TW201834640A - 活性成分微粒的製備方法 - Google Patents

Abstract

在此揭示一種利用連續式循環混合系統製備活性成分微粒的方法，其中所述連續式循環混合系統包含一攪拌機及與所述攪拌機耦接的管路。在此所揭示的方法包含以下步驟：(a)於連續式循環混合系統內形成一介質之一連續相；(b)將步驟(a)之該介質之連續相於該管路內的一處接觸一第一混合物，以於該管路內形成一第二混合物，其中第一混合物由所述活性成分、一聚合物和一溶劑所組成；以及步驟(c)讓步驟(b)中的第二混合物進入攪拌機中，且於連續式循環混合系統內循環，直至形成所述活性成分微粒。

Description

活性成分微粒的製備方法

本揭示內容關於微粒的製備方法；特別是利用連續式循環混合系統製備活性成分微粒。

近年來本領域的研究主要著重在發展具有控制釋放特性的微粒。此種微粒基於其控釋能力，能夠長時間釋放活性成分，如，數天至數月，使得聚合物微粒成為治療劑的主流。

在設計微粒時需考量微粒的粒徑分布、載藥量和藥物釋放特性，然而製備方法的產量也同等重要 。在先前技術中主要用以製備聚合物微粒的方法(例如，美國專利公告第6,534,094號專利)無法製備出粒徑分布均勻的微粒，以致於製備過程中需利用過篩才能夠得到特定尺寸的微粒，此一方式使得其製備方法的產量降低。

有鑑於此，本領域亟需一種改良的微粒製備方法，以改善先前技術的不足。

發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。

本揭示內容一態樣是關於一種利用連續式循環混合系統製備活性成分微粒的方法。本揭示內容的方法所製備出的微粒粒徑分布窄，且能夠改善製備產率。所述連續式循環混合系統包含一攪拌機，和一管路與所述攪拌機耦接，以形成封閉式的混合系統。本方法包含以下步驟： (a)於連續式循環混合系統內形成一介質之一連續相； (b)將步驟(a)之介質之連續相於該管路內的一處與一第一混合物接觸，以形成一第二混合物，其中該第一混合物係由活性成分、聚合物和溶劑所組成，以於管路內形成一第二混合物；以及 (c)使該步驟(b)之該第二混合物進入該攪拌機中，並於連續式循環混合系統內循環直至形成所述活性成分微粒。

依據本發明一實施方式，所述第一混合物和介質是以體積比為約1:20至1:1,200接觸。

所述活性成分的實例包含，但不限於：生理活性胜肽(physiologically active peptide)、抗腫瘤劑(antitumor agent)、抗生素(antibiotic)、解熱劑(antipyretic agent)、鎮痛劑(analgesic)、抗發炎劑(anti-inflammatory agent)、止咳祛痰劑(anti-tussive expectorant)、鎮定劑(sedative)、肌肉鬆弛劑(muscle relaxant)、抗癲癇劑(antiepileptic)、抗潰瘍劑(antiulcer agent)、抗憂鬱劑(anti-depressant)、抗過敏劑(anti-allergic agent)、強心劑(cardiotonic)、抗心律不整劑(anti-arrhythmic agent)、血管舒張劑(vasodilator)、利尿降壓劑(hypotensive diuretic)、抗糖尿病劑(antidiabetic)、抗高血脂劑(anti-hyperlipidemic agent)、抗凝劑(anti-coagulant)、溶血劑(hemolytic)、抗結核劑(anti-tuberculosis agent)、荷爾蒙(hormone)、麻醉拮抗劑(narcotic antagonist)、骨吸收抑製劑(bone resorption suppressor)、骨生成促進劑(osteogenesis promoter)和血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitor)。

依據本揭示內容多個實施方式，所述生理活性胜肽是選自於以下所組成之群組：生長素釋放胜肽(growth hormone releasing peptide, GHRP)、黃體釋素 (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH)、鈴蟾素(bombesin)、胃泌素釋放胜肽(gastrin releasing peptide, GRP)、抑鈣素(calcitonin)、緩激肽(bradykinin)、甘丙肽(galanin)、黑色素細胞刺激素(melanocyte stimulating hormone, MSH)、生長素釋放因子 (growth hormone releasing factor, GRF)、澱粉素(amylin)、速激肽(tachykinins)、分泌素(secretin)、副甲狀腺素 (parathyroid hormone, PTH)、腦啡肽(enkephalin)、內皮素(endothelin)、抑鈣素基因系胜肽(calcitonin gene releasing peptide, CGRP)、神經調節肽(neuromedins)、副甲狀腺素相關蛋白(parathyroid hormone related protein, PTHrP)、升糖素(glucagon)、神經調壓素(neurotensin)、促腎上腺皮質素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、ACTH衍生物(如，依比拉肽(ebiratide))、YY胜肽(peptide YY, PYY)、類升糖素-1 (glucagon-like peptide-1, GLP1)、利拉魯肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、激脈腸多肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、垂體腺苷酸環化酶激活肽 (pituitary adenylate cyclase activating peptide, PACAP)、腸動素(motilin)、P物質(substance P)、神經肽Y (neuropeptide Y, NPY)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone, TSH)、胰島素(insulin)、生長抑制素(somatostatin)、生長抑制素衍生物(somatostatin derivative)、生長激素(growth hormones)、促乳素(prolactin)、促甲狀腺激素釋放素(thyrotropin-releasing hormone)、促黃體激素(luteinizing hormone, LH)、促濾泡素 (follicle-stimulating hormone, FSH)、升壓素(vasopressin)、升壓素衍生物(vasopressin derivative)、催產素(oxytocin)、抑鈣素(calcitonin)、胃泌激素(gastrin)、激胰酶素(pancreozymin)、膽囊收縮素(cholecystokinin)、血管收縮素(angiotensin)、人類胎盤催乳素(human placental lactogen)、人絨毛膜促性腺激素 (human chorionic gonadotropin, HCG)、腦啡肽(enkephalin)、腦啡肽衍生物(enkephalin derivatives)、腦內啡(endorphin)、京都啡肽(kyotorphin)、干擾素(interferons)、介白素(interleukins)、促吞噬素(tuftsin)、胸腺生成素(thymopoietin)、胸腺素(thymosin)、胸腺刺激素(thymostimulin)、胸腺體液因子 (thymic humoral factor, THF)、血胸腺因子 (blood thymic factor, FTS)、其他胸腺因子、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子 (colony-stimulating factors)(如，CSF、GCSF、GMCSF、MCSF)、強啡肽(dynorphin)、藍皮素(caerulein)、緩激肽(bradykinin)、尿激素(urokinase)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、血管舒素(kallikrein)、類胰島素生長因子(insulin-like growth factors)(如，IGF-I、IGF-II)、神經生長因子(nerve growth factor, NGF)、細胞生長因子(cell growth factors)(如，EGF、TGF-ɑ、TGF-ƅ、PDGF、酸性FGF、鹼性FGF)、骨型態形成因子(bone morphogenic factor, BMP)、神經滋養因子(nerve nutrition factors)(如，NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF)、第八凝血因子( blood coagulation factors VIII)、第九凝血因子( blood coagulation factors IX)、氯化溶菌酶(lysozyme chloride)、多粘菌素B(polymixin B)、粘菌素(colistin)、短桿菌素(gramicidin)、枯草桿菌素(bacitracin)、促紅血球生成素(erythropoietin, EPO)、血小板生成素 (thrombopoietin, TPO)、內皮素拮抗肽(endothelin-antagonistic peptide)，以及前述任一生理活性胜肽的類似物、衍生物、片段或其鹽類。在一較佳的實施方式中，所述活性成分是LH-RH或其類似物，較佳的是亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林。在另一較佳的實施方式中，所述活性成分是GLP-1或其類似物，較佳的是艾塞那肽。

所述抗腫瘤劑的實例包含但不限於，博萊黴素(bleomycin)、甲氨蝶呤(methotrexate)、放線菌素D(actinomycin D)、絲裂黴素C(mitomycin C)、硫酸濱松素(binblastin sulfate)、硫酸必克里斯汀(bincrystin sulfate)、道諾黴素(daunorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、新抑癌素(neocarzinostatin)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosinearabinoside)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、四氫呋喃-5-氟尿嘧啶(tetrahydrofuryl-5-fluorouracil)、克速鎮(krestin)、必醫你舒(picibanil)、蘑菇多糖(lentinan)、左旋咪唑(levamisole)、百士欣(bestatin)、阿齊美克(azimexon)、甘草甜素(glycyrrhizin)、聚I:C(polyI:C)、聚A:U(polyA:U)和聚ICLC(polyICLC)。

抗生素的實例包含但不限於，建它黴素(gentamicin)、達芐黴素(dibekacin)、克耐黴素(Kanendomycin)、裏杜黴素(lividomycin)、泰百黴素(tobramycin)、康欣黴素(amikacin)、護樂黴素(fradiomycin)、希索黴素(sisomycin)、鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)、鹽酸氧四環素(oxytetracycline hydrochloride)、氫吡四環素(rolitetracycline)、鹽酸多西環素(doxycycline hydrochloride)、安比西林(ampicillin)、必倍西林(piperacillin)、替卡西林(ticarcillin)、噻孢黴素(cefalothin)、頭孢噻啶(cefaloridine)、頭孢替安(cefotiam)、頭孢磺啶(cefsulodin)、頭孢美欣(cefmenoxime)、頭孢每他唑(cefmetazole)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢哌酮(cefoperazon)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、馬其頭孢(mochisalactam)、沙納黴素(thienamycin)、磺醯胺菌素(sulfazecin)、美羅培南(meropenam)、亞胺培南(imepenam)、厄他培南(ertapenam)和氨曲南(aztreonam)。

