TW201828959A - 精胺酸酶抑制劑組合療法 - Google Patents

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馬修Ｉ 格羅斯
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Abstract

本發明係關於治療或預防個體疾病之方法，其係藉由向該個體聯合投與本文所揭示之精胺酸酶抑制劑及本文所揭示之包含免疫細胞之組合物。

Description

精胺酸酶抑制劑組合療法
免疫細胞之過繼性細胞轉移或過繼性免疫療法係細胞療法，其涉及自個體移除免疫細胞，離體處理(即，活化、純化及/或擴增)免疫細胞，及隨後將所得細胞輸注回至同一個體或不同個體。 過繼性免疫療法治療可具有不可預測且散發性效能，且該等治療之不可預測且散發性效能之原因尚不清楚。此外，此外，過繼性免疫療法由於在腫瘤微環境中髓源抑制性細胞(MDSC)的累積而在治療癌症方面的應用有限。MDSC抑制過繼性免疫療法的效能之機制原理尚未確定。儘管已知MDSC在腫瘤微環境中產生精胺酸酶，由此減少腫瘤微環境中精胺酸之量，但精胺酸在過繼性免疫療法中之作用仍未確認。早期研究表明，精胺酸可經由若干種不同機制潛在地抑制過繼性T細胞免疫療法(例如，參見Raber i.,Oncotarget , 7, 17565-17578；Lorvik等人2016,Cancer Res ., 76, 6864-6876；Ellyard等人2010,J. Immunother . 33, 443-452)。例如，Lorvik等人及Ellyard等人假定，精胺酸酶對於確保特定巨噬細胞對癌細胞具有細胞毒性，由此抑制其增殖係重要的。 因此，有必要改良過繼性免疫療法治療之效率。
本申請案揭示，精胺酸可對過繼性免疫療法產生有害影響。此外，本申請案揭示，腫瘤或腫瘤微環境中之精胺酸酶抑制可增強過繼性免疫療法之效能。事實上，如下文實例中所述，本申請案揭示，過繼性免疫療法與精胺酸酶抑制協同作用，由此提供有效癌症治療方法。 因此，本發明提供藉由將精胺酸酶抑制劑與過繼性免疫療法共投與個體(例如，人類)來增強過繼性細胞轉移之效能之方法。精胺酸酶抑制劑可與過繼性免疫療法聯合投與(例如，依序或同時投與)。例如，精胺酸酶抑制劑係與過繼性T細胞免疫療法或過繼性NK細胞免疫療法聯合投與，以增強過繼性T細胞或NK細胞免疫療法之效能。在一些實施例中，過繼性T細胞免疫療法涉及將細胞毒性T細胞(CTL) (例如CD8+ T細胞)轉移至個體。在一些實施例中，過繼性T細胞免疫療法涉及將兩種CD4+ T細胞轉移至個體。在一些實施例中，過繼性T細胞免疫療法涉及將CD8+ T細胞及CD4+ T細胞二者轉移至個體。在一些實施例中，過繼性免疫療法涉及將T細胞及NK細胞二者轉移至個體。 在特定實施例中，精胺酸酶抑制劑在投與患有癌症之個體(例如，人類)時，增強過繼性免疫療法之效能。在一些該等實施例中，癌症係黑色素瘤。在其他實施例中，癌症係多發性骨髓瘤。在其他實施例中，癌症係肺癌。在其他實施例中，癌症係乳癌。過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與一或多種細胞介素(例如，IL-2或IL-5)一起投與。 本文提供關於藉由向個體投與組合療法來治療或預防個體之疾病(例如，癌症或病毒感染)之組合物及方法。在一些實施例中，組合療法包含聯合投與精胺酸酶抑制劑(例如，本文所揭示任一式之精胺酸酶抑制劑)及過繼性細胞轉移。在一些實施例中，過繼性細胞轉移涉及將免疫細胞(例如，T細胞，例如細胞毒性T細胞(CTL)，或天然殺手(NK)細胞，例如NK-92細胞)轉移至患有疾病(例如，癌症或病毒感染)之個體。在一些實施例中，免疫細胞表現嵌合抗原受體。在一些實施例中，免疫細胞表現對疾病相關肽具有特異性之受體。免疫細胞可為自體(即，來自個體)或同種異體(即， 來自供體或來自細胞庫)。 該等免疫細胞(例如，T細胞，例如CTL)可在投與個體前在呈遞一或多種抗原呈遞細胞(APC)存在下擴增。APC可為B細胞、樹突細胞或人工抗原呈遞T細胞(aK562 T細胞)。在一些實施例中，免疫細胞未經富集。在一些實施例中，聯合投與(例如，依序或同時投與)包含免疫細胞之組合物及精胺酸酶抑制劑。包含免疫細胞之組合物可進一步包含一或多種細胞介素(例如，IL-2或IL-15)。在一些實施例中，將約1×106 個細胞/kg細胞至約1×109 個細胞/kg細胞投與個體。 在一些實施例中，組合療法包含向個體聯合投與精胺酸酶抑制劑(例如，具有本文所揭示之式之精胺酸酶抑制劑)、包含免疫細胞之組合物(例如，本文所述免疫細胞之組合物)及抗體(例如，靶向腫瘤細胞之抗體)。抗體可為單株、多株或嵌合抗體。精胺酸酶抑制劑、包含免疫細胞之組合物及抗體可一起投與或在不同時間(例如，依序)投與。 過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與其他化學治療劑一起投與。在一個實施例中，將過繼性免疫療法、精胺酸酶抑制劑及標準照護化學治療劑之組合投與患有癌症之個體(例如，人類患者)，以增強過繼性免疫療法之治療活性。在一個該實施例中，標準照護化學治療劑係吉西他濱(gemcitabine)。在另一該實施例中，化學治療劑係環磷醯胺。在另一該實施例中，化學治療試劑係氟達拉濱(fludarabine)。化學治療試劑可在過繼性免疫療法/精胺酸酶抑制劑之前、之後及/或同時投與。在所有該等實施例中，過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與一或多種細胞介素(例如，IL-2或IL-5)一起投與。 過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與一或多種免疫調節劑一起投與。例如，過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與免疫檢查點抑制劑(例如PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑或CTLA-4抑制劑)一起投與，以增強過繼性免疫療法之效能。在該等實施例中，檢查點抑制劑可在過繼性免疫療法/精胺酸酶抑制劑之前、之後及/或同時投與。在所有該等實施例中，過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與一或多種細胞介素(例如，IL-2或IL-5)一起投與。 過繼性免疫療法及精胺酸酶抑制劑可與酶IDO-1之一或多種抑制劑一起投與。在某些該等實施例中，IDO-1抑制劑係愛帕司他(epacadostat)。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法聯合投與個體(例如，人類患者)之精胺酸酶抑制劑實質上不滲透至細胞中，而係優先停留在血漿中或腫瘤周圍之微環境中或腫瘤自身中。例如，精胺酸酶抑制劑對可溶精胺酸酶之親和性大於對細胞內精胺酸酶之親和性。該等精胺酸酶抑制劑可改良過繼性免疫療法之效能而無通常與細胞中之精胺酸補充相關之毒物學問題。在一些實施例中，精胺酸酶抑制劑對肝細胞系(例如，HepG2)或K562細胞系中之細胞內精胺酸酶之IC50 值較對細胞裂解物中之可溶精胺酸酶之IC50 值高至少兩個、三個或四個數量級。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有如下文所述之式I、II、III、IVa、IVb、V或VI之結構。在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有如下文所述之式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg或VIh之結構。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。 化合物及其醫藥上可接受之鹽揭示於WO 2017/075363中(見化合物10及13)。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。 在一些實施例中，與過繼性免疫療法組合投與之精胺酸酶抑制劑具有以下結構或其醫藥上可接受之鹽：。
本文提供關於藉由向個體聯合投與精胺酸酶抑制劑(例如，具有本文所揭示之式之精胺酸酶抑制劑)及包含免疫細胞之組合物(例如，細胞毒性T細胞或天然殺手細胞)來治療或預防個體之疾病(例如，癌症或病毒感染)之組合物及方法。免疫細胞可為同種異體或自體的。在一些實施例中，該等方法進一步包含聯合投與如本文所揭示之抗體。 4.1. 定義 如本文中所使用，以下術語意欲具有以下含義： 術語「醯基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)-、較佳烷基C(O)-表示之基團。 術語「醯基胺基」為業內所公認且係指經醯基取代之胺基，且可由例如式烴基C(O)NH-表示。 術語「醯氧基」為業內所公認且係指由通式烴基C(O)O-、較佳烷基C(O)O-表示之基團。 術語「烷氧基」係指附接有氧之烷基、較佳低碳烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及諸如此類。 術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之烷基且可由通式烷基-O-烷基表示。 如本文所用術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂肪族基團且意欲包括「未經取代烯基」及「經取代烯基」二者，其中後者係指具有替代烯基之一或多個碳上之氫之取代基之烯基部分。該等取代基可存在於一或多個雙鍵中包括或不包括之一或多個碳上。此外，該等取代基包括針對烷基所涵蓋之所有彼等取代基，如下文所述，穩定性不允許者除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代烯基。 「烷基」基團或「烷烴」係完全飽和之直鏈或具支鏈非芳香族烴。通常，除非另外確定，否則直鏈或具支鏈烷基具有1至約20個碳原子，較佳1至約10個碳原子。直鏈及具支鏈烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基及辛基。C1 -C6 直鏈或具支鏈烷基亦稱為「低碳烷基」基團。 另外，如說明書、實例及申請專利範圍通篇使用之術語「烷基」(或「低碳烷基」)意欲包括「未經取代烷基」及「經取代烷基」二者，其中後者係指具有替代烴骨架之一或多個碳上之氫之取代基之烷基部分。若未另外指定，則該等取代基可包括例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，若適宜，烴鏈上經取代之部分可自身經取代。舉例而言，經取代烷基之取代基可包括以下基團之經取代及未經取代形式：胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯及次膦酸酯)、磺醯基(包括硫酸酯、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯)及矽基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯及酯)、-CF3 、-CN及諸如此類。實例性經取代烷基闡述於下文中。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、胺基烷基、羰基取代之烷基、-CF3 、-CN及諸如此類取代。 術語「Cx-y 」在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包括鏈中含有x至y個碳之基團。舉例而言，術語「Cx-y 烷基」係指鏈中含有x至y個碳之經取代或未經取代之飽和烴基，包括直鏈烷基及具支鏈烷基，包括鹵烷基，例如三氟甲基及2,2,2-三氟乙基等。C0 烷基指示氫(若該基團位於末端位置)、鍵(若位於內部)。術語「C2-y 烯基」及「C2-y 炔基」係指長度及可能的取代類似於上述烷基，但分別含有至少一個雙鍵或三鍵之經取代或未經取代之不飽和脂肪族基團。 如本文所用術語「烷基胺基」係指經至少一個烷基取代之胺基。 如本文所用術語「烷硫基」係指經烷基取代之硫醇基團且可由通式烷基S-表示。 如本文所用術語「炔基」係指含有至少一個三鍵之脂肪族基團，且意欲包括「未經取代炔基」及「經取代炔基」二者，其中後者係指具有替代炔基之一或多個碳上之氫之取代基之炔基部分。該等取代基可存在於一或多個三鍵中包括或不包括之一或多個碳上。此外，該等取代基包括針對烷基涵蓋之所有彼等取代基，如上文所述，穩定性不允許者除外。舉例而言，涵蓋由一或多個烷基、碳環基、芳基、雜環基或雜芳基取代炔基。 如本文所用術語「醯胺」係指以下基團其中每一R10 獨立地表示氫或烴基，或兩個R10 與其所附接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「胺」及「胺基」為業內所公認且係指未經取代及經取代之胺及其鹽，例如可由下式表示之部分或其中每一R10獨立地表示氫或烴基，或兩個R10與其所附接之N原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「胺基烷基」係指經胺基取代之烷基。 除非本文中另外指明，否則術語「抗體」及「多個抗體」廣泛地涵蓋抗體(例如，IgG、IgA、IgM、IgE)之天然形式及重組體抗體，例如單鏈抗體、嵌合及人類化抗體及多特異性抗體，以及前述所有之片段及衍生物，該等片段及衍生物具有至少一個抗原性結合位點。抗體衍生物可包含偶聯至抗體之蛋白質或化學部分。 如本文所用術語「抗體」亦包括抗體之「抗原結合部分」(或簡稱為「抗體部分」)。如本文所用術語「抗原結合部分」係指抗體之保持特異性結合至抗原(例如，癌症抗原或腫瘤抗原)之能力之一或多個片段。已顯示，抗體之抗原結合功能可由全長抗體之片段來實施。術語抗體之「抗原結合部分」內涵蓋之結合片段之實例包括(i) Fab片段，其係由VL、VH、CL及CH1結構域組成之單價片段；(ii) F(ab')2 片段，其係包含兩個在鉸鏈區由二硫橋連接之Fab片段之二價片段；(iii) Fd片段，其係由VH及CH1結構域組成；(iv) Fv片段，其係由抗體單臂之VL及VH結構域組成，(v) dAb片段(Ward等人(1989)Nature 341:544-546)，其係由VH結構域組成；及(vi) 經分離互補決定區(CDR)。二價mAb亦可由一種特異性之2個IgV個結構域及另一特異性之一個IgV組成，使得該抗體為二價(例如，結合至2種物質但可具有結合特異性之一之2拷貝)。該等抗體可藉由將兩個IgV串聯放置在抗體一側來工程化。此外，儘管Fv片段之兩個結構域VL及VH係由單獨基因編碼，但其可使用重組方法藉由合成連接體接合，使得可將其製成單一蛋白質鏈，其中VL及VH區配對形成單價多肽(稱為單鏈Fv (scFv)；例如，參見Bird等人(1988)Science 242:423-426；及Huston等人(1988)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883；及Osbourn等人1998,Nature Biotechnology 16: 778)。該等單鏈抗體亦意欲涵蓋於術語抗體之「抗原結合部分」內。特定scFv之任何VH及VL序列可連接至人類免疫球蛋白恆定區cDNA或基因體序列，以生成編碼完整IgG多肽或其他同型之表現載體。VH及VL亦可用於使用蛋白質化學或重組體DNA技術生成免疫球蛋白之Fab、Fv或其他片段。亦涵蓋單鏈抗體之其他形式，例如雙價抗體。雙價抗體係二價、雙特異性抗體，其中VH及VL結構域表現於單一多肽鏈上，但所用連接體過短而使同一鏈上之兩個結構域之間無法配對，由此迫使該等結構域與另一鏈上之互補結構域配對並產生兩個抗原結合位點(例如，參見Holliger, P.等人(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448；Poljak, R. J.等人(1994)Structure 2:1121-1123)。 此外，抗體或其抗原結合部分可為較大免疫黏附多肽之一部分，其係藉由將抗體或抗體部分與一或多個其他蛋白質或肽共價或非共價締合來形成。該等免疫黏附多肽之實例包括使用鏈黴抗生物素蛋白核心區來製造四聚scFv多肽(Kipriyanov, S.M.等人(1995)Human Antibodies and Hybridomas 6:93-101)，及使用半胱胺酸殘基、標記物肽及C-末端多組胺酸標籤來製造二價生物素化scFv多肽(Kipriyanov, S.M.等人(1994)Mol. Immunol . 31:1047-1058)。諸如Fab及F(ab')2 片段等抗體部分可使用習用技術自全抗體製備，該等技術分別例如全抗體之木瓜酶或胃蛋白酶消化。此外，抗體、抗體部分及免疫黏附多肽可使用如本文所述之標準重組DNA技術獲得。如本文進一步所述之術語「抗體」包括免疫球蛋白之遺傳工程化或其他修飾形式，例如內抗體、肽體、嵌合抗體、全人類抗體、人類化抗體及異源偶聯抗體(例如，雙特異性抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、串聯二-scFv、串聯三-scFv)。術語功能性抗體片段亦包括抗體之抗原結合片段，包括但不限於抗原結合片段(Fab)片段、F(ab')2 片段、Fab'片段、Fv片段、重組體IgG (rIgG)片段、單鏈可變片段(scFv)及單結構域抗體(例如，sdAb、sdFv、奈米抗體及諸如此類)片段。 抗體可為多株或單株；異種基因、同種異體或同基因；或其經修飾形式(例如，人類化、嵌合等)。抗體亦可為全人類抗體。其亦可對該等抗原具有選擇性，使得其可區分該等抗原與密切相關之抗原，例如其他B7家族成員。如本文所用術語「單株抗體」及「單株抗體組合物」係指僅含有一個種類之能與抗原之特定表位免疫反應之抗原結合位點之抗體多肽群體，而術語「多株抗體」及「多株抗體組合物」係指含有多個種類之能與特定抗原相互作用之抗原結合位點之抗體多肽群體。單株抗體組合物通常顯示對與其免疫反應之特定抗原之單一結合親和性。 如本文所用術語「芳烷基」係指經芳基取代之烷基。 如本文所用術語「芳基」包括其中每一環原子為碳之經取代或未經取代單環芳香族基團。較佳地，環為5至7員環，更佳6員環。術語「芳基」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個毗連環所共有，其中至少一個環為芳香族環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺及諸如此類。 術語「胺基甲酸酯」為業內所公認且係指以下基團或其中R9 及R10 獨立地表示氫或烴基，例如烷基，或R9 及R10 與間插原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。 如本文所用術語「碳環」及「碳環的」係指其中每一環原子為碳之飽和或不飽和環。術語碳環包括芳香族碳環及非芳香族碳環二者。非芳香族碳環包括其中所有碳原子皆為飽和之環烷烴環及含有至少一個雙鍵之環烯烴環。「碳環」包括5-7員單環及8-12員二環。二環碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。碳環包括二環分子，其中一個、兩個或三個或更多個原子為兩個環之間共享。術語「稠合碳環」係指二環碳環，其中每一環與另一環共享兩個毗鄰原子。稠合碳環之每一環可選自飽和、不飽和及芳香族環。在實例性實施例中，芳香族環(例如苯基)可稠合至飽和或不飽和環，例如環己烷、環戊烷或環己烯。如價態允許，飽和、不飽和及芳香族二環之任一組合包括於碳環之定義中。實例性「碳環」包括環戊烷、環己烷、二環[2.2.1]庚烷、1,5-環辛二烯、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛-3-烯、萘及金剛烷。實例性稠合碳環包括十氫萘、萘、1,2,3,4-四氫萘、二環[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氫-1H-茚及二環[4.1.0]庚-3-烯。「碳環」可在任何一或多個能帶有氫原子之位置經取代。 「環烷基」基團係完全飽和之環狀烴。「環烷基」包括單環及二環。通常，除非另外確定，否則單環環烷基具有3至約10個碳原子，更通常3至8個碳原子。二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。環烷基包括二環分子，其中一個、兩個或三個或更多個原子為兩個環之間共享。術語「稠合環烷基」係指二環環烷基，其中每一環與另一環共享兩個毗鄰原子。稠合二環環烷基之第二環可選自飽和、不飽和及芳香族環。「環烯基」基團係含有一或多個雙鍵之環狀烴。 如本文所用術語「碳環基烷基」係指經碳環基團取代之烷基。 術語「碳酸酯」為業內所公認且係指基團-OCO2 -R10 ，其中R10 表示烴基。 如本文所用術語「羧基」係指由式-CO2 H表示之基團。 如本文所用術語「酯」係指基團-C(O)OR10 ，其中R10 表示烴基。 如本文所用術語「醚」係指經由氧連接至另一烴基之烴基。因此，烴基之醚取代基可為烴基-O-。醚可為對稱或不對稱。醚之實例包括(但不限於)雜環-O-雜環及芳基-O-雜環。醚包括「烷氧基烷基」基團，其可由通式烷基-O-烷基表示。 如本文所用術語「鹵基」及「鹵素」意指鹵素且包括氯、氟、溴及碘。 如本文所用術語「雜芳烷基(hetaralkyl)」及「雜芳烷基(heteroaralkyl)」係指經雜芳基取代之烷基。 如本文所用術語「雜烷基」係指碳原子及至少一個雜原子之飽和或不飽和鏈，其中任兩個雜原子不相毗鄰。 術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」包括經取代或未經取代之芳香族單環結構、較佳5至7員環，更佳5至6員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳1至4個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜芳基(heteroaryl)」及「雜芳基(hetaryl)」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個毗連環所共有，其中至少一個環為雜芳香族，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嗒嗪及嘧啶及諸如此類。 如本文所用術語「雜原子」意指除碳或氫以外任何元素之原子。較佳雜原子係氮、氧及硫。 術語「雜環基」、「雜環」及「雜環」係指經取代或未經取代之非芳香族環結構，較佳3至10員環，更佳3至7員環，其環結構包括至少一個雜原子，較佳1至4個雜原子，更佳一個或兩個雜原子。術語「雜環基」及「雜環」亦包括具有兩個或更多個環之多環系統，其中兩個或更多個碳為兩個毗連環所共有，其中至少一個環為雜環，例如其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基。雜環基包括例如六氫吡啶、六氫吡嗪、吡咯啶、嗎啉、內酯、內醯胺及諸如此類。 如本文所用術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基。 如本文所用術語「烴基」係指經由碳原子鍵結之不具有=O或=S取代基之基團，且其通常具有至少一個碳-氫鍵及主要碳骨架，但可視情況包括雜原子。因此，出於本申請案之目的，諸如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基及三氟甲基等基團可視為烴基，但諸如乙醯基(其在連接碳上具有=O取代基)及乙氧基(其經由氧而非碳連接)等取代基並非烴基。烴基包括但不限於芳基、雜芳基、碳環、雜環基、烷基、烯基、炔基及其組合。 如本文所用術語「羥基烷基」係指經羥基取代之烷基。 術語「低碳」在結合化學部分(例如醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)使用時意欲包括取代基中有10個或更少、較佳6個或更少非氫原子之基團。例如，「低碳烷基」係指含有10個或更少碳原子、較佳6個或更少碳原子之烷基。在某些實施例中，本文所定義之醯基、醯氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分別係低碳醯基、低碳醯氧基、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基或低碳烷氧基，不論其係單獨出現或與其他取代基組合出現，例如所列舉之羥基烷基及芳烷基(在該情形中，例如，在計數烷基取代基中之碳原子時不計數芳基內之原子)。 術語「多環基」、「多環」及「多環的」係指兩個或更多個環(例如，環烷基、環烯基、環炔基、芳基、雜芳基及/或雜環基)，其中兩個或更多個原子為兩個毗連環所共有，例如該等環為「稠合環」。多環中之每一環可經取代或未經取代。在某些實施例中，多環中之每一環的環中含有3至10個原子，較佳5至7個。 術語「矽基」係指附接有3個烴基部分之矽部分。 術語「經取代」係指具有替代骨架中一或多個碳上之氫之取代基之部分。應理解，「取代」或「經……取代」包括隱含前提，即該取代符合經取代原子及取代基之允許價態，且該取代產生穩定化合物，例如，其不會自發經歷諸如重排、環化、消去等轉變。如本文所用術語「經取代」意欲包括有機化合物之所有可允許取代基。廣義上，該等可允許取代基包括有機化合物之非環狀及環狀、具支鏈及無支鏈、碳環及雜環、芳香族及非芳香族取代基。對於適當有機化合物，可允許取代基可為一或多個且可相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮等雜原子可具有氫取代基及/或本文所述有機化合物之滿足雜原子價態之任何可允許取代基。取代基可包括本文所述任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳香族或雜芳香族部分。彼等熟習此項技術者應理解，若適當，取代基可自身經取代。除非明確陳述為「未經取代」，否則在本文中所提及之化學部分應理解為包括經取代變體。舉例而言，所提及之「芳基」基團或部分隱含地包括經取代及未經取代之變體二者。 術語「硫酸酯」為業內所公認且係指基團-OSO3 H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「磺醯胺」為業內所公認且係指由以下通式表示之基團或其中R9 及R10 獨立地表示氫或烴基，例如烷基，或R9 及R10 與間插原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。 