ES2896802T3

ES2896802T3 - Sales de adición de ácido de derivado de bencimidazol

Info

Publication number: ES2896802T3
Application number: ES17853411T
Authority: ES
Inventors: Eun Sun Kim; Min Kyoung Lee; Sung Ah Lee; Kwang Do Choi; Jae Sun Kim; Hyung Chul Yoo
Original assignee: HK Inno N Corp
Current assignee: HK Inno N Corp
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2017-09-20
Publication date: 2022-02-25
Anticipated expiration: 2037-09-20
Also published as: TW201815786A; AR109679A1; CN109769392A; PH12019500602A1; US11535610B2; EP3517528A1; US20210292307A1; US11912690B2; JOP20170172A1; WO2018056697A1; EP3517528A4; JOP20170172B1; CN109769392B; TWI659028B; JP6814891B2; BR112019005505A2; MX2019003171A; JP2019529557A; MY197242A; US20230192670A1

Abstract

Una sal de pidolato o una sal de malato de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1: **(Ver fórmula)**

Description

DESCRIPCIÓN

Sales de adición de ácido de derivado de bencimidazol

Campo técnico

La presente invención se refiere a sales de adición de ácido de un derivado de bencimidazol con una estabilidad y solubilidad excelentes como también a un método para la preparación de las mismas.

Antecedentes

4-[((4S)-5,7-Difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida [(S)-4-((5,7-difluorocroman-4-il)oxi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida] representada por una siguiente fórmula 1 es un componente farmacéuticamente activo que tiene un peso molecular de 387,39:

[Fórmula 1]

Este compuesto es un principio farmacéutico para prevenir y tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido, que incluye (pero no se limita a) enfermedades gastrointestinales, por ejemplo, una enfermedad gastroesofágica, una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), una úlcera péptica, una úlcera gástrica y una úlcera duodenal, una úlcera inducida por AINE, una gastritis, una infección por Helicobacterpylori, una dispepsia y una dispepsia funcional, un síndrome de Zollinger-Ellison, una enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), un dolor visceral, una purosis, una náusea, una esofagitis, una disfagia, una salivación, una lesión de las vías respiratorias y un asma.

La patente internacional n.° WO2007072146 da a conocer derivados de bencimidazol sustituidos con un cromano, que actúa como inhibidor de la bomba de ácido (inhibidor de la H+ K+ ATPasa). También, la patente internacional n.° WO2016117814 da a conocer una forma cristalina novedosa de la fórmula 1 mencionada anteriormente y un método para preparar la misma. En particular, la patente da a conocer una base libre cristalina de un compuesto de la fórmula 1 mencionada anteriormente, que es ventajosa para preparar una formulación debido a que es estable en una condición de almacenamiento a largo plazo y con estrés, que no tiene una transición cristalina observada debido a un cambio con el paso del tiempo, que tiene una fotoestabilidad excelente y que tiene una baja higroscopicidad y una baja inducción de electricidad estática.

El compuesto mencionado anteriormente tiene una limitación para seleccionar sales ya que el compuesto tiene una solubilidad en agua muy baja (0,02 mg/ml, pH 6,8), tiene un aumento de la solubilidad (0,7 mg/ml, pH 3,0) bajo una condición acídica, pero sin un gran efecto, y tiene un aumento de producto de degradación bajo una condición acídica, de manera que el compuesto no tiene una buena estabilidad. También, en caso de usar un agente solubilizante, tal como un tensioactivo, para mejorar la solubilidad, se necesitan cantidades excesivas de excipientes, causando de ese modo una dificultad.

Mientras tanto, una base libre o sales de adición de ácido cristalinas no pueden garantizar la solubilidad en agua significativa en términos de una formulación. En particular, cuando se considera una formulación para inyección, es necesario garantizar una estabilidad frente a la precipitación además de una velocidad de disolución de modo que una precipitación de la misma no pueda producirse en un pH plasmático. Por tanto, es importante garantizar de manera suficiente tanto la solubilidad cinética como la termodinámica. Sin embargo, es muy difícil que las sales de adición de ácido amorfas garanticen tanto la solubilidad como la estabilidad debido a las características del compuesto, que tiene una baja solubilidad termodinámica y degrada en una condición acídica al mismo tiempo.

A la luz de productos farmacéuticos, una forma cristalina polimórfica es importante ya que la forma cristalina polimórfica puede existir en varias formas dependiendo de fármacos y una forma cristalina polimórfica específica puede tener una influencia sobre la facilidad de preparación de un principio farmacéutico, la solubilidad, la estabilidad en almacenamiento, la facilidad de preparación de un producto farmacéutico completado y la actividad farmacéutica in vivo. Un criterio para seleccionar una forma cristalina excelente se basa en las características fisicoquímicas más importantes requeridas por un fármaco y una selección de una forma cristalina optimizada puede variar dependiendo de los fines, por ejemplo, para seleccionar una lo más termodinámicamente estable, para seleccionar una farmacéuticamente optimizada para un ingrediente farmacéutico y un producto farmacéutico completado, para mejorar una solubilidad y velocidad de disolución de un fármaco o para llevar a cabo un cambio en las características farmacocinéticas.

