TW201735909A

TW201735909A - 經皮吸收製劑

Info

Publication number: TW201735909A
Application number: TW106110939A
Authority: TW
Inventors: Koji Kawahara; Kyohei Matsuo; Isao Hagiwara; Yukiko Tohara; Reona Koike
Original assignee: Nichiban Co Ltd
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-31
Publication date: 2017-10-16
Also published as: WO2017170935A1; US20190060248A1; JPWO2017170935A1

Abstract

本發明之課題在於提供一種兼顧皮膚伸縮時之追隨性或對彎曲面之追隨性與貼附時之操作性的貼附劑。一種經皮吸收製劑，其係由貼附劑與剝離襯墊所構成者，並且上述貼附劑係具備包含編織布及/或不織布之支持體、形成於上述支持體之一面上之含有藥理活性物質之黏著劑層、及熱熔合於上述支持體之與形成有上述黏著劑層之面相反之側之面上並欲在應用於患部後加以剝離之承載膜而成，上述剝離襯墊係被覆上述貼附劑之黏著劑層之至少一部分而成，上述承載膜具有150 mm以下之抗彎剛度，上述支持體具有100 μm至1000 μm之厚度，上述承載膜係具有與支持體相等或小於其之面積之膜。

Description

經皮吸收製劑

本發明係關於一種經皮吸收製劑，詳細而言，係關於一種貼附於貼附部位時之操作性尤其優異，又，貼附時對貼附部位之追隨性優異之經皮吸收製劑。

先前，提出有各種醫療及衛生領域之對人用之貼附材。該等貼附材基本上由包括貼附於皮膚之黏著劑層、支持黏著劑層之支持體、以及在貼附前對黏著劑層加以保護之剝離層等複數層的積層體所構成，考慮到應用目的或應用部位、貼附於被貼附面(皮膚)時之皮膚刺激或有無不適感、對皮膚之附著性以及皮膚伸縮時之追隨性或對彎曲面之追隨性等各方面，而對各層之構成進行了研究、選擇。尤其是對於以局部作用為目的之經皮吸收製劑(貼附劑)，由於對特定之患部反覆使用貼附劑，故而減少貼附中之不適感或物理性皮膚刺激成為較大之課題。因此，作為此種貼附劑中之支持體，提出有較薄地形成之膜或柔軟之膜、或者富於伸縮性之編織布或不織布等。此種柔軟之膜或富於伸縮性之編織布等雖然皮膚伸縮時之追隨性或對彎曲面之追隨性良好，但另一方面，具有於貼附時將剝離層加以剝離時，因貼附劑彎折等而導致黏著劑層彼此附著，或於貼附於患部時貼附劑產生皺褶等操作性差之缺點。為了解決此種問題，例如專利文獻1中提出有藉由使特定之黏著性面狀體附著於支持體之背面而實現操作性之提昇的貼附劑。又，專利文獻2中提出有藉由具有積層於支持體上並較該支持體之全部邊緣部更向外延伸之延出部的能夠剝離之背襯膜，而實現貼附時之操作性之提昇或抑制向支持體側之糊劑溢出的貼附劑。進而，專利文獻3中提出有一種貼附劑，其係具備具有黏著性面及非黏著性面之基材、與積層於該基材之非黏著性面之支持體者，並且藉由將該基材之非黏著性面與該支持體之積層面製成包含密接部與非密接部者，而實現貼附時之施用性之提昇。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本專利特開平10-226638號公報 [專利文獻2]日本實用新型登記第3158519號 [專利文獻3]日本專利特開2010-29242號公報