術語「亞碸」為業內所公認且係指基團-S(O)-R10 ，其中R10 表示烴基。 術語「磺酸酯」為業內所公認且係指基團SO3 H或其醫藥上可接受之鹽。 術語「碸」為業內所公認且係指基團-S(O)2 -R10 ，其中R10 表示烴基。 如本文所用術語「硫代烷基」係指經硫醇基團取代之烷基。如本文所用術語「硫酯」係指基團-C(O)SR10 或-SC(O)R10 ，其中R10 表示烴基。 如本文所用術語「硫醚」相當於醚，其中氧由硫替代。 術語「尿素」為業內所公認且可由以下通式表示其中R9 及R10 獨立地表示氫或烴基，例如烷基，或出現之任一R9 與R10 及間插原子一起完成環結構中具有4至8個原子之雜環。 「保護基團」係指在附接至分子中之反應性官能基時遮蔽、降低或阻止官能基之反應性之原子團。通常，保護基團可在合成過程期間視需要選擇性移除。保護基團之實例可參見以下文獻：Greene及Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry ，第3版，1999, John Wiley & Sons, NY；及Harrison等人，Compendium of Synthetic Organic Methods ，第1-8卷，1971-1996, John Wiley & Sons, NY。代表性氮保護基團包括(但不限於)甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄基、苄基氧基羰基(「CBZ」)、第三丁氧基羰基(「Boc」)、三甲基矽基(「TMS」)、2-三甲基矽基-乙烷磺醯基(「TES」)、三苯甲基及經取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基(「FMOC」)、硝基-藜蘆基氧基羰基(「NVOC」)及諸如此類。代表性羥基保護基團包括(但不限於)其中羥基經醯基化(酯化)或烷基化之彼等，例如苄基及三苯甲基醚，以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基矽基醚(例如，TMS或TIPS基團)、二醇醚(例如乙二醇及丙二醇衍生物)及烯丙基醚。 如本文所用「預防」病症或病況之治療劑係指在統計樣本中，相對於未經治療對照樣品，降低經治療樣品中該病症或病況之發生率，或相對於未經治療對照樣品，延遲該病症或病況之一或多種症狀之發作或降低其嚴重程度之化合物。 術語「治療」包括預防性及/或治療性治療。術語「預防性或治療性」治療為業內所公認且包括向主體投與一或多種主題組合物。若其係在不期望病況(例如主體動物之疾病或其他不期望狀態)之臨床表現之前投與，則該治療為預防性(即其防止主體發生該不期望病況)，而若其係在不期望病況表現之後投與，則該治療為治療性(即其意欲減少、改善或穩定現有不期望病況或其副作用)。 術語「前藥」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑(例如，具有本文所提供之式之化合物)之化合物。製造前藥之常用方法欲包括一或多個所選部分，其在生理條件下水解以呈現所期望分子。在其他實施例中，前藥係藉由主體動物之酶活性而轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)係本發明之較佳前藥。在某些實施例中，上文所表示調配物中之式I化合物中之一些或全部可由相應適宜前藥替代，例如，其中母化合物中之羥基作為酯或碳酸酯存在，或存於母化合物中之羧酸作為酯存在。 4.2. 詳細說明過繼性細胞轉移 本文揭示關於藉由將免疫細胞及精胺酸酶抑制劑聯合投與有需要之個體來治療疾病之方法。在一些實施例中，免疫細胞係T細胞(例如，細胞毒性T細胞(CTL))或天然殺手(NK)細胞(例如，NK-92天然殺手)。在一些實施例中，免疫細胞可表現嵌合抗原受體(CAR)。在一些實施例中，免疫細胞包含表現對疾病相關肽具有特異性之受體之T細胞。 在一些實施例中，免疫細胞係自體的(例如，源自接受組合物及精胺酸酶抑制劑之個體之細胞)。在其他實施例中，免疫細胞係同種異體的(例如，自除了該個體以外之來源、例如細胞庫或供體獲得之免疫細胞)。在一些實施例中，來自庫或供體之同種異體免疫細胞係與接受者匹配之HLA。在一些實施例中，免疫細胞在投與個體前儲存於細胞庫中。在一些實施例中，在投與個體前針對與個體之相容性對免疫細胞加以選擇(例如，自細胞庫選擇)。在一些實施例中，若免疫細胞經由與個體共享之HLA等位基因受限制，則免疫細胞經選擇。在一些實施例中，若免疫細胞及個體共享至少2個(例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個) HLA等位基因且免疫細胞經由共享之HLA等位基因受限制，則免疫細胞經選擇。 本文所揭示免疫細胞可藉由業內已知之任何方法來製備以供投與。在一些實施例中，免疫細胞之製備包括自個體或供體獲得外周血樣品，並藉由移除單核球及/或B細胞來純化該樣品。a. T 細胞轉移 在一些實施例中，組合物包含T細胞(例如，細胞毒性T細胞(CTL))。本文所揭示T細胞(例如，細胞毒性T細胞)可藉由業內已知之任何技術刺激並擴增。舉例而言，可藉由將T細胞與經抗CD3及抗CD28塗佈之珠粒一起培育來刺激T細胞。T細胞之擴增可涉及在將T細胞輸注至個體中之前針對靶細胞或抗原(例如，腫瘤抗原或病毒抗原)引發T細胞。T細胞之擴增可在抗原呈遞細胞(APC)存在下進行。舉例而言，T細胞之擴增可在APC (例如，呈遞疾病特異性肽之APC)存在下實施，隨後與精胺酸酶抑制劑聯合投與。APC可為B細胞、樹突細胞或人工抗原呈遞細胞(例如，人工抗原呈遞細胞，例如aK562細胞)。在一些實施例中，適宜APC呈遞一或多個T細胞表位(即，2個或更多個、3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、7個或更多個、8個或更多個、9個或更多個、或10個或更多個)。APC可經載體或重組體腺病毒轉染以表現一或多個(即，2個或更多個、3個或更多個、4個或更多個、5個或更多個、6個或更多個、7個或更多個、8個或更多個、9個或更多個、或10個或更多個) T細胞表位。T細胞刺激及擴增步驟可同時或依序實施。在一些實施例中，T細胞未經富集(例如，T細胞未在本文所揭示APC存在下擴增)。 在一些實施例中，組合物包含CD8+ T細胞。在一些實施例中，組合物包含CD4+ T細胞。在一些實施例中，組合物包含CD8+ T細胞及CD4+ T細胞二者。 在一些實施例中，包含免疫細胞之組合物亦包含細胞介素(例如，IL-2或IL-15)。在一些實施例中，包含免疫細胞之組合物係與細胞介素聯合投與，例如依序或同時投與。 在一些實施例中，本發明係關於治療例如免疫缺失個體已經歷幹細胞移植(SCT)之個體之病毒感染。多種DNA病毒在其所感染之個體之組織中具有終生潛伏期。在個體中SCT之後，巨細胞病毒(CMV)之再活化引起腸炎及肺炎，艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus，EBV)引起移植後淋巴增殖性病症，且腺病毒(Ad)之再活化或新感染引起腸炎、肝炎、出血性膀胱炎及肺炎，佔SCT後嚴重併發症之大部分。因此，在一些實施例中，本文所揭示方法係關於藉由向個體投與本文所揭示包含免疫細胞之組合物與精胺酸酶抑制劑之組合來治療患有病毒感染(例如，EBV或CMV感染)之個體。在一些實施例中，免疫細胞包含T細胞，其在呈遞一或多種病毒肽(例如，EBV或CMV肽)之APC存在下擴增。APC可呈遞來自一或多種不同病毒之一或多種病毒肽。APC可為B細胞、樹突細胞或人工抗原呈遞細胞(例如，人工抗原呈遞細胞，例如aK562細胞)。b. NK 過繼性細胞轉移 在一些實施例中，組合物包含天然殺手細胞。天然殺手(NK)細胞定義為在不事先敏化或不限制主要組織相容性複合體(MHC)之產物之情況下裂解某些靶之淋巴球(Herberman等人、Bolhuis等人、Trinchieri等人、Reynolds等人)。本文提供向個體聯合投與包含免疫細胞(例如，NK細胞，例如NK-92細胞)之組合物及本文所揭示精胺酸酶抑制劑之方法。過繼性轉移至個體之NK細胞可為自體或同種異體的。 NK細胞轉移涉及NK細胞之分離或純化、NK細胞之擴增及NK細胞之輸注或植入至個體中。在一些實施例中，NK細胞可自外周血樣品純化。NK細胞可經高度活化(即，在一或多種細胞介素存在下擴增)。在一些實施例中，在一或多種細胞介素(例如IL-2或IL-8)存在下擴增或培育NK細胞。NK細胞擴增可包括暴露至細胞介素之交替時間段，接著NK細胞不與細胞介素一起培育之「休止」時間段。在某些實施例中，NK細胞可在經輻照之飼養細胞存在下擴增。在一些實施例中，NK細胞黏附至所選靶細胞類型，且具有特異性溶解靶細胞之能力。在一些實施例中，NK細胞具有溶解靶細胞類型(例如腫瘤細胞類型或病毒感染細胞)之能力。NK細胞可藉由業內已知之任何方法製備，包括(但不限於)獲得天然殺手細胞製劑，使該製劑與所選靶細胞類型接觸，基於其對所選靶細胞類型之黏附選擇天然殺手細胞，及藉由促進NK細胞間之增殖來培養所選天然殺手細胞，以供投與個體。在一些實施例中，抗體可與NK過繼性細胞療法聯合投與。抗體療法 本文提供藉由向個體聯合投與抗體、包含免疫細胞之組合物(例如本文所述)及如本文所揭示之精胺酸酶抑制劑來治療個體疾病之方法。本發明之一些態樣係關於具有在結合至靶時引發生物活性之抗體。此生物活性可包括例如ADCC、細胞溶解、細胞死亡及/或腫瘤大小減小。ADCC可在活體外評估(Kroesen等人，J. Immunol. Methods , 156: 47-54, 1992，其全文以引用方式併入)或在活體內藉由使用組織學分析量化免疫細胞浸潤至腫瘤中來評估。 在一些實施例中，本文所提供抗體結合至靶細胞(例如腫瘤細胞)。在一些實施例中，抗體促進投與患者之免疫細胞識別靶細胞。在一些實施例中，投與抗體產生經由抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)介導之腫瘤抑制效應。「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)」係細胞介導之免疫性之機制，免疫系統之效應細胞(例如NK細胞)藉此溶解抗體所結合之靶細胞。舉例而言，疾病(即癌症)之治療可涉及向個體投與包含NK細胞之組合物、靶向並結合癌細胞或腫瘤細胞(由此引導NK細胞識別並中和癌細胞或腫瘤細胞)之抗體及本文所揭示之精胺酸酶抑制劑。在其他實施例中，用本文所揭示之精胺酸酶抑制劑及抗體治療個體以誘導活體內NK細胞攻擊癌細胞或腫瘤細胞。 在尤其癌症治療方法之一些實施例中，抗體係對癌症抗原及/或腫瘤抗原具有特異性之抗體。精胺酸酶抑制劑 本發明提供治療或預防疾病(例如癌症)之方法，其包含向有需要之患者聯合投與包含免疫細胞之組合物及本文所揭示之精胺酸酶抑制劑。在一些實施例中，方法進一步包含向個體聯合投與抗體。 在某些實施例中，本發明方法中所用精胺酸酶抑制劑係具有式I之結構之化合物，其中 R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之 烷基、環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基、(雜芳基)烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-SO2 (烷基)、-SO2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及(雜芳基)烷基； R2 選自H、經取代或未經取代之烷基及(烷基)C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R')(R'‘‘)-、-C(R’’')2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代(由此形成稠合二環系統)； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自S(O)Rd 、S(O)2 Rd 、烷基、芳基、-NH(烷基)、N(烷基)2 、-C(O)NRd Re 、-C(O)(烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、環烷基、雜環烷基、C(O)(雜環烷基)、雜芳基、芳烷基、O(環烷基)烷基、(雜芳基)烷基-及(雜環烷基)烷基； 其中Rd 及Re 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、胺基烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、NR'R''C(O)-及(芳基)伸環烷基-， 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。 在式I化合物之某些實施例中， R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 - C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 - C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-SO2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-SO2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； R2 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R')(R'‘‘)-、-C(R’’')2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自S(O)Rd 、S(O)2 Rd 、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C6 )芳基、-NH(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-C(O)NRd Re 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C3 -C14 )芳基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C3 -C14 )芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、O34 (C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜環-(C1 -C6 )伸烷基-； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-NO2 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )鹵烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR'R''C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-。 在式I化合物之其他實施例中， R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 - C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-SO2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-SO2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 - C6 )伸烷基-； R2 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R'‘‘)2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得 W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且 W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自H、OH、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C6 )芳基、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C3 -C14 )芳基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C3 -C14 )芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜環-(C1 -C6 )伸烷基-； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR'R’’C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-。 在式I化合物之某些實施例中，D選自： -L1 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -L2 -CH2 - -CH2 -CH2 -L1 -L2 、 -L1 -CH2 -CH2 -L2 -、 -L1 -CH2 -L2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -CH2 -L2 -、 -L1 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -CH2 -、 -CH2 -CH2 -L1 -、 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L2 -CH2 -及 -CH2 -CH2 -L2 -， 其中L1 及L2 獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’；且 在L1 及L2 彼此毗鄰時，則L1 及L2 不同時為O、NR'、S、SO或SO2 。 在某些實施例中，D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基。在某些較佳實施例中，D係伸丙基。 在某些實施例中，R1 係-OH。 在某些實施例中，R2 、R3 及R4 各自為氫。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑係基於碳環之結構。因此，在某些該等實施例中，W、X、Y及Z各自係-C(R’’')2 -。或者，在某些該等實施例中，W、X、Y及Z中至少兩者係-CR'‘‘， 且表示一或多個雙鍵。在其他替代性實施例中，W、X、Y及Z各自係-CR'‘‘，且表示一或多個雙鍵。 在某些實施例中，其中R'‘‘係H。在替代性實施例中，至少一個出現之R'''並非H。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑係具有3至10、3至8、4至8、4至7、5至7或5至6個環原子之基於碳環之結構。在某些該等實施例中，l + m + n + p = 3。在其他實施例中，l + m + n + p = 4。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑係基於雜環之結構。因此，在某些該等實施例中，W、X、Y或Z中至少一者選自-NR'‘‘-、-N-、-O-及-S-。 在某些實施例中，W、X、Y及Z中任一者係-NH-且其餘三者各自係-C(R’’')2 -。在某些該等實施例中，X係NH。 在某些實施例中，其中R'‘‘係H。在替代性實施例中，至少一個出現之R'''並非H。 基於雜環之結構可視情況含有不飽和。在某些實施例中，W、X、Y及Z中任一者係-N-且其餘三者中至少一者係-CR'‘‘-，且表示一或多個雙鍵。在某些實施例中，W、X、Y及Z中任一者係-N-且其餘三者各自係-CR'‘‘-，且表示一或多個雙鍵。 在某些實施例中，X係-N-。 在某些實施例中，其中R'‘‘係H。在替代性實施例中，至少一個出現之R'''並非H。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑係具有3至10、3至8、4至8、4至7、5至7或5至6個環原子之基於雜環之結構。在某些實施例中，l、m、n及p之和係3、4、5或6。在某些實施例中，l + m + n + p = 4。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑並非1-胺基-2-(3-硼基丙基)環己烷羧酸。 在某些實施例中，用於本發明方法之精胺酸酶抑制劑選自以下： 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。 在某些實施例中，用於本發明方法之精胺酸酶抑制劑選自以下： 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑係具有下式II結構之化合物，其中： R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之烷基、芳基、(雜環烷基)-烷基、雜芳烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-S(O)2 (烷基)、-S(O)2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及雜芳烷基； (A) R2 選自經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、(雜芳基)伸雜環烷基、(芳基)伸雜環烷基、(芳烷基)伸雜環烷基、(雜芳烷基)伸雜環烷基、((雜環烷基)烷基)伸雜環烷基及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ； 其中 u及v各自獨立地係0或1，且u + v =1； m及n各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6，其中m + n ≥ 1； X及Y獨立地選自-NH、-O-及-S-； Rf 選自H、羥基、經取代或未經取代之烷基及芳基；且 R5 選自經取代或未經取代之烷基或烷基-C(O)-；或 (B) R2 係(雜環烷基)烷基；且 R5 選自H、經取代或未經取代之烷基及烷基-C(O)-； R3 及R4 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及C(O)-R’， 或R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全或部分飽和，且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’各自獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基及芳基； 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑具有式II化合物之結構，其中： R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-S(O)2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； (A) R2 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )炔基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ； 其中 u及v各自獨立地係0或1，且u + v =1； m及n各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6，其中m + n ≥ 1； X及Y獨立地選自-NH、-O-及-S-； Rf 選自H、羥基、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C3 -C14 )芳基；且 R5 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基-C(O)-；或 (B) R2 係(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基-；且 R5 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及C(O)-R’，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全或部分飽和，且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環；且 D選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分； 其中任何烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR’R’’C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-，且 R’及R’’各自獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基及(C3 -C6 )芳基；且 其中任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、-OH、側氧基、-COOH、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-NH2 、(C1 -C6 )烷基-S-、(C3 -C14 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基及(C1 -C6 )羥基烷基。 D選自： -L1 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -L2 -CH2 - -CH2 -CH2 -L1 -L2 、 -L1 -CH2 -CH2 -L2 -及 -L1 -CH2 -L2 -CH2 -， 其中L1 及L2 獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’。 