TW201639865A - 1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶 - Google Patents
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶 Download PDFInfo
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Abstract
本發明是提供1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶。由於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶安定性優異,因而作為醫藥品原藥及其中間體甚有用。
Description
本發明是關於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基(glucopyranosyl))-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶及含有該等的醫藥組成物。
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯是有用於作為鈉依存性葡萄糖輸送載體(SGLT)的抑制劑,卡格列淨(Canagliflozin)亦為已知的化合物。SGLT抑制劑是處置或延緩2型糖尿病及其合併症的進行或發症有效。
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的構造是下式[I]所示:
在專利文獻1揭示其製法及藥效。
在專利文獻2及3揭示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的半水合物是成為結晶存在。又,在專利文獻4揭示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯也與胺基酸形成共結晶。
再者,在專利文獻5也揭示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的不定比水合物的結晶。
但是對新穎且安定的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的結晶仍然有需求。
[專利文獻1]WO2005/012326
[專利文獻2]WO2008/069327
[專利文獻3]WO2009/035969
[專利文獻4]WO2012/154812
[專利文獻5]WO2014/180872
本發明是關於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶。
本發明者等,對於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯加以種種的檢討的結果,發現以往未發現過的4種新穎的結晶形的存在。並且同時發現由既有的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物經由調整水分值的簡便操作而可獲得該等的4種的新穎結晶。再者,也發現由該等的4種的新穎結晶經由簡便的操作而變換為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法。
即,本發明是關於以下的任一項。
(1)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶;(2)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:5.82°±0.2°,6.78°±0.2°,10.54°±0.2°,12.56°±0.2°,17.56°±0.2°,19.16°±0.2°,21.34°±0.2°,23.80°±0.2°,27.84°±0.2°及31.90°±0.2°;(3)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實
質上與第1圖相同;(4)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶;(5)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.16°±0.2°,8.38°±0.2°,12.10°±0.2°,17.50°±0.2°,19.30°±0.2°,20.46°±0.2°,22.26°±0.2°,24.70°±0.2°,29.10°±0.2°及30.84°±0.2°;(6)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第2圖相同;(7)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶;(8)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.04°±0.2°,9.86°±0.2°,12.76°±0.2°,15.02°±0.2°,15.68°±0.2°,17.58°±0.2°,19.08°±0.2°,19.94°±0.2°,20.32°±0.2°及25.86°±0.2°;(9)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第3圖相同;(10)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶;(11)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-
噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.06°±0.2°,8.20°±0.2°,9.86°±0.2°,15.68°±0.2°,18.72°±0.2°,19.92°±0.2°,20.32°±0.2°,21.42°±0.2°,27.54°±0.2°及32.94°±0.2°;(12)1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第4圖相同;(13)一種醫藥組成物,其係含有上述(1)至(12)的任一項所述的結晶及藥理上可容許的載體;(14)一種製造上述(1)至(3)的任一項所述的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在良溶媒中,或不良溶媒中攪拌的步驟;(15)一種製造上述(4)至(6)的任一項所述的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物,在水或在水及良溶媒的混合物中攪拌的步驟;(16)一種製造如上述(7)至(9)的任一項所述的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在加溫條件下以減壓條件進行乾燥的步驟;(17)一種製造如上述(10)至(12)的任一項所述的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物在加溫條件下以減壓條
