本發明係關於通式(
I
)化合物
其中 L 代表C
2
-C
8
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自羥基、-NR
6
R
7
、C
2
-C
3
-烯基-、C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
之取代基，及/或 (ii) 1個或2個或3個或4個相同或不同地選自鹵素及C
1
-C
3
-烷基-之取代基， 限制條件係C
2
-伸烷基未經羥基或-NR
6
R
7
基團取代， 或其中 該C
2
-C
8
-伸烷基之一個碳原子與其附接之二價基團一起形成3-或4員環，其中該二價基團選自-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
OCH
2
-； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
6
-烯基-、C
3
-C
6
-炔基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-、苯基-C
1
-C
3
-烷基-及雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
6
-烷氧基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-之基團； R
3
、R
4
彼此獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-或雜芳基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-或雜芳基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-之基團， 其中該基團視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 本發明化合物係式(
I
)化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物、由式(
I
)涵蓋之下文所列舉式之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物、及由式(
I
)涵蓋且下文提及作為實例性實施例之化合物及其鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物，其中由式(
I
)涵蓋且下文提及之該等化合物並非已經係鹽、溶劑合物及鹽之溶劑合物。 本發明化合物端視其結構可以立體異構形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。因此，本發明係關於鏡像異構物或非鏡像異構物及其各別混合物。立體異構純成份可以已知方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之該等混合物分離。 若本發明化合物可以互變異構物形式存在，則本發明涵蓋所有互變異構物形式。 此外，本發明化合物可以游離形式存在，例如作為游離鹼或作為游離酸或作為兩性離子，或可以鹽形式存在。該鹽可係藥學中常用之任何鹽，即有機或無機加成鹽，具體而言任何生理上可接受之有機或無機加成鹽。 出於本發明目的較佳之鹽係本發明化合物之生理上可接受之鹽。然而，亦包含本身不適於醫藥應用、但(例如)可用於分離或純化本發明化合物之鹽。 術語「生理上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒性、無機或有機酸加成鹽，例如，參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。 本發明化合物之生理上可接受之鹽涵蓋礦物酸、羧酸及磺酸之酸加成鹽，例如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸或有機酸之鹽，該有機酸係(例如)甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、柳酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、新戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基柳酸或硫氰酸。 本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包含習用鹼之鹽，例如(以舉例方式及優選方式)鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)及銨鹽，該等銨鹽衍生自氨或具有1至16個C原子之有機胺，例如(以舉例方式及優選方式)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基六氫吡啶、N-甲基葡萄糖胺、二甲基葡萄糖胺、乙基葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參(羥基甲基)胺基甲烷、胺基丙二醇、Sovak鹼及1-胺基-2,3,4-丁三醇。另外，本發明化合物可與四級銨離子形成鹽，該四級銨離子可藉由(例如)用諸如低碳烷基鹵化物(例如甲基-、乙基-、丙基-及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸酯(如二甲基-、二乙基-、二丁基-及二戊基硫酸酯)、長鏈鹵化物(例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-及硬脂醯基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苄基-及苯乙基溴化物)及其他等試劑四級化含鹼性氮之基團來獲得。適宜四級銨離子之實例係四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或
N
-苄基-
N,N,N
-三甲基銨。 本發明包括本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任何比率的任何混合物形式。 溶劑合物係出於本發明目的用於藉由以固體或液體狀態配位與溶劑分子形成複合物之彼等形式之本發明化合物的術語。水合物係與水發生配位之特定溶劑合物形式。在本發明範疇內，作為溶劑合物，水合物較佳。 本發明亦包括本發明化合物之所有適宜同位素變化形式。本發明化合物之同位素變化形式定義為其中至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於通常或主要在自然界中發現之原子質量的原子置換者。可納入本發明化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別例如
2
H (氘)、
3
H (氚)、
13
C、
14
C、
15
N、
17
O、
18
O、
32
P、
33
P、
33
S、
34
S、
35
S、
36
S、
18
F、
36
Cl、
82
Br、
123
I、
124
I、
129
I及
131
I。本發明化合物之某些同位素變化形式，例如彼等納入一或多個放射性同位素(例如
3
H或
14
C)者，可用於藥物及/或受質組織分佈研究。含氚及碳-14 (即
14
C)之同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，用諸如氘等同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此可在一些情況下較佳。本發明化合物之同位素變化形式通常可藉由熟習此項技術者已知之習用程序(例如藉由說明性方法)或藉由下文實例中所述之製備使用適宜試劑之適當同位素變化形式來製備。 另外，本發明亦涵蓋本發明化合物之前藥。術語「前藥」涵蓋自身可具有生物活性或無活性、但在其停留於體內之時間期間可轉化(例如藉由代謝或水解)為本發明化合物的化合物。 此外，本發明包括本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶型，其呈單一多晶型或呈任何比率之一種以上多晶型之混合物。 因此，本發明包括其所有可能之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)及本發明化合物之非鏡像異構物形式作為其單一鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)、或非鏡像異構物形式、或作為呈任何比率之其一種以上之多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如：酯)之混合物或非鏡像異構物形式。 出於本發明目的，除非另外指明，否則取代基具有以下含義： 術語「鹵素」、「鹵素原子」或「鹵基」代表氟、氯、溴及碘，具體而言為溴、氯或氟，較佳為氯或氟，更佳為氟。 術語「烷基」代表具有特別指定數目之碳原子之直鏈或具支鏈烷基，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之C
1
-C
10
，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、戊基-、異戊基-、己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-。若未明確指定碳原子之數目，則術語「烷基」代表通常具有1至9、具體而言1至6、較佳1至4個碳原子之直鏈或具支鏈烷基-。具體而言，烷基-具有1、2、3、4、5或6個碳原子(「C
1
-C
6
-烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、第三丁基-、戊基-、異戊基-、己基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-或1,2-二甲基丁基-。較佳地，烷基-具有1、2或3個碳原子(「C
1
-C
3
-烷基-」)，即甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基-。 術語「C
2
-C
8
-伸烷基」應理解為較佳意指具有2至6、具體而言2、3、4或5個碳原子(如於「C
2
-C
5
-伸烷基」中)、更具體而言2、3或4個碳原子(如於「C
2
-C
4
-伸烷基」，例如伸乙基、伸正丙基、伸正丁基、伸正戊基或伸正己基
，
較佳伸正丙基或伸正丁基)之直鏈、二價及飽和烴基團。 術語「C
2
-C
6
-烯基-」應理解為較佳意指含有一個雙鍵之直鏈或具支鏈單價烴基團，且其具有2、3、4、5或6個碳原子(「C
2
-C
6
-烯基-」)。具體而言，該烯基-係C
2
-C
3
-烯基-、C
3
-C
6
-烯基-或C
3
-C
4
-烯基-。該烯基-係(例如)乙烯基-、烯丙基-、(
E
)-2-甲基乙烯基-、(
Z
)-2-甲基乙烯基-或異丙烯基-。 術語「C
2
-C
6
-炔基-」應理解為較佳意指含有一個三鍵且含有2、3、4、5或6各碳原子之直鏈或具支鏈單價烴基團。具體而言，該炔基-係C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
6
-炔基-或C
3
-C
4
-炔基-。該C
2
-C
3
-炔基-係(例如)乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基-。 術語「C
3
-C
7
-環烷基-」應理解為較佳意指含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和或部分不飽和單價單環烴環。該C
3
-C
7
-環烷基-係(例如)單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-、環己基-或環庚基-。該環烷基-環係非芳香族但可視情況含有一或多個雙鍵，例如環烯基-，例如環丙烯基-、環丁烯基-、環戊烯基-、環己烯基-或環庚烯基-，其中該環與該分子之其餘部分之間的鍵該環之任一碳原子，無論其飽和抑或不飽和。具體而言，該環烷基-係C
4
-C
6
-環烷基-、C
5
-C
6
-環烷基-或環己基-。 術語「C
3
-C
5
-環烷基-」應理解為較佳意指含有3、4或5個碳原子之飽和、單價、單環烴環。具體而言，該C
3
-C
5
-環烷基-係單環烴環，例如環丙基-、環丁基-或環戊基-。較佳地，該「C
3
-C
5
-環烷基-」係環丙基-。」 術語「C
3
-C
4
-環烷基-」應理解為較佳意指含有3或4個碳原子之飽和、單價、單環烴環。具體而言，該C
3
-C
4
-環烷基-係單環烴環，例如環丙基-或環丁基-。 術語「雜環基-」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且進一步含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子之基團的飽和或部分不飽和單價、單-或二環烴環。具體而言，術語「雜環基-」應理解為意指「4-至10員雜環」。 術語「4-至10員雜環」應理解為意指含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子且進一步含有1、2或3個選自氧、硫、氮之含雜原子之基團的飽和或部分不飽和單價、單-或二環烴環。 C
3
-C
9
-雜環基-應理解為意指含有至少3、4、5、6、7、8或9個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至10員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至11員環且在三個雜原子之情形下，環係6-至12員環。 該雜環係(例如)單環雜環，例如氧雜環丁基-、氮雜環丁基-、四氫呋喃基-、吡咯啶基-、1,3-二氧戊環基-、咪唑啶基-、吡唑啶基-、噁唑啶基-、異噁唑啶基-、1,4-二噁烷基-、吡咯啉基-、四氫吡喃基-、六氫吡啶基-、嗎啉基-、1,3-二噻烷基-、硫嗎啉基-、六氫吡嗪基-或喹寧環基-(chinuclidinyl-)。視情況，該雜環可含有一或多個雙鍵，
例如
4
H
-吡喃基-、2
H
-吡喃基-、2,5-二氫-1
H
-吡咯基-、1,3-二氧雜環戊烯基-、4
H
-1,3,4-噻二嗪基-、2,5-二氫呋喃基-、2,3-二氫呋喃基-、2,5-二氫噻吩基-、2,3-二氫噻吩基-、4,5-二氫噁唑基-、4,5-二氫異噁唑基-或4
H
-1,4-噻嗪基-，或其可經苯并稠合。 具體而言，C
3
-C
7
-雜環基-應理解為意指含有至少3、4、5、6或7個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至8員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至9員環且在三個雜原子之情形下，環係6-至10員環。 具體而言，C
3
-C
6
-雜環基-應理解為意指含有至少3、4、5或6個碳原子及另外至少一個雜原子作為環原子的雜環基-。因此，在一個雜原子之情形下，環係4-至7員環，在兩個雜原子之情形下，環係5-至8員環且在三個雜原子之情形下，環係6-至9員環。 具體而言，術語「雜環基-」應理解為含有3、4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及含雜原子之基團的雜環(「4-至8員雜環」)，更具體而言該環可含有4或5個碳原子及1、2或3個上文所提及含雜原子之基團(「5-至8員雜環」)，更具體而言該雜環係「6員雜環」，其應理解為含有4個碳原子及2個上文所提及含雜原子之基團或5個碳原子及一個上文所提及含雜原子之基團，較佳4個碳原子及2個上文所提及含雜原子之基團。 術語「C
1
-C
6
-烷氧基-」應理解為較佳意指式-O-烷基-之直鏈或具支鏈、飽和單價烴基團，其中術語「烷基-」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基、正己氧基或其異構物。具體而言，「C
1
-C
6
-烷氧基-」係「C
1
-C
4
-烷氧基-」、「C
1
-C
3
-烷氧基-」、甲氧基、乙氧基或丙氧基，較佳為甲氧基、乙氧基或丙氧基。進一步較佳者係「C
1
-C
2
-烷氧基-」、具體而言甲氧基或乙氧基。 術語「C
1
-C
3
-氟烷氧基-」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈、飽和單價C
1
-C
3
-烷氧基-，如上文所定義，其中一或多個氫原子相同或不同地經一或多個氟原子置換。該C
1
-C
3
-氟烷氧基-係(例如) 1,1-二氟甲氧基-、1,1,1-三氟甲氧基-、2-氟乙氧基-、3-氟丙氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-、3,3,3-三氟丙氧基-，具體而言為「C
1
-C
2
-氟烷氧基-」。 術語「烷基胺基-」應理解為較佳意指具有一個如上文所定義直鏈或具支鏈烷基-之烷基胺基。(C
1
-C
3
)-烷基胺基-意指(例如)具有1、2或3個碳原子之單烷基胺基、具有1、2、3、4、5或6個碳原子之(C
1
-C
6
)-烷基胺基。術語「烷基胺基-」包含(例如)甲基胺基-、乙基胺基-、正丙基胺基-、異丙基胺基-、第三丁基胺基-、正戊基胺基-或正己基胺基-。 術語「二烷基胺基-」應理解為較佳意指具有兩個彼此獨立之如上文所定義直鏈或具支鏈烷基-的烷基胺基。(C
1
-C
3
)-二烷基胺基-代表(例如)具有兩個烷基之二烷基胺基，該兩個烷基每個烷基各自具有1至3個碳原子。術語「二烷基胺基-」包含(例如)：
N
,
N
-二甲基胺基-、
N
,
N
-二乙基胺基-、
N
-乙基-
N
-甲基胺基-、
N
-甲基-
N
-正丙基胺基-、
N
-異丙基-
N
-正丙基胺基-、
N
-第三丁基-
N
-甲基胺基-、
N
-乙基-
N
-正戊基胺基-及
N
-正己基-
N
-甲基胺基-。 術語「環狀胺」應理解為較佳意指環狀胺基團。較佳地，環狀胺意指具有4至10、較佳4至7個環原子之飽和單環基團，其中至少一個環原子係氮原子。適宜環狀胺尤其係氮雜環丁烷、吡咯啶、六氫吡啶、六氫吡嗪、1-甲基六氫吡嗪、嗎啉、硫嗎啉，其可視情況經1個或2個甲基-取代。 術語「鹵基-C
1
-C
3
-烷基-」或同義地使用之「C
1
-C
3
-鹵代烷基-」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈、飽和單價烴基，其中術語「C
1
-C
3
-烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地(即一個鹵素原子獨立於另一者)經鹵素原子置換。較佳地，鹵基-C
1
-C
3
-烷基-係氟-C
1
-C
3
-烷基-或氟-C
1
-C
2
-烷基-，例如-CF
3
、-CHF
2
、-CH
2
F、-CF
2
CF
3
、或-CH
2
CF
3
，更佳地其係-CF
3
。 術語「羥基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳意指直鏈或具支鏈、飽和單價烴基，其中術語「C
1
-C
3
-烷基-」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子經羥基置換，較佳地，每個碳原子不超過一個氫原子經羥基置換。具體而言，羥基-C
1
-C
3
-烷基-係(例如) -CH
2
OH、-CH
2
-CH
2
OH、-C(H)OH-CH
2
OH、-CH
2
-CH
2
-CH
2
OH。 術語「苯基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳意指苯基-，其中一個氫原子經將苯基-C
1
-C
3
-烷基--連接至分子之其餘部分之如上文所定義C
1
-C
3
-烷基-置換。具體而言，「苯基-C
1
-C
3
-烷基-」係苯基-C
1
-C
2
-烷基-，其較佳係苄基-。 術語「雜芳基-」應理解為較佳意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5-至14員雜芳基-」)、具體而言5個(「5員雜芳基-」)或6個(「6員雜芳基-」)或9個(「9員雜芳基-」)或10個 (「10員雜芳基-」) 環原子之單價芳香族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫，且該環系統可為單環、二環或三環，且另外在每一情形下可經苯并稠合。具體而言，雜芳基係選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-等及其苯并衍生物(例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-、異吲哚基-等)；或吡啶基-、噠嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-等及其苯并衍生物(例如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-等)；或吖辛因基-、吲嗪基-、嘌呤基-等及其苯并衍生物；或
啉基-、呔嗪基-、喹唑啉基-、喹噁啉基-、萘啶基-、喋啶基-、咔唑基-、吖啶基-、吩嗪基-、吩噻嗪基-、吩噁嗪基-、
基-或氧呯基-等。較佳地，雜芳基-係選自單環雜芳基-、5員雜芳基-或6員雜芳基-。 術語「5員雜芳基-」應理解為較佳意指具有5個環原子之單價芳香族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫。具體而言，「5-員雜芳基-」選自噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-。 術語「6員雜芳基-」應理解為較佳意指具有6個環原子之單價芳香族環系統，且其含有至少一個可相同或不同之雜原子，該雜原子係(例如)氧、氮或硫。具體而言，「6-員雜芳基-」選自吡啶基-、嗒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-、三嗪基-。 術語「雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-」應理解為較佳意指雜芳基-、5員雜芳基-或6員雜芳基-，其各自如上文所定義，其中一個氫原子經將雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-連接至分子其餘部分之如上文所定義C
1
-C
3
-烷基-置換。具體而言，「雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-」係雜芳基-C
1
-C
2
-烷基-、吡啶基-C
1
-C
3
-烷基-、吡啶基甲基-、吡啶基乙基-、吡啶基丙基-、嘧啶基-C
1
-C
3
-烷基-、嘧啶基甲基-、嘧啶基乙基-、嘧啶基丙基-，較佳為吡啶基甲基-或吡啶基乙基-或嘧啶基乙基-或嘧啶基丙基-。 如本文所用術語「脫離基」係指在化學反應中帶著鍵結電子作為穩定物質一同被置換的原子或原子團。較佳地，脫離基選自包含以下之群：鹵基(具體而言氯、溴或碘)、甲烷磺醯基氧基-、對甲苯磺醯基氧基-、三氟甲烷磺醯基氧基-、九氟丁烷磺醯基氧基-、(4-溴-苯)磺醯基氧基-、(4-硝基-苯)磺醯基氧基-、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基-、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基-、(2,4,6-三-異丙基-苯)-磺醯基氧基-、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基-、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基-。 如本文所用術語「C
1
-C
3
-烷基苯」係指由苯環組成之部分芳香族烴，其經1個或2個如上文所定義之C
1
-C
3
-烷基取代。具體而言，「C
1
-C
3
-烷基苯」係甲苯、乙基苯、異丙苯、正丙基苯、鄰二甲苯、間二甲苯或對二甲苯。較佳地，「C
1
-C
3
-烷基苯」係甲苯。 如本文所用術語「基於羧醯胺之溶劑」係指式C
1
-C
2
-烷基-C(=O)-N(C
1
-C
2
-烷基)
2
之低碳脂肪族甲醯胺、或下式之低碳環狀脂肪族甲醯胺：
其中G代表-CH
2
-、-CH
2
-CH
2
-或-CH
2
-CH
2
-CH
2
-。具體而言，「基於羧醯胺之溶劑」係
N
,
N
-二甲基甲醯胺、
N,N
-二甲基乙醯胺或
N
-甲基吡咯啶-2-酮。較佳地，「基於羧醯胺之溶劑」係
N
,
N
-二甲基甲醯胺或
N
-甲基-吡咯啶-2-酮。 如貫穿本文、例如在「C
1
-C
10
-烷基」之定義上下文中使用之術語「C
1
-C
10
」應理解為意指具有1至10之有限數目之碳原子(即1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子)之烷基-。應進一步瞭解，該術語「C
1
-C
10
」應解釋為其中包含之任何子範圍，例如C
1
-C
10
、C
1
-C
9
、C
1
-C
8
、C
1
-C
7
、C
1
-C
6
、C
1
-C
5
、C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
10
、C
2
-C
9
、C
2
-C
8
、C
2
-C
7
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
10
、C
3
-C
9
、C
3
-C
8
、C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
10
、C
4
-C
9
、C
4
-C
8
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
10
、C
5
-C
9
、C
5
-C
8
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
10
、C
6
-C
9
、C
6
-C
8
、C
6
-C
7
、C
7
-C
10
、C
7
-C
9
、C
7
-C
8
、C
8
-C
10
、C
8
-C
9
、C
9
-C
10
。 類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C
1
-C
6
-烷基-」、「C
1
-C
6
-烷氧基-」之定義的上下文中使用之術語「C
1
-C
6
」應理解為意指具有1至6之有限數目之碳原子(即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基-。應進一步瞭解，該術語「C
1
-C
6
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
1
-C
6
、C
1
-C
5
、C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
6
、C
2
-C
5
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
6
。 類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C
1
-C
4
-烷基-」、「C
1
-C
4
-烷氧基-」之定義上下文中使用之術語「C
1
-C
4
」應理解為意指具有1至4之有限數目之碳原子(即1、2、3或4個碳原子)的烷基-。應進一步理解，該術語「C
1
-C
4
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
1
-C
4
、C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
4
、C
2
-C
3
、C
3
-C
4
。 類似地，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C
1
-C
3
-烷基-」、「C
1
-C
3
-烷氧基-」或「C
1
-C
3
-氟烷氧基-」之定義上下文中使用之術語「C
1
-C
3
」應理解為意指具有1至3之有限數目之碳原子(即1、2或3個碳原子)的烷基-。應進一步瞭解，該術語「C
1
-C
3
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
1
-C
3
、C
1
-C
2
、C
2
-C
3
。 此外，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C
3
-C
6
-環烷基-」之定義上下文中使用之術語「C
3
-C
6
」應理解為意指具有3至6之有限數目之碳原子(即3、4、5或6個碳原子)的環烷基-。應進一步理解，該術語「C
3
-C
6
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
6
。 此外，如本文所用，如貫穿本文、例如在「C
3
-C
7
-環烷基-」之定義上下文中使用之術語「C
3
-C
7
」應理解為意指具有3至7之有限數目之碳原子(即3、4、5、6或7個碳原子，具體而言3、4、5或6個碳原子)的環烷基-。應進一步理解，該術語「C
3
-C
7
」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C
3
-C
7
、C
3
-C
6
、C
3
-C
5
、C
3
-C
4
、C
4
-C
7
、C
4
-C
6
、C
4
-C
5
、C
5
-C
7
、C
5
-C
6
、C
6
-C
7
。 鍵處之符號
表示分子中之連接位點。 如本文所用術語「一或多次」在(例如)本發明之通式化合物之取代基的定義中應理解為意指1次、2次、3次、4次或5次，具體而言1次、2次、3次或4次，更具體而言1次、2次或3次，甚至更具體而言1次或2次。 在本文中使用詞語化合物、鹽、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、異構物、水合物、溶劑合物或諸如此類。 在另一實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
5
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自羥基、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
之取代基，及/或 (ii) 1個或2個或3個相同或不同地選自氟原子及C
1
-C
3
-烷基-之額外取代基， 限制條件係C
2
-伸烷基未經羥基取代， X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自C
1
-C
6
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-之基團； R
3
、R
4
彼此獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-或苯基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-之基團， 其中該基團視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
5
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自C
3
-C
4
-環烷基-及羥基甲基-之取代基，及/或 (ii) 一個或兩個相同或不同地選自C
1
-C
2
-烷基-之額外取代基， X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-之基團； R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-及苯基-之基團， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
5
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自C
3
-C
4
-環烷基-及羥基甲基-之取代基，及/或 (ii) 一個或兩個相同或不同地選自C
1
-C
2
-烷基-之額外取代基， X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-之基團； R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺； R
6
、R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺； R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-及苯基-之基團， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