在某些實施例中，D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基。在某些較佳實施例中，D係伸丁基。 在某些實施例中，R1 係-OH。 在某些實施例中， (A) R2 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )炔基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、 (C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、 (C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ；且 R3 及R4 各自為氫 或 (B) R2 係(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基-；且 R3 及R4 及R5 各自為氫。 在某些實施例中，R2 選自(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及-(CH2 )n -(X)u -(CH2 )m -(Y)v -Rf ，且R5 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基-C(O)-。 在某些實施例中，R2 係視情況經羥基或-NRd Re 取代之烷基。在某些該等實施例中，Rd 及Re 獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基及視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基。在某些較佳實施例中，Rd 及Re 係(C1 -C6 )胺基烷基。 在某些實施例中，R2 係-(CH2 )n -(X)u -(CH2 )m -(Y)v -Rf 。在某些該等實施例中，X及Y各自獨立地係-NH-。在某些其他該等實施例中，m為1且n為2。在某些其他該等實施例中，u及v各自為1。 在某些實施例中，R2 係視情況經選自以下之一或多個成員取代之(C3 -C6 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基：-(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基及-OH。 在某些實施例中，R2 係(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-。 在某些實施例中，式II之精胺酸酶抑制劑並非2-胺基-4-硼基-2-甲基丁酸。 在某些實例性實施例中，精胺酸酶抑制劑選自以下化合物： 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑係具有下式III結構之化合物，其中 R6 選自ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基、雜芳烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-S(O)2 (烷基)、-S(O)2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及雜芳烷基； R7 選自H、經取代或未經取代之烷基、芳烷基、雜芳烷基、(雜環烷基)烷基及(烷基)C(O)-； X選自伸環烷基及伸雜環烷基， Y選自H、烷基、-NR’R’’、羥基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基、雜芳烷基、(雜芳基)雜環烷基、(芳基)雜環烷基、(芳烷基)雜環烷基、(雜芳烷基)雜環烷基及((雜環烷基)烷基)雜環烷基； M選自鍵、伸烷基、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-； R8 及R9 獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基及C(O)-R’， 或R8 及R9 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環， 其中該環視情況與環烷基、雜環或芳香族環稠合； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代；且 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基、-C(O)(烷基)、芳基、芳烷基、胺基烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基； 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑係式III化合物，其中： R6 選自ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-S(O)2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； R7 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； X選自(C3 -C14 )-伸環烷基及(C3 -C14 )伸雜環烷基， Y選自H、(C1 -C14 )烷基、-NR’R’’、羥基(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )-環烷基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-； M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-； R8 及R9 獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基及C(O)-R’， 或R8 及R9 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環， 其中該環視情況與環烷基、雜環或芳香族環稠合； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、-C(O)-(C1 -C8 )伸烷基、視情況經取代之(C3 -C6 )芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C1 -C6 )胺基烷基、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及NR’R’’C(O)-。 在式III化合物之某些實施例中，D選自： -L1-L2-CH2-CH2-、 -CH2-L1-L2-CH2- -CH2-CH2-L1-L2、 -L1-CH2-CH2-L2-及 -L1-CH2-L2-CH2-， 其中L1及L2獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2及CR'R’’。 在某些實施例中，D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基，例如伸丁基。 在某些實施例中，R1 係-OH。 在某些實施例中，R7 、R8 及R9 係氫。 在某些實施例中，X係(C3 -C14 )-伸環烷基，M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-；且Y係-NR’R’’。 在某些實施例中，M係鍵且Y係-NH2 。 在某些實施例中，X係(C3 -C14 )伸雜環烷基；M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-；且Y選自(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基。 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑選自： 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑係： HOOC-CH(NH2 )-Y1 -Y2 -Y3 -Y4 -B(OH)2 ；其中Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自選自CH2 、S、O、NH及N-烷基。 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑係式IVa或IVb化合物：； 或其立體異構物、內酯前藥或醫藥上可接受之鹽，其中： 虛線表示可選雙鍵； Z係或； X1 係-(CH2 )-，或在該雙鍵存於X1 與X2 之間時，X1 係-(CH)-； X2 係-(CH2 )-或-(NR2 )-，或在該雙鍵存於X1 與X2 之間或X2 與X3 之間時，X2 係-(CH)-或N； X3 係-(CH2 )-、選自-S-、-O-及-(NR2 )-之雜原子部分，或在該雙鍵存於X2 與X3 之間或X3 與X4 之間時，X3 係-(CH)-或N； X4 係-(CH2 )-，或在該雙鍵存於X3 與X4 之間時，X4 係-(CH)-且呈反式構形； 條件係X2 及X3 中不多於一者係該-(NR2 )-或該雜原子部分； 條件係在Z係時，X3 係-(NR2 )-； 條件係在X1 、X2 、X3 、X4 之間雙鍵不多於兩個，且 任兩個雙鍵不共享共有碳原子； R1 係除H以外之單價部分；或R1 及該α-羧基酯在一起時形成內酯；且 R2 獨立地係H、甲基或乙基。 在某些實施例中，用於本發明方法中之精胺酸酶抑制劑係式V化合物：(V)； 其中： n係0、1或2； X係NR5 、CR6 R7 、O、S、S(=O)或S(O)2 ； R7 係H、OH、OR8 、CN或NR8 R9 ；且 R5 、R6 、R8 及R9 獨立地係H、(C1 -C6 )烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1 -C6 )烷基、雜芳基(C1 -C6 )烷基、-C(=O)(C1 -C6 )烷基、-C(=O)(芳基)、-C(=O)(雜芳基)、-SO2 (C1 -C6 )烷基、-SO2 (芳基)、-SO2 (雜芳基)、-CONH(C1 -C6 )烷基、-CONH(芳基)或-CONH(雜芳基)； 或其衍生物、或其鹽，例如其醫藥上可接受之鹽。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑具有式(VI)之結構：(VI)； 或其醫藥上可接受之鹽或前藥； 其中： Ra 係H或選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基； Rb 係H或選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、醯基、-C(O)O(烷基)及-C(O)O(芳基)； 各Rc 獨立地選自H或烷基或兩次出現之Rc 與間插-O-B-O-原子一起形成視情況經取代之含硼環； X係O或S； R1 及R2 各自獨立地選自H及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基；或 R1 及R2 與間插原子一起形成視情況經取代之5至7員環；且 R3 係H或視情況經取代之烷基； 或R1 及R3 與間插原子一起形成視情況經取代之5至7員環； 其中該化合物並非： 或。 在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIa)之結構：(VIa)。 在某些實施例中，式(I)化合物具有式(VIb)之結構：(VIb)。 在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIc)之結構：(VIc)。 在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VId)之結構：(VId)。 在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIe)之結構：(Ie)。 在某些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIf)之結構：(If)。 在某些實施例中，式(I)化合物具有式(Ig)之結構：(VIg)。 在某些實施例中，式(I)化合物具有式(VIh)之結構：(VIh)。 在式(VI)、(VIa)及(VIb)中任一者之某些實施例中，R2 係H。 在前述式中任一者之某些實施例中，Ra 係H或視情況經取代之烷基。在某些較佳實施例中，Ra 係H。 在前述式中任一者之某些實施例中，Rb 係H或視情況經取代之烷基或醯基。在某些較佳實施例中，Rb 係H。 在前述式中任一者之某些實施例中，Rc 在每次出現時係H。 在前述式中任一者之某些實施例中，兩次出現之Rc 一起形成視情況經取代之二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)、二氧雜硼雜環戊烷酮(dioxaborolanone)、二氧雜硼雜環戊烷二酮(dioxaborolandione)、二氧雜硼雜環己烷(dioxaborinane)、二氧雜硼雜環己烷酮(dioxaborinanone)或二氧雜硼雜環己烷二酮(dioxaborinandione)。 在前述式中任一者之某些實施例中，X係O。 在前述式中任一者之某些實施例中，若R1 係H，則R3 並非苄基。 在前述式中任一者之某些實施例中，R1 係H。 在前述式中任一者之某些實施例中，若R1 係苄基，則R3 並非甲基。 在某些實施例中，R1 係視情況經取代之芳烷基、雜芳烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基。 在某些實施例中，R1 係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係-CF3 。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係-(CH2 )3 NH2 。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係苄基。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係-CH3 。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係-CH2 OH。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在式VIh化合物之某些實施例中，R1 係H。在一些該等實施例中，X係O。在其他該等實施例中，X係O且R3 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 係H。在一些該等實施例中，X係O，R3 係H且Rc 、Ra 及Rb 係H。 在某些實施例中，R1 係苄基。 在某些其他該等實施例中，R1 並非由-CF3 取代之苄基。 在某些其他該等實施例中，R1 係雜芳烷基，例如-CH2-(1H-咪唑-4-基)。 在前述式中任一者之某些實施例中，R1 係視情況經取代之烷基、烯基或炔基。 在某些該等實施例中，R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、胺基、羧酸、酯、胍基及醯胺基。 在某些該等實施例中，R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、雜芳基、環烷基、雜環烷基、胺基、羧酸、酯、胍基及醯胺基。 在某些該等實施例中，R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、烷氧基、鹵烷基及-S-(烷基)。 在某些實施例中，R1 選自視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。 在某些實施例中，R1 係Arg、His、Lys、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn、Gln、Cys、Sec、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp之胺基酸側鏈。 在某些實施例中，R1 及R2與間插原子一起形成視情況經取代之5至7員環。 在某些實施例中，R1 及R2 與間插原子一起形成視情況經取代之3至7員環，例如3員環。 在某些實施例中，R3 係H。 在某些實施例中，R1 及R3 與間插原子一起形成經取代之5員環。 在某些實施例中，R1 及R3 與間插原子一起形成視情況經取代之6或7員環。 在某些實施例中，R1 及R3 與間插原子一起不 形成四氫異喹啉基環，例如。 在某些實施例中，式(VI)化合物並非： 或。 在某些實施例中，本發明化合物具有選自以下之結構： 或其醫藥上可接受之鹽或前藥。 在某些實施例中，化合物可為前藥，例如其中母化合物中之羥基係作為酯或碳酸酯存在，存於母化合物中之羧酸係作為酯存在，或胺基係作為醯胺存在。在某些該等實施例中，前藥在活體內代謝成活性母化合物(例如，酯水解成相應羥基或羧酸)。 在某些實施例中，酸可以環狀或直鏈酸酐之形式存在。在某些實施例中，酸以6員環酸酐之形式存在，且亦稱為硼氧六環(boroxine)。 在某些實施例中，本發明之精胺酸酶抑制劑化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明之精胺酸酶抑制劑化合物可以一種鏡像異構物富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更多ee。 本發明化合物具有多於一個立構中心。因此，本發明化合物可以一或多個非鏡像異構物富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更多de。在某些實施例中，本發明化合物在一或多個立體源中心具有實質上一種異構構形，且在其餘立體源中心具有多個異構構形。 在某些實施例中，帶有R1 之立構中心之鏡像異構物超越量為至少40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee、92% ee、94% ee、95% ee、96% ee、98% ee或更多ee。 如本文所用不使用立體化學繪製之單鍵不指示化合物之立體化學。式(VI)化合物提供不指示其立體化學之化合物之實例。 如本文所用切割(hashed)或粗體非楔形鍵指示相對而非絕對立體化學構形(例如，不區分給定非鏡像異構物之鏡像異構物)。舉例而言，在式(VIa)中，(VIa)， 粗體非楔形鍵指示，-CO2 Ra 基團及(CH2 )3 B(ORc )2 基團經構形以彼此呈順式 ，但粗體非楔形鍵不表示化合物之絕對(即，R 或S )構形。 如本文所用切割或粗體楔形鍵指示絕對立體化學構形。舉例而言，在式(Ic)中，(VIc)， 粗體楔形鍵指示其所附接之立構中心之絕對構形，而粗體非楔形鍵指示，-CO2 Ra 基團及(CH2 )3 B(ORc )2 基團經構形以彼此呈順式 ，但不指示彼等立構中心之絕對構形。因此，式(VIc)化合物表示總計兩種異構物：及。 可用於本文所述本發明之方法中之實例性精胺酸酶抑制劑包括附錄A中所述之化合物，該附錄A與本文一起提交且以引用方式併入本文中。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑可為本文所揭示任一式之化合物之前藥，例如，其中母化合物中之羥基係以酯或碳酸酯存在，或存於母化合物中之羧酸係以酯存在。在某些該等實施例中，前藥於活體內代謝為活性母化合物(例如，酯水解為相應羥基或羧酸)。 在某些實施例中，本發明之精胺酸酶抑制劑化合物可為外消旋的。在某些實施例中，本發明之精胺酸酶抑制劑化合物可以一種鏡像異構物經富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% ee、40% ee、50% ee、60% ee、70% ee、80% ee、90% ee或甚至95%或更多ee。在某些實施例中，本發明化合物可具有多於一個立構中心。在某些該等實施例中，本發明化合物可以一或多種非鏡像異構物經富集。舉例而言，本發明化合物可具有大於30% de、40% de、50% de、60% de、70% de、80% de、90% de或甚至95%或更多de。 在某些實施例中，精胺酸酶抑制劑之治療性製劑可經富集以主要提供化合物(例如，具有本文所述之式)之一種鏡像異構物。鏡像異構富集之混合物可包含例如至少60 mol%之一種鏡像異構物，或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。在某些實施例中，以一種鏡像異構物富集之精胺酸酶抑制劑化合物實質上不含另一種鏡像異構物，其中實質上不含意指，例如在組合物或化合物混合物中，與另一鏡像異構物之量相比，所述物質構成小於10%、或小於5%、或小於4%、或小於3%、或小於2%、或小於1%。舉例而言，若精胺酸酶抑制劑組合物或化合物混合物含有98克第一鏡像異構物及2克第二鏡像異構物，則可稱其含有98 mol%第一鏡像異構物及僅2%第二鏡像異構物。 在某些實施例中，治療性製劑可經富集以主要提供精胺酸酶抑制劑化合物(例如，具有本文所揭示之式之精胺酸酶抑制劑)之一種非鏡像異構物。非鏡像異構富集之混合物可包含例如至少60 mol%之一種非鏡像異構物，或更佳至少75、90、95或甚至99 mol%。 本發明進一步包括同位素標記之本發明化合物。「同位素」或「放射標記之」化合物係本發明化合物，其中一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現(即，天然)之原子質量或質量數不同之原子替代或取代。可納入本發明化合物中之適宜放射性核種包括但不限於2 H (氘亦寫作D)，3 H (氚亦寫作T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。舉例而言，本發明化合物中之一或多個氕(1 H)原子可由氘原子替代(例如，式(I)之C1-6 烷基之一或多個氫原子可富集有氘原子，例如用-CD3 取代更常見之-C(1 H)3 甲基)。 本文中存在之化合物之一或多個組成原子可經該等原子之同位素以天然或非然豐度替代或取代。在某些實施例中，化合物包括至少一個富集氘原子之氫，即化合物含有之氘原子超出地球上氘之天然豐度。舉例而言，本文中存在之化合物中之一或多個氫原子可富集氘(例如，C1-6 烷基之一或多個氕原子可由氘原子替代，例如用-CD3 取代更常見之-C(1 H)3 甲基)。在某些實施例中，化合物富集兩個或更多個氘原子。在某些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個氘原子。在某些實施例中，化合物中之所有氫原子可富集氘原子代替氕原子。 將同位素引入有機化合物中之合成方法為業內已知(Deuterium Labeling in Organic Chemistry，Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange，Jens Atzrodt、Volker Derdau、Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling，James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。同位素標記之化合物可用於多個研究中，例如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。 用較重同位素取代(例如氘取代氕)可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如，活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此可在一些情況下較佳。(例如，參見A. Kerekes等人，J. Med. Chem. 2011 ,54 , 201-210；R. Xu等人，J. Label Compd. Radiopharm. 2015 ,58 , 308-312)。 納入本發明放射標記化合物中之放射性核種將取決於該放射標記化合物之具體應用。舉例而言，對於活體外PI3K標記及競爭分析，納入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物可係有用的。對於放射成像應用，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可係有用的。 應理解，「放射標記」或「經標記化合物」係已納入至少一個放射性核種之化合物。在某些實施例中，放射性核種選自3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br。 本發明可進一步包括將放射性同位素納入本發明化合物中之合成方法。將放射性同位素納入有機化合物中之合成方法為業內所熟知，且熟習此項技術者將易於識別可應用於本發明化合物之方法。治療方法 在一些態樣中，本文提供關於藉由向個體投與本文所揭示之精胺酸酶抑制劑及本文所揭示之包含免疫細胞之組合物來治療或預防個體之疾病之治療方法。在某些實施例中，向個體投與約1×103 個細胞/kg (體重)至約1×1020 個細胞/kg (體重)。在某些實施例中，向個體投與至少1×103 個細胞/kg、至少1×104 個細胞/kg、至少1×106 個細胞/kg、至少1×107 個細胞/kg、至少1×108 細胞/k、至少1×109 個細胞/kg、至少50×1010 個細胞/kg、至少1×1011 個細胞/kg、至少1×1012 個細胞/kg、至少1×1013 個細胞/kg、至少1×1014 個細胞/kg、至少1×1015 個細胞/kg、至少1×1016 個細胞/kg、至少1×1017 個細胞/kg、至少1×1018 個細胞/kg、至少1×1019 個細胞/kg或至少1×1020 個細胞/kg。投與個體之免疫細胞數可端視多種因素變化，包括但不限於個體對免疫細胞療法之反應、個體之病歷、個體之體重、性別及/或種族背景。 在一些實施例中，疾病係病毒感染。在某些實施例中，個體可剛經歷移植(例如，造血幹細胞移植(SCT))。在一些實施例中，個體係免疫缺失的。 在一些實施例中，疾病係癌症。