Mientras tanto, en el caso de un ingrediente farmacéutico amorfo, un área de superficie de una partícula aumenta, entonces aumenta generalmente una solubilidad cinética, sin embargo existe todavía una limitación para mejorar una solubilidad termodinámica en una condición de pH in vivo. Además, el ingrediente farmacéutico amorfo no tiene una energía reticular causada por la cristalización, no tiene un punto de fusión particular y tiene un estabilidad notablemente baja en comparación con uno cristalino idéntico. Mientras tanto, cuando se prepara farmacéuticamente una formulación para inyección, el ingrediente farmacéutico amorfo se usa con frecuencia como un sólido que puede prepararse en un material liofilizado. En este caso, sin embargo, el ingrediente farmacéutico amorfo debe garantizar la estabilidad dentro de una preparación del mismo, como también la solubilidad y estabilidad frente a la precipitación todas juntas.

Por consiguiente, los presentes inventores han realizado esfuerzos para desarrollar sales de adición de ácido, que puedan usarse como un ingrediente farmacéutico para una preparación para inyección termodinámicamente muy estable, mientras que un compuesto representado por la fórmula 1 mencionada anteriormente tiene excelente estabilidad en agua y estabilidad frente a la precipitación al mismo tiempo. En consecuencia, se identificó que una sal de pidolato y sal de malato del compuesto representado por la fórmula 1 tenía estabilidad y solubilidad excelentes al mismo tiempo, completando de este modo la presente invención.

Referencias de la técnica anterior

Documentos de patente

Patente internacional n.° WO2007072146

Patente internacional n.° WO2016117814

Descripción detallada de la invención

Problema técnico

El objetivo de la presente invención es proporcionar una sal de pidolato o sal de malato de un compuesto representado por una siguiente fórmula 1 como también un método para preparar el mismo.

[Fórmula 1]

Solución técnica

En un aspecto para resolver la tarea mencionada anteriormente, la presente invención proporciona una sal de pidolato o sal de malato de un compuesto representado por una siguiente fórmula 1.

[Fórmula 1]

Específicamente, la sal de pidolato del compuesto de la fórmula 1 puede ser una sal de pidolato representada por una siguiente fórmula 2 y la sal de malato del compuesto de la fórmula 1 puede ser una sal de malato representada por una siguiente fórmula 3.

[Fórmula 2]

En la presente invención, el compuesto de la fórmula 1 es un material novedoso para prevenir y tratar enfermedades gastrointestinales y hemorragia relacionada con las mismas de acuerdo con un mecanismo farmacológico de un bloqueador de ácido competitivo de potasio (P-CAB). El compuesto de la fórmula 1 tiene solubilidad de justamente 0,02 mg/ml en una solución tampón de pH 6,8, teniendo por tanto solubilidad en agua muy baja en una condición de pH in vivo. Además, un producto de degradación de una siguiente fórmula 4 continúa aumentando proporcionalmente a un tiempo de exposición en un entorno acídico en el que aumenta la solubilidad.

[Fórmula 4]

Específicamente, el producto de degradación de la fórmula 4 se genera a medida que un enlace de éter se desconecta en una condición acídica por medio de un mecanismo de una siguiente fórmula 5 y el producto de degradación tiende a aumentar proporcionalmente, a medida que un pH disminuye o un tiempo de exposición se alarga en un pH bajo.

[Fórmula 5]

Una solubilidad en agua del compuesto de la fórmula 1 es solo 0,7 mg/ml en la condición de una solución tampón de pH 3, de manera que se requiere un pH mucho menor para aumentar la solubilidad. En este caso, sin embargo, existe una dificultad en mantener la estabilidad. Además, incluso si la solubilidad ha mejorado en un pH bajo, puede no producirse la precipitación en la condición de un pH in vivo, de manera que una propiedad física del compuesto de la fórmula 1, tal como se requiere en la presente invención, debe satisfacer las siguientes cuatro condiciones al mismo tiempo:

1) garantizar preferiblemente una solubilidad de 50 mg/ml o más, cuando se considera una dosis y volumen; 2) no tener producto de degradación precipitado incluso con el paso del tiempo en el estado de que al menos 10 mg/ml del mismo se haya disuelto en una solución tampón de pH 6,8; 3) garantizar la estabilidad de manera suficiente para que se use como un ingrediente farmacéutico; y 4) mantener la característica de amorfo durante el almacenamiento y no convertirse en cristalino debido a un cambio con el paso del tiempo.

