KR20160137443A - 카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 그의 용도 - Google Patents

카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 그의 용도 Download PDF

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이한주
황선관
조민재
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에스케이바이오팜 주식회사
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Abstract

본 발명은 카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 카리스바메이트; 및 가바펜틴 및 프레가발린으로부터 선택되는 하나 이상;을 포함하는 약제 및 약제학적 조성물, 및 통증 또는 뇌전증을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 그의 용도{MEDICAMENT COMPRISING CARISBAMATE, AND ITS USE FOR PREVENTION, RELIEF OR TREATMENT OF PAIN OR EPILEPSY}
본 발명은 카리스바메이트를 포함하는 약제, 및 통증 또는 뇌전증을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 카리스바메이트; 및 가바펜틴 및 프레가발린으로부터 선택되는 하나 이상;을 포함하는 약제 및 약제학적 조성물, 및 통증 또는 뇌전증을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
통증(pain)은 실제 또는 잠재적 조직 상해와 연관된 불편한 감각 및 감정적 경험으로 정의된다 (Pain, 1979 June; 6(3):247-8).
급성 통증은 수술, 트라우마, 급성 질병과 연관될 수 있는 부정적인 화학적, 열적(thermal) 또는 기계적 자극에 대한 신체적 반응이다. 이러한 조건은 수술후 고통, 스포츠 의학 상해, 카르팔 터널 (carpal tunnel) 신드롬, 화상, 근골격 좌상 및 염좌, 근건 염좌, 경추상완 고통 증후군, 소화불량, 위궤양, 십이지장궤양, 신장결석 고통, 쓸개 고통, 담석 고통, 월경곤란, 자궁내막증, 류마티즘 고통 또는 치과적 고통을 포함하되 이에 제한되지는 않는다.
만성 통증은 상해 또는 질병의 정상적 진행을 넘어서는 고통 조건을 의미하며 염증 또는 심각한, 진행성, 통증성 질병 단계의 결과일 수 있다. 다양한 만성 통증의 유형은 두통, 편두통, 삼차신경병증, 턱관절 신드롬, 섬유근육통, 골관절염, 류마티스 관절염, 골관절염으로 인한 뼈의 통증, 골다공증, 뼈전이 또는 불명확 이유에 의한 통증, 통풍, 결합조직염, 근육근막 통증, 흉곽출구 증후군, 등상부 통증 또는 등하부 통증, 골반 통증, 심흉곽 통증, 비-심흉곽 통증, 척추 손상-관련 통증, 뇌졸중 후 강직 고통, 암 통증, AIDS 통증, 겸상적혈구 통증, 노인성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
통상적인 진통제(마약성 제제 또는 비스테로이드성 항염제)는 만성적 통증의 관리에 있어 제한적인 치료학적 가치를 갖는다. 이로 인하여 보조진통제의 사용이 필요하게 된다. 그러나 이러한 만성통증의 치료에는 부작용, 배합금기 및 약물상호작용에 대해 세심한 주의가 필요하다. 따라서 원치 않는 부작용 없이 통증을 치료할 수 있는 약물 및 배합요법이 필요하게 되었다.
또한 뇌전증은 발작으로 특징되는 심각한 신경학적 상태의 하나이다. 뇌전증은 흔하나, 미국에서만 250 만명 이상이 절망적인 장애로 고통받고 있다. 뇌전증은 과정의 기초가 되는 만성적으로 재발하는 발작을 가진 사람의 상태를 말한다. 뇌전증은 단일 질병 상태보다는 임상적 현상을 말하는 것이므로 뇌전증의 원인 및 형태는 다양하다. 뇌전증을 둘 이상의 원인 불명의 발작으로 정의한다면, 1000명 당 5 내지 10명의 사람이 뇌전증으로 평가되며, 전세계를 통틀어 다른 군집에서 약 0.3 내지 0.5 퍼센트로 측정된다.
임상적 및 뇌촬영 현상에 기초하여, 네 가지 형태의 뇌전증이 인식된다: 대 발작(grand mal epilepsy, (서브그룹으로: 전신, 초점, 잭소니언)), 소 발작(petit mal epilepsy), 정신 운동성 또는 측두엽 발작(psychomotor or temporal lobe epilepsy)(서브그룹으로: 반대의(adversive) 또는 염전(torsion) 움직임을 수반하는 적당한 또는 강직성인 정신운동, 기억상실증을 수반하는 자동, 또는 환각 또는 꿈 상태를 수반하는 감각적 발작) 및 자율신경계 뇌전증 또는 간뇌성 뇌전증(홍조, 창백, 빈맥, 고혈압, 발한 또는 기타 내장 증상). 뇌전증에 대해서도 상기 기재한 바와 유사한 문제점이 있으므로, 부작용이 적은 뇌전증 치료용 배합 요법이 필요하게 되었다.