在某些實施例中，癌症係急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、星細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎性腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌腫瘤、未明原發癌、中樞神經系統癌症、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、導管原位癌(DCIS)、胚胎性腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨骼纖維性組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤(GIST)、生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、肝細胞癌、組織球增生症、蘭格罕細胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格罕細胞組織球增生症、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳癌、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、惡性間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT 基因之中線道癌、口癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化之松果體實質瘤、松果體母細胞瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、西紮利症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、潛伏原發性鱗狀頸癌、頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、三陰性乳癌(TNBC)、妊娠滋養細胞瘤、兒童不明原發性罕見癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström Macroglobulinemia)或威爾姆氏瘤(Wilms Tumor)。 在某些實施例中，藉由本發明方法治療之癌症係多種急性骨髓性白血病(AML)、乳癌、結腸直腸癌、慢性骨髓性白血病(CML)、食道癌、胃癌、肺癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、胰臟癌、前列腺癌或腎癌。 組合療法係多種疾病環境、例如癌症中之重要治療方式。近期科學進展增加了人們對該等及其他複雜疾病之潛在病理生理過程之理解。此增加之理解激勵人們研發新的治療方法以使用針對多個治療靶之藥物的組合來改良治療反應、使抗性的發生降至最低或使不良事件減至最少。在其中組合療法提供顯著治療優點之環境中，對研發新研究藥物(例如精胺酸酶抑制劑)之組合的興趣日益增加。 本文所揭示方法可進一步包含投與另外藥劑(例如，化學治療劑或免疫檢查點抑制劑)。在本發明之某些實施例中，該另外藥劑係與精胺酸酶抑制劑及/或免疫細胞同時投與。在某些實施例中，該另外藥劑係與精胺酸酶抑制劑及/或免疫細胞依序投與。 在某些實施例中，治療或預防疾病(例如，癌症)之組合治療方法進一步包含投與一或多種另外化學治療劑。化學治療劑可為胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酶、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette–Guérin vaccine，bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D、道諾黴素(daunorubicin)、去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸鹽、己二烯雌酚、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可體松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基脲、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、甲基二氯乙基胺、甲羥助孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、二甲雙胍、胺甲喋呤、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、噴司他汀(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、普卡黴素(plicamycin)、泊馬度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、盧卡帕尼(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘇拉明(suramin)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯二茂鈦(titanocene dichloride)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維A酸(tretinoin)、維利帕尼(veliparib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)。 在某些實施例中，化學治療劑可為阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、英妥木單抗(intelumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊薩圖單抗(isatuximab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧拉圖單抗(olatatumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、替西木單抗(ticilimumab)、薩瑪利珠單抗(samalizumab)或曲美目單抗(tremelimumab)。 在某些實施例中，化學治療劑係伊匹單抗、尼沃魯單抗、派姆單抗或匹利珠單抗。 在某些實施例中，化學治療劑選自代謝酶抑制劑，例如葡萄糖運輸蛋白、己醣激酶、丙酮酸激酶M2、乳酸去氫酶1或2、丙酮酸去氫酶激酶、脂肪酸合酶及麩醯胺酸酶。在某些實施例中，抑制劑抑制乳酸去氫酶1或2或麩醯胺酸酶。在某些實施例中，抑制劑係CB-839。 在某些實施例中，聯合投與之化學治療劑係免疫-腫瘤治療劑，例如愛帕司他(incb 24360)、CTLA-4、吲哚胺2,3-雙加氧酶及/或PD-1/PD-L1。在某些實施例中，免疫-腫瘤藥劑係阿巴伏單抗、阿德木單抗、阿福圖珠單抗、麻安莫單抗、阿泊珠單抗、布利莫單抗、卡妥索單抗、德瓦魯單抗、依帕珠單抗、吲哚莫德(indoximod)、伊珠單抗奧佐米星、英妥木單抗、伊匹單抗、伊薩圖單抗、蘭布魯珠單抗、尼沃魯單抗、奧卡妥珠單抗、奧拉圖單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、替西木單抗、薩瑪利珠單抗或曲美目單抗。在某些實施例中，免疫-腫瘤藥劑係吲哚莫德、伊匹單抗、尼沃魯單抗、派姆單抗或匹利珠單抗。在某些實施例中，免疫-腫瘤藥劑係伊匹單抗。 在某些實施例中，治療或預防癌症之方法進一步包含投與一或多種非化學癌症治療方法，例如放射療法、手術、熱消融、焦點式超音波療法、冷凍療法或前述之組合。 在某些實施例中，亦向個體投與免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制廣義上係關於抑制癌細胞可產生以預防或下調免疫反應之檢查點。免疫檢查點蛋白之實例包括(但不限於) CTLA-4、PD-1、VISTA、B7-H2、B7-H3、PD-L1、B7-H4、B7-H6、ICOS、HVEM、PD-L2、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受體、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα (CD47)、CD48、2B4 (CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、HHLA2、嗜乳脂蛋白、A2aR及其組合。免疫檢查點抑制劑可為結合至並抑制免疫檢查點蛋白之抗體或其抗原結合片段。免疫檢查點抑制劑之實例包括(但不限於)尼沃魯單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0020718C、AUR-012及STI-A1010。 本文所揭示包含免疫細胞之組合物、精胺酸酶抑制劑及抗體可經由業內已知之任一投與途徑來投與，包括但不限於靜脈內或非經腸投與(例如，靜脈內、皮下或肌內)、經頰、鼻內、直腸或經皮投與途徑。本文所述精胺酸酶抑制劑、包含免疫細胞之組合物及抗體可共投與或在不同時間投與。包含免疫細胞之組合物、精胺酸酶抑制劑及抗體可局部或全身投與。在某些實施例中，本文所揭示包含免疫細胞之組合物、精胺酸酶抑制劑及抗體係局部投與至腫瘤中或腫瘤微環境中。醫藥組合物 在一些態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含精胺酸酶抑制劑例如具有本文所揭示之式之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之載劑。在某些實施例中，本發明提供適用於人類患者之醫藥製劑，其包括包含免疫細胞之組合物及精胺酸酶抑制劑，例如本文所述任一式之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。在某些實施例中，該製劑可進一步包含如本文所述抗體。在某些實施例中，醫藥製劑可用於治療或預防如本文所述病況或疾病。在某些實施例中，醫藥製劑具有足夠低之熱原活性以適用於人類患者。 本文所揭示組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體係哺乳動物，例如人類或非人類哺乳動物。在投與動物(例如人類)時，組合物或化合物較佳作為包含例如本發明化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物投與。醫藥上可接受之載劑為業內所熟知且包括例如水溶液，例如水或生理緩衝鹽水或其他溶劑或媒劑，例如二醇類、甘油、諸如橄欖油等油或可注射有機酯。在某些實施例中，在該等醫藥組合物用於人類投與、尤其用於侵入式投與途徑(即，避免穿過上皮屏障輸送或擴散之途徑，例如注射或植入)時；水溶液無熱原，或實質上無熱原。賦形劑可經選擇以例如實現藥劑之延遲釋放，或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可呈單位劑型，例如錠劑、膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、重構用親液膠體、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或諸如此類。組合物亦可存於經皮遞送系統(例如皮膚貼劑)中。組合物亦可存於適於局部投與之溶液中，例如眼滴劑。 醫藥上可接受之載劑可含有例如用於穩定化化合物(例如本發明化合物)、增加該化合物之溶解度或促進該化合物之吸收之生理上可接受之藥劑。該等生理上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，例如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，例如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑、低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥上可接受之載劑(包括生理上可接受之藥劑)之選擇取決於例如組合物之投與途徑。製劑或醫藥組合物可係自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可係脂質體或其他聚合物基質，其可將例如本發明化合物納入其中。例如包含磷脂或其他脂質之脂質體係無毒、生理上可接受且可代謝之載劑，其相對易於製備及投與。 片語「醫藥上可接受的」在本文中用於指彼等在合理藥學判斷範疇內適用於與人類及動物組織接觸且無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症且與合理益處/風險比相稱之化合物、材料、組合物及/或劑型。 如本文所用片語「醫藥上可接受之載劑」意指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。在與調配物之其他成分相容且對患者無害之意義上，每一載劑必須係「可接受的」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1) 糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2) 澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3) 纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4) 粉末狀黃蓍膠；(5) 麥芽；(6) 明膠；(7) 滑石粉；(8) 賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；(9) 油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11) 多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露醇及聚乙二醇；(12) 酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13) 瓊脂；(14) 緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15) 海藻酸；(16) 無熱原水；(17) 等滲鹽水；(18) 林格氏溶液(Ringer's solution)；(19) 乙醇；(20) 磷酸鹽緩衝溶液；及(21) 醫藥調配物中所採用之其他無毒相容物質。 可將醫藥組合物(製劑)藉由多種投與途徑中之任一途徑投與個體，包括例如經口(例如，如在水性或非水性溶液或懸浮液中之灌服藥、錠劑、膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、濃注劑、粉末、顆粒、應用於舌之糊劑)；穿過口腔黏膜(例如，舌下)吸收；經肛門、經直腸或經陰道(例如，作為子宮托、乳膏或發泡劑)；非經腸(包括肌內、靜脈內、皮下或鞘內，如例如無菌溶液或懸浮液)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如作為施加至皮膚之貼劑)；及局部(例如，作為施加至皮膚之乳膏、軟膏劑或噴霧劑，或作為眼滴劑)。組合療法可包含將組合物及醫藥組合物直接投與存於個體中之腫瘤中。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解於或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適於該等途徑之組合物之詳情可參見例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利中。 調配物可便捷地以單位劑型存在，且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療主體、特定投與方式而變。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量通常將為化合物產生治療效應之量。通常，以100%計，此量將介於約1%至約99%活性成分、較佳約5%至約70%、最佳約10%至約30%範圍內。 製備該等調配物或組合物之方法包括使活性化合物、例如本發明化合物與載劑及視情況一或多種輔助成分混合之步驟。一般而言，調配物係藉由以下方式來製備：使本發明化合物與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分混合，且隨後(若需要)使產物成型。 適於經口投與之本發明調配物可呈以下形式：膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、菱形錠劑(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、親液膠體、粉末、顆粒；或作為水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠)；及/或作為漱口劑及諸如此類，其各自含有預定量之本發明化合物作為活性成分。組合物或化合物亦可作為濃注劑、舐劑或糊劑投與。 為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、錠劑、丸劑、糖衣錠、粉末、顆粒及諸如此類)，可將活性成分與一或多種醫藥上可接受之載劑(例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1) 填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2) 黏合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3) 保濕劑，例如甘油；(4) 崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5) 緩溶劑，例如石蠟；(6) 吸收促進劑，例如四級銨化合物；(7) 潤濕劑，例如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯；(8) 吸收劑，例如高嶺土及膨潤土；(9) 潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10) 複合劑，例如改性及未改性環糊精；及(11) 著色劑。在膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情形中，醫藥組合物亦可包括緩衝劑。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟質及硬質填充明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等作為賦形劑。 錠劑可藉由視情況與一或多種輔助成分一起壓製或模製來製備。壓製錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，羥乙酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑來製備。模製錠劑可藉由在適宜機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕之化合物粉末混合物來製備。 醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(例如糖衣錠、膠囊(包括撒布型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)可視情況經刻痕或經製備具有包衣及外殼，例如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其亦可使用(例如)用於提供期望釋放曲線之不同比例之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體加以調配，以提供其中活性成分之緩釋或控制釋放。其可藉由(例如)經由細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈可在即將使用前溶解於無菌水或某一其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。該等組合物亦可視情況含有遮光劑，且可具有使其視情況以延遲方式僅(或優先)在胃腸道之某一部分中釋放活性成分之組成。可用包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。若適當，活性成分亦可呈使用一或多種上述賦形劑微囊封之形式。 用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、親液膠體、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分外，液體劑型可含有業內常用之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、環糊精及其衍生物、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及去水山梨醇之肪酸酸酯及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、矯味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。 除活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚環氧乙烷山梨醇及去水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。 用於直腸、陰道或經尿道投與之醫藥組合物之調配物可以栓劑形式存在，其可藉由混合一或多種活性化合物與一或多種適宜非刺激性賦形劑或載劑來製備，該等適宜非刺激性賦形劑或載劑包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此可在直腸或陰道腔中熔融並釋放活性化合物。 用於投與口腔之醫藥組合物之調配物可作為漱口劑、或經口噴霧劑、或經口軟膏劑存在。 或者或另外，組合物可經調配以供經由導管、支架、導線或其他管腔內裝置遞送。經由該等裝置遞送可尤其用於遞送至膀胱、尿道、輸尿管、直腸或腸。 適於陰道投與之調配物亦包括含有業內已知適當之該等載劑之子宮托、陰道塞、乳膏、凝膠、糊劑、發跑發泡體或噴霧劑調配物。 用於局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及與任何可能需要之防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。 除活性化合物以外，軟膏劑、糊劑、乳霜及凝膠可含有賦形劑，例如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石粉及氧化鋅或其混合物。 除活性化合物以外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，例如乳糖、滑石粉、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或該等物質之混合物。噴霧劑可另外含有常規推進劑，例如氯氟烴類及未經取代之揮發性烴類，例如丁烷及丙烷。 經皮貼劑具有提供將本發明化合物控制遞送至身體之另外優點。該等劑型可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製備。亦可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。該通量之速率可藉由提供速率控制膜或將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來加以控制。 眼用調配物、眼用軟膏劑、粉末、溶液及諸如此類亦涵蓋於本發明範疇內。實例性眼用調配物闡述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號及美國專利第6,583,124號中，其內容係以引用方式併入本文中。若期望，液體眼用調配物之性質類似於淚液、水狀液或玻璃狀液，或與該等流體相容。較佳投與途徑係局部投與(例如，經由植入體投與)。 如本文所用片語「非經腸投與」及「以非經腸方式投與」意指除經腸及局部投與以外之投與模式，通常藉由注射投與(例如，直接注射至腫瘤中或腫瘤微環境中)，且包括但不限於靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、真皮內、腹膜腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊椎內及胸骨內注射及輸注。 適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物與以下物質之組合：一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液；或可在即將使用前重構為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，該等物質可含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑、可使調配物與既定接受者之血液等滲之溶質、或懸浮或增稠劑。 可用於本發明醫藥組合物中之適宜水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)及其適宜混合物、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)。舉例而言，可藉由使用諸如卵磷脂等包衣材料、藉由維持所需粒徑(在分散劑之情形下)及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。 該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。對微生物作用之預防可藉由納入各種抗細菌及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類。亦可期望在組合物中包括等滲劑，例如糖、氯化鈉及諸如此類。