TW201714606A - 快速崩散醫藥組成物及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種快速崩散醫藥組成物之製備方法，其步驟包含：將活性成分、第一崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第一混合物；將第二崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第二混合物；將該第二混合物與第一混合物混合並進行打錠，以獲得一快速崩散醫藥組成物。本發明提供簡單製備方法以製備可快速在口中崩散之快速崩散醫藥組成物。本發明更提供藉由該製備方法所製備之快速崩散醫藥組成物，其具有良好的生體可用率以及足夠硬度以避免運送過程造成該快速崩散醫藥組成物錠劑之破損，以解決現有技術之繁複製備方法以及口服錠劑缺乏足夠硬度等問題。

Description

快速崩散醫藥組成物及其製備方法

本發明係關係一種製備方法，尤指一種快速崩散醫藥組成物之製備方法；本發明更關係一種藉由前述製備方法所製備之快速崩散醫藥組成物。

中華民國專利公告號292971揭示一種磷酸二酯酶第五型抑制劑 (phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE5 inhibitor)是用於治療男性勃起障礙(erectile dysfunction)和女性性功能障礙之化合物，其引導絲登拿菲化合物(sildenafil)(5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌-1-磺醯基苯基]-1,6-二氫-1-甲基-3-丙基吡唑並[4,3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-Ethoxy-5-[(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonyl]phenyl]-1-methyl-3-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one dihydrogen)和其藥學上可接受的鹽類之開發，且其已被證實可藉由口服方式，有效地治療男性勃起障礙。由於絲登拿菲檸檬酸鹽(sildenafil citrate)係治療男性勃起障礙藥物之主要活性成份，基於藥物能被迅速吸收與具備良好的生體可用率之考量下，市售之威而鋼^® 膜衣錠(VIAGRA^® film-coated tablet)即是包含該絲登拿菲檸檬酸鹽活性成分之膜衣包覆錠劑。

然而，對於某些族群，例如老年人、吞嚥困難的病人或在特殊環境下無法飲水服用藥物之旅行者而言，需藉由飲水以服用之藥物錠劑確實有不便之處。因此，現有技術已開發出不需藉由飲水即可在口中快速崩散之藥物錠劑。

美國專利公告案第US 6221402號揭示一種絲登拿菲醫藥組成物之製備方法，該醫藥組成物之核心包含絲登拿菲，其係藉由一水溶性聚合物先包覆絲登拿菲，再利用一唾液不溶性聚合物所包覆已包覆絲登拿菲之水溶性聚合物，以製備一可在口腔內崩散之絲登拿菲醫藥組成物。該製備方法需進行二次包覆工程，因此其製備過程繁複且增加製備所耗費之時間與成本。

美國專利申請案第US2002/0002172號揭示一種口服絲登拿菲崩解藥物錠劑，其中絲登拿菲係以游離鹼型式存在。該錠劑係藉由將可熔性黏合劑(meltable binder)、具揮發性賦形劑(excipient)以及游離鹼型絲登拿菲混合並壓製成一錠劑，再藉由將該錠劑之黏合劑熔化再使該錠劑凝固。所述之黏合劑係聚乙二醇(polyethylene glycol)、蔗糖酯(sucrose ester)、乙氧基化脂肪酸(ethoxylated fatty acid)或乙氧基化醇(ethoxylated alcohol)。因此，該錠劑必須藉由加熱以熔化黏合劑，並將揮發性賦形劑揮發以形成多孔錠劑，是以增加該錠劑之繁複製備過程。

美國專利申請案第US2006/0100214號揭示一種快速溶解之口服絲登拿菲錠劑，其包含至少45%絲登拿菲鹽類、一溶解抑制劑(solubilisation inhibitor)、一甜味劑(sweetening agent)以及一種或多種崩解劑(disintegrant)；所述之一種或多種崩解劑係包含平均粒徑為至少50微米(μm)之凝聚體的形式，且所述之崩解劑佔該凝聚體總重量之至少10%。然而，該口服絲登拿菲錠劑之最大硬度僅係1.4 kp，顯示該硬度並不足以承受從生產到包裝及運輸過程中之各種可能施加於錠劑之外力，易造成錠劑於運輸過程中破損。

美國專利申請案第US2011/028480號提供一種包含磷酸二酯酶第五型抑制劑之口中崩散錠劑及其製備方法，其中以該口中崩散錠劑總重量為基準，該口中崩散錠劑包含1%至50%磷酸二酯酶第五型抑制劑及5%至50%波拉克林鉀(polacrilin potassium)。所述之波拉克林鉀係作為離子交換樹脂並與磷酸二酯酶第五型抑制劑進行反應，因此，該口中崩散錠劑之製備過程需利用有機溶劑進行製備，增加製備過程之複雜度。