[發明所欲解決之問題] 如上所述，提出有藉由採用如下構成，而實現貼附劑之貼附時之操作性提昇的各種提案，該構成係於貼附劑之支持體中，於與設置有黏著劑層之面相反之側之面設置承載層(相當於上述專利文獻1中之面狀體、專利文獻2中之背襯膜等)，並將該承載層於將貼附劑貼附於患部後加以剝離。但是，為了使上述支持體與承載層預先接著直至貼附劑之貼附後自支持體將承載層剝離為止，而如例如專利文獻1所揭示般使用黏著劑或接著劑之情形時，存在如下課題：擔憂該等黏著劑或接著劑會吸附藥理活性物質，而有導致包含藥理活性物質之經皮吸收製劑之性能劣化之虞；為了控制承載層自支持體之剝離力，需要對承載層或黏著劑之材料之選擇或黏著劑之調配組成等進行充分地研究；進而，由於承載層本身成為譬如包含黏著劑層之構成(例如專利文獻1中之黏著性面狀體)，故而有將其本身誤認為製劑之虞等。又，對於專利文獻2之貼附劑，為了於背襯膜設置延出部，需要經過如下步驟：暫時構成包含剝離襯墊-黏著劑層-支持體-背襯膜之積層體後，將該積層體之寬度方向之兩端部半切，僅對剝離襯墊-黏著劑層-支持體之3層設置狹縫，自該狹縫起去除上述3層，僅殘留成為延出部之背襯膜。進而，專利文獻3之貼附劑亦因追加步驟而使製造變得複雜，例如進而需要形成非密接部之步驟等。 [解決問題之技術手段] 本發明者等人為了解決上述問題而進行了努力研究，對在將具有較高之柔軟性之編織布或不織布作為支持體之貼附劑之背面，設置有為了使貼附劑之操作性提昇而具有充分之彈性之承載層的經皮吸收製劑之構成進行了研究。並且結果發現，採用藉由熱熔合使支持體與承載層譬如暫時接著之構成，藉此能夠將有吸附藥理活性物質之虞之黏著劑之使用加以排除，又，藉由對熱熔合之方法或熱熔合溫度、進而對熱熔合部分之面積或其實施部位等進行調整，而與先前相比能夠容易地控制承載層自支持體之剝離力(即，支持體與承載層暫時接著之力)。而且發現，藉此能夠解決上述製造之複雜性或性能劣化之問題，而提供兼顧皮膚伸縮時之追隨性或對彎曲面之追隨性與貼附時之操作性的貼附劑，從而完成了本發明。本發明提供以下之經皮吸收製劑作為實施態樣。 (1)一種經皮吸收製劑，其係由貼附劑與剝離襯墊所構成者，並且上述貼附劑具備包含編織布及/或不織布之支持體、形成於上述支持體之一面上之含有藥理活性物質之黏著劑層、及熱熔合於上述支持體之與形成有上述黏著劑層之面相反之側之面上並欲在應用於患部後加以剝離之承載膜而成，上述剝離襯墊係被覆上述貼附劑之黏著劑層之至少一部分而成，上述承載膜具有150 mm以下之抗彎剛度，上述支持體具有100 μm至1000 μm之厚度，上述承載膜係具有與支持體相等或小於其之面積之膜。尤其是本發明提供以下之經皮吸收製劑。 (2)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜自上述支持體之剝離力大於上述剝離襯墊自上述貼附劑之黏著劑層之剝離力。 (3)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中於23℃、50RH之條件下，於T型剝離試驗中，以剝離速度300 mm/min所測得之上述承載膜自上述支持體之剝離力為0.05 N/24 mm至1 N/24 mm。 (4)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含1種或2種以上之熱塑性樹脂膜。 (5)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含選自由環狀烯烴共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚偏二氯乙烯及聚丙烯腈所組成之群中之1種以上之熱塑性樹脂膜。 (6)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含形成有半切之膜。 (7)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜。 (8)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含依序積層環狀烯烴共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯膜、環狀烯烴共聚物而成之積層體。 (9)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含自支持體側起依序積層環狀烯烴共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯膜而成之積層體。 (10)如(1)所記載之經皮吸收製劑，其用於貼附於肩、背及/或腰。 [發明之效果] 本發明可提供如下之經皮吸收製劑，其藉由採用於貼附劑中於支持體之與設置有黏著劑層之面相反之側之面藉由熱熔合設置承載膜之構成，而貼附時之操作性優異，即，能夠容易地貼附於目標部位，又，於貼附後，能夠容易地自支持體將承載膜剝離，而且該貼附劑對貼附部位之追隨性優異。又，本發明藉由對支持體與承載膜之熱熔合之形態、例如熱熔合之方法或熱熔合溫度、進而熱熔合部分之面積或實施熱熔合之部位、數量等加以控制，而於使用經皮吸收製劑時，貼附劑能夠自剝離襯墊剝離，能夠以成為如下情況之方式容易地實現承載膜自支持體剝離之剝離強度，即，於將貼附劑自該剝離襯墊剝離時以及貼附劑之貼附操作時，承載膜不會自支持體剝離，且於貼附後承載膜自支持體之剝離變得容易。而且，可提供兼顧上述貼附時之操作性與對貼附部位之追隨性之提昇的經皮吸收製劑。