본 발명은, 부작용의 증가 없이, 바람직하게는 상승적 효과를 지니는, 향상된 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료를 제공하는 약제 및 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라 제공되는 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제는, 유효성분으로서, (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;을 포함한다.
본 발명에 따라 제공되는 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물은, 유효성분으로서, (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함한다.
본 발명의 약제 및 약제학적 조성물은, 부작용의 증가 없이, 바람직하게는 상승적으로, 향상된 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료 효과를 제공한다.
도 1은 척수신경 결찰 모델에서 카리스바메이트와 가바펜틴의 배합비율에 따른 상관계수를 도시한 것이다. 도 1에서 각 기호의 설명은 다음과 같다:
A', B', C', D': ED50 기준으로, 카리스바메이트와 가바펜틴을 각각 3:1, 1:1, 1:3, 1:6의 비율로 배합했을 때의 상가적 ED50 계산치
A, B, C, D: ED50 기준으로, 카리스바메이트와 가바펜틴을 각각 3:1, 1:1, 1:3, 1:6의 비율로 배합했을 때의 ED50 실측치
α(상관계수) = ED50 실측치 / 상가적 ED50 계산치
도 2는 척수신경 결찰 모델에서 카리스바메이트와 가바펜틴의 배합비율에 따른 통증억제 효과를 도시한 것이다.
도 3은 척수신경 결찰 모델에서 카리스바메이트와 프레가발린의 배합비율에 따른 상관계수를 도시한 것이다. 도 3에서 각 기호의 설명은 다음과 같다:
A', B', C', D', E', F': ED50 기준으로, 카리스바메이트와 프레가발린을 각각 6:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9의 비율로 배합했을 때의 상가적 ED50 계산치
A, B, C, D, E, F: ED50 기준으로, 카리스바메이트와 프레가발린을 각각 6:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9의 비율로 배합했을 때의 ED50 실측치
α(상관계수) = ED50 실측치 / 상가적 ED50 계산치
도 4는 척수신경 결찰 모델에서 카리스바메이트와 프레가발린의 배합비율에 따른 통증억제 효과를 도시한 것이다.
도 5는 운동성에 관한 독성 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 6 및 도 7은 가바펜틴 및 카리스바메이트의 뇌전증(MES) 실험 결과를 나타낸 것이다.
이하에서 본 발명을 구체적으로 설명한다.
카리스바메이트는 Comfyde® 라는 상품명을 가지고 있으며, 화학식 명은 (S)-2-O-carbamoyl-1-o-chlorophenyl-ethanol 이다. 그 구조는 다음과 같다:
Figure pat00001
가바페틴은 Neurontin® 이라는 상품명으로 시판되는 제품이다. 화학식 명은 1-(aminomethyl)-cyclohexane acetic acid 이며, 그 구조는 다음과 같다:
Figure pat00002
프레가발린은 Lyrica® 라는 상품명으로 시판되는 제품이다. 화학식 명은 (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid 이며, 그 구조는 다음과 같다:
본 발명에서는 상기 카리스바메이트, 가바펜틴 및 프레가발린으로서, 각각 이들의 유리형(free form), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 카리스바메이트, 가바펜틴 및 프레가발린으로서, 각각 이들의 유리형(free form)이 사용된다.
예를 들어, 상기 카리스바메이트, 가바펜틴 및 프레가발린의 약제학적으로 허용가능한 염에는, 독립적으로, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비타르트레이트, 칼슘아세테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 시트레이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜로일아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드로겐카르보네이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락트유로네이트. 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트 또는 헤미-석시네이트, 설페이트 또는 헤미-설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 옥살레이트(oxalate) 또는 헤미-타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 등이 포함된다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 카리스바메이트(유리형 기준)를 10 mg 이상, 15 mg 이상, 20 mg 이상, 25 mg 이상, 30 mg 이상, 35 mg 이상, 40 mg 이상, 45 mg 이상 또는 50 mg 이상의 양으로 포함할 수 있고, 또한 카리스바메이트(유리형 기준)를 1200 mg 이하, 1100 mg 이하, 1000 mg 이하, 900 mg 이하, 800 mg 이하, 700 mg 이하, 600 mg 이하, 500 mg 이하, 400 mg 이하 또는 300 mg 이하의 양으로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 카리스바메이트(유리형 기준)를 50 내지 1200 mg, 50 내지 500 mg, 10 내지 300 mg, 25 내지 300 mg 범위로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 가바펜틴 및 프레가발린으로부터 선택되는 하나 이상(유리형 기준)을 50 mg 이상, 60 mg 이상, 70 mg 이상, 80 mg 이상, 90 mg 이상 또는 100 mg 이상의 양으로 포함할 수 있고, 또한 가바펜틴 및 프레가발린으로부터 선택되는 하나 이상(유리형 기준)을 3000 mg 이하, 2800 mg 이하, 2600 mg 이하, 2400 mg 이하, 2200 mg 이하, 2000 mg 이하, 1800 mg 이하, 1600 mg 이하, 1400 mg 이하, 1200 mg 이하, 1000 mg 이하, 800 mg 이하, 600 mg 이하, 400 mg 이하 또는 200 mg 이하의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 