TW201717929A - 包括卡立胺酯之藥物及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癎之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及包括卡立胺酯的藥物，及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癇之用途，更詳細地，本發明涉及包括選自巴噴丁(Gabapentin)及普瑞巴林(Pregabalin)中之至少一者及卡立胺酯的藥物及醫藥組成物，及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癇之用途。

Description

包括卡立胺酯之藥物及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癎之用途
本發明涉及包括卡立胺酯(carisbamate)的藥物，及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癇之用途一更具體地，本發明涉及包括卡立胺酯及選自巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)中之至少一者的藥物及醫藥組成物，及其於預防、緩解或治療疼痛或癲癇之用途。
疼痛被定義為伴隨實際或潛在組織損傷的不愉快感覺及情緒體驗或就這種損傷而描述(Pain,1979 June；6(3)：247-8)。
急性疼痛是針對可能涉及手術、創傷或急性疾病的化學、熱、機械刺激之消極軀體性反應。這些症狀包含，但不限於，手術後疼痛、運動傷害、腕隧道症候群、燒傷、肌肉骨頭挫傷及扭傷、肌與腱扭傷、頸椎骨疼痛症候群、消化不良、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腎結石疼痛、膽囊疼痛、膽結石疼痛、痛經、子宮內膜異位、類風 濕關節炎疼痛或牙痛。
慢性疼痛意指超出損傷或疾病之正常進展的疼痛症狀，可能由發炎或嚴重的、漸進的、疼痛的疾病所引起。各種慢性疼痛的類型包含，但不限於，頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、顳顎關節症候群、肌纖維痛、骨關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎引發的疼痛、骨質疏鬆或骨轉移引發的疼痛或隱原性疼痛、痛風、蜂窩組織炎、肌肉肌筋膜疼痛、胸廓出口症候群、上背或下背痛、骨盆疼痛、胸痛、非心源性胸痛、脊髓損傷相關疼痛、中風後關節疼痛、癌症疼痛、AIDS疼痛、鐮狀細胞疼痛或老人疼痛。
傳統鎮痛劑(麻醉劑或非類固醇類消炎藥物)在慢性疼痛的管理上具有限治療價值。因此，需要使用輔助鎮痛劑。然而，治療慢性疼痛，需要小心注意副作用、不相容性及藥物相互作用。因此，需要能治療這些類疼痛而無不良藥物反應的藥物及組合療法。
癲癇是一種嚴重的神經性症狀，其明顯特徵為具有痙攣發作。雖然癲癇相當常見，但是僅在美國就有超過250萬人患有這種無望的疾病。癲癇為患者具有長期反覆痙攣發作的狀態。因為癲癇為臨床現象而非單獨的疾病狀態，所以癲癇原因及種類是多樣的。如果癲癇被定義為2次或更多次不明原因的痙攣發作，則每1000人中有5到10人被診斷為癲癇及在全世界不同人群中約0.3至0.5%被測定為具有癲癇。
基於臨床徵狀及腦部掃描，公認有4種癲癇： 大發作型癲癇(亞群：全身性、部分性、傑克生氏(Jacksonian))；小發作型癲癇、精神運轉性或顳葉癲癇(亞群：伴隨反向或扭轉移動的固有或僵直性精神運轉性痙攣發作、伴隨幻覺或夢境之自動性或感覺性痙攣發作的知覺損傷)，及自主神經系統癲癇及間腦癲癇(潮紅、蒼白、心搏過速、高血壓、出汗或其他內臟徵狀)。因為上述的癲癇具有相似的問題，需要用於癲癇治療之不良作用較少的組合療法。
本發明提供供給改善預防、緩解或治療疼痛或癲癇之效應而不致於增加副作用的藥物及醫藥組成物。
本發明提供之預防、緩解或治療疼痛或癲癇的藥物包括(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者。
本發明提供之預防、緩解或治療疼痛或癲癇的醫藥組成物包括(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者；及另外至少一種藥學上可接受的載體。
本發明提供有預防、緩解或治療疼痛或癲癇之加強效應而不致於增加副作用的藥物及醫藥組成物。在實驗例中，根據本發明的組成物顯示預防、緩解或治療疼痛或癲癇的協同效應。
第1圖顯示脊神經結紮模型中根據卡立胺酯與巴噴丁之混合比率的相關係數。第1圖中各符號的說明如下：A'、B'、C'、D'：比率分別為3：1、1：1、1：3及1：6之卡立胺酯與巴噴丁之組合物的計算相加(additive)的ED50值；A、B、C、D：比率分別為3：1、1：1、1：3及1：6之卡立胺酯與巴噴丁之組合物的實際測量的ED50值；及α(相關係數)=實際測量的ED50值/計算相加的ED50值。
第2圖顯示脊神經結紮模型中根據卡立胺酯與巴噴丁之混合比率的疼痛抑制效果。
第3圖顯示脊神經結紮模型中根據卡立胺酯與普瑞巴林之混合比率的相關係數。第3圖中各符號的說明如下：A'、B'、C'、D'、E'、F'：比率分別為6：1、3：1、1：1、1：3、1：6及1：9之卡立胺酯與普瑞巴林之組合物的計算相加的ED50值；A、B、C、D、E、F：比率分別為6：1、3：1、1：1、 1：3、1：6及1：9之卡立胺酯與普瑞巴林之組合物的實際測量ED50值；及α(相關係數)=實際測量的ED50值/計算相加的ED50值。
