的方法。
如本文所使用的，术语“受试者”包括任何人类或非人类动物。术语“非人类动物”包括所有脊椎动物，例如但不限于：哺乳动物和非哺乳动物，例如非人类灵长动物、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。在一个实施例中，该受试者是人类。
本发明提供了在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予如本文任何地方所描述的药物配制品。本文还提供了通过向受试者给予治疗有效量的如本文任何地方所描述的药物配制品来在受试者中治疗或预防疾病的方法。
在一个实施例中，该受试者是人类。在一个实施例中，该受试者是2岁以下的人类。在一个实施例中，该受试者是6周龄以下的早产儿。
在实施例中，将配制品皮下或通过注射给予至受试者。
合适地，配制品是液体配制品或冷冻配制品。
本文还提供了制备药物配制品的方法，该方法包括制备如本文所描述的药物配制品，并且将该药物配制品合适地装载到注射器中以形成预填充的注射器。
合适地，本文所描述的药物配制品在无菌水中制备，或以所希望的体积重悬浮在注射用无菌水中。
在示例性实施例中，药物配制品具有约0.1mL至约20.0mL、更合适地约0.5mL至约15.0mL、约0.5mL至约12.0mL、约1.0mL至约10.0mL、约1.0mL至约5.0mL、约1.0mL至约2.0mL、或约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.9mL、约1.0mL、约1.1mL、约1.2mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.1mL、约2.2mL、约2.3mL、约2.4mL、约2.5mL、约2.6mL、约2.7mL、约2.8mL、约2.9mL或约3.0mL的体积，包括在这些范围内的任何范围或值。
尽管在合适的实施例中，本文所描述的药物配制品是液体配制品，即在无菌水或注射用水(WFI)中制备的药物配制品，但该药物配制品也可以是冷冻配制品或先前的冷冻干燥的配制品。
本发明还提供了冷冻干燥团块(cake)，该冷冻干燥团块能够仅用无菌水重构成如本文所描述的根据本发明的配制品。应该理解的是，冷冻干燥团块中的抗体:离子型赋形剂的比率与冷冻干燥后的配制品中的相同。在一个实施例中，抗体:离子型赋形剂的比率在450:1至40:1的范围内。当配制品已被冻干时，本文提供的用于配制品的浓度是重构后浓度，因此是所谓的“药物产品”中的浓度。举例来说，如果使用半重构策略(其中冻干期间去除的水的体积的一半在重建期间中恢复)，则在重构之后，抗体的浓度将是冻干前的两倍，即是所谓的冻干前“药物物质”组合物中的浓度的两倍。因此，应理解的是，本发明进一步提供了能够被冷冻干燥以形成冷冻干燥团块的组合物，其中该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如本文所描述的根据本发明的配制品。合适的重构策略对于本领域技术人员是已知的。在实施例中，令人希望的是通过提供如本文所描述的液体药物配制品并在适当的条件下将配制品冷冻来制备冷冻配制品。例如，可通过将液体配制品冷冻至小于0℃、更合适地至约-20℃、约-40℃、约-60℃或合适地至约-80℃来提供冷冻配制品。药物配制品也被合适地制备成液体配制品并储存在约2℃至约8℃、或约2℃、约3℃、约4℃、约5℃、约6℃、约7℃或约8℃下。
用于从液体和/或冷冻配制品来制备冷冻干燥的药物配制品的合适方案和方法是本领域已知的。
配制品的稳定性
在示例性实施例中，本文所描述的配制品在室温下或在约2℃至约8℃的温度范围、合适地在约5℃的温度下长期储存是稳定的。如本文所使用的，室温通常在约22℃至约25℃的范围内。合适地，药物配制品在约2℃至约8℃(例如5℃)储存至少六(6)个月后是稳定的。如本文所使用的，对于储存(或“稳定性”)，术语“稳定的”用于表示配制品抵抗聚集、降解、半抗体形成和/或片段化。与参考相比，如通过高效尺寸排阻色谱法(HPSEC)、静态光散射(SLS)、傅立叶变换红外光谱法(FTIR)、圆二色性(CD)、尿素展开技术(urea unfoldingtechnique)、内源色氨酸荧光、差示扫描量热法和/或ANS结合技术所测量的，单克隆抗体的稳定性可以通过聚集、降解、半抗体形成或片段化的程度来评估。
包含单克隆抗体的药物配制品的整体稳定性可以通过不同免疫学测定来评估，包括例如使用分离的抗原分子的ELISA和放射免疫测定。
如在此使用的，短语“低至不可检测的聚集水平”是指如通过高效尺寸排阻色谱法(HPSEC)或静态光散射(SLS)技术测量的，按蛋白质的重量计药物配制品含有不多于约5％、不多于约4％、不多于约3％、不多于约2％、不多于约1％或不多于约0.5％的聚集。合适地，药物配制品表现出≤5.0％聚集，更合适地≤4.0％聚集、≤3.0％聚集、≤2.0％聚集、≤1.0％聚集或0.5％聚集。合适地，液体药物配制品和/或冷冻药物配制品表现出≤5.0％聚集，更合适地≤4.0％聚集、≤3.0％聚集、≤2.0％聚集、≤1.0％聚集或0.5％聚集。
如本文所使用的，术语“低至不可检测的片段化水平”是指药物配制品例如在通过HPSEC或还原型毛细管凝胶电泳(rCGE)所确定的单峰内，含有等于或大于约80％、约85％、约90％、约95％、约98％或约99％的总单克隆抗体，代表未降解的单克隆抗体或其非降解片段，并且不包含单克隆抗体总量超过约5％、超过约4％、超过约3％、超过约2％、超过约1％或超过约0.5％的其他单峰。可以在IgG4单克隆抗体中合适地测量片段化。
