TW201821125A - 皮膚纖維化症治療劑 - Google Patents

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豊嶋崇德
橋本大吾
新津洋司郎
味吞憲二郎
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日商日東電工股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種皮膚纖維化治療劑。本發明是一種皮膚中的細胞外間質生成細胞用的物質輸送攜帶體，該物質輸送攜帶體包含類視色素；及，一種利用該攜帶體之皮膚纖維化症治療劑。

Description

皮膚纖維化症治療劑
本發明是關於一種用以促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的攜帶體，及利用該攜帶體之皮膚纖維化症治療用組成物和皮膚纖維化症的治療方法等。
在全身性硬皮病(systemic scleroderma)或同種異體造血幹細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation)後發病的慢性植體抗宿主病（chronic graft-versus-host disease；cGVHD），經常發生高程度的皮膚的纖維化（非專利文獻1以及2）。皮膚的纖維化不只是造成美容上的問題，若成為高程度則由於皮膚硬化，例如會造成關節的可動域受限、張口障礙、假面狀容貌、呼吸障礙等，讓患者的生活品質（Quailty of life；QOL）明顯降低。目前，雖然作為其治療法而實行投予免疫抑制劑，但其效果不一定能說足夠，且由於伴隨著廣泛的免疫抑制，故有招致感染症的發病或腫瘤的復發的可能性。為了安全且有效地治療這樣的患者，正等待著開發出不會伴隨免疫抑制效果的纖維化抑制劑。 　[先前技術文件] 　(專利文獻)
非專利文獻1：Sticherling M. J Dtsch Dermatol Ges. 2012, 10(11):783-91 非專利文獻2：Martires KJ et al. Blood 2011, 118(15):4250-7
[發明所欲解決的問題] 本發明的一部份態樣，是用來解決如上述的問題而完成的發明，其目的在於提供一種新穎的皮膚纖維化症治療劑和皮膚纖維化症的治療方法。 [解決問題之技術手段]
以下是關於本發明的一部份態樣。 ＜1＞一種物質輸送用攜帶體，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，其包含類視色素來作為促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的成分。 ＜2＞如上述＜1＞所述之攜帶體，其中，類視色素是作為類視色素結合體而被包含。 ＜3＞如上述＜1＞或＜2＞所述之攜帶體，其進一步包含脂質。 ＜4＞一種醫藥組成物，是用以治療皮膚纖維化症，其包含： 上述＜1＞～＜3＞中任一者所述之攜帶體；及， 藥物，該藥物控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖。 ＜5＞一種醫藥組成物，是用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織，其包含： 上述＜1＞～＜3＞中任一者所述之攜帶體；及， 藥物，該藥物控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖。 ＜6＞如上述＜4＞或＜5＞所述之醫藥組成物，其中，控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物，是選自由下述物質所組成之群組：抑制細胞外間質成分的生成、分泌之物質；細胞增殖抑制物質；細胞凋亡誘導物質；及，金屬蛋白酶抑制因子抑制物質。
＜7＞如上述＜6＞所述之醫藥組成物，其中，抑制細胞外間質成分的生成、分泌之物質，是HSP47的抑制劑。 ＜8＞如上述＜4＞～＜7＞中任一者所述之醫藥組成物，其是臨用時調製之形態。 ＜9＞一種調製套組，是上述＜4＞～＜8＞中任一者所述之醫藥組成物的調製套組，其包含1個或1個以上的容器，該容器是單獨或組合地含有： 控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物；類視色素及/或類視色素結合體；及，視需要而定的類視色素以外之攜帶體構成物質。 ＜10＞一種攜帶體的製造方法，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，該製造方法包括： 一調配步驟，其將類視色素及/或類視色素結合體調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分。 ＜11＞一種醫藥組成物的製造方法，該醫藥組成物是用以治療皮膚纖維化症的醫藥組成物或用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織的醫藥組成物，該製造方法包括： 一調配步驟，其分別將類視色素調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分、將控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物調配作為有效成分。 [發明的功效]
藉由本發明的攜帶體，由於能夠將有效成分有效率地輸送到作用部位（例如，皮膚中的細胞外間質生成細胞），至今仍無徹底的治療方法的皮膚纖維化症的治癒、病情惡化的抑制或發病的預防變得可能，對於人類醫療及獸醫醫療的貢獻極大。 又，本發明的攜帶體，由於能與任意的藥劑（例如既有的皮膚纖維化症治療藥）組合提高其作用效率，故有在製劑上的應用範圍廣泛，能夠簡便地實行製造有效的治療劑這樣的優點。
本發明的一面，是關於一種物質輸送用攜帶體，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，其包含類視色素來作為促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞（在本說明書中會稱為「標靶細胞」）的成分。在一態樣中，本發明的攜帶體包含用以促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的有效劑量之類視色素。又，本發明的攜帶體的一態樣，是關於一種攜帶體，其藉由類視色素促進針對皮膚中的細胞外間質生成細胞的物質輸送。
在本發明中，皮膚中的細胞外間質生成細胞是存在於皮膚並具有細胞外間質生成能力的細胞，例如包含：存在於皮膚的纖維母細胞、外被細胞(pericyte)、纖維細胞和肌纖維母細胞。存在於皮膚的細胞外間質生成細胞，並不只是源自存在於皮膚的細胞，可包含源自循環血液中的纖維細胞之細胞。又，皮膚中的細胞外間質生成細胞，可以是藉由內皮間葉轉換（Endothelial to Mesenchymal transition；EndoMT）從內皮細胞（例如血管內皮細胞等）轉換而成，或是藉由上皮間葉轉換（Epithelial to esenchymal transiton；EMT）從上皮細胞（例如角質細胞等）轉換而成之細胞外間質生成細胞（例如，纖維母細胞或肌纖維母細胞）。
皮膚中的細胞外間質生成細胞，可以是存在於選自由表皮、真皮和皮下組織所組成之群組中1或2個以上的部位之細胞。在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞存在於真皮及/或皮下組織。在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞存在於皮膚的纖維化病變。皮膚的纖維化病變會產生在選自由表皮、真皮和皮下組織所組成之群組中1或2個以上的部位。在特定的態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞存在於真皮及/或皮下組織的纖維化病變。
在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞會表現CRABP（cellular retinoic acid binding protein；細胞視黃酸結合蛋白）。CRABP包含CRABP1和CRABP2。因此，上述態樣中的細胞外間質生成細胞會表現CRABP1及/或CRABP2。在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞會表現α-SMA（alpha-smooth muscle actin；α平滑肌肌動蛋白）。在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞會表現波形蛋白(vimentin)。在一態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞會表現HSP47（heat shock protein 47；熱休克蛋白47）。在特定的態樣中，皮膚中的細胞外間質生成細胞會表現CRABP和HSP47。
細胞中的CRABP、α-SMA、波形蛋白、HSP47等的標記的表現，例如能夠利用檢測同細胞中的各標記的表現來確認。由於CRABP1、CRABP2、α-SMA、波形蛋白和HSP47的基因序列為已知，而抗此等蛋白的抗體也正在開發中，故其表現，能夠藉由已知的核酸或蛋白質檢測手法，例如，沒有受到限定地藉由利用抗體的免疫沉澱法、EIA（enzyme immunoassay；酵素免疫分析法）（例如，ELISA（emzyme-linked immunosorbent assay；酵素結合免疫吸附分析法）等）、RIA（radio immuno assay；免疫放射分析法）（例如，IRMA（immunoradiometric assay；免疫放射量測定）、RAST（radioallergosorbent test；放射性過敏原吸附試驗）、RIST（radioimmunosorbent test；放射性免疫吸附試驗）等）、西方墨點法、免疫組織化學法、免疫細胞化學法、流式細胞分析法、利用對編碼出CRABP1、CRABP2、α-SMA、波形蛋白或HSP47的核酸或者其獨特的片段或該核酸的轉錄產物（例如mRNA）或者剪接(splicing)產物具有特異性的雜交核酸而成的各種雜交法、北方墨點法、南方墨點法、各種PCR法等來檢測。
在本發明中，「類視色素」是指天然及合成的類視色素，其包含第1世代、第2世代和第3世代的類視色素。作為存在於天然的類視色素之例，雖然沒有限定，但可舉出：11-順式視黃醇、全反式視黃醇(all-trans retinol)、棕櫚酸視黃酯(retinyl palmitate)、全反式視黃酸(all-trans retinoic acid)、和13-順式視黃酸等。而且，用語「類視色素」包含了視黃酸、視黃醇、視黃醛、以及該等的衍生物和類似物。在一態樣中，類視色素具有4個異戊二烯(isoprenoid)單元以頭對尾方式連接而成的骨架。
作為類視色素的非限定例，例如能夠舉出：視黃醇（包含全反式視黃醇）、視黃醛、視黃酸（包含維生素A酸(tretinoin)）、視黃醇與脂肪酸之酯、脂肪族醇與視黃酸之酯、阿維A酯(etretinate)、異維生素A酸(isotretinoin)、阿達帕林(adapalene)、阿維A酸(acitretine)、他佐羅汀(tazarotene)、棕櫚酸視黃醇酯(retinol palmitate)、視黃醇、視黃酸、視黃醛、阿維A酯、異維生素A酸、阿維A酸等的飽和衍生物等之類視色素衍生物、及芬维A胺(fenretinide)（4-HPR）、蓓薩羅丁(bexarotene)等的維生素A類似物。
在一態樣中，類視色素包含視黃酸和其類似物。在一態樣中，視黃酸類似物有CRABP結合性。作為CRABP結合性的視黃酸類似物的非限定例，例如可舉出：SRI 2965-38、Ro 13-7410、Ro31-3689、St 80、SRI 6409-40、TTNN、TTAB、Ch 80、Az 80、Am 580、Am 555、Am 80、5,6-環氧基-視黃酸、4-OH-視黃酸、4-側氧-視黃酸、視黃酸葡萄糖醛酸苷(retinoic acid glucuronide)、9-順式-視黃酸等（參照Trown et al., Cancer Res. 1980 Feb;40(2):212-20，Sani et al., Cancer Res. 1984;44(1):190-5，Lotan et al., Cancer Res. 1980;40(4):1097-102，Keidel et al., Eur J Biochem. 1993;212(1):13-26，Jetten et al., Cancer Res. 1987;47(13):3523-7等）。某化合物之對CRABP的結合性，例如能夠藉由使用經放射性標記之視黃酸的競爭結合分析法等來決定。
類視色素，亦可以作為類視色素與其他化合物結合而成的類視色素結合體存在。其他化合物，可以是與前述類視色素同種的類視色素，也可以是與前述類視色素不同的類視色素，也可以是非類視色素化合物（例如，脂質等）。類視色素與其他化合物，可以藉由縮合反應等直接結合，也可以藉著連接子(linker)來結合。
在一態樣中，類視色素結合體為具有結構I之化合物： X-Y-Z　　　I 式中， X是類視色素或脂質， Z是類視色素， Y是連接子。 結構I中作為X和Z而被包含的類視色素或脂質，依照與連接子的結合樣式，可以是游離的類視色素或脂質的一部分，亦可以是為了提供與連接子的附著點而對游離的類視色素或脂質加成連結基而成者。例如在藉由脫水縮合使視黃酸與末端具有胺基的連接子結合的情況，由於視黃酸的第15個羧基所包含的OH基與連接子的胺基所包含的H脫離，X和Z成為從視黃酸除去OH基的部分。