本發明係關於一種由貼附劑與剝離襯墊所構成之經皮吸收製劑。將本發明之經皮吸收製劑之一態樣示於圖1。如圖1所示，經皮吸收製劑1係由貼附劑2與剝離襯墊3所構成，上述貼附劑2係具備支持體5、形成於支持體5之一面上之黏著劑層4、熱熔合於支持體5之與形成有黏著劑層4之面相反之側之面上之承載膜6而成。以下，對構成本發明之經皮吸收製劑之各層之構成進行詳細說明。重要的是該等各層之構成係考慮到對被貼附面(皮膚)之附著性、或貼附劑之操作性等而進行各種選擇。＜貼附劑＞於本發明之經皮吸收製劑中，上述貼附劑具有如下之至少三層(承載膜、支持體、黏著劑層)之積層構造，該積層構造具備包含編織布及/或不織布之支持體、形成於上述支持體之一面上之含有藥理活性物質之黏著劑層、及熱熔合於上述支持體之與形成有上述黏著劑層之面相反之側之面上並欲在應用於患部後加以剝離之承載膜。＜＜支持體＞＞於本發明中，上述支持體係編織布、不織布、或包含編織布及不織布者。上述支持體係以能夠與下述承載膜進行熱熔接之材質(能夠進行熱密封之材質)為前提，進而較佳為具有能夠與皮膚密接且能夠追隨皮膚活動之程度之伸縮性的柔軟材質，而且能夠抑制長時間貼附後皮膚產生斑疹等之材質，其中就對貼附下之皮膚之活動(伸縮部位、彎曲面)之追隨性優異之方面而言，較佳為包含例如聚對苯二甲酸乙二酯或聚對苯二甲酸丁二酯等聚酯、聚乙烯或聚丙烯等聚烯烴、聚氨酯等樹脂之纖維的編織布或不織布。其中，較佳為聚酯製編織布。再者，作為支持體，除上述編織布或/及不織布以外，於無損對上述皮膚活動之追隨性之範圍內，亦可使用浸漬紙、塗層紙、道林紙、牛皮紙、日本紙、玻璃紙等紙類；上述聚酯、聚烯烴、聚氨酯或聚氯乙烯、聚碳酸酯、賽璐凡等塑膠膜；使用發泡體等支持體材料而製成積層構造者。支持體係考慮到伸長率、拉伸強度、作業性等物理性質或貼附時之觸感或患部之密閉性，而且考慮到下述黏著劑層所包含之各成分(例如藥理活性物質等)向支持體之轉移或對藥理活性物質之穩定性之影響等而設定厚度、單位面積重量及抗彎剛度。於本發明中，將支持體之厚度設定為100 μm至1000 μm之範圍內。較佳為支持體之厚度為200 μm至800 μm，更佳為300 μm至700 μm，進而較佳為400 μm至600 μm。又，就對皮膚之追隨性之方面而言，支持體之單位面積重量較佳為300 g/m² 以下，更佳為較佳為200 g/m² 以下，進而較佳為150 g/m² 以下。支持體之單位面積重量之下限值為50 g/m² 以上，較佳為75 g/m² 以上。又，就對皮膚之追隨性之方面而言，支持體之抗彎剛度較佳為8 mm至30 mm，更佳為10 mm至18 mm。若支持體之厚度小於(薄於)上述數值範圍、或其單位面積重量小於上述數值範圍，則支持體之強度或操作性下降，即便設置承載膜，對皮膚之貼附亦變得困難，有時於與其他構件等之接觸或皮膚之伸縮部位或彎曲面處發生破損，或因入浴等與水之接觸而短時間自皮膚剝離。又，若支持體之厚度過大(超過1 mm)，或者其單位面積重量超過上述數值範圍，則支持體(甚至貼附劑)變得難以追隨皮膚之活動，變得容易於貼附劑之邊緣部形成剝離起點，因此有短時間自皮膚剝離、或貼附中之不適感增加之虞。又，關於支持體，考慮到確保能夠追隨皮膚之伸縮部位或彎曲面之柔軟性及與皮膚之密接性，較佳為將例如其20%模數之拉伸強度設定為1 N/25 mm以下，將50%模數之拉伸強度設定為10 N/25 mm以下。進而，較理想為支持體不吸附黏著劑層所包含之藥理活性物質，且不自支持體側釋出藥理活性物質。再者，關於支持體，為了於貼附於皮膚時使貼附劑不明顯，即，為了於貼附時減少與肌膚之顏色之差異，亦可利用顏料、有機顏料、天然色素等著色劑而著色為皮膚顏色等色調。又，支持體可包含不抑制本發明之效果之程度之抗靜電劑、紫外光抑制劑等添加劑。作為抗靜電劑，可列舉界面活性劑(陰離子性界面活性劑、陽離子性界面活性劑、非離子性界面活性劑、兩性界面活性劑)等。＜＜黏著劑層＞＞本發明之貼附劑中之黏著劑層係將黏著劑與藥理活性物質設為必須之構成成分。上述黏著劑並無特別限定，例如可列舉丙烯酸系黏著劑、橡膠系黏著劑、胺基甲酸酯系黏著劑、聚矽氧系黏著劑等，該等黏著劑可單獨使用1種，或者亦可將2種以上混合而使用。其中，就與調配成分之相容性等觀點而言，較佳為使用橡膠系黏著劑。橡膠系黏著劑一般而言係含有橡膠系彈性體、黏著賦予劑及軟化劑，視需要進而添加有下述之填充劑、抗氧化劑(抗老化劑)等各種添加劑者。作為橡膠系彈性體，可使用苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物(以下，有時稱為「SIS」)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(以下，有時稱為「SBS」)、或該等之氫化物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物(以下，有時稱為「SEPS」)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物(以下，有時稱為「SEBS」)等熱塑性嵌段共聚物；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；乙烯-α-烯烴共聚物等各種熱塑性彈性體。該等之中，作為SIS、SBS、SEPS、SEBS等熱塑性嵌段共聚物之苯乙烯系熱塑性彈性體由於黏著性或凝聚性優異，故而可適宜地使用。該等之中，就對人之皮膚之黏著力、與其他成分之相容性等觀點而言，尤佳為SIS。SIS之含量並無特別限制，將黏著劑層之全部質量設為100質量%時，較佳為10質量%～50質量%，更佳為10質量%～40質量%。SIS可使用市售之苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，例如可列舉JSR SIS 5002(JSR(股份))。作為黏著賦予劑，例如可列舉：松香系樹脂、萜烯系樹脂、薰草咔-茚樹脂、石油系樹脂(C5系石油樹脂、C9系石油樹脂)、脂環族系石油樹脂、脂環族系氫化石油樹脂、苯乙烯系樹脂、二環戊二烯樹脂等。