TW201730176A

TW201730176A - 吡唑–吡啶衍生物

Info

Publication number: TW201730176A
Application number: TW106103514A
Authority: TW
Inventors: 吉爾金威奇曼; 瑪瑞亞斯荷納
Original assignee: 赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2016-02-02
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2017-09-01
Also published as: JP2019509987A; CN108473462A; US10457663B2; CN108473462B; EP3411365A1; JP6905988B2; HK1252767A1; US20180339975A1; AR107490A1; EP3411365B1; WO2017133990A1

Abstract

本發明係關於式I化合物：□I 其中 R1'為CH3； R1為CH3、乙基、CF3、CH2OH、環丙基或氰基，或 R1'與R1可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R2為氫、CH3、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R3為氫、Cl、F、CF3、CH3、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R4為氫、CH3、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。該式I化合物可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙。

Description

吡唑-吡啶衍生物

本發明係關於式I化合物：I 其中 R^1' 為CH₃ ； R¹ 為CH₃ 、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基或 R^1' 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。該式I化合物可用於治療精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙。

已出乎意料地發現，通式I化合物為EAAT3抑制劑。在人類研究中亦稱為溶質載體蛋白族1成員1 (系統基因名：SLC1A1 )的興奮性胺基酸轉運體3 (excitatory amino acid transporter 3；EAAT3)及在齧齒動物中稱為興奮性胺基酸載體1 (excitatory amino acid carrier 1；EAAC1)係一種在遍及皮質及在海馬體、基底神經節(紋狀體、丘腦)及嗅球中之神經元中所發現的高親和力陰離子性胺基酸轉運體。EAAT3功能為緩衝在興奮性突觸(例如海馬體)中對局部麩胺酸濃度，並調節在突觸外位點處麩胺酸受體亞型之差別募集。此外，據認為，EAAT3涉及促進GABA及麩胱甘肽之生物合成。EAAT3係介導麩胺酸吸收進入哺乳動物CNS之神經元及神經膠細胞的EAAT家族中的一員。主要在神經膠中表現的兩種轉運體EAAT1及EAAT2對於成年哺乳動物大腦中之麩胺酸體內穩態及對於從突觸裂隙快速清除麩胺酸鹽至關重要。三種神經元轉運體(EAAT3、EAAT4及EAAT5)表現出在調節及處理細胞興奮性中具有額外功能，其中EAAT3係遍及CNS過剩地表現(EAAT4係小腦之Purkinje氏細胞所獨有及EAAT5係在視網膜之光受器及雙極細胞中表現)。 EAAT係組裝為三聚體，且多種同功異型物之存在提出了某些同功異型物是否能夠形成雜寡聚物的問題。在哺乳動物大腦中，興奮性突觸傳導之特異性取決於麩胺酸鹽遠離活性突觸快速擴散及星形膠質細胞中麩胺酸鹽轉運體之強大的吸收能力。雖然神經元麩胺酸轉運體影響麩胺酸鹽在細胞外空間之生命期的程度尚不清楚，但據認為其係微小的。作為在海馬區CA1中之興奮性突觸處的主要神經元麩胺酸鹽轉運體，EAAT3在突觸事件期間緩衝所釋放之麩胺酸鹽且延長其經星形膠質細胞清除之時程。EAAT3不顯著改變受體在突觸裂隙中之活化。相反地，其減少突觸周圍 (perisynaptic)/突觸外含有NR2B之NMDAR的募集，由此促進由高頻刺激之短叢發誘導的長期增效。特異性EAAT3抑制劑可具有局部且特異性加強特定突觸潛力。強迫症(OCD)係最常見的精神病症 (盛行率1至3%)，且係至少與精神分裂症及躁鬱症一樣盛行。在美國，50位成年人中就有一位罹患OCD。除成年人外，OCD還影響兒童及青少年。大致上三分之一至二分之一之患有OCD的成年人報告該病症之兒童期發病，且該病症通常係慢性。治療由主要的血清素激導TCA(可洛米普明(clomipramine))或SSRI結合認知行為療法(CBT)組成。總而言之，對於此等介入之回應具有一些但仍然有限之效益(大約相當於抗抑鬱劑在MDD中之回應)，且考慮到OCD之慢性病程，未滿足之醫療需求仍然極高。OCD與血清素及麩胺酸鹽異常相關。OCD中麩胺酸鹽信號傳遞功能障礙的假說係基於神經成像、動物模型、定位選殖及治療研究之發現結果。 OCD中之強迫症狀學與核心自閉症類群障礙標準具有相當多的現象學、流行病學及可能的(本)病理生理學重疊：「行為、興趣或活動之限制、重複模式(restricted, repetitive patterns of behavior, interests, or activities )」(取自所提出之DSM-5修訂本)。爲了支持此觀念，人類遺傳學研究已經將血清素轉運體及EAAT3 (SLC1A1 )基因兩者與自閉症類群障礙(ASD)或ASD中之剛性強迫行為及OCD相聯繫。此外，精神分裂性躁鬱症患者中由抗精神病藥所誘發之強迫症狀已與EAAT3 (SLC1A1 )基因變異體相聯繫。事後大腦研究已顯示，典型及非典型抗精神病藥減少EAAT3，暗示該轉運體涉及多巴胺及血清素調節之外的精神安定機制。此外，人類基因EAAT3 (SLC1A1 )中之遺傳性變異係與抗精神病藥之藥物反應相關聯。存在來自神經生物學資料、人類遺傳學、成像研究及實驗性治療中的匯流證據表明， EAAT3係OCD及在自閉症中及精神分裂症中之剛性強迫行為的關鍵病理生理學因素。 - Curr. Opin. Pharmacol. 20, 116 – 123, 2015 - J. Neurosci., 32, 2552 – 2563, 2012 - J. Neurosci 29, 14581 – 14595, 2009 - Arch. Gen. Psychiatry, 66, 408 – 416, 2009 - Pharmacol. Ther. 107, 271-285, 2005 - J. Neurochem. 98, 1007-1018, 2006 - Nat. Neurosci., 9, 119 – 126, 2006 式I化合物係以具有寶貴的治療性質為特徵。其等可用於治療或預防與EAAT3抑制劑有關的病症。對於作為EAAT3抑制劑之化合物而言，最佳適應症為精神病症，諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙。

本發明係關於式I化合物及其醫藥上可接受之鹽，關於其等在治療精神病症(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙)中之用途，關於作為醫藥上活性物質的式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物，關於其等之製備方法以及關於其等在治療或預防與EAAT3抑制劑有關之病症(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙)中的用途及關於含有式IA化合物的醫藥組合物。本發明之另一目標為一種用於治療或預防精神病症(諸如精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙)之方法，該方法包括對有需要之哺乳動物投與有效量之式I化合物。此外，本發明包括所有外消旋混合物、所有其等之相應對映異構體及/或光學異構體或含有氫、氟、碳、氧或氮之同位素的類似物。

本發明之一目標為新穎之式IA化合物，IA 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物：N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(2-甲基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-乙基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-[2-(環丙基甲基)-吡唑-3-基]-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-環丙基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氰基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-丙-2-基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-苯基-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-苯基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-乙基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-[2-(環丙基-甲基)-吡唑-3-基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-乙基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-[2-(環丙基甲基)-吡唑-3-基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(2-環丙基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之另一目標為新穎之式IB化合物，IB 