第4圖顯示脊神經結紮模型中關於卡立胺酯與普瑞巴林之混合比率的疼痛抑制效果。
第5圖顯示關於運動性之毒素的實驗結果。
第6圖及第7圖顯示巴噴丁及卡立胺酯的癲癇(MES)試驗結果。
詳細說明本發明如下。
卡立胺酯具有專利商標名Comfyde®，及化學式的名稱為(S)-2-O-胺甲醯基-1-o-氯苯基-乙醇。其結構如下：
巴噴丁為可購自市售專利商標名為Neurontin®的產品。化學式的名稱為1-(胺基甲基)-環己烷乙酸，其結構如下：
普瑞巴林為可購自市售專利商標名為Lyrica®的產品。化學式的名稱為(S)-3-(胺基甲基)-5-甲基己酸，其結構如下：
在本發明中，如上述卡立胺酯、巴噴丁及普瑞巴林，亦可使用彼等之每一種游離形式或彼等之藥學上可接受的鹽或水合物。
根據本發明的一個具體例，如上述卡立胺酯、巴噴丁及普瑞巴林，係使用彼等之每一種游離形式。
上述卡立胺酯、巴噴丁及普瑞巴林之藥學上可接受的鹽，例如，個別地，可以是乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鈣、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯胂酸鹽(glycoloyl arsanilate)、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碳酸氫鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸甲酯、硫酸甲酯、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate，embonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽或半琥珀酸鹽、硫酸鹽或半硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、 草酸鹽或半酒石酸鹽、茶氯酸鹽(theoclate)、三乙基碘化物、芐星(benzathine)、氯普魯卡因(chlroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(meglumine)、普魯卡因(procaine)、鋁、銨、四甲基銨、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括含量為10mg或更多、15mg或更多、20mg或更多、25mg或更多、30mg或更多、35mg或更多、40mg或更多、45mg或更多或50mg或更多的卡立胺酯(游離形式)，亦可包括含量為1200mg或較少、1100mg或較少、1000mg或較少、900mg或較少、800mg或較少、700mg或較少、600mg或較少、500mg或較少、400mg或較少或300mg或較少的卡立胺酯(游離形式)。一個具體例中，上述組成物可包括在50mg至1200mg、50mg至500mg、10mg至300mg或25mg至300mg範圍內的卡立胺酯(游離形式)。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括含量為50mg或更多、60mg或更多、70mg或更多、80mg或更多、90mg或更多或100mg或更多之選自巴噴丁及普瑞巴林(皆為游離形式)中之至少一者，及可包括含量為3000mg或較少、2800mg或較少、2600mg或較少、2400mg或較少、2200mg或較少、2000mg或較少、1800mg或較少、1600mg或較少、1400mg或較少、1200mg或較少、1000mg或較少、800ma或較少、600mg或較少、 400mg或較少或200mg或較少之選自巴噴丁及普瑞巴林(皆為游離形式)中之至少一者。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括含量為50mg或更多、60mg或更多、70mg或更多、80mg或更多、90mg或更多或100mg或更多的巴噴丁(游離形式)，及可包括3000mg或較少、2800mg或較少、2600mg或較少、2400mg或較少、2200mg或較少、2000mg或較少、1800mg或較少、1600mg或較少、1400mg或較少、1200mg或較少、1000mg或較少、800mg或較少或600mg或較少的巴噴丁(游離形式)。一個具體例中，上述組成物可包括100mg至3000mg、100mg至2000mg或100mg至600mg的巴噴丁(游離形式)。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括含量為50mg或更多、60mg或更多、70mg或更多、80mg或更多、90mg或更多或100mg或更多的普瑞巴林(游離形式)，及可包括含量為800mg或較少、600mg或較少、400mg或較少或200mg或較少的普瑞巴林(游離形式)。一個具體例中，上述組成物可包括50mg至800mg、50mg至400mg或50mg至200mg的普瑞巴林(游離形式)。