不希望受到理论的束缚，认为减少的自聚集是由于如通过kD值增加所证明的改进的胶体稳定性引起的。
在示例性实施例中，依照视觉观察、光散射、比浊法和浊度测定法，本文所描述的配制品具有减少的乳光和降低的相分离。
参照附图，下文详细地描述了这些实施例的另外的实施例、特征、和优点，连同不同实施例的结构和操作。
实例
实例1-IgG1配制品
MEDI8897是针对RSV-F蛋白的人IgG1κ-YTE单克隆抗体。引入Fc结构域的CH2区域中的三个氨基酸取代(M252Y/S254T/T256E；称为YTE)以增加MEDI8897的血清半衰期。图1和图2中提供了MEDI8897的序列信息。通过cIEF测量MEDI8897 pI，为6.4-6.7，主峰为6.4。pI与配制品缓冲剂范围(5.5-6.5)重叠，表明制造、配制和储存稳定性具有潜在问题。
通过差示扫描量热法测量MEDI8897的热稳定性。发现Tm1为61℃，而Tm2为82℃。61℃的Tm1符合Tm1>50℃的CDTP标准。
稳定性总结
在默认的显影性缓冲剂(25mM组氨酸、7％蔗糖、pH 6.0)中接受MEDI8897后，在2至8℃下观察到相分离。上清液层具有75mg/ml的蛋白质浓度，而底层为125mg/ml。在25℃下平衡时，两个不同的相消失，并且仅观察到一个单相。在2-8℃下的相分离被认为是由于MEDI8897的pI接近6.0的配制品pH引起的。开始侦查研究以找到用于MEDI8897稳定性评估的更适当的配制品缓冲剂，靶向MEDI8897(在100mg/ml处)保持溶解度并防止相分离的条件。
在pH<5.9或>6.7，在默认的显影性缓冲剂(25mM组氨酸，7％蔗糖)中配制缓解了相分离。在pH 5.0和6.7之间向显影性缓冲剂中添加75mM NaCl也缓解了相分离。最后，pH值偏离pI的乙酸盐和磷酸盐缓冲剂也缓解了相分离。基于这些筛选研究以及在配制空间内具有pI的mAb的先前知识，选择替代的显影性缓冲剂(25mM His/HisHCl、75mM NaCl、4％蔗糖、0.02％PS80、pH 6.0)用于评估。
kD研究
对于第一kD筛选，在25℃下在从2-10mg/ml的25mM组氨酸pH 5.5缓冲碱(basebuffer)中评估所有样品。选择该缓冲剂代替pH 6.0，因为MEDI8897在pH 5.5下更易溶，有利于对不溶性颗粒敏感的DLS测量。在10、25、50、75和100mM浓度下评估包括精氨酸-HCl、赖氨酸-HCl和NaCl的离子型赋形剂。另外，仅在100mM浓度下评估脯氨酸、丙氨酸、Na2SO4和组氨酸。最后，评估2％、4％和6％蔗糖以确定蔗糖是否影响蛋白质-蛋白质相互作用。将所有条件与缓冲剂对照(25mM组氨酸，pH 5.5)进行比较。
对照样品显示出不同的蛋白质-蛋白质相互作用，从2-10mg/ml，流体动力学半径从6.2增加到7.8nm。如通过在2-10mg/ml浓度范围内不增加流体动力学尺寸所证明的，精氨酸-HCl、赖氨酸-HCl和NaCl显示从25mM浓度开始的蛋白质-蛋白质相互作用的降低。在25和100mM之间没有看到另外的效果。在100mM浓度下，脯氨酸和丙氨酸显示与对照相似的PPI，而Na2SO4和组氨酸缓解PPI。最后，蔗糖浓度显示对PPI没有影响。该数据说明带电荷的赋形剂(Arg-HCl、Lys-HCl、组氨酸和Na2SO4)缓解蛋白质-蛋白质相互作用，而中性赋形剂(蔗糖、脯氨酸、丙氨酸)不缓解PPI。因此，在pH 5.5下添加离子型赋形剂降低了在100mg/ml下的相分离。
40℃稳定性评估
基于kD筛选，选择用于40℃稳定性评估的若干个条件。表11总结了在40℃下观察到的配制品条件和1个月的降解速率。
表11 40℃稳定性速率，配制品筛选1-赋形剂筛选
| 编号 | 赋形剂 | 浓度(mM) | ％Mon/mo | ％Agg/mo | ％Frag/mo |
| 1 | NaCl | 25 | -5.9 | 4.2 | 1.8 |
| 2 | NaCl | 75 | -6.1 | 4.1 | 1.9 |
| 3 | NaCl | 95 | -5.4 | 3.5 | 1.9 |
| 4 | NaCl | 120 | -5.4 | 3.5 | 1.9 |
| 5 | Arg-HCl | 25 | -5.4 | 3.5 | 1.8 |
| 6 | Arg-HCl | 75 | -4.8 | 2.8 | 2.0 |
| 7 | Arg-HCl | 95 | -4.5 | 2.6 | 1.9 |
| 8 | Arg-HCl | 120 | -4.8 | 2.8 | 2.0 |
| 9 | Lys-HCl | 25 | -5.7 | 3.9 | 1.9 |
| 10 | Lys-HCl | 75 | -5.0 | 2.7 | 2.3 |
| 11 | Lys-HCl | 95 | -5.1 | 3.1 | 2.0 |
| 12 | Lys-HCl | 120 | -4.9 | 2.9 | 2.0 |
用于该研究的缓冲碱是25mM组氨酸(pH 6.0)
该研究说明精氨酸和赖氨酸比NaCl更具稳定化作用。此外，75mM及以上似乎稳定(对抗聚集)。在该研究的基础上，精氨酸被选为最具稳定化作用的lyo友好赋形剂，并用于下一组研究。
最后的Lyo循环/代表性材料上的药物产品稳定性