黏著賦予劑之含量並無特別限制，例如於將黏著劑層之全部質量設為100質量%時，可設為較佳為15質量%～55質量%，更佳為20質量%～50質量%。作為軟化劑(塑化劑)，可列舉：流動石蠟等石油系軟化劑；液狀聚異戊二烯、聚丁烯、聚異丁烯等液狀橡膠系軟化劑；鄰苯二甲酸酯、己二酸酯等二元酸酯系塑化劑；聚乙二醇、檸檬酸酯等其他塑化劑等。其中，流動石蠟由於與橡膠系彈性體系之相容性優異且無使其凝聚力下降之虞，故而可較佳地使用，例如作為市售品，可列舉Hicall(註冊商標，Kaneda股份有限公司製造之流動石蠟)M系列等。就黏著性之方面而言，於將黏著劑層之全部質量設為100質量%時，該等軟化劑之含量較佳為25質量%～55質量%之範圍，更佳為30質量%～50質量%。進而，橡膠系黏著劑可視需要進而含有抗氧化劑(antioxidant)、填充劑、經皮吸收促進劑、顏料、穩定化劑、溶解性提昇劑、溶解性抑制劑等通常調配至經皮吸收製劑之黏著劑層中之添加劑。該等添加劑可分別單獨使用，或將2種以上組合而使用。作為上述貼附劑之黏著劑層所包含之藥理活性物質，並無特別限定，例如作為全身性之藥理活性物質，可列舉：皮質類固醇類、止痛消炎劑、催眠鎮靜劑、精神穩定劑、抗高血壓劑、降壓利尿劑、抗生素、全身麻醉劑、抗菌劑、抗真菌劑、維生素劑、冠狀血管擴張劑、抗組織胺劑、止咳劑、性激素、抗抑鬱劑、腦循環改善劑、止吐劑、抗腫瘤劑、酵素劑、生物體醫藥等。其中，作為以本發明之經皮吸收製劑為對象之適宜之藥理活性物質，例如可列舉作為局部麻醉劑之利多卡因。上述利多卡因可使用利多卡因或其藥學上可容許之鹽(利多卡因鹽酸鹽等)，該等可單獨包含，或者亦可以混合物之形式包含，為了以溶解狀態使之含有於黏著劑層中，較佳為單獨包含利多卡因。以黏著劑層之全部質量為基準之藥理活性物質之調配量可根據所調配之藥理活性物質之種類或經皮吸收製劑之應用條件(應用頻度、應用時間等)等，於例如0.1質量%～50質量%之範圍內適當選擇。例如於調配上述利多卡因之情形時，可於較佳為1.5質量%～6.5質量%、更佳為3.0質量%～6.0質量%之範圍內適當選擇。黏著劑層之厚度並無特別限定，例如可設為5 μm～500 μm、較佳為10 μm～400 μm、更佳為35 μm～300 μm、進而較佳為40 μm～200 μm之範圍。＜＜承載膜＞＞於上述貼附劑中，欲熱熔合於上述支持體之與設置有上述黏著劑層之面相反之側之面上之承載膜係為了使貼附劑之操作性提昇而設置者，且係剛性高於支持體者。因此，承載膜可覆蓋貼附劑(支持體)之整個面，亦可覆蓋貼附劑(支持體)之一部分，例如可僅覆蓋貼附劑(支持體)之邊緣部，或者亦可覆蓋成格子狀等圖案狀。即，承載膜可製成具有與支持體相等或小於其之面積(較小之尺寸)的膜。又，對於承載膜，為了使自支持體之剝離變得容易，亦可設置半切。藉由熱熔合將支持體暫時接著於承載膜，藉此可提高貼附劑之操作性、對被黏著體之貼附性。關於承載膜，為了實現使黏著帶之操作性提昇之目的，較理想為設為厚度較厚者，或者設為包含彈性較強之材質者。承載膜之厚度通常為10 μm～500 μm，較佳為20 μm～250 μm，尤佳為30 μm～100 μm。若承載膜之厚度未達10 μm，則黏著帶之支持體與承載膜不充分密接，又，若超過500 μm，則與黏著帶之支持體之密接性變得充分且操作性提昇，但承載膜之剛性變得過高，於例如使用時將剝離襯墊剝離並將黏著劑層貼附於皮膚時，缺乏對皮膚之追隨性，於曲面部等上之貼附性變得不充分。又，若承載膜之厚度大於支持體之厚度，則於將貼附劑自剝離襯墊剝離時缺乏支持體與承載膜之整體感，而有僅承載膜剝離之虞。因此，較理想為承載膜之厚度為支持體之厚度以下。承載膜之彈性可以抗彎剛度規定，為150 mm以下，較佳為40 mm以上且90 mm以下。上述承載膜可使用例如包含聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯等)、聚氨酯、聚烯烴(聚乙烯、聚丙烯等)、離子聚合物、聚醯胺、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、熱塑性聚酯、聚四氟乙烯等各種熱塑性樹脂的各種膜，亦可使用將上述各種膜層壓於紙上之狀態者。其中，上述承載膜較佳為採用包含選自由環狀烯烴共聚物(以下，有時簡稱為COC)、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯(以下，有時簡稱為PET)、聚丙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚偏二氯乙烯及聚丙烯腈所組成之群中之1種以上之熱塑性樹脂膜者。其中，就使貼附劑之操作性變得適宜之觀點而言，較佳為使用能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜(以下，有時簡稱為hs-PET)或COC與PET之積層體。又，承載膜係為了使貼附劑之操作性提昇而設置者，因此，要求於經皮吸收製劑之保管時或將貼附劑貼附於皮膚之前(實施貼附之操作時)，不自支持體剝離而維持至少其一部分暫時接著之狀態。因此，於使用經皮吸收製劑時，較理想為自貼附劑之黏著劑層將剝離襯墊剝離時，承載膜不自支持體剝離，具體而言，較理想為承載膜自支持體之剝離力大於剝離襯墊自貼附劑之黏著劑層剝離之剝離力。例如，關於上述承載膜自上述支持體之剝離力，於23℃、50RH之條件下，於T型剝離試驗中，以剝離速度300 mm/min所測得之剝離力可設為0.05 N/24 mm至1 N/24 mm。於本發明中，藉由將上述承載膜熱熔合於上述支持體，而使承載膜與支持體成為譬如暫時接著之狀態，另一方面，支持體與黏著劑層利用該黏著劑層所包含之黏著劑而成為牢固地接著之狀態，藉此實現了於貼附貼附劑後，容易自支持體將承載膜剝離。又，於本發明中，不使用黏著劑或接著劑而藉由熱熔合使承載膜與支持體暫時接著，藉此可抑制先前因承載膜(承載層)與支持體之接著所使用之黏著劑或接著劑導致吸附藥理活性物質之擔憂。作為尤佳之承載膜，可列舉如上所述能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜(hs-PET)或自支持體側起依序積層環狀聚烯烴、聚對苯二甲酸乙二酯而成之積層體(以下，有時簡稱為COC/PET)、或環狀聚烯烴、聚對苯二甲酸乙二酯、環狀聚烯烴依序積層而成之積層體(以下，有時簡稱為COC/PET/COC)。