， 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表選自氫原子及氟原子之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表選自氫原子及氟原子之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一較佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
2
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子及甲氧基-之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
4
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-、環丙基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氫原子或氟原子； R
4
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-、環丙基之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表選自氫原子、氟原子之基團； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、環丙基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子及氰基； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、環丙基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表C
3
-C
4
-伸烷基； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-、3-羥基丙基-及環丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X、Y 代表CH或N，限制條件係X及Y中之一者代表CH且X及Y中之一者代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-及3-羥基丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子或氰基； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-及3-羥基丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X 代表N； Y 代表CH； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-及3-羥基丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子； R
4
代表氫原子或氟原子； R
5
代表選自氫原子、甲基-及環丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； R
4
代表氫原子； R
5
代表選自氫原子、甲基-及環丙基-之基團； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於通式(
I
)化合物，其中 L 代表-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-基團； X 代表CH； Y 代表N； R
1
代表甲基-； R
2
代表氫原子； R
3
代表氟原子，其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； R
4
代表氫原子； R
5
代表氫原子； 或其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
8
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自羥基、-NR
6
R
7
、C
2
-C
3
-烯基-、C
2
-C
3
-炔基-、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
之取代基，及/或 (ii) 1個或2個或3個或4個相同或不同地選自鹵素及C
1
-C
3
-烷基-之取代基， 限制條件係C
2
-伸烷基未經羥基或-NR
6
R
7
基團取代， 或其中 該C
2
-C
8
-伸烷基之一個碳原子與其附接之二價基團一起形成3-或4員環，其中該二價基團選自-CH
2
CH
2
-、-CH
2
CH
2
CH
2
-、-CH
2
OCH
2
-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自羥基、C
3
-C
4
-環烷基-、羥基-C
1
-C
3
-烷基-、-(CH
2
)NR
6
R
7
之取代基，及/或 (ii) 1個或2個或3個相同或不同地選自氟原子及C
1
-C
3
-烷基-之額外取代基， 限制條件係C
2
-伸烷基未經羥基取代。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
5
-伸烷基， 其中該基團視情況經以下取代基取代： (i) 一個選自C
3
-C
4
-環烷基-及羥基甲基-之取代基，及/或 (ii) 一個或兩個相同或不同地選自C
1
-C
2
-烷基-之額外取代基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
4
-伸烷基，其中該基團視情況經1個或2個甲基-取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
2
-C
4
-伸烷基。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表C
3
-C
4
-伸烷基。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表基團-CH
2
CH
2
CH
2
-或-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表基團-CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中L代表基團-CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中X代表N，且其中Y代表CH。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中X代表CH，且其中Y代表N。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
6
-烯基-、C
3
-C
6
-炔基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-、苯基-C
1
-C
3
-烷基-及雜芳基-C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
6
-烷氧基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
； 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自C
1
-C
6
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、-OP(=O)(OH)
2
、-C(=O)OH、-C(=O)NH
2
. 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表選自C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、鹵素、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經1個或2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、氰基、氟原子、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-， 其中該基團視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、-C(=O)OH。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
3
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
2
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表乙基-。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-，且R
2
代表氫原子或氟原子。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-，且R
2
代表氫原子或氰基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表C
1
-C
4
-烷基-，且R
2
代表氫原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，且R
2
代表氫原子或氰基。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，且R
2
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-之基團。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-之基團。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子或氰基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氰基。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氟原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
2
代表氫原子，R
3
代表氟原子，且R
4
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，R
2
代表氫原子，R
3
代表氟原子，且R
4
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
1
代表甲基-，R
2
代表氫原子，且R
3
代表氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-之基團。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-之基團。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表氫原子、氟原子或甲氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
及R
4
彼此獨立地代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、溴原子、氰基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子、氟原子或甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子、氟原子或甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子，且其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表甲氧基-，且其中R
4
代表氫原子。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氫原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表選自以下之基團：
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表選自以下之基團：
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表選自以下之基團：
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表基團
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表選自以下之基團：
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中
代表選自以下之基團：
其中*係吡啶環(若Y代表CH)或嘧啶環(若Y代表N)與所示苯基環附接之附接點，且#係與部分-O-L-O-之附接點。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶； 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子，且其中R
4
代表氫原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之環，若Y代表CH，則該環係吡啶環，且若Y代表N則該環係嘧啶。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氫原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
3
代表氟原子， 其中R
3
在對位附接至直接鍵結至R
3
附接之苯基-環之吡啶(若Y代表CH)或嘧啶(若Y代表N)環。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
4
代表選自氫原子、氟原子、氯原子、氰基、甲基-、甲氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
4
代表氫原子或氟原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
4
代表氟原子。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
4
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、雜芳基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-或雜芳基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-或苯基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、氰基、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)R
8
、-C(=O)OR
8
、-S(=O)
2
R
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)OR
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、-C(=O)OR
8
、-C(=O)NR
6
R
7
、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-、環丙基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、C
1
-C
3
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
3
-烷基-視情況經一個羥基取代。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-、3-羥基丙基-及環丙基-之基團。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表選自氫原子、氰基、甲基-及3-羥基丙基-之基團。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表氫原子。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表氰基。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表甲基-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表3-羥基丙基-。 在另一尤佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
5
代表環丙基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-或雜芳基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-或苄基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-及苯基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-或苯基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、C
1
-C
6
-烷基-及苯基-之基團， 其中該C
1
-C
6
-烷基-或苯基-視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、二烷基胺基-，且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-或C
3
-C
5
-環烷基-視情況經一個或兩個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子及C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子及C
1
-C
4
-烷基-之基團， 其中該C
1
-C
4
-烷基-視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：羥基、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺， 且其中R
7
代表氫原子或C
1
-C
3
烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團，或 R
6
及R
7
與其附接之氮原子一起形成環狀胺。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、C
1
-C
4
-烷基-及C
3
-C
5
-環烷基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
及R
7
彼此獨立地代表選自氫原子、甲基-及乙基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、甲基-及乙基-之基團，且其中R
7
代表氫原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表選自氫原子、甲基-及乙基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
7
代表氫原子。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表甲基-或乙基-，且其中R
7
代表氫原子。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
6
代表甲基-或乙基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
7
-環烷基-、雜環基-、苯基-、苄基-及雜芳基-之基團， 其中該基團視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、乙醯基胺基-、
N
-甲基-
N
-乙醯基胺基-、環狀胺、鹵基-C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-氟烷氧基-。 在另一實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-、苯基-及苄基-之基團， 其中該基團視情況經1個、2個或3個相同或不同地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
3
-烷基-、C
1
-C
3
-烷氧基-、-NH
2
、烷基胺基-、二烷基胺基-、環狀胺、氟-C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-氟烷氧基-。 在較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
6
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-、C
3
-C
5
-環烷基-及苯基-之基團， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、羥基、C
1
-C
2
-烷基-、C
1
-C
2
-烷氧基-、-NH
2
。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-及苯基-之基團， 其中該基團視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：氟、羥基、甲基-、甲氧基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
3
-烷基-、氟-C
1
-C
2
-烷基-及苯基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表選自C
1
-C
4
-烷基-、氟-C
1
-C
3
-烷基-之基團。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表C
1
-C
4
-烷基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表甲基-或乙基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表甲基-。 在另一較佳實施例中，本發明係關於式(
I
)化合物，其中R
8
代表乙基-。 應理解，本發明係關於上文式(
I
)化合物之本發明任何實施例內的任何子組合。 仍更具體而言，本發明涵蓋揭示於下文實例部分中之式(
I
)化合物。 極佳者係上文所提及較佳實施例中之兩者或更多者之組合。 具體而言，本發明之較佳目標係選自以下之化合物： - 15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯(cyclooctadecine)； - (外消旋)-3-(2-{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}-2-甲基-2λ
6
-二氮雜硫雜-1,2-二烯-1-基)丙-1-醇； - (外消旋)-[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(亞胺基)甲基-λ
6
-亞硫基(sulfanylidene)]氰胺； - (外消旋)-8-[(N,S-二甲基磺醯二亞胺基)甲基]-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯，及 - 16,20-二氟-9-[(S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯(cyclononadecine)； - 16,20,21-三氟-9-[(S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯； - 16,21-二氟-9-[(S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯； - 15,19-二氟-8-[(S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-7-甲腈； - (外消旋)-9-[(N-環丙基-S-甲基磺醯二亞胺基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯； - (外消旋)-9-[(N,S-二甲基磺醯二亞胺基)甲基]-16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯； 及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物或溶劑合物之鹽。 在一般意義上或在較佳範圍內詳述之基團(group及radical)之上文所提及定義亦適於式(
I
)之最終產物及類似地在每一情形下製備所需之起始材料或中間體。 本發明進一步係關於製備式(
10
)化合物之方法，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義， 在該方法中，將式(
9
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義， 藉由用選自二乙酸碘苯及
N
-氯琥珀醯亞胺之試劑進行氧化處理，之後添加選自式R
5
-NH
2
(其中R
5
係如針對本發明之式(I)化合物所定義)之一級胺之胺及六甲基二矽氮烯，以得到式(
10
)化合物，
且在該方法中，將所得化合物視情況(若適當)用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。 本發明進一步係關於製備式(
23
)化合物之方法，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
5
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義， 在該方法中，將式(
22
)化合物
其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義， 藉由用選自二乙酸碘苯及
N
-氯琥珀醯亞胺之試劑進行氧化處理，之後添加選自式R
5
-NH
2
(其中R
5
係如針對本發明之式(I)化合物所定義)之一級胺之胺及六甲基二矽氮烯，以得到式(
23
)化合物，
且在該方法中，將所得化合物視情況(若適當)用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸轉化成其溶劑合物、鹽及/或鹽之溶劑合物。 本發明進一步係關於式(
9
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物或溶劑合物。 本發明進一步係關於式(
9
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物或溶劑合物，其用於製備式(
I
)化合物。 本發明進一步係關於式(
22
)化合物，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(I)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物或溶劑合物。 本發明進一步係關於式(
22
)化合物之用途，其中R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之式(
I
)化合物所定義，
或其鏡像異構物、非鏡像異構物或溶劑合物，其用於製備式(
I
)化合物。 本發明化合物顯示尚不可預測之有價值之藥理及藥物動力學作用譜。 因此，其適於用作用於治療及/或預防人類及動物病症之藥劑。 本發明化合物之醫藥活性可藉由於高ATP濃度下其作為CDK9之選擇性抑制劑、且更顯著作為CDK9之選擇性抑制劑之作用得以解釋。 因此，通式(
I
)化合物以及其鏡像異構物、非鏡像異構物、鹽、溶劑合物及溶劑合物之鹽用作選擇性CDK9抑制劑。 此外，本發明化合物顯示具體而言於高ATP濃度下尤其高之選擇性抑制CDK9活性之功效(由CDK9/CycT1分析中低IC
50
值所證實)。 在本發明之上下文中，關於CDK9之IC
50
值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。 與先前技術中所述之許多CDK9抑制劑相比，本發明通式(
I
)之化合物於高ATP濃度下顯示抑制CDK9活性之驚人高之功效，其係藉由CDK9/CycT1高ATP激酶分析中其低IC
50
值所證實。因此，該等化合物由於高細胞內ATP濃度具有競爭退出CDK9/CycT1激酶之ATP結合袋之較低可能(R. Copeland等人，Nature Reviews Drug Discovery
2006
, 5, 730-739)。根據此性質，與典型ATP競爭性激酶抑制劑相比，本發明化合物具體而言能夠抑制細胞內之CDK9/CycT1達較長時間段。此在給予患者或動物後於抑制劑之藥物動力學清除率介導之降低之血清濃度下增加抗腫瘤細胞效能。 與先前技術中之CDK9抑制劑相比，本發明中之化合物顯示驚人長之靶標滯留時間。早前表明，基於基於平衡之活體外分析不適當地反映活體內情況，靶標滯留時間可適當預測物效能，其中藥物濃度由於吸附、分佈及消除過程而波動，且可動態調節靶標蛋白濃度(Tummino, P.J.及R.A. Copeland,
Residence time of receptor− ligand complexes and its effect on biological function.
Biochemistry, 2008.
47
(20): 第5481-5492頁；Copeland, R.A., D.L. Pompliano及T.D. Meek,
Drug-target residence time and its implications for lead optimization.
Nature Reviews Drug Discovery, 2006.
5
(9): 第730-739頁)。 因此，平衡結合參數K
D
或功能代表性IC
50
可不完全反映對活體內效能之需求。假定藥物分子僅可在其保持結合至其靶標時起作用，則藥物-靶標複合物之「壽命」(滯留時間)可用於在非平衡活體內系統中更可靠地預測藥物效能。若干公開案瞭解並論述其對於活體內效能之暗示(Lu, H.及P.J. Tonge,
Drug-target residence time: critical information for lead optimization.
Curr Opin Chem Biol, 2010.
14
(4): 第467-74頁； Vauquelin, G.及S.J. Charlton,
Long-lasting target binding and rebinding as mechanisms to prolong in vivo drug action.
Br J Pharmacol, 2010.
161
(3): 第488-508頁)。 靶標滯留時間之影響之一個實例係藉由COPD治療中所用之藥物噻托銨給出。噻托銨以相當親和力結合至毒蕈鹼受體之M1、M2及M3亞型，但具有動力學選擇性，此乃因其僅對於M3受體具有期望長之滯留時間。其藥物靶標滯留時間足夠長，以致於在自人類氣管活體外洗出後，噻托銨維持膽鹼能活性之抑制且半衰期為9小時。此轉換成活體內保護抵抗支氣管痙攣6小時以上(Price, D., A. Sharma及F. Cerasoli,
Biochemical properties, pharmacokinetics and pharmacological response of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease patients.
2009；Dowling, M. (2006) Br. J. Pharmacol. 148, 927-937)。 另一實例係拉帕替尼(Lapatinib) (泰嘉(Tykerb))。發現，基於受體酪胺酸磷酸化量測，針對純化細胞內結構域酶中拉帕替尼發現之長的靶標滯留時間與腫瘤細胞中觀察之延長信號抑制相關。隨後推斷出，緩慢結合動力學可在腫瘤中提供增加之信號抑制，由此產生影響腫瘤生長速率或與化學治療劑之共投用有效性的更大可能。(Wood等人(2004)
Cancer Res
.