有鑑於現有技術的缺失，本發明之目的在於提供一具有良好的生體可用率以及足夠硬度之快速崩散醫藥組成物，以供病患服用。

為達到上述之目的，本發明所提供之快速崩散醫藥組成物，其包含一活性成分、一第一崩解劑、一第二崩解劑以及一賦形劑；所述之第一崩解劑係低取代度羥丙基纖維素(low-substituted hydroxylpropyl cellulose)且該第二崩解劑係交聯聚維酮(crospovidone)；以該快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，所述之活性成分佔該快速崩散醫藥組成物之總重量20%至35%；所述之第一崩解劑以及該第二崩解劑之重量總和佔該快速崩散醫藥組成物之總重量10%至15%；且所述之賦形劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量50%至70%。

較佳的，所述之第一崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量5%至10%，以及該第二崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量2.5%至7.5%。

較佳的，所述之活性成分係絲登拿菲檸檬酸鹽(sildenafil citrate)。

較佳的，所述之賦形劑包含，但不限於稀釋劑、潤滑劑、甜味劑(sweetening agent)、起泡劑(effervescent agent)或黏合劑。

較佳的，所述之稀釋劑包含，但不限於微結晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、甘露醇(mannitol)或其組合；且該稀釋劑佔賦形劑之總重量71%至86%。

較佳的，所述之潤滑劑包含，但不限於硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)或其組合；且該潤滑劑佔賦形劑之總重量0.7%至2.9%

較佳的，所述之甜味劑包含，但不限於阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、三氯蔗糖(sucralose)或其組合；且該甜味劑佔賦形劑之總重量1.4%至7.1%

較佳的，所述之起泡劑包含，但不限於碳酸鹽(carbonate)或重碳酸鹽(dicarbonate)，該碳酸鹽係碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)；且該起泡劑佔賦形劑之總重量2.9%至17.1%。

較佳的，所述之黏合劑包含，但不限於羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose)、羥丙甲基纖維素(hydroxylpropyl methyl cellulose)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)或其組合；且該黏合劑佔快速崩散醫藥組成物之總重量0.7%至2.1%。

本發明更提供一種所述之快速崩散醫藥組成物之製備方法，其步驟包含： 將活性成分、第一崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第一混合物；以及 將第二崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第二混合物；將該第二混合物與第一混合物混合並進行打錠，以獲得一快速崩散醫藥組成物。所述之第一崩解劑係低取代度羥丙基纖維素且所述之第二崩解劑係交聯聚維酮，以該快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，其中活性成分佔該快速崩散醫藥組成物之總重量20%至35%；其中第一崩解劑以及該第二崩解劑之重量總和佔該快速崩散醫藥組成物之總重量10%至15%；其中賦形劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量50%至70%。

較佳的，所述之第一崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量5%至10%，以及第二崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量2.5%至7.5%。

相較於現有技術之需經二次包覆工程、高溫加熱或利用有機溶劑之繁複製備方法以及所製備之口服錠劑缺乏足夠之硬度，本發明提供藉由將活性成分、第一崩解劑、第二崩解劑以及賦形劑混合之簡單製備方法，即可製備不需藉由飲水即可快速在口中崩散之快速崩散醫藥組成物。依據本發明之製備方法，第一崩解劑係使用低取代度羥丙基纖維素，該低取代度羥丙基纖維素具有黏合以及快速崩散之雙重特性，其可增加所製備之快速崩散醫藥組成物錠劑之硬度；第二崩解劑係使用交聯聚維酮，該交聯聚維酮具有流動性佳以及強吸水能力之特性，其可避免該快速崩散醫藥組成物錠劑吸水後形成膠體而影響快速崩散醫藥組成物錠劑之崩散作用。因此，依據本發明之製備方法所製備之快速崩散醫藥組成物，其不僅不需藉由飲水即可在口中快速崩散，其經口服後，即可迅速被人體吸收且具備良好的生體可用率(bioavailability)，此外，該快速崩散醫藥組成物具有足夠之硬度，因此其可利用瓶裝或泡殼包裝運送，並可承受搬運過程或自泡殼包裝取出錠劑服用時所施予的外力，避免造成錠劑的破裂缺損。

下列實施例用於示範說明本發明。所述之實施例不以任何方式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何實施本發明的材料及方法。