X和Z，可以各自獨立包含1個或複數個類視色素。X和Z，可以各自獨立包含例如1、2、3、4或5個類視色素。當X及/或Z包含複數個類視色素時，各類視色素可以相同也可以不同。
作為結構I中作為X而被包含的脂質，沒有限定，例如可舉出一種脂質，其包含1以上的烷基鏈、與包含醯胺之頭部基。在特定的態樣中，結構I中作為X而被包含的脂質，是選自由DODC、HEDODC、DSPE、DOPE和DC-6-14所組成之群組。
在本發明中，「連接子」包含能結合類視色素的任意連接子。連接子可以是直鏈狀也可以是支鏈狀。在一態樣中，連接子為化學鍵。化學鍵包含單鍵、雙鍵和三鍵。在別的態樣中，連接子包含聚乙二醇（PEG）。PEG的平均分子量沒有特別限定，例如可以是200～5000、500～3000、550～2000等的範圍。PEG可以包含1個以上的醯胺基及/或胺基。PEG可以包含離胺酸殘基等的1個以上的連結基。在一態樣中，PEG包含1個以上的醯胺基和1個以上的離胺酸殘基。在別的態樣中，連接子是選自由Glu、己醯基、Gly3 或GluNH所組成之群組。
在一部分的態樣中，PEG可以是雙-醯胺基-PEG、參-醯胺基-PEG、肆-醯胺基-PEG、Lys-雙-醯胺基-PEG-Lys、Lys-參-醯胺基-PEG-Lys、Lys-肆-醯胺基-PEG-Lys、Lys-PEG-Lys。在一部分的態樣中，PEG具有5～50個、6～40個、7～30個、8～25個、9～20個、10～15個等的重複單元-CH2 CH2 O-。
在以下顯示X和Z各自為2個視黃酸且連接子為Lys-雙-醯胺基-PEG-Lys之化合物的非限定例。式中，q、r、s各自獨立為1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。
在以下顯示具有結構I之化合物的非限定例。 [表1] 表1 具有結構I（X為類視色素）之化合物的非限定例
[表2]
[表3] 表2 具有結構I（X為脂質）之化合物的非限定例
[表4]
當類視色素或類視色素結合體包含立體異構物時，前述化合物，包含其各自的立體異構物、或立體異構物的任意混合物。類視色素或類視色素結合體，也有被1或2個以上的取代基取代的情況。類視色素或類視色素結合體，當然可以是單離之狀態者，也包含了於能將其溶解或保持之介質中呈溶解或混合狀態的類視色素或類視色素結合體。
本發明的攜帶體，可以由這些類視色素及/或類視色素結合體本身來構成，也可以藉由使類視色素及/或類視色素結合體結合或包含在與此不同的其他攜帶體構成成分來構成。因此，本發明的攜帶體，也可以包含類視色素或類視色素結合體以外的攜帶體構成成分。作為該成分，沒有特別限定，能夠使用在醫藥和藥學的領域中已知的任意成分，但是以能包含類視色素及/或類視色素結合體、或是能與類視色素及/或類視色素結合體結合的成分為佳。
在一態樣中，類視色素和類視色素結合體以外的攜帶體構成成分包含脂質。作為該脂質的非限定例，可舉出：甘油磷脂質(glycerophospholipid)等的磷脂質；神經鞘磷脂(sphingomyelin)等的神經鞘脂質；膽固醇等的固醇類；大豆油、罌粟子油(poppy seed oil)等的植物油；礦物油；蛋黄卵磷脂等的卵磷脂類等。作為脂質中更具體之例，可舉出：二肉豆蔻磷脂醯膽鹼（DMPC）、二棕櫚磷脂醯膽鹼（DPPC）、二硬脂磷脂醯膽鹼（DSPC）、二油醯基磷脂醯乙醇胺（DOPE）、二月桂磷脂醯膽鹼（DLPC）、膽固醇等的固醇類、氯化N-（α-三甲基銨基乙醯）-二（十二烷基）-D-麩胺酸（TMAG）、N,N’,N’’,N’’’-四甲基-N,N’,N’’,N’’’-四棕櫚基精胺(spermine)（TMTPS）、2,3-二油醯氧基-N-［2（精胺羧醯胺）乙基］-N,N-二甲基-1-丙烷銨三氟乙酸酯（DOSPA）、氯化N-[1-（2,3-二油醯氧基）丙基]-N,N,N-三甲基銨（DOTMA）、氯化二（十八基）二甲基銨（DODAC）、溴化二（十二基）銨（DDAB）、1,2-二油醯氧基-3-三甲基銨丙烷（DOTAP）、3β-［N-（N’,N’-二甲基胺基乙烷）胺甲醯基]膽固醇（DC-Chol）、溴化1,2-二肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基銨（DMRIE）、氯化O,O’-二四癸醯基-N-（α-三甲基銨基乙醯）二乙醇胺（DC-6-14）等。
脂質可以是陽離子性脂質，也可以是非陽離子性脂質，例如陰離子性脂質或中性脂質。在一態樣中，攜帶體包含陽離子性脂質。陽離子性脂質，在將具有負的電荷之核酸分子等導入細胞內特別有用。在別的態樣中，攜帶體包含可離子化之陽離子性脂質。可離子化之陽離子性脂質，具有下述性質：在PKa以上之pH中為非離子性，但在低於PKa之pH會變成陽離子性。在一部分的態樣中，可離子化之陽離子性脂質具有三級胺。在一部分的態樣中，可離子化之陽離子性脂質的PKa，可為7.0以上、7.5以上、7.6以上、7.8以上、8.0以上等。為了與可離子化之陽離子性脂質區別，會將經常性帶著正電的陽離子性脂質稱為經常性帶電陽離子性脂質。
作為脂質之別的非限定例，可舉出：WO 2012/170952所記載之經常性帶電陽離子性脂質和PEG結合脂質（PEG-脂質）、WO 2013/185116所記載之可離子化之陽離子性脂質等。 前述經常性帶電陽離子性脂質為以式I表示之化合物：式中，R1 和R2 是獨立選自由C10 ～C18 烷基、C12 ～C18 烯基、及油醯基所組成之群組；R3 和R4 是獨立選自由C1 ～C6 烷基、和C2 ～C6 烷醇所組成之群組；X是選自由-CH2 -、-S-、及-O-所組成之群組，或者不存在；Y是選自-（CH2 ）n 、-S（CH2 ）n 、-O（CH2 ）n -、噻吩、-SO2 （CH2 ）n -、及酯類；n＝1～4；a＝1～4；b＝1～4；c＝1～4；Z是相對離子。
作為前述經常性帶電陽離子性脂質的非限定例，例如可舉出以下化合物。
[表5] 表3 經常性帶電陽離子性脂質的非限定例
[表6]
[表7]
[表8]
作為前述PEG-脂質的非限定例，例如可舉出：1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-PEG（PEG-DMPE）、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-PEG（PEG-DPPE）、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-PEG（PEG-DSPE）、1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-PEG（PEG-DOPE）、PEG神經醯胺等。PEG的分子量沒有特別限定，例如約200～約5000、約500～約3000、約550～約2000，更具體而言，可為約550、約750、約1000、約1250、約2000等。作為PEG的非限定例，例如可舉出：PEG550、PEG750、PEG1000、PEG1250、PEG2000等。
前述可離子化之陽離子性脂質，是以式II表示之化合物或是其藥學上可容許的鹽：式中，n和m獨立為1、2、3或4；R1 和R2 獨立為C10 ～C18 烷基或C12 ～C18 烯基；X是-CH2 -、S、O、N或不存在；L是C1 ～ 4 伸烷基、-S-C1 ～ 4 伸烷基、-O-C1 ～ 4 伸烷基、-O-C（O）-C1 ～ 4 伸烷基、-S（O）2 -C1 ～ 4 伸烷基、或是， 或者跟一起成為。
作為前述可離子化之陽離子性脂質的非限定例，例如可舉出以下化合物。
[表9] 表4 可離子化之陽離子性脂質的非限定例
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
上述脂質的製法記載於WO 2012/170952和WO 2013/185116，只要是本發明所屬技術領域中具有通常知識者，就能夠依據這些文獻的記載來製造上述脂質。
攜帶體也可以包含1種或2種以上的脂質。在一部分的態樣中，攜帶體包含經常性帶電陽離子性脂質與可離子化之陽離子性脂質。藉由調配可離子化之陽離子性脂質，能夠降低經常性帶電陽離子性脂質所造成的不良影響。在特定的態樣中，攜帶體除了包含經常性帶電陽離子性脂質、可離子化之陽離子性脂質之外，還包含選自由輔助者脂質(helper lipid)、PEG-脂質和固醇所組成之群組的脂質。作為攜帶體所包含之脂質的組合的非限定例，例如可舉出：脂質P2和脂質I8的組合；脂質P2、脂質I8、DOPE、膽固醇和PEG-DMPE的組合；DODC、DOPE、膽固醇和PEG-脂質的組合；脂質P9、DOPE、膽固醇和PEG-脂質的組合；DC-6-14、DOPE和膽固醇的組合等。作為攜帶體所包含之脂質的組合的特定的非限定例，例如可舉出：脂質P2：脂質I8（1：1的莫耳比）、脂質P2：脂質I8：DOPE：膽固醇：PEG-DMPE（4：4：6：5：1的莫耳比）、DODC：DOPE：膽固醇：PEG-脂質（25：5：19：1的莫耳比）、脂質P9：DOPE：膽固醇：PEG-脂質（25：5：19：1的莫耳比）、DC-6-14：DOPE：膽固醇（4：3：3的莫耳比）等。
在一態樣中，類視色素或類視色素結合體以外的攜帶體構成成分包含聚合物。作為該聚合物的非限定例，可舉出：聚乙二醇（PEG）、聚乙烯亞胺（PEI）或聚離胺酸（例如，聚-L-離胺酸（PLL））等的陽離子性聚合物（聚陽離子）；聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）等的非陽離子性聚合物及/或以此等之衍生物為基礎的聚合物。
本發明中的攜帶體，可具有特定的三維結構。作為該結構並沒有限定，可舉出：直鏈狀或支鏈狀的線狀結構、薄膜狀結構、球狀結構等。因此，攜帶體並沒有限定，可以具有樹枝狀聚合物(dendrimer)、樹枝化基元(dendron)、微胞(micelle)、微脂粒、乳劑、微球(microsphere)、奈米球(nanosphere)等的任意之三維形態。該攜帶體的非限定例，是從Marcucci and Lefoulon, Drug Discov Today. 2004 Mar 1;9(5):219-28，Torchilin, Eur J Pharm Sci. 2000 Oct;11 Suppl 2:S81-91等而得知。
本發明的攜帶體，可以是陽離子性，也可以是非陽離子性（例如，陰離子性、非離子性、電性上的中性）。在一態樣中，攜帶體是陽離子性。在別的態樣中，攜帶體在生理性條件下為電性中性（例如，Z電位在-10mV～＋10mV的範圍），但在胞內體內等的酸性條件下會變成陽離子性。本發明的攜帶體，可以具有針對白蛋白及/或低密度脂蛋白（LDL）的結合性。又，攜帶體可以是能與承載的物質形成脂質複合體(lipoplex)或聚複合體(polyplex)者。脂質複合體是例如可在陽離子性脂質與具有陰性電荷的物質（例如，DNA或RNA等的核酸）之間形成，而聚複合體是例如可在聚陽離子與具有陰性電荷的物質之間形成。
攜帶體可以是脂質結構體。所謂的脂質結構體，是意謂著具有任意的三維結構，例如線狀、薄膜狀、球狀等的形狀，並包含脂質作為構成成分的結構體，並沒有限定，包含了微脂粒、微胞、脂質微球、脂質奈米球、脂質乳劑等。脂質結構體能夠藉由使用下述滲透壓調整劑調整滲透壓使其穩定，該滲透壓調整劑是例如鹽或蔗糖、葡萄糖、麥芽糖等的醣類；甘油、丙二醇等的多元醇等，較佳為蔗糖或葡萄糖等。又，也可以藉由添加適度的鹽或緩衝液等的pH調整劑來調整pH。因此，脂質結構體的製造、保存等，能夠在包含這些物質的介質中進行。此時，滲透壓調整劑的濃度，以調整成與血液等張為佳。例如，在蔗糖的情況，介質中的濃度並沒有限定，可以是3～15重量%，較佳為5～12重量%，進而較佳為8～10重量%，特佳為9重量%，在葡萄糖的情況，介質中的濃度並沒有限定，可以是1～10重量%，較佳為3～8重量%，進而較佳為4～6重量%，特佳為5重量%。
類視色素及/或類視色素結合體對本發明的攜帶體的結合或包含，亦能是藉由化學性及/或物理性的方法，使類視色素及/或類視色素結合體結合或包含於攜帶體的其他構成成分。而且，類視色素及/或類視色素結合體對本發明的攜帶體的結合或包含，亦能藉由在製作該攜帶體時，將類視色素及/或類視色素結合體與類視色素及/或類視色素結合體以外的攜帶體構成成分混合。本發明的攜帶體中的類視色素及/或類視色素結合體的量，例如可以設作0.01～1000nmol/μl，較佳為0.1～100nmol/μl。又，包含類視色素及/或類視色素結合體、與類視色素以及類視色素結合體以外的攜帶體構成成分之本發明的攜帶體中，類視色素及/或類視色素結合體，與類視色素以及類視色素結合體以外的攜帶體構成成分的莫耳比，並沒有限定，例如可以是8：1～1：4，或4：1～1：2。類視色素及/或類視色素結合體對攜帶體的結合或包含，可以在使輸送物承載於該攜帶體之前進行，也可以藉由將攜帶體、類視色素及/或類視色素結合體、及輸送物同時混合等方式來進行，或者也可以藉由將已承載輸送物之狀態的攜帶體與類視色素及/或類視色素結合體混合等方式來進行。因此，本發明亦關於一種對皮膚中的細胞外間質生成細胞具專一性之製劑的製造方法，其中，包含使類視色素及/或類視色素結合體結合於既有的任意之藥物結合攜帶體或藥物封裝攜帶體的步驟，該些既有的藥物結合攜帶體或藥物封裝攜帶體，是例如：DaunoXome(R)、Doxil、Caelyx(R)、Myocet(R)等的微脂粒製劑。