64
: 6652-6659；Lackey (2006) Current Topics in Medicinal Chemistry, 2006，第6卷，第5期) 在本發明之上下文中，於高ATP濃度下關於CDK9之IC
50
值可藉由下文方法部分中所述方法來測定。較佳地，其係根據如下文材料及方法部分中所述方法1b (「CDK9/CycT1高ATP激酶分析」)測定。 若期望，於低ATP濃度下關於CDK9之IC
50
值可(例如)藉由下文方法部分中所述方法、根據下文材料及方法部分中所述之方法1a. (「CDK9/CycT1激酶分析」)來測定。 在本發明上下文中，本發明之選擇性CDK9抑制劑之靶標滯留時間可藉由下文方法部分中所述之方法來測定。較佳地，其係根據如下文材料及方法部分中所述之方法8 (「表面電漿共振PTEFb」)來測定。 此外，與先前技術中所述之CDK9抑制劑相比，本發明之式(
I
)化合物在腫瘤細胞系(例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中驚人地顯示極高抗增殖活性。 在本發明上下文中，腫瘤細胞系(例如HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780或MOLM-13)中之抗增殖活性較佳係根據如下文材料及方法部分中所述之方法3. (「增殖分析」)來測定。 在本發明上下文中，大鼠肝細胞中之代謝穩定性較佳係根據下文材料及方法部分中所述之方法6. (「大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性之研究」)來測定。 在本發明上下文中，在活體內投與後大鼠中之半衰期較佳係根據下文材料及方法部分中所述之方法7. (「大鼠中之活體內藥物動力學」)來測定。 此外，本發明之式(
I
)化合物之特徵在於橫跨Caco-2細胞單層之可接受之Caco-2滲透性(P
app
A-B)。 此外，本發明之式(
I
)化合物之特徵在於與自先前技術已知之化合物相比，橫跨Caco-2細胞單層自基底至頂隔室之可接受之流出比(流出比 = P
app
B-A / P
app
A-B)。 在本發明上下文中，自基底至頂隔室之表觀Caco-2滲透性值(P
app
A-B)或流出比(定義為比率(P
app
B-A) / (P
app
A-B))較佳係根據下文材料及方法部分中所述方法5. (「Caco-2滲透分析」)來測定。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症、較佳與CDK9活性有關或由其介導之病症，具體而言過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症。 本發明化合物可用於選擇性抑制CDK9之活性或表現。 因此，預計式(I)化合物可作為有價值之治療劑。因此，在另一實施例中，本發明提供治療需要該治療之患者之與CDK9活性有關或由其介導之病症的方法，其包含向該患者投與有效量的如上文所定義之式(
I
)化合物。在某些實施例中，與CDK9活性有關之病症係過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病，更佳過度增殖病症，具體而言癌症。 本文件通篇所敘述之術語「治療(treating或treatment)」係常規使用，例如管控或護理個體以達成抵抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(例如癌)之病況之目的。 術語「個體」或「患者」包括能夠患有細胞增殖病症或與程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足相關之病症或原本可受益於投與本發明化合物的生物體，例如人類及非人類動物。較佳之人類包括患有或易患如本文所述細胞增殖病症或相關狀態之人類患者。術語「非人類動物」包括脊椎動物，例如哺乳動物(例如非人類靈長類、綿羊、牛、犬、貓及齧齒類動物(例如，小鼠))及非哺乳動物(例如雞、兩棲動物、爬行動物等)。 術語「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」應包括與CDK9活性相關或涉及CDK9活性之疾病(例如CDK9過度活化)及該等疾病伴發之病況。「與CDK9有關或由CDK9介導之病症」之實例包括因調節CDK9活性之基因(例如LARP7、HEXIM1/2或7sk snRNA)之突變致使CDK9活性增加所引起的病症、或因病毒蛋白(例如HIV-TAT或HTLV-TAX)活化CDK9/週期蛋白T/RNA聚合酶II複合物致使CDK9活性增加所引起的病症或因促有絲分裂信號傳導途徑活化致使CDK9活性增加所引起的病症。 術語「CDK9過度活化」係指與正常未患病細胞相比CDK9之酶活性增加，或其係指導致不期望細胞增殖或導致程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之CDK9活性增加或導致CDK9持續活化之突變。 術語「過度增殖病症」包括涉及不期望或不受控細胞增殖之病症且其包括涉及程式化細胞死亡(細胞凋亡)減少或不足之病症。本發明化合物可用於預防、抑制、阻斷、減少、減小、控制(等)細胞增殖及/或細胞分裂及/或產生細胞凋亡。該方法包含向有需要之個體(包括哺乳動物(包括人類))投與有效量之可有效治療或預防該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。 在本發明上下文中，過度增殖病症包括(但不限於，例如)牛皮癬、瘢瘤及影響皮膚之其他增生、子宮內膜異位症、骨骼病症、血管生成或血管增殖病症、肺高血壓、纖維變性病症、腎小球系膜細胞增殖病症、結腸息肉、多囊性腎病、良性前列腺增生(BPH)及實體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。 乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性導管癌、侵襲性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌及犬或貓科哺乳動物癌。 呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤、胸膜肺胚細胞瘤及間皮瘤。 腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。 雄性生殖器之腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。雌性生殖器之腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。 消化道之腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌、唾腺癌、肛腺腺癌及肥大細胞腫瘤。 尿路之腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及遺傳性及散發性乳頭狀腎癌。 眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。 肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(具有或不具有纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。 皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、非黑素瘤皮膚癌及肥大細胞腫瘤。 頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下嚥癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌、鱗狀細胞癌及口黑色素瘤。 淋巴瘤包括(但不限於) AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T-細胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統淋巴瘤。 肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤、橫紋肌肉瘤、惡性組織球病、纖維肉瘤、血管肉瘤、血管外皮細胞瘤及平滑肌肉瘤。 白血病包括(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。 可利用本發明化合物及方法治療之纖維變性增殖病症(即細胞外基質之異常形成)包括肺纖維化、動脈粥樣硬化、再狹窄、肝硬化及腎小球系膜細胞增殖病症(包括腎病，例如腎小球腎炎、糖尿病腎病變、惡性腎硬化、血栓性微血管症候群、移植排斥及腎小球病)。 可藉由投與本發明化合物治療之人類或其他哺乳動物之其他病況包括腫瘤生長、視網膜病變(包括糖尿病視網膜病變、缺血性靜脈阻塞、早產之視網膜病變及年齡相關性黃斑變性)、類風濕性關節炎、牛皮癬及與皮下泡形成相關之大疱病症(包括大疱性類天疱瘡、多形紅斑及疱疹樣皮炎)。 本發明化合物亦可用於預防及治療呼吸道及肺病、胃腸道疾病以及膀胱及膽管疾病。 上文提及之病症已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他動物(包括哺乳動物)中，且其可藉由投與本發明醫藥組合物來治療。 在本發明之又一態樣中，本發明化合物用於預防及/或治療傳染病、具體而言病毒誘發之傳染病之方法中。病毒誘發之傳染病(包括機會性疾病)係由逆轉錄病毒、嗜肝性DNA病毒、疱疹病毒、黃病毒及/或腺病毒引起的。在此方法之又一較佳實施例中，逆轉錄病毒係選自慢病毒或致癌逆轉錄病毒，其中慢病毒係選自包含以下之群：HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIV、SHIV、CAEV、VMV或EIAV，較佳HIV-1或HIV-2，且其中致癌逆轉錄病毒係選自HTLV-I、HTLV-II或BLV之群。在此方法之又一較佳實施例中，嗜肝性DNA病毒係選自HBV、GSHV或WHV，較佳為HBV，疱疹病毒係選自包含以下之群：HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMV或HHV 8，較佳為HCMV，且黃病毒係選自HCV、西尼羅熱(West nile)或黃熱病。 通式(
I
)化合物亦可用於預防及/或治療諸如以下等心血管疾病：心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、穩定型心絞痛、不穩定型心絞痛、心絞痛、血管神經性水腫、主動脈瓣狹窄、主動脈瘤、心律不整、心律失常性右心室發育不良、動脈硬化、動靜脈畸形、心房震顫、貝切特症候群(Behcet syndrome)、心動過緩、心臟壓塞、心臟擴大、鬱血性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、心血管疾病預防、頸動脈狹窄、大腦出血、丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、糖尿病、愛潑斯坦異常(Ebstein's Anomaly)、艾森門格綜合徵(Eisenmenger complex)、膽固醇栓塞、細菌性心內膜炎、纖維肌性發育不良、先天性心臟缺損、心臟病、鬱血性心臟衰竭、心臟瓣膜疾病、心臟病發作、硬膜外血腫、硬膜下血腫、希佩爾-林道病(Hippel-Lindau disease)、充血、高血壓、肺高血壓、肥厚性生長、左心室肥大、右心室肥大、左心發育不全症候群、低血壓、間歇性跛行、缺血性心臟病、克-特-韋三氏症候群(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、延髓外側症候群、QT延長症候群二尖瓣脫垂、腦底異常血管網病、皮膚黏膜淋巴結症候群、心肌梗塞、心肌缺血、心肌炎、心包炎、周圍血管疾病、靜脈炎、結節性多動脈炎、肺動脈瓣閉鎖、雷諾病(Raynaud disease)、再狹窄、斯內登症候群(Sneddon syndrome)、狹窄、上腔靜脈症候群、X症候群、心動過速、高安動脈炎(Takayasu's arteritis)、遺傳性出血性毛細血管擴張、毛細血管擴張、顳動脈炎、法樂四聯症(tetralogy of fallot)、閉塞性血栓性脈管炎、血栓形成、血栓栓塞、三尖瓣閉鎖、靜脈曲張、血管疾病、血管炎、血管痙攣、心室震顫、威廉斯症候群(Williams syndrome)、周圍血管病、靜脈曲張及腿潰瘍、深層靜脈血栓形成、沃夫-帕金森-懷特症候群(Wolff-Parkinson-White syndrome)。 較佳者係心肥大、成人先天性心臟病、動脈瘤、絞痛症、心絞痛、心律不整、心血管疾病預防、心肌病、鬱血性心臟衰竭、心肌梗塞、肺高血壓、肥厚性生長、再狹窄、狹窄、血栓形成及動脈硬化。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物作為藥劑之用途。 本發明之又一標的物本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文所提及之病症。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用作藥劑。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防上文提及之病症。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防上文提及之病症之方法中。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病之方法中。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之方法中。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防病症、具體而言上文提及之病症之藥劑。 本發明之又一標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病之藥劑。 本發明之較佳標的物係本發明之通式(
I
)化合物之用途，其用於製造用以治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之藥劑。 本發明之又一標的物係使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防病症、具體而言上文所提及病症之方法。 本發明之又一標的物係使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防過度增殖病症、病毒誘發之傳染病及/或心血管疾病之方法。 本發明之又一標的物係使用有效量之本發明之通式(
I
)化合物治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)之方法。 本發明之另一態樣係關於包含本發明之通式(
I
)化合物與至少一或多種其他活性成份之組合的醫藥組合。 如本文所用術語「醫藥組合」係指至少一種本發明之通式(
I
)化合物作為活性成份以及至少一種具有或無其他成份之其他活性成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑的組合。 本發明之另一態樣係關於包含本發明之通式(
I
)化合物與惰性、無毒性醫藥上適宜之佐劑的組合之醫藥組合物。 如本文所用術語「醫藥組合物」係指至少一種醫藥活性劑與至少一種其他成份、載劑、稀釋劑及/或溶劑之蓋倫調配物(galenic formulation)。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文所提及病症。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物之用途，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其用於治療及/或預防病症，具體而言上文所提及病症。 本發明之另一態樣係關於本發明之醫藥組合及/或醫藥組合物，其用於治療及/或預防肺癌(尤其非小細胞肺癌)、前列腺癌(尤其非激素依賴性人類前列腺癌)、子宮頸癌(包括多重抗藥性人類子宮頸癌)、結腸直腸癌、黑色素瘤、卵巢癌或白血病(尤其急性髓樣白血病)。 式(
I
)化合物可以單獨醫藥劑或與一或多種其他治療劑之組合投與，其中該組合未產生不可接受之副作用。此醫藥組合包括投與含有式(
I
)化合物及一或多種其他治療劑之單一醫藥劑量調配物以及以其自身單獨醫藥劑量調配物投與式(
I
)化合物及每一其他治療劑。舉例而言，式(
I
)化合物及治療劑可以單一口服劑量組合物(例如錠劑或膠囊)一起投與患者，或每一試劑可以單獨劑量調配物投與。 若使用單獨劑量調配物，可大體上同時(例如併發地)或在分開交錯之時間(例如依次地)投與式(
I
)化合物及一或多種其他治療劑。 具體而言，本發明化合物可與其他抗腫瘤劑以固定或單獨組合使用，該等抗腫瘤劑係(例如)烷基化試劑、抗代謝藥、源於植物之抗腫瘤劑、激素治療劑、拓撲異構酶抑制劑、喜樹鹼(camptothecin)衍生物、激酶抑制劑、靶向藥物、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑、抗血管生成化合物及其他抗腫瘤藥物。就此而言，以下為可與本發明化合物組合使用之輔助藥劑之實例之非限制性清單： • 烷基化試劑包括(但不限於)氮芥
N
-氧化物、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、塞替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、阿帕茲醌(apaziquone)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、馬磷醯胺(mafosfamide)、苯達莫司汀及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位之烷基化化合物包括(但不限於)順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、依他鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及沙鉑(satraplatin)； • 抗代謝藥包括(但不限於)胺甲喋呤(methotrexate)、6-巰嘌呤核糖苷、巰嘌呤、5-氟尿嘧啶單獨或與以下之組合：甲醯四氫葉酸(leucovorin)、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞苷(ethynylcytidine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、羥基脲、美法侖(melphalan)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、奧氟司氟特(ocfosfite)、培美曲塞二鈉(disodium pemetrexed)、噴司他丁(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、曲阿平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine)； • 激素治療劑包括(但不限於)依西美坦(exemestane)、柳菩林(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)、度骨化醇(doxercalciferol)、法曲唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、11-β羥基固醇去氫酶1抑制劑、17-α羥化酶/17,20裂解酶抑制劑(例如乙酸阿比特龍(abiraterone acetate))、5-α還原酶抑制劑(例如非那雄胺(finasteride)及愛普列特(epristeride))、抗雌激素藥(例如檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate)及氟維司群(fulvestrant))、曲爾斯他(Trelstar)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、可蘇多(Casodex))及抗助孕酮及其組合； • 源於植物之抗腫瘤物質包括(例如)彼等選自有絲分裂抑制劑者，例如埃博黴素(epothilone) (例如沙戈匹隆(sagopilone)、伊沙匹隆(ixabepilone)及埃博黴素B)、長春鹼(vinblastine)、長春氟寧(vinflunine)、多西他賽(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)； • 細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、多柔比星(doxorubicin)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、伊朵堤卡林(edotecarin)、表柔比星(epimbicin)、依託泊苷(etoposide)、依沙替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡喃阿黴素(pirambicin)、匹杉瓊(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、他氟泊苷(tafluposide)及其組合； • 免疫藥包括干擾素(例如干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1)及其他免疫增強劑，例如L19-IL2及其他IL2衍生物、非格司亭(filgrastim)、香菇多醣(lentinan)、裂襇多醣(sizofilan)、泰斯(TheraCys)、烏苯美司(ubenimex)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧佐米星(ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多醣、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、沙格司亭(sargramostim)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(tecleukin)、胸腺法新(thymalfasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維姆利秦(Vimlizin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕圖莫單抗(pemtumomab)及普魯汶(Provenge)；Merial黑色素瘤疫苗； • 生物反應調節劑係調節活的生物體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的藥劑；該等藥劑包括(例如)雲芝多醣(krestin)、香菇多醣、西左非蘭(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)、匹洛恩(ProMune)及烏苯美司； • 抗血管生成化合物包括(但不限於)阿維A (acitretin)、阿柏西普(aflibercept)、血管抑素(angiostatin)、阿普裡汀(aplidine)、阿斯拓(asentar)、阿西替尼(axitinib)、瑞斯汀(recentin)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、丙胺酸布立尼布(brivanib alaninate)、西侖吉肽(cilengitide)、考布他汀(combretastatin)、DAST、內皮抑素(endostatin)、芬維A銨(fenretinide)、鹵夫酮(halofuginone)、帕唑帕尼(pazopanib)、蘭尼單抗(ranibizumab)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞莫韋比(removab)、瑞複美(revlimid)、索拉菲尼(sorafenib)、瓦他拉尼(vatalanib)、角鯊胺(squalamine)、舒尼替尼(sunitinib)、替拉替尼(telatinib)、沙利竇邁(thalidomide)、尿激酶(ukrain)及維他辛(vitaxin)； • 抗體包括(但不限於)曲妥珠單抗(trastuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐珠單抗、利妥昔單抗(rituximab)、替西莫單抗(ticilimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)、魯昔單抗(lumiliximab)、卡妥索單抗(catumaxomab)、阿塞西普(atacicept)、奧戈伏單抗及阿侖珠單抗； • VEGF抑制劑，例如索拉非尼、DAST、貝伐珠單抗、舒尼替尼、瑞斯汀、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、丙胺酸布立尼布、瓦他拉尼、帕唑帕尼及蘭尼單抗；帕拉底奧(Palladia) • EGFR (HER1)抑制劑，例如西妥昔單抗、帕尼單抗(panitumumab)、維必施(vectibix)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)及再可替馬(Zactima)； • HER2抑制劑，例如拉帕替尼、曲妥珠單抗及帕妥珠單抗(pertuzumab)； • mTOR抑制劑，例如替西羅莫司(temsirolimus)、西羅莫司(sirolimus)/雷帕黴素(Rapamycin)及依維莫司(everolimus)； • c-Met抑制劑； • PI3K及AKT抑制劑； • CDK抑制劑，例如羅可韋汀(roscovitine)及夫拉平度(flavopiridol)； • 紡錘體組裝檢查點抑制劑及靶向抗有絲分裂劑，例如PLK抑制劑、Aurora抑制劑(例如禾比瑞丁(Hesperadin))、檢查點激酶抑制劑及KSP抑制劑； • HDAC抑制劑，例如帕比司他(panobinostat)、伏立諾他(vorinostat)、MS275、貝林司他(belinostat)及LBH589； • HSP90及HSP70抑制劑； • 蛋白酶體抑制劑，例如硼替佐米(bortezomib)及卡非佐米(carfilzomib)； • 絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑，包括MEK抑制劑(例如RDEA 119)及Raf抑制劑(例如索拉菲尼)； • 法尼基(Farnesyl)轉移酶抑制劑，例如替吡法尼(tipifarnib)； • 酪胺酸激酶抑制劑，包括(例如)達沙替尼(dasatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、DAST、伯舒替尼(bosutinib)、索拉菲尼、貝伐珠單抗、舒尼替尼、AZD2171、阿西替尼、阿柏西普、替拉替尼、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、丙胺酸布立尼布、帕唑帕尼、蘭尼單抗、瓦他拉尼、西妥昔單抗、帕尼單抗、維必施、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗及c-Kit抑制劑；帕拉底奧、馬賽替尼(masitinib)； • 維生素D受體激動劑； • Bcl-2蛋白抑制劑，例如奧巴克拉(obatoclax)、奧利默森鈉(oblimersen sodium)及棉酚； • 分化簇20受體拮抗劑，例如利妥昔單抗； • 核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如吉西他濱； • 腫瘤壞死細胞凋亡誘導配體受體1激動劑，例如馬帕木單抗； • 5-羥色胺受體拮抗劑，例如rEV598、紮利羅登(xaliprode)、鹽酸帕洛司瓊(palonosetron hydrochloride)、格拉司瓊(granisetron)、辛多(Zindol)及AB-1001； • 整聯蛋白抑制劑，包括α5-β1整聯蛋白抑制劑，例如E7820、JSM 6425、沃羅西單抗(volociximab)及內皮抑素； • 雄激素受體拮抗劑，包括(例如)癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、甲睪酮(Android)、前列腺康(Prost-aid)、雄氮芥(andromustine)、比卡魯胺、氟他胺、脫輔基環丙孕酮(apo-cyproterone)、脫輔基氟他胺、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、色普龍(Androcur)、泰比(Tabi)、乙酸環丙孕酮及尼魯米特； • 芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑、來曲唑、睪內酯(testolactone)、依西美坦、胺魯米特及福美坦； • 基質金屬蛋白酶抑制劑； • 其他抗癌劑，包括(例如)阿曲諾英(alitretinoin)、聚肌胞(ampligen)、阿曲生坦(atrasentan)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米、波生坦(bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、I-天門冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀、他紮羅汀(tazaroten)、萬科(velcade)、硝酸鎵、坎磷醯胺(canfosfamide)、達瑞那辛(darinaparsin)及維甲酸(tretinoin)。 本發明化合物亦可與輻射療法及/或外科手術聯合用於癌症治療中。 通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明化合物或組合物組合使用將用以： (1) 與單獨投與任一試劑相比，在減少腫瘤生長中產生更好效能或甚至消除腫瘤， (2) 使得投與較少量之所投與化學治療劑， (3) 提供與利用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法相比，在患者中充分耐受且具有較少有害藥理併發症之化學治療性治療， (4) 為哺乳動物、尤其人類提供較寬範圍之不同癌症類型之治療， (5) 在所治療患者中提供較高反應率， (6) 與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間， (7) 提供較長腫瘤進展時間，及/或 (8) 與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之效能及耐受性結果。 此外，式(I)化合物可原樣或以組合物用於研究及診斷中，或用作分析參照標準品及諸如此類，此已為業內所熟知。 本發明化合物可全身及/或局部起作用。出於此目的，其可以適宜方式(例如藉由經口、非經腸、經肺、經鼻、舌下、經舌、經頰、直腸、經表皮、經皮、經結膜或經眼途徑)或以植入體或支架形式投與。 對於該等投與途徑，可以適宜施加形式投與本發明化合物。 適於經口投與者係如先前技術中所述起作用且快速及/或以改良形式遞送本發明化合物之投與形式，其包含呈結晶及/或非晶形及/或溶解形式之本發明化合物，例如錠劑(包膜或無包膜，例如提供有腸溶包衣或延遲溶解或不溶且控制本發明化合物之釋放之包衣的錠劑)、在口腔中快速分解之錠劑、或膜/晶片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖包衣錠劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。 可實施非經腸投與以避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊柱內或腰內)或包括吸收步驟(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜內)。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑之形式的注射及輸注用製劑。 適於其他投與途徑之實例係用於吸入(尤其粉末吸入器、霧化器)、滴鼻劑/溶液/噴霧之醫藥形式；欲經舌、舌下或經頰投與之錠劑、膜/晶片或膠囊、栓劑、眼或耳製劑、陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏劑、乳霜、經皮治療系統(例如膏藥)、牛乳、膏糊、泡沫、撒粉、植入體或支架。 本發明化合物可轉化成所述投與形式。此可以本身已知之方式藉由與惰性、無毒性、醫藥上適宜之佐劑混合來達成。該等佐劑尤其包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧基山梨醇油酸酯)、黏合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如，抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如，氧化鐵)及味道-及/或氣味掩蔽劑。 此外，本發明提供包含至少一種本發明化合物、通常連同一或多種惰性無毒之醫藥上適宜之佐劑的藥劑，及其用於上文所提及目的之用途。 在本發明化合物係作為醫藥投與人類或動物時，其可以原樣或作為含有(例如) 0.1%至99.5% (更佳0.5%至90%)之活性成份與一或多種惰性無毒性之醫藥上適宜之載劑之組合的醫藥組合物投與。 與所選投與途徑無關，藉由彼等熟習此項技術者已知之習用方法將本發明之通式(
I
)化合物及/或本發明之醫藥組合物調配成醫藥上可接受之劑型。 本發明醫藥組合物中活性成份之實際劑量值及投與時程可有所變化，以便獲得對於特定患者可有效達到期望治療反應而對患者不具毒性之量的活性成份。
材料及方法 ：
除非另外指明，否則以下測試及實例中之百分比數據皆係以重量計之百分比；份數係以重量計之份數。液/液溶液之溶劑比、稀釋比及濃度數據在每一情形下皆係基於體積計。 實例係在所選生物學及/或物理化學分析中進行一或多次測試。在進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中 • 平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且 • 中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數目係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數目係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。 各實例係合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物學或物理化學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算之平均值或中位值。 化合物之活體外藥理學、藥物動力學及物理化學性質可根據以下分析及方法測定。 值得注意地，在下述CDK9分析中，解析能力受限於酶濃度，IC
50
之下限在CDK9高ATP分析中係約1-2 nM且在CDK低ATP分析中係2-4 nM。對於展現此範圍內之IC
50
之化合物而言，對CDK9之真實親和力及因此相對於CDK2對於CDK9之選擇性可能甚至更高，即對於該等化合物而言，下文表2之第4及7欄中計算之選擇性因子係最小值，其亦可能更高。
1a. CDK9/CycT1 激酶分析 ：
使用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性。 重組全長His標記之人類CDK9及CycT1係自Invitrogen (目錄號PV4131)購得，其在昆蟲細胞中表現並藉由Ni-NTA親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如) JERINI Peptide Technologies公司(Berlin, Germany)。 對於分析而言，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl
2
、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM正釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以便在開始激酶反應前，先由測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3 µl三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係10 µM)及受質(1.67 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係1 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約1 µg/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及來自BD Pharmingen之1 nM抗RB (pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、於100 mM HEPES pH 7.5中之0.2% (w/v)牛血清白蛋白)中之5 µl溶液來終止反應。 於22℃下將所得混合物培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，用HTRF讀數器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))量測620 nm及665 nm下之螢光發射。取665 nm下及622 nm下之發射之比率作為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20 µM至0.1 nM之範圍內之不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在分析前以100倍濃縮溶液之濃度於DMSO中藉由1:3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC
50
值。
1b. CDK9/CycT1 高 ATP 激酶分析
使用如以下段落中所述之CDK9/CycT1 TR-FRET分析來定量在酶及測試化合物預培育後於高ATP濃度下本發明化合物之CDK9/CycT1抑制活性。 重組全長His標記之人類CDK9及CycT1係自Invitrogen (目錄號PV4131)購得，其在昆蟲細胞中表現並藉由Ni-NTA親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如) JERINI peptide technologies公司(Berlin, Germany)。 對於分析而言，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK9/CycT1於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl
2
、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM正釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以容許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3 µl三磷酸腺苷(ATP, 3.3 mM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係2 mM)及受質(1.67 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係1 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。CDK9/CycT1之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約0.5 µg/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及來自BD Pharmingen之1 nM抗RB (pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、於100 mM HEPES pH 7.5中之0.2% (w/v)牛血清白蛋白)中之5 µl溶液來終止反應。 於22℃下將所得混合物培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，用HTRF讀數器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))量測620 nm及665 nm下之螢光發射。取665 nm下及622 nm下之發射之比率作為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20 µM至0.1 nM之範圍內之不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在分析前以100倍濃縮溶液之濃度於DMSO中藉由1:3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC
50
值。
2a. CDK2/CycE 激酶分析 ：
使用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET分析來定量本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。 GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係自GST購得，其在昆蟲細胞(Sf9)中表現並藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如) JERINI Peptide Technologies公司(Berlin, Germany)。 就分析而言，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl
2
、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM正釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以容許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3 µl三磷酸腺苷(ATP, 16.7 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係10 µM)及受質(1.25 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係0.75 µM)於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。CDK2/CycE之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約130 ng/mL之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及來自BD Pharmingen之1 nM抗RB (pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、於100 mM HEPES pH 7.5中之0.2% (w/v)牛血清白蛋白)中之5 µl溶液來終止反應。 於22℃下將所得混合物培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，在620 nm及665 nm下用TR-FRET讀數器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測之螢光發射。取665 nm下及622 nm下之發射之比率作為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20 µM至0.1 nM之範圍內之不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在分析前以100倍濃縮溶液之濃度於DMSO中藉由1:3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC
50
值。
2b. CDK2/CycE 高 ATP 激酶分析 ：
使用如以下段落中所述之CDK2/CycE TR-FRET (TR-FRET =
時間解析螢光共振能量轉移
)分析來定量於2 mM三磷酸腺苷(ATP)下本發明化合物之CDK2/CycE抑制活性。 GST與人類CDK2及GST與人類CycE之重組融合蛋白係自ProQinase GmbH (Freiburg, Germany)購得，其在昆蟲細胞(Sf9)中表現並藉由麩胱甘肽-瓊脂糖親和力層析來純化。使用生物素化肽生物素-Ttds-YISPLKSPYKISEG (呈醯胺形式之C-末端)作為激酶反應之受質，其可購自(例如) JERINI peptide technologies公司(Berlin, Germany)。 對於分析而言，將50 nl測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液移液至黑色低容量384孔微量滴定板(Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)中，添加2 µl CDK2/CycE於水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl pH 8.0、10 mM MgCl
2
、1.0 mM二硫蘇糖醇、0.1 mM正釩酸鈉、0.01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)]中之溶液並在22℃下將該混合物培育15 min，以容許在開始激酶反應前使測試化合物與酶預結合。隨後藉由添加3 µl ATP溶液(3.33 mM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係2 mM)及受質(1.25 µM =＞5 µl分析體積中之最終濃度係0.75 µM)存於分析緩衝液中之溶液來開始激酶反應並在22℃下將所得混合物培育25 min之反應時間。CDK2/CycE之濃度係端視酶批料之活性來調節且經適當選擇以使分析在線性範圍內，典型酶濃度在約15 ng/ml之範圍內。藉由添加TR-FRET檢測試劑(0.2 µM鏈黴抗生物素-XL665 [Cisbio Bioassays, Codolet, France]及來自BD Pharmingen之1 nM抗RB (pSer807/pSer811)-抗體[558389號]及1.2 nM LANCE EU-W1024標記之抗-小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品編號AD0077，可使用來自Cisbio Bioassays之鋱-穴狀化合物標記之抗小鼠IgG抗體作為替代])於EDTA水溶液(100 mM EDTA、於100 mM HEPES pH 7.5中之0.2% (w/v)牛血清白蛋白)中之5 µl溶液來終止反應。 於22℃下將所得混合物培育1 h以容許在磷酸化生物素化肽與檢測試劑之間形成複合物。隨後，藉由量測自Eu-螯合物至鏈黴抗生物素-XL之共振能量轉移來評價磷酸化受質之量。因此，在350 nm下激發後，用TR-FRET讀數器(例如Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany)或Viewlux (Perkin-Elmer))中量測620 nm及665 nm下之螢光發射。取665 nm下及622 nm下之發射之比率作為磷酸化受質之量之量度。將數據正規化(無抑制劑之酶反應= 0%抑制，不存在酶之所有其他分析組份= 100%抑制)。通常，測試化合物係在相同微量滴定板上以11種在20 µM至0.1 nM之範圍內之不同濃度(20 µM、5.9 µM、1.7 µM、0.51 µM、0.15 µM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM及0.1 nM，在分析前以100倍濃縮溶液之濃度在DMSO中藉由1:3.4系列稀釋來單獨製備稀釋系列)一式兩份來測試每一濃度之值，且藉由4參數擬合使用內部軟體來計算IC
50
值。
3. 增殖分析 ：
將經培養腫瘤細胞(HeLa，人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu-ADR，多重抗藥性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH Berlin；Caco-2，人類結腸直腸癌細胞，ATCC HTB-37；B16F10，小鼠黑色素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以3,500個細胞/孔(DU145)、3,000個細胞/孔(HeLa-MaTu-ADR)、1,500個細胞/孔(NCI-H460)、3,000個細胞/孔(HeLa)、2,000個細胞/孔(Caco-2)或1,000個細胞/孔(B16F10)之密度平鋪於96孔多滴定板中之150 μL補充有10%胎牛血清之其各別生長培養基中。在24小時後，用結晶紫將一個板(0點板)之細胞染色(參見下文)，採用HP分配器添加不同濃度(0 μM，以及在0.0001 - 10 μM之範圍內)之測試物質。在測試物質存在下將細胞培育4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由於室溫下添加20 μl/量測點之11%戊二醛溶液並保持15分鐘來將細胞固定。在用水將經固定細胞洗滌三個循環後，將板於室溫下乾燥。藉由100 μl/量測點之0.1%結晶紫溶液DU 145、Caco-2、HeLa (pH 4,5) B16F10、NCI-H460、HeLa-MaTu-ADR對細胞進行染色。在用水將經染色細胞洗滌三個循環後，將板於室溫下乾燥。藉由添加100 μl/量測點之10%乙酸溶液來溶解染料。端視著色之強度藉由595/ 550/ 620 nm之波長下、通常595 nm下之測光法測定消光。藉由將量測值正規化至0點板之消光值(=0%)及未處理(0 μm)細胞之消光值(=100%)來計算細胞數目變化(%)。藉助4參數擬合來量測IC