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： 2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一目標為新穎之式IC化合物，IC 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之另一目標為新穎之式ID化合物，ID 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之一目標為新穎之式IE化合物，IE 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -(2-環丙基-丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之另一目標為式IF化合物，IF R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： 2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-N -(2-氰基-丙-2-基)-6-(4-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -(2-氰基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-氰基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明之另一目標為式IG化合物，IG 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體，例如以下化合物： (RS)-2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 (RS)-2-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺。本發明式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物之製備可以順序型或收斂型合成途徑進行。本發明化合物之合成係顯示於以下反應圖1至5中。熟習此項技術者已知進行反應及純化所得產物所需之技術。以下方法描述中所用之取代基及指數具有前文中所給定之意義。可藉由下文所給定之方法、藉由實例中所給定之方法或藉由類似方法來製備式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物。熟習此項技術者已知個別反應步驟之適宜反應條件。然而，反應次序並不限於反應圖中所顯示之次序，可依據起始物質及其各別反應性來自由變更反應步驟之次序。起始物質係市售購得或可藉由類似於下文所給定之方法的方法、藉由說明或實例中所引用之參考文獻中所述的方法或藉由此項技術中已知的方法製得。可藉由此項技術中已知的方法(例如藉由下文所述之方法變體)來製備本發明式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物及其醫藥上可接受之鹽，該方法包括： a)使式II化合物II 與式III化合物反應III 以獲得式I化合物I 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所得化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽，或 b)使式IV化合物IV 與式V化合物反應V 以獲得式I化合物I 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所得化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。反應圖1至5及實例1至56中更詳細地進一步描述式IA、IB、IC、ID、IE、IF及IG化合物之製備。吡唑衍生物I 可藉由使中間物溴衍生物II 與市售吡唑二羥基硼酸III 進行偶合反應來製得。反應圖1或藉由使溴衍生物IV 與市售二羥基硼酸衍生物V 偶合反應來製得。反應圖2溴衍生物II 可起始自市售2,6-二溴-異菸鹼酸VI 進行製備。使用標準條件與市售胺VII 進行醯胺形成，得到醯胺VIII ，其可與市售二羥基硼酸衍生物V 偶合以獲得最終結構單元II 。反應圖3合成溴衍生物II 之一可替代途徑可起始自市售2-溴-異菸鹼酸甲酯IX ，其可與市售二羥基硼酸衍生物V 偶合以獲得2-芳基-吡啶衍生物X ，其可藉由標準程序轉化為溴衍生物XI 。皂化反應並與市售胺VII 進行後續醯胺形成，獲得結構單元II 。反應圖4溴衍生物IV 之合成可起始自上述醯胺VIII 來進行，醯胺VIII 可與市售吡唑二羥基硼酸III 偶合以獲得結構單元IV 。反應圖5一般而言，在某些情況下，亦可修改用於合成式I 化合物之步驟的次序。式I化合物及其醫藥上可用加成鹽具有有價值的醫藥性質。具體而言，已發現本發明化合物為EAAT3抑制劑，其用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙。根據下文所給定之測試研究該等化合物。生物分析及資料： FLIPR薄膜電位(FMP)檢定在經聚-D-離胺酸處理之具有透明底的96-孔黑色微量滴定板中，將穩定表現人類EAAT3之HEK 293細胞以55 000個細胞/孔接種於生長培養基(無麩胺酸之DMEM (Invitrogen 11960-044)、1% Pen Strep (10 ml/l GIBCO BRL N 15140-023)、10%經非滲析熱滅活之FCS、5 mg/l嘌呤黴素(puromycin))中。24小時後，將生長培養基移除並添加100 μl/孔之Krebs緩衝劑(140 mM NaCl、4.7 mM KCl、2.5 mM CaCl₂ 、1.2 mM MgCl₂ 、11 mM HEPES、10 mM D-葡萄糖，pH=7.4)。隨後藉由添加100 μl/孔FMP分析染料(FLIPR薄膜電位檢定試劑，Molecular Devices)來裝載細胞。隨後在37℃下培養96-孔板1小時。細胞之去極化將引起更多染料進入細胞，在細胞中染料將結合至細胞內蛋白質及脂質並引起螢光訊號增加。人類EAAT3之拮抗效力係藉由使用提供80%之最大回應之濃度的L-麩胺酸作為促效劑來測定。拮抗劑係在應用促效劑L-麩胺酸15分鐘前進行應用。該等分析係在室溫下進行且係藉由使用螢光成像板讀取器(FLIPR，Molecular Devices)及2號過濾器來完成量測。將回應量測為螢光減去基底(即，無L-麩胺酸添加下之螢光)的峰增加。使用Cheng-Prusoff等式Kb = IC₅₀ /[l + (A/EC₅₀ )]測定Kb，其中IC₅₀ 係產生50%抑制作用的拮抗劑濃度，A係促效劑濃度，對抗該促效劑測定IC₅₀ (在EC₈₀ 下)且EC₅₀ 係產生50%抑制作用之促效劑濃度。實例及資料列表：式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作(例如)呈醫藥製劑形式之藥劑。該等醫藥製劑可經口投與，例如呈錠劑、包衣錠劑、糖錠、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式。然而，亦可經直腸(例如呈栓劑形式)投與，或非經腸(例如呈注射液形式)投與。式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可與醫藥上惰性無機或有機載劑一起進行加工，以製造醫藥製劑。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及類似物作為(例如)錠劑、包衣錠劑、糖錠及硬明膠膠囊之此等載劑。適用於軟明膠膠囊之載劑為(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及類似物；然而，依據活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況下，通常無需載劑。適用於製造溶液及糖漿之載劑為(例如)水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖及類似物。就式(I)化合物之水溶性鹽的水性注射溶液而言，可使用佐劑(諸如醇、多元醇、甘油、植物油及類似物)，但一般而言並非必需。適用於栓劑之載劑為(例如)天然油或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。此外，醫藥製劑可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其等亦可包含其他具治療價值之物質。如先前所述，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療上惰性之賦形劑的藥劑及用於製造該等藥劑之方法亦係本發明之目標，該方法包括使一或多種式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及(若需要)一或多種其他治療上有價值之物質與一或多種治療上惰性之載劑結合形成蓋倫劑型。另外如先前所述，式(I)化合物用於製備適用於預防及/或治療上述疾病之藥物的用途亦係本發明之一目標。劑量可在寬廣範圍內變化，且理當符合各特定情況之個別要求。一般而言，經口或非經腸投與之有效劑量係介於0.01至20 mg/kg/天之間，且就所有所述之適應症而言，劑量較佳為0.1至10 mg/kg/天。對於體重70 kg之成人而言，每日劑量相應地處在0.7至1400 mg/天之間，較佳在7與700 mg/天之間。