件乾燥的步驟;(18)一種製造1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物,在水及良溶媒的混合物中,或水及不良溶媒的混合物中攪拌的步驟;(19)一種製造1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶的方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物,在良溶媒中,或在不良溶媒中攪拌的步驟;(20)一種處置或延緩:糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神經障礙、糖尿病性腎症、食後高血糖症、延緩創傷治癒、胰島素抵抗性、高血糖症、高胰島素血症、高脂肪酸血症、高甘油酯血症、高脂血症、肥滿症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥瘤(atheroma)硬化症或高血壓症的進行或發症的方法,其係包含投予藥效量的上述(1)至(12)的任一項所述的結晶的步驟。
本發明的結晶是作為醫藥有用的卡格列淨的新穎的結晶形。任一種的結晶,都是操作性良好的,作為醫藥品原藥有用的結晶形。又,任一種的結晶,都是以商業規模藉由可再現的簡便操作,即可製造單一的結晶形。尤其是1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯
基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶及1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶,於通常的保存條件下可長期間安定保存,由於藉由簡便的操作即可變換為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶,係不僅作為醫藥品原藥,亦係作為醫藥中間體也有用的結晶形。
第1圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物結晶的粉末X線結晶繞射圖形的圖。
第2圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物結晶的粉末X線結晶繞射圖形的圖。
第3圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物結晶的粉末X線結晶繞射圖形的圖。
第4圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物結晶的粉末X線結晶繞射圖形的圖。
第5圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物結晶的示差掃描熱分析(DSC)曲線的圖。
第6圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-
氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物結晶的示差掃描熱分析(DSC)曲線的圖。
第7圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物結晶的示差掃描熱分析(DSC)曲線的圖。
第8圖表示1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物結晶的示差掃描熱分析(DSC)曲線的圖。
在本發明中,操作性良好的結晶就是指容易過濾、容易乾燥的結晶的意思。
在本發明中,作為醫藥品原藥有用的結晶就是指在生體或接近於該條件下表現充分的溶解度及吸收性的結晶的意思。
在本發明中,在通常的保存條件下可長期間安定保存就是指在溫度25℃、40℃或60℃,濕度在75%RH的條件下,在3個月內不會發生或極少發生結晶形的變化及關連性物質的増加等的意思。
在本發明中,脫水就是指由半水合物結晶或1水合物結晶的結晶格子將水分子脫去的意思,脫水物就是指脫水的結果所產生的生成物的意思。
將結晶形特性化的方法有數種,例如,可舉粉末X線結晶繞射圖形、示差掃描熱分析(DSC)曲線、單結晶X線解析等的方法。本發明的結晶的結晶形是在以
下的條件下測定。
粉末X線結晶繞射圖形
測定機器:RINT-TTRIII(理學)
掃描速度:4°/分
X線:CuKα線
電壓:50kV
電流:300mA
掃描範圍:3至40°
取樣幅度:0.02°
DSC曲線
測定機器:DSC822e(Mettler Toledo)
加熱速度:10℃/分
單結晶X線繞射
測定機器:R-AXIS RAPID/R(理學)
X線:CuKα線
格子常數的決定及繞射尖峰強度的測定後,實施直接法進行位相決定,以全矩陣最小平方法(full matrix least square)進行結晶構造精密化。
水分值
測定機器:CA-200(三菱化學)
測定方式:電量滴定方式
陽極液:Aquamicron(登録商標)AX
陰極液:Aquamicron(登録商標)CXU
在本發明中的理想的不良溶媒的例而言,
可舉酮(例如,丙酮、2-丁酮),酯(例如,乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)及該等溶媒的混合物。尤其是酯為理想。又良溶媒的例而言,可舉醇(例如,甲醇、乙醇、異丙醇),醚(例如,四氫呋喃)及該等溶媒的混合物。尤其是醇為理想。
又,由本發明的方法生成的結晶是由與溶媒的混合物藉由過濾而取得,必要時可藉由乾燥而單離。乾燥是依照常法,在不發生脫水的程度實施即可,例如,在室溫至加溫下於常壓至減壓下乾燥。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是以第1圖所示的粉末X線結晶繞射圖形為特徵。在粉末X線結晶繞射圖形中的特徴性的尖峰而言,該2θ值可舉5.82°±0.2°,6.78°±0.2°,10.54°±0.2°,12.56°±0.2°,17.56°±0.2°,19.16°±0.2°,21.34°±0.2°,23.80°±0.2°,27.84°±0.2°及31.90°±0.2°。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是以第5圖所示的DSC曲線為特徵。在DSC中觀測到在123℃至140℃有伴隨熔解的吸熱,尖峰溫度是134℃,吸熱開始溫度是130℃,熔解熱是-140mJ。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶的單結晶X線繞射的結晶參數如下。
格子常數 a=14.063(6)Å
b=4.924(3)Å
c=16.427(8)Å
α=γ=90°,β=113.11(3)°
V=1046.3(9)Å3
晶系 單斜晶系(Monoclinic)
空間群 P21
z值 2
密度Dcalc 1.411g/cm3
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是以晶系是單斜晶系,空間群是P21,z值是2,非對稱單元中只有1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1分子存在的結晶。又在本發明中,相對於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶的理論含水量為0%,水分值示現0%。由該等的結果,判明該結晶為無水物的結晶。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是藉由將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在良溶媒或不良溶媒中攪拌而可獲得。
