TW201822773A

TW201822773A - 藥物載體及其製造方法

Info

Publication number: TW201822773A
Application number: TW105142131A
Authority: TW
Inventors: 曾繁根; 康家瑋; 王紹驊
Original assignee: 國立清華大學
Priority date: 2016-12-20
Filing date: 2016-12-20
Publication date: 2018-07-01
Also published as: US20180169030A1; TWI639436B

Abstract

本發明提供一種藥物載體及其製造方法。上述藥物載體用於包覆含硼藥物。上述藥物載體包括：帶負電多糖內核以及帶正電多醣外殼。帶負電多糖內核包覆含硼藥物。帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面。上述藥物載體可傳送並聚集至腫瘤組織附近，且在傳送過程中含硼藥物的洩漏低，以降低對正常細胞的傷害。

Description

藥物載體及其製造方法

本發明是有關於一種載體及其製造方法，且特別是有關於一種藥物載體及其製造方法。

癌症是目前造成人類死亡的主要原因之一，其常見的治療方式例如是手術治療、化學藥物治療、放射性治療等。傳統的化學藥物治療所遇到的問題在於，在人體內投入的化學藥物除了攻擊腫瘤細胞之外，亦會攻擊正常細胞，進而對人體造成不小的副作用。

近年來，隨著奈米科技的進步，有研究開始使用奈米顆粒作為藥物載體來投送藥物。使用奈米顆粒作為藥物載體的優點在於其體積小，較容易被細胞吸收。比較特別的是，由於增強作用和滯留作用（enhanced permeability and retention effect，EPR effect），這類藥物載體除了具有能力攜帶並傳輸藥物至腫瘤組織附近，其停留在腫瘤組織附近的時間也較長，進而可增加藥物選擇性以及降低副作用。

本發明提供一種藥物載體，其可包覆含硼藥物並傳送以及聚集至腫瘤組織附近，且在傳送過程中含硼藥物的洩漏低，以降低對正常細胞的傷害。

本發明提供一種藥物載體，用於包覆含硼藥物。上述藥物載體包括：帶負電多糖內核以及帶正電多醣外殼。帶負電多糖內核包覆含硼藥物。帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面。

在本發明的一些實施例中，上述帶負電多醣內核的成分包括褐藻膠、明膠或其組合。

在本發明的一些實施例中，上述帶正電多醣外殼的成分包括幾丁聚醣。

在本發明的一些實施例中，上述含硼藥物包括硼酸、硼苯基絲胺酸（boronophenylalanine；BPA）、硼卡鈉（sodium borocaptate；BSH）或其組合。

在本發明的一些實施例中，上述藥物載體的粒徑範圍介於150奈米至250奈米之間。

在本發明的一些實施例中，上述藥物載體對所述含硼藥物的包覆率範圍介於15%至25%之間。

本發明提供一種藥物載體的製造方法，上述藥物載體用於包覆含硼藥物。上述藥物載體的製造方法包括以下步驟：混合含硼藥物以及帶負電多醣溶液以形成混合溶液。進行電噴灑製程，電噴灑混合溶液至水溶液以在水溶液中形成帶負電多糖內核，其中帶負電多糖內核包覆含硼藥物。浸置帶負電多糖內核於帶正電多醣溶液中，以在帶負電多糖內核的表面包覆帶正電多醣外殼。