가바펜틴(유리형 기준)을 50 mg 이상, 60 mg 이상, 70 mg 이상, 80 mg 이상, 90 mg 이상 또는 100 mg 이상의 양으로 포함할 수 있고, 또한 가바펜틴(유리형 기준)을 3000 mg 이하, 2800 mg 이하, 2600 mg 이하, 2400 mg 이하, 2200 mg 이하, 2000 mg 이하, 1800 mg 이하, 1600 mg 이하, 1400 mg 이하, 1200 mg 이하, 1000 mg 이하, 800 mg 이하 또는 600 mg 이하의 양으로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 가바펜틴(유리형 기준)을 100 내지 3000 mg, 100 내지 2000 mg, 100 내지 600 mg으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 프레가발린(유리형 기준)을 50 mg 이상, 60 mg 이상, 70 mg 이상, 80 mg 이상, 90 mg 이상 또는 100 mg 이상의 양으로 포함할 수 있고, 또한 프레가발린(유리형 기준)을 800 mg 이하, 600 mg 이하, 400 mg 이하 또는 200 mg 이하의 양으로 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 조성물은 프레가발린을 50 내지 800 mg, 50 내지 400 mg, 50 내지 200 mg으로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 50 내지 1200 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 3000 mg의 가바펜틴을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 2000 mg의 가바펜틴을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 10 내지 300 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 600 mg의 가바펜틴을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 50 내지 1200 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 800 mg의 프레가발린을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 400 mg의 프레가발린을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약제 또는 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, 25 내지 300 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 200 mg의 프레가발린을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제 또는 약제학적 조성물 내의 성분 (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 대 성분 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는, 독립적으로 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1 내지 독립적으로 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 또는 1:20일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)의 배합비율은 각 성분의 ED50(median effective dose) 값을 기준으로 한다. 즉"성분 (a) 대 성분 (b)의 배합비율(ED50 기준)"이라는 표현은, "(a)성분 배합량/(a)성분의 ED50(50% 수준의 약효를 보이는 양) 대 (b)성분 배합량/(b)성분의 ED50"의 비율을 의미한다. 예를 들어, (a)성분 약물의 ED50이 10mg이고 (b)성분 약물의 ED50이 50mg인 경우, (a)성분 10mg과 (b)성분 50mg을 배합하면 그 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)은 1:1이고, (a)성분 10mg과 (b)성분 100mg을 배합하면 그 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)은 1:2 이며, (a)성분 20mg과 (b)성분 50mg을 배합하면 그 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는 2:1 이다.
통증 또는 뇌전증에 대한 ED50는 공지의 방법으로 측정할 수 있다. 예를 들어, 통증에 대한 ED50는 Pain. 1992;50(3):355-63, 뇌전증에 대한 ED50는 Luszczki et al., 2009 (Eur J Pharmacol. 2009 Jan 14;602(2-3):298-305)에 개시된 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제 또는 약제학적 조성물 내의 성분 (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 대 성분 (b)로서 가바펜틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는, 독립적으로 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1 내지 독립적으로 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19 또는 1:20일 수 있다. 또는, 상기 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는 일 구체예에서 5:1 내지 1:16일 수 있고, 다른 구체예에서는 3:1 내지 1:12일 수 있으며, 또 다른 구체예에서는 3:1 내지 1:3일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 약제 또는 약제학적 조성물 내의 성분 (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물 대 성분 (b)로서 프레가발린 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는, 독립적으로 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1 내지 독립적으로 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14 또는 1:15일 수 있다. 또는, 상기 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)는 일 구체예에서 6:1 내지 1:9일 수 있고, 다른 구체예에서는 3:1 내지 1:6일 수 있다.