此處,良溶媒的理想的例而言可舉醇。尤其是甲醇為理想。不良溶媒的理想的例而言可舉酯。尤其是乙酸異丙酯為理想。良溶媒是對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基
-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用0.30至0.50mL為理想,尤其是0.35至0.40mL為理想。不良溶媒是對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用3.4至6.0mL為理想。尤其是4.5至5.0mL為理想。
又,此處,在良溶媒中的攪拌溫度是0℃至30℃為理想,尤其是25℃至30℃為理想。另一方面,在不良溶媒中的攪拌溫度是38℃至80℃為理想,尤其是45℃至70℃為理想。
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物溶解於良溶媒或不良溶媒後,接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的種晶即可製造。
尤其以將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在良溶媒或不良溶媒中,在加溫下溶解後,將該溶液冷卻,接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的種晶的方法為理想。
調製1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的溶解液時,使用不良溶媒時,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用4.0至6.0mL為理
想,尤其是4.5至5mL為理想。又溶解溫度以65℃至90℃為合適,尤其是65℃至72℃為理想。使用良溶媒時,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用0.30至0.50mL為理想,尤其是0.35至0.40mL為理想。又溶解溫度以40℃至50℃為合適,尤其是40℃至45℃為理想。
良溶媒的理想的例而言可舉醇。尤其是甲醇為理想。不良溶媒的理想的例而言可舉酯。尤其是乙酸異丙酯為理想。
接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的種晶時,使用不良溶媒時,以45℃至65℃為合適,尤其是50℃至60℃為理想。使用良溶媒時,以20℃至35℃為合適,尤其是25℃至30℃為理想。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶是在通常的保存條件下可長期間安定保存,並確認不會轉移成為其他的結晶形而存在。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶是以第2圖所示的粉末X線結晶繞射圖形為特徵。粉末X線結晶繞射圖形的特徵性的尖峰而言,該2θ值可舉4.16°±0.2°,8.38°±0.2°,12.10°±0.2°,17.50°±0.2°,19.30°±0.2°,20.46°±0.2°,22.26°±0.2°,24.70°±0.2°,29.10°±0.2°及
30.84°±0.2°。
又,本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶是以第6圖所示的DSC曲線為特徵。在DSC觀測到在80℃至98℃有伴隨熔解的吸熱,尖峰溫度是90℃,吸熱開始溫度是87℃,熔解熱是-183mJ。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶的單結晶X線繞射的結晶參數如下。
格子常數 a=5.181(1)Å
b=10.128(2)Å
c=21.142(4)Å
α=γ=90°,β=94.94(1)°
V=1105.2(4)Å3
晶系 單斜晶系
空間群 P21
z值 2
密度Dcalc 1.390g/cm3
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶是以晶系是單斜晶系,空間群是P21,z值是2,非對稱單元中有1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1分子及結晶水1分子存在的結晶。再者相對於本發明的對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]
苯1水合物的結晶的理論含水量為4%,水分值呈現4%。由該等的結果,判明該結晶是1水合物的結晶。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶是將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物,在水或在水及良溶媒的混合物中攪拌而可獲得。
此處,在水中攪拌時,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,水的量理想是3.1至10.0mL,尤其理想是4.0至4.5mL。在水及良溶媒的混合物中攪拌時,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,水的量理想是3.1至5.0mL,尤其理想是4.0至4.5mL。
此處,理想的良溶媒的例而言可舉醇、醚及該等溶媒的混合物,尤其是醇為理想。具體而言甲醇或四氫呋喃為理想,尤其是甲醇為理想。對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用良溶媒0.10至0.60mL為理想。
又,此處,攪拌溫度以0℃至34℃為理想,5℃至20℃尤其理想。
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶也可藉由將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩
基甲基]苯半水合物,在水及良溶媒的混合物中溶解後,接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的種晶的方法而製造。
尤其以將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物,在水及良溶媒的混合物中在加溫下溶解後,將該溶液冷卻,接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的種晶的方法為理想。
在調製1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的溶解液時,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,水的量理想是1.0至3.5mL,尤其是1.0至3.0mL為理想。
對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用良溶媒1.0至4.0mL為理想,尤其是1.5至3.0mL為理想。又溶解溫度以40℃至60℃為合適,尤其是40℃至45℃為理想。