在本發明的一些實施例中，上述帶負電多醣溶液的成分包括褐藻膠、明膠或其組合。

在本發明的一些實施例中，上述帶正電多醣溶液的成分包括幾丁聚醣。

在本發明的一些實施例中，上述含硼藥物包括硼酸、硼苯基絲胺酸、硼卡鈉或其組合。

在本發明的一些實施例中，上述水溶液包括氯化鍶水溶液、氯化鈣水溶液或其組合。

在本發明的一些實施例中，上述電噴灑製程的施加電壓介於13 kV至15 kV之間。

在本發明的一些實施例中，上述電噴灑製程中混合溶液的流速範圍介於20微升/小時至50微升/小時之間。

在本發明的一些實施例中，浸置帶負電多糖內核於帶正電多醣溶液中的時間至少超過12小時。

在本發明的一些實施例中，上述帶負電多糖內核浸置於帶正電多醣溶液中的溫度為室溫。

在本發明的一些實施例中，上述帶正電多醣外殼是藉由靜電吸引而包覆帶負電多糖內核的表面。

在本發明的一些實施例中，上述藥物載體對含硼藥物的包覆率範圍介於15%至25%之間。

基於上述，本發明的藥物載體可用於包覆含硼藥物，藥物載體包括帶負電多糖內核以及帶正電多醣外殼，其中帶負電多糖內核包覆含硼藥物，而帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面。本發明的藥物載體由電噴灑的方式製備，藉由控制液體流速、施加電壓等參數，可調整藥物載體的粒徑為適於傳送以及聚集至腫瘤組織附近的尺寸以增加療效。另一方面，由於帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面，可減少在傳送過程中含硼藥物的洩漏，進而可降低對正常細胞的傷害。

為讓本發明的上述特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式作詳細說明如下。

藥物載體主要是將藥物包覆於其中，再藉由控制藥物釋放的時間來進行治療。使用這類藥物載體相較於傳統的化學藥物治療，產生的副作用較小，但在藥物投遞的過程中，藥物從藥物載體的洩漏仍可能傷害其他正常細胞。因此，本發明實施例提供之藥物載體能將藥物傳送並聚集至腫瘤組織附近，同時，在傳送過程中能降低藥物的洩漏。

圖1是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的結構示意圖。

請參照圖1，本實施例的藥物載體100可用於包覆含硼藥物102，藥物載體100可包括帶負電多糖內核104以及帶正電多醣外殼106。帶負電多糖內核104包覆含硼藥物102，且帶正電多醣外殼106包覆帶負電多糖內核104的表面。

＜帶負電多糖內核＞

帶負電多醣內核104的成分例如包括褐藻膠（alginate）、明膠（gelatin）或其組合。在一些實施例中，帶負電多醣內核104的分子量範圍例如介於10,000道爾頓（Dalton；Da）至600,000 Da之間。帶負電多醣內核104的粒徑範圍例如介於150奈米至250奈米之間。製備帶負電多糖內核104的方法例如是電噴灑（electrospray）法。電噴灑法以下會有更詳細的說明。在一具體實施例中，帶負電多醣內核104的成分例如是褐藻膠，褐藻膠例如是褐藻酸鈉分子與二價金屬陽離子交聯而形成的膠狀物，二價金屬陽離子例如包括鈣離子、鍶離子等，但本發明不限於此。褐藻膠的結構如下：

＜帶正電多醣外殼＞

帶正電多醣外殼106的成分例如包括幾丁聚醣（chitosan）。在一些實施例中，帶正電多醣外殼106的分子量例如介於300 Da至310,000 Da之間。帶正電多醣外殼106的厚度例如約10奈米。在一些實施例中，帶正電多醣外殼106包覆帶負電多糖內核104的表面的包覆率達到15%以上，其範圍例如是介於15%至25%之間。在一些示範實施例中，帶正電多醣外殼106不具有孔洞，也就是說，帶正電多醣外殼106完全包覆帶負電多糖內核104的表面，使帶負電多糖內核104不外露。在此實施例中，由於帶正電多醣外殼106完全包覆帶負電多糖內核104的表面，可減少包覆於帶負電多糖內核104中的含硼藥物102從藥物載體100中洩漏出來的機會，但本發明不限於此。在一些實施例中，帶正電多醣外殼106例如是藉由靜電吸引而包覆帶負電多糖內核104的表面。幾丁聚醣的結構如下：

＜含硼藥物＞

含硼藥物102例如包括硼酸（boric acid）、硼苯基絲胺酸（boronophenylalanine；BPA）、硼卡鈉（sodium borocaptate；BSH）或其組合。在一些實施例中，含硼藥物102的濃度範圍例如介於2 wt%至5 wt%之間。含硼藥物102例如是均勻地散佈在帶負電多醣內核104中。藥物載體100對含硼藥物102的包覆率可以達到15%以上，其範圍例如介於15%至25%之間。硼酸的結構如下：硼苯基絲胺酸的結構如下：硼卡鈉的結構如下：

＜藥物載體＞

藥物載體100的粒徑範圍可與欲治療的標的有關。在一些實施例中，藥物載體100的粒徑範圍例如介於150奈米至250奈米之間。在另一些實施例中，藥物載體100的粒徑範圍例如介於200奈米至250奈米之間。在一些實施例中，藥物載體100的帶正電多醣外殼106上可選擇性地修飾可增加選擇性的物質，以提升整體藥物載體的藥物選擇性，例如，接枝抗體。