Los presentes inventores pretendieron preparar un co-cristal entre el compuesto de la fórmula 1 y un aminoácido soluble en agua con el fin de satisfacer las cuatro condiciones mencionadas anteriormente. En este sentido, la publicación de patente europea n.° EP2493457 da a conocer un material compuesto sólido, que se disuelve rápidamente de modo que un aminoácido se une con un fármaco como un agente formador de matriz. Por tanto, el compuesto de la fórmula 1 de la presente invención no debe precipitarse en una condición de pH in vivo mientras que se eluye rápidamente al mismo tiempo. Sin embargo, en el caso de llevar a cabo una elución rápida disminuyendo un pH como una sal de adición de ácido, un grado de ionización se reduce en un entorno de pH in vivo, que está próximo a neutro, de manera que puede haber una posibilidad de inducir la precipitación del sólido. Por tanto, los presentes inventores realizaron un intento de preparar un co-cristal mediante un medio de un enlace intermolecular como también un enlace de hidrógeno entre un aminoácido soluble en agua y el compuesto de la fórmula 1 de modo que se vea relativamente menos influenciado por el pH.

Una tabla 1 siguiente muestra aminoácidos usados como un formador de co-cristal en la presente invención como también un compuesto que puede formar un co-cristal y un peso equivalente del formador de co-cristal se ajustó para obtener una relación molar 1:1 en comparación con el compuesto de la fórmula 1.

T l 11

Una tabla 2 siguiente indica una capacidad de cristalización y solubilidad en agua a temperatura ambiente cuando se forma un co-cristal en una relación molar 1:1 entre un formador de co-cristal de la tabla 1 y el compuesto de la fórmula 1. Específicamente, los formadores de co-cristal de n.° 1 a 6 en la tabla 1 formaron uno cristalino y los formadores de co-cristal de n.° 7 a 12 indicaron características no cristalinas, en donde los resultados de los mismos se identificaron a través de una PXRD. Mientras tanto, como ejemplo de uno cristalino, un co-cristal entre el compuesto de la fórmula 1 y L-alanina puede indicar características cristalinas mediante un medio de un enlace de hidrógeno tal como se muestra en una siguiente fórmula 6.

[Fórmula 6]

T l 21

Basándose en los resultados de la tabla 2, se identificó que el compuesto de la fórmula 1 en la presente invención no tenía solubilidad en agua enormemente mejorada tras unirse por reacción con un formador de co-cristal que consistía en un grupo de compuestos relacionados con un aminoácido soluble en agua y un donador y receptor de enlace de hidrógeno. Sin embargo, se identificó que un sólido no cristalino tenía un grado de mejora de la solubilidad relativamente más alto en comparación con un sólido cristalino, de manera que la presente invención se completó basándose en los resultados mencionados anteriormente.

De acuerdo con la presente invención, las sales que satisfacen todas las condiciones mencionadas anteriormente son una sal de pidolato del compuesto de la fórmula 1 y una sal de malato del compuesto de la fórmula 1.

Específicamente, la sal de pidolato del compuesto de la fórmula 1, representado por la fórmula 2, se forma de tal manera que el compuesto de la fórmula 1 y un ácido piroglutámico forman una sal y el ácido piroglutámico puede usarse para tener el mismo significado que un piroglutamato, un ácido pidólico o un pidolato. Específicamente, el ácido piroglutámico puede ser un ácido L-piroglutámico.

También, la sal de malato del compuesto de la fórmula 1, representado por la fórmula 3, se forma de tal manera que el compuesto de la fórmula 1 y un ácido málico forman una sal y el ácido málico puede usarse para tener el mismo significado que un malato. Específicamente, el ácido málico puede ser un ácido L-málico.

La sal de pidolato del compuesto de la fórmula 1 o la sal de malato del compuesto de la fórmula 1 puede ser preferiblemente no cristalina o parcialmente cristalina y lo más preferiblemente parcialmente cristalina en la que al menos el 95 % en peso, basándose en el % en peso total de sal, es no cristalina.

En una realización de ejemplo de la presente invención, como resultado de comparar la solubilidad de 12 tipos de sal de adición de ácido amorfa del compuesto de la fórmula 1, las sales de ácido fumárico, oxálico, cítrico, L-piroglutámico, L-málico y L-tartárico mostraron una solubilidad más excelente en comparación con otras sales (tabla 4). De los seis tipos de sal, se identificó que las sales de ácido L-piroglutámico y ácido L-málico mostraban una estabilidad en fase líquida y estabilidad en fase sólida más excelentes en comparación con otras sales (tablas 5 y 6) y mantuvieron una solución homogénea incluso en la condición de un pH 6,8 in vivo (tabla 7), de modo que pudo observarse que el pidolato del compuesto de la fórmula 1 y la sal de malato del compuesto de la fórmula 1 eran un ingrediente farmacéutico para una preparación optimizada para el compuesto de la fórmula 1.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para prevenir o tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido que incluye una sal de pidolato o sal de malato del compuesto de la fórmula 1.