在接種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的種晶時,在20℃至35℃為合適,尤其是25℃至30℃為理想。
此處,理想的良溶媒的例而言可舉醇、醚及該等溶媒的混合物,尤其是醇為理想。具體而言甲醇或四氫呋喃為理想,尤其是甲醇為理想。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基
-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶在通常的保存條件下可長期間安定保存,確認不會轉移為其他的結晶形而存在。
將本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,在水及良溶媒的混合物中或水及不良溶媒的混合物中攪拌,而可獲得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶。
此處,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,不良溶媒中混合的水的量理想是0.02至0.07mL,尤其是0.02至0.05mL為理想。另一方面,對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,良溶媒中混合的水的量理想是0.029至0.035mL,尤其是0.030mL為理想。
此處,良溶媒的理想的例而言可舉醇、醚及該等溶媒的混合物。尤其是醇為理想,具體而言甲醇為理想。不良溶媒的理想的例而言可舉酯、酮及該等溶媒的混合物。尤其是酯為理想,具體而言乙酸異丙酯為理想。對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用0.33至0.60mL良溶媒為理想。另一方面,不良溶媒是理想是對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用3.0至4.5mL。
此處,在水及良溶媒的混合物中的攪拌溫度而言以0℃至35℃為理想,尤其是5℃至30℃為理想。在水及不良溶媒的混合物中的攪拌溫度而言,以35℃至45℃為理想。尤其是38℃至43℃為理想。
又,將本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶在良溶媒或不良溶媒中攪拌,即可獲得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶。
此處,良溶媒的理想的例而言可舉醇、醚及該等溶媒的混合物。尤其是醇為理想,具體而言甲醇為理想。不良溶媒的理想的例而言可舉酯、酮及該等溶媒的混合物。尤其是酯為理想,具體而言以乙酸異丙酯為理想。對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用良溶媒0.30至0.40mL為理想。對1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(以無水物計)1g,以使用4.0至6.0mL不良溶媒為理想。
此處,在良溶媒中的攪拌溫度以0℃至30℃為理想,尤其是20℃至30℃為理想。在不良溶媒中的攪拌溫度以45℃至70℃為理想,尤其是45℃至60℃為理想。
如此,由於1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,以及1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩
基甲基]苯1水合物的結晶,均可分別以簡便的操作轉換為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶,所以1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,及1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶也可利用作為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物結晶的製造中間體。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶是以第3圖所示的粉末X線結晶繞射圖形為特徵。粉末X線結晶繞射圖形的特徵性的尖峰而言,該2θ值可舉4.04°±0.2°,9.86°±0.2°,12.76°±0.2°,15.02°±0.2°,15.68°±0.2°,17.58°±0.2°,19.08°±0.2°,19.94°±0.2°,20.32°±0.2°及25.86°±0.2°。
又,本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶是以第7圖所示的DSC曲線為特徵。在DSC中觀測到在86℃至110℃有伴隨熔解的吸熱,尖峰溫度是97℃,吸熱開始溫度是89℃,熔解熱是-240mJ。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶的單結晶X線繞射的結晶參數如下。
格子常數 a=8.872(5)Å
b=11.299(4)Å
c=43.388(19)Å
α=β=γ=90°
V=4350(4)Å3
晶系 正交(Orthorhombic)晶系
空間群 P21
z值 8
密度Dcalc 1.358g/cm3
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物結晶是以晶系是正交(Orthorhombic)晶系,空間群是P21,z值是8,在非對稱單元中只有1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯2分子存在的結晶。又對本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶的理論含水量為0%,水分值呈現0%。由該等的結果,判明該結晶為由半水合物脫水而生成的無水物的結晶。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶是可將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶脫水而製造。脫水可依照常法在加溫條件下於減壓條件進行乾燥而實施。脫水溫度是40℃至70℃為理想,尤其是60℃至70℃為理想。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基
-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶確認在通常的保存條件下會轉移成為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物結晶。此處,通常的保存條件下,溫度是指室溫,濕度是指30至60%RH。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶是以第4圖所示的粉末X線結晶繞射圖形為特徵。粉末X線結晶繞射圖形的特徵性的尖峰而言,該2θ值可舉4.06°±0.2°,8.20°±0.2°,9.86°±0.2°,15.68°±0.2°,18.72°±0.2°,19.92°±0.2°,20.32°±0.2°,21.42°±0.2°,27.54°±0.2°及32.94°±0.2°。