值得一提的是，本發明的藥物載體100所包覆的含硼藥物102可應用於硼中子捕獲治療（Boron Neutron Capture Therapy；BNCT）。詳細而言，硼中子捕獲治療是將含有同位素硼-10（boron-10，B¹⁰ ）的藥物選擇性地聚積於腫瘤組織附近，以熱中子或超熱中子對腫瘤組織進行體外照射來殺死癌細胞。更詳細而言，硼-10經熱中子或超熱中子照射後會分裂成⁷ Li以及⁴ He，這兩種輻射性粒子具有相當大的直線轉移能量（Linear energy transfer；LET），且其能量釋放距離分別為5微米以及9微米，約為一個哺乳動物細胞的直徑（約10微米），也就是說，這兩種輻射性粒子的輻射範圍侷限於一個細胞核與其相鄰的細胞，且其高直線轉移能量在短距離內便全部釋放於細胞中。因此，若再藉由控制製程參數調整本發明的藥物載體的粒徑大小，使其能傳送並聚積於腫瘤組織附近，當其應用於硼中子捕獲治療時，不僅可有效地造成癌細胞的DNA雙股斷裂（double strand break；DSB）以殺死癌細胞，亦可減少對正常細胞的傷害。

圖2是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的製造方法的流程示意圖。圖3A至圖3C是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的製造過程示意圖。

請參照圖2和圖3A至圖3C，本發明的藥物載體100的製造方法包括：混合含硼藥物102以及帶負電多醣溶液104a以形成混合溶液105（步驟S10）；進行電噴灑製程，電噴灑混合溶液105至水溶液107以在水溶液107中形成帶負電多糖內核104，其中帶負電多糖內核104包覆含硼藥物102（步驟S12）；以及浸置帶負電多糖內核104於帶正電多醣溶液106a中，以在帶負電多糖內核104的表面包覆帶正電多醣外殼106（步驟S14）。以下將更詳細說明上述步驟。

＜步驟S10＞

請參照圖2和圖3A，首先，進行步驟S10，混合含硼藥物102以及帶負電多醣溶液104a以形成混合溶液105。在一些實施例中，含硼藥物102例如是硼酸，含硼藥物102的濃度例如介於2 wt%至5 wt%之間。在一些實施例中，帶負電多醣溶液104a例如是褐藻膠溶液，帶負電多醣溶液104a的濃度例如介於1 wt%至2 wt%之間。混合的方式例如是將含硼藥物102以及帶負電多醣溶液104a分別配置完成後，將含硼藥物102直接加入帶負電多醣溶液104a中，均勻攪拌後，即可得到混合溶液105。在一些實施例中，進行混合的溫度例如是室溫。

＜步驟S12＞

請參照圖2和圖3B，進行步驟S12，進行電噴灑製程，電噴灑混合溶液105至水溶液107以在水溶液105中形成帶負電多糖內核104，其中帶負電多糖內核104包覆含硼藥物102。在一些實施例中，於電噴灑製程中，在針筒110中的混合溶液105的流速範圍例如介於20微升/小時至50微升/小時之間，施加電壓範圍例如介於13 kV至15 kV之間。在一些實施例中，水溶液107例如是鹽類水溶液，舉例來說，水溶液107例如是二價金屬陽離子水溶液，例如包括氯化鍶（SrCl₂ ）水溶液、氯化鈣（CaCl₂ ）水溶液或其組合。水溶液107的濃度範圍例如介於0.1 M ± 5%之間。

詳細而言，將步驟S10配製完成的混合溶液105利用電噴灑製程，直接電噴灑混合溶液105至水溶液107中。更具體而言，在電噴灑製程中，施加一高電壓以給定一電場，使從針筒110推出的混合溶液105的液珠表面帶電，隨著液珠表面的電荷密度逐漸增加並集中在液珠頂端，液面會拉伸變形而形成一錐狀物，稱之為「泰勒錐（Taylor cone）」。當施加電壓持續增加至超過溶液的表面張力的臨界電壓時，混合溶液105會破裂形成液滴而從泰勒錐的前端射出。接著，液滴會不斷重複自身裂解的步驟而形成多個帶負電多糖顆粒105a，且其內包覆含硼藥物102。在此階段中，可藉由控制施加電壓以及針筒110推混合溶液105的流速來控制帶負電多糖顆粒105a的粒徑大小。然後，將形成的帶負電多糖顆粒105a直接置入水溶液107收集，以形成帶負電多糖內核104，且其內包覆含硼藥物102。