La sal de pidolato del compuesto de la fórmula 1 y la sal de malato del compuesto de la fórmula 1 son tal como se han descrito anteriormente.

Las enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido pueden ser una seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad gastroesofágica, una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), una úlcera péptica, una úlcera gástrica y una úlcera duodenal, una úlcera inducida por AINE, una gastritis, una infección por Helicobacter pylori, una dispepsia y una dispepsia funcional, un síndrome de Zollinger-Ellison, una enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), un dolor visceral, una purosis, una náusea, una esofagitis, una disfagia, una salivación, una lesión de las vías respiratorias y un asma.

Una composición farmacéutica de la presente invención puede ser una formulación seleccionada del grupo que consiste en polvo, gránulo, comprimido, cápsula, suspensión, emulsión, jarabe, aerosol, pomada, crema, supositorio e inyección, pero sin limitarse a las mismas. Específicamente, la composición farmacéutica puede ser una formulación para inyección debido a las características de la sal de pidolato o malato del compuesto de la fórmula 1, representada por la fórmula 2 o 3, contenida en la composición farmacéutica de la presente invención, mostrando en esa la sal de pidolato o de malato una estabilidad excelente en un entorno de pH in vivo.

Una cantidad de un componente activo contenido en una composición de la presente invención varía dependiendo de un estado de un paciente al que va a administrarse, un grado de tratamiento dirigido, etc. Preferiblemente, la composición de la presente invención puede contener el compuesto de la fórmula 1 presente como un componente activo en el compuesto representado por la fórmula 2 o el compuesto representado por la fórmula 3 en una concentración de 1 a 100 mg/ml, preferiblemente de 1 a 50 mg/ml. Si el componente activo está contenido en una concentración baja de 1 mg/ml o menos, puede administrarse una dosis de inyección grande para exhibir un efecto terapéutico suficiente, causando de ese modo una dificultad con la administración a una zona afectada de un paciente. Por otra parte, si el componente activo está contenido en una concentración alta de 100 mg/ml o más, puede ser difícil satisfacer una composición que disuelva incluso un estabilizador mientras puede producirse una impureza o puede generarse la precipitación tras la resuspensión o disolución.

Cuando se prepara una composición para inyección de acuerdo con la presente invención, puede usarse agua para inyección para preparar la misma. De acuerdo con la presente invención, una inyección que contiene una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula 1 puede comprender de manera selectiva un agente isotónico, una solución tampón, un agente osmótico, etc., que se usan convencionalmente en la técnica, pero sin limitarse a los mismos.

También se divulga en el presente documento un uso de una sal de pidolato o sal de malato del compuesto representado por la fórmula 1 de modo que va a usarse para prevenir o tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido.

Además se divulga en el presente documento un uso de una sal de pidolato o sal de malato del compuesto representado por la fórmula 1 de modo que va a usarse para preparar un medicamento para prevenir o tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido. La sal de pidolato o sal de malato representada por el compuesto representado por la fórmula 1 para preparar un medicamento puede mezclarse con un adyuvante aceptable, un diluyente, un vehículo, etc., y puede prepararse como una preparación de material compuesto junto con otro agente activo, consiguiendo de ese modo un efecto sinérgico sobre componentes activos.

Además se divulga en el presente documento un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido, que comprende: administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de pidolato o sal de malato del compuesto representado por la fórmula 1.

De acuerdo con la presente invención, el "objeto" mencionado anteriormente comprende mamíferos, en particular, seres humanos.

Un término de una "cantidad terapéuticamente eficaz" usado en el presente documento significa una cantidad eficaz de la sal tal que prevenga o trate enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido.

De acuerdo con la presente divulgación, un método para prevenir o tratar enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido comprende: administrar las sales mencionadas anteriormente, tratando de ese modo las propias enfermedades antes de la expresión de síntomas de las mismas como también inhibiendo o evitando tales síntomas. Para gestionar las enfermedades, una dosificación preventiva o terapéutica de un componente activo específico varía dependiendo de la naturaleza y gravedad de la enfermedad o un estado de la misma, como también una vía a través de la cual se administra el componente activo. Una dosificación y una frecuencia de la misma varían dependiendo de la edad, peso y respuesta del paciente individual. Un régimen de dosificación apropiado puede seleccionarse fácilmente por los experto en la técnica que consideran por supuesto estos factores.

Las cuestiones mencionadas en el uso y la composición de la presente invención actúan de manera idéntica a menos que se contradigan entre sí.