50
值(於50%最大效應下之抑制濃度)。 將MOLM-13人類急性骨髓性白血病細胞(DSMZ ACC 554)及A2780人類卵巢癌細胞(ECACC編號93112519)以5,000個細胞/孔(MOLM-13)或3,000個細胞/孔(A2780)之密度接種於96孔多滴定板中之150 μL補充有10%胎牛血清之生長培養基中。在24小時後，利用Cell Titre-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)測定一個板(0點板)之細胞存活率，同時採用HP分配器向其他板之孔中添加測試化合物(最終濃度在0.0001-10 μM範圍內及DMSO對照)。在72小時曝露後利用Cell Titer-Glo Luminescent Cell Viability Assay (Promega)評定細胞存活率。藉助4參數擬合利用量測數據測定IC
50
值(於50%最大效應下之抑制濃度)，該等量測數據正規化至媒劑(DMSO)處理細胞(=100%)及在化合物曝露之前即刻獲取之量測讀數(=0%)。
4. 平衡搖瓶溶解度分析 ：
4a) 水性藥物溶解度之高通量測定(100毫莫耳，於DMSO中) 用以測定水性藥物溶解度之高通量篩選方法係基於： Thomas Onofrey and Greg Kazan, Performance and correlation of a 96-well high throughput screening method to determine aqueous drug solubility, http://www.millipore.com/publications.nsf/a73664f9f981af8c852569b9005b4eee/e565516fb76e743585256da30052db77/$FILE/AN1731EN00.pdf 分析係在96孔板格式中運行。向每一孔填充個別化合物。 所有移液步驟皆係使用機器人平臺實施。 藉由真空離心濃縮100 μl藥物於DMSO中之10毫莫耳溶液並將其溶解於10 µl DMSO中。添加990 µl磷酸鹽緩衝液pH 6.5。DMSO之含量總計1%。將多滴定板放置於振盪器上並於室溫下混合24 hr。將150 µl懸浮液轉移至過濾板。在使用真空歧管過濾後，將濾液1:400及1:8000稀釋。具有20 µl藥物於DMSO中之10 mM溶液之第二微量滴定板用於校正。藉由在DMSO / 水1:1中稀釋製備兩個濃度(0.005 µM及0.0025 µM)並使用其進行校正。藉由HPLC-MS/MS對濾液及校正板進行定量。 化學品： 0.1 m磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)之製備： 將61.86 g NaCl及39.54 mg KH
2
PO
4
溶解於水中並填充直至1 l。將混合物用水1:10稀釋並藉由NaOH將pH調節至6.5。 材料： Millipore MultiScreen
HTS
-HV板0.45 µm 層析條件係如下： HPLC管柱： Ascentis Express C18 2.7 µm 4.6 × 30 mm 注射體積： 1 µl 流速： 1.5 ml/min 流動相： 酸梯度 A：水 / 0.05% HCOOH B：乙腈 / 0.05% HCOOH 0 min → 95%A 5%B 0.75 min → 5%A 95%B 2.75 min → 5%A 95%B 2.76 min → 95%A 5%B 3 min → 95%A 5%B 藉由使用質譜軟體(AB SCIEX: Discovery Quant 2.1.3.及Analyst 1.6.1)測定試樣-及校正注射之面積。藉由室內研發之Excel macro執行溶解度值(mg/l)之計算。 4b) 來自粉末之於水中之熱力學溶解度 藉由平衡搖瓶方法(例如，參見：E.H. Kerns, L. Di: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 276-286, Burlington, MA, Academic Press,
2008
)測定化合物於水中之熱力學溶解度。製備藥物之飽和溶液並將溶液混合24 h以確保達到平衡。將溶液離心以移除不溶部分並使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。為製備試樣，在4 mL玻璃小瓶中稱重2 mg固體化合物。添加1 mL磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)。於室溫下將懸浮液攪拌24 hr。其後將溶液離心。為準備試樣用於標準校正，將2 mg固體試樣溶解於30 mL乙腈中。在超音波處理後，將溶液用水稀釋至50 mL。藉由具有UV檢測之HPLC定量試樣及標準物。對於每一試樣，一式三份地實施兩個注射體積(5 µl及50 µl)。對於標準物實施三個注射體積(5 µl、10 µl及20 µl)。 層析條件： HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 μm 4.6 × 30 mm 注射體積： 試樣：3×5µl及3×50µl 標準物：5µl、10µl、20µl 流速： 1.5mL/min 流動相： 酸性梯度： A：水 / 0.01% TFA B：乙腈 / 0.01% TFA 0 min → 95%A 5%B 0-3 min → 35%A 65%B，線性梯度 3-5 min → 35%A 65%B，等梯度 5-6 min → 95%A 5%B，等梯度 UV檢測器： 吸收最大值附近之波長(介於200nm與400nm之間) 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。 4c) 於檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)中之熱力學溶解度 熱力學溶解度係藉由搖瓶法來測定[文獻：Edward H. Kerns及Li Di (2008) Solubility Methods in: Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods, 第276-286頁，Burlington, MA: Academic Press]。 製備藥物之飽和溶液並將溶液混合24 h以確保已達到平衡。將溶液離心以移除不溶部分並使用標準校正曲線測定化合物於溶液中之濃度。 為製備試樣，在4 ml玻璃小瓶中稱重1.5 mg固體化合物。添加1 ml檸檬酸鹽緩衝液(pH 4)。將懸浮液放置於攪拌器上並於室溫下混合24 hr。其後將溶液離心。為準備試樣用於標準校正，將0.6 mg固體試樣溶解於19 ml 1:1乙腈/水中。在超音波處理後，將溶液用1:1乙腈/水填充至20 ml。 藉由具有UV檢測之HPLC定量試樣及標準物。對於每一試樣，一式三份地實施兩個注射體積(5 µl及50 µl)。對於標準物實施三個注射體積(5 µl、10 µl及20 µl)。 化學品： 檸檬酸鹽緩衝液pH 4 (MERCK Art. 109435；由11,768 g檸檬酸、4,480 g氫氧化鈉、1,604 g氯化氫組成之1 L緩衝液) 層析條件係如下： HPLC管柱： Xterra MS C18 2.5 µm 4.6 × 30 mm 注射體積： 試樣：3×5µl及3×50µl 標準物：5µl、10µl、20µl 流速： 1.5ml/min 流動相： 酸性梯度： A：水 / 0.01% TFA B：乙腈 / 0.01% TFA 0 min： 95%A 5%B 0-3 min： 35%A 65%B，線性梯度 3-5 min： 35%A 65%B，等梯度 5-6 min： 95%A 5%B，等梯度 UV檢測器： 吸收最大值附近之波長(介於200nm與400nm之間) 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。 藉由使用HPLC軟體(Waters Empower 2 FR)測定試樣及標準物注射之面積以及溶解度值(mg/l)之計算。
5. Caco-2 滲透分析 ：
以4.5 × 10
4
個細胞/孔之密度將Caco-2細胞(購自DSMZ Braunschweig, Germany)接種於24孔之0.4 µm孔徑插入板上，並在補充有10%胎牛血清、1% GlutaMAX (100×, GIBCO)、100 U/ml青黴素、100 µg/ml鏈黴素(GIBCO)及1%非必需胺基酸(100 ×)之DMEM培養基中生長15天。使細胞在37℃下維持於加濕5% CO
2
氣氛中。每2至3天更換培養基。在運行滲透分析之前，用無FCS之hepes-碳酸鹽運輸緩衝液(pH 7.2)替換培養基。對於單層完整性之評定，量測跨上皮電阻(TEER)。將測試化合物預先溶解於DMSO中並以於運輸緩衝液中之2 µM之最終濃度添加至頂端或基底外側隔室中。在37℃下培育2 h之前及之後，自兩個隔室獲取試樣。在利用甲醇沈澱後藉由LC/MS/MS分析來分析化合物含量。計算頂端至基底外側(A → B)及基底外側至頂端(B → A)方向上之滲透率(Papp)。表觀滲透率係使用以下公式來計算： Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t) 其中Vr係接收室中培養基之體積，Po係供給室中在t=0時測試藥物之量測峰面積或高度，S係單層表面積，P2係接受室中在培育2h後測試藥物之量測峰面積，且t係培育時間。基底外側(B)對頂端(A)之流出比係藉由用Papp B-A除以Papp A-B來計算。另外，計算化合物回收率。
6. 大鼠肝細胞中之活體外代謝穩定性之研究
經由2步灌注方法分離來自Han Wistar大鼠之肝細胞。在灌注後，自大鼠小心地移除肝：打開肝包膜並輕柔地振盪出肝細胞放入具有冰冷Williams培養基E (自Sigma Aldrich Life Science, St Louis, MO購得)之Petri盤中。將所得細胞懸浮液經由無菌紗布過濾於50 ml falcon管中並於室溫下以50 × g離心3 min。將細胞沈澱重新懸浮於30 ml WME中並經由Percoll®梯度以100 × g離心2次。將肝細胞用Williams培養基E (WME)再次洗滌並重新懸浮於含有5%胎牛血清(FCS，自Invitrogen, Auckland, NZ購得)之培養基中。藉由錐蟲藍排除測定細胞存活率。 對於代謝穩定性分析而言，將肝細胞以1.0 × 10
6
個活細胞/ml之密度分佈於含有5% FCS之WME中，放入玻璃小瓶中。添加測試化合物至1 µM之最終濃度。在培育期間，連續振盪肝細胞懸浮液並在2 min、8 min、16 min、30 min、45 min及90 min時取等份試樣，立刻向其中添加相等體積之冷乙腈。將試樣於-20℃下冷凍過夜，之後隨後以3000 rpm離心15分鐘且利用Agilent 1200 HPLC系統利用LCMS/MS檢測分析上清液。 自濃度-時間圖測定測試化合物之半衰期。自半衰期計算內在清除率。結合其他參數，即肝血流量、活體內及活體外之肝細胞之量，使用以下尺度參數計算最大口服生物利用度(Fmax)：肝血流量(大鼠) - 4.2 L/h/kg；比肝重量 - 32 g/kg大鼠體重；活體內肝細胞- 1.1 × 10
8
個細胞/g肝、活體外肝細胞 - 0.5 × 10
6
/ml。
7. 大鼠中之活體內藥物動力學
對於活體內藥物動力學實驗，將測試化合物以使用充分耐受量之大鼠血清或增溶劑(例如PEG400)調配為溶液之0.3 - 1 mg/kg之劑量靜脈內投與雄性Wistar大鼠。 對於藥物動力學，在靜脈內投與後，以靜脈內濃注形式給予測試化合物且在投藥後2 min、8 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h時取血樣。端視預計半衰期，在較晚時間點(例如48 h、72 h)取其他試樣。將血液採集至肝素鋰管(Monovetten® , Sarstedt)中並以3000 rpm離心15 min。取來自上清液(血漿)之100 µL等份試樣並藉由添加400 µL冰冷乙腈沈澱並於-20℃下冷凍過夜。隨後將試樣解凍並於4℃下以3000 rpm離心20分鐘。取上清液之等份試樣用於使用Agilent 1200 HPLC系統利用LCMS/MS檢測進行分析測試。藉由非分室化分析使用PK計算軟體計算PK參數。 源自i.v.後之濃度-時間曲線之PK參數：CL血漿：測試化合物之總血漿清除率(L/kg/h)；CL血液：測試化合物之總血液清除率：CL血漿*Cp/Cb (L/kg/h)，其中Cp/Cb係血漿及血液中之濃度之比率，AUCnorm：自t=0h至無限(外推)之濃度-時間曲線下面積除以所投與劑量(以kg*h/L表示)；t
1/2
：終末半衰期(h)。
8. 表面電漿共振 PTEFb 定義
如本文所用術語「表面電漿共振」係指容許使用(例如) Biacore®系統(GE Healthcare Biosciences, Uppsala, Sweden)分析生物感測器矩陣內之實時生物分子之可逆締合的光學現象。Biacore®使用表面電漿共振(SPR)之光學性質以檢測緩衝液之折射率之改變，其隨溶液內分子與固定於表面上之靶標相互作用而變化。簡言之，蛋白質以已知濃度共價結合至聚葡萄糖基質且經由聚葡萄糖基質注射蛋白質之配體。引導至感測器晶片表面之相對側上之近紅外反射且亦在金膜中誘導消散波，此又以稱作共振角之特定角引起反射光之強度下降。若改變感測器晶片表面之折射率(例如藉由化合物結合至所結合蛋白質)，共振角發生位移。可量測此角位移。關於時間沿感測圖之y軸展示該等變化，該感測圖繪示任何生物反應之締合及解離。 如本文所用術語「K
D
」欲指特定化合物 / 靶蛋白複合物之平衡解離常數。 如本文所用術語「k
off
」欲指特定化合物 / 靶蛋白複合物之解離速率，即解離速率常數。 如本文所用術語「靶標滯留時間」欲指特定化合物 / 靶蛋白複合物之解離速率常數之倒數( 1 / k
off
)。 對於其他說明，參見： Jönsson U等人，1993 Ann Biol Clin.；51(1):19-26. Johnsson B等人，Anal Biochem. 1991；198(2):268-77. Day Y等人，Protein Science, 2002；11, 1017-1025 Myskza DG, Anal Biochem., 2004；329, 316-323 Tummino及Copeland, Biochemistry, 2008；47(20):5481-5492。
生物活性
可使用所述SPR分析量測本發明化合物之生物活性(例如作為PETFb之抑制劑)。 SPR分析中由給定化合物展現之活性值可就K
D
值而言進行定義，且本發明之較佳化合物係具有小於1毫莫耳、更佳小於0.1毫莫耳之K
D
值之化合物。 此外，給定化合物之其靶標處之滯留時間可就靶標滯留時間(TRT)而言進行定義，且本發明之較佳化合物係具有超過10分鐘、更佳超過1小時之TRT值之化合物。 可使用表面電漿共振(SPR)測定本發明化合物結合人類PTEFb之能力。可使用Biacore® T200儀器(GE Healthcare, Uppsala, Sweden)量測K
D
值及k
off
值。 對於SPR量測而言，使用標準胺偶合固定重組人類PTEFb (CDK9/週期蛋白T1重組人類活性蛋白激酶，購自ProQinase, Freiburg, Germany) (Johnsson B等人，Anal Biochem. 1991年11月1日；198(2):268-77)。簡言之，根據供應商說明書，用N-乙基-N
’
-(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N-羥基琥珀醯亞胺(NHS)來活化羧甲基化聚葡萄糖生物感測器晶片(CM7, GE Healthcare)。將人類PTEFb在1× HBS-EP+ (GE Healthcare)中稀釋成30 µg / ml並注射於活化晶片表面上。隨後，注射1 M乙醇胺-HCl (GE Healthcare)及1× HBS-EP之1:1溶液以封阻未反應基團，從而產生約4000個反應單元(RU)之固定蛋白質。藉由用NHS-EDC及乙醇胺-HCl處理來生成參照表面。將化合物溶解於100%二甲亞碸(DMSO, Sigma-Aldrich, Germany)中至10 mM之濃度且隨後稀釋於運行緩衝液(1× HBS-EP+ pH 7.4 [自HBS-EP+緩衝液10× (GE Healthcare): 0.1 M HEPES、1.5 M NaCl、30 mM EDTA及0.5% v/v表面活性劑P20生成]、1% v/v DMSO)中。對於動力學量測而言，將四倍連續稀釋之化合物(0.39 nM至100 nM)注射於固定蛋白質上。於25℃下以50 µl/min之流速在運行緩衝液中量測結合動力學。將化合物濃度注射60 s，之後1800 s之解離時間。該等參數之稍微變化指示於表6a及6b中。於37℃下實施之SPR量測概述於表6b中。所得感測圖係針對參照表面以及針對空白注射雙重參照。 將雙重參照感測圖擬合至如Biacore® T200評估軟體2.0 (GE Healthcare)中執行之簡單可逆Langmuir 1:1反應機制。在解離期結束時尚未完全化合物解離之情形下，將Rmax參數(飽和下之反應)擬合為局部變量。在所有其他情形下，將Rmax擬合為總體變量。 化合物之合成 本發明式(I)之巨環化合物合成較佳係根據如反應圖1a、1b、1c、1d、2、3a、3b、3c、4及5中所示之一般合成順序來實施。 除下文所述途徑之外，根據熟習有機合成技術者之一般常識亦可使用其他途徑來合成靶標化合物。因此，並不意欲限制例示於以下反應圖中之轉變順序，且可結合自各種反應圖之適宜合成步驟以形成其他合成順序。另外，可在所例示轉變之前及/或之後達成取代基R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及/或R
5
中之任一者之修飾。該等修飾可係(例如)保護基團之引入、保護基團之解離、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包括引入容許取代基之進一步互變之官能基之彼等。適當保護基團及其引入及解離為熟習此項技術者所熟知(例如，參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley 2006)。特定實例闡述於後續段落中。另外，可實施兩個或更多個接續步驟而在該等步驟之間未實施後處理(例如「一鍋式」反應)，如熟習此項技術者所熟知。 硫二亞胺部分之幾何結構使得一些通式(
I
)化合物具有對掌性。可藉由熟習此項技術者已知之方法、較佳藉助對掌性固定相上之製備型HPLC達成外消旋硫二亞胺分離成其鏡像異構物。 構成本發明之通式(
I
)之亞組之式(
10
)之吡啶衍生物之合成較佳係根據如反應圖1a、1b、1c及1d中所示之一般合成順序來實施。
反應圖 1a 反應圖 1b 反應圖 1c
反應圖1a、1b及1c (其中L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自2-氯-5-氟-4-碘吡啶(
1
；CAS編號884494-49-9)之式(
10
)之基於吡啶之巨環化合物之製備。使該起始材料(
1
)與式(
2
)之
酸衍生物(其中R
3
及R
4
係如針對通式(
I
)化合物所定義)反應，以得到式(
3
)化合物。
酸衍生物(
2
)可為
酸(R = -H)或
酸之酯，例如其異丙基酯(R = -CH(CH
3
)
2
)、較佳衍生自頻哪醇(pinacol)之酯，其中
酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R = -C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
-)。 該偶合反應係藉由鈀觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
]；或藉由Pd(II)觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦；或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀。 較佳在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如碳酸鉀、碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施該反應。 (參閱：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中引用之參考文獻)。 在介於室溫(即約20℃)至各別溶劑之沸點範圍內之溫度下實施該反應。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。較佳在1至36小時之反應時間後完成反應。 在第二步驟中，將式(
3
)化合物轉化成式(
4
)化合物。此反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A. de Meijere、F. Diederich編輯：Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 本文闡述較佳使用THF中之雙(三甲基矽基)醯胺鋰、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯。該等反應較佳於40℃至80℃下在油浴中於氬氣氛下運行3-24小時。 在第三步驟中，藉助使式(
4
)化合物中存在之甲醚解離將式(
4
)化合物轉化成式(
5
)化合物。 本文闡述較佳使用DCM中之三溴化硼。該等反應較佳係於0℃至室溫下運行1-24小時。 在第四步驟中，使式(
5
)化合物與式(
6
)化合物(其中R
1
、R
2
及L係如針對通式(
I
)化合物所定義)在三級膦(例如三苯基膦)及二氮雜二甲酸二烷基酯存在下偶合，以得到式(
7
)化合物(稱作光延反應，參見，例如：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)。 本文闡述較佳使用THF中之偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦。該等反應較佳係於0℃至室溫下運行1-24小時。 式(
6
)化合物可如下文反應圖2中所概述來製備。 在第五步驟中，將式(
7
)化合物轉化成式(
8
)之巨環。此環化反應可藉由分子內鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a) L. Jiang, S.L. Buchwald，「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A. de Meijere、F. Diederich編輯：Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 本文闡述較佳使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體、鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽(較佳磷酸鉀)作為鹼、在C
1
-C
3
-烷基苯及基於羧醯胺之溶劑之混合物、較佳甲苯與NMP之混合物作為溶劑。該等反應較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行2-24小時。 如反應圖1d中所示，可藉由(例如)使式(
8a
)化合物(其中R
1
、R
3
、R
4
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)與N-碘琥珀醯亞胺在基於羧醯胺之溶劑(例如DMF)中反應以得到式(
8b
)之碘化中間體(其又可藉由熟習此項技術者已知、藉由(但不限於)藉由於介於100℃與160℃之間之溫度下在DMSO中與氰化銅(I)反應使式(
8b
)化合物轉化成相應甲腈(R
2
= CN)例示之方法轉化成式(
8c
)化合物，其中R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義但不同於氫原子)來將式(
8a
)之巨環化合物(其構成式(
8
)之子隔室，其中式(
8
)之R
2
代表氫原子)有利地用於引入不同於氫原子之R
2
基團。
反應圖 1d
在第六步驟中且如上文反應圖1c中所示，藉由於介於-20℃與80℃之間、較佳介於-10℃與60℃之間、更佳介於0℃與40℃之間之溫度下在惰性溶劑(例如式氯-C
1
-C
2
-烷基-H之氯化脂肪族烴、更佳二氯甲烷)中用O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺(MSH)處理將式(
8
)之硫化物轉化成式(
9
)化合物(例如，參見：C. Bolm等人，Angew. Chem.
2012
, 124, 4516)。 在最終步驟中，以一鍋式順序藉由在作為溶劑之甲醯胺(較佳
N,N-
二甲基甲醯胺(DMF)、
N,N-
二甲基乙醯胺或
N-
甲基吡咯啶-2-酮(NMP)或其混合物、更佳
N,N-
二甲基甲醯胺(DMF))中、在鹼性碳酸鹽(碳酸鈉)作為鹼存在下用
N
-氯琥珀醯亞胺(NCS)氧化、之後添加式R
5
-NH
2
之一級胺(其中R
5
係如針對通式(
I
)化合物所定義)、或六甲基二矽氮烷(在反應產物中之R
5
代表氫原子之情形下)、於介於-20℃與50℃之間、較佳介於-10℃與40℃之間、更佳介於0℃與30℃之間之溫度下將式(
9
)化合物轉化成式(I)化合物(例如，參見：C. Bolm等人，Angew. Chem.