＜步驟S14＞

請參照圖2和圖3C，進行步驟S14，浸置帶負電多糖內核104於帶正電多醣溶液106a中，以在帶負電多糖內核104的表面包覆帶正電多醣外殼106。在一些實施例中，帶正電多醣溶液106a例如是幾丁聚醣溶液。帶正電多醣溶液106a的濃度範圍例如介於1 wt%至2 wt%之間。在一些實施例中，浸置的時間可依據欲形成的帶正電多醣外殼106的厚度來調整。浸置帶負電多糖內核104於帶正電多醣溶液106a的時間例如是介於30分鐘至24小時之間。在一些實施例中，浸置帶負電多糖內核104於帶正電多醣溶液106a的時間例如是12小時以上。在一些實施例中，浸置帶負電多糖內核104於帶正電多醣溶液106a中的溫度例如為室溫。

以下以具體實驗例更詳細說明本發明。

實驗例

首先，將0.1 g褐藻膠以及0.07 g褐藻膠分別加入10 ml 之1倍磷酸鹽緩液（phosphate buffered saline；PBS）中，利用加熱板以60°C加熱並攪拌1小時使其完全溶解後，放置室溫，形成1 wt%褐藻膠溶液以及0.7 wt%褐藻膠溶液。接著，將3 wt%硼酸直接加入1 wt%褐藻膠溶液或0.7 wt%褐藻膠溶液混合均勻得到混合溶液。

在進入後續電噴灑步驟之前，可先配製0.1M氯化鍶水溶液以及1 wt%幾丁聚醣溶液以供後續步驟使用。0.1M氯化鍶水溶液的配製例如是將4.381克氯化鍶加入500 毫升（ml）去離子水攪拌至完全溶解，接著，將0.1M氯化鍶水溶液置入鋁製收集器作為後續電噴灑步驟的收集器。1%幾丁聚醣溶液的配製例如是將1%（W/V）幾丁聚醣加入1%（W/V）醋酸溶液中，以磁石攪拌至完全溶解，形成1%幾丁聚醣溶液。

使用250 微升（ml）針筒吸取250微升混合溶液。利用注射幫浦（syringe pump）推動針筒，混合溶液的流速分別設定為30微升/小時、40微升/小時。接著，外接高壓電場，提供穩定電壓（14kV、14.5kV、15kV）使從針筒推出的混合溶液液面形成泰勒錐。然後，電噴灑200微升混合溶液，並將針頭噴出的褐藻膠顆粒收集於裝有0.1M氯化鍶水溶液的鋁製收集器中。接著，利用滴管收集含有褐藻膠顆粒的氯化鍶水溶液，離心（14000 rpm，30分鐘）後移除上清液。

將1%幾丁聚醣溶液加入剩餘的下層液體中，經超音波震盪震散褐藻膠顆粒，使幾丁聚醣可均勻包覆在褐藻膠顆粒的表面。靜置12小時後，離心（14000 rpm，30分鐘）並移除上清液。加入去離子水，經超音波震盪震散顆粒即得到本實施例的藥物載體。

上述藥物載體製備完成後，觀測藥物載體的表現形貌以及粒徑大小，並進一步測試藥物載體的硼酸包覆率（loading efficiency）、細胞毒性（cell toxicity）以及硼中子捕獲治療細胞的能力。

＜表現形貌以及粒徑大小觀測＞

圖4A是依照本發明的各種實施例所繪示之藥物載體的粒徑與施加電壓關係圖。圖4B是依照本發明的各種實施例所繪示之藥物載體的粒徑與液體濃度/施加電壓關係圖。圖5A是本發明的一些實施例之藥物載體的掃描式電子顯微鏡（scanning electron microscope，SEM）圖。圖5B和圖5C是圖5A的局部放大圖。