解熱劑、鎮痛劑和抗發炎劑的實例包含但不限於，水楊酸(salicylic acid)、舒必利(sulpyrine)、氟芬那酸(flufenamic acid)、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、嗎啡(morphine)、鹽酸哌替啶(pethidine hydrochloride)、酒石酸左啡諾(levorphanol tartrate)和氧化嗎啡酮(oxymorphone)。

止咳祛痰劑的實例包含但不限於，鹽酸麻黃鹼(ephedrine hydrochloride)、鹽酸甲基麻黃鹼(methylephedrine hydrochloride)、鹽酸諾斯卡品(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因(codeine phosphate)、磷酸二氫可待因(dihydrocodeine phosphate)、鹽酸多巴胺(allocramide hydrochloride)、鹽酸氯苯胺丙醇(clofedanol hydrochloride)、鹽酸吡哌啶胺(picoperidamine hydrochloride)、鹽酸吡哌啶(chloperastine)、鹽酸普魯特克魯兒(protokylol hydrochloride)、鹽酸異丙腎上腺素(isoproterenol hydrochloride)、硫酸沙丁胺醇(sulbutamol sulfate)和硫酸特布他林(terbutaline sulfate)。

鎮定劑的實例包含但不限於，氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、三氟拉嗪(trifltioperazine)、硫酸阿托品(atropine sulfate)和甲基東莨菪鹼溴化物(methylscopolamine bromide)。

肌肉鬆弛劑的實例包含但不限於，甲磺酸普魯地諾 (pridinol methanesulfonate)、氯化筒箭毒鹼(tubocurarine chloride)和盤庫諾林(pancuronium bromide)。

抗癲癇劑的實例包含但不限於，苯妥英(phenytoin)、乙琥胺(ethosuximide)、乙醯唑胺鈉(acetazolamide sodium)和氯二氮平(chlordiazepoxide)。

抗潰瘍劑的實例包含但不限於，甲氧氯普胺(metoclopramide)和鹽酸組氨酸(histidine hydrochloride)。

抗憂鬱劑的實例包含但不限於、伊米胺(imipramine)、氯米帕明(clomipramine)、諾昔替林(noxiptiline)和硫酸苯乙肼(phenerdine sulfate)、阿米替林 HCl(amitriptyline HCl)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林 HCl(butriptyline HCl)、氯米帕明 HCl(clomipramine HCl)、地昔帕明 HCl(desipramine HCl)、杜設平 HCl(dothiepin HCl)、杜西平 HCl(doxepin HCl)、氟西汀(fluoxetine)、吉哌隆(gepirone)、伊米胺(imipramine)、碳酸鋰(lithium carbonate)、米塞林 HCl(mianserin HCll)、米西普朗(milnacipran)、去甲替林 HCl(nortriptyline HCl)和鹽酸帕羅西汀(paroxetine HC)； 抗蕈毒鹼劑，例如，硫酸阿托平(atropine sulphate)和東莨菪鹼(hyoscine)； 鎮靜劑，例如，阿普唑侖(alprazolam)、鹽酸丁螺環酮(buspirone HCl)、鹽酸氯氮卓(chlordiazepoxide HCl)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地西泮(diazepam)、鹽酸氟比西克醇(flupenthixol HCl)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、馬扎哌汀(mazapertine)、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、匹莫齊特(pimozide)、匹泮哌隆(pipamperone)、吡拉西坦(piracetam)、普利馬嗪( promazine)、利培酮(risperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、帕潘立酮棕櫚酸酯(paliperidone palmitate)、塞福太(selfotel)、思樂康(seroquel)、舒必利(sulpiride)、替馬西泮(temazepam)、替沃噻噸(thiothixene)、三唑侖(triazolam)、三氟哌啶醇(trifluperidol)和齊拉西酮(ziprasidone)；抗偏頭痛藥物，例如，阿尼地坦(alniditan)和舒馬曲坦(sumatriptan)；β-腎上腺素受體阻斷劑，例如， 阿廷諾(atenolol)、卡維地洛(carvedilol)、美托洛爾(metoprolol)、奈比洛爾(nebivolol)和普萘洛爾(propranolol)； 抗帕金森氏症藥物，例如，甲磺酸溴麥角克普汀(bromocryptine mesylate)、左旋多巴(levodopa)和鹽酸辛洁林(selegiline HCl)；鴉片類鎮痛劑，例如，鹽酸丁基原啡因(buprenorphine HCl)、可待因(codeine)、右旋咪唑(dextromoramide)和二氫可待因(dihydrocodeine)；擬副交感神經劑，例如，加蘭他敏(galanthamine)、新斯的明(neostigmine)、毒扁豆鹼(physostymine)、他克林(tacrine)、多奈哌齊(donepezil)、ENA 713（憶思能(exelon)）和占諾美林(xanomeline)；以及血管舒張劑，例如，安洛待平(amlodipine)、福脈迪歐(buflomedil)、亞硝酸戊酯(amyl nitrite)、迪太贊(diltiazem)、二吡待摩(dipyridamole)、三硝酸甘油酯(glyceryl trinitrate)、二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、利福唑(lidoflazine)、莫西多明(molsidomine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平(nifedipine)、氧代茶鹼(oxpentifylline)和季戊四醇四硝酸酯(pentaerythritol tetranitrate)。

抗過敏劑的實例包含但不限於，鹽酸二苯安明(diphenhydramine hydrochloride)、縮蘋酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、鹽酸特比安明(tripelenamine hydrochloride)、鹽酸甲地嗪(methdilazine hydrochloride)、鹽酸克立咪唑(clemizole hydrochloride)、鹽酸二苯基維拉林(diphenylpyraline hydrochloride)和鹽酸甲氧苯海明(methoxyphenamine hydrochloride)。

強心劑的實例包含但不限於，反式-派西卡福(trans-paioxocamphor)、賽芬諾(theophyllol)、胺基菲林(aminophylline)和鹽酸依替福林(etilefrine hydrochloride)。

抗心律失常劑的實例包含但不限於，普萘洛爾(propranol)、阿普洛爾(alprenolol)、布非洛爾(bufetolol)和氧烯洛爾(oxprenolol)。

血管舒張劑的實例包含但不限於，鹽酸奥昔非君(oxyfedrine hydrochloride)、迪太贊(diltiazem)、鹽酸苄咪唑啉(tolazoline hydrochloride)、己芐胺(hexobendine)和硫酸巴美生(bamethan sulfate)。

利尿降壓劑的實例包含但不限於，溴化六甲雙銨(hexamethonium bromide)、戊胺鹽(pentolinium)、鹽酸美加明(mecamylamine hydrochloride)、鹽酸依拉嗪(ecarazine hydrochloride)和可尼丁(clonidine)。

抗糖尿病劑的實例包含但不限於，格列嘧啶鈉(glymidine sodium)、克吡噻(glipizide)、鹽酸二甲雙胍(fenformin hydrochloride)、鹽酸丁雙胍(buformin hydrochloride)和二甲雙胍(metformin)。

抗高脂血劑的實例包含但不限於，普伐他丁鈉(pravastatin sodium)、辛伐他汀(simvastatin)、克利貝特(clinofibrate)、克氯吩貝(clofibrate)、酯丙二醇(simfibrate)和本那非泊(bezafibrate)。

抗凝劑的實例包含但不限於，肝素鈉(heparin sodium)。

溶血劑的實例包含但不限於，血栓形成素(thromboplastin)、凝血脢(thrombin)、亞硫酸氫鈉(menadione sodium hydrogen sulfite)、二乙醯甲萘氫醌(acetomenaphthone)、ε-氨基己酸(epsilon-aminocaproic acid)、妥內散酸(tranexamic acid)、卡络磺鈉(carbazochrome sodium sulfonate)和腎上腺色素單氨基胍甲磺酸(adrenochrome monoaminoguanidine methanesulfonate)。

抗結核劑的實例包含但不限於，異煙肼(isoniazid)、乙胺丁醇(ethambutol)和對氨基水楊酸(p-aminosalicylic acid)。

荷爾蒙的實例包含但不限於，潑尼松龍(predonizolone)、潑尼松龍磷酸鈉(predonizolone sodium phosphate)、地塞米松硫酸鈉(dexamethasone sodium sulfate)、倍他米松磷酸鈉(betamethasone sodium phosphate)、磷酸己酯(hexestrol phosphate)、醋酸己酯(hexestrol acetate)和甲硫嗎唑(hexestrol acetate)。

麻醉拮抗劑的實例包含但不限於，酒石酸烯丙左嗎喃(levallorphan tartrate)、酸納洛啡(nalorphine hydrochloride)和鹽酸納洛酮(naloxone hydrochloride)。

骨吸收抑製劑的實例包含但不限於，依普黃酮(ipriflavone)。

骨生成促進劑的實例包含但不限於，多肽，例如，BMP，PTH，TGF-β和IGF-1；以及(2R,4S)-(-)-N-[4-（二乙氧基磷醯基甲基）苯基] -1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯並硫雜環庚三烯-2-甲醯胺((2R,4S)-(-)-N-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-1,2,4,5-tetrahydro-4-me thyl-7,8-methylenedioxy-5-oxo-3-benzothiepine-2-carboxamide)和2-(3-吡啶基) - 乙烷-1,1-二磷酸(2-(3-pyridyl)-ethane-1,1-diphosphonic acid)。