此外，可藉由納入吸收延遲劑(例如，單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之長效吸收。 在一些情形下，為延長藥物效應，可期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物的吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶型材料之液體懸浮液來完成。則藥物吸收速率取決於其溶解速率，而該溶解速率繼而可取決於晶體大小及結晶型。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收係藉由將藥物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。 可注射儲積形式係藉由在生物可降解聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中形成標的化合物之微囊封基質來製備。端視藥物對聚合物之比率及所用特定聚合物之性質，可控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。儲積可注射調配物亦係藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。 對於在本發明方法中之使用，活性化合物可本身或作為醫藥組合物來給予，該醫藥組合物含有例如0.1至99.5% (更佳0.5至90%)活性成分與醫藥上可接受之載劑之組合。 引入方法亦可藉由可再裝填或生物可降解裝置來提供。近年來已研發並在活體內測試多種緩釋聚合裝置用於控制遞送藥物，包括蛋白質性生物醫藥。多種生物相容聚合物(包括水凝膠) (包括生物可降解及不可降解聚合物二者)可用於形成在特定目標位點持續釋放持續釋放化合物之植入物。 醫藥組合物中活性成分之實際劑量值可變，以獲得活性成分對於特定患者、組合物及投與模式有效達成期望治療反應且對患者無毒之量。 所選劑量值將取決於多種因素，包括所用特定化合物或化合物之組合、或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所用特定化合物之排泄速率、治療持續時間、與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及先前病歷、及醫學領域所熟知之類似因素。 具有業內普通技術之醫師或獸醫師可易於確定並指示所需醫藥組合物之治療有效量。舉例而言，醫師或獸醫師可以低於達成期望治療效應所需之值開始醫藥組合物或化合物之劑量，且逐漸增加劑量直至達成期望效應為止。「治療有效量」意指化合物足以引發期望治療效應之濃度。通常應理解，化合物之有效量將根據個體之體重、性別、年齡及病歷而變。影響有效量之其他因素可包括但不限於患者病況之嚴重程度、所治療病症、化合物之穩定性及若期望與本發明化合物一起投與之另一類型之治療劑。較大總劑量可藉由多次投與藥劑來遞送。測定效能及劑量之方法為熟習此項技術者已知(Isselbacher等人(1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882，以引用方式併入本文中)。 一般而言，本發明組合物及方法中所用活性化合物之適宜日劑量將為有效產生治療效應之最低劑量之化合物之量。此一有效劑量通常將取決於上述因素。 若期望，活性化合物之有效日劑量可視情況以單位劑型在全天中作為以適當間隔分開投與之1、2、3、4、5、6或更多個子劑量來投與。在本發明之某些實施例中，活性化合物可每天投與兩次或三次。在較佳實施例中，活性化合物將每天投與一次。 接受此治療之患者係有需要之任一動物，通常包括靈長類動物，特定而言人類，及其他哺乳動物，例如馬、牛、豬及綿羊；及家禽及寵物。 在某些實施例中，本發明化合物可單獨使用或與另一類型之治療劑聯合投與。如本文所用片語「聯合投與」係指以任一形式投與兩種或更多種不同治療劑，使得第二藥劑係在先前投與之治療劑在體內仍有效時投與(例如，兩種藥劑在患者體內同時有效，其可包括兩種藥劑之協同效應)。舉例而言，不同治療劑可以同一調配物投與，或以單獨調配物並行或依序投與。在某些實施例中，不同治療劑可在彼此之1小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或1週內投與。因此，接受該治療之個體可受益於不同治療劑之組合效應。 在某些實施例中，本發明化合物與一或多種另外治療劑(例如，一或多種另外化學治療劑)之聯合投與提供相對於本發明化合物(例如，式I、II或III化合物)或一或多種另外治療劑之每一個別投與改良之效能。在某些該等實施例中，聯合投與提供加和效應，其中加和效應係指個別投與本發明化合物及一或多種另外治療劑之各效應之和。 本發明包括在本發明之組合物及方法中使用本發明化合物之醫藥上可接受之鹽。如本文所用術語「醫藥上可接受之鹽」包括衍生自無機酸或有機酸之鹽，該等酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、過氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、酸、檸檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸及其他酸。醫藥上可接受之鹽形式可包括其中包含鹽之分子之比率並非1:1之形式。舉例而言，鹽可包含每分子鹼多於一個無機酸或有機酸分子，例如每分子式I、II或III化合物兩個鹽酸分子。作為另一實例，鹽可包含每分子鹼少於一個無機酸或有機酸分子，例如每分子酒石酸兩分子式I、II或III化合物。 在其他實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，所涵之本發明之鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星青黴素(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、地阿諾(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥乙基)嗎啉、六氫吡嗪、鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、胺丁三醇及鋅鹽。在某些實施例中，所涵蓋之本發明之鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽亦可作為例如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及諸如此類之各種溶劑合物存在。亦可製備該等溶劑合物之混合物。該等溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中所固有、或為該溶劑所偶發。 醫藥上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1) 水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及諸如此類；(2) 油溶性抗氧化劑，例如棕櫚酸抗壞血酸酯、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及諸如此類；及(3) 金屬螯合劑，例如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸及諸如此類。 5. 實例實例 1 ： 精胺酸酶抑制劑及過繼性免疫療法之投與 為測試精胺酸酶抑制劑及過繼性免疫療法對癌症進展之效應，向小鼠接種B16.F10細胞以生成腫瘤。在C57.Bl/6小鼠中植入約1×106 個細胞。然後用非清髓性化學療法(250 mg/kg環磷醯胺及50 mg/kg氟達拉濱)治療小鼠。在第7日經由腹膜內注射給予環磷醯胺及氟達拉濱(圖 1A ，橙色箭頭)。在第8日靜脈內轉移Pmel-1 CD8 T細胞(1 × 106 ) (圖 1A ，藍色箭頭)。在第8日、第9日、第10日在接受過繼性免疫療法之小鼠中一天兩次經由腹膜內注射給予重組體人類IL-2 (200,000 UI)。一天兩次給予100 mg/kg精胺酸酶抑制劑。圖 1B 顯示相對於僅接受過繼性T細胞療法之小鼠，在接受組合T細胞療法及精胺酸酶抑制劑治療之小鼠中，經25天之腫瘤體積。僅接受組合療法之小鼠之腫瘤體積顯示隨時間較慢之腫瘤進展。存活曲線可見於圖 1C 。P值為0.0137，且係藉由Mantel-Cox測試來計算。(N = 9-10隻/組)。實例 2 ： 抑制精胺酸酶阻斷腫瘤微環境中骨髓細胞介導之免疫抑制 在多種類型之癌症(包括肺癌、結腸直腸癌及乳癌)之間，腫瘤微環境(TME)中之骨髓細胞與較差預後相關。腫瘤浸潤性骨髓細胞經由多種機制促進免疫抑制TME，從而限制抗腫瘤免疫性並妨礙免疫療法。旨在阻斷骨髓細胞介導之免疫抑制之藥劑目前正在臨床前及臨床研發中，但尚未批准特異性針對腫瘤相關骨髓細胞之療法。 腫瘤浸潤性骨髓細胞之主要群體包括腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、髓源抑制性細胞(MDSC)及顆粒球。所有該等免疫抑制細胞共有之特徵係其酶精胺酸酶1 (Arg1)之表現。Arg1催化胺基酸L-精胺酸水解產生尿素及L-鳥胺酸，由此清除細胞外L-精胺酸。T細胞對於L-精胺酸為營養缺陷型，從而對於在T細胞抗原受體(TCR)依賴性活化效應細胞後的後續幾輪快速增殖需要該胺基酸。在一些發炎性環境中，骨髓介導之精胺酸清除為抑制過度T細胞增殖所必需。因此在癌症情況下阻斷Arg1活性可轉移L-精胺酸代謝之平衡以有利於淋巴球增殖。Arg1之藥理學抑制係治療癌症之強迫性治療策略。 在T細胞共培養物中，精胺酸酶抑制逆轉骨髓細胞介導之免疫抑制並恢復T細胞增殖。在鼠類同基因腫瘤模型中，精胺酸酶抑制劑朝向促發炎TME轉移腫瘤免疫圖景，從而導致腫瘤生長抑制。精胺酸酶抑制劑增大其他抗癌劑(包括吉西他濱、抗程式化死亡配體1 (PD-L1)抗體、過繼性T細胞療法及過繼性NK細胞療法)抑制腫瘤生長之效能。靶向Arg1之治療潛力在癌症患者樣品之篩選中得到進一步支持，該篩選揭露腫瘤中表現Arg1之骨髓細胞之豐度及血漿中之大量Arg1。方法 化學化合物 . 精胺酸酶抑制劑(參見WO 2017/075363，化合物13，以引用方式併入本文中)係在Calithera Biosciences合成且溶解於100% DMSO中以供生物化學分析，或溶解於Milli-Q水(Millipore, Billerica, MA)中以供基於細胞之分析及活體內研究。未觀察到精胺酸酶抑制劑製劑之內毒素污染。流式細胞術抗體 . 使用以下抗小鼠抗體進行流式細胞術：CD45-V450 (30F11)、CD45-BV510 (30F11)、CD45-BV605 (30F11)、CD8-BV510 (53-6.7)、CD25-BV421 (PC61)、CD25-BV605 (PC61)，來自BD Biosciences (San Jose，CA)；CD3-PerCP-eFluor710 (17A2)、CD45-PE-Cy7 (30F11)、NKp46-eFluor660 (29A1.4)、CD11b-PE-Cy7 (M1/70)、CD68-PE-Cy7 (FA-11)，來自eBioscience (Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)；CD3-PE (17A2)；CD68-BV421 (FA-11)、CD206-AlexaFluor488 (C068C2)、CD11b-PerCP-Cy5.5 (M1/70)、CD11b-BV605 (M1/70)，來自BioLegend (San Diego，CA)；CD11b-PE (M1/70)，來自Stemcell Technologies (Vancouver，加拿大)；及Arg1-APC (多株)，來自R&D Systems (Minneapolis, MN)。使用以下抗人類抗體進行流式細胞術：CD66b-PE (G10F5)、CD4-PerCP-Cy5.5 (SK3)、CD8-APC (RPA-T8)，來自BD Biosciences；及CD15-eF450 (HI98)，來自eBioscience。重組體精胺酸酶活性分析 . 重組體全長人類Arg1購自Enzo Life Sciences (Farmingdale, NY)。包含胺基酸23-254之重組體人類精胺酸酶2 (Arg2)購自US Biological (Salem, MA)。使用2 nM Arg1或4 nM Arg2之活性分析係在反應緩衝液(137 mM NaCl、2.7 mM KCl、8 mM Na2 HPO4 、2 mM KH2 PO4 、0.005% Triton X-100、0.5 mM DTT、0.5 mM MgCl2 、0.1 mM CaCl2 及160 µM L-精胺酸，pH 7.4)中在37℃下實施30 min，其中對精胺酸酶抑制劑進行劑量調定。活性係藉由分光光度分析使用QuantiChrom尿素分析套組(BioAssay Systems, Hayward, CA)或藉由使用SCIEX API4000質譜儀(Applied Biosystems, Foster City, CA)量化自13 C(6)-L-精胺酸生成之13 C(5)-L-鳥胺酸來測定。將所產生尿素或13 C(5)-L-鳥胺酸峰面積繪圖並使用GraphPad Prism軟體(San Diego, CA)擬合至四參數方程以測定IC50 值。細胞裂解物中之天然精胺酸酶活性 . 人類顆粒球或紅血球分別係使用泛顆粒球(pan-granulocyte)負向選擇套組(Stemcell Technologies)或在聚蔗糖(Ficoll)層上離心自健康供體外周血純化。冷凍人類肝細胞購自XenoTech (Kansas City, KS)。裂解物係藉由微尖超音處理，之後藉由離心澄清來製備。來自腎細胞癌(RCC)患者之血漿樣品係藉由對購自Conversant Biologics (Huntsville, AL)之全血進行聚蔗糖離心來獲得。在反應緩衝液中以0.094 mg/mL分析顆粒球裂解物，如藉由二喹啉甲酸/BCA蛋白質分析(ThermoFisher)所測定。在以經驗確定之濃度下分析紅血球或肝細胞裂解物以在30 min內在37℃下消耗10-15%之13 C(6)-L-精胺酸。在精胺酸酶抑制劑之劑量調定存在下，藉由量化自13 C(6)-L-精胺酸生成之13 C(5)-L-鳥胺酸，在裂解物及血漿中測定精胺酸酶活性。完整細胞中之天然精胺酸酶活性 . 如下測定表現精胺酸酶之HepG2及K-562細胞系之細胞內精胺酸酶活性。在用精胺酸酶抑制劑處理前一天將HepG2細胞以100,000個細胞/孔接種，且在精胺酸酶抑制劑處理當天在96孔板中以一式兩孔將K-562細胞以200,000個細胞/孔接種。在含有5%熱不活化且經透析之FBS、抗生素/抗黴劑、10 mM L-精胺酸、0.27 mM L-離胺酸及2 mM L-麩醯胺酸之SILAC RPMI-1640培養基(Life Technologies/Thermo Fisher Scientific)中用精胺酸酶抑制劑之劑量調定處理細胞。在24 h後收穫培養基並用QuantiChrom尿素分析套組測定所生成尿素。使用含有無細胞培養基之孔作為背景對照。為評價精胺酸酶抑制劑對初代肝細胞中Arg1之效應，使冷凍人類肝細胞(XenoTech)解凍，容許其附著至塗佈膠原之孔上4 h，然後在含有10 mM L-鳥胺酸、無L-精胺酸及精胺酸酶抑制劑之劑量調定之SILAC-RPMI中培育48 h，此時分析培養基中之尿素。一氧化氮 (NO) 合酶 (NOS) 活性分析 . 在Eurofins/Cerep Panlabs (臺北，臺灣)藉由放射標記之L-瓜胺酸之量化或亞硝酸鹽之分光光度量測來測定50 μM精胺酸酶抑制劑針對3個NOS同種型(重組體鼠類誘導型NOS、重組體牛內皮NOS及天然大鼠小腦神經元NOS)之活性。細胞培養 . 除非另有指示，否則所有細胞培養試劑皆購自Corning (Corning, NY)。人類細胞系HepG2及K-562以及鼠類細胞系LLC1 (LLC)、B16-F10 (B16)、CT26.WT (CT26)及4T1係自美國模式培養物保藏所(ATCC, Manassas, VA)獲得。HepG2、K-562、CT26及4T1維持在RPMI-1640 (Corning)中。B16維持在DMEM (Corning)中。LLC維持在DMEM (ATCC)中。所有培養基皆補充有10%胎牛血清(FBS)加青黴素(penicillin)、鏈黴素(streptomycin)及兩性黴素(amphotericin)。使細胞系在37℃下在加濕5% CO2 氣氛中生長。細胞毒性分析 . 在完全補充RPMI-1640培養集中接種細胞，在一式三孔中用精胺酸酶抑制劑之劑量調定處理，且培育72 h。藉由根據製造商說明書(Promega, Madison, WI)添加CellTiterGlo試劑，之後在Molecular Devices讀板儀(Sunnyvale, CA)上進行螢光量化來分析細胞毒性。T 細胞及 NK 細胞增殖分析 . T細胞或NK細胞係使用來自Stemcell Technologies之用於適當細胞類型及物種之負向選擇套組自健康供體人類血液或自鼠類脾細胞純化。向經分離T細胞或NK細胞加載羧基螢光黃琥珀醯亞胺基酯(CFSE, Thermo Fisher)並在含有最少50 M L-精胺酸(NK細胞)或100 μM L-精胺酸(T細胞)之完全生長培養基中刺激72-96 h。對於T細胞刺激，使用10 μg/mL抗CD3 (人類純系UCHT1或OKT3；鼠類純系145-2C11)之溶液塗佈96孔板之孔，然後在固定抗CD3上在2 μg/mL科榮抗CD28 (人類純系CD28.2；鼠類純系37.51)存在下刺激T細胞。用重組體IL-2刺激NK細胞。藉由用流式細胞術(Guava流式細胞計數器, Millipore, Billerica, MA或Attune NxT流式細胞計數器, ThermoFisher)分析CFSE稀釋度來量化增殖。T 細胞 / 骨髓細胞共培養分析 . 顆粒球係使用泛顆粒球負向選擇套組(Stemcell Technologies)自健康供體外周血純化，且在含有10%經木炭抽提之FBS、抗生素/抗黴劑、0.27 mM L-離胺酸、20 μM MnCl2 、100 μM L-精胺酸、pH 7.4及精胺酸酶抑制劑之劑量調定之SILAC-RPMI中培育。將顆粒球在37℃下培育48 h，在此期間其自發活化，如藉由CD66b之表面表現及散射性質所測定。向使用泛T細胞分離套組(Stemcell Technologies)自相同供體分離之T細胞加載CFSE且與固定抗CD3及可溶抗CD28在老化顆粒球存在下一起平鋪。將該等細胞以如所指示之顆粒球對T細胞之若干比率或以4個T細胞對1個顆粒球之固定比率共培養。將共培養物培育3-4天，此時藉由質譜分析培養基之L-精胺酸及L-鳥胺酸，且藉由流式細胞術測定T細胞增殖。顆粒球性MDSC (G-MDSC)或來自癌症患者之顆粒球係自購自Conversant Biologics之全血分離。G-MDSC係藉由針對CD66b+ 細胞之陽性選擇自聚蔗糖梯度之PBMC層純化。顆粒球係使用Hetasep (Stemcell Technologies)自聚蔗糖梯度之RBC層純化。將G-MDSC或顆粒球在含有100 μM L-精胺酸之共培養基中培育48 h，此時移除細胞並使用經G-MDSC或經顆粒球條件化之培養基將健康供體之加載CFSE之T細胞在固定抗CD3/可溶抗CD28上培育3-4天。使用細胞計數珠粒陣列套組根據製造商說明書(BD Biosciences)在來自T細胞共培養分析之培養基中量化細胞介素。鼠類腫瘤研究 . 雌性野生型C57BL/6及Balb/c小鼠(5-6週齡)購自Charles River Laboratories (Hollister, CA)。嚴重複合型免疫缺失(SCID, B6.CB17-PrkdcSCID/SzJ)及Pmel-1 TCR轉基因(B6.Cg-Thy1a/Cy Tg(TcraTcrb)8Rest/J)小鼠(5-6週齡)購自The Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)。所有小鼠皆係根據實驗動物照護及使用委員會指南來飼養及處理。對於4T1腫瘤模型，將1 × 105 個細胞正位注射至乳房脂肪墊中；對於所有其他腫瘤模型，將1 × 106 個細胞皮下(s.c.)注射至右側腹中。對於所有研究，在研究第1日(腫瘤植入後1天)開始一天兩次藉由經口胃管灌食以100 mg/kg投與精胺酸酶抑制劑。對照組一天兩次藉由胃管灌食接受媒劑(水)。每週三次記錄藉由數位卡尺量測之腫瘤體積(長度×寬度×狂賭/2)及體重。在腫瘤壞死或體積達到2000 mm3 時，將動物安樂死。對於CT26模型，在第5日、第7日、第9日、第11日、第13日及第15日腹膜內(i.p.)注射抗PD-L1抗體(5 mg/kg，純系10F.9G2, BioXCell, West Lebanon, NH)。對於CT26模型，在第10日及第16日以50 mg/kg i.p.給予吉西他濱(Selleckchem, Houston, TX)，或對於LLC模型，在第6日及第10日以60 mg/kg i.p.給予吉西他濱。對於CD8+ 細胞清除，在第-1日、第0日、第+5日及第+10日向小鼠i.p.注射抗CD8抗體(25 mg/kg，純系2.43, BioXCell)。對於NK細胞清除，在LLC及B16模型中向小鼠i.p.注射抗NK1.1抗體(25 mg/kg，純系PK136, BioXCell)，或在CT26模型中根據與抗CD8相同之方案注射抗去唾液酸基GM1血清(20 µL, Wako Chemicals, Richmond, VA)。條件性 Arg1 缺失之小鼠 . 如先前所述將Arg1 夾在兩個LoxP位點之間(floxed)之小鼠與Tie2-Cre 缺失株(The Jackson Laboratory)雜交。實驗小鼠係自雜交Arg1 夾在兩個 LoxP 位點之間 / 夾在兩個 LoxP 位點之間 ； Tie2-Cre+ 雄性與Arg1 夾在兩個 LoxP 位點之間 / 夾在兩個 LoxP 位點之間 ； Tie2-Cre- 雌性來生成，以Cre 陰性同窩出生仔畜用作野生型對照。根據St. Jude Children’s Research Hospital實驗動物照護及使用委員會批准之方案飼養及使用小鼠。在側腹區s.c.注射LLC細胞(1 × 106 個/小鼠)。每12 h向小鼠經口胃管灌食100 mg/kg精胺酸酶抑制劑或等效體積之媒劑對照(水)達14天。將小鼠安樂死，並切除腫瘤且記錄重量。對於所有動物經由IL-4刺激之骨髓源巨噬細胞之西方墨點法確認Arg1 之骨髓性缺失。過繼性 T 細胞轉移研究 . 活化gp100特異性CD8+ (Pmel-1) T細胞係如Ya等人所述來生成。簡言之，分離來自Pmel-1 TCR轉基因小鼠之脾細胞，用1 µM鼠類gp10025-33 (Anaspec, Fremont, CA)脈衝處理且在60 IU/mL重組體人類IL-2 (Peprotech, Rocky Hill, NJ)存在下擴增1週。如藉由流式細胞術所測定，細胞係＞ 90% CD8+ Vβ 13+ T細胞。向C57BL/6小鼠s.c.接種B16腫瘤細胞。在腫瘤植入後1天開始，一天兩次以100 mg/kg藉由經口胃管灌食投與精胺酸酶抑制劑。在第7日，藉由i.p.投與250 mg/kg環磷醯胺及50 mg/kg氟達拉濱之非清髓性化學治療方案誘導淋巴球減少症。將該化學治療方案投與所有組。在第9日，向小鼠靜脈內(i.v.)投與1 × 106 個Pmel-1 T細胞。接受Pmel-1 T細胞之小鼠亦接受重組體人類IL-2 (200,000 IU/劑量)，在T細胞轉移當天開始，一天兩次i.p.投與3天。過繼性 NK 細胞轉移研究 . 向Balb/c小鼠i.v.接種1 × 105 個CT26細胞。在腫瘤接種的同一天轉移1 × 106 個NK細胞(在注射前一天自Balb/c脾分離且與重組體IL-2及IL-15一起培育18 h)。藉由流式細胞術將所注射NK細胞剖析為CD25+ 且80-90%純，含有小於0.4% T細胞。用媒劑或精胺酸酶抑制劑將小鼠處理14天，然後將肺收穫至費克特溶液(Fekete’s solution)中並目測列舉腫瘤結節。腫瘤解離及流式細胞術 . 在研究第14日(CT26及LLC)、第9日(B16)或第10日(4T1)將用媒劑或精胺酸酶抑制劑(100 mg/kg BID)處理之帶有腫瘤之小鼠處死以供流式細胞術分析。將所切除腫瘤置於冰上之含有5% FBS之RPMI-1640中，用剃鬚刀片切碎，且在GentleMACS Octo Dissociator With Heat (Miltenyi Biotec)上根據製造商說明書在補充有小鼠腫瘤解離酶(Miltenyi Biotec, Bergisch Gladbach, Germany)之RPMI-1640中解離。經由70 μm耐綸(nylon)網篩過濾經解離腫瘤，用含有2% FBS之冷PBS洗滌，用抗CD16/CD32 (Fc阻斷抗體, eBioscience)封阻，且針對細胞表面抗原加以染色。對於B16及4T1腫瘤，在染色前將經洗滌的經解離腫瘤細胞與死細胞移除微珠(Miltenyi Biotec)一起培育並施加至磁性管柱。對於細胞內染色，對於細胞質或核抗原分別使用購自R&D Systems或eBioscience之緩衝液將細胞固定並可滲透化處理。所有腫瘤流動實驗皆係在Attune NxT流式細胞計數器上獲得並用FlowJo軟體10版(Ashland, OR)分析，使用螢光減一(fluorescence-minus-one)對照進行選通且使用單一染色OneComp eBeads (eBioscience)設定補償矩陣。基因表現分析 . 收集來自經媒劑或精胺酸酶抑制劑(100 mg/kg，一天兩次)處理13天之小鼠(N = 6隻/組)之LLC腫瘤，將其置於中性緩衝之福馬林中過夜，轉移至70%乙醇，且運送至Core Diagnostics (Hayward, CA)以供石蠟包埋。提取RNA用於基因表現分析，且藉由NanoString Technologies (Seattle, WA)將轉錄本量化。細胞介素分析 . 收集來自經媒劑或精胺酸酶抑制劑(200 mg/kg，一天兩次)處理14天之小鼠(N = 5隻/組)之LLC腫瘤並在液氮中急凍。將腫瘤在含有2 mM EDTA、pH 7.4及蛋白酶抑制劑之50 mM Tris‐HCl緩衝液中勻漿化。將勻漿物離心並收集上清液且再次冷凍。藉由Myriad Rules Based Medicine (Austin, TX)量化上清液中之細胞介素。免疫組織化學 (IHC). 