在本實施例中，利用雷射奈米粒徑電為分析儀（zetasizer）以及掃描式電子顯微鏡觀測在相同流速（30微升/小時）下，施加不同電壓（9 kV、10 kV、11k V、12 kV、13 kV、14 kV、14.5 kV、15 kV）所製備之藥物載體的粒徑大小。另外，觀測在不同褐藻膠溶液的濃度（0.7 wt%、1 wt%）下以及施加不同電壓（14.5 kV、15 kV）所製備之藥物載體的粒徑大小。

由圖4A可知，形成泰勒錐的臨界電壓約為14.5 kV。詳細而言，在相同的流速（30微升/小時）下，施加電壓在小於14.5 kV之前，隨著施加電壓的增加，藥物載體的粒徑會減小。當施加電壓為14.5 kV時，藥物載體的粒徑可達到最小值。接著，當施加電壓為15 kV（大於14.5 kV）時，此時的施加電壓已超過形成泰勒錐的臨界電壓，故隨著施加電壓的增加，藥物載體的粒徑亦會增大。值得一提的是，在相同的施加電壓下，當流速提升至40微升/小時，此時藥物載體的粒徑會增大（未示出）。也就是說，在相同的施加電壓下，藥物載體的粒徑在流速為40微升/小時會大於藥物載體的粒徑在流速為30微升/小時。換句話說，在相同的施加電壓下，隨著流速的增加，藥物載體的粒徑亦會增大。

由圖4B可知，在相同的施加電壓下，褐藻膠溶液的濃度對藥物載體的粒徑並無顯著影響。

請參照圖5A至圖5C，在本實施例中，藥物載體是在流速為30微升/小時、施加電壓為14.5 kV的條件下製備，製備完成後的藥物載體經冷凍乾燥後再以SEM觀測。圖5B和圖5C分別為圖5A中的顆粒a以及顆粒b的局部放大圖。顆粒a的粒徑d1約為198奈米。顆粒b的粒徑d1約為205奈米。此結果與圖4A的結果相符，即在此製備條件下所製得的藥物載體粒徑約在200奈米左右。

另一方面，利用zetasizer測量藥物載體表面的界達電位（zeta potential），以確認幾丁聚醣外殼是否是以靜電吸引力包覆褐藻膠內核的表面而形成藥物載體。根據下表1的結果可知，褐藻膠顆粒在未包覆幾丁聚醣外殼之前，因褐藻膠本身帶負電，所測得的界達電位為負值，即褐藻膠顆粒的表面帶負電。褐藻膠顆粒在包覆幾丁聚醣外殼之後，因幾丁聚醣本身帶正電，所測得的界達電位為正值，即幾丁聚醣外殼的表面帶正電。也就是說，藥物載體的結構是由帶負電的褐藻膠內核以及帶正電的幾丁聚醣外殼所構成。

表1

＜硼酸包覆率測試＞

圖6是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體包覆硼酸的硼含量檢量線圖。

利用感應耦合電漿質譜分析儀（inductively coupled plasma-mass spectormeter；ICP-MASS）定量藥物載體中硼-10的含量以推得其硼酸包覆率。計算公式如下：包覆率（%）= （藥物總量-上清液中的游離藥物（剩餘藥物））/藥物總量

接著，如圖6所示，先繪示硼含量的檢量線，橫軸（x軸）為硼-10濃度（ppb），縱軸（y軸）為強度計數值（counts/sec；CPS），檢量線公式為：y = 0.3676*x + 1.0100，相關係數（coefficient of correlation；R）為0.9976，檢測極限（detection limit；DL）為14.28 ppb，背景等效濃度（background equivalent concentration；BEC）為2.748 ppb。然後，根據檢量線，在幾丁聚醣外殼的分子量為190 kDa，將藥物載體稀釋20倍之CPS=55.56，此時，實際的硼-10含量為3 ppm，硼-10的總量為75 ppm，帶入公式可得包覆率為3.9%。在幾丁聚醣外殼的分子量為19 kDa，將藥物載體稀釋20倍之CPS=210.103，此時，實際的硼-10含量為11.4 ppm，硼-10的總量為75 ppm，帶入公式可得包覆率為15.2%。後續的細胞毒性測試是以分子量為19 kDa的幾丁聚醣作為藥物載體的外殼。