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括50mg至1200mg的卡立胺酯及100mg至3000mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括50mg至500mg的卡立胺酯及100mg至2000 mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括10mg至300mg的卡立胺酯及100mg至600mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括50mg至1200mg的卡立胺酯及50mg至800mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括50mg至500mg的卡立胺酯及50mg至400mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括50mg至500mg的卡立胺酯及50mg至400mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，藥物或醫藥組成物可包括25mg至300mg的卡立胺酯及50mg至200mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
根據本發明的一個具體例，包括在上述藥物或醫藥組成物中，混合比率為(a)：(b)(以ED50為基礎)的成分(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物對成分(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者，該混合比率可獨立從10：1、9：1、8：1、7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1，及可獨立至1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、 1：17、1：18、1：19或1：20。
在本說明書中，成分(a)對成分(b)的混合比率係以成分之ED50(半有效劑量)值為基礎。換言之，表述“成分(a)對成分(b)的混合比率(以ED50為基礎)”意指“成分(a)的混合量/成分(a)之ED50(顯示50%程度治療效應的量)對成分(b)的混合量/成分(b)之ED50。例如，在成分(a)藥物之ED50為10mg及成分(b)藥物之ED50為50mg的情況，當10mg的成分(a)與50mg的成分(b)混合時，成分(a)對成分(b)的混合比率(以ED50為基礎)為1：1。當10mg的成分(a)與100mg的成分(b)混合時，成分(a)對成分(b)的混合比率為1：2。當20mg的成分(a)與50mg的成分(b)混合時，成分(a)對成分(b)的混合比率為2：1。
可經由眾所周知的方法測量疼痛或癲癇的ED50值。例如，可經由發表於Pain,1992；50(3)：355-63的方法測量疼痛的ED50值，及可經由發表於Luszczki et al.,2009(Eur J Pharmacol.2009 Jan 14；602(2-3)：298-305)的方法測量癲癇的ED50值。
根據本發明的一個具體例中，上述藥物或醫藥組成物所包括之成分(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物對成分(b)巴噴丁，或其藥學上可接受的鹽或水合物的混合比率(a)：(b)(以ED50為基礎)，可獨立從6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1，及可獨立至1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：16、1：17、1：18、1：19 或1：20。或者，(a)：(b)之混合比率(以ED50為基礎)可在一個具體例中從5：1至1：16，在另一個具體例中從3：1至1：12及在再另一個具體例中從3：1至1：3。
根據本發明的一個具體例，成分(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物對成分(b)普瑞巴林，或其藥學上可接受的鹽或水合物的混合比率(a)：(b)(以ED50為基礎)，可獨立從7：1、6：1、5：1、4：1、3：1、2：1或1：1，及可獨立至1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14或1：15。或者，(a)：(b)之混合比率(以ED50為基礎)可在一個具體例中從6：1至1：9及在另一個具體例中從3：1至1：6。
可將本發明藥物及醫藥組成物製造成各種類型的口服或腸外劑型。例如，可經由靜脈注射、肌肉內注射、皮內注射、皮下注射、十二指腸內注射、腹膜內注射、鞘內注射或經皮途徑而給藥。
根據本發明的醫藥組成物除上述活性成分(a)及(b)以外包括一種或多種藥學上可接受的載體。
藥學上可接受的載體可以是固體或液體，及可以是選自填料、抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、分散劑、吸附劑、乳化劑、黏合劑、防腐劑、崩解劑、甜味劑、調味劑、助流劑、釋放控制劑、潤濕劑、安定劑、懸浮劑及潤滑劑中之至少一者。此外，藥學上可接受的載體可以是選自鹽水、無菌水、林格氏溶液、緩衝鹽水、葡萄糖溶液、 麥芽糊精溶液、甘油、乙醇及其混合物中之一者。
一個具體例中，適當的填料可以是，但不限於，糖類(例如，葡萄糖、蔗糖、麥芽糖及乳糖)、澱粉(例如，玉米澱粉)、糖醇類(例如，甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇及木糖醇)、澱粉水解物(例如，糊精及麥芽糊精)、纖維素及纖維素衍生物(例如，微晶纖維素)或其混合物。
