TW201815786A - 苯并咪唑衍生物（（Ｓ）-４-（５，７-二氟唍-４-基氧基）-Ｎ，Ｎ，２-三甲基-１Ｈ-苯并［ｄ］]咪唑-６-甲醯胺）之酸加成鹽 - Google Patents

Abstract

本發明係關於式1所表示之化合物之吡酮酸鹽及蘋果酸鹽，其同時具有極佳液相穩定性、固相穩定性、水溶性、沈澱穩定性及吸濕性，作為用於預防及治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之化合物，以及關於其製備方法。

Description

苯并咪唑衍生物((S)-4-(5,7-二氟唍-4-基氧基)-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺)之酸加成鹽

本發明係關於具有優良穩定性及溶解度之苯并咪唑衍生物之酸加成鹽以及其製備方法。

由下式1所表示之4-[((4S)-5,7-二氟-3,4-去氫-2H-唍-4-基)氧基]-N,N,2-三甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲醯胺]係分子量為387.39之醫藥活性組分： [式1]。 此化合物係用於預防及治療由酸幫浦拮抗活性介導之疾病之醫藥成分，該等疾病包括(但不限於)胃腸疾病，例如胃食道疾病、胃食道逆流病(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍及十二指腸潰瘍、由NSAID誘導之潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori)感染、消化不良及功能性消化不良、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、非糜爛性逆流病(NERD)、內臟痛、胃灼熱、噁心、食道炎、吞嚥困難、流涎、氣道病變及氣喘。 國際專利第WO2007072146號揭示經唍取代之苯并咪唑衍生物，其用作酸幫浦抑制劑(H+ K+ ATP酶抑制劑)。國際專利第WO2016117814號亦揭示上文所提及之式1之新穎晶形及其製備方法。特定而言，該專利揭示上文所提及之式1化合物之結晶游離鹼，其有利於製備調配物，此乃因：在長期及應力儲存條件下穩定，未觀察到因隨時間推移之變化所致之晶體轉變，具有優良光穩定性且具有較低吸濕性及較低靜電感應。 上文所提及之化合物對鹽之選擇有限，此乃因該化合物具有極低之水溶度(0.02 mg/ml, pH 6.8)，在酸性條件下溶解度增加(0.7 mg/ml, pH 3.0)但效應不大，且在酸性條件下降解產物增加，使得該化合物不具有良好穩定性。此外，在使用增溶劑(例如表面活性劑)改良溶解度之情形下，需要過量之賦形劑，因此存在困難。 同時，就調配物而言，游離鹼或結晶酸加成鹽不能確保顯著之水溶性。特定而言，當考慮注射調配物時，除溶解速率以外需要確保沈澱穩定性，使得在血漿pH下其沈澱不會發生。因此，充分確保動力學及熱力學溶解度二者係重要的。然而，非晶形酸加成鹽由於熱力學溶解度低且在酸性條件下同時降解之化合物特性，極難以同時確保溶解性及穩定性。 就醫藥而言，多形晶形係重要的，此乃因多形晶形可端視藥物以各種形式存在，且特定多形晶形可影響製備醫藥成分之容易性、溶解度、儲存穩定性、製備完整藥物產品之容易性及活體內醫藥活性。選擇優良晶形之標準係基於藥物所需之最重要之物理化學特性，且最佳化晶形之選擇可端視目的而定有所變化，該等目的為例如選擇熱力學上最穩定之晶形、對於醫藥成分及完整藥物產品選擇醫藥上最佳化之晶形、改良藥物之溶解度及溶解速率或改變藥物動力學特性。 同時，在非晶形醫藥成分之情形下，顆粒之表面積增加，因此動力學溶解度通常增加，但在活體內pH條件下改良熱力學溶解度仍存在限制。此外，非晶形醫藥成分不具有由結晶所引起之晶格能，不具有明顯熔點，且與相同之結晶醫藥成分相比具有顯著低之穩定性。同時，當在醫藥上製備注射調配物時，非晶形醫藥成分通常作為能夠製備為凍乾材料之固體使用。然而，在此情形下，非晶形醫藥成分必須確保其製劑內之穩定性，以及同時溶解度及沈澱穩定性。 因此，本發明者努力開發可用作熱力學上極穩定之注射製劑之醫藥成分之酸加成鹽，而由上文所提及之式1所表示之化合物同時具有優良水溶性及沈澱穩定性。結果，經鑑別，由式1所表示之化合物之吡酮酸鹽及蘋果酸鹽同時具有優良穩定性及溶解度，由此完成本發明。 先前技術參考文獻 專利文件 國際專利第WO2007072146號 國際專利第WO2016117814號