由Indivumed (Hamburg, Germany)使用Discovery XT染色平臺(Roche Diagnostics/Ventana Medical Systems, Mountain View, CA)對福馬林固定且石蠟包埋(FFPE)之樣品及腫瘤組織微陣列(TMA)實施自動化IHC。使用8個不同肝細胞癌(HCC)病例及一個正常肝組織樣品作為陽性對照組織來驗證來自Abcam/Epitomics (Burlingame, CA)之兔抗人類Arg1單株抗體純系EPR6672(B)；使用正常扁桃腺組織及同型對照抗體作為陰性對照。對11種不同腫瘤組織學實施IHC：非小細胞肺癌(NSCLC，鱗狀及腺癌)、乳癌(三陰性及非三陰性)、胃腺癌、結腸直腸癌(CRC)、前列腺腺癌、胰臟癌、卵巢癌、膀胱癌及RCC。藉由數位組織病理學(Oracle BIO)量化Arg1+ 細胞/mm2 。多參數免疫螢光 . 來自患有肺鱗狀細胞癌、CRC、RCC、食道癌及頭頸癌之患者之含有腫瘤TMA之樣品購自US Biomax或US Biolabs (Rockville, MD)。實施使用用於標記物(包括Arg1、CD15及CD68)之MultiOmyx平臺之多參數免疫螢光並藉由GE Clarient/ NeoGenomics Laboratories (Aliso Viejo, CA)分析。血漿 Arg1 及 L- 精胺酸 . 在來自健康志願者及患有以下疾病之患者之樣品中測定血漿Arg1蛋白藉由酶聯免疫吸附分析(ELISA, BioVendor, Asheville, NC)：頭頸癌(N = 5)、HCC (N = 3)、間皮瘤(N = 3)、CRC (N = 3)、T細胞幼淋巴球性白血病(N = 2)、黑色素瘤(N = 2)、膀胱癌(N = 4)、NSCLC (N = 11)、小細胞肺癌(N = 17)、不明確肺癌(N = 6)、急性骨髓性白血病(N = 9)、RCC (N = 9)及乳癌(N = 2)。藉由質譜在來自患有以下疾病之患者之樣品中測定血漿L-精胺酸：間皮瘤(N = 3)、CRC (N = 3)、NSCLC (N = 9)、小細胞肺癌(N = 3)、不明確肺癌(N = 3)、頭頸癌(N = 3)及T細胞幼淋巴球性白血病(N = 2)。所有癌症患者樣品皆購自Conversant Biologics。結果 在生物化學及細胞分析中測試精胺酸酶抑制劑抑制來自多種來源之精胺酸酶之能力。精胺酸酶抑制劑抑制重組體人類Arg1 (IC50 = 98 nM)及相關酶Arg2 (IC50 = 274 nM) (表1)。Arg2催化相同化學反應且與Arg1共享60%序列一致性，但其組織分佈及亞細胞定位不同。亦代謝L-精胺酸且參與發炎之第二酶類別係NOS，其產生L-瓜胺酸及生物介質NO。測試精胺酸酶抑制劑抑制三種NOS同種型(內皮NOS、神經元NOS及誘導型NOS)之能力。在50 μM精胺酸酶抑制劑存在下未觀察到對NOS酶之抑制(表1)。該等結果顯示精胺酸酶抑制劑係精胺酸酶之有效抑制劑，且對NOS無活性。之後在人類顆粒球、外周血紅血球及初代肝細胞之裂解物中測試精胺酸酶抑制劑抑制天然Arg1酶之能力。發現精胺酸酶抑制劑以與針對重組體精胺酸酶所觀察到者類似之功效抑制裂解物中之精胺酸酶(表1)。另外，已報導，與健康供體相比，Arg1蛋白質及活性在RCC患者之血漿中升高，且在自RCC患者分離之血漿中觀察到精胺酸酶抑制劑對精胺酸酶活性之抑制(表1)。表 1 . 精胺酸酶抑制劑對精胺酸酶或NOS之生物化學功效. 細胞裂解物或患者血漿中純化重組體精胺酸酶或天然精胺酸酶之精胺酸酶抑制劑活性之平均IC50 值(奈莫耳)。標準偏差指示於括號中。在160 µM L-精胺酸存在下以一式兩孔實施重組體Arg1分析(N = 3)。以一式三孔用20 mM L-精胺酸實施重組體Arg2分析(N = 2)。以一式兩孔用160 µM L-精胺酸實施使用人類顆粒球裂解物(N = 3)、人類紅血球裂解物(N = 1)、人類肝細胞裂解物(N = 4)及癌症患者血漿(N = 5)之精胺酸酶活性分析。在50 μM精胺酸酶抑制劑存在下分析純化NOS酶活性，其顯示對三種NOS同種型無抑制活性。N/A =不適用。 顆粒球性Arg1無活性直至其經胞吐為止，但活性Arg1定位於其他細胞類型(包括肝細胞)之細胞質中。之後測試精胺酸酶抑制劑抑制完整細胞中內源精胺酸酶之能力。精胺酸酶抑制劑展現針對肝細胞癌(HCC)細胞系HepG2、慢性骨髓性白血病細胞系K-562及初代人類肝細胞中之細胞內精胺酸酶之低功效(表2)。精胺酸酶抑制劑針對完整細胞中之精胺酸酶之低功效可能係由於精胺酸酶抑制劑跨越細胞膜之滲透不足所致。該等結果顯示，精胺酸酶抑制劑係細胞外精胺酸酶之有效特異性抑制劑。表 2 . 精胺酸酶抑制劑對完整細胞中之精胺酸酶活性之功效. 完整細胞中精胺酸酶活性之精胺酸酶抑制劑抑制之平均IC50 值(微莫耳)。標準偏差指示於括號中。在10 mM L-精胺酸存在下以一式兩孔平鋪HepG2 (N = 3)及K562 (N = 2)細胞系。對於初代人類肝細胞(N = 1)，在含有10 mM L-鳥胺酸且無L-精胺酸之培養基存在下以一式兩孔量測精胺酸酶活性。將精胺酸酶活性量測為24 h後培養基中尿素之產量。 為確定在表現免疫抑制精胺酸酶之骨髓細胞的情況下精胺酸酶抑制劑是否可恢復淋巴球增殖，首先確認淋巴球需要外源L-精胺酸才能增殖。在培養基中之L-精胺酸存在或不存在下，分別用抗CD3/抗CD28或IL-2刺激純化T細胞或NK細胞。人類及鼠類T細胞(圖 2A ，左)及NK細胞(圖 2A ，右)之增殖僅發生在含有L-精胺酸之培養基中，如所預期。 為確定精胺酸酶活性是否為骨髓細胞介導之對T細胞增殖之抑制所需，在精胺酸酶抑制劑存在或不存在下在與人類骨髓細胞之共培養物中分析T細胞增殖。顆粒球係自外周血招募至傷口癒合、感染及TME位點之豐富骨髓細胞。Arg1儲存於細胞質顆粒中，且在活體外自發發生之活化後，顆粒球將活性Arg1釋放至細胞外環境中。來自健康供體之純化人類顆粒球消耗來自培養基之L-精胺酸(圖 2B )。在將活化顆粒球與自體T細胞共培養時，T細胞增殖受抑制(圖 2C )。添加精胺酸酶抑制劑阻斷對來自培養基之L-精胺酸之清除(圖 2D ，左)且將T細胞增殖恢復至針對無顆粒球T細胞觀察導致增殖之90% (圖 2D ，右)。該等結果顯示，Arg1之L-精胺酸清除為顆粒球介導之對活體外T細胞增殖之抑制所需，且精胺酸酶抑制劑逆轉此免疫抑制。 然後測試以確定精胺酸酶抑制劑是否可阻斷源自癌症患者之骨髓細胞賦予之T細胞抑制。將自肺癌患者外周血純化之G-MDSC或自頭頸癌患者純化之顆粒球培養48 h，隨後將條件化培養基用於T細胞增殖分析中。由於可自個別患者獲得之樣品量有限，使用來自健康供體之T細胞替代癌症患者供體之T細胞。癌症患者源G-MDSC或顆粒球減小培養基中之L-精胺酸之量，且精胺酸酶抑制劑阻斷精胺酸清除(圖 2E ，左，及圖 2E ，左)。T細胞增殖在經G-MDSC或顆粒球條件化之培養基中受抑制，且藉由添加精胺酸酶抑制劑分別使增殖恢復至對照程度之99%或79% (圖 2E ，右，及圖 2E ，右)。精胺酸酶抑制劑亦恢復將T細胞發炎性細胞介素干擾素-γ及顆粒酶-B分泌至培養基中(圖 2G )。該等資料共同顯示，精胺酸酶抑制劑對精胺酸酶之抑制阻斷骨髓細胞介導之免疫抑制，從而營救T細胞增殖及細胞介素分泌。 為確定是否可針對在小鼠癌症模型中之抗腫瘤效能訊問精胺酸酶抑制劑之精胺酸酶抑制，在帶有腫瘤之小鼠中實施藥物動力學及藥效學研究。在單一劑量之精胺酸酶抑制劑或BID給藥5天後，在腫瘤及血漿二者中觀察到精胺酸酶抑制劑之劑量依賴性暴露(圖 3A 及圖 3B ，頂部列)。在帶有腫瘤之小鼠中經口給予精胺酸酶抑制劑亦增加腫瘤及血漿中之L-精胺酸之量，指示精胺酸酶抑制劑之中靶藥效學效應(圖 3A 及圖 3B ，底部列)。重要的是，精胺酸酶抑制劑在一天兩次100 mg/kg達23天之劑量下耐受良好，且無顯著臨床觀察或對體重之影響(圖 3C )。 在多種同基因鼠類癌症模型中測試精胺酸酶抑制劑。用精胺酸酶抑制劑阻斷精胺酸酶顯著抑制CT26、LLC、B16及4T1腫瘤之生長(圖 4A )。既然多種實驗性免疫腫瘤藥劑作為單一療法基本無效，則精胺酸酶抑制劑之單藥劑活性值得注意。用髓系中含有Arg1 之條件性分佈之遺傳經改變之小鼠品系評價對精胺酸酶抑制劑靶向活體內Arg1之確認。注射至Arg 夾在兩個 LoxP 位點之間 / 夾在兩個 LoxP 位點之間 ； Tie2-Cre+ 小鼠(圖 4B ，指示為ARG1ΔM )中之LLC細胞生長大小與經精胺酸酶抑制劑治療之Arg 夾在兩個 LoxP 位點之間 / 夾在兩個 LoxP 位點之間 ； Tie2-Cre- 小鼠(圖 4B ，指示為ARG1WT )相似之較小腫瘤，且對Arg 夾在兩個 LoxP 位點之間 / 夾在兩個 LoxP 位點之間 ； Tie2-Cre+ 動物之精胺酸酶抑制劑治療未進一步降低腫瘤生長，與精胺酸酶抑制劑對Arg1之特異性中靶抑制一致(圖 4B )。該等結果共同證實，Arg1活性促進腫瘤生長，且藉由精胺酸酶抑制劑消除骨髓細胞Arg1 表現或藥理學阻斷精胺酸酶限制活體內腫瘤生長。 進行一系列實驗以瞭解精胺酸酶抑制劑之活體內分子作用機制。藉由分析在精胺酸酶抑制劑之劑量調定存在下CT26、LLC、B16及4T1細胞系之生長，精胺酸酶抑制劑對鼠類癌細胞系無直接細胞毒性。在1 mM精胺酸酶抑制劑存在下未觀察到對鼠類癌細胞系之生長抑制(圖 5A )。為測試精胺酸酶抑制劑之活體內效能機制是否係免疫細胞介導的，將精胺酸酶抑制劑投與帶有LLC腫瘤之SCID小鼠。精胺酸酶抑制劑之效能在SCID背景下消除(圖 5B )，指示精胺酸酶抑制劑需要完整免疫系統才能抑制腫瘤生長。為進一步研究精胺酸酶抑制劑之效應的介導中所涉及之免疫區室，在缺少特定免疫細胞亞組之小鼠中評價腫瘤生長。在B16 (圖 5C )及CT26 (圖 5D )腫瘤模型中清除CD8+ 細胞或NK細胞阻斷精胺酸酶抑制劑之效能，指示精胺酸酶抑制劑在該等模型中之完整抗腫瘤效應需要CD8+ 細胞及NK細胞二者。在LLC腫瘤模型中，清除NK細胞導致效能喪失，而清除CD8+ 細胞影響較小(圖 5E )。該等結果共同指示，精胺酸酶抑制劑之抗腫瘤效應係由免疫系統介導且需要細胞毒性淋巴球。 為進一步探測精胺酸酶抑制劑之免疫細胞介導之作用機制，對來自經媒劑或精胺酸酶抑制劑治療之動物的腫瘤實施流式細胞術，且量化特定免疫細胞群體之變化。在腫瘤生長受精胺酸酶抑制劑抑制之每一模型中，觀察到免疫細胞群體之統計上顯著之變化，指示TME中之發炎增加(圖 6A )。在CT26 (圖 6A )及B16 (圖 6B )模型中，精胺酸酶抑制劑治療導致與經媒劑治療之對照相比，腫瘤浸潤性活化CD25+ CD8+ 細胞毒性T細胞增加。在LLC模型中，精胺酸酶抑制劑治療導致與經媒劑治療之對照相比，腫瘤中之CD8+ T細胞增加，以及CD68+ 巨噬細胞減少(圖 6C )。在4T1模型中，精胺酸酶抑制劑對腫瘤生長之效應較小，但仍觀察到免疫細胞群體之變化，與腫瘤中增加之發炎一致：與經媒劑治療之對照相比，經精胺酸酶抑制劑治療之動物之腫瘤中CD3+ T細胞增加，NK細胞增加，且骨髓細胞減少(圖 6D )。與相比於媒劑對照，經精胺酸酶抑制劑治療之動物之腫瘤中增加之發炎一致，精胺酸酶抑制劑與干擾素反應性基因之轉錄本的增加(圖 6E )及發炎性細胞介素之增加(圖 6F )相關聯。綜上所述，此資料指示，精胺酸酶抑制劑之腫瘤生長抑制之分子機制係免疫細胞介導的且係因腫瘤微環境中之發炎增加所致，該發炎增加包括細胞毒性淋巴球增加及抑制性骨髓細胞減少。 在生長的腫瘤中，有效免疫性可由多於一種抑制性機制阻斷，包括免疫檢查點蛋白之表現及來自TME之必需營養素之清除。將精胺酸酶抑制劑與其他免疫調節劑組合可進一步降低腫瘤生長，且用四種不同組合測試此想法。首先，用精胺酸酶抑制劑與檢查點阻斷療法抗PD-L1之組合治療帶有CT26腫瘤之小鼠。儘管作為單一療法之精胺酸酶抑制劑或抗PD-L1降低腫瘤生長，但組合該兩種藥劑增強腫瘤生長抑制(圖 7A ，左)。在僅經抗PD-L1治療之10隻小鼠中之3隻中達成腫瘤完全消退，而組合療法導致6隻有完全反應(圖 7A ，中間)，組合組在研究第46日存活率為90%，與之相比，抗PD-L1單一藥劑組之存活率為30% (圖 7A ，右)。已觀察到一些標準照護化學治療劑可調節免疫浸潤。儘管認為核苷類似物吉西他濱之主要作用機制係抑制DNA合成，亦已觀察到其抑制MDSC。因此，合理地，吉西他濱可增大精胺酸酶抑制劑之活性。實際上，精胺酸酶抑制劑治療與吉西他濱之組合在CT26 (圖 7B ，左)及LLC (圖 7B ，右)腫瘤模型二者中導致腫瘤生長抑制顯著增強。最後，使用兩種不同細胞療法與精胺酸酶抑制劑組合。與經任一單一藥劑治療之小鼠相比，經精胺酸酶抑制劑與對PMEL腫瘤抗原具有特異性之T細胞之組合治療之帶有B16腫瘤之小鼠展現顯著下降之腫瘤生長(圖 7C )。應注意，經精胺酸酶抑制劑加T細胞組合治療之小鼠中的顯著腫瘤生長抑制與在缺失骨髓性ARG1 之小鼠中針對T細胞療法觀察到之顯著存活益處一致。在肺轉移模型中使用NK細胞療法。與對照組相比，經精胺酸酶抑制劑與NK細胞之組合治療之帶有CT26腫瘤之小鼠具有顯著較少之肺轉移(圖 7D )。綜上所述，該等結果指示，精胺酸酶抑制劑可為有吸引力之與多種類型之抗癌症療法之組合藥劑。 為研究哪種腫瘤類型更可能對精胺酸酶抑制有反應，藉由針對Arg1蛋白質表現之免疫組織化學研究人類腫瘤微陣列。發現Arg1+ 浸潤免疫細胞在多個腫瘤類型中之豐度(圖 8A -8D )，且在肺、胃腸道及膀胱腫瘤中數目尤其高。腫瘤細胞對Arg1染色主要為陰性，但HCC例外(圖 8C )。腫瘤組織微陣列亦藉由針對Arg1之多參數免疫螢光及其他免疫細胞標記物染色，且發現Arg1與顆粒球性標記物CD15較與巨噬細胞標記物CD68更常相關(圖 8E )，且在一些情形中，觀察到Arg1與CD15之間顯著共定位(圖 8F )。該等資料確認多個腫瘤類型中之Arg1表現。 除了腫瘤表現以外，已在外周血中觀察到Arg1蛋白及活性，且已報導與健康志願者相比，其在RCC患者之血漿中較高。為研究Arg1之量是否在癌症患者中高於在健康供體中，量測31名健康供體及12個不同組織學中76名癌症患者之血漿中之Arg1蛋白(參見方法)。癌症患者之Arg1顯著高於健康志願者(圖 8G )。亦已報導外周血L-精胺酸在患有RCC之患者中較低。量測20名健康志願者及7個不同組織學中26名癌症患者之血漿L-精胺酸。癌症患者之L-精胺酸顯著低於健康個體(圖 8H )。該等結果表明，癌症患者可經歷與相比於健康個體較高之循環Arg1及較低之L-精胺酸之量相關之免疫抑制，且用精胺酸酶抑制劑抑制循環Arg1及升高血漿L-精胺酸可在癌症情況下賦予免疫益處。 人們認為，出於以下原因，升高精胺酸含量可在癌症情況下具有免疫刺激性：首先，細胞毒性淋巴球需要外源精胺酸才能因應活體外刺激增殖；其次，與健康個體相比，多個癌症患者受到免疫抑制且具有較低血漿精胺酸；及最後，活化免疫抑制骨髓細胞消耗精胺酸且與其他精胺酸營養缺陷型(例如TME中之細胞毒性淋巴球)競爭此胺基酸。因此，升高癌症患者之精胺酸可對於免疫系統發動有效抗腫瘤反應具有關鍵作用。 骨髓細胞之精胺酸清除主要由酶Arg1及NOS介導。已明確顯示骨髓細胞中之Arg1活性具有免疫抑制性及促腫瘤性。第一，表現Arg1之骨髓細胞消耗來自培養基之精胺酸且抑制共培養物中之T細胞活性，且重要的是，T細胞增殖可藉由向培養基補充精胺酸或藉由添加精胺酸酶抑制劑來恢復，顯示精胺酸酶活性為所觀察到之免疫抑制所必需(圖 2A )。第二，建議骨髓區室中Arg1 之遺傳切除以減少發炎或腫瘤生長，指示Arg1在活體內之促腫瘤性及免疫抑制性作用。第三，用nor-NOHA或精胺酸酶抑制劑以藥理學方式阻斷精胺酸酶活性降低腫瘤生長。本發明研究另外顯示，精胺酸酶抑制劑之Arg1抑制增加腫瘤及血漿精胺酸且增加TME中之發炎。該等資料共同論述，精胺酸酶活性具有免疫抑制性且驗證精胺酸酶為癌症免疫療法藥物靶。第二精胺酸酶同種型Arg2係組成型表現之粒線體基質蛋白，以低含量發現於多種組織中且以高含量發現於腎及腸中。由於Arg2活性亦影響血漿L-精胺酸含量，Arg2可為免疫功能調節劑。在此觀念之支持下，已報導Arg2可促進母體-胎兒免疫耐受性。 藥理學精胺酸酶抑制在若干個動物研究中耐受良好，包括一個涉及大鼠高血壓模型之研究，其中經10週階段注射nor-NOHA；以及多日研究，其中小鼠已經nor-NOHA治療。觀察到一天兩次經口給予精胺酸酶抑制劑在小鼠中耐受良好至少40天。無明顯肝毒性可由若干個觀察結果來解釋。第一，精胺酸酶抑制劑不易進入細胞，展現對於HepG2及K562細胞系中之細胞內精胺酸酶之IC50 值較對於細胞裂解物中之可溶精胺酸酶高兩個數量級(表1及2)。第二，尿素循環Arg1之亞細胞定位及調節可防止其受到藥理學抑制。在肝細胞中，尿素循環Arg1緊密締合於粒線體之多酶複合物中，且使用半滲透化處理之細胞及放射標記之受質之研究已顯示，產物與受質之緊密溝流發生於尿素循環之後續酶之間：精胺琥珀酸合酶、精胺琥珀酸裂解酶及精胺酸酶。因此，與血漿、腫瘤及發炎組織中之細胞質或細胞外精胺酸酶相比，肝Arg1可對精胺酸酶抑制劑較不可及。測試精胺酸酶抑制劑抑制完整初代肝細胞中之精胺酸酶之能力(表2)，使用含有鳥胺酸而非精胺酸之培養基且在該等條件下生成之尿素應需要完整尿素循環。因此，此分析可為僅與尿素循環相關之Arg1活性之量度。 已研究精胺酸補充作為癌症患者之潛在療法，且臨床結果表明，升高精胺酸含量可係有益的。在一個18名結腸直腸癌患者經歷腫瘤切除術之研究中，生檢之組織病理學分析揭露，在手術前補充精胺酸導致浸潤腫瘤之CD16+ 及CD56+ NK細胞增加。在96名乳癌患者之另一研究中，與安慰劑相比，在接受精胺酸之患有小腫瘤之患者中觀察到，病理反應顯著增加。該等資料指示，補充性精胺酸可在癌症患者中具有免疫刺激性及抗腫瘤效應，且表明藉由藥理學精胺酸酶抑制升高全身性精胺酸可類似地有益。然而，治療性經口精胺酸補充之主要限制包括嚴重胃腸不適及腸黏膜對精胺酸之廣泛代謝。精胺酸酶抑制劑治療具有同時提高及維持患者精胺酸含量之潛力，由此避免飲食性精胺酸補充所固有之胃腸不適及精胺酸振盪。 針對T細胞檢查點蛋白CTLA-4、PD-1及PD-L1之抗體已導致對一些癌症患者之持久臨床反應，但多名患者不反應，表明克服其他免疫抑制機制將為再活化抗性患者之抗腫瘤免疫性所必需。抵抗檢查點阻斷之細胞及分子基礎係眾多研究之領域。檢查反應性及抗性患者之生物標記研究指出，抑制性TME係解釋抗性之一個可能性。與無反應腫瘤(冷腫瘤(cold tumor))相比，具有浸潤腫瘤之T細胞之較高基線含量(T細胞-發炎腫瘤)之患者更可能對抗CTLA-4或抗PD-1療法反應，且與反應者相比，抵抗抗PD-1療法之患者具有腫瘤浸潤性MDSC之較高基線含量。此外，臨床前研究已顯示，清除TME中之必需細胞外代謝物(例如葡萄糖及胺基酸)可阻斷T細胞效應物功能。該等結果共同表明，免疫抑制性骨髓細胞及清除必需代謝物可產生抵抗檢查點阻斷之冷腫瘤，且因此靶向該等骨髓細胞及代謝調節路徑與檢查點抗體組合可恢復發炎並增加患者反應率。在此假設之支持下，抑制酶IDO-1且防止自TME清除必需胺基酸色胺酸之愛帕司他與抗PD-1療法組合在患有黑色素瘤、肺癌、RCC或頭頸癌之患者中展現驚人結果，從而論述靶向T細胞檢查點及TME之免疫抑制係有效組合。參考文獻之併入 本申請中引用之所有出版物、專利、專利申請案及其他文件皆係出於所有目的全文以引用方式併入本文中，併入程度如同每一個別出版物、專利、專利申請案或其他文件被個別指示為出於所有目的以引用方式併入一般。 具體而言，適用於實踐本發明之化合物闡述於美國專利申請公開案第2014/0343019號、第2012/0083469號、第2014/0371175號、第2012/0129806號、第2015/0080341號及PCT申請公開案第WO 99/19295號、第WO 2010/085797號及第WO 2012/091757號中，其係全文以引用方式併入本文中。等效內容 儘管已闡釋並闡述多個具體實施例，但應瞭解，可在不背離本發明精神及範圍之情況下作出多種改變。
圖 1A-1C 顯示，精胺酸酶抑制劑與過繼性轉移之抗原特異性T細胞協同作用以抑制腫瘤生長；圖 2A-2G 顯示對精胺酸酶之抑制逆轉骨髓細胞介導對活體外T細胞增殖之抑制。( 圖 2A) T細胞(左 )及NK細胞(右 )需要細胞外L-精胺酸才能增殖。在含有或無L-精胺酸之培養基中分別用抗CD3/抗CD28或IL-2刺激加載CFSE之T細胞或NK細胞。在72 h後藉由流式細胞術量測增殖。( 圖 2B) 在48 h後藉由LC/MS量測，經分離人類顆粒球清除培養基中之L-精胺酸。( 圖 2C) 藉由與自相同健康供體分離之顆粒球共培養，抑制人類外周血T細胞增殖。( 圖 2D) 左 ，精胺酸酶抑制劑以劑量依賴性方式抑制顆粒球消耗培養基中之精胺酸；右 ，精胺酸酶抑制劑以劑量依賴性方式抑制顆粒球介導之對T細胞增殖之抑制。共培養物中顆粒球對T細胞之比率為0.25對1。( 圖 2E) 精胺酸酶抑制劑逆轉由顆粒球性MDSC賦予之T細胞抑制。藉由自肺癌患者血液純化之顆粒球性-MDSC條件化之培養基抑制T細胞增殖且清除L-精胺酸，且精胺酸酶抑制劑以劑量依賴性方式逆轉該兩種效應。左 ，培養基中之精胺酸之量；右 ，T細胞增殖。條件化培養基之MDSC對T細胞之比率為1對1。( 圖 2F) ，來自自頭頸癌患者血液分離之經純化顆粒球之條件化培養基抑制T細胞增殖且清除L-精胺酸，且精胺酸酶抑制劑以劑量依賴性方式逆轉該兩種效應。左 ，T細胞增殖；右 ，培養基中之精胺酸之量。條件化培養基之顆粒球對T細胞之比率為0.5對1。( 圖 2G) 精胺酸酶抑制劑逆轉對由癌症患者顆粒球賦予之干擾素-γ及顆粒酶-B分泌之抑制。藉由細胞計數珠粒陣列分析來自小組( 圖 2F) 之培養基。圖 3A-3C 顯示精胺酸酶抑制劑在活體內具有有利的藥物動力學及藥效學性質，且無明顯毒性跡象。向帶有LLC腫瘤之小鼠(N = 5隻/組)投與單一劑量之精胺酸酶抑制劑( 圖 3A) 或5個一天兩次劑量( 圖 3B) ，並在最後一次劑量後2 h收集樣品。藉由LC/MS量測血漿及腫瘤裂解物中之精胺酸酶抑制劑(圖 3A 及3B ，頂部列 )及L-精胺酸(圖 3C 及3B ，底部列 ) 。( 圖 3C) 接種CT26細胞且一天兩次給予媒劑或精胺酸酶抑制劑達23天之小鼠之體重。(**** P ＜ 0.0001；*** P ＜ 0.001；** P ＜ 0.01，相對於媒劑)。圖 4A-4B 顯示精胺酸酶抑制在活體內降低腫瘤生長。( 圖 4A) 以100 mg/kg BID給予之精胺酸酶抑制劑作為單一藥劑在多個同基因小鼠癌症模型中降低腫瘤生長(N = 10隻/組)。( 圖 4B) 骨髓區室中缺少Arg1 基因表現之小鼠(稱為ARG1ΔM )生長之腫瘤小於含有野生型Arg1 之小鼠(ARG1WT )，且用精胺酸酶抑制劑治療ARG1ΔM 小鼠不會進一步降低腫瘤生長，指示精胺酸酶抑制劑之中靶(on-target)活性(N = 16隻/組)。(T測試：**** P ＜ 0.0001；* P ＜ 0.05)。圖 5A-5E 顯示精胺酸酶抑制劑之效能需要完整免疫系統。( 圖 5A) 用精胺酸酶抑制劑之劑量調定對所指示細胞系實施CellTiterGlo分析(72 h)。( 圖 5B) 在B6.CB17-Prkdc (SCID)/SzJ小鼠中植入LLC細胞且一天兩次以100 mg/kg PO給予精胺酸酶抑制劑。( 圖 5C-5E) 在B16( 圖 5C) 、CT26( 圖 5D) 及LLC( 圖 5E) 模型中，精胺酸酶抑制劑之腫瘤生長抑制係由CD8+ 及NK細胞介導。用清除性抗體治療帶有腫瘤之小鼠且一天兩次給予媒劑或100 mg/kg精胺酸酶抑制劑。在研究第13日(CD8+ 細胞清除)或研究第14日(NK細胞清除)分析來自LLC研究之腫瘤。(**** P ＜ 0.0001；*** P ＜ 0.001；** P ＜ 0.01)。圖 6A-6F 顯示經精胺酸酶抑制劑治療之動物具有增加之腫瘤浸潤性細胞毒性細胞及減少之骨髓細胞。( 圖 6A) 與經媒劑治療之動物相比，在研究第14日，來自經精胺酸酶抑制劑治療之動物之CT26腫瘤具有增加之CD8+ CD25+ T細胞(N=10隻/組)。( 圖 6B) 在B16F10模型中，精胺酸酶抑制劑治療導致在研究第9日觀察到CD25+ CD8+ T細胞增加(N=10隻/組)。( 圖 6C) 在LLC模型中，精胺酸酶抑制劑治療導致在研究第14日觀察到增加之腫瘤浸潤性CD8+ T細胞及減少之CD68+骨髓細胞(N=10隻/組)。( 圖 6D) 在4T1模型中，精胺酸酶抑制劑治療導致在研究第10日觀察到T細胞及NK細胞二者增加及骨髓細胞減少(N=10隻/組)。( 圖 6E) 精胺酸酶抑制劑增加T細胞及NK細胞標記物及干擾素反應基因。來自經媒劑或100 mg/kg BID精胺酸酶抑制劑治療之小鼠之LLC腫瘤中之mRNA轉錄本係藉由Nanostring來測定(N=6隻/組)。( 圖 6F) 來自經媒劑或200 mg/kg BID精胺酸酶抑制劑治療之小鼠之LLC腫瘤中之細胞介素及趨化介素係藉由Luminex來測定(N=5只/組) (T測試：** P ＜ 0.01；* P ＜ 0.05)。圖 7A-7D 顯示精胺酸酶抑制劑與免疫療法、化學療法或細胞轉移組合抑制腫瘤生長。( 圖 7A) 與PD-L-1阻斷劑組合之精胺酸酶抑制劑在CT26模型中抑制腫瘤生長。顯示生長曲線(左及中 )及存活曲線(右 )。N=10隻/組。( 圖 7B) 與吉西他濱組合之精胺酸酶抑制劑在CT26模型(左 )或LLC模型(右 )中抑制腫瘤生長。N=10隻/組。( 圖 7C) 精胺酸酶抑制劑及過繼性T細胞轉移在B16-F10模型中抑制腫瘤生長。將環磷醯胺加氟達拉濱之非清髓性化學治療方案(C/F) 投與所有組，且將IL-2給予接受T細胞之組。在研究第9日，將Pmel-1 T細胞轉移至T細胞組中之小鼠(ACT)。N=10隻/組。( 圖 7D) 精胺酸酶抑制劑及過繼性NK細胞轉移在CT26模型中減少肺轉移。N=6個對照；N=7個精胺酸酶抑制劑；N=5個NK細胞；N=5個精胺酸酶抑制劑+ NK細胞(T測試：**** P ＜ 0.0001；*** P ＜ 0.001；** P ＜ 0.01；* P ＜ 0.05)。圖 8A-8H 顯示精胺酸酶1在多種類型之癌症中豐富。( 圖 8A) 藉由數位組織病理學，針對精胺酸酶1陽性浸潤性顆粒球，對經抗精胺酸酶1抗體染色之人類腫瘤組織微陣列之免疫組織化學進行量化。( 圖 8B-8D) 正常人類組織(N=33個所分析組織)及人類腫瘤組織(N=12個所分析腫瘤組織學)之切片中對Arg1之免疫組織化學染色。顯示代表性影像。箭頭指向表現精胺酸酶之骨髓細胞。( 圖 8E) 腫瘤組織微陣列中共表現顆粒球標記物CD15或巨噬細胞標記物CD68之精胺酸酶1陽性細胞之百分比，如藉由MultiOmyx免疫螢光之量化所測定。( 圖 8F) 來自患有頭頸癌之患者之腫瘤切片之免疫螢光染色(MultiOmyx)顯示眾多精胺酸酶1陽性顆粒球。( 圖 8G) 藉由ELISA自癌症患者(N=76，來自13個不同組織學)及健康志願者(N=31)測定之血漿精胺酸酶1蛋白質。( 圖 8H) 藉由LC/MS自癌症患者(N=26，來自7個不同組織學)及健康志願者(N=20) (**** P ＜ 0.0001，相對於健康供體)測定之血漿L-精胺酸。