製備例：快速崩散醫藥組成物之製備方法

將適量之羥丙基纖維素完全溶於一適量的純水中，以形成一黏合劑溶液。將適量之絲登拿菲檸檬酸鹽、低取代度羥丙基纖維素以及賦形劑混合均勻，以形成一第一混合物。在具體的實施例中，將該黏合劑溶液與第一混合物於高速造粒機(high shear mixer type minimix)(購自於Heinen Drying Gmbh公司)中進行濕式造粒，並將該顆粒乾燥至含水率介於0%至2%之間，以形成一混合顆粒。

將適量之交聯聚維酮以及賦形劑混合均勻，以形成一第二混合物，再將第二混合物與第一混合物顆粒混合均勻並置於迴轉式打錠機(JC-RT-16H)(購自於JCMCO公司)，以長軸11.2釐米及短軸8.1釐米之菱形模具進行打錠，以獲得一快速崩散醫藥組成物。

實施例 1 ：製備快速崩散醫藥組成物 ( 樣品 1)

本實施例係以製備例所述之方法搭配如表1所述之成分，且羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及交聯聚維酮分別佔快速崩散醫藥組成物之總重量1.0 %、9.0 %及3.0 %，以獲得樣品1。 表1 樣品1之成分

實施例 2 ：製備快速崩散醫藥組成物 ( 樣品 2)

本實施例係以快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及交聯聚維酮分別佔快速崩散醫藥組成物之總重量1.0 %、7.7 %及3.0 %；樣品2所包含之成分如下列表2所示。 表2 樣品2之成分

實施例 3 ：製備快速崩散醫藥組成物 ( 樣品 3)

本實施例係以快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及交聯聚維酮分別佔快速崩散醫藥組成物之總重量1.0 %、7.7 %及3.0 %；樣品3所包含之成分如下列表3所示。         表3 樣品3之成分

實施例 4 ：製備快速崩散醫藥組成物 ( 樣品 4)

本實施例係以快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，羥丙基纖維素、低取代度羥丙基纖維素及交聯聚維酮分別佔快速崩散醫藥組成物之總重量0.8 %、7.7 %及7.0 %；樣品4所包含之成分如下列表4所示。 表4 樣品4之成分

實施例 5 ：硬度、脆度及崩散度之測試

本實施例依據中華藥典第7版或美國藥典第34版所記載之標準方法，分別針對樣品1至樣品4進行硬度、脆度及崩散度之測試。

硬度測試：樣品1至樣品4各取10顆錠劑，分別將之置於VK200型錠劑硬度測試儀(購自於美國VARIAN公司)，並於錠劑之長軸方向施加壓力，當該錠劑破裂時，錠劑硬度測試儀顯示之數值即代表該錠劑之硬度。

脆度測試：取至少6.5克樣品1至樣品4之錠劑，去除可能附著於該錠劑之粉塵並秤重，所得重量為W₀ ；將各錠劑置於SHIN KWANG FT-1型脆度測試儀(購自於臺灣新光精機工業公司)，並以每分鐘25轉(rpm)之轉速進行轉動100轉，之後取出該錠劑並去除可能附著於該錠劑之粉塵或碎片，再秤重後所得重量為W₁ ；該錠劑之脆度計算公式為：(W₀ - W₁ ) / W₀ x 100%。

崩散度測試：樣品1至樣品4各取6顆錠劑，分別將之置於測定網架的試管中，再置於SHIN KWANG CT-02型崩散度測試儀(購自於臺灣新光精機工業公司)之37±2ºC水浴槽中，以每分鐘30±2次的升降頻率進行崩散度測試，觀察並記錄各錠劑完全崩散之時間。

樣品1至樣品4進行硬度、脆度及崩散度之測試結果如下表5所示。 表5 硬度、脆度及崩散度之測試結果

結果顯示，依據本發明之製備方法所製備之樣品1至樣品4之硬度皆大於3 (kp)，顯示樣品1至樣品4皆具有足夠的硬度。樣品1至樣品4之脆度皆低於0.2%，該脆度測試結果顯示本發明所製備之快速崩散醫藥組成物之錠劑可利用瓶裝或泡殼包裝運送，可承受搬運過程或自泡殼包裝取出錠劑服用時所施予的外力，避免造成錠劑的破裂缺損。樣品1至樣品4之崩散度在37±2ºC的適量水中，於30秒內的時間內即能完全崩散。依據2014年出版的歐洲藥典第8版針對「口中快速崩散的錠劑」定義為一種置入口中於被吞嚥前即快速崩散的非膜衣錠劑，其錠劑崩散度之測試方法係使用水為溶媒，若崩散度在3分鐘內即為口中快速崩散的錠劑。因此，依據本發明所製備之快速崩散醫藥組成物錠劑可作為口中快速崩散錠劑，當該錠劑置於口腔中並接觸到唾液後，即可快速崩散而不需咀嚼或與藉由飲水吞服。