技術問題 本發明之目標係提供由下式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽以及其製備方法。 [式1] 技術解決方案 在解決上文所提及任務之一個態樣中，本發明提供由下式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽。 [式1]具體而言，式1化合物之吡酮酸鹽可係由下式2所表示之吡酮酸鹽，且式1化合物之蘋果酸鹽可係由下式3所表示之蘋果酸鹽。 [式2][式3]在本發明中，根據鉀競爭性酸阻滯劑(P-CAB)之藥理學機制，式1化合物係用於預防及治療胃腸疾病及與其相關之出血之新穎材料。式1化合物在pH 6.8之緩衝溶液中之溶解度僅為0.02 mg/ml，因此在活體內pH條件下具有極低之水溶度。另外，下式4之降解產物在溶解度增加之酸性環境中繼續隨暴露時間成比例地增加。 [式4]具體而言，式4之降解產物係在酸性條件下藉助下式5之機制斷開醚鍵所產生，且隨著pH變低或在低pH中暴露時間變長，降解產物趨於成比例地增加。 [式5]式1化合物在pH 3之緩衝溶液條件下之水溶度為僅0.7 mg/ml，使得需要更低之pH來增加溶解度。然而，在此情形下，維持穩定性存在困難。另外，即使溶解度在低pH中得以改良，但在活體內pH條件下不得發生沈澱，因此如本發明中所要求之式1化合物之物理性質必須同時滿足以下四個條件： 1) 當考慮劑量及體積時，較佳確保溶解度為50 mg/ml或更高；2) 在其至少10 mg/ml溶解於pH 6.8之緩衝溶液中之狀態下，即使隨著時間推移亦無降解產物沈澱；3) 確保足夠之穩定性以用作醫藥成分；及4) 在儲存期間維持非晶形態且不因隨時間推移之變化而轉化為結晶。 本發明者意欲製備式1化合物與水溶性胺基酸之間之共晶體以滿足上文所提及之四個條件。就此而言，歐洲專利公開案第EP2493457號揭示固體複合物，其係以使得胺基酸與藥物結合為基質形成劑之方式快速溶解。因此，本發明之式1化合物不得在快速溶析的同時在活體內pH條件下沈澱。然而，在如酸加成鹽藉由降低pH而快速溶析之情形下，在活體內pH環境(接近中性)中離子化程度下降，使得可存在誘發固體沈澱之可能性。因此，本發明者努力藉由分子間鍵結以及水溶性胺基酸與式1化合物之間之氫鍵之介質製備共晶體，以便相對較少地受pH影響。 下表1顯示在本發明中用作共晶體形成劑之胺基酸以及能夠形成共晶體之化合物，且將共晶體形成劑之當量設定為與式1化合物相比1:1莫耳比。 [表1] 下表2指示當以1:1莫耳比在表1之共晶體形成劑與式1化合物之間形成共晶體時，在室溫下之可結晶性及水溶度。具體而言，表1中之1號至6號共晶體形成劑形成結晶共晶體，且7號至12號共晶體形成劑指示非結晶特性，其中其結果係藉助PXRD來鑑別。同時，作為結晶共晶體之實例，式1化合物與L-丙胺酸之間之共晶體可藉由如下式6中所顯示之氫鍵介質來指示結晶特性。 [式6][表2] 基於表2之結果，經鑑別，本發明中之式1化合物在與由一組具有水溶性胺基酸及氫鍵供體及受體之相關化合物組成之共晶體形成劑反應結合後，水溶度改良不大。然而，經鑑別，與結晶固體相比，非結晶固體具有相對較高之溶解度改良程度，使得本發明基於上文所提及之結果而完成。 根據本發明，滿足所有上文所提及條件之鹽係式1化合物之吡酮酸鹽及式1化合物之蘋果酸鹽。 具體而言，式1化合物之吡酮酸鹽(由式2表示)係以式1化合物與焦麩胺酸形成鹽之方式形成，且焦麩胺酸可用於具有與焦麩胺酸鹽、吡酮酸或吡酮酸鹽相同之含義。具體而言，焦麩胺酸可係L-焦麩胺酸。 