＜細胞毒性測試＞

圖7是依照本發明的各種實施例所繪示之含有不同硼-10濃度的硼酸、藥物載體以及包覆硼酸之藥物載體的細胞毒性結果。

分別配製不同硼-10濃度（15 ppm，30 ppm，75 ppm，187.5 ppm，375 ppm）的硼酸以及將上述實施例製備完成之包覆硼酸的藥物載體溶於細胞培養液中，接著，加入肝癌細胞株（HepG2）培養，24小時後，使用細胞毒性分析套組（Wst-1 assay），反應4小時後，測吸光值以測試細胞存活率。

如圖7所示，橫軸代表不同條件的組別，組A至組H是依照下表2所配製，縱軸為細胞存活率（%），依據各組的細胞存活率結果可得知，15 ppm硼-10濃度（組B）以及30 ppm硼-10濃度（組C）的細胞毒性低。75 ppm硼-10濃度（組D）具有相當程度的細胞毒性（細胞存活率約56%）。75 ppm以上硼-10濃度（組E以及組F）具有相當大的細胞毒性（細胞存活率約20%以下）。值得注意的是，相較於75 ppm硼-10濃度（組D），利用藥物載體包覆具有75 ppm硼-10濃度的硼酸（組G），其細胞存活率可高達85%，也就是說，藉由藥物載體包覆硼酸，可顯著地降低細胞毒性。又，單純藥物載體（組H）的細胞存活率可達90%，也就是說，單純藥物載體的細胞毒性低。根據上述結果，可推知本發明的藥物載體具有高度的細胞相容性（即細胞毒性小），且可包覆硼酸藉此降低硼酸的細胞毒性。

表2

＜硼中子捕獲治療細胞能力測試＞

圖8是依照本發明的一些實施例所繪示之熱中子照射的示意圖。圖9是依照本發明的實施例所繪示之硼酸、藥物載體、以及包覆硼酸之藥物載體經熱中子照射後的細胞存活率結果。

測試上述實施例製備之藥物載體於硼中子捕獲治療細胞的應用中，測試方式詳述如下。請參照圖8，使用清華大學水池式反應爐（Tsing Hua Open-pool Reactor；THOR）200，以壓克力板204作為96孔盤210的載台，肝癌細胞206置於為96孔盤中，使用熱中子208照射96孔盤210，於載台後方放置一壓克力立方體202，用以使熱中子208減速以縮短照射時間。

如圖9所示，橫軸代表組別，組I代表培養液，組J代表含有75 ppm 硼-10之硼酸溶液，組K代表包覆含有75 ppm 硼-10濃度之硼酸的藥物載體，組L代表未包覆硼酸之藥物載體。縱軸為細胞數量百分比（%）。熱中子照射時間為27.67分鐘。熱中子照射後，使用細胞毒性分析套組（Wst-1 assay）測試24小時後各組細胞數量的變化。

如圖9所示，以組I未照射熱中子之細胞數量為控制組之細胞百分比，根據組I的細胞數量變化結果，可得知有無照射熱中子對組I的細胞數量變化無顯著差異，也就是說，單純照射熱中子對細胞的傷害不大。根據組J的細胞數量變化結果，照射熱中子後24小時測得的細胞存活率僅剩45%，其中55%死亡率中有40%是硼酸本身毒性造成，僅15%是照射熱中子造成。根據組K的細胞數量變化結果，照射熱中子後24小時測得的細胞存活率為60%，其中40%死亡率中僅15%是藥物載體造成，25%是照射熱中子造成。由此可知，利用藥物載體包覆硼酸可降低硼酸對細胞的毒性，且可增加熱中子與硼-10反應所造成的細胞死亡率。根據組L的細胞數量變化結果，可知未包覆硼酸之藥物載體（組L）與單純培養液（組I）在照射熱中子後的細胞數量變化小於10%，代表未包覆硼酸之藥物載體的細胞毒性相當低。

綜上所述，本發明的藥物載體可用於包覆含硼藥物，藥物載體包括帶負電多糖內核以及帶正電多醣外殼，其中帶負電多糖內核包覆含硼藥物，而帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面。本發明的藥物載體由電噴灑的方式製備，藉由控制液體流速、施加電壓等參數，可調整藥物載體的粒徑為適於傳送以及聚集至腫瘤組織附近的尺寸以增加療效。另一方面，由於帶正電多醣外殼包覆帶負電多糖內核的表面，可減少在傳送過程中含硼藥物的洩漏，進而可降低對正常細胞的傷害。