血管生成抑制劑的實例包含但不限於，血管生成抑制固醇(angiogenesis-suppressing steroid)、煙曲霉素(fumagillin)和煙曲霉醇衍生物(fumagillol derivatives)。

在此所述的活性成分包含活性成分或其藥學上可接受鹽類；舉例而言，當生理活性物質具鹼性基團(如，胺基)時，可與無機酸形成鹽類，例如，鹽酸、硫酸和硝酸，或者是與有機酸形成鹽類，例如，碳酸和琥珀酸；當生理活性物質具有酸性基團（如，羧基）時，可與無機鹼（如，鹼金屬）形成鹽類，例如，鈉，或者是與有機鹼（如，有機胺）形成鹽類，例如，三乙胺和鹼性氨基酸（例如，精胺酸）。

本揭示內容的實施方式，所述步驟(a)的介質選自於以下所組成之群組：矽油(silicon oil)、山梨糖醇酐單油酸酯(sorbitan monooleate)、聚山梨醇酯20(polysorbate 20)、聚山梨醇酯40(polysorbate 40)、聚山梨醇酯60(polysorbate 60)、聚山梨醇酯65(polysorbate 65)、聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、植物油(vegetable oil)、石蠟油(paraffine oil)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)、聚乙烯氫吡咯酮(polyvinyl pyrrolidone, PVP)、羧乙烯聚合物(carboxyvinyl polymer, CVP)、聚乙烯甲醚(polyvinyl methyl ether, PVME)、羥乙基纖維素 (hydroxyethyl celluloses)、聚丙烯酸鈉(poly(sodium acrylate), PA)、脂肪酸(fatty acids)、月桂硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)和α-烯基磺酸鹽(alpha olefin sulfonate)。在一實施方式中，所述步驟(a)的介質是PVA。

在一具體的實施方式中，所述步驟(b)第一混合物是在溫度4℃至40℃及轉速至少7,000 rpm的條件下，混合一活性成分之水溶液和一聚合物之非水溶液及一溶劑製備而得。接著，所述第一混合物於管路內與步驟(a)之介質之連續相（如，PVA之連續相）以形成第二混合物。

依據本揭示內容之實施方式、所述步驟(b)之聚合物是選自於以下所組成之群組：聚酯(polyester)、聚乳酸(polylactide)、聚乙交酯(polyglycolide)、聚乙丙交酯(poly(d,l-lactide-co-glycolide))、聚己內酯(polycaprolactone)、聚對二氧環己酮(polydioxannone)、聚碳酸酯(polycarbonate)、聚羥基丁酸酯(polyhydroxybutyrate)、聚亞烷基草酸酯(polyalkyene oxalate)、聚酸酐(polyanhydride)、聚醯胺(polyamide)、聚酯醯胺(polyesteramide)、聚氨酯(polyurethane)、聚縮醛(polyacetal)、聚縮酮(polyketal)、聚原碳酸酯(polyorthocarbonate)、聚磷睛(polyphosphazene)、聚羥基戊酸(polyhydroxyvalerate)、聚烯烴基琥珀酸酯(polyalkylene succinate)、聚馬來酸(poly(malic acid))、聚胺基酸(poly(amino acids))、幾丁質(chitin)、幾丁聚醣(chitosan)、明膠(gelatin)、聚原酸酯(polyorthoester)、聚乙烯-聚丙二醇共聚物(polyethylene-polypropylene glycol copolymer)、聚乙烯-聚丙二醇嵌段共聚物(block polymer of polylactides-glycolides with polyethyleneglycol)、三元共聚物(terpolymer)、嵌段共聚物(block copolymer)、分支共聚物(branched copolymer)、聚羥基丁酸(polyhydroxybutyric acid)、聚己內酯(polycaprolactone)、聚烷碳酸酯(polyalkylcarbonate)、一共聚物或一由二或多個聚合物組成的簡單混合物、一由上述任一種聚合物和聚乙二醇(PEG)所組成的共聚物、一聚合物-糖複合物，其中該糖係與上述任一聚合物或共聚物耦接、及前述之任一組合。依據本揭示內容特定實施方式，所述聚合物是聚乙丙交酯，且其丙交酯和乙交酯的莫爾比為約85:15至50:50。在本揭示內容之一實施方式，所述聚合物是聚乳酸(PLA)、末端經酸或酯修飾的聚乙丙交酯(PLGA)或聚乳酸(PLA)。

依據本揭示內容具體的實施方式，步驟(b)的溶劑是二氯甲烷 (dichloromethane, DCM)、N-甲基-2-吡咯酮(N-methyl-2-pyrrolidone, NMP)、脂族烴(aliphatic hydrocarbons)、甲烷(methane, CH4)、乙烷(ethane, C2H6)、丙烷 (propane, C3H8)、丁烷 (butane, C4H10)、戊烷(pentane, C5H12)、己烷 (hexane, C6H14)、庚烷(heptane, C7H16)、辛烷 (octane, C8H18)、丙酮(acetone)、醋酸(acetic acid)、氯仿(chloroform)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、甲酸乙酯(ethyl formate)、甲基酮(methyl ketone)、乙基酮 (ethyl ketone)、甲基異丁基酮(methyl isobutyl ketone)、石油醚(petroleum ether)、2-四氫吡咯酮(2-pyrrolidone)、碳酸丙烯酯(propylene carbonate)、碳酸伸乙酯( ethylene carbonate)、碳酸二甲酯(dimethyl carbonate)、2-乙氧基乙酸酯(2-ethyoxylyl acetate)、乙酸甲酯(methyl acetate)、乳酸乙酯(ethyl lactate)、丁酸乙酯(ethyl butyrate)、丙二酸二乙酯(diethyl malonate)、戊二酸二甲酯(dimethyl glutarate)、檸檬酸三丁酯(tributyl citrate)、琥珀酸二乙酯(diethyl succinate)、甘油三丁酸酯(tributyrin)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)、己二酸二甲酯(dimethyl adipate)、琥珀酸二甲酯(dimethyl succinate)、草酸二甲酯(dimethyl oxalate)、檸檬酸二甲酯(dimethyl citrate)、檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)、乙醯檸檬酸三丁酯(acetyl tributyl citrate)、甘油三乙酸酯(glyceryl triacetate)、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone)、丙酮缩甘油(solketal)、甘油缩甲醛(glycerol formal)、糖糠醛(glycofurol)、二甲基甲醯胺(dimethylformamide)、二甲基乙醯胺(dimethylacetamide)、二甲基亞碸(dimethylsulfoxide, DMSO)、二甲基碸(dimethylsulfone)、四氫呋喃(tetrahydrofuran)、ε-己內酯(epsilon-caprolactone)、丁內酯(butyrolactone)、己內醯胺(capro lactam)、N,N-二乙基間甲苯醯胺(N,N-dimethyl-m-toluamide)、月桂氮酮(l-dodecylazacycloheptan-2-one)、苄醇(benzyl alcohol)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)和甘油三乙酸酯(triaetin)或其組合。

依據一具體的實施方式，在所述步驟(b)中，將活性成分水溶液、聚乳酸非水溶液和二氯甲烷混合，以形成所述第一混合物。讓所述第一混合物於管路內與介質之連續相接觸，以形成所述第二混合物。

依據本揭示內容一實施方式，在步驟(c)中，所述步驟(b)的第二混合物接著進入攪拌機中，且所述攪拌機的處理條件為剪率10,000/s至300,000/s且溫度為4至40℃，並且讓其於連續式循環混合系統以一恆定流速1毫升/分鐘至3000公升/分鐘持續循環，直至預定的微粒形成。

在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施態樣。

為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。實施方式中涵蓋了多個具體實施例的特徵以及用以建構與操作這些具體實施例的方法步驟與其順序。然而，亦可利用其他具體實施例來達成相同或均等的功能與步驟順序。

除非本說明書另有定義，此處所用的科學與技術詞彙之含義與本發明所屬技術領域中具有通常知識者所理解與慣用的意義相同。此外，在不和上下文衝突的情形下，本說明書所用的單數名詞涵蓋該名詞的複數型；而所用的複數名詞時亦涵蓋該名詞的單數型。

雖然用以界定本發明較廣範圍的數值範圍與參數皆是約略的數值，此處已儘可能精確地呈現具體實施例中的相關數值。然而，任何數值本質上不可避免地含有因個別測試方法所致的標準偏差。在此處，「約」通常係指實際數值在一特定數值或範圍的正負10%、5%、1%或0。5%之內。或者是，「約」一詞代表實際數值落在平均值的可接受標準誤差之內，視本發明所屬技術領域中具有通常知識者的考量而定。除了實驗例之外，或除非另有明確的說明，當可理解此處所用的所有範圍、數量、數值與百分比（例如用以描述材料用量、時間長短、溫度、操作條件、數量比例及其他相似者）均經過「約」的修飾。因此，除非另有相反的說明，本說明書與附隨申請專利範圍所揭示的數值參數皆為約略的數值，且可視需求而更動。至少應將這些數值參數理解為所指出的有效位數與套用一般進位法所得到的數值。