同樣地，式1化合物之蘋果酸鹽(由式3表示)係以式1化合物與蘋果酸形成鹽之方式形成，且蘋果酸可用於具有與蘋果酸鹽相同之含義。具體而言，蘋果酸可係L-蘋果酸。 式1化合物之吡酮酸鹽或式1化合物之蘋果酸鹽可較佳係非結晶或部分結晶，且最佳係部分結晶，其中基於鹽之總wt%至少95 wt%為非結晶。 在本發明之一個例示性實施例中，作為比較式1化合物之12種類型之非晶形酸加成鹽之溶解度結果，與其他鹽相比，富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-焦麩胺酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽顯示更佳之溶解度(表4)。在該六種類型之鹽中，經鑑別，與其他鹽相比，L-焦麩胺酸鹽及L-蘋果酸鹽顯示更佳之液相穩定性及固相穩定性(表5及6)，且甚至在活體內pH 6.8條件下維持均質溶液(表7)，因此可看出，式1化合物之吡酮酸鹽及式1化合物之蘋果酸鹽係式1化合物最佳化製劑之醫藥成分。 在另一態樣中，本發明提供用於預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之醫藥組合物，其包括式1化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽。 式1化合物之吡酮酸鹽及式1化合物之蘋果酸鹽係例如上文所闡述之鹽。 由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病可係選自由以下組成之群之疾病：胃食道疾病、胃食道逆流病(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍及十二指腸潰瘍、由NSAID誘導之潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌感染、消化不良及功能性消化不良、佐-埃二氏症候群、非糜爛性逆流病(NERD)、內臟痛、胃灼熱、噁心、食道炎、吞嚥困難、流涎、氣道病變及氣喘。 本發明之醫藥組合物可係一種選自由以下組成之群之調配物：粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣溶膠、軟膏劑、霜劑、栓劑及注射劑，但並不限於此。具體而言，醫藥組合物可由於含於本發明之醫藥組合物中之式1化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽(由式2或3表示)之特性而係注射調配物，此乃因吡酮酸鹽或蘋果酸鹽在活體內pH環境中顯示優良穩定性。 含於本發明之組合物中之活性組分之量端視欲投與患者之狀態、目標治療程度等有所變化。較佳地，本發明之組合物可含有以1至100 mg/ml、較佳1至50 mg/ml之濃度作為由式2表示之化合物或由式3表示之化合物中之活性組分存在之式1化合物。若活性組分以1 mg/ml或更低之低濃度含有，則可投與大劑量之注射劑以展現足夠之治療效應，因此對投與患者之受影響部位造成困難。另一方面，若以100 mg/ml或更高之高濃度含有活性組分，則可能難以符合在再懸浮或溶解時可出現雜質或可產生沈澱的同時甚至溶解穩定劑之組合物。 當製備根據本發明之注射組合物時，可使用注射用水來製備注射組合物。根據本發明，含有式1化合物之醫藥上可接受之鹽之注射劑可選擇性地包含等滲劑、緩衝溶液、滲透劑等，該等試劑在業內習用，但並不限於此。 同樣，本發明提供由式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽之用途，以用於預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病。 此外，本發明提供由式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽之用途，以用於製備用於預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之醫藥。