類視色素及/或類視色素結合體之與本發明的攜帶體的結合或包含，也能藉由將類視色素及/或類視色素結合體與攜帶體的其他成分，利用化學性及/或物理性的方法結合或包含來加以實現。另外，類視色素及/或類視色素結合體之與本發明的攜帶體的結合或包含，也可以藉由將具有形成親和性的類視色素及/或類視色素結合體與攜帶體的基本成分，在調製攜帶體時混合到攜帶體成分中來進行。本發明的攜帶體中所結合或包含的類視色素及/或類視色素結合體的量，以相對於攜帶體成分的重量比而言為0.01%～100%，較佳為0.2%～20%，進而較佳為1%～5%。
本發明的攜帶體，例如可以包含水性和非水性凝膠、乳霜、多重乳劑、微乳劑、微脂粒、軟膏、水性和非水性溶液、洗劑、噴霧劑、烴基劑及粉末；或能夠含有增溶劑(solubilizer)、浸透促進劑（例如，脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇和胺基酸）、及親水性聚合物（例如，聚卡波非(polycarbophil)和聚乙烯氫吡咯酮）等的賦形劑。在一態樣中，藥學上可容許的攜帶體是微脂粒或經皮吸收促進劑。作為已知的微脂粒之例，可列舉如下： ・CellFectin，亦即，陽離子性脂質N,NI ,NII ,NIII -四甲基-N,NI ,NII ,NIII -四棕櫚基精胺與二油醯基磷脂醯乙醇胺（DOPE）之1：1.5（M/M）的微脂粒製劑（GIBCO BRL）； ・Cytofectin GSV，亦即，陽離子性脂質與DOPE之2：1（M/M）的微脂粒製劑（Glen Research）； ・DOTAP（N-［1-（2,3-二油醯氧基）-N,N,N-三甲基銨甲硫酸鹽）（Boehringer Manheim）； ・Lipofectamine，亦即，聚陽離子性脂質DOSPA、中性脂質DOPE和二烷基化胺基酸（DiLA2）之3：1（M/M）的微脂粒製劑（GIBCO BRL）； ・Lipotrust，亦即，氯化O,O’-二四癸醯基-N-（α-三甲基銨基乙醯）二乙醇胺（DC-6-14）、膽固醇以及二油醯基磷脂醯乙醇胺之4：3：3（M/M）的微脂粒製劑（Hokkaido System Science）。
本發明又關於一種物質輸送用攜帶體的製造方法，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，該製造方法包括一調配步驟，其將類視色素調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分。作為類視色素的調配手法，例如能夠使用本說明書所記載的各種手法。因此，類視色素的調配，能夠藉由化學性及/或物理性的方法使類視色素及/或類視色素結合體結合或包含於攜帶體的其他構成成分，或者藉由在製作攜帶體時，將類視色素及/或類視色素結合體與類視色素及/或類視色素結合體以外的攜帶體構成成分混合等來進行。類視色素及/或類視色素結合體的調配量等，就如同針對本發明的攜帶體已陳述的內容。
本發明的攜帶體的輸送物雖然沒有特別限制，但較佳是能夠在生物體內從投予部位物理性移動到標靶細胞存在的病變部位的大小。因此，本發明的攜帶體，能夠運輸原子、分子、化合物、蛋白質、核酸等的物質，還能運輸載體、病毒粒子、細胞、以1個以上之要素構成的藥物釋放系統、微型機器等的物體。前述輸送物，較佳為具有會對標靶細胞造成某種影響的性質，例如包含將標靶細胞進行標記者、或控制標靶細胞的活性或增殖（例如，將其增強或抑制）者。
因此，在本發明的一態樣中，攜帶體的輸送物包含「控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物」。此處，所謂皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性，指的是皮膚中的細胞外間質生成細胞所顯示的分泌、攝取、游走等的各種之活性，但在本發明中，典型上是意謂著牽涉到此等之中特別是皮膚纖維化症的發病、惡化及/或復發等的活性。作為該活性，並無限定，例如可舉出：膠原蛋白、蛋白多醣(proteoglycan)、生腱蛋白(tenascin)、纖連蛋白(fibronectin)、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)、骨橋蛋白(osteopontin)、骨連接蛋白(osteonectin)、彈性蛋白等細胞外間質成分等的生成、分泌，及此等細胞外間質成分的分解活性之抑制等。
因此，在本發明中，所謂的控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物，可以是直接或間接地抑制與皮膚纖維化症的發病、惡化及/或復發有關之同細胞的物理性、化學性及/或生理性的作用等的任一種藥物，並無限定，包含：抑制上述細胞外間質成分等的生成、分泌之物質；細胞增殖抑制物質；細胞凋亡誘導物質；金屬蛋白酶抑制因子(Tissue inhibitor of metalloproteinase；TIMP)抑制物質等。
作為抑制細胞外間質成分等的生成、分泌之物質，並無限定，例如可舉出：抑制膠原蛋白、蛋白多醣、生腱蛋白、纖連蛋白、凝血酶敏感蛋白、骨橋蛋白、骨連接蛋白、彈性蛋白等細胞外間質成分的表現之干擾核酸(interfering nucleic acid)、核糖酶、反義核酸等物質，或者是顯性負突變體(dominant negative mutant)等具有顯性負效應的物質、表現這些物質的載體、及經這些物質轉型而成之細胞等。上述細胞外間質成分之中，作為抑制膠原蛋白的生成、分泌之藥物，並無限定，例如可進一步舉出在各式各樣型式的膠原蛋白的合成過程所共通的在細胞內輸送及分子成熟化中必須的膠原蛋白特異性分子伴護蛋白(chaperone)亦即HSP（Heat shock protein）47的阻礙物質，例如，針對HSP47之干擾核酸、核糖酶、反義核酸等的HSP47表現抑制物質；或者HSP47之顯性負突變體等具有顯性負效應的物質、表現這些物質的載體、及經這些物質轉型而成之細胞等。
作為細胞增殖抑制物質，並無限定，例如可舉出：依弗醯胺(ifosfamide)、尼莫司汀(nimustine)（例如鹽酸尼莫司汀）、環磷醯胺、達卡巴仁(dacarbazine)、氮芥苯丙胺酸(melphalan)、雷莫司汀(ranimustine)等的烷化劑；吉西他濱(gemcitabine)（例如鹽酸吉西他濱）、依諾他濱(enocitabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶‧十八烷基磷酸酯(cytarabine ocfosfate)、阿拉伯糖基胞嘧啶製劑、替加氟-尿嘧啶(tegafur‐uracil)、替加氟-吉莫斯特-氧酸鉀(tegafur-gimeracil-oteracil potassium)調配劑（例如，TS-1）、氟鐵龍(doxifluridine)、羥基脲、氟尿嘧啶、胺甲葉酸、硫醇嘌呤(mercaptopurine)等代謝拮抗劑；艾達魯比辛(idarubicin)（例如鹽酸艾達魯比辛）、依畢魯比辛(epirubicin)（例如鹽酸依畢魯比辛）、道諾魯比辛(daunorubicin)（例如鹽酸道諾魯比辛、檸檬酸道諾魯比辛）、杜薩魯比辛(doxorubicin)（例如鹽酸杜薩魯比辛）、畢拉魯比辛(pirarubicin)（例如鹽酸畢拉魯比辛）、博來黴素（例如鹽酸博來黴素）、培洛黴素(peplomycin)（例如硫酸培洛黴素）、邁杜蔥酮(mitoxantrone)（例如鹽酸邁杜蔥酮）、絲裂黴素C(mitomycin C)等抗腫瘤性抗生物質；伊妥普賽(etoposide)、愛萊諾迪肯(irinotecan) （例如鹽酸愛萊諾迪肯）、溫諾平(vinorelbine)（例如酒石酸溫諾平）、歐洲紫杉醇(docetaxel)（例如歐洲紫杉醇水合物）、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春新鹼(vincristine)（例如硫酸長春新鹼）、長春地辛(vindesine)（例如硫酸長春地辛）、長春花鹼(vinblastine) （例如硫酸長春花鹼）等生物鹼；阿那曲唑(anastrozole)、它莫西芬(tamoxifen)（例如檸檬酸它莫西芬）、托瑞米芬(toremifene)（例如檸檬酸托瑞米芬）、白卡羅他邁(bicalutamide)、氟塔醯胺(flutamide)、雌二醇氮芥(estramustine)（例如磷酸雌二醇氮芥）等荷爾蒙療法劑；卡鉑定(carboplatin)、順鉑(cisplatin)（CDDP）、奈達鉑(nedaplatin)等鉑錯合物；沙利竇邁(thalidomide)、新伐司他(Neovastat)、貝伐單抗(Bevacizumab)等血管新生抑制劑；L-天冬醯胺酸酶等。
作為細胞凋亡誘導物質，並無限定，例如可舉出：複方861(compound 861)、黴膠毒素(gliotoxin)、阿托伐他汀(atorvastatin)等。 作為TIMP（例如，TIMP1、TIMP2、TIMP3等）的抑制物質，並無限定，例如可舉出：針對TIMP的抗體等之TIMP活性抑制物質；針對TIMP的干擾核酸、核糖酶、反義核酸等之TIMP生成抑制物質；表現這些物質的載體；及經這些物質轉型而成之細胞等。
又，本發明中的「控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物」，可以是直接或間接地促進與皮膚纖維化症的發病、惡化及/或復發的抑制直接或間接有關之皮膚中的細胞外間質生成細胞的物理性、化學性及/或生理性的作用等的任一種藥物。 本發明的攜帶體，能夠輸送1種或2種以上的上述藥物。
本發明中的干擾核酸，包含：siRNA(small interfering RNA；小干擾RNA)、miRNA(micro RNA；微RNA)、shRNA(short hairpin RNA；小髮夾RNA)、piRNA(Piwi-interacting RNA；Piwi交互RNA)、rasiRNA(repeat associated siRNA；重複相關小干擾RNA)等的雙股RNA及該等的變體。本發明中的核酸，包含RNA、DNA、PNA、或該等的複合物。
核酸可以具有已知的各種修飾。藉由修飾，能夠提供核酸穩定性之提升這類有益的特性。修飾可以是核酸的各種部分，例如在糖、核酸鹼基、磷酸基和磷酸二酯骨架等的1個或2個以上的部分中。作為修飾糖部分的非限定例，可舉出：2’-O-甲基、2’-甲氧乙氧基、2’-去氧、2’-氟、2’-烯丙基、2’-O-［2-（甲胺基）-2-氧代乙基］、4’硫、4’-（CH2 ）2 -O-2’交聯、2’鎖核酸、及2’-O-（N-甲基胺甲酸酯）等。作為修飾核酸鹼基的非限定例，可舉出：黃呤嘌、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤和鳥嘌呤的6-甲基及其他的烷基衍生物；腺嘌呤和鳥嘌呤的2-丙基及其他的烷基衍生物；5-鹵尿嘧啶和5-鹵胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶和5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶和6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶（假尿嘧啶）、4-硫尿嘧啶、8-鹵素、胺基、硫醇、硫烷基、羥基及其他的8-取代腺嘌呤和鳥嘌呤；5-三氟甲基及其他的5-取代尿嘧啶和胞嘧啶；7-甲基鳥嘌呤和非環核苷酸(acyclonucleoside)等。作為對磷酸二酯骨架之修飾的非限定例，可舉出磷酸二酯鍵之由硫代磷酸酯、3’-（或-5’）去氧-3’-（或-5’）硫代-硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸硒酸酯(phospho selenate)、3’-（或5’）去氧次膦酸酯、硼烷磷酸酯、3’-（或-5’）去氧-3’-（或-5’）胺基磷醯胺酯、氫化膦酸酯、硼烷磷酸酯、磷醯胺酯、烷基或芳基膦酸酯和磷酸三酯或磷鍵等造成的取代。
作為本發明的攜帶體的輸送物，亦無限定，能夠舉出：抑制皮膚纖維化症的發病、惡化及/或復發之上述以外的藥物，例如，能夠沒有限定地舉出：TGF-β1抑制劑（包含抗TGF-β1抗體、TGF-β1疫苗等）、本多非林(pentoxifylline)及其代謝物、鈣通道阻斷劑(calcium channel blocker)（尼菲迪平(nifedipine)等）、類前列腺素受體促效劑(prostanoid receptor agonist)（伊洛前列素(iloprost)等）、血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor；ACE抑制劑)（卡托普利(captopril)、伊那拉普利(enalapril)等）、內皮素受體抑制劑(endothelin receptor inhibitor)（波生坦(bosentan)等）、PDE-5抑制劑（習多芬(sildenafil)等）、干擾素γ、CD20抑制劑（抗CD20抗體，例如，利妥昔(rituximab)等）、抗TNFα抗體（英夫利昔(infliximab)等）、mTOR抑制劑（西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)等）、沙利竇邁(Thalidomide)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、他克莫司(tacrolimus)、免疫抑制劑（類固醇、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺、胺甲葉酸、環孢素(cyclosporin)、D-青黴胺(penicillamine)等）等。此等的藥物也能夠與後述之本發明的組成物併用。此處，所謂的「併用」，包括了實質上同時投予本發明的組成物與上述藥物；及在同一治療期間內在時間上間隔一段時間地投予。前者的情形中，本發明的組成物可以與上述藥物混合投予，也可以不混合而連續地投予。後者的情形中，本發明的組成物可以在上述藥物之前投予，也可以在之後投予。 在本發明的一態樣中，作為控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物，可舉出HSP47的抑制劑，例如針對HSP47之干擾核酸等。針對HSP47之干擾核酸的非限定例，記載在WO 2011/072082等。