在此所示「活性成分或活性藥學成分」是指生理活性胜肽、抗腫瘤劑、抗生素、解熱劑、鎮痛劑、抗發炎劑、止咳祛痰劑、鎮定劑、肌肉鬆弛劑、抗癲癇劑、抗潰瘍劑、抗憂鬱劑、抗過敏劑、強心劑、抗心律不整劑、血管舒張劑、利尿降壓劑、抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗凝劑、溶血劑、抗結核劑、荷爾蒙、麻醉拮抗劑、骨吸收抑製劑、骨生成促進劑和血管生成抑制劑。

生理活性胜肽的實例可選自於以下所組成之群組：生長素釋放胜肽(GHRP)、黃體釋素(LHRH)、鈴蟾素、胃泌素釋放胜肽(GRP)、抑鈣素、緩激肽、甘丙肽、黑色素細胞刺激素(MSH)、生長素釋放因子(GRF)、澱粉素、速激肽、分泌素、副甲狀腺素(PTH)、內皮素、抑鈣素基因系胜肽(CGRP)、神經調節肽、副甲狀腺素相關蛋白(PTHrP)、升糖素、神經調壓素、YY胜肽(PYY)、類升糖素-1 (GLP1)、利拉魯肽、艾塞那肽、利西拉肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、他司鲁肽、索馬魯肽、激脈腸多肽(VIP)、垂體腺苷酸環化酶激活肽(PACAP)、腸動素、P物質、神經肽Y (NPY)、促甲狀腺素(TSH)、胰島素、生長抑制素、生長抑制素衍生物、生長激素、促乳素、促腎上腺皮質素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)、ACTH衍生物(如、依比拉肽)、促甲狀腺激素釋放素、促黃體激素(LH)、促濾泡素 (FSH)、升壓素、升壓素衍生物、催產素、抑鈣素、胃泌激素、激胰酶素、膽囊收縮素、血管收縮素、人類胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、腦啡肽、腦啡肽衍生物、腦內啡、京都啡肽、干擾素、介白素、促吞噬素、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子(THF)、血胸腺因子(FTS)、其他胸腺因子、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子(如，CSF、GCSF、GMCSF、MCSF)、強啡肽、藍皮素、緩激肽、尿激素、天冬醯胺酸酶、血管舒素、類胰島素生長因子(IGF-I、IGF-II)、神經生長因子(NGF)、細胞生長因子(如，EGF、TGF-ɑ、TGF-β、PDGF、酸性FGF、鹼性FGF)、骨型態形成因子(BMP)、神經滋養因子(如，NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF)、第八凝血因子、第九凝血因子、氯化溶菌酶、多粘菌素B、粘菌素、短桿菌素、枯草桿菌素、促紅血球生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、內皮素拮抗肽或其片段、類似物、衍生物或鹽類。在一較佳的實施方式中，所述活性成分是LH-RH或其類似物，特別是亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林。在一較佳的實施方式中，所述活性成分是GLP-1或類似物，特別是艾塞那肽。

抗腫瘤劑的實例包含但不限於，博萊黴素、甲氨蝶呤、放線菌素D、絲裂黴素C、硫酸濱松素、硫酸必克里斯汀、道諾黴素、阿德力黴素、新抑癌素、胞嘧啶阿拉伯糖苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃-5-氟尿嘧啶、克速鎮、必醫你舒蘑菇多糖、左旋咪唑、百士欣、阿齊美克、甘草甜素、聚I:C、聚A:U和聚ICLC。

抗生素的實例包含但不限於，建它黴素、達芐黴素、克耐黴素、裏杜黴素、泰百黴素、康欣黴素、護樂黴素、希索黴素、鹽酸四環素、鹽酸氧四環素、氫吡四環素、鹽酸多西環素、安比西林、必倍西林、替卡西林、噻孢黴素、頭孢噻啶、頭孢替安、頭孢磺啶、頭孢美欣、頭孢每他唑、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢唑肟、馬其頭孢、沙納黴素、磺醯胺菌素和氨曲南。

解熱劑、鎮痛劑和抗發炎劑的實例包含但不限於，水楊酸、舒必利、氟芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、嗎啡、鹽酸哌替啶、酒石酸左啡諾和氧化嗎啡酮。

止咳祛痰劑的實例包含但不限於，鹽酸麻黃鹼、鹽酸甲基麻黃鹼、鹽酸諾斯卡品、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸多巴胺、鹽酸氯苯胺丙醇、鹽酸吡哌啶胺、鹽酸吡哌啶、鹽酸普魯特克魯兒、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇和硫酸特布他林。

鎮定劑的實例包含但不限於，氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、硫酸阿托品和甲基東莨菪鹼溴化物。

肌肉鬆弛劑的實例包含但不限於，甲磺酸普魯地諾、氯化筒箭毒鹼和盤庫諾林。

抗癲癇劑的實例包含但不限於，苯妥英、乙琥胺、乙醯唑胺鈉和氯二氮平。

抗潰瘍劑的實例包含但不限於，甲氧氯普胺和鹽酸組氨酸。

抗憂鬱劑的實例包含但不限於，伊米胺、氯米帕明、諾昔替林、硫酸痲瘋鹼、鹽酸阿米替林、阿莫沙平、鹽酸布替林、鹽酸氯米帕明、鹽酸地昔帕明、鹽酸杜設平、鹽酸杜西平、氟西汀、吉哌隆、伊米胺、碳酸鋰、鹽酸米塞林、米西普朗、鹽酸去甲替林和鹽酸帕羅西汀；抗蕈毒鹼劑，例如，硫酸阿托平和東莨菪鹼；鎮靜劑，例如，阿普唑侖、鹽酸丁螺環酮、鹽酸氯氮卓、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、鹽酸氟比西克醇、氟奮乃靜、氟西泮、勞拉西泮、馬扎哌汀、奧氮平、奧沙西泮、匹莫齊特、匹泮哌隆、吡拉西坦、普利馬嗪、利培酮、帕潘立酮、帕潘立酮棕櫚酸酯、塞福太、思樂康、舒必利、替馬西泮、替沃噻噸、三唑侖、三氟哌啶醇和齊拉西酮；抗偏頭痛藥物，例如，阿尼地坦和舒馬曲坦；β-腎上腺素受體阻斷劑，例如，阿廷諾、卡維地洛、美托洛爾、奈比洛爾和普萘洛爾；抗帕金森氏症藥物，例如，甲磺酸溴麥角克普汀、左旋多巴和鹽酸辛洁林；鴉片類鎮痛劑，例如，鹽酸丁基原啡因、可待因、右旋咪唑和二氫可待因； 擬副交感神經劑，例如，加蘭他敏、新斯的明、毒扁豆鹼、他克林、多奈哌齊、ENA 713（憶思能）和占諾美林；以及血管舒張劑，例如，安洛待平、福脈迪歐、亞硝酸戊酯、迪太贊、二吡待摩、三硝酸甘油酯、二硝酸異山梨酯、利福唑、莫西多明、尼卡地平、硝苯地平、氧代茶鹼和季戊四醇四硝酸酯。

過敏劑的實例抗包含但不限於、鹽酸二苯安明、縮蘋酸氯菲安明、鹽酸特比安明、鹽酸甲地嗪、鹽酸克立咪唑、鹽酸二苯基維拉林和鹽酸甲氧苯海明。

強心劑的實例包含但不限於，反式-派西卡福、賽芬諾、胺基菲林和鹽酸依替福林。

抗心律失常劑的實例包含但不限於，普萘洛爾、阿普洛爾、布非洛爾和和氧烯洛爾。

血管舒張劑的實例包含但不限於，鹽酸奥昔非君、迪太贊、鹽酸苄咪唑啉、己芐胺和硫酸巴美生。

利尿降壓劑的實例包含但不限於，溴化六甲雙銨、戊胺鹽、鹽酸美加明、鹽酸依拉嗪和可尼丁。

抗糖尿病劑的實例包含但不限於，格列嘧啶鈉、克吡噻、鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁雙胍和二甲雙胍。

抗高脂血劑的實例包含但不限於，普伐他丁鈉、辛伐他汀、克利貝特、克氯吩貝、酯丙二醇和本那非泊。

抗凝劑的實例包含但不限於肝素鈉。

溶血劑的實例包含但不限於，血栓形成素、凝血脢、亞硫酸氫鈉、二乙醯甲萘氫醌、ε-氨基己酸、妥內散酸、卡络磺鈉和腎上腺色素單氨基胍甲磺酸。

抗結核劑的實例包含但不限於，異煙肼、乙胺丁醇和對氨基水楊酸。

荷爾蒙的實例包含但不限於，潑尼松龍、潑尼松龍磷酸鈉、地塞米松硫酸鈉、倍他米松磷酸鈉、磷酸己酯、醋酸己酯和甲硫嗎唑。

麻醉拮抗劑的實例包含但不限於，酒石酸烯丙左嗎喃、鹽酸納洛啡和鹽酸納洛酮。

骨吸收抑製劑的實例包含但不限於，依普黃酮。

骨生成促進劑的實例包含但不限於，多肽，例如，BMP、PTH、TGF-β和IGF-1，以及(2R,4S)-(-)-N-[4-（二乙氧基磷醯基甲基）苯基]-1,2,4,5-四氫-4-甲基-7,8-亞甲二氧基-5-氧代-3-苯並硫雜環庚三烯-2-甲醯胺and 2-(3-吡啶基) - 乙烷-1,1-二磷酸。