在配制品科学中对稳定性进行了评估，以补充IND赋能(IND-enabling)稳定性研究，因为这是完成冻干步骤的第一代表性材料。在30mM L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物、80mM L-精氨酸盐酸盐、120mM蔗糖、0.04％(w/v)聚山梨醇酯80(pH 6.0)中，针对100mg/ml的重构后配制品收集三个月的数据。结果显示于图3中。2-8℃储存在3个月期间几乎没有变化，证实了配制品和Lyo循环在临床应用上的适用性。因此，这些数据表明该配制品提供了适当的稳定性和溶解性，并且适合作为周期1配制品。
表12药物产品稳定性3个月数据总结
本申请中所引述的所有文件、专利、期刊论文和其他材料都通过引用结合在此。
尽管已经结合本发明的若干实施例，参照附图完整地描述本发明，但应理解的是，不同变化和修改对于本领域的技术人员可以是显而易见的。应理解，此类变化和修改都包括在如所附权利要求书所定义的本发明的范围内，除非它们背离该范围。
本发明可以通过参考以下编号的段落来进一步定义。
段落1.一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml、至约175mg/ml、至约165mg/ml、至约150mg/l或、至约125mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
段落2.根据段落1所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH 6.4至pH 7.5范围内的pI。
段落3根据段落1或段落2所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在约pH 6.4范围内的pI。
段落4.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该单克隆抗体是IgG1单克隆抗体。
段落5.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该单克隆抗体具有如下轻链CDR序列：
SEQ ID NO:3的CDR-L1
SEQ ID NO:4的CDR-L2
SEQ ID NO:5的CDR-L3
和如下重链CDR序列：
SEQ ID NO:6的CDR-H1
SEQ ID NO:7的CDR-H2
SEQ ID NO:8的CDR-H3。
段落6根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:9的轻链可变区序列和SEQ ID NO:10的重链可变区序列
段落7.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:1的轻链序列和SEQ ID NO:2的重链序列。
段落8.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在于该配制品中。
段落9.根据段落8所述的的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在于该配制品中。
段落10.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该配制品具有在约pH 5.7至约pH 6.1的范围内的pH。
段落11.根据段落10所述的配制品，其中该配制品具有约pH 6.0的pH。
段落12.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该离子型赋形剂是盐。
段落13.根据段落12所述的配制品，其中该盐是精氨酸盐酸盐。
段落14.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。
段落15.根据段落14所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约80mM的浓度存在。
段落16.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该配制品进一步包含糖。
段落17.根据段落16所述的配制品，其中该糖是蔗糖。
段落18.根据段落16至17中任一段所述的配制品，其中该糖以约100mM至约140mM的浓度存在。
段落19.根据段落18所述的配制品，其中该糖以约120mM的浓度存在。
段落20.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该配制品进一步包含一种或多种缓冲剂。
段落21.根据段落20所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂选自组氨酸、组氨酸盐酸盐和组氨酸/组氨酸盐酸盐。
段落22.根据段落21所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂是L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物。
根据段落20至23中任一段所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂以约10mM至约50mM的浓度存在。
段落23.根据段落23所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂以约30mM的浓度存在。
段落24.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该配制品进一步包含表面活性剂。