實施例 6 ：人體血中藥物濃度及血中藥物動力學參數之測試

對照組：6名健康成人之受試者，分別服用市售之50毫克威而鋼^® 膜衣錠(VIAGRA^® film-coated tablet，購自於台灣輝瑞藥廠)，於服用後24小時(hr)內密集採集血液，並利用液相層析質譜儀(liquid chromatography-mass spectrometry)分析絲登拿菲於人體血中之濃度。

實驗組：6名健康成人為受試者，分別服用相當於含有50毫克絲登拿菲檸檬酸鹽之樣品3，於服用後24小時內密集採集血液，並利用液相層析質譜儀分析絲登拿菲於血中之濃度。 表6 對照組與實驗組之人體血中藥物濃度(奈克/毫升)       表7 對照組與實驗組之血中藥物動力學參數

結果如表6、表7及圖1所示，實驗組與對照組具有相似的血中藥物濃度，即實驗組與對照組具有相似的生物可用率。因此，依據本發明所製備之快速崩散醫藥組成物在臨床上與市售之威而鋼^® 膜衣錠具有相似之作用。

無

圖1係本發明之對照組以及實驗組之血中藥物濃度曲線圖。

無

Claims (11)

1. 一種快速崩散醫藥組成物，其包含一活性成分、一第一崩解劑(disintegrant)、一第二崩解劑以及一賦形劑；其中第一崩解劑係低取代度羥丙基纖維素(low-substituted hydroxylpropyl cellulose)且該第二崩解劑係交聯聚維酮(crospovidone)；以該快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，其中活性成分佔該快速崩散醫藥組成物之總重量20%至35%；其中第一崩解劑以及該第二崩解劑之重量總和佔該快速崩散醫藥組成物之總重量10%至15%；其中賦形劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量50%至70%。
2. 如請求項1所述之快速崩散醫藥組成物，其中第一崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量5%至10%，以及該第二崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量2.5%至7.5%。
3. 如請求項1所述之快速崩散醫藥組成物，其中活性成分係絲登拿菲檸檬酸鹽(sildenafil citrate)。
4. 如請求項1所述之快速崩散醫藥組成物，其中賦形劑包含稀釋劑、潤滑劑、甜味劑(sweetening agent)、起泡劑(effervescent agent)或黏合劑。
5. 如請求項4所述之快速崩散醫藥組成物，其中稀釋劑包含微結晶纖維素(microcrystalline cellulose)、乳糖(lactose)、甘露醇(mannitol)或其組合；且該稀釋劑佔賦形劑之總重量71%至86%。
6. 如請求項4所述之快速崩散醫藥組成物，其中潤滑劑包含硬脂酸(stearic acid)、硬脂酸鈣(calcium stearate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)或其組合；且該潤滑劑佔賦形劑之總重量0.7%至2.9%。
7. 如請求項4所述之快速崩散醫藥組成物，其中甜味劑包含阿斯巴甜(aspartame)、乙醯磺胺酸鉀(acesulfame potassium)、三氯蔗糖(sucralose)或其組合；且該甜味劑佔賦形劑之總重量1.4%至7.1%。
8. 如請求項4所述之快速崩散醫藥組成物，其中起泡劑包含碳酸鹽(carbonate)或重碳酸鹽(dicarbonate)，該碳酸鹽係碳酸氫鈉(sodium hydrogen carbonate)；且該起泡劑佔賦形劑之總重量2.9%至17.1%。
9. 如請求項4所述之快速崩散醫藥組成物，其中黏合劑包含羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose)、羥丙甲基纖維素(hydroxylpropyl methyl cellulose)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone)或其組合；且該黏合劑佔賦形劑之總重量0.7%至2.1%。
10. 一種如請求項1至9中任一項所述之快速崩散醫藥組成物之製備方法，其包含： 將活性成分、第一崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第一混合物；以及 將第二崩解劑以及賦形劑混合，以形成一第二混合物； 將該第二混合物與第一混合物混合並進行打錠，以獲得一快速崩散醫藥組成物；其中第一崩解劑係低取代度羥丙基纖維素且該第二崩解劑係交聯聚維酮；以該快速崩散醫藥組成物之總重量為基準，其中活性成分佔該快速崩散醫藥組成物之總重量20%至35%；其中第一崩解劑以及該第二崩解劑之重量總和佔該快速崩散醫藥組成物之總重量10%至15%；其中賦形劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量50%至70%。
11. 如請求項10所述之製備方法，其中第一崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量5%至10%，以及該第二崩解劑佔該快速崩散醫藥組成物之總重量2.5%至7.5%。