在一部分的態樣中，針對HSP47之干擾核酸為雙股核酸，其具有結構（A1）： 　5’　　　　（N）x-Z　　　　3’（反義股） 　3’　　Z’-（N’）y-z’’　5’（有義股） 此處，各個N和N’可以是未修飾，也可以是經修飾的核苷酸，或非典型部分； 各個（N）x和（N’）y，是各個連續的N或N’以共價鍵連接到下一個N或N’而成的寡核苷酸； 各個Z和Z’是獨立存在或不存在，但當存在時，是包含獨立以共價鍵附著到其存在之股的3’末端而成的1～5個連續核苷酸或非核苷酸部分或其組合； z’’可以存在或也可以不存在，但當存在時，是以共價鍵附著到（N’）y的5’末端而成之端帽部分； 各個x和y，是獨立為18～40之間的整數； （N’）y的序列，對（N）x的序列具有互補性，（N）x包含針對編碼出HSP47的mRNA之反義序列。
在特定的態樣中，針對HSP47之干擾核酸為雙股核酸，其具有結構（A2）： 　5’　　　N1 -（N）x-Z　　　　3’（反義股） 　3’　Z’-N2 -（N’）y-z’’　5’（有義股） 此處，各個N2 、N和N’，為未修飾核糖核苷酸或經修飾核糖核苷酸或非典型部分； 各個（N）x和（N’）y，是各個連續的N或N’藉由共價鍵連接到相鄰的N或N’而成之寡核苷酸； 各個x與y，是獨立為17～39之間的整數； （N’）y的序列對（N）x的序列具有互補性，（N）x對編碼出HSP47的mRNA的連續序列具有互補性； N1 以共價鍵結合到（N）x，且對於編碼出HSP47的mRNA為不匹配(mismatch)，或為針對標靶RNA之互補性DNA部分； N1 是選自由天然或經修飾尿核苷、去氧核糖尿核苷、核糖胸腺核苷、去氧核糖胸腺核苷、腺核苷或去氧腺核苷所組成之群組之部分； z’’可以存在或也可以不存在，但當存在時，是以共價鍵附著到N2 -（N’）y的5’末端而成之端帽部分； 各個Z和Z’是獨立存在或不存在，但當存在時，是獨立以共價鍵附著到到其存在之股的3’末端而成的1～5個連續核苷酸、連續非核苷酸部分或其組合。
上述的結構（A1）和（A2）中的非典型部分，並沒有限定，例如包含：選自由非核苷酸部分（例如，無鹼基部分、反轉無鹼基部分（反轉無鹼基去氧核糖部分、反轉無鹼基核糖部分等）、烴（烷基）部分（非核苷酸C3、C4或C5部分等）、該等的衍生物等）、去氧核糖核苷酸、修飾去氧核糖核苷酸、鏡像核苷酸（L-DNA，L-RNA等）、非鹼基對核苷酸類似物、2’5’核苷酸間以磷酸鍵連接相鄰之核苷酸而成的核苷酸、交聯核酸（LNA、乙烯交聯核酸等）、結合修飾核苷酸（PACE等）及鹼基修飾核苷酸所組成之群組的部分。
上述的結構（A1）和（A2）中的端帽部分，包含能夠以共價鍵連接到（N’）y的5’末端的部分，並沒有限定，例如包含：無鹼基核糖部分、無鹼基去氧核糖部分、無鹼基核糖和無鹼基去氧核糖部分之修飾體（包含2’O烷基修飾體）、反轉無鹼基核糖和無鹼基去氧核糖部分及其修飾體、C6-亞胺基-Pi、C6-胺基-Pi、鏡像核苷酸（L-DNA、L-RNA等）、5’OMe核苷酸；及，核苷酸類似物，例如，4’,5’-亞甲基核苷酸、1-（β-D-赤呋喃糖基(erythrofuranosyl)）核苷酸、4’硫代核苷酸、碳環核苷酸、5’-胺基-烷基磷酸酯、1,3-二胺基-2-丙基磷酸酯、3-胺丙基磷酸酯、6-胺己基磷酸酯、12-胺十二基磷酸酯、羥丙基磷酸酯、1,5-脫水己醣醇核苷酸、α-核苷酸、蘇-戊呋喃糖基核苷酸(threo-pentofuranosyl nucleotide)、非環式3’,4’-斷-核苷酸(seco-nucleotide)、3,4-二羥丁基核苷酸、3,5-二羥戊基核苷酸、5’5’-反轉無鹼基部分、1,4-丁二醇磷酸酯、5’-胺基和交聯或非交聯膦酸甲酯及5’-巰基部分。
上述的結構（A1）和（A2）中的非核苷酸部分，並沒有限定，例如可舉出：無鹼基部分，例如去氧核糖無鹼基部分（本說明書中會稱為「dAb」）或核糖無鹼基部分（本說明書中會稱為「rAb」）、以2個共價鍵（較佳為透過磷酸基礎的鍵結）連接成的無鹼基部分（例如，dAb-dAb或rAb-rAb或dAb-rAb或rAb-dAb）、烷基部分（任意的丙烷［（CH2 ）3 ］部分（C3）；或包含丙醇（C3OH）和丙二醇（「C3Pi」）之該衍生物）。在一些態樣中，磷酸基礎的鍵結是包含：硫代磷酸酯、膦醯乙酸酯或磷酸二酯鍵。在一些態樣中，非核苷酸部分是包含：C2、C3、C4、C5或C6烷基部分；任意的C3［丙烷，-（CH2 ）3 -］部分；或包含丙醇（C3OH）、丙二醇、及丙二醇的磷酸二酯衍生物（「C3Pi」）之該衍生物。
在各種的態樣中，烷基部分是包含：含有末端羥基、末端胺基或末端磷酸基的包含C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基部分之烷基衍生物。在一些態樣中，烷基部分為C3烷基或C3烷基衍生物部分。在一些態樣中，C3烷基部分包含：丙醇、磷酸丙酯、丙基硫代磷酸酯或該等的組合。在一些態樣中，非核苷酸部分是選自：磷酸丙酯、丙基硫代磷酸酯、丙基磷酸-丙醇、丙基磷酸-丙基硫代磷酸酯、丙基磷酸-磷酸丙酯、（磷酸丙酯）3、（磷酸丙酯）2-丙醇、（磷酸丙酯）2-丙基硫代磷酸酯。
在一態樣中，上述的結構（A1）和（A2）中的編碼出HSP47的mRNA，具有由序列編號1表示之核苷酸序列。 結構（A1）中的反義股與有義股的組合的非限定例顯示於表5。 [表14] 表5 結構（A1）中的反義股與有義股的組合的非限定例
結構（A2）中的反義股與有義股的組合的非限定例顯示於表6。 [表15] 表6 結構（A2）中的反義股與有義股的組合的非限定例
在更具體的態樣中，具有結構（A1）及/或（A2）的核酸（結構（A1）中x＝y＝19，結構（A2）中x＝y＝18），包含以下的修飾之組合。 組合1：有義股是包含：3’末端的第15、16、17、18和19個位置（5’＞3’）中的5個連續2’5’核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3Pi部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基部分；反義股是包含：第1、3、5、9、11、13、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸、和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。
組合2：有義股是包含：第2、14和18個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第1、3、5、9、12、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。 組合3：有義股是包含：第15、16、17、18和19個位置（5’＞3’）中的2’5’核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第2、4、6、8、11、13、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。
組合4：有義股是包含：第4、11、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第9個位置中的2’5’核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第1、4、8、11和15個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第6個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。 組合5：有義股是包含：第7、13、16和18個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第9個位置中的2’5’核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基部分；反義股是包含：第1、3、5、9、11、13、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸、和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。
組合6：有義股是包含：第15、16、17、18和19個位置（5’＞3’）中的5個連續2’5’核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3Pi部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基部分；反義股是包含：第1、3、5、9、11、13、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸、和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。 組合7：有義股是包含：第2、14和18個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第1、3、5、9、11、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。
組合8：有義股是包含：第4、11、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第1、4、8、13和15個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第6個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。 組合9：有義股是包含：第2、4、11、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、以共價鍵附著到3’末端之C3OH部分和以共價鍵附著到5’末端之反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分；反義股是包含：第1、4、8、11和15個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第6個位置中的2’5’核糖核苷酸和以共價鍵附著到3’末端之C3Pi-C3OH部分。
上述組合中，C3Pi部分是表示磷酸丙酯，C3OH部分是表示丙醇，C3Pi-C3OH部分是表示丙基磷酸丙醇。在特定的態樣中，上述各部分具有以下的結構。左端的磷酸基是表示鍵結到核酸的3’末端的磷酸基。又，在本發明中，核酸的「3’末端」是意謂與5’末端為相反側之末端。因此，例如，當與5’末端為相反側的末端的核苷酸所具有能進一步與化學性部分鍵結的磷酸基並非在3’位置而是2’位置時，該化學性部分雖然實際上是鍵結到核酸的2’末端，但在本發明中即使是這樣的情況仍權宜地表現成鍵結到3’末端。
在特定的態樣中，針對HSP47之干擾核酸具有以下的結構。 結構1：上述結構中，反義股（序列編號17）是包含：第1、3、5、9、11、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸，Z為C3Pi-C3OH部分；有義股（序列編號16）是包含：第15、16、17、18和19個位置（5’＞3’）中的2’5’核糖核苷酸，Z’為C3Pi部分，z’’為反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
結構2：上述結構中，反義股（序列編號25）是包含：第2、4、6、8、11、13、15、17和19個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第7個位置中的2’5’核糖核苷酸，Z為C3Pi-C3OH；有義股（序列編號24）是包含：第15、16、17、18和19個位置（5’＞3’）中的2’5’核糖核苷酸，Z’為C3OH部分，z’’為反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
結構3：上述結構中，反義股（序列編號27）是包含：第1、4、8、11和15個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第6個位置中的2’5’核糖核苷酸，Z為C3Pi-C3OH部分；有義股（序列編號26）是包含：第4、11、13和17個位置（5’＞3’）中的2’OMe糖修飾核糖核苷酸、第9個位置中的2’5’核糖核苷酸，Z’為C3OH部分，z’’為反轉無鹼基去氧核糖核苷酸部分。