본 발명의 약제 및 약제학적 조성물은 다양한 형태의 경구 또는 비경구 제형으로 제조될 수 있으며, 예컨대, 정맥주사, 근육(intramuscular)주사, 피내(intracutaneous), 피하(subcutaneous) 주사, 십이지장내(intraduodenal) 주사 또는 복강내(intraperitoneal), 척수강내(intrathecal) 주사로 투여될 수 있고, 또는 경피(transdermal) 경로로 투여될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 상기 설명한 유효성분 (a) 및 (b) 이외에 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 고체이거나 액체일 수 있으며, 부형제, 항산화제, 완충액, 정균제, 분산제, 흡착제, 계면활성제, 결합제, 방부제, 붕해제, 감미제, 향미제, 활택제, 방출조절제, 습윤제, 안정화제, 현탁화제 및 윤활제에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. 또한, 약제학적으로 허용되는 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
일 구체예에서, 적절한 부형제(filler)로는, 당(예컨대, 덱스트로스, 수크로스, 말토스 및 락토스), 전분(예컨대, 옥수수 전분), 당-알코올(예컨대, 만니톨, 솔비톨, 말티톨, 에리스리톨 및 자일리톨), 전분 가수분해물(starch hydrolysates)(예컨대, 덱스트린 및 말토덱스트린), 셀롤로스 또는 셀룰로스 유도체 (예컨대, 미세결정질 셀룰로스) 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 항산화제(antioxidant)로는, 토코페롤, 아스코르브산, 갈레이트 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 완충액은, 시트르산 모노하이드레이트일 수 있다
일 구체예에서, 적절한 계면활성제(emulsifier)로는, 음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, 소듐 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 도데칸술포네이트, 소듐 올레일 설페이트, 벤잘코늄 클로라이드, 알킬트리메틸 암모늄 브로마이드, 글리세릴 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 건조된 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리비닐 알코올 및 건조된 소르비탄 에스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 결합제(binder)로는, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 검류, 수크로스, 전분 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방부제(preservative)로는, 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트, EDTA 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 붕해제(disintegrant)로는, 전분 글리콜레이트 소듐염(sodium starch glycolate), 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 가교된 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 미세결정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 감미제로는 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 활택제(glidant)로는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 방출조절제(release-modifying excipient)로는, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리에칠렌옥시드(Polyethylene oxide), 카보머, 알긴산 등의 pH-비의존성 폴리머, pH-의존성 폴리머 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 습윤제는 하이프로멜로스(HPMC), 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들면 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 레시틴, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 소듐 데옥시콜레이트 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 현탁화제(suspending agent)로는, 셀룰로스 유도체, 예를 들면 미정질 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에서, 적절한 윤활제(lubricant)로는, 장쇄 지방산 및 그 염, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 왁스 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 산제에서 담체는 활성성분과 혼합물의 형태로 섞이는 고운 고체이며, 정제에서 활성성분은 담체와 혼합되어 적절한 비율과 소망하는 형태 및 사이즈로 타정될 수 있는 결합 특징을 가질 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 캡슐 형태로 제조될 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, a) 카리스바메이트 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg; b) 가바펜틴 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg; 및 캡슐 기제로 젤라틴 및 티타늄 디옥사이드를 포함하는 캡슐로 제조될 수 있다. 상기 양은 필요에 따라 조절될 수 있다.
또한, 다른 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은, 유리형 기준으로, a) 카리스바메이트 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg; b) 프레가발린 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 300 mg; 및 캡슐 기제로 젤라틴 및 티타늄 디옥사이드를 포함하는 캡슐로 제조될 수 있다. 상기 양은 필요에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 약제 및 약제학적 조성물은 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료의 의약 용도를 갖는다.