用於製備醫藥之由式1所表示之化合物所表示之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽可與可接受之佐劑、稀釋劑、載劑等混合，且可連同其他活性劑製備為複合製劑，由此對活性組分產生協同效應。 此外，本發明提供預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之方法，其包含：投與治療有效量之由式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽。 根據本發明，上文所提及之「對象」包含哺乳動物，特定而言人類。 本發明中所使用之術語「治療有效量」意指鹽之預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之此一有效量。 根據本發明，預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之方法包含：投與上文所提及之鹽，藉此在其症狀表現之前解決疾病自身以及抑制或避免此等症狀。在管控疾病方面，特定活性組分之預防或治療劑量端視疾病之性質及嚴重程度或其狀態以及活性組分之投與途徑而有所變化。劑量及其頻率端視個別患者之年齡、重量及反應而有所變化。當然，考慮該等因素之熟習此項技術者可容易地選擇適當投用方案。 除非其彼此矛盾，否則本發明之使用、組合物及治療方法中所提及之事項相等地起作用。 在另一態樣中，本發明提供一種製備式1所表示化合物之焦麩胺酸鹽或蘋果酸鹽之方法，其中該方法包含： a) 將式1所表示之化合物及焦麩胺酸或蘋果酸之酸加成鹽溶解於有機溶劑中； b) 在減壓下濃縮步驟a)中所製備之溶液以沈澱固體，且然後向其添加共溶劑以攪拌所得溶液；及 c) 過濾出並乾燥沈澱之固體。 更具體而言，本發明之製備方法包含：步驟a)將式1所表示之化合物溶解於有機溶劑中並於其中溶解酸加成鹽。此時，上文所使用之酸係焦麩胺酸或蘋果酸。若使用其他酸來製備酸加成鹽並將其溶解，則所製備之式1化合物之鹽具有低液相或固相穩定性，例如未改良溶解度或產生降解產物或雜質，且可能引起問題，例如沈澱固體。 具體而言，焦麩胺酸可係L-焦麩胺酸，且蘋果酸可係L-蘋果酸。 有機溶劑可係甲醇，但並不限於此，其中與式1所表示之化合物相比，有機溶劑可以5至20倍(體積/重量)、較佳10倍(體積/重量)添加。若有機溶劑之添加量比式1所表示化合物少於5倍或多於20倍，則所製備之鹽中所含吡酮酸鹽或蘋果酸鹽之量可能不適合展現極佳溶解性及穩定性。 更具體而言，本發明之製備方法包含：在減壓下濃縮步驟a)中所製備之溶液以沈澱固體，且然後向其添加共溶劑以攪拌所得溶液。 共溶劑可係丙酮及乙酸乙酯之混合溶劑，但並不限於此，其中與式1所表示之化合物相比，共溶劑可以1至10倍(體積/重量)、較佳5倍(體積/重量)添加。若有機溶劑之添加量比式1所表示之化合物少於1倍或多於10倍，則所製備之鹽中所含吡酮酸鹽或蘋果酸鹽之量可能不適合展現極佳溶解性及穩定性。 丙酮與乙酸乙酯之間之共溶劑之比率可係丙酮:乙酸乙酯= 1:4 (V/V)，但並不限於此。 更具體而言，本發明之製備方法包含：過濾出並乾燥步驟b)中所沈澱之固體。 過濾可係減壓過濾，但並不限於此。 乾燥可藉助習用乾燥方法來實施，例如冷凍乾燥、旋轉蒸發乾燥、噴霧乾燥、真空乾燥或流化床乾燥，特定而言真空乾燥。有利效應 本發明中所提供之式1化合物之新穎非晶形酸加成鹽由於同時具有優良物理化學特性、穩定性及溶解度可容易地用作用於口服製劑及注射製劑之醫藥成分。