製備包含本發明化合物之醫藥組合物： 以常見方式製備具有以下組成之錠劑：製造程序 1. 混合成分1、2、3及4並使用純水造粒。 2. 在50℃下乾燥顆粒。 3. 使顆粒通過合適研磨設備。 4. 添加成分5並混合三分鐘；在合適壓錠機上壓縮。製備以下組成之膠囊：製造程序 1. 在合適混合器中混合成分1、2及3持續30分鐘。 2. 添加成分4及5並混合3分鐘。 3. 填充至合適膠囊中。式I化合物、乳糖及玉米澱粉係首先在混合器中混合，隨後在粉碎機中混合。將混合物送回混合器；添加滑石粉至其中並充分混合。藉由機器將混合物填充至合適膠囊(例如，硬明膠膠囊)中。製備具有以下組成之注射溶液：製造程序將式I化合物溶於聚乙二醇400與注射用水(部分)之混合物中。藉由乙酸將pH值調整至5.0。藉由添加剩餘量之水將體積調整至1.0 ml。過濾溶液，適當過量地填充至小瓶中並進行滅菌。實驗部分：中間物 1 ： 2- 溴 -N - 第三丁基 -6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟A 將N,N-二異丙基乙胺(3.45 g，4.66 ml，26.7 mmol)、市售2-甲基丙-2-胺(956 mg，1.37 ml，12.8 mmol)及TBTU (4.46 g，13.9 mmol)添加至經攪拌之市售2,6-二溴異菸鹼酸(3 g，10.7 mmol)溶於THF (77 ml)的溶液中。允許反應混合物在室溫下攪拌17小時，過濾，蒸發並藉由急驟層析於矽膠上[庚烷/乙酸乙酯(0至50 %)]進行純化以獲得呈灰白色固體之2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(3.28 g，91 %)，MS (ISP) m/z = 337.0 [(M+H)⁺ ]，熔點148℃。步驟B 使2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(3.28 g，9.76 mmol)、市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(1.37 g，9.76 mmol)、碳酸鉀(1.35 g，9.76 mmol)及PdCl₂ (dppf) (239 mg，293 μmol)含於甲醇(39 ml)中之混合物在100℃下於微波反應器中加熱10分鐘。過濾反應混合物並藉由急驟層析於矽膠上[庚烷/乙酸乙酯 4:1]進行純化以獲得3.32 g之灰白色固體，其進一步藉由反相HPLC (乙腈/甲酸 98:2)進行純化以獲得呈灰白色固體之標題化合物(1.59 g，46 %)，MS (ISP) m/z = 351.1 [(M+H)⁺ ]，熔點209℃。中間物2 ：2- 溴-N - 第三丁基-6-(4- 氯苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間物1，步驟A) (2.18 g，6.49 mmol)及市售(4-氯苯基)-二羥基硼酸(1.01 g，6.49 mmol)製備標題化合物，白色固體(0.74 g，31 %)，MS (ISP) m/z = 369.0 [(M+H)⁺ ]，熔點208℃。中間物3 ：2- 溴-N - 第三丁基-6-[4-( 三氟甲基)- 苯基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間物1，步驟A) (2.15 g，6.40 mmol)及市售(4-三氟甲基苯基)-二羥基硼酸(1.22 g，6.40 mmol)製備標題化合物，白色固體(1.02 g，40 %)，MS (ISP) m/z = 403.0 [(M+H)⁺ ]，熔點239℃。中間物4 ：2- 溴-N - 第三丁基-6-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間物1，步驟A) (3.36 g，10.0 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(2.75 g，11.0 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(1.48 g，39 %)，MS (ISP) m/z = 381.2 [(M+H)⁺ ]，熔點153℃。中間物 5 ： 2- 溴 -6-(4-氯苯基)-N -(2- 環丙基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟A 根據中間物1，步驟A之一般方法，自市售2,6-二溴-異菸鹼酸(2.0 g，7.12 mmol)及市售2-環丙基丙-2-胺鹽酸鹽(1.16 g，8.54 mmol)製備2,6-二溴-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺，白色固體(2.48 g，96 %)，MS (ISP) m/z = 363.0 [(M+H)⁺ ]，熔點119℃。步驟B 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物5，步驟A) (2.48 g，6.85 mmol)及市售(4-氯苯基)-二羥基硼酸(1.07 g，6.85 mmol)製備標題化合物，白色固體(0.70 g，26 %)，MS (ISP) m/z = 395.0 [(M+H)⁺ ]，熔點185℃。中間物6 ：2- 溴-6-(4- 氯苯基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 步驟A 使市售2-溴異菸鹼酸甲酯(3.0 g，13.9 mmol)、市售(4-氯苯基)-二羥基硼酸(2.61 g，16.7 mmol)、碳酸鉀(2.30 g，16.7 mmol)及PdCl₂ (dppf) (340 mg，417 μmol)含於甲醇(27 ml)中之混合物在100℃下於微波反應器中加熱10分鐘。過濾反應混合物並藉由急驟層析於矽膠上[庚烷/乙酸乙酯 4:1]進行純化以獲得呈白色固體之2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.16 g，92 %)，MS (ISP) m/z = 248.1 [(M+H)⁺ ]，熔點74℃。步驟B 使經攪拌之2-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(3.15 g，12.7 mmol)溶於二氯甲烷(36 ml)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃，添加間-氯-過苯甲酸(5.7 g，25.4 mmol)並允許反應混合物在室溫下攪拌17小時。添加1N NaOH (60 ml)並用二氯甲烷(2 x 50 ml)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉溶液(50 ml)及鹽水(50 ml)清洗經合併之有機層，乾燥(MgSO₄ )並蒸發以獲得呈灰白色固體之2-(4-氯苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯(3.15 g，94 %)，MS (ISP) m/z = 264.0 [(M+H)⁺ ]，熔點135℃。步驟C 使經攪拌之2-(4-氯苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯(3.15 g，11.9 mmol)溶於甲苯(60 ml)中之溶液加熱至80℃，添加三溴氧化磷(13.7 g，47.8 mmol)並允許反應混合物在80℃下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入冰/水(100 ml)中並用乙酸乙酯(2 x 70 ml)萃取。用鹽水(70 ml)清洗經合併之有機層，乾燥(MgSO₄ )並蒸發。藉由急驟層析於矽膠上(DCM/MeOH 95:5)對粗產物(4.25 g)進行進一步純化以獲得呈灰白色固體之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40 g，36 %)，MS (ISP) m/z = 327.9 [(M+H)⁺ ]，熔點101℃。步驟D 將單水合氫氧化鋰(234 mg，5.57 mmol)添加至經攪拌之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.40 g，4.29 mmol)溶於THF (7 ml)、甲醇(7 ml)及水(7 ml)之溶液中，並允許反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至三分之一，添加2N HCl溶液(5 ml)，藉由過濾收集沉澱物，用水清洗並乾燥以獲得呈白色固體之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(1.18 g，88 %)，MS (ISP) m/z = 313.9 [(M+H)⁺ ]，熔點191℃。步驟E 使經攪拌之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(500 mg，1.6 mmol)溶於THF (12.8 ml)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃，添加草醯氯(4.63 g，3.19 ml，36.5 mmol)及DMF (64.2 μl)，允許反應混合物在室溫下攪拌1小時並蒸發。添加THF (13 ml)、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(244 mg，220 μl，1.92 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(724 mg，958 μl，5.6 mmol)，允許反應混合物在室溫下攪拌17小時並蒸發。