2012
, 124, 4516)。 或者，可使用二乙酸碘苯代替NCS。較佳地，若使用二乙酸碘苯代替NCS，則該反應係在作為溶劑之式氯-C
1
-C
2
-烷基-H之氯化脂肪族烴、更佳二氯甲烷中運行。 式(
6
)化合物(其中R
1
、R
2
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)可根據反應圖2、自(例如)式(
11
)之2,6-二氯異菸鹼酸衍生物(其中R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義，該通式(
I
)化合物藉助還原被還原成式(
12
)之相應吡啶甲醇)開始來製備。本文闡述較佳使用四氫呋喃中之硫烷二基二甲烷 - 硼烷(1:1複合物)。 式(
11
)之異菸鹼酸及其酯之衍生物為熟習此項技術者熟知，且經常有市售。 在第二步驟中，使式(
12
)之吡啶甲醇反應，以得到式(
13
)化合物，其中LG代表脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。該等轉化為熟習此項技術者熟知；本文闡述較佳在作為鹼之三乙胺存在下、在作為溶劑之二氯甲烷中使用甲磺醯氯，以得到式(
13
)化合物，其中LG代表甲烷磺醯基氧基-。 在第三步驟中，使式(
13
)化合物與式R
1
-SH之硫醇(或其鹽) (其中R
1
係如針對通式(
I
)化合物所定義)視情況在鹼(例如氫氧化鈉)存在下反應，以得到式(
14
)之硫醚衍生物。式R
1
SH之硫醇及其鹽為熟習此項技術者熟知且可以多種變化形式購得。 在第四步驟中，使式(
14
)之硫醚衍生物與自式HO-L-OH之二醇(其中L係如針對通式(
I
)化合物所定義)原位形成之陰離子、及鹼金屬(較佳為鈉)、在作為溶劑之四氫呋喃中反應，以得到式(
6
)之中間體化合物，其可如反應圖1b及1c中所概述進一步經處理。
反應圖 2
構成本發明之通式(
I
)之又一亞組之式(
23
)之嘧啶衍生物之合成較佳係根據如反應圖3a、3b及3c中所示之一般合成順序來實施。
反應圖 3a 反應圖 3 b 反應圖 3c
反應圖3a、3b及3c (其中L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
5
係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)概述自2,4-二氯-5-氟嘧啶(CAS編號2927-71-1,
15
)之通式(
I
)之嘧啶化合物之製備。使該起始材料(
15
)與式(
2
)之
酸衍生物反應以產生式(
16
)化合物。
酸衍生物(
2
)可為
酸(R = -H)或
酸之酯，例如其異丙基酯(R = -CH(CH
3
)
2
)、較佳衍生自頻哪醇(pinacol)之酯，其中
酸中間體形成2-芳基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(R-R = -C(CH
3
)
2
-C(CH
3
)
2
-)。
酸及其酯有市售且為彼等熟習此項技術者所熟知；例如，參見D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中引用之參考文獻。 該偶合反應係藉由Pd觸媒來催化，例如藉由Pd(0)觸媒，例如四(三苯基膦)鈀(0) [Pd(PPh
3
)
4
]、參(二亞苄基丙酮)二-鈀(0) [Pd
2
(dba)
3
]；或藉由Pd(II)觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)-鈀(II) [Pd(PPh
3
)
2
Cl
2
]、乙酸鈀(II)及三苯基膦；或藉由[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀[Pd(dppf)Cl
2
]。 該反應較佳係在溶劑(例如1,2-二甲氧基乙烷、二噁烷、DMF、DME、THF或異丙醇)與水之混合物中且在鹼(例如水性碳酸鉀、水性碳酸氫鈉或磷酸鉀)存在下實施。 在介於室溫(=20℃)至溶劑之沸點範圍內之溫度下實施該反應。另外，可在高於沸點之溫度下使用壓力管及微波爐來實施該反應。(參閱：D.G. Hall, Boronic Acids,
2005
WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8及其中引用之參考文獻)。 較佳在1至36小時之反應時間後完成反應。 在第二步驟中，將式(
16
)化合物轉化成式(
17
)化合物。 本文闡述較佳使用DCM中之三溴化硼。該等反應較佳係於0℃至室溫下運行1-24小時。 在第三步驟中，使式(
17
)化合物與式(
18
)化合物在三級膦(例如三苯基膦)及二氮雜二甲酸二烷基酯存在下偶合，以得到式(
19
)化合物(稱作光延反應，參見，例如：K.C.K. Swamy等人，Chem. Rev.
2009
, 109, 2551)。 本文闡述較佳使用四氫呋喃或二氯甲烷中之偶氮二甲酸二異丙基酯及三苯基膦。該等反應較佳係於0℃至室溫下運行1-24小時。 可還原式(
19
)化合物以得到式(
20
)之苯胺。該還原法可類似於已知方法進行(例如，參見：(a) Sammond等人；Bioorg. Med. Chem. Lett.
2005
, 15, 3519；(b) R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York,
1989
, 411-415)。本文闡述較佳使用活性碳上之鉑及釩作為觸媒在甲醇及THF中氫化。 可將式(
20
)化合物轉化成式(
21
)之巨環。此環化反應可藉由鈀催化之C-N交叉偶合反應來實施(關於C-N交叉偶合反應之綜述，參見例如：a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactionss」，第2版：A. de Meijere、F. Diederich編輯：Wiley-VCH: Weinheim, Germany,
2004
)。 本文闡述較佳使用氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯作為觸媒及配體、鹼性碳酸鹽或鹼性磷酸鹽(較佳磷酸鉀)作為鹼、在C
1
-C
3
-烷基苯及基於羧醯胺之溶劑之混合物、較佳甲苯與NMP之混合物作為溶劑。該等反應較佳於100℃至130℃下在微波爐或油浴中於氬氣氛下運行2-24小時。 藉由於介於-20℃與80℃之前、較佳介於-10℃與60℃之間、更佳介於0℃與40℃之間之溫度下在惰性溶劑(例如式氯-C
1
-C
2
-烷基-H之氯化脂肪族烴、更佳二氯甲烷)中用O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺(MSH)處理將式(
21
)之硫化物轉化成式(
22
)化合物(例如，參見：C. Bolm等人，Angew. Chem.
2012
, 124, 4516)。 在最終步驟中，可以一鍋式順序藉由在作為溶劑之甲醯胺(較佳
N,N-
二甲基甲醯胺(DMF)、
N,N-
二甲基乙醯胺或
N-
甲基吡咯啶-2-酮或其混合物、更佳
N,N-
二甲基甲醯胺(DMF))中、在鹼性碳酸鹽(碳酸鈉)作為鹼存在下用
N
-氯琥珀醯亞胺(NCS)氧化、之後添加式R
5
-NH
2
之一級胺(其中R
5
係如針對通式(
I
)化合物所定義)、或六甲基二矽氮烷(在反應產物中之R
5
代表氫原子之情形下)、於介於-20℃與50℃之間、較佳介於-10℃與40℃之間、更佳介於0℃與30℃之間之溫度下將式(
22
)化合物轉化成式(
23
)化合物(例如，參見：C. Bolm等人，Angew. Chem.
2012
, 124, 4516)。 或者，可使用二乙酸碘苯代替NCS。較佳地，若使用二乙酸碘苯代替NCS，則該反應係在作為溶劑之式氯-C
1
-C
2
-烷基-H之氯化脂肪族烴、更佳二氯甲烷中運行。 式(
18
)化合物(其中R
1
、R
2
及L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義)可根據反應圖4、自(例如)式(
24
)之苄基醇衍生物(其中R
2
係如針對通式(
I
)化合物所定義)開始製備，反應以得到式(
25
)化合物，其中LG代表脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-。該等轉化為熟習此項技術者熟知；本文闡述較佳在作為溶劑之
N
,
N
-二甲基甲醯胺(DMF)中使用亞硫醯氯，以得到式(
25
)化合物，其中LG代表氯。 式(
24
)之苄基醇衍生物或相應羧酸及其酯為熟習此項技術者已知，且某些情形下有市售。 在第二步驟中，使式(
25
)化合物與式R
1
-SH之硫醇(或其鹽) (其中R
1
係如針對通式(
I
)化合物所定義)視情況在鹼(例如氫氧化鈉)存在下反應，以得到式(
26
)之硫醚衍生物。式R
1
SH之硫醇及其鹽為熟習此項技術者熟知且可以多種變化形式購得。 在第三步驟中，使式(
26
)之硫醚衍生物與式(
27
)之羧酸酯(其中L'代表特徵為與式(
28
)中之相應基團L相比少一個碳原子之C
1
-C
5
-伸烷基，L進而如針對通式(
I
)化合物所定義，R
E
代表C
1
-C
4
-烷基，且其中LG代表脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-)在鹼(例如鹼性碳酸鹽、較佳碳酸鉀)存在下、在作為溶劑之
N
,
N
-二甲基甲醯胺(DMF)中反應，以得到式(
28
)化合物。 在第四步驟中，可在作為溶劑之醚(較佳為四氫呋喃)中使用還原劑(例如氫化鋰鋁或二-異丁基氫化鋁(DIBAL))還原式(
28
)之酯，以得到式(
18
)化合物，其可如反應圖3a、3b及3c中所示進一步經處理。 或者，若代替式(
27
)化合物與式HO-L-LG之化合物(其中L係如針對本發明之通式(
I
)化合物所定義，且其中LG代表脫離基，例如氯、溴、碘、C
1
-C
4
-烷基-S(=O)
2
O-、三氟甲烷磺醯基氧基-、苯磺醯基氧基-或對甲苯磺醯基氧基-)在鹼(例如鹼性碳酸鹽、較佳碳酸鉀)存在下在作為溶劑之
N
,
N
-二甲基甲醯胺(DMF)中反應，則可將式(
26
)之硫醚衍生物直接轉化成式(
18
)化合物。
反應圖 4 在化學說明中及在以下實例中所用縮寫係 ：
br. (寬，
1
H NMR信號)；CDCl
3
(氘化氯仿)；cHex (環己烷)；DCE (二氯乙烷)；d (雙峰，
1
H NMR信號)； DCM (二氯甲烷)；DIBAL (二-異丁基氫化鋁)；DIPEA (二-異丙基乙胺)；DMAP (4-
N,N
-二甲基胺基吡啶)、DME (1,2-二甲氧基乙烷)、DMF (
N,N
-二甲基甲醯胺)；DMSO (二甲亞碸)；ES (電噴射)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；h (小時)；
1
H NMR (質子核磁共振光譜) ；HPLC (高效液相層析), iPrOH (異丙醇)；m (多重峰，
1
H NMR信號)； mCPBA (
間 -
氯過氧苯甲酸)、MeCN (乙腈)、MeOH (甲醇)；min (分鐘)；MS (質譜)；MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)；MTBE (甲基第三丁基醚)；NCS (
N
-氯琥珀醯亞胺)；NMP (
N
-甲基吡咯啶-2-酮)；NMR (核磁共振)；Pd(dppf)Cl
2
([1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物)；q (四重峰，
1
H NMR信號)；quin (五重峰，
1
H NMR信號)；rac (外消旋)；RT (室溫)；s (單峰，
1
H NMR信號)；sat. aq. (飽和水溶液)；SiO
2
(矽膠)；t (三重峰，
1
H NMR信號)； TFA (三氟乙酸)；TFAA (三氟乙酸酐)、THF (四氫呋喃)；UPLC-MS (超高效液相層析與質譜之組合，用於反應監測)；UV (紫外線)；wt-% (重量%)。
1 H-NMR 譜 1
H-NMR信號係利用如自譜已知之其多重性/ 組合多重性指定；不考慮可能之高階效應。信號之化學位移(δ)指定為ppm (百萬分率)。
化學命名 ：
使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替ACD/Name生成之名稱。
鹽化學計量 ：
在本文中、具體而言在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，當化合物作為與相應鹼或酸形成之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係未知的。 除非另外指定，否則化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF
3
COOH」、「x Na
+
」)應理解為非化學計量規格，而係僅作為鹽形式。 此類似地適用於以下情形：其中藉由所闡述之製備及/或純化製程作為溶劑合物(例如具有(若定義)未知化學計量組成之水合物)來獲得合成中間體或實例化合物或其鹽。
製備型 HPLC 自動純化器：酸性條件 自動純化器：鹼性條件 實例 1 ： 15,19- 二氟 -8-[(S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 中間體 1.1 之製備： (2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 甲醇
於0℃下向2,6-二氯異菸鹼酸(10.0 g, 52.1 mmol)於THF (300 mL)中之攪拌溶液中添加硫烷二基二甲烷 - 硼烷(1:1) (16.0 g, 210.5 mmol)於THF中之溶液。使混合物於室溫下反應過夜。隨後向攪拌混合物中小心添加MeOH (22 mL)，同時利用冰浴冷卻。將反應混合物用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，用氫氧化鈉水溶液(1N, 100 mL)及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層濃縮並藉由矽膠上管柱層析(己烷 / 乙酸乙酯 = 7:1至3:1)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(8.3 g；46.6 mmol)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 7.25 (2H)；4.72 (2H)；2.24 (1H)。
中間體 1.2 之製備： 甲烷磺酸 (2,6- 二氯吡啶 -4- 基 ) 甲基酯
將(2,6-二氯吡啶-4-基)甲醇(1.0 g；5.62 mmol)溶解於DCM (20 mL)中並添加三乙胺(1.0 g；9.88 mmol)。將所得混合物冷卻至0℃並添加甲磺醯氯(0.9 g, 7.89 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1小時。藉由添加氯化氫水溶液(1N)，將混合物之pH值調節至3，之後將其用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層濃縮，以得到粗製標題化合物(1.4 g)，其不經進一步純化即使用。
中間體 1.3 之製備： 2,6- 二氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶
將甲烷磺酸(2,6-二氯吡啶-4-基)甲基酯(1.40 g；5.47 mmol)溶解於THF (20 mL)中並添加甲硫醇鈉及氫氧化鈉之混合物(wt 1/1，0.70 g，5 mmol，由Shanghai DEMO Medical Tech Co., Ltd供應)。將所得混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層濃縮並藉由矽膠上管柱層析(己烷 / 乙酸乙酯 = 6:1至3:1)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(0.54 g；2.60 mmol)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 7.18 (2H), 3.55 (2H), 1.98 (3H)。
中間體 1.4 之製備： 3-({6- 氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 丙 -1- 醇
向1,3-丙二醇(660 mg；8.68 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加鈉(33 mg；1.43 mmol)並將反應混合物在回流下加熱3小時。在冷卻後，添加2,6-二氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶(300 mg, 1.44 mmol)並將反應混合物在回流下加熱16小時。在冷卻後，將混合物用水(10 mL)稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層濃縮並藉由矽膠上急速管柱層析(己烷 / 乙酸乙酯 = 5:1至2:1)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(180 mg；0.72 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 6.86 (1H), 6.56 (1H), 4.42 (2H), 3.71 (2H), 3.50 (2H), 3.27 (1H), 1.96 (5H)。
中間體 1.5 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶
將具有1,2-二甲氧基乙烷(10.0 mL)及2 M碳酸鉀水溶液(5.8 mL)中之2-氯-5-氟-4-碘吡啶(1000 mg；3.88 mmol；APAC Pharmaceutical, LLC)、(4-氟-2-甲氧基苯基)
酸(660 mg；3.88 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及四(三苯基phosphin)鈀(0) (449 mg；0.38 mmol)之批料使用氬脫氣。將批料於100℃下在氬氣氛下攪拌4小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯及THF稀釋並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(947 mg；3.70 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 8.27 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.75 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)。
中間體 1.6 之製備： 5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -2- 胺
於室溫下在氬氣氛下向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶(2.50 g；9.78 mmol；參見中間體1.5)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (0.18 g；0.20 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.19 g；0.39 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)於THF (16.3 mL)中之混合物中添加雙(三甲基矽基)胺基鋰於THF中之溶液(1M；20.5 mL；20.53 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。將混合物於60℃下攪拌6小時。將混合物冷卻至-40℃並添加水(10 ml)。在攪拌下將混合物緩慢升溫至室溫，添加固體氯化鈉並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯60%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(2.04 g；8.64 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 7.95 (1H), 7.20 (1H), 6.72 (2H), 6.46 (1H), 4.33 (2H), 3.61 (3H)。
中間體 1.7 之製備： 2-(2- 胺基 -5- 氟吡啶 -4- 基 )-5- 氟苯酚
於0℃下向5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-胺(2.00 g；8.47 mmol)於DCM (205 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；47.1 mL；47.1 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。將混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌過夜。於0℃下在攪拌下將混合物用碳酸氫鈉水溶液小心稀釋並於室溫下攪拌1小時。添加飽和氯化鈉溶液並用乙酸乙基酯萃取混合物。將合併之有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮，以得到粗製標題化合物(1.92 g)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10.21 (1H), 7.84 (1H), 7.19 (1H), 6.71 (2H), 6.39 (1H), 5.80 (2H)。
中間體 1.8 之製備： 4-{2-[3-({6- 氯 -4-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 基 } 氧基 ) 丙氧基 ]-4- 氟苯基 }-5- 氟吡啶 -2- 胺
向3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙-1-醇(1.96 g；7.89 mmol，參見中間體1.4)、2-(2-胺基-5-氟吡啶-4-基)-5-氟苯酚(1.92 g；8.64 mmol)及三苯基膦(2.27 g；8.64 mmol)於THF (34.0 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(1.70 mL；8.64 mmol)於THF (6.8 mL)中之溶液並將批料於室溫下攪拌5小時。添加額外三苯基膦(1.04 g；3.94 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(0.78 mL；3.95 mmol)並將混合物於室溫下攪拌過夜。添加額外偶氮二甲酸二異丙基酯(0.78 mL; 3.95 mmol)並將混合物於室溫下攪拌3小時。最後，添加額外三苯基膦(2.07 g；7.89 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(1.55 mL；7.89 mmol)並將混合物於室溫下攪拌3小時，之後將其濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯75%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(2.37 g；5.24 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 7.98 (1H), 7.25 (1H), 6.92 (1H), 6.76 (2H), 6.59 (1H), 6.51 (1H), 4.41 (4H), 4.16 (2H), 3.56 (2H), 2.21 (2H), 2.04 (3H)。
中間體 1.9 之製備 ： 15,19- 二氟 -8-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯
將4-{2-[3-({6-氯-4-[(甲基硫基)甲基]吡啶-2-基}氧基)丙氧基]-4-氟苯基}-5-氟吡啶-2-胺(300 mg；0.66 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(55 mg；0.07 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(32 mg；0.07 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(705 mg；3.32 mmol)於甲苯(50 ml)及NMP (6 mL)中之混合物在氬氣氛下於110℃下在密封容器中攪拌150分鐘。在冷卻後，將批料用DCM及乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望產物(192 mg；0.46 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 8.81 (1H), 8.18 (1H), 7.63 (1H), 7.11 (1H), 6.79 (1H), 6.72 (1H), 6.23 (2H), 4.63 (2H), 4.07 (2H), 3.55 (2H), 2.29 (2H), 2.06 (3H)。
中間體 1.10 之製備 ： ( 外消旋 ) -2,4,6- 三甲苯磺酸 [{[15,19- 二氟 -3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 -8- 基 ] 甲基 }( 甲基 )- λ 4 - 亞硫基 ] 銨
於0℃下向二噁烷(0.25 ml)中之o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(69 mg；0.24 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)中逐滴添加高氯酸(70%；0.25 ml)。於0℃下額外劇烈攪拌10分鐘後，添加一些冷水並將產物MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。於0℃下向15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯(100 mg；0.24 mmol)於DCM (0.25 ml)中之溶液中緩慢添加此MSH於DCM中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌16小時。UPLC-MS分析指示約50%轉化率。額外DCM中之MSH係根據所述程序使用o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(35 mg；0.24 mmol)來製備並於0℃下將其添加至反應混合物中。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並將懸浮液抽吸過濾。將固體用DCM洗滌並在真空中乾燥，以得到期望標題化合物(117 mg；0.19 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 2.10 (2H), 2.17 (3H), 3.07 (3H), 4.09 - 4.16 (2H), 4.29 (1H), 4.44 - 4.58 (3H), 6.02 (2H), 6.25 (1H), 6.58 (1H), 6.74 (2H), 6.92 (1H), 7.10 (1H), 7.50 - 7.62 (1H), 8.36 (1H), 8.69 (1H), 9.96 (1H)。
實例 1 - 最終產物之製備 ：
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，將(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(125 mg；0.20 mmol)溶解於DMF (0.5 ml)中並冷卻至0℃。添加碳酸鈉(25 mg；0.24 mmol)，之後添加N-氯琥珀醯亞胺(32 mg, 0.24 mmol)，並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加六甲基二矽氮烷(96 mg；0.60 mmol)並將反應混合物於室溫下攪拌4 h。將混合物用乙酸乙酯及THF稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (自動純化器：鹼性條件)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(3.6 mg；0.01 mmol)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 2.10 (2H), 2.42 - 2.48 (2H), 2.87 (3H), 4.09 - 4.16 (2H), 4.19 (2H), 4.45 - 4.56 (2H), 6.27 (1H), 6.59 (1H), 6.90 (1H), 7.09 (1H), 7.58 (1H), 8.32 (1H), 8.70 (1H), 9.70 (1H)。
實例 1 - 最終產物之替代製備 ：
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(50 mg；0.08 mmol)於DCM (0.45 ml)中之懸浮液中添加六甲基二矽氮烷(26 mg；0.16 mmol)。添加碳酸鈉(9 mg；0.09 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(28 mg；0.09 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(10 mg, 0.02 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：YMC Triart 5µ 100×30mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 19% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 38-58% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
實例 2 ： ( 外消旋 ) -3-(2-{[15,19- 二氟 -3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 -8- 基 ] 甲基 }-2- 甲基 -2 λ 6 - 二氮雜硫雜 -1,2- 二烯 -1- 基 ) 丙 -1- 醇 在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(100 mg；0.16 mmol；參見中間體1.10)於DCM (0.90 ml)中之懸浮液中添加3-胺基丙-1-醇(23 mg；0.32 mmol)。添加碳酸鈉(18 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(56 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(6 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm； 溶析液A：H