血管生成抑制劑的實例包含但不限於，血管生成抑制固醇、煙曲霉素和煙曲霉醇衍生物。

在此所述的活性成分包含活性成分或其藥學上可接受鹽類；舉例而言，當生理活性物質具鹼性基團(如，胺基)時，可與無機酸形成鹽類，例如，鹽酸、硫酸和硝酸，或者是與有機酸形成鹽類，例如，碳酸和琥珀酸；當生利活性物質具有酸性基團（如，羧基）時，可與無機鹼（如，鹼金屬）形成鹽類，例如，鈉，或者是與有機鹼（如，有機胺）形成鹽類，例如，三乙胺和鹼性氨基酸（例如，精胺酸）。

在此所述「賦型劑（賦形劑）」一詞是指適用於個體且不會引起過度的副作用（例如，毒性、刺激、過敏反應），並且具有合理的風險效益比(reasonable benefit/risk ratio)。再者，所述賦型劑必須是可接受的，意即與所述微粒其他成分相容。

依據美國專利公告第6,534,094號專利所揭示的內容，注入點或是活性成分與聚合物溶液的接觸點是在均質機內；並且製備過程需經過篩步驟調整顆粒尺寸。如圖1所示，用以容置活性胜肽水溶液的容器7具有一管路延伸至所述第一攪拌機1，使容器7和8的溶液於第一攪拌機中混合。相似地，用以冷卻第一乳化劑的容器9同樣具有一管路，延伸至第二攪拌機2中，藉使容器9和10中的溶液於第二攪拌機2中混合。再者，美國專利公告第6,534,094號專利所揭示的系統為批次型(batch-type)系統，而非連續型系統。此外，依據圖1所示，第二攪拌機2所處理的溶液是被轉移至真空蒸發器11中，而不是在系統中持續循環。

然而，本發明是關於一種新穎製備活性成分微粒的方法，其中所述活性成分/聚合物溶液的注入點(即，接觸點)非置於均質機(即，攪拌機)中，而是在管路內。基於所述活性成分與聚合物接觸點的不同，使得利用本方法所製成的最終產物(即，聚合物微粒)的尺寸分布較趨近一致，且過程中不需經由過篩處理，能夠大幅提升產量。再者，本發明所提出的製備方法非美國專利公告第6,534,094號專利所提出的批次型製程，而是以連續式循環混合系統所執行製備聚合物微粒的連續型製程。

圖2繪示本方法所使用的一種連續式循環混合系統100。所述連續式循環混合系統100在結構上包含一攪拌機110和一管路112與該攪拌機的入口和出口耦接，以形成一封閉式系統。在可任選的實施方式中，所述連續式循環混合系統100可更包含一容置槽120和一儲存槽130，分別與所述管路112耦接，其中所述容置槽120用以容置欲注入至連續式循環混合系統100的溶液，且所述儲存槽130用以儲存連續式循環混合系統100中的液體。

在執行所述製備步驟前，所述介質可獨立製備，再引入至連續式循環混合系統100以形成一連續相，以移除連續式循環混合系統100中的殘餘氣體。所述介質可以從系統100任何位置引入。舉例而言，介質可以從管路112之一處(圖2中以P表示)進入至連續式循環混合系統中。此外，所述介質亦可以直接透過攪拌機110進入至連續式循環混合系統100中。舉例而言，適用於本方法的介質包含但不限於，矽油、山梨糖醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、植物油、石蠟油、聚乙烯醇 (PVA)、聚乙烯氫吡咯酮(PVP)、羧乙烯聚合物(CVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、羥乙基纖維素 、聚丙烯酸鈉(PA)、脂肪酸、月桂硫酸鈉和α-烯基磺酸鹽。在一較佳的實施方式中，將PVA從P處引入至系統100中，並於系統100內循環形成連續相。

接著，製備由活性成分、聚合物和溶劑所組成的第一混合物。原則上，所述第一混合物是藉由混合所述活性成分之水溶液和聚合物之非水溶液所形成。在一具體實施方式中，所述活性成分是懸浮至或溶於水性溶劑中，如，以水形成活性成分水溶液，而聚合物是是懸浮至或溶於有機溶劑（如，二氯甲烷(DCM)），以形成聚合物之非水溶液。接著混合活性成分之水溶液和聚合物之非水溶液以產生第一混合物。

在一實施方式中，製備LHRH之水溶液(約35-50重量%)，係將LHRH溶於水溶液中製備而成。在其他實施方式中，製備GLP-1之水溶液(約5-15%重量%)，係將GLP-1溶於水溶液中製備而成。

在非水溶液的製備上，係將生物可分解聚合物溶於有機溶劑中，其中所述生物可分解聚合物與有機溶劑的重量比為1:1至1:20，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1: 8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19 和1:20；並持續攪拌直至形成澄清溶液。適用於本方法的生物可分解聚合物包含但不限於，聚乙丙交酯 (PLGA)（丙交酯和乙交酯的莫耳比為約85:15至約50:50）或聚乳酸(PLA)。適用於本方法的有機溶劑，包含但不限於，二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、己烷、石油醚。依據較佳的實施方式，在製備LHRH微粒上，是以重量比約1：1.7混合PLA與DCM。依據其他較佳的實施方式，在製備GLP-1微粒上，是以重量比約1：15.7混合PLGA與DCM。

依據本揭示內容一實施方式，所述第一混合物可藉由獨立於連續式循環混合系統100外的攪拌機或均質機製備而成。此外，在某些實施方式中，所述用以製備第一混合物的攪拌機或均質機是整合至本發明連續式循環混合系統100中。在一實施方式中，所述第一混合物是一水/油乳化劑，其中所述水溶液和非水溶液是以一體積比約1:1至1:100且於轉速至少6,000 rpm的條件混合； 較佳為，體積比約1:2至1:50且轉速約6,200-20,000 rpm；更佳為，體積比約1:4至1:25且轉速約6,500-12,000 rpm。舉例而言，所述水溶液和非水溶液是以體積比約1:5 至1:12，且轉速至少7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、10,100、10,200、10,300、10,400、10,500、10,600、10,700、10,800、10,900、11,000、11,100、11,200、11,300、11,400、11,500、11,600、11,700、11,800、11,900、12,000、12,100、12,200、12,300、12,400、12,500、12,600、12,700、12,800、12,900、13,000 rpm或以上的條件混合。較佳為，所述水溶液和非水溶液是以溫度約0-40°C混合，例如，0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40°C。

在建立介質之連續相後，上述的第一混合物先置於容置槽120中，再利用幫浦125由管路112之一處（圖2中以P表示）引入至連續式循環混合系統100，以此方式與管路112內循環的介質接觸，以於管路112內形成第二混合物。在一實施方式，所述連續式循環混合系統100中的幫浦125是用以控制第一混合物進入管路管路112內的流速。可以理解的在所述管路112引入第一混合物之處，所述第一混合物尚未到達攪拌機110，而是先與循環於連續式循環混合系統100中的連續相接觸，並且在進入攪拌機 110前先於管路112內形成一第二混合物。在另一實施方式中，在連續式循環混合系統100中，可利用一注射器取代所述容置槽120。

依據較佳實施方式，所述第一混合物和介質之連續相是以體積比約1:20至1:1,200，且於轉速至少7,000 rpm的條件接觸；較佳為，體積比約1:30至1:1,000，且轉速至少7,000 rpm； 更佳為，體積比約1:40至1:800，且轉速至少7,000 rpm。 舉例而言，所述第一混合物和介質之連續相是以體積比約1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:160、1:170、1:180、1:190、1:200、1:210、1:220、1:230、1:240、1:250、1:260、1:270、1:280、1:290、1:300、1:310、1:320、1:330、1:340、1:350、1:360、1:370、1:380、1:390、1:400、1:410、1:420、1:430、1:440、1:450、1:460、1:470、1:480、1:490、1:500、1:510、1:520、1:530、1:540、1:550、1:560、1:570、1:580、1:590、1:600、1:610、1:620、1:630、1:640、1:650、1:660、 1:670、1:680、1:690、1:700、1:710、1:720、1:730、1:740、1:750、1:760、1:770、1:780、1:790、1:800、1:810、1:820、1:830、1:840、1:850、1:860、1:870、1:880、1:890、1:900、1:910、1:920、1:930、1:940、1:950、1:960、1:970、1:980、1:990、1:1,000、1:1,010、1:1,020、1:1,030、1:1,040、1:1,050、1:1,060、1:1,070、1:1,080、1:1,090、1:1,100、1:1,110、1:1,120、1:1,130、1:1,140、1:1,150、1:1,160、1:1,170、1:1,180、1:1,190或1:1,200；以及轉速至少7,000、7,100、7,200、7,300、7,400、7,500、7,600、7,700、7,800、7,900、8,000、8,100、8,200、8,300、8,400、8,500、8,600、8,700、8,800、8,900、9,000、9,100、9,200、9,300、9,400、9,500、9,600、9,700、9,800、9,900、10,000、10,100、10,200、10,300、10,400、10,500、10,600、10,700、10,800、10,900、11,000、11,100、11,200、11,300、11,400、11,500、11,600、11,700、11800、11,900、12,000、12,100、12,200、12,300、12,400、12,500、12,600、12,700、12,800、12,900、13,000、13,100、13,200、13,300、13,400、13,500、13,600、13,700、13,800、13,900、14,000、14,100、14,200、14,300、14,400、14,500、14,600、14,700、14,800、14,900、15,000、15,100、15,200、15,300、15,400、15,500、15,600、15,700、15,800、15,900、15,000、16,100、16,200、16,300、16,400、16,500、16,600、16,700、16,800、16,900、17,000、17,100、17,200、17,300、17,400、17,500、17,600、17,700、17,800、17,900、18,000、18,100、18,200、18,300、18,400、18,500、18,600、18,700、18,800、18,900、19,000、19,100、19,200、19,300、19,400、19,500、19,600、19,700、19,800、19,900、20,000、20,100、20,200、20,300、20,400、20,500、20,600、20,700、20,800、20,900、21,000、21,100、21,200、21,300、21,400、21,500、21,600、21,700、21,800、21,900、22,000、22,100、22,200、22,300、22,400、22,500、22,600、22,700、22,800、22,900、23,000 rpm或以上接觸。