在下文中，將根據以下實例更詳細地闡述本發明之構形及效應，該等實例係出於說明而提出，但不應解釋為限制本發明。實例 1 ：製備式 1 化合物之吡酮酸鹽 在25℃下將100 g式1之結晶化合物及34.98 g L-焦麩胺酸(1.05 eq.)完全溶解於1000 ml甲醇中，且然後將所得溶液在50℃下濃縮，同時在減壓下攪拌直至固體沈澱為止。在25℃下將丙酮及乙酸乙酯之共溶劑以丙酮:乙酸乙酯= 1:4 (500 ml)之比率添加至濃縮物，並將所得溶液劇烈攪拌30分鐘。將固體在減壓下過濾出，利用100 ml乙酸乙酯洗滌，並在40℃下真空乾燥16小時，使得獲得113.8 g (產率85.4%)呈白色粉末形式之式1之非晶形化合物之吡酮酸鹽(圖1)。實例 2 ：製備式 1 化合物之 蘋果酸鹽 在25℃下將100 g式1之結晶化合物及36.33 g L-蘋果酸(1.05eq.)完全溶解於1000 ml甲醇中，且然後將所得溶液在50℃下濃縮，同時在減壓下攪拌直至固體沈澱為止。在25℃下將丙酮及乙酸乙酯之共溶劑以丙酮:乙酸乙酯= 1:4 (500 ml)之比率添加至濃縮物，並將所得溶液劇烈攪拌30分鐘。將固體在減壓下過濾出，利用100 ml乙酸乙酯洗滌，並在40℃下真空乾燥16小時，使得獲得120.4 g (產率89.4%)呈白色粉末形式之式1之非晶形化合物之蘋果酸鹽(圖2)。比較實例 1 ：製備式 1 化合物之非晶形游離鹼 在25℃下將100 g式1化合物完全溶解於1000 ml甲醇中，且然後將所得溶液在50℃下濃縮，同時在減壓下攪拌直至固體沈澱為止。在25℃下將丙酮及乙酸乙酯之共溶劑以丙酮:乙酸乙酯= 1:4 (500 ml)之比率添加至濃縮物，並將所得溶液劇烈攪拌30分鐘。將固體在減壓下過濾出，利用100 ml乙酸乙酯洗滌，並在40℃下真空乾燥16小時，使得獲得94.7 g (產率94.7%)呈白色粉末形式之式1之非晶形化合物之游離鹼。實驗實例 1 ：關於溶解度之比較測試 如表3中所示選擇12種酸之後製備非晶形酸加成鹽，使得在藉助酸加成鹽使化合物質子化/酸化之後，陰離子不能作為親核劑，同時增強式1化合物之溶解度。 [表3] 具體而言，在不包括1.5-萘二磺酸之11種酸之情形下，酸加成鹽係以使得其當量為每種酸與式1化合物之間之莫耳比為1:1之方式來製備。在1.5-萘二磺酸之情形下，半鹽係以使得其當量為此酸與式1化合物之間之莫耳比為0.5:1之方式來製備。上文所提及之製備方法與實例1及2中相同。 下表4指示12種非晶形酸加成鹽在室溫下之水溶度。每一水溶度係藉助過飽和方法來量測。每一溶解度並非基於式1之游離鹼而係基於所量測之酸加成鹽本身之溶解度轉化，其中其結果指示於下表4中。亦量測比較實例1中式1化合物之非晶形游離鹼之溶解度，其中其結果指示於下表4中。 [表4] 如表4中所見，經鑑別，在12種酸加成鹽中，6種類型之鹽指示水溶度為50 mg/ml或更高。具體而言，富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-焦麩胺酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽展現對改良溶解度之效應。特定而言，草酸鹽、L-焦麩胺酸鹽及L-蘋果酸鹽亦經鑑別展現100 mg/ml或更高之顯著優良溶解度。 基於上文所提及之結果可看出，與非晶形游離鹼相比，式1化合物之非晶形酸加成鹽具有極大增加之溶解度，尤其端視鹽類型而定顯示對改良溶解度之不同效應。實驗實例 2 ： X- 射線粉末繞射 (PXRD) 分析 實施PXRD分析以分析存在於式1化合物之鹽中之式1化合物之結晶變化。 具體而言，將如上文所提及之實驗實例1中所鑑別之水溶度為50 mg/ml或更高之式1化合物之六種類型之非晶形酸加成鹽(L-焦麩胺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽)分別插入至每一PE袋中，且然後將所得袋儲存在40℃及75% RH條件下之穩定室內一個月。之後，在X射線粉末繞射儀(D8 Advance)上使用Cu-Kα線來實施鹽之PXRD分析。繞射儀配備有滲透，且將電流容量設定為45 kV及40 mA。將發散狹縫及散射狹縫設定為1°且將接收狹縫設定為0.2 mm。自5至35° 2θ使用3°/分鐘(0.4秒/0.02°間隔)之θ-2θ連續掃描。 作為儲存後一個月檢查PXRD之結果，經鑑別，所有類型之鹽均維持非晶形，因此未觀察到晶體轉變(圖3至8)。