一個具體例中，適當的抗氧化劑可以是，但不限於，生育酚、抗壞血酸、没食子酸酯等。
一個具體例中，適當的緩衝劑可以是，但不限於，檸檬酸單水合物。
一個具體例中，適當的乳化劑可以是，但不限於，陰離子性、陽離子性或非離子性乳化劑，諸如月桂酸鈉、硫酸月桂酯鈉、十二烷基磺酸鈉、油基硫酸鈉、氯化苄烷銨、溴化烷基三甲基銨、單油酸甘油酯、聚氧伸乙基、去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇、去水山梨糖醇酯或其混合物。
一個具體例中，適當的黏合劑可以是，但不限於，聚維酮、共聚維酮、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、明膠、膠、蔗糖、澱粉或其混合物。
一個具體例中，適當的防腐劑可以是，但不限於，苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲醇、丁基羥基甲氧苯、二丁基羥基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羥基苯甲酸酯、 EDTA或其混合物。
一個具體例中，適當的崩解劑可以是，但不限於，甘醇酸澱粉鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基纖維素、澱粉、微晶纖維素或其混合物。
一個具體例中，適當的甜味劑可以是，但不限於，蔗糖素、糖精、糖精鈉、糖精鉀或糖精鈣、醋磺內酯鉀或賽克拉美鈉(sodium cyclamate)、甘露醇、果糖、蔗糖、麥芽糖或其混合物。
一個具體例中，適當的助流劑可以是，但不限於，膠體二氧化矽。
一個具體例中，適當的釋放控制劑可以是，但不限於，pH非依賴性聚合物或pH依賴性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素、聚氧化乙烯、卡波姆膠、海藻酸鹽或其混合物。
一個具體例中，適當的潤濕劑可以是，但不限於，羥丙甲纖維素(HPMC)、去水山梨糖醇酯的聚氧伸乙基衍生物諸如聚山梨醇酯20及聚山梨醇酯80、卵磷脂、聚氧伸乙基-及聚氧伸丙基醚類、去氧膽酸鈉或其混合物。
一個具體例中，適當的懸浮劑可以是，但不限於，纖維素衍生物諸如微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鹽、幾丁聚醣、聚葡萄糖、明膠、聚乙二醇、聚氧伸乙基-及聚氧伸丙基醚類或其混合物。
一個具體例中，適當的潤滑劑可以是，但 不限於，長鏈脂肪酸及其鹽，諸如硬脂酸鎂及硬脂酸、滑石、甘油酯、蠟及其混合物。
可將根據本發明的醫藥組成物配製成可注射製劑諸如水溶液、懸浮液、乳狀液、丸劑、膠囊、顆粒劑或錠劑。在粉末製劑中，載體為細粉末狀固體，其可與活性成分混合成混合物的形式。在錠片製劑中，活性成分可與具有結合特性的載體組合，而以適當的比例壓片成所需的形式及尺寸。
可將根據本發明的醫藥組成物製造成膠囊的形式。
例如，可將根據本發明的醫藥組成物製造成膠囊的形式，包括a)卡立胺酯100mg、200mg、300mg或400mg；b)巴噴丁100mg、200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg，兩者皆為游離形式；並用明膠及氧化鈦作為膠囊材料。上述用量可依需要調整。
另一個實施例中，可將根據本發明的醫藥組成物製造成膠囊的形式，包括a)卡立胺酯100mg、200mg、300mg或400mg；b)普瑞巴林75mg、100mg、150mg、200mg或300mg，兩者皆為游離形式；並用明膠及氧化鈦作為膠囊材料。上述用量可依需要調整。
本發明之藥物或醫藥組成物的用途為預防、緩解或治療疼痛或癲癇。
再者，本發明提供預防、緩解或治療疼痛或癲癇的方法，包括給予個體治療上有效量的(a)卡立胺 酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者。一個具體例中，可使用一種或多種上述藥物或醫藥組成物於預防、緩解或治療上述的疼痛或癲癇。此外，一個具體例中，在需要的治療中，可將上述成分(a)及(b)同時、依序或分開地給予個體。
再者，根據本發明，提供(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者作為預防、緩解或治療疼痛或癲癇之用途。一個具體例中，可使用一種或多種上述藥物或醫藥組成物於預防、緩解或治療疼痛或癲癇。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，急性疼痛或慢性疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，傷害性疼痛、神經性疼痛或傷害性-神經性複合性疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可以是神經性疼痛。