En otro aspecto más, la presente invención proporciona un método para preparar una sal de piroglutamato o sal de malato de un compuesto representado por una fórmula 1, en donde el método comprende:

a) disolver un compuesto representado por una fórmula 1 y un ácido piroglutámico o un ácido málico como una sal de adición de ácido en un disolvente orgánico;

b) concentrar una solución preparada en la etapa a) con descompresión para hacer precipitar un sólido y entonces añadir un co-disolvente a esto para agitar una solución resultante; y

c) filtrar y secar un sólido precipitado.

Más específicamente, el método de preparación de la presente invención comprende: la etapa a) de disolver el compuesto representado por la fórmula 1 en el disolvente orgánico y disolver la sal de adición de ácido en el mismo. En este momento, el ácido usado anteriormente es un ácido piroglutámico o un ácido málico. Si se usan otros ácidos para preparar la sal de adición de ácido y disolver la misma, la sal preparada del compuesto de la fórmula 1 tiene una baja estabilidad en fase líquida o en fase sólida, por ejemplo, no mejorando la solubilidad o generando un producto de degradación o una impureza y puede provocar un problema, por ejemplo, precipitando un sólido.

Específicamente, el ácido piroglutámico puede ser un ácido L-piroglutámico y el ácido málico puede ser un ácido L-málico.

El disolvente orgánico puede ser un metanol, pero no se limita a esto, en donde el disolvente orgánico puede añadirse en de 5 a 20 veces (volumen/peso), preferiblemente 10 veces (volumen/peso) en comparación con un compuesto representado por la fórmula 1. Si una cantidad de adición del disolvente orgánico es inferior a 5 veces o superior a 20 veces del compuesto representado por la fórmula 1, una cantidad de pidolato o malato contenido en la sal preparada puede no ser apropiada para exhibir una solubilidad y estabilidad excelentes.

Más específicamente, el método de preparación de la presente invención comprende: concentrar una solución preparada en la etapa a) con descompresión para hacer precipitar un sólido y entonces añadir un co-disolvente a esto para agitar una solución resultante.

El co-disolvente puede ser un disolvente mixto de acetona y acetato de etilo, pero no se limita a esto, en donde el codisolvente puede añadirse en de 1 a 10 veces (volumen/peso), preferiblemente 5 veces (volumen/peso) en comparación con un compuesto representado por la fórmula 1. Si una cantidad de adición del disolvente orgánico es inferior a 1 vez o superior a 10 veces del compuesto representado por la fórmula 1, una cantidad de pidolato o malato contenido en la sal preparada puede no ser apropiada para exhibir una solubilidad y estabilidad excelentes.

Una relación del co-disolvente entre acetona y acetato de etilo puede ser acetona:acetato de etilo = 1:4 (V/V), pero sin limitarse a esto.

Más específicamente, el método de preparación de la presente invención comprende: filtrar y secar un sólido precipitado en la etapa b).

La filtración puede ser una filtración por descompresión, pero sin limitarse a esto.

El secado puede realizarse por medio de un método de secado convencional, por ejemplo, liofilización, secado por evaporación giratorio, secado por pulverización, secado al vacío o secado en lecho fluidizado, específicamente secado al vacío.

Efectos ventajosos

Las sales de adición de ácido amorfas novedosas de un compuesto de una fórmula 1 proporcionada en la presente invención puede usarse fácilmente como ingrediente farmacéutico para una preparación oral y preparación para inyección debido a que tiene características fisicoquímicas excelentes, estabilidad y solubilidad todas juntas.

Breve descripción de los dibujos

FIG. 1 muestra los resultados de un RMN de 1H de una sal de pidolato de un compuesto amorfo de una fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 2 muestra los resultados de un RMN de 1H de una sal de malato de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 3 muestra los resultados de una PXRD de una sal de pidolato de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 4 muestra los resultados de una PXRD de una sal de malato de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 5 muestra los resultados de una PXRD de una sal de ácido fumárico de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 6 muestra los resultados de una PXRD de una sal de ácido oxálico de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 7 muestra los resultados de una PXRD de una sal de ácido cítrico de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 8 muestra los resultados de una PXRD de una sal de ácido tartárico de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 9 muestra los resultados de una DSC de una base libre de un compuesto cristalino de la fórmula 1.

FIG. 10 muestra los resultados de una DSC de una sal de pidolato de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

FIG. 11 muestra los resultados de una DSC de una sal de malato de un compuesto amorfo de la fórmula 1, preparado de acuerdo con una realización de la presente invención.

Modo de la invención

En lo sucesivo en el presente documento, la configuración y efectos de la presente invención se describirá en más detalle a la luz de los siguientes Ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no deben interpretarse como que limitan la presente invención.