本發明的攜帶體所輸送的物質或物體，可以經標記或不經標記。藉由標記化，就能監控對標靶細胞之輸送的成敗，或標靶細胞的增減等，尤其不僅在試驗、研究層級，而且在臨床層級也很有用。標記，能夠選自對於本發明所屬技術領域中具有通常知識者為公知的任意物，例如：任意的放射性同位体、磁性物、氣體或在生理條件下會產生氣體的物質、核磁共振的元素（例如，氫、磷、鈉、氟等）、對核磁共振的元素之緩和時間造成影響之物質（例如，金屬原子或包含金屬原子的化合物）、與標記化物質結合的物質（例如抗體等）、螢光物質、螢光團(fluorophore)、化學發光物質、生物素或其衍生物、抗生物素蛋白或其衍生物、酵素等。標記，也可以依附在攜帶體構成成分上，也可以作為獨立的輸送物而承載於攜帶體上。
在本發明中所謂的「皮膚中的細胞外間質生成細胞用」或「皮膚中的細胞外間質生成細胞輸送用」，是意謂著適合將皮膚中的細胞外間質生成細胞作為標靶細胞來使用，這包含例如能夠比其他細胞，例如正常細胞還要迅速、高效率且/或大量地輸送物質到同細胞。例如，本發明的攜帶體，與其他細胞相比，能夠以1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.5倍以上、2倍以上、甚至3倍以上的速度及/或效率輸送物質到皮膚中的細胞外間質生成細胞。在本發明中，「輸送」包含一連串的過程，該一連串的過程包括：使輸送物被目的之細胞攝取之步驟，以及使細胞攝取後的輸送物到達細胞的作用部位之步驟，而輸送的促進是意謂著促進這些步驟中的任何一個以上之步驟。使輸送物被目的之細胞攝取之步驟，並沒有限定，包含藉由輸送物的胞吞作用、胞飲作用等之攝取。使細胞攝取後的輸送物到達細胞的作用部位之步驟，並沒有限定，包含脫離胞內體、遷移到細胞內的特定部位（例如，細胞核、細胞質、細胞膜、粒線體等）等。
輸送的促進，能夠藉由將輸送的各個步驟中輸送物的舉動，或作為輸送的最終結果之輸送物的作用，與由不含輸送促進成分之同樣的攜帶體構成者進行比較等來評估。例如，攝取到細胞內，能夠藉由觀察附加了可檢測的標記之輸送物的經時性的位置變化；脫離胞內體，能夠藉由觀察將胞內體經特異性染色之細胞中，附加了可檢測的標記之輸送物與胞內體的經時性的位置關係的變化等來各自評估。又，輸送物的作用，能夠以配合輸送物的手法來評估。例如，當輸送物為針對特定的基因之抑制性核酸時，藉由決定該基因的表現層級，就能夠評估其作用。促進的程度並沒有特別限定，可以比不含輸送促進成分之同樣的攜帶體促進例如1.1倍以上、1.2倍以上、1.3倍以上、1.5倍以上、2倍以上、或3倍以上。
本發明又關於一種組成物，該組成物是用以控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖、用以治療皮膚纖維化症或GVHD所導致的纖維化、或用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織，且該組成物包含前述攜帶體、與控制前述皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物；以及關於一種前述攜帶體之用途，其是用於製造這些組成物。本發明的組成物之一態樣，包含用以促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的有效劑量之類視色素。又，本發明的組成物之一態樣，是藉由類視色素促進針對皮膚中的細胞外間質生成細胞的物質輸送。
本發明中的皮膚纖維化症，指的是特徵為皮膚中的細胞外間質（例如，膠原蛋白等）的過度累積之病態，並沒有限定，例如包含偶發性和醫原性（手術）之全部可能種類的皮膚損傷（外傷、手術創傷、灼傷（包含化學灼傷、熱導致的灼傷或放射線灼傷）、皮膚移植等）相關的異常之瘢痕形成（肥厚性瘢痕、瘢瘤等）、硬皮病（全身性硬皮病、硬斑病等）、皮膚GVHD、掌腱膜攣縮症(Dupuytren's contracture)、水疱性表皮鬆解症、藥物（例如，紫杉烷、博來黴素等）誘導性皮膚纖維化症、限制性皮膚病變等的皮膚疾病，或緩發性皮膚病變紫質症、腎因性全身纖維化、嗜酸性球增多-肌痛症候群、毒性油症候群等的疾病所伴隨之皮膚纖維化等。本發明中的GVHD所導致的纖維化，不僅是皮膚，還包含各種臓器（肺、肝臓等）中的纖維化。
皮膚GVHD是伴隨著GVHD的皮膚症狀，在患有cGVHD的對象上發病較多。GVHD是在作為造血器官腫瘤（例如，急性骨髓性白血病、急性前骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病等的白血病；霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤等的淋巴瘤、多發性骨髓瘤等）或實體腫瘤（特別是轉移性的實體腫瘤）等的腫瘤性疾病、骨髓形成不良症候群（myelodysplastic syndrome；MDS）、再生不良性貧血等的治療中的一環而進行的同種異體造血幹細胞移植後，因為捐贈者的白血球等攻擊接受者的組織（特別是正常組織）而會產生的一種病態，一旦重症化則可能會致死。在另一方面，GVHD也是一種顯示出經移植的捐贈者細胞已成功定居的現象。隨著造血幹細胞移植所進行的腫瘤治療中，在移植之前，通常會進行藉由放射線及/或化學治療劑等之腫瘤的處置（移植前處置）。移植前處置，雖說是期望盡可能根除作為對象的腫瘤，但在高齡對象（例如，55歳以上、60歳以上、65歳以上、70歳以上、75歳以上等的人類對象）或罹患其他併發症（例如，糖尿病、腎臟病、心血管疾病等）的對象等之中，由於骨髓摧毀性前處置等的強力前處置的負擔較大，因此會應用非骨髓摧毀性前處置（NMAC）或強度減弱型前處置（RIC）等之強度較低的前處置。
將這些低強度前處置應用在腫瘤性疾病時，由於無法根除腫瘤細胞的可能性較高，因此經移植的捐贈者細胞會攻擊殘存的腫瘤細胞，並排除該腫瘤細胞之移植物抗白血病（graft-versus-leukemia；GVL）效應或移植物抗腫瘤（graft-versus-tumor；GVT）效應變得很重要。因此，在盡可能不損及GVL/GVT效應的情況下抑制GVHD的不良影響，對於要適應低強度前處置的對象而言是特別有益的。本發明的組成物，由於顯示出不會對GVL/GVT效應之源泉也就是源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響，因此對低強度前處置後的GVHD（特別是皮膚GVHD）之處置，或低強度前處置後的GVHD（特別是皮膚GVHD）已發病的對象之處置等，是特別有用的。在本發明的一態樣中，皮膚纖維化症是低強度前處置後的GVHD，尤其是低強度前處置後的皮膚GVHD。在更特定的態樣中，皮膚纖維化症是針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的GVHD，尤其是針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的皮膚GVHD。
在一態樣中，本發明是關於一種用以治療皮膚GVHD的組成物，該組成物包含前述攜帶體、與控制前述皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物。在一部分的態樣中，前述組成物為用以治療因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD之組成物。在特定的態樣中，前述組成物為用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD之組成物。在別的特定態樣中，前述組成物為不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD之組成物。在別的特定態樣中，前述組成物為用以治療因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD之組成物。在更特定的態樣中，前述組成物為：（i）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD；（ii）用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD；（iii）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD；或（vi）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的皮膚GVHD之組成物。
在別的態樣中，本發明是關於一種用以治療GVHD所伴隨之纖維化的組成物，該組成物包含前述攜帶體、與控制前述皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物。在一部分的態樣中，前述組成物為用以治療因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化的組成物。在特定的態樣中，前述組成物為用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化的組成物。在別的特定態樣中，前述組成物為不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化的組成物。在別的特定態樣中，前述組成物為用以治療因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化的組成物。在更特定的態樣中，前述組成物為：（i）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化；（ii）用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化；（iii）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化；或（vi）不會對源自捐贈者的免疫細胞造成顯著的影響而用以治療在高齡者或併發症罹患者中，因針對腫瘤性疾病之低強度前處置後的同種異體造血幹細胞移植而發生的GVHD所伴隨之纖維化的組成物。在這些態樣中，GVHD所伴隨之纖維化，也會發生在皮膚以外的組織，例如肝臓、肺等。又，用以治療GVHD所伴隨之纖維化的組成物，可以是全身投予製劑（例如，靜脈內投予製劑等）。
在本發明中，所謂的「從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織」，是意謂著將因為纖維化而已經變質的皮膚組織，回復到至少是纖維化較為輕度的狀態，進而較佳是回復到纖維化發生前的狀態。亦即，隨著皮膚纖維化的發展，皮膚組織會逐漸被以細胞外間質為主的纖維組織取代，但將這個流程逆轉，將增生的纖維組織逐漸取代為原來的正常組織，就是本發明中的始於纖維化皮膚組織之正常皮膚組織的再生。因此，本發明中的始於纖維化皮膚組織之正常皮膚組織的再生，並不只是讓纖維化皮膚組織完全地回復到原本的狀態，也包含讓纖維化皮膚組織部分地回復到原本的狀態。正常皮膚組織的再生程度，可以藉由生檢樣品等的組織學上的檢查，並根據組織結構的正常化、纖維組織佔據領域的縮小、正常組織佔據領域的擴大等來評估，當在藉由本組成物實行的治療之前確認到起因於纖維化的生化學性指標等之異常時，可以根據該指標等的改善等來評估。
本發明的組成物中，攜帶體可以將輸送物包含在其內部，可以附著在輸送物的外部而存在，或亦可以與輸送物混合。因此，可以依照投予路徑或藥物釋放樣式等，將上述組成物以適當的材料來被覆，例如以腸溶性的包覆材或限時崩解性的材料來被覆，或也可以組合到適當的藥物釋放系統。進而，本發明的組成物，可以是包含類視色素的脂質攜帶體與輸送物之複合體，亦即採用脂質複合體的形態。又，當攜帶體僅由類視色素及/或類視色素結合體構成時，本發明的組成物可以採用藥物與類視色素及/或類視色素結合體之複合體的形態，該藥物是控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖。
本發明的組成物能夠作為醫藥來使用（亦即醫藥組成物），可以藉由包含經口和非經口之兩者的各種路徑來投予，並沒有限定，例如：經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、肺內、呼吸道內、氣管內、支氣管內、經鼻、經胃、經腸、直腸內、動脈內、門脈內、心室內、骨髓內、淋巴結內、淋巴管內、腦內、腦脊液腔內、腦室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內及子宮內等路徑，並可以適合於各投予路徑的劑型來製劑。該劑型和製劑方法，可以適當採用任意的公知者。 例如，作為適合於經口投予的劑型，並沒有限定，可舉出：散劑、顆粒劑、錠劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑、凝膠劑、糖漿等，又，作為適合於非經口投予的劑型，可舉出：溶液性注射劑、懸浮性注射劑、乳濁性注射劑、臨用時調製型注射劑等注射劑。非經口投予用製劑，可以是水性或非水性之等張性無菌溶液或懸浮液的形態。作為適合於經皮投予的劑型，可舉出：軟膏、乳霜、乳劑、貼劑、泥罨劑(poultice)等。經皮投予製劑，也可以包含經皮吸收促進劑等之對經皮投予有用的成分。