實驗實例 3 ：關於液相穩定性之比較測試 將如實驗實例1中所鑑別之水溶度為50 mg/ml或更高之式1化合物之六種類型之非晶形酸加成鹽(L-焦麩胺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽)分別溶解於純化水中以製備成濃度為20 mg/ml，且然後將所得溶液在40℃下攪拌，使得溶液在初始階段及第一天用HPLC分析。因此，將降解產物(式4化合物)之產生量轉化成與呈無多形性之稀釋狀態之式1化合物之曲線下面積(AUC)相比之百分比(%)，其中其結果指示於下表5中。 [表5] 結果，經鑑別，式1化合物之L-焦麩胺酸鹽及L-蘋果酸鹽之液相穩定性較其他鹽優良至少三倍，且由式4化合物所表示之降解產物在式1化合物之草酸鹽中產生最多。因此，鑒於其中降解產物必須管控為0.1%或更低之關於注射調配物之活性醫藥成分(API)之ICH指南，經鑑別，僅L-焦麩胺酸鹽及L-蘋果酸鹽為醫藥上可用且穩定之酸加成鹽。 同時，就物理性質而言，經鑑別，檸檬酸鹽及富馬酸鹽形成黏性凝膠不維持均質液相狀態，而其餘四種鹽維持均質液相狀態。實驗實例 4 ：關於固相穩定性之比較測試 將如上文所提及之實驗1中所鑑別之水溶度為50 mg/ml或更高之式1化合物之六種類型之非晶形酸加成鹽(L-焦麩胺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽)分別插入至每一PE袋中，且然後將所得袋儲存在40℃及75% RH條件下之穩定室內一個月。然後，將藉助Karl Fischer分析檢查之水之產生量、藉助HPLC分析檢查之雜質之產生量及在與實驗實例3相同之條件下量測之降解產物(式4化合物)之產生量分別轉化成面積百分比，其中其結果指示於下表6中。 [表6] 結果，與液相穩定性之結果類似，在式1化合物之L-焦麩胺酸鹽及L-蘋果酸鹽中固相加速穩定性最優良，且雜質總量在富馬酸鹽中最大。因此，鑒於其中雜質必須管控為0.1%或更低之關於注射調配物之活性醫藥成分(API)之ICH指南，經鑑別，僅L-焦麩胺酸及L-蘋果酸鹽係醫藥可用且穩定之酸加成鹽。 同時，就物理性質而言，在所有類型之鹽中均未觀察到吸濕性，且經肉眼鑑別其中維持白色粉末類型。實驗實例 5 ：關於沈澱穩定性之比較測試 將如實驗實例1中所鑑別之水溶度為50 mg/ml或更高之式1化合物之六種類型之非晶形酸加成鹽(L-焦麩胺酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽)分別以10 mg/ml之濃度完全溶解於pH 6.8之緩衝溶液中，並在37℃下儲存24小時。之後，觀察此等溶液之狀態，其中其結果指示於下表7中。 [表7] 結果，經鑑別，在富馬酸鹽、草酸鹽及檸檬酸鹽中有固體沈澱，而在L-焦麩胺酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽中維持均質溶液。因此，經鑑別，L-焦麩胺酸鹽、L-蘋果酸鹽及L-酒石酸鹽具有優良沈澱穩定性。實驗實例 6 ：溫度差示掃描量熱法 (DSC) 分析 使用可自TA Company獲得之DSC Q20在氮純化下以10℃/min之掃描速度自20至300℃在封閉風扇中實施DSC量測。具體而言，對式1之結晶化合物(其係實例1及2之反應物)以及非晶形吡酮酸鹽及蘋果酸鹽(其係產物)實施DSC量測。 結果，經鑑別，非晶形酸加成鹽(吡酮酸鹽及蘋果酸鹽)係自式1之結晶化合物之游離鹼合成(圖9至11)。 根據上文所提及之結果，經鑑別，式1化合物之吡酮酸鹽(由式2表示)以及式1化合物之蘋果酸鹽(由式3表示)係用於注射製劑之醫藥成分，其針對式1之苯并咪唑衍生物最佳化。 儘管本發明之特定部分已於上文中詳細地闡述，但熟習此項技術者應明瞭，此等詳細闡述僅係例示性實施例，而不應解釋為限制本發明之範圍。 因此，本發明之實質範圍將基於隨附申請專利範圍及其等效形式來界定。 本文中省略了關於熟習此項技術者可容易理解並推斷之內容之詳細闡述。除本說明書中所闡述之詳細實例以外，可在不背離本發明之技術理念或本質特徵之情形下進行各種修改。因此，本發明可以除本說明書中所具體闡述及說明以外之方式來實施，且此為熟習此項技術者所容易理解。