Ejemplo 1: Preparación de una sal de pidolato de un compuesto de una fórmula 1

Se disolvieron completamente 100 g de un compuesto cristalino de una fórmula 1 y 34,98 g de ácido L-piroglutámico (1,05 eq.) en 1000 ml de metanol a 25 °C y entonces se concentró la solución resultante a 50 °C mientras se agita con descompresión hasta que se precipitó un sólido. Un co-disolvente de acetona y acetato de etilo se añadió a un concentrado a 25 °C en una relación de acetona:acetato de etilo = 1:4 (500 ml) y se agitó la solución resultante de manera agitada durante 30 minutos. El sólido se filtró con descompresión, se lavó con 100 ml de acetato de etilo y se secó a vacío a 40 °C durante 16 horas, de manera que se obtuvo una sal de pidolato de un compuesto amorfo de la fórmula 1 en 113,8 g (rendimiento del 85,4 %) en una forma de polvo blanco (FIG. 1).

Ejemplo 2: Preparación de una sal de malato de un compuesto de una fórmula 1

Se disolvieron completamente 100 g de un compuesto cristalino de una fórmula 1 y 36,33 g de ácido L-málico (1,05 eq.) en 1000 ml de metanol a 25 °C y entonces se concentró la solución resultante a 50 °C mientras se agita con descompresión hasta que se precipitó un sólido. Un co-disolvente de acetona y acetato de etilo se añadió a un concentrado a 25 °C en una relación de acetona:acetato de etilo = 1:4 (500 ml) y se agitó la solución resultante de manera agitada durante 30 minutos. El sólido se filtró con descompresión, se lavó con 100 ml de acetato de etilo y se secó a vacío a 40 °C durante 16 horas, de manera que se obtuvo una sal de malato de un compuesto amorfo de la fórmula 1 en 120,4 g (rendimiento del 89,4 %) en una forma de polvo blanco (FIG. 2).

Ejemplo comparativo 1: Preparación de una base libre amorfa de un compuesto de una fórmula 1

Se disolvieron completamente 100 g de un compuesto de una fórmula 1 en 1000 ml de metanol a 25 °C y entonces se concentró la solución resultante a 50 °C mientras se agita con descompresión hasta que se precipitó un sólido. Un codisolvente de acetona y acetato de etilo se añadió a un concentrado a 25 °C en una relación de acetona:acetato de etilo = 1:4 (500 ml) y se agitó la solución resultante de manera agitada durante 30 minutos. El sólido se filtró con descompresión, se lavó con 100 ml de acetato de etilo y se secó a vacío a 40 °C durante 16 horas, de manera que se obtuvo una base libre de un compuesto amorfo de la fórmula 1 en 94,7 g (rendimiento del 94,7 %) en una forma de polvo blanco.

Ejemplo experimental 1: Ensayo comparativo sobre la solubilidad

Se prepararon sales de adición de ácido amorfas después de que se seleccionaran 12 ácidos tal como se muestran en la tabla 3 de modo que un anión no pudiera actuar como nucleófilo después de que el compuesto se protonara/acidificara por medio de sales de adición de ácido, mientras que aumenta una solubilidad de un compuesto de la fórmula 1.

Específicamente, en el caso de 11 ácidos excluyendo ácido 1,5-naftaleno disulfónico, se prepararon sales de adición de ácido de modo que un peso equivalente de las mismas estaba en una relación molar de 1:1 entre cada uno de los ácidos y un compuesto de la fórmula 1. En el caso del ácido 1,5-naftaleno disulfónico, se preparó una hemi-sal de modo que un peso equivalente de la misma estaba en una relación molar de 0,5:1 entre este ácido y un compuesto de la fórmula 1. El método de preparación mencionado anteriormente era el mismo que en los ejemplos 1 y 2.

Una tabla 4 siguiente indica una solubilidad en agua de las 12 sales de adición de ácido amorfas a temperatura ambiente. Cada solubilidad en agua se midió por medio de un método de supersaturación. Cada solubilidad no se convirtió basándose en un base libre de la fórmula 1, pero se midió una solubilidad de sales de adición de ácido per se, en donde los resultados de la misma se indicaron en la siguiente tabla 4. También, se midió una solubilidad de una base libre amorfa del compuesto de la fórmula 1 en el ejemplo comparativo 1, en donde los resultados de la misma se indicaron en la siguiente tabla 4.

continuación

Tal como se observa en la tabla 4, se identificó que de las 12 sales de adición de ácido, seis tipos de sal indicaron una solubilidad en agua de 50 mg/ml o más. Específicamente, las sales de ácido fumárico, oxálico, cítrico, L-piroglutámico, L-málico y L-tartárico exhibieron un efecto sobre la mejora de la solubilidad. En particular, se identificó también que las sales de ácido oxálico, L-piroglutámico y L-málico exhibieron una solubilidad notablemente excelente de 100 mg/ml o más.

Basándose en los resultados mencionados anteriormente, pudo observarse que las sales de adición de ácido amorfas del compuesto de la fórmula 1 tenían un gran aumento de la solubilidad en comparación con una base libre amorfa, en particular mostrando un efecto diferente sobre la mejora de la solubilidad dependiendo de los tipos de sal.