藉由急驟層析於矽膠上[庚烷/乙酸乙酯 (0至50 %)]進行純化以獲得呈灰白色固體之標題化合物(0.58 g，86 %)，MS (ISP) m/z = 421.2 [(M-H)^- ]，熔點192℃。中間物7 ：2- 溴-6-(4- 氯苯基)-N -(2- 氰基丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物6，步驟E之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中間物6，步驟D) (313 mg，1.0 mmol)及市售2-胺基-2-甲基丙腈(126 mg，1.5 mmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(352 mg，93 %)，MS (ISP) m/z = 380.0 [(M+H)⁺ ]。中間物 8 ： 2- 溴 -6-(4-氯苯基)-N -(1- 羥基 -2- 甲基丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 在室溫下，將N,N-二異丙基乙胺(323 mg，437 μl，2.5 mmol)、市售2-胺基-2-甲基丙-1-醇(134 mg，144 μl，1.5 mmol)及TBTU (514 mg，1.6 mmol)添加至經攪拌之2-溴-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲酸(中間物6，步驟D) (313 mg，1.0 mmol)溶於THF (7.2 ml)的溶液中。允許反應混合物在室溫下攪拌17小時，過濾並藉由急驟層析[庚烷/乙酸乙酯(20至80 %)]進行純化以獲得呈白色固體之標題化合物(284 mg，74 %)，MS (ISP) m/z = 385.0 [(M+H)⁺ ]，熔點174℃。中間物 9 ： (RS)-2- 溴 -6-(4- 氟苯基 )-N -(3- 甲基 -1,1- 二側氧基硫雜環戊 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 步驟A 根據中間物1，步驟A之一般方法，自市售2,6-二溴-異菸鹼酸(0.70 g，2.50 mmol)及市售(RS)-3-胺基-3-甲基四氫噻吩1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.56 g，3.0 mmol)製備(RS)-2,6-二溴-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺，白色發泡體(0.97 g，94 %)，MS (ISP) m/z = 413.0 [(M+H)⁺ ]。步驟B 根據中間物1，步驟B之一般方法，自(RS)-2,6-二溴-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(0.96 g，2.33 mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(326 mg，2.33 mmol)製備標題化合物，白色發泡體(498 mg，50 %)，MS (ISP) m/z = 429.0 [(M+H)⁺ ]。中間物10 ：2- 溴-6-(4- 氟苯基)-N -(2- 甲基丁-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 步驟A 根據中間物1，步驟A之一般方法，自市售2,6-二溴-異菸鹼酸(0.70 g，2.50 mmol)及市售2-甲基丁-2-胺(0.26 g，3.0 mmol)製備2,6-二溴-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺，淺棕色固體(0.79 g，90 %)，MS (ISP) m/z = 351.0 [(M+H)⁺ ]，熔點92℃。步驟B 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(0.78 g，2.23 mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(312 mg，2.23 mmol)製備標題化合物，白色固體(303 mg，37 %)，MS (ISP) m/z = 367.1 [(M+H)⁺ ]，熔點193℃。中間物11 ：2- 溴-6-(4- 氟苯基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 步驟A 根據中間物6，步驟A之一般方法，自市售2,6-二溴異菸鹼酸甲酯(6.0 g，27.8 mmol)及市售(4-氟苯基)-二羥基硼酸(4.66 g，33.3 mmol)製備2-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯，淺黃色油(4.42 g，69 %)，MS (ISP) m/z = 232.1 [(M+H)⁺ ]。步驟B 根據中間物6，步驟B之一般方法，自2-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(5.65 g，24.4 mmol)製備2-(4-氟苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯，橙色固體(3.98 g，66 %)，MS (ISP) m/z = 248.1 [(M+H)⁺ ]，熔點110℃。步驟C 根據中間物6，步驟C之一般方法，自2-(4-氟苯基)-1-氧離子基-1-吡啶鎓-4-甲酸甲酯(3.98 g，16.1 mmol)製備2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯，淺棕色固體(1.65 g，33 %)，MS (ISP) m/z = 310.0 [(M+H)⁺ ]，熔點90℃。步驟D 根據中間物6，步驟D之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸甲酯(1.65 g，5.32 mmol)製備2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸，淺棕色固體(1.31 g，83 %)，MS (ISP) m/z = 298.0 [(M+H)⁺ ]，熔點180℃。步驟E 根據中間物6，步驟E之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸(300 mg，1.01 mmol)及市售1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺(193 mg，174 μl，1.52 mmol)製備標題化合物，淺棕色固體(343 mg，84 %)，MS (ISP) m/z = 407.1 [(M+H)⁺ ]，熔點204℃。中間物12 ：2- 溴-N -(2- 氰基丙-2- 基)-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物6，步驟E之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸(中間物11，步驟D) (300 mg，1.01 mmol)及市售2-胺基-2-甲基丙腈(128 mg，139 μl，1.52 mmol)製備標題化合物，淺棕色固體(332 mg，91 %)，MS (ISP) m/z = 364.1 [(M+H)⁺ ]，熔點179℃。中間物 13 ： 2- 溴 -N -(2- 環丙基 - 丙 -2- 基 )-6-(4- 氟苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間物6，步驟E之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸(中間物11，步驟D) (300 mg，1.01 mmol)及市售2-環丙基-丙-2-胺鹽酸鹽(206 mg，1.52 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(364 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 379.1 [(M+H)⁺ ]，熔點165℃。中間物 14 ： 2- 溴 -6-(4- 氟苯基 )-N -(1- 羥基 -2- 甲基 - 丙 -2- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據中間物6，步驟E之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲酸(中間物11，步驟D) (400 mg，1.35 mmol)及市售2-胺基-2-甲基丙-1-醇(181 mg，194 μl，2.03 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(343 mg，69 %)，MS (ISP) m/z = 369.0 [(M+H)⁺ ]，熔點176℃。中間物15 ：2- 溴-N - 第三丁基-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據中間物1，步驟B之一般方法，自2,6-二溴-N -第三丁基吡啶-4-甲醯胺(中間物1，步驟A) (3.36 g，10.0 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(1.69 g，11.0 mmol)製備標題化合物，白色固體(1.49 g，41 %)，MS (ISP) m/z = 365.1 [(M+H)⁺ ]，熔點178℃。