該等積層體(COC/PET或COC/PET/COC)係經由接著劑等而進行積層，此時較理想為使用吸附藥理活性物質較少之接著劑。該等hs-PET及積層體大致透明，因此在步驟上可容易地確認支持體與承載層之熱密封之狀態是否良好地進行，又，可使將剝離片剝離後之貼附劑之操作性變得容易，可製成對藥理活性物質之吸附亦較少者。其中，若將承載膜設為COC/PET之積層體、或COC/PET/COC之積層體之構成，則可將藉由熱熔接暫時接著時之熔融溫度設定為低於能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜，因此於藉由熱熔融使承載層與支持體暫時接著時，可防止對支持體施加過度之熱，故而較佳。關於藉由熱熔接暫時接著時之熔融溫度，於為COC/PET、或COC/PET/COC之積層體之構成之情形時，較佳為於140℃～150℃下進行熱熔接，於為能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜之情形時，較佳為於160℃～200℃下進行熱熔接。又，若將承載膜設為COC/PET之積層體、或COC/PET/COC之積層體之構成，則與能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜相比，可使藥理活性物質於承載膜上之吸附量進一步減少，故而較佳。進而，於COC/PET之積層體與COC/PET/COC之積層體中，可適當調整COC與PET之各者之厚度，較佳為COC各層與PET層之厚度之比為COC：PET＝10～100：10～50且COC之厚度厚於PET，更佳為厚度之比為COC：PET＝10～50：10～30且COC之厚度厚於PET，若如此，則熱密封性能良好，故而較佳。又，考慮到接著性(熱密封性)、低分子量之溶出量、流動性等，上述承載膜所使用之COC(環狀烯烴共聚物)可與直鏈狀低密度聚乙烯樹脂(LLDPE)或高密度聚乙烯樹脂(HDPE)或者聚丙烯樹脂(PP)等烯烴系樹脂混合，於本發明中，與此種烯烴系樹脂之混合品亦可包括在「COC」中。於該情形時，構成COC膜之COC以外之烯烴系樹脂之混合率(質量比)較佳為3質量%～50質量%，尤佳為5質量%～10質量%。若相對於混合全部質量，烯烴系樹脂之調配比率未達3質量%，則存在無法對環狀聚烯烴系樹脂賦予恰當之流動性，而成為產生凝膠塊之原因之情況。另一方面，若烯烴系樹脂之調配比率多於50質量%，則有損壞環狀聚烯烴所具有之非吸附性之虞，又，雖然不直接作用於本發明之效果，但有透明性下降之情況。再者，上述直鏈狀低密度聚乙烯樹脂之密度(g/cm³ )為0.935～0.950，高密度聚乙烯樹脂之密度(g/cm³ )為0.940～0.975，聚丙烯樹脂亦可為均聚或嵌段型之任一者，較佳為均聚型。又，進而若有必要，亦可包含抗氧化劑、紫外線吸收劑、光穩定劑、抗靜電劑、抗黏連劑、滑劑(脂肪酸醯胺等)、阻燃劑、無機或有機填充劑、交聯劑、染料、顏料等著色劑、進而改質用樹脂等添加劑之1種或2種以上。作為構成上述COC膜之聚合物，例如作為市售品，可使用TOPAS(註冊商標，Polyplastics股份有限公司製造)、APEL(註冊商標，三井化學股份有限公司製造)、ARTON(註冊商標，JSR股份有限公司製造)等。作為COC膜，例如作為市售品，可使用ZeonorFilm(註冊商標，日本Zeon股份有限公司製造)等。又，於COC膜中，源自乙烯等烯烴成分之結構單元宜為40莫耳%～95莫耳%之範圍，源自環狀烯烴成分之結構單元通常宜為5莫耳%～60莫耳%之範圍。上述承載膜自支持體之剝離力(剝離強度)可藉由對熱熔合之形態、例如熱熔合之方法或熱熔合溫度、熱熔合部分之面積或實施熱熔合之部位，另外於複數個部位實施熱熔合之情形時對其數量等進行控制而進行調整。例如熱熔合可採用熱壓(提花輥、熱板)、雷射熔融、熱風、紅外線照射等先前之熱熔合之步驟中通常可實施之方法，又，任一者均可進行熱熔合之溫度(熱量)之調整，可根據支持體與承載膜之材質或厚度，又，目標剝離強度(暫時接著強度)而適當選擇熱熔合之方法及熱熔合之溫度。支持體與承載膜之熱熔合例如可遍及貼附劑之承載膜之整個面、或對特定部分實施，又，熱熔合部分之形狀可設為點之形狀、圓形或多角形等面之形狀、或該等之組合之形狀。例如作為熱熔合之方法，可採用熱壓，對於支持體與承載膜之熱熔合，以點狀、線狀、網狀等圖案狀，於例如溫度100℃～200℃下實施熱熔合。又，於承載膜中，於與支持體之熱熔合面為相反側之面，可藉由印刷或壓紋等手段而明示本發明之經皮吸收製劑之使用方法、例如剝離襯墊或承載膜之剝離順序或剝離方法、貼附劑之種類(所調配之有效成分之種類)等。於下述經皮吸收製劑之製造步驟中，於製作例如由承載膜/支持體/黏著劑層/剝離襯墊構成之積層體之後，通常將該積層體捲取為捲筒狀進行保管直至切斷為所需之經皮吸收製劑之形狀，於以該捲筒積層體之形式進行保管時，有於暫時接著於支持體上之承載膜產生皺褶(產生彎曲)之情況。因此，亦可期待藉由控制支持體與承載膜之熱熔合之形態、例如設為點狀(點接著)，而防止於積層捲筒體中，於承載膜上產生皺褶之效果。關於本發明之經皮吸收製劑，於將貼附劑加以貼附後，為了使承載膜自支持體之剝離變得容易，承載膜亦可貼合有引帶(lead tape)。該引帶例如由支持體與黏著劑層所構成。但是，通常由於支持體足夠厚，故而不會有承載膜難以剝離之情況，本發明之經皮吸收製劑於操作性方面並無不良情況，因此引帶成為任意之構成。＜＜貼附劑之形狀＞＞上述貼附劑之形狀並無特別限定，可根據貼附部位而選擇方形(正方形、長方形等)、四角形(梯形、菱形等)、多角形、圓形、楕圓形、半圓形、三角形、新月形、以及將該等組合之形狀等各種形狀。再者，貼附劑之面積可適當決定，考慮到藥理活性物質之投予目的及投予量等，例如可設為2 cm² ～300 cm² 之範圍。作為一例，於為含利多卡因之貼附劑之情形時，可設為40 cm² ～240 cm² 。