2
O + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 26% B (25-＞ 70 mL/min)，0.51-5.50 min 26-46% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 1.55 (2H), 2.09 (2H), 2.79 (3H), 2.84 - 3.06 (2H), 3.45 (2H), 4.12 (2H), 4.16 - 4.31 (2H), 4.36 - 4.59 (2H), 6.27 (1H), 6.57 (1H), 6.90 (1H), 7.05-7.12 (1H), 7.58 (1H), 8.32 (1H), 8.70 (1H), 9.71 (1H)。
實例 3 ： ( 外消旋 ) -[{[15,19- 二氟 -3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 -8- 基 ] 甲基 }( 亞胺基 ) 甲基 - λ 6 - 亞硫基 ] 氰胺 在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(100 mg；0.16 mmol；參見中間體1.10)於DCM (0.90 ml)中之懸浮液中添加氰胺一鈉(20 mg；0.32 mmol)。添加碳酸鈉(18 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(56 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(7 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm； 溶析液A：H
2
O + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 37% B (25-＞ 70 mL/min)，0.51-5.50 min 37-59% B (70mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 2.07 (2H), 3.23 (3H), 4.08 - 4.16 (2H), 4.46 - 4.55 (3H), 4.65 (2H), 6.31 (1H), 6.63 (1H), 6.90 (1H), 7.09 (1H), 7.58 (1H), 8.33 (1H), 8.68 (1H), 9.83 (1H)。
實例 4 ： ( 外消旋 ) -8-[(N,S- 二甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-15,19- 二氟 -3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(55 mg；0.09 mmol；參見中間體1.10)於DCM (0.50 ml)中之懸浮液中添加甲胺(0.09 ml；0.18 mmol)於THF中之2M溶液。添加碳酸鈉(10 mg；0.10 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(31 mg；0.10 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(2 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 36% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 36-56% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 2.09 (2H), 2.57 - 2.62 (3H), 2.77 (3H), 4.12 (2H), 4.22 (2H), 4.50 (2H), 6.26 (1H), 6.57 (1H), 6.90 (1H), 7.08 (1H), 7.58 (1H), 8.32 (1H), 8.70 (1H), 9.71 (1H)。
實例 5 ： 16,20- 二氟 -9-[(S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯 中間體 5.1 之製備： 3-( 氯甲基 )-5- 硝基苯酚
於0℃下向3-(羥基甲基)-5-硝基苯酚(60.0 g；355 mmol；CAS編號180628-74-4，購自
Struchem
)於DMF (1200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(84.0 g；712 mmol)。將混合物於10℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用水洗滌兩次並濃縮，以產生粗製標題化合物(60.0 g, 320 mmol)，其不經進一步純化即使用。
中間體 5.2 之製備 ： 3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯酚
於室溫下向粗製3-(氯甲基)-5-硝基苯酚(60.0 g；320 mmol)於丙酮(600 mL)中之溶液中添加甲硫醇鈉水溶液(21%, 180 mL)。將混合物於室溫下攪拌3小時，之後添加額外甲硫醇鈉水溶液(21%, 180 mL)並將混合物於室溫下攪拌過夜。最後，添加額外甲硫醇鈉水溶液(21%, 90 mL)並將混合物於室溫下攪拌6小時。將批料用乙酸乙酯及氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層濃縮並藉由矽膠上管柱層析(戊烷 / 乙酸乙酯4:1)純化殘餘物，以產生期望標題化合物(60.0 g, 302 mmol)。
1
H NMR (300MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 7.71 (1H), 7.57(1H), 7.15 (1H), 3.66 (2H), 1.99 (3H)。
中間體 5.3 之製備 ： 4-{3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯氧基 } 丁酸乙基酯
於0℃下向3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯酚(15.0 g；75 mmol)及碳酸鉀(12.5 g；90 mmol)於DMF (150 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加4-溴丁酸乙基酯(15.8 g；81 mmol)。將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用水洗滌兩次並濃縮，以產生粗製標題化合物(17.6 g)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7.74 (1H), 7.53 (1H), 7.30 (1H), 4.03 (3H), 3.75 (2H), 3.50 (1H), 2.42 (3H), 1.99 (1H), 1.92 (3H), 1.14 (3H)。
中間體 5.4 之製備 ： 4-{3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯氧基 } 丁 -1- 醇
於-25℃下向粗製4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁酸乙基酯(17.6 g)於無水THF (400 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIBAL於己烷中之溶液(1N；176 mL)。將混合物於0℃下攪拌150分鐘。逐滴添加水(200 mL)，將混合物用氯化氫水溶液(1N)酸化至pH 4-5並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層濃縮並藉由矽膠上管柱層析(戊烷 / 乙酸乙酯 = 4:1至2:1)純化殘餘物，以產生期望標題化合物(14.0 g, 51.7 mmol)。
1
H NMR (300MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 7.71 (1H), 7.50 (1H), 7.28 (1H), 4.43 (1H), 4.03 (2H), 3.73 (2H), 3.43 (2H), 1.92 (3H), 1.74 (2H), 1.54 (2H)。
中間體 5.5 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 嘧啶
將具有1,2-二甲氧基乙烷(3.6 ml)及2M碳酸鉀水溶液(1.8 ml)中之2,4-二氯-5-氟嘧啶(200 mg；1.20 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-氟-2-甲氧基苯基)
酸(224 mg；1.31 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及四(三苯基膦)鈀(0) (138 mg；0.12 mmol)之批料使用氬脫氣。將批料於90℃下在氬氣氛下攪拌16小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由管柱層析(己烷 / 乙酸乙酯1:1)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(106 mg；0.41 mmol)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
, 300K) δ = 8.47 (1H), 7.51 (1H), 6.82 (1H), 6.73 (1H), 3.85 (3H)。
中間體 5.6 之製備 ： 2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苯酚
於0℃下向2-氯-5-氟-4-(4-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(2.00 g；7.79 mmol)於DCM (189 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；43.3 mL；47.1 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。將混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌過夜。於0℃下在攪拌下將混合物用碳酸氫鈉水溶液小心稀釋並於室溫下攪拌1小時。添加固體氯化鈉並將混合物使用Whatman過濾器過濾。將有機層濃縮，以得到粗製標題化合物(1.85 g)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 10.80 (1H), 8.90 (1H), 7.50 (1H), 6.83 (1H), 6.78 (1H)。
中間體 5.7 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-[4- 氟 -2-(4-{3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯氧基 } 丁氧基 ) 苯基 ] 嘧啶
向4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(511 mg；1.88 mmol；參見中間體5.4)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯酚(500 mg；2.06 mmol)及三苯基膦(541 mg；2.06 mmol)於THF (8.1 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.41 mL；2.06 mmol)於THF (1.6 mL)中之溶液並將批料於室溫下攪拌過夜。將混合物濃縮並藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(579 mg；1.11 mmol)。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 8.87 (1H), 7.77 (1H), 7.54 (2H), 7.31 (1H), 7.16 (1H), 6.97 (1H), 4.14 (2H), 4.08 (2H), 3.78 (2H), 1.95 (3H), 1.79 (4H)。
中間體 5.8 之製備 ： 3-{4-[2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-5- 氟苯氧基 ] 丁氧基 }-5-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 苯胺
向2-氯-5-氟-4-[4-氟-2-(4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(1060 mg；2.14 mmol)於甲醇(30 mL)及THF (10 mL)中之溶液中添加活性碳(50-70%潤濕粉末，208 mg)上之鉑1%及釩2%並將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌4小時。過濾混合物並濃縮濾液，以得到粗製標題化合物(851 mg)，其不經進一步純化即使用。
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 1.65-1.79 (4H), 1.92 (3H), 3.44 (2H), 3.82 (2H), 4.10 (2H), 5.02 (2H) 5.97 (2H), 6.07 (1H), 6.95 (1H), 7.15 (1H), 7.52 (1H), 8.88 (1H)。
中間體 5.9 之製備 ： 16,20- 二氟 -9-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯
將粗製3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-5-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺(760 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(135 mg；0.16 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(78 mg；0.16 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1731 mg；8.16 mmol)於甲苯(125 ml)及NMP (15 mL)中之混合物在氬氣氛下於110℃下攪拌3小時。在冷卻後，添加額外氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(135 mg；0.16 mmol)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(78 mg；0.16 mmol)並將混合物於110℃下攪拌6小時。在冷卻後，添加額外氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(68 mg；0.08 mmol)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(39 mg；0.08 mmol)並將混合物於110℃下攪拌3小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(207 mg；0.48 mmol)。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.78-1.91 (4H), 1.96 (3H), 3.55 (2H), 4.05 - 4.16 (2H), 4.26 (2H), 6.36 (1H), 6.59 (1H), 6.87 (1H), 7.10 - 7.18 (1H), 7.39 (1H), 7.86 (1H), 8.65 (1H), 9.70 (1H)。
中間體 5.10 之製備 ： ( 外消旋 ) -2,4,6- 三甲 苯 磺 酸 [{[16,20- 二氟 -2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環 十九烯 -9- 基 ] 甲基 }( 甲基 )- λ 4 - 亞硫基 ] 銨 於0℃下向二噁烷(0.12 ml)中之o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(33 mg；0.12 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)中逐滴添加高氯酸(70%；0.12 ml)。於0℃下額外劇烈攪拌10分鐘後，添加一些冷水且將產物MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。於0℃下向16,20-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯(50 mg；0.12 mmol)於DCM (0.12 ml)中之溶液中緩慢添加此MSH於DCM中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌22小時。UPLC-MS分析指示約60%轉化率。額外DCM中之MSH係根據所述程序使用o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(17 mg；0.06 mmol)來製備並於0℃下將其添加至反應混合物中。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃並保持3小時並將懸浮液抽吸過濾。將固體用DCM洗滌並在真空中乾燥，以得到期望標題化合物(60 mg；0.09 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 1.86 (4H), 2.16 (3H), 3.01 (3H), 4.14 (2H), 4.28 (3H), 4.49 (1H), 5.93 (2H), 6.50 (1H), 6.68 (1H), 6.74 (2H), 6.89 (1H), 7.16 (1H), 7.39 (1H), 8.02 (1H), 8.69 (1H), 9.94 (1H)。
實例 5 - 最終產物之製備 ：
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯-9-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(58 mg；0.09 mmol)於DCM (0.50 ml)中之懸浮液中添加六甲基二矽氮烷(29 mg；0.18 mmol)。添加碳酸鈉(10 mg；0.10 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(32 mg；0.10 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(21 mg, 0.04 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 28% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 56-76% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 1.86 (4H), 2.78 (3H), 4.13 (s, 4H), 4.27 (2H), 6.49 - 6.51 (1H), 6.67 (1H), 6.87 (1H), 7.14 (1H), 7.38 (1H), 7.93 (1H), 8.65 (1H), 9.75 (1H)。
實例 6 ： 16,20,21- 三氟 -9-[(S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯 中間體 6.1 之製備 ： 2- 氯 -4-(3,4- 二氟 -2- 甲氧基苯基 )-5- 氟嘧啶
將具有1,2-二甲氧基乙烷(65 ml)及2M碳酸鉀溶液(36 ml)中之2,4-二氯-5-氟嘧啶(4.04 g；24.2 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(3,4-氟-2-甲氧基苯基)
酸(5.00 g；26.6 mmol；AOBChem USA)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1.96 g；2.4 mmol)之批料使用氬脫氣。將批料於90℃下在氬氣氛下攪拌3小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由管柱層析(DCM至DCM/EtOH 50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(5.1 g；18.4 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.95 (d, 3H), 7.34 - 7.43 (m, 2H), 9.01 (d, 1H)。
中間體 6.2 之製備 ： 6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氟苯酚
於0℃下向2-氯-4-(3,4-二氟-2-甲氧基苯基)-5-氟嘧啶(250 mg；0.9 mmol)於DCM (26 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；5.1 mL；5.1 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。將混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌過夜。於0℃下在攪拌下將混合物用碳酸氫鈉水溶液小心稀釋並於室溫下攪拌1小時。添加飽和氯化鈉水溶液並將混合物用乙酸乙酯稀釋。將混合物使用Whatman過濾器過濾並濃縮，以得到粗製標題化合物(196 mg)，其不經進一步純化即使用。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.02 - 7.10 (m, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 1H), 8.96 (d, 1H), 11.09 (br s, 1H)。
中間體 6.3 之製備 ： 2- 氯 -4-[3,4- 二氟 -2-(4-{3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯氧基 } 丁氧基 ) 苯基 ]-5- 氟嘧啶
於0℃下向4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(1.14 g；4.20 mmol；參見中間體5.4)、6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯酚(1.00 g；3.84 mmol)及三苯基膦(1.10 g；4.20 mmol)於DCM (8.0 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.83 mL；4.20 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液並將批料於室溫下攪拌過夜。於室溫下添加三苯基膦(1.00 g；3.84 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(0.76 mL；3.84 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液並將混合物攪拌額外16小時。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機相使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(1.62 g；3.15 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 - 1.81 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 4.13 - 4.23 (m, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 3H), 7.54 (t, 1H), 7.78 (t, 1H), 8.99 (d, 1H)。
中間體 6.4 之製備 ： 3-{4-[6-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-2,3- 二氟苯氧基 ] 丁氧基 }-5-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 苯胺
向2-氯-4-[3,4-二氟-2-(4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]-5-氟嘧啶(815 mg；1.59 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加活性碳(50-70%潤濕粉末，200 mg)上之鉑1%及釩2%，並將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌1小時。添加額外活性碳(50-70%潤濕粉末，200 mg)上之鉑1%及釩2%，並將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌1小時。過濾混合物並濃縮濾液，以得到粗製標題化合物(793 mg)，其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.57 - 1.77 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.78 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.95 - 6.00 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 9.00 (d, 1H)。
中間體 6.5 之製備 ： 16,20,21- 三氟 -9-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯
將粗製3-{4-[6-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-2,3-二氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺(500 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(85 mg；0.10 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(49 mg；0.10 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1,097 mg；5.17 mmol)於甲苯(77 ml)及NMP (9 mL)中之混合物在氬氣氛下於110℃下攪拌4小時。在冷卻後，將批料用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯/THF (1:1；2×)萃取。將合併之有機相使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(96 mg；0.21 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.76 - 1.92 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.18 - 4.32 (m, 4H), 6.36 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 8.01 (t, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.78 (s, 1H)。
中間體 6.6 之製備 ： ( 外消旋 ) -2,4,6- 三甲苯磺酸 ( 甲基 {[16,20,21- 三氟 -2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯 -9- 基 ] 甲基 }- λ 4 - 亞硫基 ) 銨 於0℃下向二噁烷(0.11 ml)中之o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(32 mg；0.11 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)中逐滴添加高氯酸(70%；0.11 ml)。於0℃下額外劇烈攪拌10分鐘後，添加一些冷水且將產物MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。於0℃下向16,20,21-三氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯(50 mg；0.11 mmol)於DCM (0.12 ml)中之溶液中緩慢添加此MSH於DCM中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌20小時。將混合物於0℃下保持16小時。添加二乙醚(1 mL)並將混合物於0℃下保持過夜，之後將所得懸浮液抽吸過濾。將固體用二乙醚洗滌並在真空中乾燥，以得到期望標題化合物(40 mg；0.06 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 1.79 - 1.92 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.23 - 4.33 (m, 5H), 4.49 (d, 1H), 5.90 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.69 - 6.74 (m, 3H), 7.22 - 7.29 (m, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.02 (s, 1H)。
實例 6 - 最終產物之製備 ：
在烘箱烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸(甲基{[16,20,21-三氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯-9-基]甲基}-λ