所述神經性疼痛可以是中樞或外週神經性疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，自發性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感覺異常、不愉快感及痛覺過敏症候群或炎症性疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，由傷口、感染、代謝性疾病、營養不良、免疫疾病、腫瘤、血管疾病、壓力或缺血而造成的疼痛或不明原因的 疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，上背痛、下背痛、骨痛、骨盆疼痛、脊髓損傷後疼痛、胸痛、非心源性胸痛、中風後關節疼痛、肌筋膜疼痛、癌症疼痛、AIDS引發疼痛、鐮狀細胞疼痛、老人疼痛、頭痛、偏頭痛、三叉神經痛、下頜痛、肌纖維痛、骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛、纖維組織炎疼痛或胸廓出口症候群疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、複雜性局部疼痛症候群(CRPS)、化學治療引發周邊神經病變、癌症疼痛、腦癌引發疼痛、中風引發疼痛、脊髓損傷引發疼痛、AIDS引發疼痛、多發性硬化症引發疼痛、幻肢痛、三叉神經痛、下背痛或肌纖維痛症候群疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，頭痛、偏頭痛、顳顎關節疼痛、退化性關節炎疼痛、類風濕關節炎疼痛、纖維組織炎疼痛或胸廓出口症候群。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，軀體性疼痛、內臟性疼痛、由於中樞神經組織損傷的疼痛、腦瘤引發疼痛、腦出血引發疼痛、脊髓空洞症引發疼痛、AIDS引發疼痛、外週疼痛、帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病變疼痛、複雜性局部疼痛、腰痛或癌症疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，複雜性局部疼痛症候群(CRPS)、反射性交感神經失養 症(RSD)、灼痛、手術引發疼痛、幻肢痛、脊髓損傷引發疼痛、帶狀皰疹後神經痛、AIDS引發疼痛、麻瘋病引發疼痛、糖尿病神經病變疼痛、卟啉症疼痛、尿毒症引發疼痛、酒精成癮引發疼痛、維生素缺乏症引發疼痛、多發性硬化症引發疼痛、癌症浸潤、轉移或治療(手術、化療、放射治療)引發疼痛、中樞性中風後疼痛(CPSP)、狼瘡疼痛、類風濕性關節炎疼痛、腕隧道症候群疼痛、脊髓空洞症引發疼痛、多發性硬化症引發疼痛及肌萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)引發疼痛。
一個具體例中，所述疼痛可包含，但不限於，外週神經性疼痛、中樞神經性疼痛、混合性神經性疼痛、幻肢痛、肌纖維痛、異常性疼痛、神經痛、偏頭痛、糖尿病神經病變或癌症疼痛。
經由下列實驗例，更詳細說明本發明如下。透過下列實驗例，將易於瞭解本發明的目的、特性或優點。本發明不限於本文所說明的實驗例，並可以其他形式而具體化。提供此處所呈現的實驗例是為了完整傳遞本發明的想法給具有一般知識之所屬領域技術人員。因此，本發明不應該限於下列實驗例。
[實驗例]
實驗例1：脊神經結紮模型中的組合物研究實驗用動物
購入雄性大鼠(Sprague-Dawley，150-200g，6週齡，Orient Bio Co.,Ltd.)，使其順應並飼養在動物室中超過1 星期。允許實驗動物在12hr黑暗-光照循環、溫度22至25℃及相對溼度40至60%的環境下自由接近水及食物。
測量機械性異常性疼痛
使用Dixon的“上下方法”評估機械性異常性疼痛，測量大鼠右後足的縮足閾值(縮爪閾值(paw withdrawal response))(J Neurosci Methods.1994；53(1)：55-63,Annu Rev Pharmacol Toxicol.1980；20：441-62)。首先，將大鼠放置在離底板35cm安裝有絲網底部的壓克力盒中(13×25×13cm3)並使其穩定至少20分鐘。使用8種不同彎曲力(0.2、0.4、0.6、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、15.0g)的von Frey纖維絲。從2.0g的纖維絲開始，垂直地將彎曲力施用於蹠面。
如果沒有縮足反應，則施用下一種較高彎曲力的纖維絲。如果有縮足反應，則施用下一種較低彎曲力的纖維絲。觀察到縮足反應的改變後，進行額外4次的纖維絲施用至看到至少6個反應結果。從開始的2.0g纖維絲有4次連續反應時，則指定為0.2g，經由該纖維絲而連續5次沒有反應時，則指定為15.0g。
脊神經結紮引發的神經性疼痛
測量正常大鼠“左後足的50%縮足閾值”而選擇有正常感覺的大鼠。使顯示10g或更高縮足閾值的大鼠進行脊髓神經結紮手術。手術期間，用包括2至3%異氟醚及95%氧氣的混合氣體麻醉大鼠。使用5-0絲縫線緊密結紮L5脊神經，並縫合肌肉及皮膚而引發神經性疼痛。脊神經結紮 手術後10天，選擇50%縮足反應閾值為4.0g或較低的大鼠進行治療效應試驗。(Pain.1992；50(3)：355-63)
組合物研究
測定經腹膜內給藥的各化合物，即，卡立胺酯、巴噴丁及普瑞巴林之ED50值。基於各化合物的ED50值，而測定混合比率分別為6：1、5：1、3：1、1：1、1：3、1：6、1：8及1：9時之卡立胺酯與巴噴丁的組合物及卡立胺酯與普瑞巴林的組合物之ED50值。測量每種比率至少3種不同劑量的治療效應而決定ED50值。
計算並分析ED50及相關係數
首先，使用縮足反應閾值的平均值計算最大可能效應(%)。
[% MPE=(藥物治療後的縮足反應閾值-0小時的閾值)/(首次用於試驗組的縮足反應閾值-0小時的閾值)×100]