段落25.根据段落25所述的配制品，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯。
段落26.根据段落26所述的配制品，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯-80。
段落27.根据段落25至27中任一段所述的配制品，其中该表面活性剂以约0.001％(w/v)至约0.07％(w/v)的浓度存在于该配制品中。
段落28.根据段落28所述的配制品，其中该表面活性剂以约0.02％(w/v)的浓度存在于该配制品中。
段落29.根据前述段落中任一段所述的配制品，其中该配制品进一步包含一种或多种另外的赋形剂，这种或这些赋形剂包括例如一种或多种糖、盐、氨基酸、多元醇、螯合剂、乳化剂和/或防腐剂。
段落30.根据段落1至29中任一段所述的配制品，该配制品为药物配制品。
段落31.根据段落30所述的药物配制品，用于作为药物使用。
段落32.根据段落31所述的药物配制品，用于在疾病的治疗中使用。
段落33.一种在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予根据段落31所述的药物配制品。
段落34.一种分离的单克隆抗体，该分离的单克隆抗体具有如下轻链CDR序列：
SEQ ID NO:3的CDR-L1
SEQ ID NO:4的CDR-L2
SEQ ID NO:5的CDR-L3
和如下重链CDR序列：
SEQ ID NO:6的CDR-H1
SEQ ID NO:7的CDR-H2
SEQ ID NO:8的CDR-H3。
段落35.根据段落35所述的分离的单克隆抗体，其中该单克隆抗体具有SEQ IDNO:9的轻链可变区序列和SEQ ID NO:10的重链可变区序列。
段落36.根据段落35或段落36所述的分离的单克隆抗体，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:1的轻链序列和SEQ ID NO:2的重链序列。
段落37.根据段落35至37中任一段所述的分离的单克隆抗体，其中该抗体是IgG1抗体。
段落38.一种药物组合物，该药物组合物包含如段落35至38中任一段所定义的分离的抗体。
段落39.一种根据段落35至38中任一段所述的分离的单克隆抗体或一种根据段落39所述的药物组合物，用于作为药物使用。
段落40.一种根据段落35至38中任一段所述的分离的单克隆抗体或一种根据段落39所述的药物组合物，用于在疾病的治疗中使用。
段落41.一种在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予根据段落35至38中任一段所述的分离的单克隆抗体或根据段落39所述的药物组合物。
段落42.一种冷冻干燥团块，该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如段落1至31中任一段所定义的配制品。
段落43.一种组合物，该组合物能够被冷冻干燥以形成冷冻干燥团块，其中该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如段落1至31中任一段所定义的配制品。
综上所述，本申请包括但不限于以下各项：
1.一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
2.根据项1所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH 6.4至pH 7.5范围内的pI。
3.根据项1或项2所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在约pH 6.4范围内的pI。
4.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体是IgG1单克隆抗体。
5.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有如下轻链CDR序列：
SEQ ID NO:3的CDR-L1
SEQ ID NO:4的CDR-L2
SEQ ID NO:5的CDR-L3
和如下重链CDR序列：
SEQ ID NO:6的CDR-H1
SEQ ID NO:7的CDR-H2
SEQ ID NO:8的CDR-H3。
6.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:9的轻链可变区序列和SEQ ID NO:10的重链可变区序列。
7.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:1的轻链序列和SEQ ID NO:2的重链序列。
8.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在于该配制品中。
9.根据项8所述的的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在于该配制品中。
10.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该配制品具有在约pH 5.7至约pH6.1的范围内的pH。
11.根据项10所述的配制品，其中该配制品具有约pH 6.0的pH。
12.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该离子型赋形剂是盐。
13.根据项12所述的配制品，其中该盐是精氨酸盐酸盐。