또한, 본 발명에 따르면, (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;을 치료적 유효량으로 치료 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법이 제공된다. 일 구체예에서, 상기 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법에서 상기 설명된 본 발명의 약제들 및 조성물들 중 하나 이상을 사용할 수 있다. 또한, 일 구체예에서, 상기 성분 (a) 및 (b)는 동시에, 또는 순차적으로, 또는 별도로 치료 대상에게 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;의, 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 용도가 제공된다. 일 구체예에서, 상기 설명된 본 발명의 약제들 및 조성물들 중 하나 이상이 통증 또는 뇌전증을 예방, 경감 또는 치료하기 위한 용도를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 급성통증 또는 만성통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 침해수용 통증(nociceptive pain), 신경병증 통증(neuropathic pain) 또는 침해수용-신경병증 복합 통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 신경병증 통증일 수 있다. 상기 신경변증 통증은 중추 또는 말초 신경병증 통증일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 자발적 통증, 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 이상감각, 불쾌감각, 통각과증후군 또는 염증성 통증(inflammatory pain)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 외상, 감염, 대사성 질환, 영양 결핍, 면역, 종양, 혈관 질환, 압박 또는 허혈에 의한 것을 포함할 수 있으며, 또는 원인 불명 통증일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 등상부 통증(upper back pain), 등하부 통증(lower back pain), 뼈 통증(bone pain), 골반 통증(pelvic pain), 척추 손상 통증(pain after spinal cord injury), 심흉곽 통증(chest pain), 비-심흉곽 통증(non-cardiac chest pain), 뇌졸중후 강직 통증, 근육근막 통증(myofascial pain), 암 통증(cancer pain), 에이즈(AIDS)에 의한 통증, 겸상적혈구 통증(sickle cell pain), 노인성 통증, 두통(headache), 편두통(migraine), 삼차신경병증 통증(trigeminal neuralgia), 턱관절 통증(jaw pain), 섬유근육통(fibromyalgia), 퇴행성 관절염 통증(osteoarthritic pain), 류마티스 관절염 통증(rheumatoid arthritis pain), 결합조직염 통증(fibrositis pain) 또는 흉곽출구 증후군 통증(thoracic outlet syndrome pain)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 복합 부위 통증 증후군(CRPS), 약물에 의한 말초 신경병증(chemotherapy induced peripheral neuropathy), 종양에 의한 통증(cancer pain), 뇌종양에 의한 통증, 뇌졸중에 의한 통증, 척수 손상으로 인한 통증, AIDS에 의한 통증, 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 인한 통증, 환지통(phantom limb pain), 삼차신경통, 등하부 통증 또는 섬유근육통을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 두통, 편두통, 턱관절 통증, 퇴행성 관절염 통증, 류마티스 관절염 통증, 결합조직염 통증 또는 흉곽출구 증후군 통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 체성통증(somatic pain), 내장통(visceral pain), 중추 신경 조직 손상에 의한 통증, 뇌종양에 의한 통증, 뇌출혈에 의한 통증, 척수 공동증(syringomyelia)에 의한 통증, AIDS에 의한 통증, 말초형 통증, 대상포진후 신경통, 당뇨 신경병증 통증, 복합 부위 통증, 요하지통(low back pain) 또는 암 통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome, CRPS), 반사성 교감신경 위축증(reflex sympathetic dystrophy, RSD), 작열통(causalgia), 수술에 의한 통증, 환지통(phantom limb pain), 척수 손상에 의한 통증, 대상포진 후 신경통, AIDS에 의한 통증, 나병 통증, 당뇨병성 신경병증 통증, 포르피리아 통증, 요독증에 의한 통증, 알코올 중독에 의한 통증, 비타민 결핍에 의한 통증, 다발성 경화증에 의한 통증, 암의 침윤, 전이 또는 치료(수술, 항암제 치료, 방사선 치료)로 인한 통증, 뇌졸중 통증(central post-stroke pain, CPSP), 루프스 통증, 류마치스성 관절염 통증, 신경포착(capal tunnel syndrome) 통증, 척수 공동증(syringomyelia)에 의한 통증, 다발성 경화증(multiple sclerosis)으로 인한 통증 또는 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)으로 인한 통증을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
일 구체예에 있어서, 상기 통증은 말초 신경병증 통증(peripherald neuropathic pain), 중추 신경병증 통증(central neuropathic pain), 복합 신경병증 통증(mixed neuropathic pain), 환상통(phantom pain), 섬유근육통(fibromyalgia), 이질통(allodynia), 신경통(neuralgia), 편두통(migraine), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy) 또는 암 통증(cancer pain)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 실시예들을 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 본 발명의 목적, 특징, 장점은 이하의 실시예들을 통해 쉽게 이해될 것이다. 본 발명은 여기서 설명되는 실시예들에 한정되지 않고, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 여기서 소개되는 실시예들은 개시된 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다. 따라서, 이하의 실시예들에 의하여 본 발명이 제한되어서는 안 된다.
[실시예]
실시예 1: 척수신경 결찰 모델에서의 조합 연구
실험동물
수컷 랫트(Sprague-Dawley, 150-200 g, 6주령, Orient Bio Co., Ltd.)를 구입하여 동물 챔버에 1주 이상 순응 사육하였다. 실험동물은 명암주기 12시간, 온도 22 내지 25℃, 상대습도 40-60%로 유지하고 물과 먹이는 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다.
기계적 이질통의 측정
기계적 이질통은 딕슨(Dixon)의 '업-다운(up-down) 방법'을 이용하여 랫트 오른쪽 뒷발의 회피반응 역치(paw withdrawal threshold)를 측정하여 평가하였다(J Neurosci Methods. 1994;53(1):55-63, Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1980;20:441-62). 먼저 랫트를 바닥에서 35 cm 정도 높이에 설치된 철망 위에 놓인 아크릴 상자(13 x 25 x 13 cm3)에 넣고 20분 이상 안정화시킨다. 다양한 굴곡력을 가진 8개의 폰 프라이(von Frey) 필라멘트(0.2, 0.4, 0.6, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 15.0 g)를 사용하였다. 2.0 g의 필라멘트로 시작하여 발바닥 표면에 수직으로 굴곡력을 적용하였다. 회피반응이 나타나지 않은 경우, 다음으로 높은 굴곡력의 필라멘트를 적용하거나, 회피반응이 나타난 경우, 다음으로 낮은 굴곡력의 필라멘트를 적용하였다. 필라멘트의 적용은 적어도 6개의 반응결과를 얻을 수 있도록 회피반응의 변화를 보인 이후 4회 추가로 진행되었다. 2.0 g에서 시작하여 4회 연속으로 필라멘트에 대하여 반응을 보인 경우에는 0.2 g, 5회 연속하여 반응을 보이지 않은 경우에는 15.0 g을 각각 지정하였다.