本發明又關於一種用以治療皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化之醫藥組成物或用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織之組成物的製造方法，該製造方法包括：一調配步驟，其是分別將類視色素調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分、將控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物調配作為有效成分。類視色素及/或類視色素結合體的調配手法，只要在調配而成的組成物中，類視色素及/或類視色素結合體能夠發揮作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分之機能，則沒有特別限定，但例如能夠使用本說明書所記載之各種的手法。又，有效成分的調配手法，也是只要有效成分能夠展現規定的功效則沒有特別限定，能夠使用任意的公知手法。有效成分的調配，可以與類視色素及/或類視色素結合體同時進行，也可以在調配類視色素前或調配後進行。例如，當組成物包含類視色素和類視色素結合體以外的攜帶體構成成分時，有效成分的調配可以藉由將已調配類視色素及/或類視色素結合體作為物質輸送促進成分的攜帶體與有效成分混合來進行，也可以藉由同時混合類視色素及/或類視色素結合體、類視色素和類視色素結合體以外的攜帶體構成成分及有效成分等來進行，或也可以藉由在將有效成分調配到類視色素和類視色素結合體以外的攜帶體構成成分後，再將其與類視色素及/或類視色素結合體混合等來進行。
類視色素的調配量等，就如同關於本發明的攜帶體已陳述的內容。又，有效成分的調配量，在作為組成物而被投予的情況，可以是能抑制皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化的發病或復發、改善病態、減輕症狀、或是延遲或停止惡化的量，較佳為能預防皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化的發病及復發，或能將其治癒的量，或者是能從纖維化皮膚組織再生正常皮膚組織的量。又，較佳為不會產生超出因投予獲得的利益之不良影響的量。該量為公知，或是能夠藉由使用了培養細胞等的in vitro(試管內)試驗、或在小鼠、大鼠、狗或豬等的模式動物中的試驗來適當決定，這樣的試驗法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。作為皮膚纖維化症的模式動物，例如可舉出作為硬皮症模式之Asano et al., Curr Rheumatol Rep. (2013) 15:382所記載者（例如，ROS（reactive oxygen species；活性含氧物）誘發SS（systemic sclerosis；全身性硬化症）模式、TopoI（DNA topoisomerase I；DNA拓樸異構酶I）及CFA（complete Freund's adjuvant；完全弗氏佐劑）誘發SS模式、Ang II（angiotensin II；血管收縮素II）誘發SS模式或Fra-2（Fos-related antigen 2；Fos相關抗原2）基因轉殖小鼠、Fli1（Friend leukemia virus integration 1；佛氏白血病病毒綜合因子1)Δ CTA(c-terminal activation domain ； C 端活化域 )/ Δ CTA 模式等）。作為伴隨皮膚GVHD的GVHD之模式動物，並沒有限定，可舉出次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen)不匹配移植模式（從B10.D2小鼠移植到BALB/c小鼠的骨髓細胞、脾臟細胞等）等。有效成分的調配量，可根據組成物的投藥態樣來變化。例如，在1次的投予中使用複數單位的組成物時，調配到1單位之組成物的有效成分的量，能夠設成在1次的投予中需要的有效成分的量的複數分之1。該調配量的調整是本發明所屬技術領域中具有通常知識者能夠適當進行。例如，每日每體重1公斤約0.1mg～約140mg左右的投予量水準，對上述狀態的治療是有用的（每日每1對象約0.5mg～約7g）。為了形成單一的投藥形態，能夠與攜帶體材料組合的活性成分的量，會根據接受治療的宿主、與具體的投予方法而不同。投藥單位形態，一般而言是包含約1mg～約500mg的活性成分。
用於任意的特定對象之具體的用量水準，可理解是取決於包含使用之具體的化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀態、性別、用餐、投予、投予時間、投予路徑、和排泄速度、併用藥劑及正接受治療之特定疾病的嚴重度在內的各種要因。 本發明之醫藥組成物，能夠以1日1次、qid(quater in die；1日4次)、tid(ter in die；1日3次)、bid(bis in die；1日2次)、或醫學上適當的任意間隔進行任意的期間投予。不過，治療劑也能夠以在1日之中以適當的間隔來投予之包含2、3、4、5、6或7以上的下位用量的投藥單位來進行投藥。此時，在各個下位用量所包含的有效成分，為了達到1日的合計投藥單位，可以對應而減少。投藥單位也能夠使用習知的緩釋製劑，該緩釋製劑例如會經過數日持續性地固定釋放有效成分，組合出用以經過數日的單一用量。緩釋製劑在該技術領域中為周知。投藥單位，可以包含對應的複數之一日量。組成物能夠以連同有效成分的複數單位之合計在內而包含充分的用量的方式來組合。
本發明的攜帶體或組成物，可以用經冷凍乾燥的狀態來提供。在將本發明的攜帶體或組成物冷凍乾燥時，可以利用冷凍乾燥保護劑。作為冷凍乾燥保護劑的非限定例，可舉出：蔗糖、乳酮糖、乳糖、麥芽糖、海藻糖、纖維雙糖、麴二糖、黑曲霉糖、異麥芽糖、槐二糖、海帶二糖、龍膽二糖、松二糖、麥芽酮糖(maltulose)、巴拉金糖、龍膽二酮糖(gentiobiulose)、甘露二糖(mannobiose)、蜜二糖、蜜二酮糖(melibiulose)、芸香糖、芸香酮糖(rutinulose)、木二糖等的多醣類。
本發明的攜帶體或組成物也能夠以可臨用時調製的形態來提供，例如，在醫療現場或其附近，可由醫師及/或藥劑師、護理師、或者其他醫務人員等調製的形態來提供。冷凍乾燥形態，為可臨用時調製的形態之一例。此時，本發明的攜帶體或組成物，是以1個或2個以上的容器來提供，該容器包含本發明的攜帶體或組成物之必須構成要素中的至少一個，並且本發明的攜帶體或組成物是在使用之前，例如24小時前以內、較佳為3小時前以內、及進而較佳為正要使用之前調製。於調製之際，能適當使用在調製的地方中通常可取得的試藥、溶劑、調劑器具等。
因此，本發明又關於一種攜帶體或組成物的調製套組，其包含1個或2個以上的容器，該容器是單獨或組合地含有：類視色素及/或類視色素結合體、及/或輸送物、及/或類視色素及類視色素結合體以外的攜帶體構成物質，以及，本發明亦關於以該種套組之形態來提供之前述攜帶體或前述組成物的必要構成要素。本發明的套組，除了上述以外，也可以包含關於本發明的攜帶體和組成物的調製方法或投予方法、皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化的治療等之指示，例如說明書或CD、DVD等的電子記錄媒體等。又，本發明的套組，雖然也可以包含用以完成本發明的攜帶體或組成物的全部構成要素，但不見得非要包含全部的構成要素。因此，本發明的套組，也可以不包含通常在醫療現場或實驗施設等可取得的試藥或溶劑，例如，無菌水、生理食鹽水、或葡萄糖溶液等。
本發明進一步關於一種用以控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖、用以治療皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化、或用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織的方法，其包含將前述組成物的有效劑量投予至需要該組成物的對象。此處，所謂的有效劑量，例如，針對後者而言，可以是抑制皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化的發病或復發、改善病態、減輕症狀、或是延遲或停止惡化的量，較佳為預防皮膚纖維化症或者GVHD所導致的纖維化的發病及復發，或將其治癒的量，或者能從纖維化皮膚組織再生正常皮膚組織的量。又，較佳為不會產生超出因投予獲得的利益之不良影響的量。該量能夠藉由使用了培養細胞等的in vitro試驗、或在小鼠、大鼠、狗或豬等的模式動物中的試驗來適當決定，這樣的試驗法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。又，攜帶體所包含的類視色素、及本發明的方法所使用的藥物的用量，對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言為公知，或能夠藉由上述的試驗等來適當決定。關於皮膚纖維化症或GVHD的模式動物，則如同上述。
本發明的方法中投予的組成物的具體用量，可考慮到關於需要治療之對象的各種條件來決定，例如，症狀的嚴重度、對象的一般健康狀態、年齡、體重、對象的性別、用餐、投予路徑、投予的時期及頻率、併用的醫藥、對治療的反應性、及對治療的順從性等。 作為投予路徑，包含經口和非經口之兩者的各種路徑，例如包含：經口、靜脈內、肌肉內、皮下、局部、肺內、呼吸道內、氣管內、支氣管內、經鼻、經胃、經腸、直腸內、動脈內、門脈內、心室內、骨髓內、淋巴結內、淋巴管內、腦內、腦脊液腔內、腦室內、經黏膜、經皮、鼻內、腹腔內及子宮內等路徑。 投予頻率會依照使用的組成物的性狀、或如上述之對象的條件而不同，但例如可以是1日多次（亦即1日2、3、4次或5次以上）、1日1次、每數日（亦即每2、3、4、5、6、7日等）、1週內數次（例如，1週內2、3、4次等）、每隔1週、每隔數週（亦即每隔2、3、4週等）。
在本發明的方法中，用語「對象」是意謂任意的生物個體，較佳為動物，更佳為哺乳動物，再更佳為人類的個體。在本發明中，雖然對象可以是健康的，也可以是罹患了某種疾病，但例如當企圖要治療皮膚纖維化症時，典型而言是意謂著已經罹患皮膚纖維化症、或有罹患風險的對象。例如，當意圖要預防皮膚纖維化症時，並沒有限定，以已罹患成為皮膚纖維化症的原因之疾病的對象為典型例，該些成為皮膚纖維化症的原因之疾病為：GVHD、緩發性皮膚病變紫質症、腎因性全身纖維化、嗜酸性球增多-肌痛症候群、毒性油症候群等。 用語「治療」，是以疾病的治癒、暫時性緩解或預防等為目的，而包含了醫學上所容許的全部種類的預防性及/或治療性介入。例如，「治療」的用語包含了各種目的之醫學上容許的介入，其包含皮膚纖維化症的惡化的延遲或停止、病變的消退或消失、皮膚纖維化症發病的預防或復發的防止等。
在一態樣中，本發明的方法中的對象，是已接受低強度前處置、與接續接受同種骨髓幹細胞移植，或有可能接受的對象。在特定的態樣中，該對象是高齡對象（例如，55歳以上、60歳以上、65歳以上、70歳以上、75歳以上等的人類對象）、及/或罹患其他的併發症（例如，糖尿病、腎臟病、心血管疾病等）的對象。在別的特定態樣中，該對象罹患了腫瘤性疾病（例如，造血器官腫瘤等）。在更特定的態樣中，該對象是罹患了腫瘤性疾病的高齡對象、及/或罹患了腫瘤性疾病與其他併發症的對象。 在一部分的態樣中，本發明的方法進一步包括一鑑定步驟，其鑑定有皮膚纖維化症或GVHD、或有發病風險的對象。在一態樣中，本發明的方法進一步包括對對象進行同種異體造血幹細胞移植之步驟。在特定的態樣中，本發明的方法進一步包含對對象進行低強度前處置之步驟、及對前述對象進行同種異體造血幹細胞移植之步驟。
本發明又關於一種利用上述攜帶體將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的方法。此方法並沒有限定，例如包括以下步驟：使輸送物承載於上述攜帶體之步驟；將承載了輸送物的攜帶體投予或添加到包含皮膚中的細胞外間質生成細胞的生物或介質，例如培養基等之步驟。這些步驟，能夠遵照公知的任意方法，或本說明書中所記載之方法等來適當達成。上述輸送方法也能夠組合別的輸送方法，例如，將皮膚視為標靶的其他輸送方法等。又，上述方法也包含在in vitro進行的態樣，也包含將體內的皮膚中的細胞外間質生成細胞視為標靶的態樣。關於可藉由本發明的攜帶體來輸送的物質，則如同上述。 [實施例]
例1　含siRNA之類視色素結合微脂粒的調製 將包含siRNA與類視色素結合體XR3之含siRNA之類視色素結合微脂粒以如同WO 2012/170952所記載般調製而成。首先，將脂質P2、脂質I8、DOPE、膽固醇、PEG-DMPE和XR3以20：20：30：25：5：2的莫耳比溶解在無水乙醇中，獲得了乙醇/脂質混合物。將siRNA溶解在50mM檸檬酸緩衝液中，並把溫度調整至35～40℃。其次，將乙醇/脂質混合物邊攪拌邊加到含siRNA緩衝液中，使含siRNA微脂粒形成。乙醇/脂質混合物的添加，是持續到最終全脂質：siRNA比例成為15：1（w：w）為止。其次，將已形成的含siRNA微脂粒，對10倍體積的PBS（pH7.2）進行透析過濾，除去乙醇。獲得的微脂粒（會簡略成「XR3（＋）微脂粒」或「含siRNA之類視色素結合微脂粒」）顯示出平均粒徑為50～100nm，PDI＜0.2，及siRNA封裝效率＞85%。又，當測定Z電位後，在中性領域的pH是電性中性。
使用的siRNA之序列如以下所示： siRNA1 有義股：5'-GAGACACAUGGGUGCUAUA-3'（序列編號16） 反義股：5'-UAUAGCACCCAUGUGUCUC-3'（序列編號17） siRNA2 有義股：5'-UCCUGAGACACAUGGGUGA-3'（序列編號26） 反義股：5'-UCACCCAUGUGUCUCAGGA-3'（序列編號27） Scrambled siRNA(亂序siRNA) 有義股：5'-CGAUUCGCUAGACCGGCUUCAUUGCAG-3'（序列編號32） 反義股：5'-GCAAUGAAGCCGGUCUAGCGAAUCGAU-3'（序列編號33）