基於%MPE值以3種不同劑量，使用PRISM 5.0程式經由非線性迴歸法而決定ED50的計算。由相關係數(α)測定組合物研究之協同效應的驗證，相關係數(α)測定為“實際測量的ED50值/計算相加的ED50值”。α0.7解釋為協同效應，0.7<α1.3解釋為相加效應及α>1.3解釋為拮抗效應(Pharmacol Rev.1989；41(2)：93-141)。
在脊髓神經結紮模型中，測定經由腹膜內給藥的卡立胺酯、巴噴丁及普瑞巴林之ED50，各自結果為32.1、28.3及9.7mg/kg，ip。
基於ED50值，測定卡立胺酯及巴噴丁在各 混合比率5：1、3：1、1：1、1：3、1：6及1：8的ED50值，並與計算相加的ED50值比較。結果，顯示當卡立胺酯及巴噴丁以3：1、1：1及1：3的比率混合時，相關係數為0.7或較低，即，顯示協同效應(參見表1，第1圖)。並且，在3：1、1：1及1：3的混合比率時，與計算相加的ED50值相似的劑量，相較於與卡立胺酯或巴噴丁的ED50值相似的劑量，顯示顯著的加強效應(第2圖)。
1)相關係數(α)=實際測量的ED50值/計算相加的ED50值
2)α0.7：協同，0.7<α1.3：相加，α>1.3：拮抗
並且，使用大鼠自發性運動活動性試驗(Neuroscience Letters,58(1985)97-100)評估卡立胺酯與巴噴丁的組合物在中樞神經系統上的副作用程度。將體積3mL/kg的卡立胺酯(10mg/kg)及卡立胺酯(10mg/kg)與巴噴丁(100mg/kg)的組合物口服給予大鼠。60分鐘後，將大鼠置於活動室，並記錄10分鐘的行動運動計數。使用採用Auto-track系統4.10版記錄光束中斷的自動化光束Opto-Varimax®記錄行動運動計數總數。使用30%PEG400作為載體。
即使在卡立胺酯與巴噴丁的組合物顯示協同效應的劑量，完全未增加中樞神經系統相關的副作用(第5圖)。
以ED50值為基礎，測定卡立胺酯與普瑞巴林在各混合比率6：1、3：1、1：1、1：3、1：6及1：9的ED50值，並與計算相加的ED50值比較。結果，顯示當卡立胺酯及普瑞巴林以3：1、1：1及1：3的比率混合時，相關係數為0.7或較低，即，顯示協同效應(表2，第3圖)。並且，在3：1、1：1、1：3及1：6的混合比率時，與計算相加的ED50值相似的劑量，相較於與卡立胺酯或普瑞巴林的ED50值相似的劑量，顯示顯著的加強效應(第4圖)。
1)相關係數(α)=實際測量的ED50值/計算相加的ED50值
2)α0.7：協同，0.7<α1.3：相加，α>1.3：拮抗
實驗例2：MES試驗中的組合物研究
小鼠的最大電休克(MES)引發痙攣發作試驗
以保護50%小鼠對抗MES引發痙攣發作的ED50(mg/kg)值評估並表示巴噴丁與卡立胺酯之組合物的保護活性。
經由Hugo Sachs發生器(Rodent Shocker,Type 221,Freiburg,Germany)之標準耳廓電極的電流(50mA，500V，50Hz，0.2s刺激持續時間)產生電擊痙攣休克。痙攣發作活動產生的條件為後肢僵直性伸展。將各種 不同劑量給予實驗動物而得到MES引發之痙攣發作的各種抑制百分率。這是用來製作根據Litchfield及Wilcoxon(J Pharmacol Exp Ther.1949 Jun；96(2)：99-113)之所給予卡立胺酯及巴噴丁的分別劑量反應關係曲線(DRRCs)。評估巴噴丁及卡立胺酯在1：9至16：1混合比率的抗痙攣效果，並以抗MES引發之痙攣發作的半數有效量(ED50混合值)表示。更詳細的實驗方法，請參照Luszczki et al.,2009(Eur J Pharmacol.,2009 Jan 14；602(2-3)：298-305)的研究。
組合物研究
採用“What is synergy？”Pharmacological Reviews,by Berenbaum M.C.,Vol.41,pp.93-141(1989)中發表的方法，使用兩種化合物之藥劑依賴數據而測定理論相加曲線。根據兩化合物之9：1至16：1劑量比率及根據固定比率計畫而指定巴噴丁或普瑞巴林與卡立胺酯的組合物。
根據單次給藥之癲癇(MES)藥理試驗的結果，經由腹膜內給藥(i.p.)的巴噴丁之ED50為73.82mg/kg，及卡立胺酯之ED50為9.94mg/kg。各種不同巴噴丁與卡立胺酯混合比率之MES試驗結果示於下列表3。
1)相關係數(α)=實際測量的ED50值/計算相加的ED50值
2)α0.7：協同，0.7<α1.3：相加，α>1.3：拮抗
經由相關係數確定顯示協同效應的比率，而相關係數係從表3中的計算相加的ED50值及實際測量的ED50值所計算。在1：1至1：12範圍內的巴噴丁對卡立胺酯的比率顯示顯著的協同效應。
從第6圖的結果，觀察到組合物的協同效應 相對持續較久。並且，如第7圖所示，經腹膜內給予巴噴丁30mg/kg與卡立胺酯5mg/kg的組合物時，抗癲癇效果為62.5%。這比單獨給藥巴噴丁40mg/kg所觀察到的值15%大很多，且大於各藥物的總和，35mg/kg。因此，立即看到兩藥物組合的協同效應。
進行大鼠的滾輪測試(Rotarod test)而檢查根據本發明組合物的協同效應是否增加副作用(Curr.Protoc.Neurosci.2001；Chapter 8：Unit 8.12)。訓練大鼠在旋轉桿上保持平衡(直徑7.5cm，每分鐘旋轉7次)10分鐘2次(間隔超過30分鐘)，並給予單獨的卡立胺酯(25、50、100mg/kg，ip)及巴噴丁與卡立胺酯的組合物(+巴噴丁30mg/kg，ip)。使用30%PEG作為載體。測量給藥後0.5、1、2、4及16小時在滾輪上的行為。結果示於表4。在各預定時間，讓大鼠在固定速度每分鐘旋轉7次的旋轉桿上步行1分鐘。各大鼠最多試驗3次。如果大鼠在3次測試中在不到1分鐘內跌落則判定為失敗。