척수신경 결찰을 통한 신경병증 통증의 유발
정상 상태의 통증을 지닌 랫트를 선별하기 위해, 외과적 수술을 거치지 않은 정상 랫트의 좌측 뒷발의“50% 발 회피반응 역치”를 측정하고, 회피반응 역치가 10 g 이상 하는 랫트에게 척수신경 결찰 수술을 수행하였다. 수술 전 모든 단계 동안, 2-3% 엔플루란 및 95% 산소를 포함하는 혼합가스 하에서 마취를 수행했다. 신경병증 통증을 유도하기 위하여, 제5번 요수신경을 5-0 실크 봉합사를 이용하여 단단히 결찰하고 근육과 피부를 봉합하였다. 척수신경 결찰 수술을 한 후 10일 이후에 50% 발 회피반응 역치가 4.0g 이하인 랫트를 선별하여 약효시험을 진행하였다. (Pain. 1992;50(3):355-63)
조합연구
각 화합물 즉, 카리스바메이트, 가바펜틴 및 프레가발린의 복강투여에 대한 ED50를 구하였다. 각각 화합물의 ED50를 기준으로 카리스바메이트와 가바펜틴 그리고 카리스바메이트와 프레가발린이 각각 6:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9의 비율로 배합되었을 때, ED50 값을 구하였다. 각 배합비율 별로 적어도 세 가지의 용량에서 약효를 측정하여 ED50를 구하였다.
ED 50 및 상관 계수 산정 및 해석
먼저 발 회피반응 역치의 평균값을 이용하여 Maximum Possible Effect(%)를 구하였다.
[% MPE = (약물 처치 후 발 회피반응 역치 - 0시간에서의 역치)/(Naive 군의 발 회피반응 역치 - 0시간에서의 역치)×100]
ED50의 산정은 세가지 용량의 % MPE 값을 기준으로 PRISM 5.0 프로그램을 이용하여 non-linear regression 방법으로 구하였다.
조합연구에서 상승작용의 확인은 상관계수(α)를 이용하여 판단하였으며, 상관계수(α)는 'ED50 실측치 / 상가적 ED50 계산치'로 계산하고 α≤0.7이면 상승작용, 0.7<α≤1.3이면 상가작용, α>1.3이면 길항작용으로 해석하였다. (Pharmacol Rev. 1989;41(2):93-141)
척수신경 결찰 모델에서 카리스바메이트, 가바펜틴 및 프레가발린의 복강투여 ED50를 구하였으며, 각각 32.1, 28.3, 9.7, 53.2 mg/kg, ip로 산정되었다.
ED50 값을 기준으로 카리스바메이트와 가바펜틴을 5:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:6, 1:8의 비율로 배합하여 각 배합비율에서의 ED50를 구하여 상가적 ED50 계산치와 비교하였다. 그 결과, 카리스바메이트와 가바펜틴이 3:1, 1:1, 1:3의 비율로 배합되었을 때, 상관계수가 0.7 이하로 상승작용을 나타내는 것을 확인하였다(표 1, 도 1). 또한, 3:1, 1:1 및 1:3의 배합비율에서는 상가적 ED50 계산치와 유사한 용량에서 카리스바메이트 또는 가바펜틴의 ED50 유사 용량에서의 효과보다 월등히 우수한 효과를 나타내었다(도 2).
Figure pat00004
또한, 랫트에서 자발적 보행성 활동 시험(spontaneous locomotor activity test)을 이용하여 카리스바메이트와 가바펜틴의 조합 투여시 중추신경에 대한 부작용 정도를 평가하였다(Neuroscience Letters, 58 (1985) 97-100). 카리스바메이트(10mg/kg), 카리스바메이트(10mg/kg) 및 가바펜틴(100mg/kg) 조합을 각각 랫트에 3mL/kg로 경구 투여하였다. 60분 후 각 랫트를 활동성 챔버에 둔 후 총 보행성 이동 수치(ambulatory locomotor counts)를 10분간 기록하였다. 총 보행성 이동 수치는, Auto-track system version 4.10으로 광빔 단절(photobeam breaks)를 기록하는 자동화된 광빔 Opto-Varimax® 을 사용하여 측정하였다. 비히클로서는 30% PEG400를 사용하였다.
카리스바메이트와 가바펜틴의 조합에 의해 상승작용을 보이는 용량에서도 중추신경 관련된 부작용은 전혀 증가하지 않았다(도 5).