當於管路112內形成第二混合物時，接著將其引入至攪拌機110中，並以一恆定流速1毫升至3,000公升/分鐘於連續式循環混合系統100中循環，例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、160、210、260、310、360、410、460、510、560、610、660、710、760、810、860、910、960或1,000毫升/分鐘，以及1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20 20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、160、210、260、310、360、410、460、510、560、610、660、710、760、810、860、910、960、1,000、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250、2300、2350、2400、2450、2500、2550、2600、2650、2700、2750、2800、2850、2900、2950、3000公升/分鐘，直至預定的活性成分微粒形成。值得注意的是立即形成的第二混合物(即，於管路112內形成的第二混合物)是由相對失去結構易凝集的顆粒所組成。當第二混合物進入至攪拌機110時，攪拌機是以剪率10,000/s至300,000/s和溫度4至40℃處理，如4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40°C。依據一實施方式，所述第二混合物在攪拌機中是以剪率10,000/s-300,000/s處理，例如，10,000、11,000、12,000、13,000、14,000、15,000、16,000、17,000、18,000、19,000、20,000、21,000、22,000、23,000、24,000、25,000、26,000、27,000、28,000、29,000、30,000、31,000、32,000、33,000、34,000、35,000、36,000、37,000、38,000、39,000、40,000、41,000、42,000、43,000、44,000、45,000、46,000、47,000、48,000、49,000、50,000、51,000、52,000、53,000、54,000、55,000、56,000、57,000、58,000、59,000、60,000、61,000、62,000、63,000、64,000、65,000、66,000、67,000、68,000、69,000、70,000、71,000、72,000、73,000、74,000、75,000、76,000、77,000、78,000、79,000、80,000、81,000、82,000、83,000、84,000、85,000、86,000、87,000、88,000、89,000、90,000、91,000、92,000、93,000、94,000、95,000、96,000、97,000、98,000、99,000、100,000、101,000、102,000、103,000、104,000、105,000、106,000、107,000、108,000、109,000、110,000、111,000、112,000、113,000、114,000、115,000、116,000、117,000、118,000、119,000、120,000、121,000、122,000、123,000、124,000、125,000、126,000、127,000、128,000、129,000、130,000、131,000、132,000、133,000、134,000、135,000、136,000、137,000、138,000、139,000、140,000、141,000、142,000、143,000、144,000、145,000、146,000、147,000、148,000、149,000、150,000、151,000、152,000、153,000、154,000、155,000、156,000、157,000、158,000、159,000、160,000、161,000、162,000、163,000、164,000、165,000、166,000、167,000、168,000、169,000、170,000、171,000、172,000、173,000、174,000、175,000、176,000、177,000、178,000、179,000、180,000、181,000、182,000、183,000、184,000、185,000、186,000、187,000、188,000、189,000、190,000、191,000、192,000、193,000、194,000、195,000、196,000、197,000、198,000、199,000、200,000、201,000、202,000、203,000、204,000、205,000、206,000、207,000、208,000、209,000、210,000、211,000、212,000、213,000、214,000、215,000、216,000、217,000、218,000、219,000、220,000、221,000、222,000、223,000、224,000、225,000、226,000、227,000、228,000、229,000、230,000、231,000、232,000、233,000、234,000、235,000、236,000、237,000、238,000、239,000、240,000、241,000、242,000、243,000、244,000、245,000、246,000、247,000、248,000、249,000、250,000、251,000、252,000、253,000、254,000、255,000、256,000、257,000、258,000、259,000、260,000、261,000、262,000、263,000、264,000、265,000、266,000、267,000、268,000、269,000、270,000、271,000、272,000、273,000、274,000、275,000、276,000、277,000、278,000、279,000、280,000、281,000、282,000、283,000、284,000、285,000、286,000、287,000、288,000、289,000、290,000、291,000、292,000、293,000、294,000、295,000、296,000、297,000、298,000、299,000或300,000/s。以所述攪拌機的剪率及介質連續相之作用，進一步降低第二混合物中顆粒的尺寸，透過介質的萃取作用從顆粒中持續去除溶劑使顆粒結構逐漸緻密。讓顆粒持續於系統100內循環，直到顆粒展性預定的特性，即，粒徑分布一致，以及具有足夠的硬度不會凝集。可以理解的是在所述第二混合物於系統100內的循環步驟中，可以一預定的期間進行循環，例如，至少10秒鐘，使微粒的尺寸分布和結構相對一致。再者，製備而成的微粒具有較窄的粒徑分布。本揭示內容所揭示的實驗數據顯示在本發明「降低軟微粒之粒徑」步驟能夠不需要經過過篩步驟，即能得到較窄的粒徑分布，此為本發明的優勢。此外，本發明能夠大幅提升微粒產量，為本發明另一優勢。

在一實施例中，本發明的產量約60%。依據本發明多個實施方式，本發明所製備的微粒，其平均直徑小於200 微米。在一實施方式，所述微粒的平均直徑為約1 微米至20 微米。 舉例而言，所述微粒的平均直徑為約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20微米。

再者，本發明所製備的微粒相對安定。依據穩定性試驗的結顯示，所述微粒能夠安定維持至少三個月。另外，本發明的方法能夠製備出長效釋放劑型(例如，一週至一年)。

本發明所製備的微粒顆粒均勻，其中每一顆粒分別包含至少一活性成分(如，藥物)和至少一聚合物。在某些實例中，每一微粒分別具有一核心，其係由一活性成分所組成；在其他實例中，每一微粒分別具有一核心，其係由至少二種以上活性成分所組成，例如，二、三或四種活性成分。依據本發明某些實施方式，所述微粒分別包含有一核心的微囊。在其他實施方式中，所述微粒分別包含複數核心的微囊。

下文提出多個實驗例來說明本發明的某些態樣，以利本發明所屬技術領域中具有通常知識者實作本發明，且不應將這些實驗例視為對本發明範圍的限制。據信習知技藝者在閱讀了此處提出的說明後，可在不需過度解讀的情形下，完整利用並實踐本發明。此處所引用的所有公開文獻，其全文皆視為本說明書的一部分。

實施例1

1.1 製備活性藥學成分微粒之配方

在本揭示內容所提出的複數實施例中，所述微粒是以表1所揭示的配方所製備，並進一步研究各微粒的溶解期間(例如，一週或三個月劑型)。具體而言，配方A、B和C分別是醋酸亮丙瑞林之一個月、三個月和六個月緩釋劑型，及配方D是艾塞那肽之一週緩釋劑型，其中人類GLP-1類似物適用於治療糖尿病。此外，配方E是利培酮之兩週緩釋劑型，其係用以治療精神分裂症。

表1 微粒配方 API: 活性藥學成分

1.2 以連續式循環步驟製備微粒

1.2.1醋酸亮丙瑞林之1個月緩釋劑型

在批次1至3的製備上，所述批次1至3之醋酸亮丙瑞林微粒是利用圖2所示之連續式循環混合系統及表2的參數製備而成。本發明製備批次1的步驟參見如下。簡言之，在此實施例中，利用表1所揭示的配方A製備批次1之醋酸亮丙瑞林微粒(即，一個月緩釋劑型)。將醋酸亮丙瑞林(0.3克)和明膠(0.05克)溶於注射用水(0.3克)中，並於溫度40-50°C 利用磁石攪拌以產生活性藥學成分溶液（以下簡稱API溶液）。於超聲波浴中，使PLGA(2.0克)溶於二氯甲烷(DCM)(3.4克)，接著持續攪拌直至產生聚合物溶液。API溶液接著添加至聚合物溶液中利用均質機於溫度15°C，轉速約7,000 rpm處理5分鐘，形成第一混合物。接著，利用0.2微米過濾器過濾0.25% PVA溶液(500毫升)，並將其冷卻至18.5°C。將本連續式循環混合系統100中的攪拌機110的轉速調升至15,000 rpm，再將0.25% PVA溶液入至連續式循環混合系統100，以移除管路112內的空氣。接著，將第一混合物注入連續式循環混合系統100之管路112中。所述第一混合物和PVA溶液先於管路112內混合，再進入至攪拌機110中，以形成第二混合物。所述第二混合物進入攪拌機110，並於連續式循環混合系統100內循環，直到活性成分之微粒形成，其中藉由管路內溶劑萃取進而降低微粒尺寸，並使微粒硬化。利用機械式攪拌器於室溫下攪拌3小時，使二氯甲烷揮發。接著，以轉速2,000g離心5分鐘收集微粒，清洗三次移除PVA溶液。利用0.2微米過濾器過濾甘露醇溶液。添加水得到微粒懸浮液，再將甘露醇溶液添加至微粒懸浮液中，並將其儲存於-80°C，再進行凍乾。