實例1 N - 第三丁基-2-(4- 氯苯基)-6-(2- 甲基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 在超音波浴中，用氬氣吹掃在管中之2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物2) (91.9 mg，0.25 mmol)、市售1-甲基-5-(4,4,5,5-四-甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(67.6 mg，325 μmol)、1,2-二甲氧基乙烷(1.7 ml)及2M碳酸鈉溶液(416 μl，833 μmol)的混合物持續5分鐘，添加三苯基膦(13.1 mg，50 μmol)及乙酸鈀(II)(5.61 mg，25 μmol)，密封該管並允許反應混合物在105℃下攪拌16小時。藉由急驟層析於矽膠上[庚烷/乙酸乙酯 (10至60 %)]純化粗製反應混合物並隨後進行結晶(二氯甲烷/庚烷)以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(49 mg，53 %)，MS (ISP) m/z = 369.2 [(M+H)⁺ ]，熔點184℃。實例2 N - 第三丁基-2-(4- 氟苯基)-6-(2- 甲基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(67.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺黃色固體(72 mg，82 %)，MS (ISP) m/z = 353.2 [(M+H)⁺ ]，熔點161℃。實例3 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，白色固體(60 mg，61 %)，MS (ISP) m/z = 395.3 [(M+H)⁺ ]，熔點226℃。實例4 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物2) (91.9 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，白色固體(70 mg，68 %)，MS (ISP) m/z = 411.4 [(M+H)⁺ ]，熔點204℃。實例5 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-[4-( 三氟甲基)- 苯基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間物3) (100 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，白色固體(85 mg，77 %)，MS (ISP) m/z = 445.4 [(M+H)⁺ ]，熔點222℃。實例6 N - 第三丁基-2-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)-6-[4-( 三氟甲基)- 苯基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間物3) (100 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(107 mg，99 %)，MS (ISP) m/z = 431.2 [(M+H)⁺ ]，熔點173℃。實例7 N - 第三丁基-2-(4- 氯苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物2) (91.9 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(90 mg，91 %)，MS (ISP) m/z = 397.2 [(M+H)⁺ ]，熔點207℃。實例8 N - 第三丁基-2-(4- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(79 mg，83 %)，MS (ISP) m/z = 381.2 [(M+H)⁺ ]，熔點200℃。實例 9 (RS)-2-(2- 第三丁基吡唑 -3- 基 )-6-(4- 氟苯基 )-N -(3- 甲基 -1,1- 二側氧基硫雜環戊 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自(RS)-2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物9) (107 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，灰白色固體(90 mg，77 %)，MS (ISP) m/z = 471.3 [(M+H)⁺ ]，熔點192℃。實例10 2-(2- 第三丁基吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)-N -(2- 甲基丁-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物10) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，白色固體(56 mg，55 %)，MS (ISP) m/z = 409.3 [(M+H)⁺ ]，熔點154℃。實例11 N - 第三丁基-2-(2- 乙基吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(42.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(65 mg，71 %)，MS (ISP) m/z = 367.2 [(M+H)⁺ ]，熔點170℃。實例12 N - 第三丁基-2-[2-( 環丙基甲基)- 吡唑-3- 基]-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售1-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(74.4 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(82 mg，84 %)，MS (ISP) m/z = 393.3 [(M+H)⁺ ]，熔點203℃。實例13 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物11) (101 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，灰白色固體(75 mg，67 %)，MS (ISP) m/z = 449.2 [(M+H)⁺ ]，熔點178℃。實例14 2-(2- 第三丁基吡唑-3- 基)-N -(2- 氰基- 丙-2- 基)-6-(4- 氟- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物12) (90.5 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，淺灰色固體(64 mg，63 %)，MS (ISP) m/z = 406.2 [(M+H)⁺ ]，熔點213℃。實例15 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-N -(2- 環丙基- 丙-2- 基)-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物13) (94.3 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(77 mg，73 %)，MS (ISP) m/z = 421.3 [(M+H)⁺ ]，熔點169℃。實例16 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)-N -(1- 羥基-2- 甲基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物14) (91.8 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(75.0 mg，0.30 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(73 mg，71 %)，MS (ISP) m/z = 411.3 [(M+H)⁺ ]，熔點142℃。實例17 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 環丙基- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(4-環丙基-苯基)-二羥基硼酸(52.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色發泡體(103 mg，99 %)，MS (ISP) m/z = 417.4 [(M+H)⁺ ]。實例18 N - 第三丁基 -2-(2- 第三丁基 - 吡唑 -3- 基 )-6-(4- 氰基 - 苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(4-氰基-苯基)-二羥基硼酸(47.8 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(96 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 402.3 [(M+H)⁺ ]。實例19 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(3,4- 二氟- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(3,4-二氟-苯基)-二羥基硼酸(51.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺黃色固體(100 mg，97 %)，MS (ISP) m/z = 413.3 [(M+H)⁺ ]，熔點216℃。