ED50 값을 기준으로 카리스바메이트와 프레가발린을 6:1, 3:1, 1:1, 1:3, 1:6, 1:9의 비율로 배합하여 각 배합비율에서의 ED50를 구하여 상가적 ED50 계산치와 비교한 결과, 카리스바메이트와 프레가발린이 3:1, 1:1, 1:3, 1:6의 비율로 배합되었을 때, 상관계수가 0.7 이하로 상승작용을 나타내는 것을 확인하였다(표 2, 도 3). 또한, 3:1, 1:1, 1:3 및 1:6의 배합비율에서는 상가적 ED50 계산치와 유사한 용량에서 카리스바메이트 또는 프레가발린 ED50 유사 용량에서의 효과보다 월등히 우수한 효과를 나타내었다 (도 4).
Figure pat00005
실시예 2: MES 테스트에서의 조합연구
마우스 최고 전기충격 발작(Maximal Electroshock Seizure: MES ) 유도 발작 시험
가바펜틴 및 카리스바메이트의 조합에 따른 보호 활성이 평가되었으며 MES-유도 발작에 대한 마우스의 50%를 보호하는 ED50 (mg/kg)로 표현되었다.
후고 작스 제네레이터(Rodent Shocker, Type 221, Freiburg, Germany)에의한 스탠더드 심이(auricular) 전극을 통한 전류(50 mA, 500 V, 50 Hz, 0.2 s 자극 지속)에 의해 전기경련이 생성되었다. 발작 활성의 발생에 대한 판단기준은 토닉 뒷다리 신장(tonic hindlimb extension)이었다. 실험동물은 MES-유도 발작에 대해 다양한 퍼센트의 방지를 얻을 수 있도록 다른 용량으로 투여되었다. 이는 투여된 카리스바메이트 및 가바펜틴 각각에 대한 Litchfield and Wilcoxon(J Pharmacol Exp Ther. 1949 Jun;96(2):99-113)에 따른 용량-반응 관계 곡선(DRRCs)을 작성하는 데 사용되었다. 1:9 내지 16:1 비율로 가바펜틴 및 카리스바메이트의 혼합물의 항경련효과가 평가되었으며 MES-유도 발작에 대한 메디안 유효 용량 (ED50 mix 값)으로 표현되었다. 자세한 실험방법은 Luszczki et al., 2009 (Eur J Pharmacol. 2009 Jan 14;602(2-3):298-305)의 연구를 참조하였다.
조합 연구
두 화합물에 대한 용량 의존성 데이터가 Berenbaum M.C.의 문헌 "What is synergy?" Pharmacological Reviews, Vol.41, pp.93-141 (1989)에 기재된 방법을 사용하여 이론적 상가적 라인을 측정하는데 사용되었다. 가바펜틴 또는 프레가발린 및 카리스바메이트의 조합이, 두 성분에 있어 9:1 내지 16:1의 용량 비율에 따라, 고정 비율 설계에 따라 특정되었다.
뇌전증 (MES) 약리 테스트 결과 단독에서의 ED50는 복강(i.p.) 투여시 가바펜틴이 73.82 mg/kg이고, 카리스바메이트 9.94 mg/kg이었다. 반면 가바펜틴 및 카리스바메이트를 여러 비율로 조합한 경우에 따른 MES 테스트 결과는 다음 표 3과 같다.
Figure pat00006
상기 표 3에서 상가적 ED50 계산치와 실측치 ED50를 통해 계산된 상관계수를 통하여 상승작용을 보여 주는 비율을 확인할 수 있다. 카리스바메이트 대 가바펜틴의 비율이 1:1 내지 1:12의 범위에서 유의적인 상승 효과를 보여 주었다.
도 6의 결과로부터 병용을 통한 상승 효과가 시간의 경과에 있어서도 보다 오래 유지되고 있는 것을 관찰할 수 있다. 또한, 도 7에서 보듯 가바펜틴 30 mg/kg 및 카리스바메이트 5 mg/kg을 조합하여 복강으로 투여한 결과 항뇌전증 효과가 62.5%로 나타났는데, 이는 심지어 투여된 두 약물 용량의 총합인 35 mg/kg보다 더 큰 40 mg/kg로 가바펜틴을 단독투여 했을 때의 항뇌전증 효과인 15%보다 현저하고 월등하게 큰 값이다. 이로부터 두 약물의 조합에 있어서의 상승적 효과를 직접적으로 관찰할 수 있다.