表2 製備醋酸亮丙瑞林微粒之一個月緩釋劑型

1.2.2 醋酸亮丙瑞林之三個月緩釋劑型

在批次4至10的製備上，所述批次4至10之醋酸亮丙瑞林微粒是利用圖2所示之連續式循環混合系統及表3的參數製備而成。本發明製備批次5的步驟參見如下。簡言之，在此實施例中，利用表1所揭示的配方B製備批次1之醋酸亮丙瑞林微粒(即，三個月緩釋劑型)。將醋酸亮丙瑞林(0.3克)溶於注射用水(0.3克)中，並於溫度40-50 °C，利用磁石攪拌以產生API溶液。於超聲波浴中，使PLA(2.0克)溶於二氯甲烷 (DCM)(3.4克)，接著持續攪拌直至產生聚合物溶液。接著添加API溶液至聚合物溶液中，利用均質機於溫度15°C，轉速約7,000 rpm的條件處理5分鐘，形成第一混合物。接著，利用0.2微米過濾器過濾0.5% PVA溶液(500毫升)，並將其冷卻至18.5°C。將本連續式循環混合系統100中的攪拌機110的轉速調升至22,500 rpm，再將0.5% PVA溶液引入至連續式循環混合系統100，以移除管路112內的空氣。接著，將第一混合物注入連續式循環混合系統100之管路112中。所述第一混合物和PVA溶液先於管路112內接觸混合，再進入至攪拌機110中，以形成第二混合物。所述第二混合物進入攪拌機110，並於連續式循環混合系統100內循環，直到活性成分之微粒形成，其中藉由管路內溶劑萃取進而降低微粒尺寸，並使微粒硬化。利用機械式攪拌器於室溫下攪拌60分鐘，使二氯甲烷揮發。接著，以轉速2,000g離心5分鐘收集微粒，再經由三次清洗，以移除PVA溶液。利用0.2微米過濾器過濾甘露醇溶液。添加水再次懸浮微粒得到微粒懸浮液，再將甘露醇溶液添加至微粒懸浮液中，並將其儲存於-80°C，再進行凍乾。

表3 製備醋酸亮丙瑞林微粒之三個月緩釋劑型

1.2.3 醋酸亮丙瑞林之六個月緩釋劑型

在批次11至13的製備上，所述批次11至13之醋酸亮丙瑞林微粒是利用圖2所示之連續式循環混合系統及表4的參數製備而成。本發明製備批次11的步驟參見如下。簡言之，在此實施例中，利用表1所揭示的配方C製備批次1之醋酸亮丙瑞林微粒(即，六個月緩釋劑型)。將醋酸亮丙瑞林(0.225克)和硬脂酸)(0.05克)溶於甲醇(1.3克)中，並於溫度40°C，利用磁石攪拌以產生API溶液。於超聲波浴中，使PLA(0.85克)溶於二氯甲烷(DCM)(0.6克)，並持續攪拌直至產生聚合物溶液。接著添加聚合物溶液至API溶液中，利用磁石攪拌形成第一混合物。接著，利用0.2微米過濾器過濾0.5% PVA溶液(250毫升)，並將其冷卻至18°C。將本連續式循環混合系統100中的攪拌機110的轉速調升至7,000 rpm，再將0.5% PVA溶液引入至連續式循環混合系統100，以移除管路112內的空氣。接著，將第一混合物注入連續式循環混合系統100之管路112中。所述第一混合物和PVA溶液先於管路112內混合，再進入至攪拌機110中，以形成第二混合物。所述第二混合物進入攪拌機110，並於連續式循環混合系統100內循環，直到活性成分之微粒形成，其中藉由管路內溶劑(即，DCM)萃取進而降低微粒尺寸，並使微粒硬化。利用機械式攪拌器於室溫下攪拌三小時，使二氯甲烷揮發。接著，以轉速1,000g離心10分鐘收集微粒，再經由三次清洗，以移除PVA溶液。利用0.2微米過濾器過濾甘露醇溶液。添加水再次懸浮微粒得到微粒懸浮液，再將甘露醇溶液添加至微粒懸浮液中，並將其儲存於-80°C，再進行凍乾。

表4製備醋酸亮丙瑞林微粒之六個月緩釋劑型

1.2.4 利培酮之兩週緩釋劑型

在批次14至16的製備上，所述批次14至16之利培酮微粒是利用圖2所示之連續式循環混合系統及表5的參數製備而成。本發明製備批次15的步驟參見如下。簡言之，在此實施例中，利用表1所揭示的配方E製備批次15之利培酮微粒。將利培酮(1.68克)和PLGA)(2.52克)溶於二氯甲烷(DCM)(10克)中，並於室溫下利用磁石攪拌以產生API溶液（即，第一混合物）。將DCM(5.29克)添加至0.1%PVA 溶液（302.4克）中以產生第一溶液。接，將第一溶液以0.2微米過濾器過濾，並冷卻至25°C。將本連續式循環混合系統100中的攪拌機110的轉子轉速調升至5,000 rpm，再將第一溶液引入至連續式循環混合系統100，以移除管路112內的空氣。接著，將第一混合物（即，有機相）注入連續式循環混合系統100之管路112中。所述第一混合物和PVA溶液先於管路112內混合，再進入至攪拌機110中，以形成第二混合物。所述第二混合物進入攪拌機110，並於連續式循環混合系統100內循環，直到活性成分之微粒形成，其中藉由管路內溶劑(即，DCM)萃取進而降低微粒尺寸，並使微粒硬化。利用機械式攪拌器於室溫下攪拌三小時，使二氯甲烷揮發。接著，以轉速3,000g離心15分鐘收集微粒，再經由三次清洗，以移除PVA溶液。利用0.2微米過濾器過濾甘露醇溶液。添加水再次懸浮微粒得到微粒懸浮液，再將甘露醇溶液添加至微粒懸浮液中，並將其儲存於-80°C，再進行凍乾。

表5 製備利培酮微粒之兩週緩釋劑型

實施例2 實施例1.2微粒之特性分析

分析實施例1.2中批次1至16之微粒的粒徑分布及產率，其中以動態光散射粒徑分析儀測定粒徑分布；結果摘要於表6。在此所提出的粒徑分布D10、D50和D90為已知的粒徑分布數值。粒徑分布D10是指粒徑分布百分數到達10%時所對應的粒徑。D50為中位粒徑。D90是指粒徑分布百分數到達90%時所對應的粒徑。在批次1至16之微粒中，所述剪率的範圍為5,000-136,000/s，且該些微粒的粒徑分布為約4.4微米至341.2微米。所述產率的範圍為27.9%至87.0%。

相較於批次1至13之顆粒，批次14至16之粒徑分布分別是79.5微米至341.2微米(批次 14)、11.7微米至156.6微米(批次 15)和34.5微米至217.1微米(批次16)。結果顯示轉子轉速或剪率低時，使得微粒的粒徑分布較廣，得到不佳的結果。而本發明所提出的製程能夠有效降低微粒的粒徑分布。

在降低粒徑分布的過程，本方法排除使用如先前技術所揭示的篩網，使得製備微粒的過程中能夠降低經由過篩步驟致使微粒流失，進而提升產率，此為本發明之優勢。

表6 實施例1.2微粒之特性分析

實施例1.2所揭示的批次5，以相同的製備條件再製備七個批次，結果示於表7。

如表7的結果可以證實，所述產率優化至約60%，並且每個批次的微粒近球狀且非常均勻；其中每一顆粒的直徑約5至20微米 (參見圖3所示之SEM照片)。

表7 實施例1.2所示批次5七重複所製得微粒之特性分析

綜合以上結果，表6和7所示之數據能夠證實本發明所提出的方法能夠製備出預定尺寸的微粒，同時所製備出的微粒其粒徑分布窄，且產量高。

此外，批次5微粒之釋放試驗的結果如第4圖所示，此試驗於三個月期間偵測微粒釋放亮丙瑞林的量。如圖所示，批次5的微粒能夠以穩定速率持續釋放亮丙瑞林至少110天。有鑑於此，本發明的方法能夠製備含高載藥量的微粒，並且能夠持續釋放藥物長達至少三個月。

比較實驗例A

在此實驗例中，比較利用市面上批次型製程的微粒，及本發明利用連續式循環步驟所製備出的微粒之結果。

係利用表1所揭示的配方 B((即，三個月緩釋劑型)製備批次A至C。簡言之，在此實施例中，係以批次型攪拌機及表8所揭示的參數製備批次A至C之醋酸亮丙瑞林微粒。原則上製備批次C的步驟如下所述。將醋酸亮丙瑞林(0.4克)溶於注射用水(0.5克)中，並於溫度40-50°C，利用磁石攪拌以產生API溶液。於超聲波浴中，使PLA(2.8克)溶於二氯甲烷 (DCM)(4.9克)，接著持續攪拌直至產生聚合物溶液。接著添加API溶液至聚合物溶液中，利用均質機於溫度15°C，轉速約7,000 rpm的條件處理5分鐘，形成第一混合物。接著，將第一混合物添加至0.5%PVA溶液(720毫升)中，利用批次型攪拌機(即，Chemist BOM-300D)以轉子轉速14,000 rpm，15°C處理，形成一含有所述微粒的混合物。利用機械式攪拌器於室溫下攪拌180分鐘，使二氯甲烷揮發。接著，以轉速2,000g離心5分鐘收集微粒，再經由三次清洗，以移除PVA溶液。利用0.2微米過濾器過濾甘露醇溶液。添加水再次懸浮微粒得到微粒懸浮液，再將甘露醇溶液添加至微粒懸浮液中，並將其儲存於-80°C，再進行凍乾。所述粒徑分布的結果如表9所示。