實例20 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 丙-2- 基- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(4-異丙基-苯基)-二羥基硼酸(53.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(102 mg，98 %)，MS (ISP) m/z = 419.4 [(M+H)⁺ ]，熔點202℃。實例21 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(3- 氯-4- 氟- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售3-氯-4-氟-苯基二羥基硼酸(56.7 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色發泡體(100 mg，93 %)，MS (ISP) m/z = 429.3 [(M+H)⁺ ]。實例22 N - 第三丁基 -2-(2- 第三丁基 - 吡唑 -3- 基 )-6-(4- 甲基 - 苯基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售對甲苯基二羥基硼酸(44.2 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(93 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 391.2 [(M+H)⁺ ]，熔點182℃。實例23 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 甲氧基- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(4-甲氧基苯基)-二羥基硼酸(49.4 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(100 mg，98 %)，MS (ISP) m/z = 407.3 [(M+H)⁺ ]。實例24 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯-3- 氟- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售4-氯-3-氟-苯基-二羥基硼酸(56.7 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(103 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 429.2 [(M+H)⁺ ]，熔點208℃。實例25 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氟-3- 甲基- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(4-氟-3-甲基-苯基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(97 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 409.3 [(M+H)⁺ ]。實例26 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(3- 氟-4- 甲基- 苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售(3-氟-4-甲基)-苯基二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(97 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 409.3 [(M+H)⁺ ]，熔點207℃。實例27 N - 第三丁基-2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6- 苯基- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物4) (94.8 mg，0.25 mmol)及市售苯基-二羥基硼酸(39.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色固體(92 mg，98 %)，MS (ISP) m/z = 377.3 [(M+H)⁺ ]，熔點209℃。實例28 N - 第三丁基-2- 苯基-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售苯基-二羥基硼酸(39.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色固體(86 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 363.3 [(M+H)⁺ ]，熔點197℃。實例29 N - 第三丁基-2-(4- 環丙基- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(4-環丙基-苯基)-二羥基硼酸(52.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(97 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 403.3 [(M+H)⁺ ]。實例30 N - 第三丁基 -2-(4- 氰基 - 苯基 )-6-(2- 丙 -2- 基 - 吡唑 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(4-氰基-苯基)-二羥基硼酸(47.8 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(86 mg，89 %)，MS (ISP) m/z = 388.3 [(M+H)⁺ ]。實例3 1 N - 第三丁基-2-(3,4- 二氟- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(3,4-二氟-苯基)-二羥基硼酸(51.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色固體(95 mg，95 %)，MS (ISP) m/z = 399.3 [(M+H)⁺ ]，熔點191℃。實例32 N - 第三丁基-2-(4- 丙-2- 基- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(4-異丙基-苯基)-二羥基硼酸(53.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(99 mg，98 %)，MS (ISP) m/z = 405.3 [(M+H)⁺ ]。實例33 N - 第三丁基-2-(3- 氯-4- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售3-氯-4-氟-苯基二羥基硼酸(56.7 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色發泡體(100 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 415.2 [(M+H)⁺ ]。實例34 N - 第三丁基 -2-(4- 甲基 - 苯基 )-6-(2- 丙 -2- 基 - 吡唑 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售對甲苯基二羥基硼酸(44.2 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(92 mg，98 %)，MS (ISP) m/z = 377.3 [(M+H)⁺ ]。實例35 N - 第三丁基-2-(4- 甲氧基- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(4-甲氧基苯基)-二羥基硼酸(49.4 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(94 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 393.3 [(M+H)⁺ ]。實例36 N - 第三丁基-2-(4- 氯-3- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售4-氯-3-氟-苯基二羥基硼酸(56.7 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色發泡體(100 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 415.2 [(M+H)⁺ ]。實例37 N - 第三丁基-2-(4- 氟-3- 甲基- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(4-氟-3-甲基-苯基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色固體(98 mg，99 %)，MS (ISP) m/z = 395.3 [(M+H)⁺ ]，熔點160℃。實例38 N - 第三丁基-2-(3- 氟-4- 甲基- 苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物15) (91.3 mg，0.25 mmol)及市售(3-氟-4-甲基-苯基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺黃色發泡體(98 mg，99 %)，MS (ISP) m/z = 395.3 [(M+H)⁺ ]。