例2　皮膚肌纖維母細胞中的HSP47的表現抑制 為了確認含siRNA之類視色素結合微脂粒能夠抑制被認為涉及皮膚纖維化之皮膚肌纖維母細胞中的HSP47的表現，使在例1製作而成的含siRNA之類視色素結合微脂粒作用於在in vitro調製而成的皮膚肌纖維母細胞，測定HSP47的表現。皮膚肌纖維母細胞是利用TGF-β1來誘導皮膚纖維母細胞調製而成。首先，將未處置的BALB/c小鼠的皮膚片，用包含5mg/ml的IV型膠原蛋白酶（Sigma-Aldrich）之DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium；Dulbecco改進的Eagle培養基)消化1小時，並在添加10%FCS(fetal calf serum；胎牛血清)之DMEM中培養2～3日。將如此進行而獲得的初代皮膚纖維母細胞，在添加10%FCS之DMEM中培養24小時後，置於無FCS培養基中12小時，在siRNA的濃度為50nM的含siRNA之類視色素結合微脂粒之存在下或不存在下添加重組人類TGF-β1（R&D Systems）。24小時後，於ISOGEN II（Nippon Gene）中回收細胞，並萃取出RNA。使用ReverTra Ace(R) qPCR RT Master Mix with gDNA Remover（Toyobo），製作成cDNA基因庫。使用TaqMan(R) Fast Universal PCR Master Mix（Life Technologies），進行HSP47的定量PCR（螢光探針法）。使用的螢光探針（P）、引子（F/R）之各序列如下。另外，螢光探針的5’末端是用FAM來標記。 serpinh1-P：5'-AGCCACACTGGGATGAGAAGTTTCACCA-3'（序列編號34） serpinh1-F：5'-CTGCTTGTGAACGCCATGTTC-3'（序列編號35） serpinh1-R：5'-TCACCATGAAGCCACGGTTG-3'（序列編號36） 從第1圖所示的結果來看，可知siRNA1和siRNA2都顯著地抑制了皮膚肌纖維母細胞中的HSP47的表現。
例3　博來黴素誘發皮膚纖維化的處置 依照第2圖所示之藥物組合，將C57BL/6小鼠的背部進行剃毛，對同一部位在21日期間連日進行博來黴素（BLM）2mg/kg的皮下注射。對於治療群，開始投予博來黴素的1日後起，以4.5mg/kg・BW(體重)的含siRNA之類視色素結合微脂粒進行1週3次的靜脈注射（BLM+siRNA群）。作為siRNA，是使用siRNA1。對於控制組群，投予載體（PBS）（BLM+PBS群）。 從實驗開始第22日，依照以下之（1）～（6）來評估皮膚纖維化的程度。
（1）皮膚纖維化所導致之真皮肥厚的評估： 從小鼠的背部採集皮膚，以4%三聚甲醛固定一晩後進行石蠟包埋及切片的製作。藉由Masson's-Trichrome（MT；梅生三色）染色來評估纖維化的程度。以每1標本5處來量測真皮厚度並取其平均值，進行纖維化所導致之真皮肥厚(skin thickness)的評估。 （2）Collagen Dot density(膠原蛋白點密度)： 將MT染色標本之中長度為3mm份的影像，傳輸到影像分析軟體Image Scope中。使用Image Scope的分析程式，計算出纖維化部位的色彩向量値之總和。 （3）膠原蛋白分析法： 皮膚樣品是使用皮膚穿孔器（DermaPunch 5mm，Maruho股份有限公司）將皮膚挖出直徑5mm的圓形（面積：19.6mm2 ）而成，並將從每個個體各2處採集到的皮膚樣品一併進行分析。將皮膚樣品在2ml的0.5M乙酸＋0.1mg/ml胃蛋白酶中使用TissueRuptor（Qiagen）進行均質化，於4℃反應48小時後，使用Sircol Collagen Assay Kit（Biocolor）和GloMax(R) -Multi Luminescence System（Promega）來定量膠原蛋白量。
（4）羥脯胺酸分析法 將皮膚樣品放入6N的HCl，於110℃反應24小時後，用6N的NaOH中和。與Chloramine T(氯胺T)溶液反應20分鐘，用Ehrlich(艾氏)溶液使之發色，並測定吸光度。 （5）mRNA萃取後的qPCR法： 將皮膚樣品用液態氮急速冷凍。RNA的萃取和qPCR與例1同樣地進行。另外，不僅HSP47，還加上調查Col1a1(Collagen typeIα1；第一型膠原蛋白α1)的表現。針對Col1a1之螢光探針（P）、引子（F/R）的各序列如下。另外，螢光探針的5’末端是用FAM來標記。 col1a1-P：5'-CGGGGTCGGAGCCCTCGCTTCC-3'（序列編號37） col1a1-F：5'-ACCGATGGATTCCCGTTCGA-3'（序列編號38） col1a1-R：5'-CATTAGGCGCAGGAAGGTCAG-3'（序列編號39） （6）免疫螢光染色： 製作石蠟切片，並使用抗HSP47抗體（abcam）與作為二次抗體的抗兔子IgG抗體Alexa Fluor 594來染色。
在經21日期間皮下注射了博來黴素的小鼠，於投予的局部產生明顯的纖維化（第3圖），可見到真皮的肥厚和膠原蛋白沉積（根據collagen dot density之測定）的增加（第4圖）。然而，如第4圖所示，在與BLM一起投予含siRNA之類視色素結合微脂粒之BLM+siRNA群，與BLM+PBS群比較，真皮的肥厚顯著地被抑制，膠原蛋白沉積也有被抑制的傾向（p＝0.057）。 又，藉由qPCR法看到HSP47的表現後，可知因博來黴素的投予而上昇，在BLM+siRNA群則明顯地降低（第5圖B）。另一方面，對於Col1a1的表現並沒有看到顯著的變化（第5圖A）。 在將皮膚的羥脯胺酸量進行定量後，可知這邊也是因為博來黴素的投予而增加，但因為siRNA的投予而正常化（第5圖C）。 根據這些結果，釐清了在皮膚纖維化中，肌纖維母細胞是因HSP47相依性來生成膠原蛋白。而且含siRNA之類視色素結合微脂粒顯示出在皮膚纖維化症中是有效的纖維化抑制劑。
例4　皮膚GVHD的處置1 如第6圖所示，對接受者小鼠（BALB/c）進行全身放射線照射（6Gy）後，藉由對其輸注從捐贈者小鼠（B10.D2）所採集到的骨髓細胞8×106 個與脾細胞2.5×107 個作為同種移植群（Allo群），該捐贈者小鼠（B10.D2）為主要組織相容性複合體（MHC；Major Histocompatibility Complex）吻合，僅次要組織相容性抗原為不一致。作為控制組，是對同樣進行了全身放射線照射後的BALB/c小鼠，移植來自相同BALB/c小鼠所採集到的骨髓細胞與脾細胞，作為同系移植群（Syn群）。
依照第9圖所示之藥物組合，對Allo群的接受者之中的半數，從移植後第8日（day8）一直到第26日（day26），藉由將4.5mg/kg・BW的含siRNA之類視色素結合微脂粒進行1週3次的靜脈注射，作為治療群（Allo+siRNA群）。作為siRNA，是使用siRNA1。對於剩下的Allo群的接受者，作為控制組是僅投予PBS（Allo+PBS群）。 在第42日(day42)還生存的小鼠的皮膚纖維化的重症度，是依照上述（1）～（6）來評估。
對接受者小鼠也就是BALB/c，在放射線照射後，進行來自捐贈者也就是B10.D2小鼠之骨髓細胞和脾細胞的移植（第6圖）。在6週後（day42）評估皮膚的纖維化後，與作為控制組之進行同系移植的Syn群比較，真皮的肥厚和膠原蛋白沉積顯著地增加（第7圖）。 又，根據皮膚切片的免疫螢光染色，得知與Syn群對比鮮明地，在Allo群中，HSP47陽性細胞明顯地增加（第8圖）。 進行了移植後day8～day26為止1週3次的含siRNA之類視色素結合微脂粒的投予後（第9圖），在day42的皮膚，與控制組也就是Allo+PBS群比較，真皮的肥厚和膠原蛋白沉積減少（第11圖）。即便在根據膠原蛋白分析法之膠原蛋白的定量中，在含siRNA之類視色素結合微脂粒投予群（Allo+siRNA群），與Allo+PBS群比較，皮膚的膠原蛋白量顯著地減少（第13圖）。 雖然進行了HSP47的qPCR，但HSP47的表現，在含siRNA之類視色素結合微脂粒投予群並沒有被抑制（第12圖）。這認為是由於在分析前將含siRNA之類視色素結合微脂粒停藥了16日（第9圖）的緣故。
例5　皮膚GVHD的處置2 除了使用siRNA2作為siRNA，並將含siRNA之類視色素結合微脂粒或載體（PBS）的投予從day1一直持續到day41為止以外，與例4進行同樣的實驗。又，不僅皮膚纖維化的評估，再加上利用流式細胞分析來分析脾臓和胸腺所包含的細胞種類、比例等。更具體而言，於day42採集胸腺和脾臓，調製成細胞懸浮液後，使用RBC lysis buffer(紅血球裂解緩衝液)（Biolegend）將紅血球溶解，並在台盼藍(trypan blue)染色後計數活細胞數。來自胸腺的細胞懸浮液以抗CD4抗體和抗CD8抗體染色，用流式細胞分析法定量雙陽性(double-positive)細胞。來自脾臓的細胞懸浮液，用流式細胞分析法，分別將CD11b- TCRb＋ CD4＋ 細胞作為CD4＋ T細胞，將CD11b- TCRb＋ CD8＋ 細胞作為CD8＋ T細胞來定量。嵌合體分析，是藉由將來自脾臓的細胞懸浮液以抗Ly9.1抗體染色，並將接受者細胞（Ly9.1陽性）的比例用流式細胞分析法決定來進行。另外，關於免疫螢光染色，於day42採集背部的皮膚並製作石蠟切片，以抗Hsp47抗體（Abcam）及/或抗α-SMA抗體（Abcam）進行免疫染色，以DAPI進行核染色。
在Allo群中，day20左右起確認到cGVHD的發病。從第14圖所示之結果來看，可知在day42，Allo群的真皮中，與Syn群相比，α-SMA陽性的肌纖維母細胞數量大增，並主要在真皮的非血管部分聚集。另外，α-SMA陽性的外被細胞，經常與血管壁並排著存在。又，肌纖維母細胞也表現了HSP47。又，從第15圖所示之皮膚纖維化的評估結果來看，可知與例3相同，含siRNA之類視色素結合微脂粒投予群（Allo+siRNA）中，真皮肥厚和膠原蛋白量與載體投予群（Allo+PBS）相比都顯著地降低，另從第16圖所示之結果來看，可知HSP47的表現與載體投予群（Allo）相比也顯著地降低。並且，從第17圖～第18圖所示之胸腺細胞或脾細胞的分析結果來看，可知藉由含siRNA之類視色素結合微脂粒所進行的處置，對胸腺中的CD4＋ CD8＋ 細胞的數量（第17圖A）、脾臓中的T細胞的數量（第17圖B、C）、及捐贈者T細胞和造血細胞的定居率（第18圖）不會造成顯著的影響。
例6　含siRNA之類視色素結合微脂粒的in vivo(活體內)分布 對於在day1～day21的21日期間連日對背部投予100μg的BLM來誘發皮膚纖維化之C57BL/6小鼠，在day22將用螢光色素Dy647標記而成的類視色素結合微脂粒（包含用Dy647標記之siRNA1（40%）與未標記之siRNA2（60%）的混合物）以4.5mg/kg・BW的用量進行每2小時3次的靜脈注射。在最後的注射起2小時後，採集誘發皮膚纖維化之部位和正常之部位的皮膚樣品，用4%三聚甲醛培養一晩後，用30%蔗糖培養24小時。調製冷凍切片，以DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole；4',6-二脒基-2-苯基吲哚)染色後，用螢光顯微鏡觀察。如同第19圖所示，在誘發皮膚纖維化之部位的皮膚組織（Fibrotic）觀察到Dy647所產生的螢光，可確認藉由微脂粒，標記被輸送至病變部位，而另一方面，在正常之部位的皮膚組織（Normal）沒有看到Dy647所產生的螢光。又，如同第20圖所示，含siRNA之類視色素結合微脂粒，纖維化誘發部位的真皮厚度與控制組相比雖然顯著地減少（「Fibrotic」對「Fibrotic + siRNA」），但對於正常部位的真皮厚度沒有造成顯著的影響（「Normal」對「Normal + siRNA」）。
例7　經確立之皮膚GVHD的改善 除了將含siRNA之類視色素結合微脂粒或載體的投予，從皮膚GVHD經確立後的day21起一直進行到day41為止以外，與例5進行同樣的處置。從第21圖所示之結果來看，可知藉由含siRNA之類視色素結合微脂粒，即使是經確立的皮膚GVHD也可能改善。
如同上述結果所示，本發明的組成物，從抑制了在博來黴素誘發皮膚纖維化和皮膚GVHD這樣不同機制之皮膚纖維化來看，認為能夠廣泛使用在各種疾病造成的皮膚纖維化、皮膚的外傷性或手術造成的瘢痕的治療、瘢瘤治療等。 又，從上述結果來看，清楚得知本發明的組成物可藉由全身投予而奏效。在cGVHD等之中，不限於皮膚而是全身臓器的纖維化相當明顯，為了對付範圍如此廣泛的臓器纖維化，較佳為像是本發明的組成物般可全身投予的藥物。
再者，從上述結果來看，清楚得知本發明的組成物不會對藉由同種骨髓幹細胞移植而得到之源自捐贈者的免疫細胞的數量或組成造成顯著的影響。這樣的事情，教示出本發明的組成物不會對GVL/GVT造成顯著的影響，並顯示出本發明的組成物對於藉由低強度前處置所實施的腫瘤治療等之利用GVL/GVT的治療的有用性。 另外，在cGVHD模式的實驗，看到由於因cGVHD導致的腸道發炎而發生下痢、小鼠的衰弱和死亡（第9圖）。這樣的事情教示出，包含針對HSP47之siRNA的本發明的組成物，不會影響到關於不涉及這種纖維化的症狀。然而，針對這種纖維化以外的症狀，認為藉由併用其他的治療法就能夠應對。又，儘管是對患有如此重症而致死性的疾病之模式動物投予上述的組成物，但是跟控制組也就是PBS投予群比較，並沒有顯示出任何有害的作用，這教示出本發明的組成物的高安全性。
無