＜剝離襯墊＞本發明之貼附劑所使用之剝離襯墊(亦稱為剝離層、剝離紙)係於使用時加以剝離者，且係為了於使用前對與皮膚接觸之層(黏著劑層)進行保護並防止其變質而設置者。於本發明中，所謂貼附劑係指將含有支持體與藥理活性物質之黏著劑層、及在用於患部後加以剝離之承載膜積層而成者，所謂經皮吸收製劑係指於貼附劑之黏著劑面(黏著劑層中與設置有支持體之側為相反側之面)積層有剝離襯墊者。該剝離襯墊可使用經皮吸收製劑或貼附製品(貼附劑)之技術領域中，考慮到黏著劑層所包含之各成分(例如，藥理活性物質等)向剝離襯墊之轉移或對藥理活性物質之穩定性之影響等而慣用者。例如可列舉：聚酯(聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等)、聚丙烯(無延伸、延伸等)、聚乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等塑膠膜；道林紙、玻璃紙、羊皮紙、牛皮紙等紙或合成紙；於上述塑膠膜、紙或合成紙、合成纖維等上塗佈聚矽氧樹脂或氟樹脂等具有剝離性能之剝離劑而成之剝離加工紙；鋁箔；將該等膜、片各種積層而成之層壓加工紙、及於該層壓加工紙上塗佈剝離劑而成之層壓剝離加工紙等、無色或著色之片。該等之中，若考慮到抑制吸附藥理活性物質、自包裝材料取出經皮吸收製劑並進行剝離襯墊之剝離前之經皮吸收製劑之操作性，則較佳為聚對苯二甲酸乙二酯。剝離襯墊所使用之聚對苯二甲酸乙二酯之膜與對於承載膜所揭示之能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯為不同者，係指融點為250℃左右者。作為經皮吸收製劑之各層之剛性之大小順序(抗彎剛度之大小)，就操作性之方面而言，較佳為剝離襯墊＞承載膜＞貼附劑。例如於將抗彎剛度作為指標之情形時，尤佳為剝離襯墊：承載膜：貼附劑(或支持體)＝100 mm～150 mm：40 mm～90 mm：8 mm～30 mm，且為剝離襯墊＞承載膜＞貼附劑(或支持體)之關係之抗彎剛度。該等剝離襯墊之厚度並無特別限定，通常為10 μm～1 mm，例如為20 μm～500 μm，較佳為40 μm～200 μm之範圍，為了獲得適度之剛性，尤佳為50 μm～150 μm。又，就操作性之方面而言，剝離襯墊之抗彎剛度較佳為100 mm以上，更佳為110 mm至150 mm。又，剝離襯墊之形狀可設為方形、圓形等，可視需要設為使角變圓之形狀(R形狀)。其大小可設為與上述貼附劑之支持體之大小為同形狀或稍大。剝離襯墊亦可為1片或加以分割而由複數片構成，其斷開處可由直線、波狀線、折頁線狀構成，亦可設為剝離襯墊彼此之一部分重疊之狀態。＜經皮吸收製劑之製造方法＞以本發明為對象之經皮吸收製劑之製造方法並無特別限定，可將先前之經皮吸收製劑或黏著帶中通常實施之方法適當組合而採用。再者，較佳為於經皮吸收製劑之製造之一步驟中，實施將上述承載膜與上述貼附劑之支持體藉由熱熔合暫時接著之步驟，藉此製成承載膜與貼附劑之支持體之積層構造。於本發明之經皮吸收製劑之製造方法之較佳態樣中，首先，將承載膜與貼附劑之支持體進行熱熔合，而製成貼附劑之支持體與承載膜之積層體。上述熱熔合之方法或其溫度、以及熱熔合部分之面積或實施熱熔合之部位或數量可如上所述進行適當設定。繼而，另外於剝離襯墊上塗敷包含黏著劑及藥理活性物質的貼附劑之黏著劑層之形成材料而形成黏著劑層，其後將該黏著劑層與上述積層體之支持體面貼合，自承載膜側裁斷，而可獲得於該剝離襯墊上貼合貼附劑而成之經皮吸收製劑。其後，通常將經皮吸收製劑封入至恰當之包裝材料中加以保存。關於上述黏著劑層之形成方法，可考慮黏著劑層所包含之黏著劑之種類或藥理活性物質之種類等，而採用作為先前所實施之黏著劑層之形成方法的熱熔法、或軋光法、熔展塗敷法、乳化法、電子束硬化法等。例如於形成含有利多卡因之黏著劑層之情形時，較佳為採用在製造步驟上有意不對黏著劑層(膏體)添加水分之製造方法。＜經皮吸收製劑之使用方法＞本發明之經皮吸收製劑之使用方法如下：首先，自通常使用之包裝材料取出經皮吸收製劑，將經皮吸收製劑之剝離襯墊剝離，將貼附劑之黏著劑面貼附於使用部位，繼而，將承載膜剝離，藉此完成由支持體與黏著劑所構成之構件向皮膚之貼附。藉由存在承載膜，由不織布或編織布所構成之支持體之剛性提高，藉此於貼附於進行貼附之本人難以直接眼見之位置、例如肩、背及/或腰之情形時，亦可一個人使用本發明之經皮吸收製劑。 [實施例] 以下，揭示實施例及比較例，對本發明進行具體說明，但本發明並不限定於該等實施例，可於不脫離本發明之技術思想之範圍內進行各種應用。本發明之經皮吸收製劑所具備之各層之特性及物性之測定方法如下所述。 [厚度] 承載膜、支持體及黏著劑層、以及剝離襯墊之厚度係使用度盤式厚度規(Dial Thickness Gauge)而進行測定。 [實施例1] 藉由＜經皮吸收製劑之製造方法＞所記載之熱熔法，以作為藥理活性物質之利多卡因3.0質量%、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物[JSR股份有限公司製造之JSR SIS5002]32.0質量%、作為黏著賦予樹脂之氫化松香甘油酯[荒川化學(股份)製造之Pinecrystal KE-311]17.5質量%及萜烯樹脂[Yasuhara Chemical(股份)製造之YS RESIN PX1150N]10.0質量%、作為軟化劑之流動石蠟[Kaneda(股份)製造之Hicall(註冊商標)M-352]37.5質量%之調配處方(數值(質量%)係將黏著劑層之全部質量設為100質量%時之數值，以下相同)進行加熱攪拌，而製備均勻之黏著劑組成物。再者，加熱攪拌係於亨舍爾混合機內，於氮氣氛圍下將藥理活性物質以外之上述材料進行熔融攪拌，而製成均勻之狀態。繼而，將該黏著劑組成物於經聚矽氧處理之聚酯膜(厚度75 μm)上延展為200 g/m² 之厚度，而形成黏著劑層，從而獲得包含剝離襯墊與黏著劑層之積層體A。另一方面，將作為支持體之聚酯製編織布(圓編，單位面積重量約100 g/m² ，厚度約500 μm)及作為承載膜之能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜(hs-PET：厚度40 μm)藉由熱熔接(160℃)而暫時接著於支持體之整個面，而獲得包含支持體與承載膜之積層體B。