實例39 N - 第三丁基-2-(4- 氯苯基)-6-(2- 乙基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物2) (91.9 mg，0.25 mmol)及市售(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(45.5 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(82 mg，86 %)，MS (ISP) m/z = 383.2 [(M+H)⁺ ]，熔點179℃。實例40 N - 第三丁基-2-(4- 氯苯基)-6-[2-( 環丙基- 甲基)- 吡唑-3- 基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物2) (91.9 mg，0.25 mmol)及市售1-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(80.6 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺黃色固體(88 mg，86 %)，MS (ISP) m/z = 409.2 [(M+H)⁺ ]，熔點218℃。實例41 N - 第三丁基-2-(2- 乙基- 吡唑-3- 基)-6-[4-( 三氟甲基)- 苯基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間物3) (65.0 mg，0.16 mmol)及市售(1-乙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(29.5 mg，0.21 mmol)製備標題化合物，淺黃色固體(59 mg，88 %)，MS (ISP) m/z = 417.3 [(M+H)⁺ ]，熔點186℃。實例42 N - 第三丁基-2-[2-( 環丙基甲基)- 吡唑-3- 基]-6-[4-( 三氟甲基)- 苯基]- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺(中間物3) (65.0 mg，0.16 mmol)及市售1-(環丙基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(52.3 mg，0.21 mmol)製備標題化合物，灰白色固體(69 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 443.3 [(M+H)⁺ ]，熔點203℃。實例 43 (RS)-2-(4- 氟苯基 )-N -(3- 甲基 -1,1- 二側氧基硫雜環戊 -3- 基 )-6-(2- 丙 -2- 基 - 吡唑 -3- 基 )- 吡啶 -4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自(RS)-2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物9) (65.0 mg，0.15 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(30.4 mg，198 μmol)製備標題化合物，黃色發泡體(69 mg，99 %)，MS (ISP) m/z = 457.2 [(M+H)⁺ ]。實例44 2-(4- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物11) (101 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(88 mg，81 %)，MS (ISP) m/z = 435.3 [(M+H)⁺ ]，熔點186℃。實例45 N -(2- 氰基丙-2- 基)-2-(4- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物12) (90.5 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，黃色發泡體(80 mg，82 %)，MS (ISP) m/z = 392.2 [(M+H)⁺ ]。實例46 N -(2- 環丙基- 丙-2- 基)-2-(4- 氟苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物13) (94.3 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(85 mg，84 %)，MS (ISP) m/z = 407.2 [(M+H)⁺ ]，熔點173℃。實例47 2-(4- 氟苯基)-N -(1- 羥基-2- 甲基- 丙-2- 基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物14) (91.8 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，黃色固體(73 mg，74 %)，MS (ISP) m/z = 397.3 [(M+H)⁺ ]，熔點180℃。實例48 N - 第三丁基-2-(2- 環丙基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氟苯基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-N -第三丁基-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物1) (87.8 mg，0.25 mmol)及市售1-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(91 mg，96 %)，MS (ISP) m/z = 379.2 [(M+H)⁺ ]，熔點175℃。實例49 2-(4- 氯苯基)-N -(2- 環丙基- 丙-2- 基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物5) (98.4 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(77 mg，73 %)，MS (ISP) m/z = 423.3 [(M+H)⁺ ]，熔點164℃。實例50 2-(4- 氯苯基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物6) (105 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(82 mg，73 %)，MS (ISP) m/z = 451.2 [(M+H)⁺ ]，熔點177℃。實例51 2-(4- 氯苯基)-N -(1- 羥基-2- 甲基丙-2- 基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物8) (95.9 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(50 mg，48 %)，MS (ISP) m/z = 413.3 [(M+H)⁺ ]，熔點165℃。實例52 2-(4- 氯苯基)-N -(2- 氰基丙-2- 基)-6-(2- 丙-2- 基- 吡唑-3- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物7) (94.7 mg，0.25 mmol)及市售(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-二羥基硼酸(50.0 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(68 mg，67 %)，MS (ISP) m/z = 408.2 [(M+H)⁺ ]，熔點206℃。實例53 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯苯基)-N -(2- 環丙基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物5) (98.4 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(81.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(76 mg，70 %)，MS (ISP) m/z = 437.3 [(M+H)⁺ ]，熔點161℃。實例54 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯苯基)-N -(1,1,1- 三氟-2- 甲基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物6) (105 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(81.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，白色固體(87 mg，75 %)，MS (ISP) m/z = 465.3 [(M+H)⁺ ]，熔點206℃。實例55 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯苯基)-N -(1- 羥基-2- 甲基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物8) (95.9 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(81.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，淺棕色固體(68 mg，64 %)，MS (ISP) m/z = 427.3 [(M+H)⁺ ]，熔點177℃。實例56 2-(2- 第三丁基- 吡唑-3- 基)-6-(4- 氯苯基)-N -(2- 氰基- 丙-2- 基)- 吡啶-4- 甲醯胺 根據實例1之一般方法，自2-溴-6-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺(中間物7) (94.7 mg，0.25 mmol)及市售1-(第三丁基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-1H-吡唑(81.3 mg，325 μmol)製備標題化合物，灰白色固體(72 mg，68 %)，MS (ISP) m/z = 422.3 [(M+H)⁺ ]，熔點230℃。