第1圖是顯示皮膚肌纖維母細胞中，因含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒所導致的HSP47的表現抑制之圖表。 第2圖是顯示用以投藥給博來黴素（BLM）誘發皮膚纖維化模式小鼠的藥物組合之圖。 第3圖是將採集自皮膚纖維化症模式小鼠的皮膚切片進行MT染色之照片。 第4圖是顯示採集自皮膚纖維化症模式小鼠的真皮的肥厚（A）及能夠影像化地評估膠原蛋白的沉積之collagen dot density(膠原蛋白點密度)測定的結果（B）之圖表。 第5圖是顯示藉由qPCR法測得之Col1a1和HSP47各自的mRNA表現量（A和B）以及羥脯胺酸分析法的結果（C）之圖表。 第6圖是顯示用以製作cGVHD所導致的皮膚纖維化模式小鼠之藥物組合之圖。 第7圖是顯示將採集自cGVHD模式小鼠的皮膚切片進行MT染色的組織照和表示真皮的肥厚之圖表（A）以及collagen dot density測定的結果（B）之圖。
第8圖是顯示採集自cGVHD模式小鼠的皮膚切片的免疫螢光染色結果之照片。 第9圖是顯示用以投藥給cGVHD模式小鼠的藥物組合之圖。 第10圖是顯示藉由含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒所形成的治療群和控制組群的生存率（A）及體重演變（B）之圖表。由於cGVHD所導致的下痢、死亡在兩群體看起來是同程度，故生存率、體重演變沒看到差異。治療群中沒有看到不良事件的增加。 第11圖是顯示將採集自cGVHD模式小鼠之藉由含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒所形成的治療群和控制組群的皮膚切片進行MT染色的組織照（A）、表示真皮的肥厚之圖表（B）以及collagen dot density測定的結果（C）之圖。 第12圖是顯示藉由qPCR法測得之Hsp47的mRNA表現量的結果之圖表。
第13圖是顯示膠原蛋白分析法的結果之圖表。 第14圖是顯示cGVHD模式小鼠（Allo）和控制組小鼠（Syn）的皮膚組織中的HSP47和α-SMA陽性細胞的位置之照片。比例尺是代表50μm。 第15圖是顯示cGVHD模式小鼠中的由含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒造成的膠原蛋白量減少功效（A）和真皮肥厚減少功效（B）之圖表。 第16圖是顯示cGVHD模式小鼠中的由含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒造成的HSP47的表現抑制之照片。下段為上段影像的放大圖。 第17圖是顯示對於cGVHD模式小鼠之胸腺所包含的CD4、CD8雙陽性細胞數（A）、脾臓所包含的CD4陽性細胞數（B）或CD8陽性細胞數（C），投予含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒的影響之圖表。N.S是表示沒有看到顯著性差異（Mann-Whitney U test(曼恩-惠尼U檢定)，P＞0.5）。
第18圖是顯示對於捐贈者T細胞（左）和CD11b陽性捐贈者骨髓細胞（右）之比例，投予含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒的影響之圖表。 第19圖是顯示博來黴素誘發皮膚纖維化模式小鼠的正常皮膚組織（左）或纖維化病變（右）之中，藉由類視色素結合微脂粒進行的標記的輸送之照片。下段為上段影像的放大圖。比例尺是代表50μm。 第20圖是顯示對於博來黴素誘發皮膚纖維化模式小鼠的正常皮膚組織或纖維化病變的真皮肥厚，投予含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒的影響之圖表。 第21圖是顯示對於藉由cGVHD所確立之皮膚纖維化，含HSP47 siRNA之類視色素結合微脂粒的真皮肥厚減少功效（左）和膠原蛋白量減少功效（右）之圖表。
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國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (11)

  1. 一種物質輸送用攜帶體，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，其包含類視色素來作為促進物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的成分。
  2. 如請求項1所述之攜帶體，其中，類視色素是作為類視色素結合體而被包含。
  3. 如請求項1或2所述之攜帶體，其進一步包含脂質。
  4. 一種醫藥組成物，是用以治療皮膚纖維化症，其包含： 　　請求項1～3中任一項所述之攜帶體；及， 　　藥物，該藥物控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖。
  5. 一種醫藥組成物，是用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織，其包含： 　　請求項1～3中任一項所述之攜帶體；及， 　　藥物，該藥物控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖。
  6. 如請求項4或5所述之醫藥組成物，其中，控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物，是選自由下述物質所組成之群組：抑制細胞外間質成分的生成、分泌之物質；細胞增殖抑制物質；細胞凋亡誘導物質；及，金屬蛋白酶抑制因子抑制物質。
  7. 如請求項6所述之醫藥組成物，其中，抑制細胞外間質成分的生成、分泌之物質，是HSP47的抑制劑。
  8. 如請求項4～7中任一項所述之醫藥組成物，其是臨用時調製之形態。
  9. 一種調製套組，是請求項4～8中任一項所述之醫藥組成物的調製套組，其包含1個或1個以上的容器，該容器是單獨或組合地含有： 　　控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物；類視色素及/或類視色素結合體；及，視需要而定的類視色素以外之攜帶體構成物質。
  10. 一種攜帶體的製造方法，該攜帶體是用以將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞，該製造方法包括： 　　一調配步驟，其將類視色素及/或類視色素結合體調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分。
  11. 一種醫藥組成物的製造方法，該醫藥組成物是用以治療皮膚纖維化症的醫藥組成物或用以從纖維化皮膚組織中再生正常皮膚組織的醫藥組成物，該製造方法包括： 　　一調配步驟，其分別將類視色素調配作為將物質輸送至皮膚中的細胞外間質生成細胞的促進成分、將控制皮膚中的細胞外間質生成細胞的活性或增殖之藥物調配作為有效成分。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111363822A (zh) * 2019-11-20 2020-07-03 深圳市鲲鹏未来科技有限公司 包含血液稳定性纳米颗粒的溶液、其制备方法及miRNA标志物的检测方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102362962B1 (ko) * 2020-06-12 2022-02-16 (주)미래바이오팜 신규한 화합물 및 이를 함유하는 신경 손상, 신경 질환, 또는 발달 장애에 대한 신경세포의 증식 촉진, 분화, 및/또는 재생을 통한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물
IL299197A (en) * 2020-06-24 2023-02-01 Bristol Myers Squibb Co A process for the synthesis of targeting molecules
CN113207799B (zh) * 2021-03-19 2022-03-15 中山大学 一种二型糖尿病小鼠快速心衰模型的构建方法
IT202100014177A1 (it) * 2021-05-31 2022-12-01 Sunnutrapharma S R L Utilizzo della istradefillina per ridurre la fibrosi d’organo

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2653015B1 (fr) * 1989-10-12 1993-10-29 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique pour application topique contenant au moins un derive retinouide et au moins un derive de pyrimidine, son utilisation comme medicament et procede de traitement correspondant.
JPH06502161A (ja) * 1990-10-31 1994-03-10 ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー レチノイド浸透作用エンハンサーを含む局所用組成物
NZ516873A (en) * 2001-02-12 2003-11-28 Warner Lambert Co Compositions containing retinoids and erb inhibitors and their use in inhibiting retinoid skin damage
US20120269886A1 (en) * 2004-12-22 2012-10-25 Nitto Denko Corporation Therapeutic agent for pulmonary fibrosis
ES2784554T3 (es) * 2004-12-22 2020-09-28 Nitto Denko Corp Portador de fármacos y kit de portador de fármacos para inhibir la fibrosis
US20130171240A1 (en) * 2004-12-22 2013-07-04 Nitto Denko Corporation Drug carrier and drug carrier kit for inhibiting fibrosis
JP2009221164A (ja) * 2008-03-17 2009-10-01 Nitto Denko Corp 肺線維症処置剤
US9572886B2 (en) * 2005-12-22 2017-02-21 Nitto Denko Corporation Agent for treating myelofibrosis
JP5342834B2 (ja) * 2008-09-05 2013-11-13 日東電工株式会社 骨髄線維症処置剤
CN106701758B (zh) 2009-12-09 2020-02-07 日东电工株式会社 Hsp47表达的调节
KR101967868B1 (ko) * 2010-06-17 2019-08-19 닛토덴코 가부시키가이샤 신장 섬유증 치료 물질
JP5950428B2 (ja) * 2010-08-05 2016-07-13 日東電工株式会社 線維化組織から正常組織を再生するための組成物
TWI658830B (zh) * 2011-06-08 2019-05-11 日東電工股份有限公司 Ｈｓｐ47表現調控強化用類視色素脂質體
ES2570184T3 (es) 2011-06-08 2016-05-17 Nitto Denko Corp Compuestos para dirigir la administración de fármacos y potenciar la actividad de ARNip
US20140323550A1 (en) * 2011-11-18 2014-10-30 Nitto Denko Corporation Intestinal fibrosis treatment agent
HRP20211424T2 (hr) 2012-06-08 2022-02-18 Nitto Denko Corporation Lipidi za formulacije namijenjene unosu terapijskog sredstva

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111363822A (zh) * 2019-11-20 2020-07-03 深圳市鲲鹏未来科技有限公司 包含血液稳定性纳米颗粒的溶液、其制备方法及miRNA标志物的检测方法
CN111363822B (zh) * 2019-11-20 2024-03-19 深圳市鲲鹏未来科技有限公司 包含血液稳定性纳米颗粒的溶液、其制备方法及miRNA标志物的检测方法

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