最後，以上述積層體A之黏著劑層與上述積層體B之支持體重疊之方式使積層體A及積層體B貼合，其後以成為相同形狀之方式裁斷為10 cm×14 cm，而製作實施例1之經皮吸收製劑(參照圖1)。如此而製作之經皮吸收製劑於自剝離襯墊將貼附劑剝離，並將黏著劑層貼附於腰上之後，可將承載膜剝離，確認到經皮吸收製劑之良好之操作性。以下，對承載膜之構成進行各種改變，而獲得實施例及比較例之經皮吸收製劑。 [實施例2] 將承載膜換為hs-PET，設為自支持體側起為COC/PET之積層體(總厚度45 μm)，伴隨於此，將支持體與承載膜之熱熔接溫度設為146℃，除此以外，以與實施例1相同之方式進行製作，而獲得實施例2之經皮吸收製劑。再者，本例所使用之承載膜之詳細情況如下。承載膜：COC膜(厚度30 μm)/接著劑/PET膜(厚度12 μm) [實施例3] 將承載膜換為hs-PET，設為COC/PET/COC之積層體(總厚度78 μm)，伴隨於此，將支持體與承載膜之熱熔接溫度設為146℃，除此以外，以與實施例1相同之方式進行製作，而獲得實施例3之經皮吸收製劑。再者，本例所使用之承載膜之詳細情況如下。承載膜：COC膜(厚度30 μm)/接著劑/PET膜(厚度12 μm)/接著劑/COC膜(厚度30 μm) [比較例1] 不設置承載膜，除此以外，以與實施例1相同之方式進行製作，而獲得比較例1之經皮吸收製劑。 [比較例2] 將承載膜設為厚度不同之能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜(厚度150 μm)，除此以外，以與實施例1相同之方式進行製作，而獲得比較例2之經皮吸收製劑。＜操作性之評價＞針對剝離襯墊自經皮吸收製劑之剝離容易性、及將貼附劑貼附於腰上之操作容易性，根據受試驗者之身體感受進行官能評價。又，對支持體、承載膜及剝離襯墊之抗彎剛度進行測定。將結果示於表1。 [根據受試驗者之身體感受所進行之官能評價] 評價方法如下所述。・受試驗者：7名・平均評分：[評價結果(0分～100分)：將7名受試驗者之各評價相加]÷人數(7名) ＜剝離襯墊之剝離容易性＞・非常容易剝離：100分・大致容易剝離：75分・既非容易剝離亦非不易剝離：50分・稍微不易剝離：25分・非常不易剝離：0分＜貼附容易性＞・非常容易貼附：100分・大致容易貼附：75分・既非容易貼附亦非不易貼附：50分・稍微不易貼附：25分・非常不易貼附而存在問題：0分 [抗彎剛度] 對於實施例及比較例之經皮吸收製劑所使用之支持體、承載膜及剝離襯墊之各樣品，分別將各6片裁斷為縱方向×橫方向＝150 mm×20 mm、橫方向×縱方向＝150 mm×20 mm，而製作試驗片(各12片)，並使用懸臂式抗彎剛度試驗機(45°)對試驗片之正面、背面之抗彎剛度進行測定，並算出平均值。 [表1] 表1 ＜試驗結果及考察＞如表1所示得知，關於使用有承載膜之實施例1～實施例3，剝離襯墊自經皮吸收製劑之剝離容易性、將貼附劑貼附於腰上之操作容易性良好，為容易使用之經皮吸收製劑。另一方面，關於無承載膜之比較例1，將貼附劑貼附於腰上之操作容易性不良。認為其原因在於，支持體之抗彎剛度小至14 mm，因貼附劑折彎使黏著面彼此黏著等而導致難以貼附。又，關於使用有hs-PET(厚度150 μm)之承載膜之比較例2，剝離襯墊自經皮吸收製劑之剝離容易性不良。認為其原因在於，hs-PET(厚度150 μm)之抗彎剛度大於剝離襯墊，將剝離襯墊剝離時承載膜之彈性較大，導致剝離襯墊變得不易剝離。＜承載膜之剝離力之評價＞使用實施例1、實施例2及實施例3中所製備之積層體B，對承載膜自支持體之剝離力進行測定，並對承載膜熔接於支持體之溫度與剝離力之關係進行評價。承載膜之剝離力係於23℃、50%RH之條件下將經皮吸收製劑裁斷為寬度24 mm，於T型剝離試驗中，以剝離速度300 mm/min進行測定。將所獲得之結果示於表2。 [表2] 表2 ＜試驗結果及考察＞如表2所示，於實施例1中，於熔接溫度160℃下，承載膜之剝離力成為0.24 N/24 mm，於實施例2及實施例3中，於熔接溫度146℃下，承載膜之剝離力成為0.24 N/24 mm。與hs-PET膜相比，COC膜可於更低之熔接溫度下獲得良好之剝離力。由於熔接溫度較低，故而能夠使熱熔接速度更快，結果與hs-PET膜相比，COC膜更能提高生產效率。又，由於熔接溫度較低，故而能夠減少熱熔接之溫度不均，結果與hs-PET膜相比，COC膜更能提高承載膜之剝離力之精度。＜藥理活性物質於承載膜上之吸附量之評價＞關於實施例1、實施例2及實施例3中所製作之經皮吸收製劑，封入至鋁包裝材料後於嚴苛條件下(60℃)保管14天，針對此時利多卡因於承載膜上之吸附量，按照以下所示之[含量、測定順序]進行測定，對利多卡因於承載膜上之吸附量進行評價。將所獲得之結果示於表3。 [含量測定順序] 於嚴苛條件下進行保管後，自鋁包裝材料取出各實施例之經皮吸收製劑，將承載膜剝離後，將該承載膜浸漬於放入有內標準溶液及HPLC用四氫呋喃之能夠密封之玻璃容器中，其後添加醫藥品用乙腈/磷酸二氫鈉緩衝液(pH值3)之混合液，而製備試樣溶液。另外使用利多卡因標準品，藉由相同操作而製備標準溶液。對於該等試樣溶液及標準溶液，均藉由高速液相層析(HPLC)法進行分析。根據利多卡因之峰面積相對於標準溶液及試樣溶液之內部標準物質之峰面積的比，算出試樣中之利多卡因之量(利多卡因於承載膜上之吸附量)。根據所獲得之結果，基於下述式算出利多卡因於承載膜上之吸附量(%)。由該值算出測定3次之平均值，並根據如下標準進行評價。利多卡因於承載膜上之吸附量(%)＝[利多卡因於承載膜上之吸附量/貼附劑中之利多卡因含量]×100 判定◎：利多卡因於承載膜上之吸附量未達0.7% 判定○：利多卡因於承載膜上之吸附量為0.7%以上且未達1% [表3] 表3 ＜試驗結果及考察＞如表3所示，關於實施例1，利多卡因於承載膜上之吸附量為0.7%以上且未達1%而良好，關於實施例2及實施例3，利多卡因於承載膜上之吸附量未達0.7%而更良好。根據本結果，認為利多卡因不易吸附於hs-PET膜，更不易吸附於COC膜。