Ejemplo experimental 2: Análisis de difracción de polvo de rayos X (PXRD)

Se realizó un análisis de PXRD para analizar los cambios cristalinos del compuesto de la fórmula 1 presente en una sal del compuesto de la fórmula 1.

Específicamente, seis tipos de sal de adición de ácido amorfa (sales de ácido L-piroglutámico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico y L-tartárico) de un compuesto de la fórmula 1, que tienen una solubilidad en agua de 50 mg/ml o más, tal como se identificó en el ejemplo experimental 1 mencionado anteriormente, se insertaron respectivamente en cada bolsa de PE y entonces las bolsas resultantes se almacenaron dentro de una cámara estable con la condición de 40 °C y 75 % de HR durante un mes. Después de eso, se usó una línea de Cu-Ka en un difractómetro de polvo de rayos X (D8 Advance) para realizar un análisis de PXRD de las sales. El difractómetro se equipó con penetración y una capacidad de corriente se ajustó a 45 kV y 40 mA. Un ranura de divergencia y dispersión se ajustó a 1° y una ranura de recepción se ajustó a 0,2 mm. Se usó un barrido continuo 0-20 de 3°/minuto (0,4 segundos/0,02° de intervalo) desde 5 hasta 35° 20.

Como resultado de la comprobación de PXRD en un mes después del almacenamiento, se identificó que todos los tipos de sal se mantenían amorfos, no habiéndose observado de ese modo ninguna transición cristalina (FIGS. 3 a 8).

Ejemplo experimental 3: Ensayo comparativo sobre la estabilidad en fase líquida

Seis tipos de sal de adición de ácido amorfa (sales de ácido L-piroglutámico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico y L-tartárico) del compuesto de la fórmula 1, que tienen una solubilidad en agua de 50 mg/ml o más, tal como se identificó en el ejemplo experimental 1, se disolvieron respectivamente en agua purificada que va a prepararse en una concentración de 20 mg/ml y entonces se agitó la solución resultante a 40 °C, de manera que la solución se analizó con una HPLC en una fase inicial y en un primer día. Por consiguiente, una cantidad de generación de productos de degradación (un compuesto de una fórmula 4) se convirtió en un porcentaje (%) en comparación con un área bajo la curva (AUC) del compuesto de la fórmula 1 en un estado de diluyente sin polimorfismo, en donde los resultados de la misma se indicaron en la siguiente tabla 5.

T l 1

En consecuencia, se identificó que las sales de ácido L-piroglutámico y L-málico del compuesto de la fórmula 1 tenían estabilidad en fase líquida al menos tres veces más excelente que otras sales y un producto de degradación representado por el compuesto de fórmula 4 se generó en mayor parte en una sal de ácido oxálico del compuesto de la fórmula 1. Por tanto, en vista de las directrices de ICH sobre principios activos farmacéuticos (API) de una formulación para inyección, en la que deben gestionarse los productos de degradación para que sean del 0,1 % o menos, se identificó que sales de ácido L-piroglutámico y L-málico solo eran sales de adición de ácido estables y farmacéuticamente disponibles.

Mientras tanto, en términos de propiedades físicas, se identificó que las sales de ácido cítrico y fumárico formaron un gel pegajoso no manteniendo un estado de fase líquida homogénea, mientras que el resto de las cuatro sales mantenían un estado de fase líquida homogénea.

Ejemplo experimental 4: Ensayo comparativo sobre la estabilidad en fase sólida

Seis tipos de sal de adición de ácido amorfa (sales de ácido L-piroglutámico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico y L-tartárico) de un compuesto de la fórmula 1, que tienen una solubilidad en agua de 50 mg/ml o más, tal como se identificó en el experimento 1 mencionado anteriormente, se insertaron respectivamente en cada bolsa de PE y entonces las bolsas resultantes se almacenaron dentro de una cámara estable con la condición de 40 °C y 75 % de HR durante un mes. Entonces, las cantidades de generación de agua comprobadas a través de análisis de Karl Fischer, las de impureza comprobadas a través de análisis de HPLC y las de producto de degradación (un compuesto de fórmula 4) medidas en las condiciones idénticas al ejemplo experimental 3, se convirtieron respectivamente en un porcentaje de área, en donde los resultados de la misma se indicaron en la siguiente tabla 6.

T l 1

En consecuencia, de manera similar a los resultados de la estabilidad en fase líquida, una estabilidad en fase sólida acelerada fue la más excelente en sales de ácido L-piroglutámico y L-málico del compuesto de la fórmula 1 y una cantidad total de impurezas era máxima en la sal de ácido fumárico. Por tanto, en vista de las directrices de ICH sobre principios activos farmacéuticos (API) de una formulación para inyección, en la que deben gestionarse las impurezas para que sean del 0,1 % o menos, se identificó que sales de ácido L-piroglutámico y L-málico solo eran sales de adición de ácido estables y farmacéuticamente disponibles.