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明的精神和範圍內，當可作些許的更動與潤飾，故本發明的保護範圍當視後附的申請專利範圍所界定者為準。

100‧‧‧藥物載體

102‧‧‧含硼藥物

104‧‧‧帶負電多糖內核

104a‧‧‧帶負電多醣溶液

105‧‧‧混合溶液

105a‧‧‧帶負電多糖顆粒

106‧‧‧帶正電多醣外殼

106a‧‧‧帶正電多醣溶液

107‧‧‧水溶液

110‧‧‧針筒

200‧‧‧反應爐

202‧‧‧壓克力立方體

204‧‧‧壓克力板

206‧‧‧肝癌細胞

208‧‧‧熱中子

210‧‧‧96孔盤

a、b‧‧‧顆粒

d1、d2‧‧‧粒徑

S10、S12、S14‧‧‧步驟

圖1是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的結構示意圖。圖2是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的製造方法的流程示意圖。圖3A至圖3C是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體的製造過程示意圖。圖4A是依照本發明的各種實施例所繪示之藥物載體的粒徑與施加電壓關係圖。圖4B是依照本發明的各種實施例所繪示之藥物載體的粒徑與液體濃度/施加電壓關係圖。圖5A是本發明的一些實施例之藥物載體的掃描式電子顯微鏡（scanning electron microscope，SEM）圖。圖5B和圖5C是圖5A的局部放大圖。圖6是依照本發明的一些實施例所繪示之藥物載體包覆硼酸的硼含量檢量線圖。圖7是依照本發明的各種實施例所繪示之含有不同硼-10濃度的硼酸、藥物載體以及包覆硼酸之藥物載體的細胞毒性結果。圖8是依照本發明的一些實施例所繪示之熱中子照射的示意圖。圖9是依照本發明的實施例所繪示之硼酸、藥物載體、以及包覆硼酸之藥物載體經熱中子照射後的細胞存活率結果。

Claims

一種藥物載體，用於包覆含硼藥物，包括：帶負電多醣內核，包覆所述含硼藥物；以及帶正電多醣外殼，包覆所述帶負電多糖內核的表面。
如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中所述帶負電多醣內核的成分包括褐藻膠、明膠或其組合。
如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中所述帶正電多醣外殼的成分包括幾丁聚醣。
如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中所述含硼藥物包括硼酸、硼苯基絲胺酸（boronophenylalanine；BPA）、硼卡鈉（sodium borocaptate；BSH）或其組合。
如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中所述藥物載體的粒徑範圍介於150奈米至250奈米之間。
如申請專利範圍第1項所述的藥物載體，其中所述藥物載體對所述含硼藥物的包覆率範圍介於15%至25%之間。
一種藥物載體的製造方法，所述藥物載體用於包覆含硼藥物，其包括：混合所述含硼藥物以及帶負電多醣溶液，以形成混合溶液；進行電噴灑製程，電噴灑所述混合溶液至水溶液中，以在所述水溶液中形成帶負電多糖內核，其中所述帶負電多糖內核包覆所述含硼藥物；以及浸置所述帶負電多糖內核於帶正電多醣溶液中，以在所述帶負電多糖內核的表面包覆帶正電多醣外殼。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述帶負電多醣溶液的成分包括褐藻膠、明膠或其組合。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述帶正電多醣溶液的成分包括幾丁聚醣。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述含硼藥物包括硼酸、硼苯基絲胺酸、硼卡鈉或其組合。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述水溶液包括氯化鍶水溶液、氯化鈣水溶液或其組合。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述電噴灑製程的施加電壓範圍介於13 kV至15 kV之間。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述電噴灑製程中所述混合溶液的流速範圍介於20微升/小時至50微升/小時之間。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中浸置所述帶負電多糖內核於所述帶正電多醣溶液中的時間為12小時以上。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述帶負電多糖內核浸置於所述帶正電多醣溶液中的溫度為室溫。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述藥物載體的粒徑範圍介於150奈米至250奈米之間。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述帶正電多醣外殼是藉由靜電吸引而包覆所述帶負電多糖內核的所述表面。
如申請專利範圍第7項所述的藥物載體的製造方法，其中所述藥物載體對所述含硼藥物的包覆率範圍介於15%至25%之間。