Claims (139)

  1. 一種治療或預防個體疾病之方法，該方法包含向該個體聯合投與精胺酸酶抑制劑及包含免疫細胞之組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該等免疫細胞包含細胞毒性T細胞(CTLs)。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該等免疫細胞包含表現嵌合抗原受體之T細胞。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該等免疫細胞包含表現對疾病相關肽具有特異性之受體之T細胞。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等免疫細胞包含天然殺手(NK)細胞。
  6. 如請求項5之方法，其中該等天然殺手細胞係NK-92天然殺手細胞。
  7. 如請求項5或6之方法，其中該等天然殺手細胞表現嵌合抗原受體。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該等免疫細胞為該個體自體的。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該等免疫細胞為該個體同種異體的。
  10. 如請求項9之方法，其中該等免疫細胞係自細胞庫獲得。
  11. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該等免疫細胞在投與該個體前係在呈遞疾病特異性肽之抗原呈遞細胞(APCs)存在下擴增。
  12. 如請求項11之方法，其中該等APCs呈遞多於一種疾病特異性肽。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該等APCs係B細胞。
  14. 如請求項11或12之方法，其中該等APCs係樹突細胞。
  15. 如請求項11或12之方法，其中該等APCs係抗原呈遞T細胞。
  16. 如請求項15之方法，其中該等人工抗原呈遞細胞係aK562細胞。
  17. 如請求項1之方法，其中該等免疫細胞包含T細胞，且該等T細胞未經富集。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等免疫細胞及該精胺酸酶抑制劑係共投與。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該等免疫細胞及該精胺酸酶抑制劑係依序投與。
  20. 如任一前述請求項之方法，其中該包含免疫細胞之組合物亦包含細胞介素。
  21. 如請求項20之方法，其中該細胞介素係IL-2。
  22. 如請求項20之方法，其中該細胞介素係IL-15。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中將至少1×106 個細胞/kg細胞投與該個體。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中將至少1×107 個細胞/kg細胞投與該個體。
  25. 如請求項1至24中任一項之方法，其中將至少1×108 個細胞/kg細胞投與該個體。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中將至少1×109 個細胞/kg細胞投與該個體。
  27. 如任一前述請求項之方法，其進一步包含向該個體聯合投與抗體。
  28. 如請求項27之方法，其中該抗體靶向腫瘤抗原。
  29. 如請求項27或28之方法，其中該抗體係單株抗體。
  30. 如請求項27或28之方法，其中該抗體係多株抗體。
  31. 如請求項27至29中任一項之方法，其中該抗體係嵌合抗體。
  32. 如請求項27至31中任一項之方法，其中該包含免疫細胞之組合物包含NK細胞。
  33. 如請求項27至32中任一項之方法，其中該抗體、該包含免疫細胞之組合物及該精胺酸酶抑制劑係共投與。
  34. 如請求項27至32中任一項之方法，其中該抗體、該包含免疫細胞之組合物及該精胺酸酶抑制劑係依序投與。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式I結構之化合物，其中 R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基、(雜芳基)烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-SO2 (烷基)、-SO2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及(雜芳基)烷基； R2 選自H、經取代或未經取代之烷基及(烷基)C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R')(R'‘‘)-、-C(R’’')2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代(由此形成稠合二環系統)； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自H、OH、S(O)Rd 、S(O)2 Rd 、烷基、芳基、-NH2 、-NH(烷基)、-N(烷基)2 、-C(O)NRd Re 、-C(O)(烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)O(烷基)、-C(O)O(芳基)、環烷基、雜環烷基、-C(O)(雜環烷基)、雜芳基、芳烷基、-C(O)(芳烷基)、-C(O)(芳基)、(環烷基)烷基、(雜芳基)烷基-及(雜環烷基)烷基； 其中Rd 及Re 各自獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基、芳烷基、芳基、羥基烷基、胺基烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、NR'R’’C(O)-及(芳基)伸環烷基-， 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基(oxo)、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  36. 如請求項35之方法，其中： R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 - C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 - C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-SO2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-SO2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； R2 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R')(R'‘‘)-、-C(R’’')2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 - C6 )烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自H、OH、S(O)Rd 、S(O)2 Rd 、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C6 )芳基、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-C(O)NRd Re 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C3 -C14 )芳基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C3 -C14 )芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、-C(O)(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、-C(O)(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、-C(O)(C3 -C14 )芳基、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜環-(C1 -C6 )伸烷基-； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )鹵烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR'R’’C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-， 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  37. 如請求項35或36之方法，其中： R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 - C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-SO2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-SO2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 - C6 )伸烷基-； R2 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； W、X、Y及Z各自獨立地選自鍵、-C(R'‘‘)2 -、-CR'‘‘-、-NR'‘‘-、-N-、-O-、-C(O)-及-S-，使得 W、X、Y及Z中不超過三者同時表示鍵；且 W、X、Y及Z中任兩個毗鄰成員不同時為-O-、-S-、-N-或-NR'‘‘-； l、m、n及p各自獨立地係0、1或2，例如1或2；視情況表示一或多個雙鍵； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及C(O)-R'，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和之5或6員環； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR'、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R'、R’’及R'‘‘各自獨立地選自H、OH、(C1 -C8 )烷基、(C3 -C6 )芳基、-NH2 、-NH(C1 -C6 )烷基、-N[(C1 -C6 )烷基]2 、-C(O)(C1 -C6 )烷基、-C(O)(C3 -C14 )芳基、-C(O)O(C1 -C6 )烷基、-C(O)O(C3 -C14 )芳基、(C3 -C6 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C6 )環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜環-(C1 -C6 )伸烷基-； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR'R’’C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-， 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  38. 如請求項35至37中任一項之方法，其中D選自： -L1 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -L2 -CH2 - -CH2 -CH2 -L1 -L2 、 -L1 -CH2 -CH2 -L2 -、 -L1 -CH2 -L2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -CH2 -L2 -、 -L1 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -CH2 -、 -CH2 -CH2 -L1 -、 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L2 -CH2 -及 -CH2 -CH2 -L2 -， 其中L1 及L2 獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’；且 在L1 及L2 彼此毗鄰時，則L1 及L2 不同時為O、NR'、S、SO或SO2 。
  39. 如請求項35至38中任一項之方法，其中D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基。
  40. 如請求項35至39中任一項之方法，其中D係伸丙基。
  41. 如請求項35至40中任一項之方法，其中R1 係-OH。
  42. 如請求項35至41中任一項之方法，其中R2 、R3 及R4 各自為氫。
  43. 如請求項35至42中任一項之方法，其中W、X、Y及Z各自係-C(R’’')2 -。
  44. 如請求項43之方法，其中R'‘‘係H。
  45. 如請求項35至43中任一項之方法，其中至少一個出現之R'''並非H。
  46. 如請求項43至45中任一項之方法，其中l + m + n + p = 3。
  47. 如請求項43至45中任一項之方法，其中l + m + n + p = 4。
  48. 如請求項43至47中任一項之方法，其中W、X、Y及Z各自係-CR'‘‘-，且表示一或多個雙鍵。
  49. 如請求項35至42中任一項之方法，其中W、X、Y或Z中至少一者選自-NR'‘‘-、-N-、-O-及-S-。
  50. 如請求項49之方法，其中W、X、Y及Z中任一者係-NH-且其餘三者各自係-C(R’’')2 -。
  51. 如請求項49或50之方法，其中R'‘‘係H。
  52. 如請求項49或50之方法，其中至少一個出現之R'''並非H。
  53. 如請求項49至52中任一項之方法，其中X係-NH-。
  54. 如請求項41之方法，其中W、X、Y及Z中之任一者-N-且其餘三者各自係-CR'‘‘-，且表示一或多個雙鍵。
  55. 如請求項54之方法，其中X係-N-。
  56. 如請求項54或55之方法，其中R'‘‘係H。
  57. 如請求項54或55之方法，其中至少一個出現之R'''並非H。
  58. 如請求項54或55之方法，其中l + m + n + p = 4。
  59. 如請求項35至58中任一項之方法，其中該式I化合物並非1-胺基-2-(3-硼基丙基)環己烷羧酸。
  60. 如請求項35之方法，其中l、m、n及p之和係3、4、5或6。
  61. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑選自以下表格：或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。
  62. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑選自以下表格： 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。
  63. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式II結構之化合物，其中： R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之烷基、芳基、(雜環烷基)-烷基、雜芳烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-S(O)2 (烷基)、-S(O)2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及雜芳烷基； (A) R2 選自經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、(雜芳基)伸雜環烷基、(芳基)伸雜環烷基、(芳烷基)伸雜環烷基、(雜芳烷基)伸雜環烷基、((雜環烷基)烷基)伸雜環烷基及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ； 其中 u及v各自獨立地係0或1，且u + v = 1； m及n各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6，其中m + n ≥ 1； X及Y獨立地選自-NH、-O-及-S-； Rf 選自H、羥基、經取代或未經取代之烷基及芳基；且 R5 選自經取代或未經取代之烷基或烷基-C(O)-；或 (B) R2 係(雜環烷基)烷基；且 R5 選自H、經取代或未經取代之烷基及烷基-C(O)-； R3 及R4 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基及C(O)-R’， 或R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全或部分飽和，且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’各自獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基及芳基； 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  64. 如請求項63之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式II結構之化合物，其中 R1 選自-OH、ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-S(O)2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； (A) R2 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )炔基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ； 其中 u及v各自獨立地係0或1，且u + v = 1； m及n各自獨立地係0、1、2、3、4、5或6，其中m + n ≥ 1； X及Y獨立地選自-NH、-O-及-S-； Rf 選自H、羥基、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C3 -C14 )芳基；且 R5 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基-C(O)-；或 (B) R2 係(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基-；且 R5 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； R3 及R4 各自獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基及C(O)-R’，或 R3 及R4 與其所結合之硼原子一起形成完全或部分飽和，且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環；且 D選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分； 其中任何烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基或伸炔基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷氧基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、NR’R''C(O)-及(C3 -C6 )芳基-(C3 -C14 )-伸環烷基-，且 R’及R’’各自獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基及(C3 -C6 )芳基；且 其中任何芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、-OH、側氧基、-COOH、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、-CN、-NO2 、-NH2 、(C1 -C6 )烷基-S-、(C3 -C14 )環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、-C(O)NH-(C1 -C6 )烷基、-NHC(O)-(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )烷基、(C2 -C8 )烯基、(C2 -C8 )炔基、(C1 -C6 )烷氧基、(C1 -C6 )鹵烷基及(C1 -C6 )羥基烷基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  65. 如請求項63或64之方法，其中D選自： -L1 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -L2 -CH2 - -CH2 -CH2 -L1 -L2 、 -L1 -CH2 -CH2 -L2 -及 -L1 -CH2 -L2 -CH2 -， 其中L1 及L2 獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’。
  66. 如請求項63至65中任一項之方法，其中D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基。
  67. 如請求項63至66中任一項之方法，其中D係伸丁基。
  68. 如請求項63至67中任一項之方法，其中R1 係-OH。
  69. 如請求項63至68中任一項之方法，其中 (A) R2 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C6 )炔基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及-(CH2 )m -(X)u -(CH2 )n -(Y)v -Rf ；且 R3 及R4 各自為氫 或 (B) R2 係(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基-；且 R3 及R4 及R5 各自為氫。
  70. 如請求項63至69中任一項之方法，其中 R2 選自(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及-(CH2 )n -(X)u -(CH2 )m -(Y)v -Rf ，且 R5 選自直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基或(C1 -C6 )烷基-C(O)-。
  71. 如請求項63至70中任一項之方法，其中R2 係視情況經羥基或-NRd Re 取代之烷基。
  72. 如請求項71之方法，其中Rd 及Re 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基及視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基。
  73. 如請求項72之方法，其中Rd 及Re 各自係(C1 -C6 )胺基烷基。
  74. 如請求項63至70中任一項之方法，其中R2 係-(CH2 )n -(X)u -(CH2 )m -(Y)v -Rf 。
  75. 如請求項74之方法，其中X及Y各自獨立地係-NH-。
  76. 如請求項74之方法，其中m為1且n為2。
  77. 如請求項74之方法，其中u及v各自為1。
  78. 如請求項63至70中任一項之方法，其中R2 係視情況經一或多個選自以下之成員取代之(C3 -C6 )雜環烷基-(C1 -C2 )伸烷基：-(C1 -C6 )烷氧基、-(C1 -C6 )烷基及-OH。
  79. 如請求項63至70中任一項之方法，其中R2 係(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-。
  80. 如請求項63至79中任一項之方法，其中該式II化合物並非2-胺基-4-硼基-2-甲基丁酸。
  81. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑選自以下表格： 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。