結論，確定當巴噴丁與卡立胺酯組合使用時，毒性沒有增加，而僅增加協同效應。
由於本案的圖為實驗數據圖，並非本案的代表圖。
故本案無指定代表圖。

Claims (42)

  1. 一種用於預防、緩解或治療疼痛或癲癇的藥物，包括(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為10mg至1200mg的卡立胺酯(游離形式)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50mg至3000mg之選自巴噴丁及普瑞巴林(游離形式)中之至少一者。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50mg至3000mg的巴噴丁(游離形式)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50mg至800mg的普瑞巴林(游離形式)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50至1200mg的卡立胺酯及含量為100至3000mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50至500mg的卡立胺酯及含量為100至2000mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為10至300mg的卡立胺酯及含量為100至600mg的巴噴丁，兩者皆為游離形式。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括含量為50至 1200mg的卡立胺酯及含量為50至800mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括50至500mg的卡立胺酯及50至400mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括25至300mg的卡立胺酯及50至200mg的普瑞巴林，兩者皆為游離形式。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為10：1至1：20。
  13. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)巴噴丁的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為6：1至1：20。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)巴噴丁的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為5：1至1：16。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)巴噴丁的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為3：1至1：12。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)普瑞巴林的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為7：1至1：15。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成 分(b)普瑞巴林的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為6：1至1：9。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中成分(a)對成分(b)普瑞巴林的混合比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為3：1至1：6。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為傷害性疼痛、神經性疼痛或傷害性-神經性複合性疼痛。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為神經性疼痛。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為自發性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感覺異常、不愉快感、痛覺過敏症候群或炎症性疼痛。
  23. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為由傷口、感染、代謝性疾病、營養不良、免疫疾病、腫瘤、血管疾病、壓力或缺血而造成的疼痛或不明原因的疼痛。
  24. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、複雜性局部疼痛症候群、藥物引發周邊神經病變、腫瘤引發疼痛、腦腫瘤引發疼痛、中風引發疼痛、脊髓損傷引發疼痛、AIDS引發疼痛、多發性硬化症引發疼痛、幻肢痛、三 叉神經痛、下背痛或肌纖維痛症候群疼痛。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，其中所述疼痛為頭痛、偏頭痛、顳顎關節疼痛、退化性關節炎疼痛、類風濕關節炎疼痛、纖維組織炎疼痛或胸廓出口症候群。