無

Claims

一種式I之化合物：I 其中 R^1' 為CH₃ ； R¹ 為CH₃ 、乙基、CF₃ 、CH₂ OH、環丙基或氰基；或 R^1' 與R¹ 可一起形成1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基環； R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IA表示，IA 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項2之式I化合物，該等化合物為：N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-甲基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(2-甲基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-乙基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-[2-(環丙基甲基)-吡唑-3-基]-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-環丙基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氰基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-丙-2-基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-甲氧基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟-3-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(3-氟-4-甲基-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-苯基-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-苯基-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-環丙基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氰基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3,4-二氟-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-丙-2-基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-甲氧基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯-3-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(3-氟-4-甲基-苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-(2-乙基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(4-氯苯基)-6-[2-(環丙基-甲基)-吡唑-3-基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-(2-乙基-吡唑-3-基)-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺N -第三丁基-2-[2-(環丙基甲基)-吡唑-3-基]-6-[4-(三氟甲基)-苯基]-吡啶-4-甲醯胺或N -第三丁基-2-(2-環丙基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IB表示，IB 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項4之式I化合物，該化合物為： 2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(2-甲基丁-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IC表示，IC 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項6之式I化合物，該等化合物為： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(1,1,1-三氟-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式ID表示，ID 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項8之式I化合物，該等化合物為： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氟苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(1-羥基-2-甲基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IE表示，IE 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項10之式I化合物，該等化合物為： 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(4-氟苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -(2-環丙基-丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-環丙基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IF表示，IF 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項12之式I化合物，該等化合物為： 2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-N -(2-氰基-丙-2-基)-6-(4-氟-苯基)-吡啶-4-甲醯胺N -(2-氰基丙-2-基)-2-(4-氟苯基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺 2-(4-氯苯基)-N -(2-氰基丙-2-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 2-(2-第三丁基-吡唑-3-基)-6-(4-氯苯基)-N -(2-氰基-丙-2-基)-吡啶-4-甲醯胺。
如請求項1之式I化合物，該化合物係由下式IG表示，IG 其中 R² 為氫、CH₃ 、乙基、異丙基、第三丁基、環丙基、環丙基-甲基或羥基-甲基； R³ 為氫、Cl、F、CF₃ 、CH₃ 、異丙基、甲氧基、氰基或環丙基； R⁴ 為氫、CH₃ 、F或Cl；或其醫藥上可接受之鹽或酸加成鹽、外消旋混合物或其相應對映異構體及/或光學異構體及/或立體異構體。
如請求項14之式I化合物，該等化合物為： (RS)-2-(2-第三丁基吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-吡啶-4-甲醯胺或 (RS)-2-(4-氟苯基)-N -(3-甲基-1,1-二側氧基硫雜環戊-3-基)-6-(2-丙-2-基-吡唑-3-基)-吡啶-4-甲醯胺。
一種製備如請求項1至15中任一項所定義之式I化合物之方法，該方法包括： a)使式II化合物II 與式III化合物反應III 以獲得式I化合物I 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所得該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽，或 b)使式IV化合物IV 與式V化合物反應V 以獲得式I化合物I 其中該等取代基係如上所述，或若需要，將所得該等化合物轉化成醫藥上可接受之酸加成鹽。
如請求項1至15中任一項之式I化合物，其用作治療上活性物質。
如請求項1至15中任一項之式I化合物，其用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至15中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之賦形劑。
一種如請求項1至15中任一項之式I化合物的用途，其用於製備用於治療精神分裂症、躁鬱症、強迫症或自閉症類群障礙之藥劑。