Mientras tanto, en términos de propiedades físicas, no se observó higroscopicidad en ninguno de los tipos de sal y se identificó a simple vista que un tipo de polvo blanco se mantuvo allí.

Ejemplo experimental 5: Ensayo comparativo sobre la estabilidad frente a la precipitación

Seis tipos de sal de adición de ácido amorfa (sales de ácido L-piroglutámico, fumárico, oxálico, cítrico, L-málico y L-tartárico) de un compuesto de la fórmula 1, que tienen una solubilidad en agua de 50 mg/ml o más, tal como se identificó en el ejemplo experimental 1, se disolvieron completamente en una solución tampón de pH 6,8 en una concentración de 10 mg/ml respectivamente y se almacenaron a 37 °C durante 24 horas. Después de eso, se observaron los estados de tales soluciones, en donde los resultados de la misma se indicaron en la siguiente tabla 7.

En consecuencia, se identificó que un sólido se precipitó en sales de ácido fumárico, oxálico y cítrico, mientras que se mantuvo la solución homogénea en sales de ácido L-piroglutámico, L-málico y L-tartárico. Por consiguiente, se identificó que las sales de ácido L-piroglutámico, L-málico y L-tartárico tienen estabilidad frente a la precipitación excelente.

Ejemplo experimental 6: Análisis de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de temperatura

DSC Q20, disponible de TA Company, se usó para llevar a cabo una medición de DSC en un ventilador encerrado con una velocidad de barrido de 10 °C/min desde 20 hasta 300 °C con purificación con nitrógeno. Específicamente, una medición de DSC se realizó en un compuesto cristalino de la fórmula 1, que es un reactivo de los ejemplos 1 y 2, como también una sal de pidolato amorfa y sal de malato amorfa, que son productos.

En consecuencia, se identificó que las sales de adición de ácido amorfas (sales de pidolato y malato) se sintetizaron a partir de una base libre de un compuesto cristalino de la fórmula 1 (FIGS. 9 a 11).

De acuerdo con los resultados mencionados anteriormente, se identificó que el pidolato del compuesto de la fórmula 1 representado por la fórmula 2 como también la sal de malato del compuesto de la fórmula 1 representada por la fórmula 3 eran ingredientes farmacéuticos para preparación para inyección, que están optimizados para un derivado de bencimidazol de la fórmula 1.

Aunque anteriormente se han descrito con detalle partes específicas de la presente invención, es obvio para los expertos en la técnica, que tal descripción detallada son justamente realizaciones a modo de ejemplo, pero no deben interpretarse como que limitan un alcance de la presente invención.

Por consiguiente, el alcance de la presente invención se definirá basándose en las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONESUna sal de pidolato o una sal de malato de un compuesto representado por la siguiente fórmula 1:

[Fórmula 1]

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de pidolato es una sal representada por una siguiente fórmula 2:
[Fórmula 2]

3. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal de malato es una sal representada por una siguiente fórmula 3:
[Fórmula 3]
4. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es no cristalina.
5. La sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la sal es parcialmente cristalina.
6. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido, en donde la composición farmacéutica comprende una sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde las enfermedades mediadas por una actividad antagonista de bomba de ácido son una seleccionada del grupo que consiste en una enfermedad gastroesofágica, una enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), una úlcera péptica, una úlcera gástrica y una úlcera duodenal, una úlcera inducida por AINE, una gastritis, una infección por Helicobacter pylori, una dispepsia y una dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, una enfermedad por reflujo no erosiva (ERNE), un dolor visceral, una purosis, una náusea, una esofagitis, una disfagia, una salivación, una lesión de las vías respiratorias y un asma.
8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde una formulación de la composición es una seleccionada del grupo que consiste en polvo, gránulo, comprimido, cápsula, suspensión, emulsión, jarabe, aerosol, pomada, crema, supositorio e inyección.
9. Un método para preparar una sal de la reivindicación 1, comprendiendo el método:

a) disolver un compuesto representado por una siguiente fórmula 1 y un ácido piroglutámico o un ácido málico en un disolvente orgánico;

b) concentrar una solución preparada en la etapa a) con descompresión para hacer precipitar un sólido y añadir entonces un co-disolvente para agitar la solución resultante; y

c) filtrar y secar un sólido precipitado:

[Fórmula 1]
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el disolvente orgánico de la etapa a) es metanol y se añade en 10 veces (volumen/peso) en comparación con un compuesto representado por la fórmula 1.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el co-disolvente de la etapa b) puede ser una solución mixta de acetona y acetato de etilo y se añade en 5 veces (volumen/peso) en comparación con un compuesto representado por la fórmula 1.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde una relación del co-disolvente es acetona:acetato de etilo = 1:4 (v/v).