  26. 一種預防、緩解或治療疼痛或癲癇的醫藥組成物，包括(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者；及另外至少一種藥學上可接受的載體。
  27. 一種預防、緩解或治療疼痛或癲癇的方法，包括將治療有效量的(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者給予個體。
  28. 一種(a)卡立胺酯，或其藥學上可接受的鹽或水合物；及(b)選自巴噴丁、普瑞巴林、及其藥學上可接受的鹽及水合物中之至少一者的用途，係用於預防、緩解或治療疼痛或癲癇。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。
  30. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為傷害性疼痛、神經性疼痛或傷害性-神經性複合性疼痛。
  31. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為 神經性疼痛。
  32. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為自發性疼痛、異常性疼痛、痛覺過敏、感覺異常、不愉快感、痛覺過敏症候群或炎症性疼痛。
  33. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為由傷口、感染、代謝性疾病、營養不良、免疫疾病、腫瘤、血管疾病、壓力或缺血而造成的疼痛或不明原因的疼痛。
  34. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為帶狀皰疹後神經痛、糖尿病神經病變、複雜性局部疼痛症候群、藥物引發周邊神經病變、腫瘤引發疼痛、腦腫瘤引發疼痛、中風引發疼痛、脊髓損傷引發疼痛、AIDS引發疼痛、多發性硬化症引發疼痛、幻肢痛、三叉神經痛、下背痛或肌纖維痛症候群疼痛。
  35. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述疼痛為頭痛、偏頭痛、顳顎關節疼痛、退化性關節炎疼痛、類風濕關節炎疼痛、纖維組織炎疼痛或胸廓出口症候群。
  36. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中同時地或依序地將成分(a)及(b)給予個體。
  37. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中分開地將成分(a)及(b)給予個體。
  38. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中卡立胺酯(游離形式)使用量為10mg至1200mg。
  39. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中選自巴噴丁及普瑞巴林(游離形式)中之至少一者的使用量為50mg至3000mg。
  40. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中成分(a)對成分(b)的消耗量比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為10：1至1：20。
  41. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中成分(a)對成分(b)巴噴丁的消耗量比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為6：1至1：20。
  42. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中成分(a)對成分(b)普瑞巴林的消耗量比率，(a)：(b)(以ED50為基礎)，為7：1至1：15。
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WO2022045824A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl alkyl carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disease
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8263652B2 (en) * 2007-10-31 2012-09-11 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Stabilized pediatric suspension of carisbamate
US20100297181A1 (en) * 2007-12-26 2010-11-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. AMPA Receptor Antagonists for Epilepsy, Mental Disorders or Deficits in Sensory Organ

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