14.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。
15.根据项14所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约80mM的浓度存在。
16.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含糖。
17.根据项16所述的配制品，其中该糖是蔗糖。
18.根据项16至17中任一项所述的配制品，其中该糖以约100mM至约140mM的浓度存在。
19.根据项18所述的配制品，其中该糖以约120mM的浓度存在。
20.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含一种或多种缓冲剂。
21.根据项20所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂选自组氨酸、组氨酸盐酸盐和组氨酸/组氨酸盐酸盐。
22.根据项21所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂是L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物。
23.根据项20至22中任一项所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂以约10mM至约50mM的浓度存在。
24.根据项23所述的配制品，其中这种或这些缓冲剂以约30mM的浓度存在。
25.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含表面活性剂。
26.根据项25所述的配制品，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯。
27.根据项26所述的配制品，其中该表面活性剂是聚山梨醇酯-80。
28.根据项25至27中任一项所述的配制品，其中该表面活性剂以约0.001％(w/v)至约0.07％(w/v)的浓度存在于该配制品中。
29.根据项28所述的配制品，其中该表面活性剂以约0.02％(w/v)的浓度存在于该配制品中。
30.根据前述项中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含一种或多种另外的赋形剂，这种或这些赋形剂包括例如一种或多种糖、盐、氨基酸、多元醇、螯合剂、乳化剂和/或防腐剂。
31.根据项1至30中任一项所述的配制品，该配制品为药物配制品。
32.根据项31所述的药物配制品，用于作为药物使用。
33.根据项31所述的药物配制品，用于在疾病的治疗中使用。
34.一种在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予根据项31所述的药物配制品。
35.一种冷冻干燥团块，该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如项1至31中任一项所定义的配制品。
36.一种组合物，该组合物能够被冷冻干燥以形成冷冻干燥团块，其中该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如项1至31中任一项所定义的配制品。
Claims (10)
1.一种配制品，该配制品包含：
i.抗RSV单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有约5.5至约7.5的pH。
2.根据权利要求1所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH 6.4至pH 7.5范围内的pI。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在约pH 6.4范围内的pI。
4.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体是IgG1单克隆抗体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有如下轻链CDR序列：
SEQ ID NO:3的CDR-L1
SEQ ID NO:4的CDR-L2
SEQ ID NO:5的CDR-L3
和如下重链CDR序列：
SEQ ID NO:6的CDR-H1
SEQ ID NO:7的CDR-H2
SEQ ID NO:8的CDR-H3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有SEQ ID NO:9的轻链可变区序列和SEQ ID NO:10的重链可变区序列。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的配制品，该配制品为药物配制品。
8.一种在受试者中治疗或预防疾病的方法，该方法包括向该受试者给予根据权利要求7所述的药物配制品。
9.一种冷冻干燥团块，该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如权利要求1至7中任一项所定义的配制品。
10.一种组合物，该组合物能够被冷冻干燥以形成冷冻干燥团块，其中该冷冻干燥团块能够仅使用无菌水重构成如权利要求1至7中任一项所定义的配制品。
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