4
-亞硫基)銨(40 mg；0.06 mmol)於DCM (0.40 ml)中之懸浮液中添加六甲基二矽氮烷(19 mg；0.12 mmol)。添加碳酸鈉(7 mg；0.07 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(21 mg；0.05 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(8 mg, 0.02 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 28% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 56-76% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 1.73 - 1.98 (m, 4H), 2.25 - 2.37 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.21 - 4.31 (m, 4H), 6.49 - 6.52 (m, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.20 - 7.35 (m, 2H), 8.08 (t, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.82 (s, 1H)。
實例 7 ： 16,21- 二氟 -9-[(S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯 中間體 7.1 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-(3- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 嘧啶
將具有1,2-二甲氧基乙烷(80 ml)及2M碳酸鉀溶液(45 ml)中之2,4-二氯-5-氟嘧啶(4.96 g；29.7 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)、(3-氟-2-甲氧基苯基)
酸(5.56 g；32.7 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(2.43 g；2.9 mmol)之批料使用氬脫氣。將批料於90℃下在氬氣氛下攪拌3小時。在冷卻後，將批料用乙酸乙酯稀釋並用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由管柱層析(DCM至DCM/EtOH 50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(6.7 g；26.0 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.87 (d, 3H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.55 (ddd, 1H), 9.01 (d, 1H)。
中間體 7.2 之製備 ： 2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-6- 氟苯酚
於0℃下向2-氯-5-氟-4-(3-氟-2-甲氧基苯基)嘧啶(3.0 g；11.69 mmol)於DCM (312 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三溴化硼於DCM中之溶液(1M；65.0 mL；65.0 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)。將混合物緩慢升溫至室溫，同時攪拌過夜。於0℃下在攪拌下將混合物用碳酸氫鈉水溶液小心稀釋並於室溫下攪拌1小時，之後將其用DCM萃取三次。將合併之有機相使用Whatman過濾器過濾並濃縮，以得到粗製標題化合物(2.8 g)，其不經進一步純化即使用。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 6.99 (td, 1H), 7.26 (dt, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 8.96 (d, 1H), 10.45 (s, 1H)。
中間體 7.3 之製備 ： 2- 氯 -5- 氟 -4-[3- 氟 -2-(4-{3-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-5- 硝基苯氧基 } 丁氧基 ) 苯基 ] 嘧啶
於0℃下向4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁-1-醇(1.23 g；4.51 mmol；參見中間體5.4)、2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯酚(1.00 g；4.12 mmol)及三苯基膦(1.18 g；4.51 mmol)於DCM (8.0 mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙基酯(0.89 mL；4.51 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液並將批料於室溫下攪拌過夜。於室溫下添加另一份三苯基膦(1.08 g；4.12 mmol)及偶氮二甲酸二異丙基酯(0.81 mL；4.12 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液，並將混合物攪拌額外16小時。濃縮混合物並藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到仍含有一些雜質之期望標題化合物(2.00 g)。
中間體 7.4 之製備： 3-{4-[2-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基 )-6- 氟苯氧基 ] 丁氧基 }-5-[( 甲基硫基 ) 甲基 ] 苯胺
向2-氯-5-氟-4-[3-氟-2-(4-{3-[(甲基硫基)甲基]-5-硝基苯氧基}丁氧基)苯基]嘧啶(1.04 g)於甲醇(30 mL)中之溶液中添加活性碳(50-70%潤濕粉末，200 mg)上之鉑1%及釩2%，並將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌80分鐘。添加額外活性碳(50-70%潤濕粉末，200 mg)上之鉑1%及釩2%，並將混合物於室溫下在氫氣氛下攪拌2小時。過濾混合物並濃縮濾液，以得到粗製標題化合物(951 mg)，其不經進一步純化即使用。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 - 1.80 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.77 (t, 2H), 4.00 - 4.13 (m, 2H), 5.04 (br s, 2H), 5.95 - 6.00 (m, 2H), 6.09 (t, 1H), 7.26 - 7.37 (m, 2H), 7.54 (ddd, 1H), 9.00 (d, 1H)。
中間體 7.5 之製備 ： 16,21- 二氟 -9-[( 甲基硫基 ) 甲基 ]-2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯
將粗製3-{4-[2-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-氟苯氧基]丁氧基}-5-[(甲基硫基)甲基]苯胺(510 mg)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)甲基-第三丁基醚加成物(91 mg；0.11 mmol；ABCR GmbH & CO. KG)及2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(52 mg；0.11 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)及磷酸鉀(1,162 mg；5.47 mmol)於甲苯(81 ml)及NMP (10 mL)中之混合物在氬氣氛下於110℃下攪拌過夜。在冷卻後，將批料用氯化鈉水溶液稀釋並用乙酸乙酯/THF (1:1)萃取兩次。將合併之有機相使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷至己烷 / 乙酸乙酯50%)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(171 mg；0.40 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (br s, 2H), 1.86 (br d, 2H), 1.96 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 4.18 (br s, 2H), 4.21 - 4.28 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.17 (dt, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.76 (s, 1H)。
中間體 7.6 之製備 ： ( 外消旋 ) -2,4,6- 三甲苯磺酸 [{[16,21- 二氟 -2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯 -9- 基 ] 甲基 }( 甲基 )- λ 4 - 亞硫基 ] 銨 於0℃下向二噁烷(0.28 ml)中之o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(80 mg；0.28 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)中逐滴添加高氯酸(70%；0.28 ml)。於0℃下額外劇烈攪拌10分鐘後，添加一些冷水且將產物MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。於0℃下向16,21-二氟-9-[(甲基硫基)甲基]-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯(120 mg；0.28 mmol)於DCM (0.28 ml)中之溶液中緩慢添加此MSH於DCM中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物於0℃下保持16小時。添加二乙醚(1 mL)並將混合物於0℃下保持過夜，之後將所得懸浮液抽吸過濾。將固體用二乙醚洗滌並在真空中乾燥，以得到期望標題化合物(64 mg；0.10 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 1.76 - 1.91 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 4.15 - 4.33 (m, 5H), 4.49 (d, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 3H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.01 (s, 1H)。
實例 7 - 最終產物之製備 ：
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[16,21-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯-9-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(64 mg；0.10 mmol)於DCM (0.60 ml)中之懸浮液中添加六甲基二矽氮烷(32 mmol；0.20 mmol)。添加碳酸鈉(12 mg；0.11 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(35 mg；0.11 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(6 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 28% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 56-76% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 1.76 - 1.93 (m, 4H), 2.26 - 2.33 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 4.11 - 4.29 (m, 6H), 6.50 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 7.16 (td, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 8.09 - 8.13 (m, 1H), 8.70 (d, 1H), 9.81 (s, 1H)。
實例 8 ： 15,19- 二氟 -8-[(S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 -7- 甲腈 中間體 8.1 之製備 ：
15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-7-甲腈
於室溫下向15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯(145 mg；0.35 mmol；參見中間體1.9)於DMF (1.0 mL)中之溶液中添加N-碘琥珀醯亞胺(94 mg；0.42 mmol)。將反應混合物攪拌2小時，之後將其用DCM稀釋並用水洗滌。濃縮有機相，以得到粗產物15,19-二氟-7-碘-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯。將粗產物再溶解於DMSO (2.0 ml)中，添加氰化銅(I) (37 mg；0.42 mmol)並將反應混合物於140℃下攪拌1小時。在冷卻後，藉由製備型HPLC純化反應混合物，以得到期望標題化合物(70 mg；0.15 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30mm； 溶析液A：H
2
O + 0.1 vol%甲酸(99%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 26% B (25-＞ 70 mL/min)，0.51-5.50 min 26-46% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 2.06 - 2.18 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 4.09 - 4.16 (m, 2H), 4.58 - 4.68 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.91 (td, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 10.37 (s, 1H)。
中間體 8.2 之製備 ： ( 外消旋 ) -2,4,6- 三甲苯磺酸 [{[7- 氰基 -15,19- 二氟 -3,4- 二氫 -2H,11H-10,6-( 氮烯基 )-12,16-( 橋亞甲基 )-1,5,11,13- 苯并二氧雜二氮雜環十八烯 -8- 基 ] 甲基 }( 甲基 )- λ 4 - 亞硫基 ] 銨 於0℃下向二噁烷(0.12 ml)中之o-(均三甲苯基磺醯基)乙醯氧肟酸乙基酯(32 mg；0.11 mmol；Aldrich Chemical Company Inc.)中逐滴添加高氯酸(70%；0.12 ml)。於0℃下額外劇烈攪拌10分鐘後，添加一些冷水且將產物MSH (O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺)用DCM萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌並經硫酸鈉乾燥。於0℃下向15,19-二氟-8-[(甲基硫基)甲基]-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-7-甲腈(50 mg；0.11 mmol)於DCM (0.11 ml)中之懸浮液中緩慢添加此MSH於DCM中之溶液。將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物於0℃下保持16小時。將混合物於0℃下保持過夜，之後將所得懸浮液抽吸過濾。將固體用DCM洗滌並在真空中乾燥，以得到期望標題化合物(66 mg；0.10 mmol)。
1
H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 2.11 - 2.21 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 4.11 - 4.17 (m, 2H), 4.49 (d, 1H), 4.62 - 4.71 (m, 3H), 6.14 (s, 2H), 6.74 (d, 3H), 6.93 (td, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.61 (ddd, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 10.70 (s, 1H)。
實例 8 - 最終產物之製備 ：
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[7-氰基-15,19-二氟-3,4-二氫-2H,11H-10,6-(氮烯基)-12,16-(橋亞甲基)-1,5,11,13-苯并二氧雜二氮雜環十八烯-8-基]甲基}(甲基)-λ4-亞硫基]銨(63 mg；0.10 mmol)於DCM (0.50 ml)中之懸浮液中添加六甲基二矽氮烷(31 mg；0.19 mmol)。添加碳酸鈉(11 mg；0.11 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(34 mg；0.11 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(3 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 28% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 56-76% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 2.12 (br d, 2H), 2.96 (s, 3H), 4.05 - 4.18 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.56 - 4.67 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.85 - 6.94 (m, 1H), 7.08 (br d, 1H), 7.11 (br d, 1H), 7.59 (ddd, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 10.42 (s, 1H)。
實例 9 ： ( 外消旋 ) -9-[(N- 環丙基 -S- 甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-16,20- 二氟 -2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向DMF (1.2 ml)中之(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯-9-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(84 mg；0.13 mmol；參見中間體5.10)中添加碳酸鈉(17 mg；0.16 mmol)及N-氯琥珀醯亞胺(21 mg；0.16 mmol)並將混合物於0℃下攪拌15 min。添加環丙胺(22 mg；0.39 mmol)並將反應混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用氯化鈉水溶液稀釋並用DCM萃取三次。將合併之有機層使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以得到期望標題化合物(6 mg, 0.01 mmol)。 製備型HPLC： 儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5µ 100×30 mm； 溶析液A：H
2
O + 0.2 vol% NH
3
水溶液(32%)，溶析液B：MeCN； 梯度：0.00-0.50 min 28% B (25-＞70 mL/min)，0.51-5.50 min 56-76% B (70 mL/min)， DAD掃描：210-400 nm
1
H NMR (400MHz, DMSO-d6, 300K) δ = 0.22 - 0.44 (m, 4H), 1.86 (br s, 4H), 2.09 (s, 1H), 2.42 - 2.48 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 4.09 - 4.24 (m, 4H), 4.27 (br s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.87 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.77 (s, 1H)。
實例 10 ： ( 外消旋 ) -9-[(N,S- 二甲基磺醯二亞胺基 ) 甲基 ]-16,20- 二氟 -2,3,4,5- 四氫 -12H-13,17-( 氮烯基 )-11,7-( 橋亞甲基 )-1,6,12,14- 苯并二氧雜二氮雜環十九烯
在烘箱乾燥之燒瓶中，在氬氣氛下，於0℃下向(外消旋)-2,4,6-三甲苯磺酸[{[16,20-二氟-2,3,4,5-四氫-12H-13,17-(氮烯基)-11,7-(橋亞甲基)-1,6,12,14-苯并二氧雜二氮雜環十九烯-9-基]甲基}(甲基)-λ
4
-亞硫基]銨(參見中間體5.10；100 mg；0.16 mmol)於DCM (0.90 ml)中之懸浮液中添加甲胺於THF中之溶液(2M, 0.16 mL；0.31 mmol)。添加碳酸鈉(18 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌15 min。添加二乙酸碘苯(55 mg；0.17 mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌4 h，之後將混合物於RT下攪拌過夜。將混合物用DCM稀釋，用氯化鈉水溶液洗滌，使用Whatman過濾器過濾並濃縮。藉由製備型HPLC (自動純化器：酸性條件)純化殘餘物，以得到期望標題化合物(9 mg；0.02 mmol)。 1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): 位移[ppm]= 1.84 - 1.92 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 4.10 - 4.15 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.26 - 4.29 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.87 (td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 9.76 (s, 1H)。 以下表1提供關於實例部分中闡述之化合物之概述：
表 1 結果 ： 表 2 ：
本發明化合物對CDK9及CDK2之抑制 IC
50
(在50%最大效應下之抑制濃度)值以nM指示；「n.t.」意味著在各別分析中未測試該等化合物。 ①： 實例編號 ②： CDK9：如材料及方法之方法1a.下所述之CDK9/CycT1激酶分析 ③： CDK2：如材料及方法之方法2.下所述之CDK2/CycE激酶分析 ④： CDK9優於CDK2之選擇性：根據材料及方法之方法1a.及2a.之IC
50
(CDK2) / IC
50
(CDK9) ⑤： 高ATP CDK9：如材料及方法之方法1b.下所述之CDK9/CycT1激酶分析 ⑥： 高ATP CDK2：如材料及方法之方法2b.下所述之CDK2/CycE激酶分析 ⑦： 高ATP CDK9優於高ATP CDK2之選擇性：根據材料及方法之方法1b.及2b.之IC
50
(高ATP CDK2) / IC
50
(高ATP CDK9) 值得注意地，在如上文材料及方法之方法1a.及1b.中所述之CDK9分析中，解析能力受限於酶濃度，IC
50
之下限在CDK9高ATP分析中係約1-2 nM且在CDK低ATP分析中係2-4 nM。對於展現此範圍內之IC
50
之化合物而言，對CDK9之真實親和力及因此相對於CDK2對於CDK9之選擇性可能甚至更高，即對於該等化合物而言，下文表2之第4及7欄中計算之選擇性因子係最小值，其亦可更高。
表 2 表 3a 及 3b ：
HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2、B16F10、A2780及MOLM-13細胞之增殖由本發明化合物之抑制，如材料及方法之方法3.下所述測定。所有IC
50
(在50%最大效應下之抑制濃度)值以nM指示；「n.t.」意味著在各別分析中未測試該等化合物。 ①： 實例編號 ②： HeLa細胞增殖之抑制 ③： HeLa-MaTu-ADR細胞增殖之抑制 ④： NCI-H460細胞增殖之抑制 ⑤： DU145細胞增殖之抑制 ⑥： Caco-2細胞增殖之抑制 ⑦： B16F10細胞增殖之抑制 ⑧： A2780細胞增殖之抑制 ⑨： MOLM-13細胞增殖之抑制
表 3a ：由細胞系代表之適應症 表 3b ： 增殖之抑制 表 4 ：
本發明化合物之Caco-2滲透，如在材料及方法之方法5下所述測定。 ①： 實例編號 ②： 測試化合物之濃度，以µM指示。 ③： P
app
A-B (M
ari
)，以[nm/s]指示 ④： P
app
B-A (M
ari
)，以[nm/s]指示 ⑤： 流出比(Papp B-A / Papp A-B)
表 4
*兩個個別量測之平均值
表 5 ：
大鼠肝細胞中之穩定性及靜脈內投藥後大鼠中之t
1/2
，如藉由如材料及方法中所述之方法6.及方法7.所測定。 ①： 實例編號 ②： 基於大鼠肝細胞中之穩定性數據之最大計算之口服生物利用度(Fmax)。 ③ t
1/2
：在向大鼠靜脈內濃注投藥後來自活體內研究之終末半衰期(以h表示)。
表 5 表 6a ：
平衡解離常數K
D
[1/s]、解離速率常數k
off
[1/s]及靶標滯留時間[min]，如藉由於25℃下如材料及方法中所述之方法8.所測定。實驗參數之稍微變化係由字母(A-G)指示： 參數A：闡述於材料及方法部分8中。 參數B：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數C：流速：50 µl/min，注射時間：60 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(0.82 nM直至200 nM) 參數D：流速：100 µl/min，注射時間：80 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數E：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(0.78 nM直至25 nM)並於37℃下量測 參數F：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(1.56 nM直至50 nM) 參數G：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) ①： 實例編號 ②： 平衡解離常數K
D
[1/s] ③： 解離速率常數k
off
[1/s] ④： 靶標滯留時間[min] ⑤： 如上文所指定之實驗參數[A-G]
表 6a ：
*代表一個以上值之算術平均值 低於利用各別分析可解析之解離速率常數係使用「＜」-符號報告(例如＜ 2.5 E-5 s
-1
) 預計本發明之巨環CDK9抑制劑之延長滯留時間將對CDK9信號傳導產生持續抑制效應，從而最終促使持續靶標接合及抗腫瘤效能。
表 6b ：
平衡解離常數K
D
[1/s]、解離速率常數k
off
[1/s]及靶標滯留時間[min]，如藉由於37℃下如材料及方法中所述之方法8.所測定。實驗參數之稍微變化係由字母(A-G)指示： 參數A：闡述於材料及方法部分8中。 參數B：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數C：流速：50 µl/min，注射時間：60 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(0.82 nM直至200 nM) 參數D：流速：100 µl/min，注射時間：80 s，解離時間：1200 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) 參數E：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(0.78 nM直至25 nM)並於37℃下量測 參數F：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(1.56 nM直至50 nM) 參數G：流速：100 µl/min，注射時間：70 s，解離時間：1100 s，化合物之連續稀釋(3.13 nM直至100 nM) ①： 實例編號 ②： 平衡解離常數K
D
[1/s] ③： 解離速率常數k
off
[1/s] ④： 靶標滯留時間[min] ⑤： 如上文所指定之實驗參數[A-G]
表 6b ：
*代表一個以上值之算術平均值 低於利用各別分析可解析之解離速率常數係使用「＜」-符號報告(例如＜ 8.0E-5 s
-1
) 預計本發明之巨環CDK9抑制劑之延長滯留時間將對CDK9信號傳導產生持續抑制效應，從而最終促使持續靶標接合及抗腫瘤效能。
表 7 ：
於pH 6.5下本發明化合物於水中之熱力學溶解度，如藉由材料及方法之方法4a.及4b.下所述之平衡搖瓶方法所測定；「n.t.」意指化合物在各別分析中未經測試。 ①： 實例編號 ②： 如材料及方法之方法4a.下所述之水性溶解度pH 6.5 [mg/L]，自DMSO溶液之熱力學 ③：如材料及方法之方法4b.下所述之水性溶解度pH 6.5 [mg/L]，自粉末之熱力學
表 7