본 발명의 병용을 통한 상승적 효과에 따른 부작용의 증가가 관찰되는지를 검토하기 위해 랫트에 대하여 로타로드 시험을 실시하였다 (Curr. Protoc. Neurosci. 2001; Chapter 8: Unit8.12). 랫트를 회전 막대(직경 7.5cm, 분당 7회전)에서 균형을 잡도록 10분간 2회(30분이상 휴식) 훈련시킨 후 카리스바메이트 단독 (25, 50, 100, mg/kg, ip)와 가바펜틴 및 카리스바메이트 병용 투여(+ 가바펜틴 30 mg/kg, ip)하였다. 비히클로서는 30% PEG를 사용하였다. 약물 투여 후 0.5, 1, 2, 4 및 16시간에 로타로드상의 행동을 측정하였다. 그 결과는 다음 표 4와 같다. 각 시간별로 일정한 속도로 분당 7회전하는 막대상에 랫트를 1분동안 걷게 하였다. 각 랫트는 최대 3회 시도하였다. 랫트가 3회 시도에서 1분 전에 떨어지는 경우 실패로 판정하였다.
Figure pat00007
이로부터 가바펜틴과 카리스바메이트를 병용한 결과, 효과의 상승적 증가와 달리 독성 증가는 없는 것이 확인되었다.

Claims (26)

  1. (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;을 포함하는, 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제.
  2. 제1항에 있어서, 카리스바메이트(유리형 기준)를 10 mg 내지 1200 mg의 양으로 포함하는 약제.
  3. 제1항에 있어서, 가바펜틴 및 프레가발린으로부터 선택되는 하나 이상(유리형 기준)을 50 mg 내지 3000 mg의 양으로 포함하는 약제.
  4. 제1항에 있어서, 가바펜틴(유리형 기준)을 50 mg 내지 3000 mg의 양으로 포함하는 약제.
  5. 제1항에 있어서, 프레가발린(유리형 기준)을 50 mg 내지 800 mg의 양으로 포함하는 약제.
  6. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 50 내지 1200 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 3000 mg의 가바펜틴을 포함하는 약제.
  7. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 2000 mg의 가바펜틴을 포함하는 약제.
  8. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 10 내지 300 mg의 카리스바메이트 및 100 내지 600 mg의 가바펜틴을 포함하는 약제.
  9. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 50 내지 1200 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 800 mg의 프레가발린을 포함하는 약제.
  10. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 50 내지 500 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 400 mg의 프레가발린을 포함하는 약제.
  11. 제1항에 있어서, 유리형 기준으로, 25 내지 300 mg의 카리스바메이트 및 50 내지 200 mg의 프레가발린을 포함하는 약제.
  12. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 10:1 내지 1:20인 약제.
  13. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 가바펜틴의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 6:1 내지 1:20인 약제.
  14. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 가바펜틴의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 5:1 내지 1:16인 약제.
  15. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 가바펜틴의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 3:1 내지 1:12인 약제.
  16. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 프레가발린의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 7:1 내지 1:15인 약제.
  17. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 프레가발린의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 6:1 내지 1:9인 약제.
  18. 제1항에 있어서, 성분 (a) 대 성분 (b)로서 프레가발린의 배합비율 (a):(b)(ED50 기준)가 3:1 내지 1:6인 약제.
  19. 제1항에 있어서, 상기 통증이 급성통증 또는 만성통증인 약제.
  20. 제1항에 있어서, 상기 통증이 침해수용 통증, 신경병증 통증 또는 침해수용-신경병증 복합 통증인 약제.
  21. 제1항에 있어서, 상기 통증이 신경병증 통증인 약제.
  22. 제1항에 있어서, 상기 통증이 자발적 통증, 이질통(allodynia), 통각과민(hyperalgesia), 이상감각, 불쾌감각, 통각과증후군 또는 염증성 통증인 약제.
  23. 제1항에 있어서, 상기 통증이 외상, 감염, 대사성 질환, 영양 결핍, 면역, 종양, 혈관 질환, 압박 또는 허혈에 의한 것이거나, 또는 원인 불명 통증인 약제.
  24. 제1항에 있어서, 상기 통증이 대상포진후 신경통, 당뇨병성 신경병증, 복합 부위 통증 증후군, 약물에 의한 말초 신경병증, 종양에 의한 통증, 뇌종양에 의한 통증, 뇌졸중에 의한 통증, 척수 손상으로 인한 통증, AIDS에 의한 통증, 다발성 경화증으로 인한 통증, 환지통, 삼차신경통, 등하부 통증 또는 섬유근육통인 약제.
  25. 제1항에 있어서, 상기 통증이 두통, 편두통, 턱관절 통증, 퇴행성 관절염 통증, 류마티스 관절염 통증, 결합조직염 통증 또는 흉곽출구 증후군 통증인 약제.
  26. (a) 카리스바메이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물; 및 (b) 가바펜틴, 프레가발린 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 수화물로부터 선택되는 하나 이상;을 포함하고, 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 1종 이상 포함하는, 통증 또는 뇌전증의 예방, 경감 또는 치료용 약제학적 조성물.
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