  82. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式III結構之化合物：其中 R6 選自ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基、(雜環烷基)烷基、雜芳烷基及芳烷基； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、經取代或未經取代之烷基、-S(O)2 (烷基)、-S(O)2 (芳基)、(雜環烷基)烷基及雜芳烷基； R7 選自H、經取代或未經取代之烷基、芳烷基、雜芳烷基、(雜環烷基)烷基及(烷基)C(O)-； X選自伸環烷基及伸雜環烷基， Y選自H、烷基、-NR’R’’、羥基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、雜芳基、雜芳烷基、(雜芳基)雜環烷基、(芳基)雜環烷基、(芳烷基)雜環烷基、(雜芳烷基)雜環烷基及((雜環烷基)烷基)雜環烷基； M選自鍵、伸烷基、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-； R8 及R9 獨立地選自氫、經取代或未經取代之烷基、環烷基、芳基及C(O)-R’， 或R8 及R9 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環， 其中該環視情況與環烷基、雜環或芳香族環稠合； D選自經取代或未經取代之伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸芳基及伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況經兩個伸環烷基成員替代；且 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’獨立地選自H、經取代或未經取代之烷基、-C(O)(烷基)、芳基、芳烷基、胺基烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基； 其中任何烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經例如一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  83. 如請求項82之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式III結構之化合物：其中 R6 選自ORa 及NRb Rc ； Ra 選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-； Rb 及Rc 各自獨立地選自H、-OH、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、-S(O)2 -(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基-S(O)2 -、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-； R7 選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基-、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基-及(C1 -C6 )烷基-C(O)-； X選自(C3 -C14 )-伸環烷基及(C3 -C14 )伸雜環烷基， Y選自H、(C1 -C14 )烷基、-NR’R’’、羥基(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )-環烷基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C3 -C6 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )芳基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )-芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-及(C3 -C14 )雜環烷基-(C1 -C6 )烷基-(C3 -C14 )伸雜環烷基-； M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-； R8 及R9 獨立地選自氫、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C8 )環烷基、(C3 -C14 )芳基及C(O)-R’， 或R8 及R9 與其所結合之硼原子一起形成完全飽和或部分飽和且視情況含有1-3個選自O、S及N之另外雜原子環成員之5或6員環， 其中該環視情況與環烷基、雜環或芳香族環稠合； D選自直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸烯基、直鏈或具支鏈(C2 -C8 )伸炔基、(C3 -C14 )伸芳基及(C3 -C14 )伸環烷基， 其中D中之一或多個-CH2 -基團視情況且獨立地經選自O、NR’、S、SO、SO2 及CR’R’’之部分Q替代；或 其中任兩個毗鄰-CH2 -基團視情況由兩個(C3 -C14 )-伸環烷基成員替代； 條件係D不含兩個選自O、NR’、S、SO及SO2 之毗鄰Q部分；且 R’及R’’獨立地選自H、(C1 -C8 )烷基、-C(O)-(C1 -C8 )伸烷基、視情況經取代之(C3 -C6 )芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C1 -C6 )胺基烷基、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基； 其中任何烷基、伸烷基、芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基視情況經一或多個選自以下之成員取代：鹵素、側氧基、-COOH、-CN、-NO2 、-OH、-NRd Re 、-NRg S(O)2 Rh 、(C1 -C6 )烷基、(C1 -C6 )鹵烷基、(C1 -C6 )鹵烷氧基、(C1 -C6 )烷氧基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )雜芳基、(C3 -C14 )雜環烷基、(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基及(C3 -C14 )芳基氧基； 其中Rd 、Re 、Rg 及Rh 各自獨立地選自H、直鏈或具支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基、(C1 -C6 )羥基烷基、(C1 -C6 )胺基烷基、H2 N(C1 -C6 )伸烷基-、視情況經取代之(C3 -C6 )環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜環烷基、視情況經取代之(C3 -C14 )雜芳基、視情況經取代之(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基-及NR’R’’C(O)-， 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物、互變異構物或前藥。
  84. 如請求項82或83之方法，其中D選自： -L1 -L2 -CH2 -CH2 -、 -CH2 -L1 -L2 -CH2 - -CH2 -CH2 -L1 -L2 、 -L1 -CH2 -CH2 -L2 -及 -L1 -CH2 -L2 -CH2 -， 其中L1 及L2 獨立地選自O、NR'、S、SO、SO2 及CR'R’’。
  85. 如請求項82至84中任一項之方法，其中D係直鏈或具支鏈(C3 -C5 )伸烷基。
  86. 如請求項82至85中任一項之方法，其中D係伸丁基。
  87. 如請求項82至86中任一項之方法，其中R1 係-OH。
  88. 如請求項82至86中任一項之方法，其中R7 、R8 及R9 係氫。
  89. 如請求項82至88中任一項之方法，其中： X係(C3 -C14 )-伸環烷基； M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-；且 Y係-NR’R’’。
  90. 如請求項89之方法，其中M係鍵且Y係-NH2 。
  91. 如請求項82至88中任一項之方法，其中 X係(C3 -C14 )伸雜環烷基； M選自鍵、-(C1 -C6 )伸烷基-、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-C(S)NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -、-NR’-及-C=NR’’-；且 Y選自(C3 -C14 )-環烷基、(C3 -C14 )芳基、(C3 -C14 )芳基-(C1 -C6 )伸烷基、(C3 -C14 )雜芳基及(C3 -C14 )雜芳基-(C1 -C6 )伸烷基。
  92. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑選自以下表格 或其醫藥上可接受之鹽、立體異構物或前藥。
  93. 如請求項1至34中任一項之方法，其中該精胺酸酶抑制劑係具有下式(VI)結構之化合物：(VI)； 或其醫藥上可接受之鹽或前藥； 其中： Ra 係H或選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、(環烷基)烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基； Rb 係H或選自視情況經取代之烷基、烯基、炔基、醯基、-C(O)O(烷基)及-C(O)O(芳基)； 各Rc 獨立地選自H或烷基，或兩次出現之Rc 與間插-O-B-O-原子一起形成視情況經取代之含硼環； X係O或S； R1 及R2 各自獨立地選自H及視情況經取代之烷基、烯基、炔基、環烷基、(環烷基)烷基、雜環烷基、(雜環烷基)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基及雜芳烷基； R1 及R2 與間插原子一起形成視情況經取代之5至7員環；且 R3 係H或視情況經取代之烷基； 或R1 及R3 與間插原子一起形成視情況經取代之5至7員環。
  94. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIa)之結構：(VIa)。
  95. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIb)之結構：(VIb)。
  96. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIc)之結構：(VIc)。
  97. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VId)之結構：(VId)。
  98. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIe)之結構：(VIe)。
  99. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIf)之結構：(VIf)。
  100. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIg)之結構：(VIg)。
  101. 如請求項93之方法，其中該化合物具有下式(VIh)之結構：(VIh)。
  102. 如請求項93至95中任一項之方法，其中R2 係H。
  103. 如請求項93至102中任一項之方法，其中Ra 係H或視情況經取代之烷基。
  104. 如請求項103之方法，其中Ra 係H。
  105. 如請求項93至104中任一項之方法，其中Rb 係H或視情況經取代之烷基或醯基。
  106. 如請求項105之方法，其中Rb 係H。
  107. 如請求項93至106中任一項之方法，其中在每次出現時，Rc 係H。
  108. 如請求項93至106中任一項之方法，其中兩次出現之Rc 一起形成視情況經取代之二氧雜硼雜環戊烷(dioxaborolane)、二氧雜硼雜環戊烷酮(dioxaborolanone)、二氧雜硼雜環戊烷二酮(dioxaborolandione)、二氧雜硼雜環己烷(dioxaborinane)、二氧雜硼雜環己烷酮(dioxaborinanone)或二氧雜硼雜環己烷二酮(dioxaborinandione)。
  109. 如請求項93至107中任一項之方法，其中X係O。
  110. 如請求項93至109中任一項之方法，其中若R1 係H，則R3 並非苄基。
  111. 如請求項93至110中任一項之方法，其中R1 係H。
  112. 如請求項93至110中任一項之方法，其中若R1 係苄基，則R3 並非甲基。
  113. 如請求項93至109及112中任一項之方法，其中R1 係視情況經取代之芳烷基、雜芳烷基、(環烷基)烷基或(雜環烷基)烷基。
  114. 如請求項93至109及112中任一項之方法，其中R1 係視情況經取代之芳烷基或雜芳烷基。
  115. 如請求項114之方法，其中R1 係苄基。
  116. 如請求項114之方法，其中R1 並非由-CF3 取代之苄基。
  117. 如請求項114之方法，其中R1 係雜芳烷基，例如-CH2 -(1H -咪唑-4-基)。
  118. 如請求項93至109中任一項之方法，其中R1 係視情況經取代之烷基、烯基或炔基。
  119. 如請求項118之方法，其中R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、胺基、羧酸、酯、胍基及醯胺基。
  120. 如請求項119之方法，其中R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、-SH、-S-(烷基)、-SeH、-Se-(烷基)、雜芳基、環烷基、雜環烷基、胺基、羧酸、酯、胍基及醯胺基。
  121. 如請求項120之方法，其中R1 係烷基，視情況經一或多個獨立選自以下之取代基取代：羥基、烷氧基、鹵烷基及-S-(烷基)。
  122. 如請求項93至109中任一項之方法，其中R1 選自視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。
  123. 如請求項93至109中任一項之方法，其中R1 係Arg、His、Lys、Asp、Glu、Ser、Thr、Asn、Gln、Cys、Sec、Gly、Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr或Trp之胺基酸側鏈。
  124. 如請求項93至123中任一項之方法，其中R3 係H。
  125. 如請求項93至109中任一項之方法，其中R1 及R3 與間插原子一起形成經取代之5員環。
  126. 如請求項93至109中任一項之方法，其中R1 及R3 與間插原子一起形成視情況經取代之6或7員環。
  127. 如請求項126之方法，其中R1 及R3 與間插原子一起不形成四氫異喹啉基環。
  128. 如請求項93之方法，其具有選自以下之結構： 或其醫藥上可接受之鹽或前藥。
  129. 如請求項1至128中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與免疫檢查點抑制劑。
  130. 如請求項129之方法，其中該免疫檢查點抑制劑選自CTLA-4、PD-1、VISTA、B7-H2、B7-H3、PD-L1、B7-H4、B7-H6、ICOS、HVEM、PD-L2、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受體、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα (CD47)、CD48、2B4 (CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、HHLA2、嗜乳脂蛋白(butyrophilins)、A2aR及其組合。
  131. 如請求項1至130中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與化學治療劑。
  132. 如請求項131之方法，其中該一或多種另外化學治療劑包括胺魯米特(aminoglutethimide)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、天冬醯胺酸酶、AZD5363、卡介苗(Bacillus Calmette–Guérin vaccine，bcg)、比卡魯胺(bicalutamide)、博來黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、喜樹鹼(campothecin)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯喹(chloroquine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronate)、考比替尼(cobimetinib)、秋水仙鹼(colchicine)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、去甲氧綠膠黴素(demethoxyviridin)、地塞米松(dexamethasone)、二氯乙酸鹽、己二烯雌酚(dienestrol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、雌二醇、雌氮芥、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟氫可體松(fludrocortisone)、氟尿嘧啶、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、吉西他濱(gemcitabine)、金雀異黃酮(genistein)、戈舍瑞林(goserelin)、羥基脲、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺、伊馬替尼(imatinib)、干擾素、伊立替康(irinotecan)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、柳培林(leuprolide)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、甲基二氯乙基胺(mechlorethamine)、甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、美司鈉(mesna)、二甲雙胍、胺甲喋呤、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、MK-2206、尼魯米特(nilutamide)、諾考達唑(nocodazole)、奧曲肽(octreotide)、奧拉帕尼(olaparib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸(pamidronate)、帕唑帕尼(pazopanib)、噴司他汀(pentostatin)、哌立福辛(perifosine)、普卡黴素(plicamycin)、泊馬度胺(pomalidomide)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼(procarbazine)、雷替曲塞(raltitrexed)、利妥昔單抗(rituximab)、盧卡帕尼(rucaparib)、司美替尼(selumetinib)、索拉菲尼(sorafenib)、鏈脲黴素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘇拉明(suramin)、塔拉佐帕尼(talazoparib)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、沙利竇邁(thalidomide)、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、二氯二茂鈦(titanocene dichloride)、托泊替康(topotecan)、曲美替尼(trametinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維A酸(tretinoin)、維利帕尼(veliparib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)或長春瑞濱(vinorelbine)。
  133. 如請求項131之方法，其中該一或多種另外化學治療劑包括阿巴伏單抗(abagovomab)、阿德木單抗(adecatumumab)、阿福圖珠單抗(afutuzumab)、阿倫單抗(alemtuzumab)、麻安莫單抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、布利莫單抗(blinatumomab)、BMS-936559、卡妥索單抗(catumaxomab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、愛帕司他(epacadostat)、依帕珠單抗(epratuzumab)、吲哚莫德(indoximod)、伊珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、英妥木單抗(intelumumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊薩圖單抗(isatuximab)、蘭布魯珠單抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、尼沃魯單抗(nivolumab)、奧卡妥珠單抗(ocaratuzumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉圖單抗(olatatumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、替西木單抗(ticilimumab)、薩瑪利珠單抗(samalizumab)或曲美目單抗(tremelimumab)。
  134. 如請求項131之方法，其中該一或多種另外化學治療劑包括阿巴伏單抗、阿德木單抗、阿福圖珠單抗、麻安莫單抗、阿泊珠單抗、布利莫單抗、卡妥索單抗、德瓦魯單抗、依帕珠單抗、伊珠單抗奧佐米星、英妥木單抗、伊匹單抗、伊薩圖單抗、蘭布魯珠單抗、尼沃魯單抗、奧卡妥珠單抗、奧拉圖單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、替西木單抗、薩瑪利珠單抗或曲美目單抗。
  135. 如請求項1至134之方法，其中該疾病係癌症。
  136. 如請求項135之方法，其中該癌症係急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦瘤、星細胞瘤、腦及脊髓腫瘤、腦幹膠質瘤、中樞神經系統非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎性腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)、類癌腫瘤、未明原發癌、中樞神經系統癌症、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、導管原位癌(DCIS)、胚胎性腫瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤恩氏肉瘤(Ewing Sarcoma)、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、肝外膽管癌、眼癌、骨骼纖維性組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質瘤(GIST)、生殖細胞瘤、顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、妊娠滋養細胞瘤、神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、肝細胞癌、組織球增生症、蘭格罕細胞癌(Langerhans Cell Cancer)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎癌、蘭格罕細胞組織球增生症、喉癌、白血病、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳癌、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、默克細胞癌(Merkel Cell Carcinoma)、惡性間皮瘤、潛伏原發性轉移性鱗狀頸癌、涉及NUT 基因之中線道癌(Midline Tract Carcinoma)、口癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、副鼻竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤病、副神經節瘤、副鼻竇癌、鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化之松果體實質瘤、松果體母細胞瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、乳癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、輸尿管癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、西紮利症候群(Sézary Syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、潛伏原發性鱗狀頸癌、胃癌、幕上(Supratentorial)原始神經外胚層瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、妊娠滋養細胞瘤、兒童不明原發性罕見癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström Macroglobulinemia)或威爾姆氏瘤(Wilms Tumor)。
  137. 如請求項1至136中任一項之方法，其中投與包含非經腸投與。
  138. 如請求項1至136中任一項之方法，其中投與包含經口投與。
  139. 如請求項1至136中任一項之方法，其中投與包含局部投與至該個體中存在之腫瘤中。
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