圖1顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之吡酮酸鹽的¹ H-NMR結果。 圖2顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之蘋果酸鹽的¹ H-NMR結果。 圖3顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之吡酮酸鹽的PXRD結果。 圖4顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之蘋果酸鹽的PXRD結果。 圖5顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之富馬酸鹽的PXRD結果。 圖6顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之草酸鹽的PXRD結果。 圖7顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之檸檬酸鹽的PXRD結果。 圖8顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之酒石酸鹽的PXRD結果。 圖9顯示式1之結晶化合物之游離鹼的DSC結果。 圖10顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之吡酮酸鹽的DSC結果。 圖11顯示根據本發明之實施例製備之式1之非晶形化合物之蘋果酸鹽的DSC結果。

Claims (13)

1. 一種下式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽， [式1]。
2. 如請求項1之鹽，其中該吡酮酸鹽係由下式2所表示之鹽： [式2]。
3. 如請求項1之鹽，其中該蘋果酸鹽係由下式3所表示之鹽： [式3]。
4. 如請求項1之鹽，其中該鹽係非結晶。
5. 如請求項1之鹽，其中該鹽係部分結晶。
6. 一種用於預防或治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含如請求項1至5中任一項之鹽。
7. 如請求項6之醫藥組合物，其中該等由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病係選自由以下組成之群之疾病：胃食道疾病、胃食道逆流病(GERD)、消化性潰瘍、胃潰瘍及十二指腸潰瘍、由NSAID誘導之潰瘍、胃炎、幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori)感染、消化不良及功能性消化不良、佐-埃二氏症候群(Zollinger-Ellison syndrome)、非糜爛性逆流病(NERD)、內臟痛、胃灼熱、噁心、食道炎、吞嚥困難、流涎、氣道病變及氣喘。
8. 如請求項6之醫藥組合物，其中該組合物之調配物係選自由以下組成之群之調配物：粉末、顆粒、錠劑、膠囊、懸浮液、乳液、糖漿、氣溶膠、軟膏劑、霜劑、栓劑及注射劑。
9. 一種製備如請求項1之鹽之方法，該方法包含： a) 將下式1所表示之化合物及焦麩胺酸或蘋果酸溶解於有機溶劑中； b) 在減壓下濃縮步驟a)中所製備之溶液以沈澱固體，且然後向其添加共溶劑以攪拌所得溶液；及 c) 過濾出並乾燥沈澱之固體： [式1]。
10. 如請求項9之方法，其中步驟a)之有機溶劑係甲醇且係以與式1所表示之化合物相比10倍(體積/重量)添加。
11. 如請求項9之方法，其中該步驟b)之共溶劑可係丙酮及乙酸乙酯之混合溶液且係以與式1所表示之化合物相比5倍(體積/重量)添加。
12. 如請求項11之方法，其中該共溶劑之比率係丙酮:乙酸乙酯= 1:4 (v/v)。
13. 一種如請求項1至5中任一項之式1所表示之化合物之吡酮酸鹽或蘋果酸鹽之用途，其用於製備用於治療由酸幫浦拮抗活性所介導之疾病之醫藥。