1‧‧‧經皮吸收製劑 2‧‧‧貼附劑 3‧‧‧剝離襯墊 4‧‧‧黏著劑層 5‧‧‧支持體 6‧‧‧承載膜

圖1係表示本發明之經皮吸收製劑之一態樣之剖視圖的圖。

1‧‧‧經皮吸收製劑

2‧‧‧貼附劑

3‧‧‧剝離襯墊

4‧‧‧黏著劑層

5‧‧‧支持體

6‧‧‧承載膜

Claims

一種經皮吸收製劑，其係由貼附劑與剝離襯墊所構成者，並且上述貼附劑係具備包含編織布及/或不織布之支持體、形成於上述支持體之一面上之含有藥理活性物質之黏著劑層、及熱熔合於上述支持體之與形成有上述黏著劑層之面相反之側之面上並欲在應用於患部後加以剝離之承載膜而成，上述剝離襯墊係被覆上述貼附劑之黏著劑層之至少一部分而成，上述承載膜具有150 mm以下之抗彎剛度，上述支持體具有100 μm至1000 μm之厚度，上述承載膜係具有與支持體相等或小於其之面積之膜。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜自上述支持體之剝離力大於上述剝離襯墊自上述貼附劑之黏著劑層之剝離力。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中於23℃、50RH之條件下，於T型剝離試驗中，以剝離速度300 mm/min所測得之上述承載膜自上述支持體之剝離力為0.05 N/24 mm至1 N/24 mm。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含1種或2種以上之熱塑性樹脂膜。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含選自由環狀烯烴共聚物、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚偏二氯乙烯及聚丙烯腈所組成之群中之1種以上之熱塑性樹脂膜。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含形成有半切之膜。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含能夠進行熱密封之聚對苯二甲酸乙二酯膜。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含依序積層環狀烯烴共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯膜、環狀烯烴共聚物而成之積層體。
如請求項1之經皮吸收製劑，其中上述承載膜包含自支持體側起依序積層環狀烯烴共聚物、聚對苯二甲酸乙二酯膜而成之積層體。
如請求項1之經皮吸收製劑，其用於貼附於肩、背及/或腰。