表8 利用批次型攪拌機以批次型製程製備微粒的參數

表9 比較實驗例A所製得的微粒之特性分析

在批次A至C微粒之結果，所述剪率的範圍為42,000-59,000/s，且粒徑範圍為9.4 微米至99.0微米。所述產率範圍為20.1%至27.4%。由此可見，所述結果顯示以先前技術非連續性（即，批次型）製程所製備出的微粒，其粒徑分布較廣，且產量為中低產量。

綜上所述，本揭示內容所提出的實施例數據能夠證實，本發明所提出的製程（即，製備方法）能夠製備預定尺寸的顆粒，且相較於批次型製程，在類似的剪率下，本發明的粒徑分布較窄。

雖然上文實施方式中揭露了本發明的具體實施例，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不悖離本發明之原理與精神的情形下，當可對其進行各種更動與修飾，因此本發明之保護範圍當以附隨申請專利範圍所界定者為準。

本發明主要元件符號列示如下：

100‧‧‧連續式循環混合系統

110‧‧‧攪拌機

112‧‧‧管路

120‧‧‧容置槽

125‧‧‧幫浦

130‧‧‧儲存槽

為讓本發明的上述與其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附圖式之說明如下： 圖1所繪示的是美國專利公告號第6,534,094號所示微粒的製備系統； 圖2為依據本發明一實施方式所示之連續式循環混合系統100； 圖3為依據本發明一實施方式所示之批次5的微粒於掃描電子顯微鏡（scanning electron microscopy, SEM）下所拍攝的照片，(A)表面，100X；(B)表面，500X；(C)表面，2,000X；和(D)剖面，2,000X；以及 圖4所示是批次5之微粒於體外釋放試驗之直線圖。

根據慣常的作業方式，圖中各種特徵與元件並未依比例繪製，其繪製方式是為了以最佳的方式呈現與本發明相關的具體特徵與元件。此外，在不同圖式間，以相同或相似的元件符號來指稱相似的元件/部件。

Claims (14)

1. 一種利用連續式循環混合系統製備活性成分微粒的方法，其中該連續式循環混合系統包含一攪拌機和一管路與該攪拌機耦接，該方法包含以下步驟： (a)於連續式循環混合系統內形成一介質之一連續相； (b)將該步驟(a)之該介質之連續相於該管路內的一處與一第一混合物接觸，以於管路內形成一第二混合物，其中該第一混合物係由一活性成分、一聚合物和一溶劑所組成；以及 (c)使該步驟(b)之該第二混合物進入該攪拌機中，並於該連續式循環混合系統內循環直至形成該活性成分微粒。
2. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(a)的介質是矽油、山梨糖醇酐單油酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、植物油、石蠟油、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯氫吡咯酮(PVP)、羧乙烯聚合物(CVP)、聚乙烯甲醚(PVME)、羥乙基纖維素、聚丙烯酸鈉(PA)、脂肪酸、月桂硫酸鈉或α-烯基磺酸鹽。
3. 如請求項2所述之方法，其中該介質是聚乙烯醇。
4. 如請求項1所述之方法，其中在該步驟(b)中，該第一混合物和該介質是以體積比為 1:20至1:1,200接觸。
5. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(b)之該第一混合物是於溫度4℃至40℃及轉速至少7,000 rpm的條件，混合一活性成分之水溶液和一聚合物之非水溶液及該溶劑製備而成。
6. 如請求項1所述之方法，其中該活性成分選自於以下所組成之群組：生理活性胜肽、抗腫瘤劑、抗生素、解熱劑、鎮痛劑、抗發炎劑、止咳祛痰劑、鎮定劑、肌肉鬆弛劑、抗癲癇劑、抗潰瘍劑、抗憂鬱劑、抗過敏劑、強心劑、抗心律不整劑、血管舒張劑、利尿降壓劑、抗糖尿病劑、抗高血脂劑、抗凝劑、溶血劑、抗結核劑、荷爾蒙、麻醉拮抗劑、骨吸收抑制劑、骨生成促進劑和血管生成抑制劑。
7. 如請求項1所述之方法，其中該活性成分是一生理活性胜肽，並選自於以下所組成之群組：生長素釋放胜肽(GHRP)、黃體釋素(LHRH)、生長抑制素、鈴蟾素、胃泌素釋放胜肽(GRP)、抑鈣素、緩激肽、甘丙肽、黑色素細胞刺激素(MSH)、生長素釋放因子(GRF)、澱粉素、速激肽、分泌素、副甲狀腺素(PTH)、腦啡肽、內皮素、抑鈣素基因系胜肽(CGRP)、神經調節肽、副甲狀腺素相關蛋白(PTHrP)、升糖素、神經調壓素、促腎上腺皮質素(ACTH)、YY胜肽(PYY)、類升糖素-1(GLP1)、利拉魯肽、艾塞那肽、利西拉肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、他司鲁肽、索馬魯肽、激脈腸多肽(VIP)、垂體腺苷酸環化酶激活肽(PACAP)、腸動素、P物質、神經肽Y(NPY)、促甲狀腺素(TSH)、胰島素、生長激素、促乳素、依比拉肽、促甲狀腺激素釋放素、促黃體激素(LH)、促濾泡素(FSH)、升壓素、催產素、胃泌激素、激胰酶素、膽囊收縮素、血管收縮素、人類胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺激素(HCG)、腦內啡、京都啡肽、干擾素、介白素、促吞噬素、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子(THF)、血胸腺因子(FTS)、腫瘤壞死因子(TNF)、集落刺激因子、強啡肽、藍皮素、緩激肽、尿激素、天冬醯胺酸酶、血管舒素、類胰島素生長因子、神經生長因子(NGF)、細胞生長因子、骨型態形成因子(BMP)、神經滋養因子、第八凝血因子、第九凝血因子、氯化溶菌酶、多粘菌素B、粘菌素、短桿菌素、枯草桿菌素、促紅血球生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)、內皮素拮抗肽和其鹽類。
8. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(b)之聚合物是選自於以下所組成之群組：聚酯、聚乳酸、聚乙交酯、聚乙丙交酯、聚己內酯、聚對二氧環己酮、聚碳酸酯、聚羥基丁酸酯、聚亞烷基草酸酯、聚酸酐、聚醯胺、聚酯醯胺、聚氨酯、聚縮醛、聚縮酮、聚原碳酸酯、聚磷睛、聚羥基戊酸、聚烯烴基琥珀酸酯、聚馬來酸、聚胺基酸、幾丁質、幾丁聚醣、明膠、聚原酸酯、聚乙烯-聚丙二醇共聚物、聚乙丙交酯與聚乙二醇之嵌段共聚物、三元共聚物、嵌段共聚物、分支共聚物、聚羥基丁酸、聚己內酯、聚烷碳酸酯、一共聚物或一由二或多個聚合物組成的簡單混合物、一由上述任一種聚合物和聚乙二醇所組成的共聚物、一聚合物-糖複合物，其中該糖係與上述任一聚合物或共聚物耦接、及前述之任一組合。
9. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(b)之溶劑是選自於以下所組成之群組：二氯甲烷、N-甲基-2-吡咯酮、脂族烴、甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、丙酮、醋酸、氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲基酮、乙基酮、甲基異丁基酮、石油醚、2-四氫吡咯酮、碳酸丙烯酯、碳酸伸乙酯、碳酸二甲酯、2-乙氧基乙酸酯、乙酸甲酯、乳酸乙酯、丁酸乙酯、丙二酸二乙酯、戊二酸二甲酯(dimethyl glutarate)、檸檬酸三丁酯、琥珀酸二乙酯、甘油三丁酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、己二酸二甲酯、琥珀酸二甲酯、草酸二甲酯、檸檬酸二甲酯、檸檬酸三乙酯、乙醯檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、甲基乙基酮、丙酮缩甘油、甘油缩甲醛、糖糠醛、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、二甲基碸、四氫呋喃、ε-己內酯、丁內酯、己內醯胺、N,N-二乙基間甲苯醯胺、月桂氮酮、苄醇、苯甲酸苄酯和甘油三乙酸酯。
10. 8或9所述之方法，其中該步驟(b)中的聚合物是聚乳酸且該溶劑是二氯甲烷。
11. 8或9所述之方法，其中該步驟(b)中的聚合物是聚乙丙交酯且該溶劑是二氯甲烷。
12. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(c)中的第二混合物於該連續式循環混合系統中循環，直到該微粒硬化且無凝集形成。
13. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(c)中的第二混合物於該攪拌機中是以一剪率10,000/s至 300,000/s和一溫度4至40℃之條件處理。
14. 如請求項1所述之方法，其中該步驟(c)中的第二混合物以一恆定流速1毫升/分鐘至3000公升/分鐘於該連續式循環混合系統中循環。