又,本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶是以第8圖所示的DSC曲線為特徵。在DSC中觀測到在68℃至92℃有伴隨熔解的吸熱,尖峰溫度是82℃,吸熱開始溫度是74℃,熔解熱是-39mJ。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶的單結晶X線繞射的結晶參數如下。
格子常數 a=5.582(8)Å
b=8.896(11)Å
c=21.56(3)Å
α=γ=90°,β=97.87(6)°
V=1061(3)Å3
晶系 單斜晶系
空間群 P21
z值 2
密度Dcalc 1.523g/cm3
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物結晶是以晶系是單斜晶系,空間群是P21,z值是2,在非對稱單元中只有1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1分子存在的結晶。又對本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶的理論含水量為0%,水分值呈現0%。由該等的結果,判明該結晶是由1水合物的脫水而生成的無水物的結晶。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶是將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶脫水即可製造。脫水可依照常法在加溫條件下於減壓條件進行乾燥而實施。脫水溫度是40℃至70℃為理想,尤其是60℃至70℃為理想。
本發明的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶是確認在通常的保存條件下會轉移成為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物
的結晶。此處,通常的保存條件下,溫度是指室溫,濕度是指30至60%RH。
本發明也提供含有1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶及在藥理上可容許的載體的醫藥組成物。
本發明的結晶性化合物是具有作為鈉依存性葡萄糖輸送載體抑制劑的活性,顯現優異的血糖降低作用。
本發明的結晶形是可期待在治療、預防或延緩:糖尿病(1型或2型糖尿病等)、糖尿病性合併症(例如糖尿病性網膜症、糖尿病性神經障礙、糖尿病性腎症)、食後高血糖症、延緩創傷治癒、胰島素抵抗性、高血糖症、高胰島素血症、高脂肪酸血症、高甘油酯血症、高脂血症、肥滿症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥瘤硬化症或高血壓症,的進行或發症上有用。
本發明的結晶形或其藥理上可容許的鹽可經口也可非經口投藥,可以合適的醫藥製劑的形態使用。合適於經口投藥的醫藥製劑是例如,可舉片劑、顆粒劑、膠囊劑、散劑等的固體製劑,或溶液製劑、懸液製劑、乳液製劑等。合適於非經口投藥醫藥製劑是例如,可舉栓劑;使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液的注射劑或靜脈內點滴劑;及吸入製劑。
本發明的醫藥組成物的用量單位是例如,片劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、每一茶匙等,可以
含有有效成分約0.01mg/kg至約100mg/kg體重(理想是約0.01mg/kg至約50mg/kg,更理想是約0.01mg/kg至約30mg/kg),以約0.01mg/kg/日至約100mg/kg/日(理想是約0.01mg/kg/日至約50mg/kg/日,更理想是約0.01mg/kg/日至約30mg/kg/日)的用量而投藥。處置本發明所述的疾患的方法,也是使用含有本說明書所定義的結晶形及藥理上可容許的載體的醫藥組成物而實施。投藥形態是可由含有有效成分(約0.01mg/kg至約100mg/kg,理想是約0.01mg/kg至約50mg/kg,更理想是約0.01mg/kg至約30mg/kg)的組成物,可構築合適於所選擇的投藥形態的任意的形態。但是用量是隨投藥路徑、被驗體的要求、要處置的狀態的嚴重度及所使用的化合物而有不同。毎日投藥或周期後投藥的任一種都可使用。對成人經口投藥時是每次1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯100mg或300mg的投藥量為理想。
本發明的結晶形在必要時,可與1種以上的其他的抗糖尿病劑、抗高血糖症劑及/或其他的疾患的治療劑組合而使用。本化合物及該等的其他藥劑是可以使用相同的投藥形態,或使用個別的經口投藥形態,或以注射投藥。
該等藥劑的用量是例如,可以隨患者的年齡、體重、狀態、投藥路徑及投藥形態而有不同。
以下,以實施例等具體說明本發明,但本
發明不受該等的任何限定。
在實施例所使用的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物是例如,可依照在國際公開公報WO2008/069327所述的手續而調製。
又,實施例所述的粉末X線結晶繞射圖形是使用前述測定條件而測定。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的半水合物(10.00g)在甲醇(2.79g)中,在30℃攪拌一夜。濾取所得的結晶,減壓乾燥而得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的半水合物(20.16g)在70℃溶解於乙酸異丙酯(86.67g),之後,將溶液冷卻到54℃。在相同溫度下接種少量的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶,攪拌2小時。濾取所得的結晶,在50℃減壓乾燥3小時,而得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶(16.94g)。所得的結晶的粉末X線結晶繞射圖形是如第1圖及第1表所示。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的半水合物(5.04g)在甲醇(2.36g)及水(15.14mL)中,在10℃攪拌一夜。濾取所得的結晶,藉由減壓乾燥而得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)
-2-噻吩基甲基]苯的半水合物(7.00g)添加於甲醇(12.40g)及水(14.19mL)中在60℃溶解,之後,將溶液冷卻到35℃。在相同溫度下接種少量的1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶,攪拌2小時。將懸液冷卻至10℃後攪拌1.5小時後,濾取結晶,以甲醇(3.20g)及水(3.77mL)的混液清洗。將所得的結晶在55℃減壓乾燥3小時,而得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶(6.89g)。所得的結晶的粉末X線結晶繞射圖形是如第2圖及第2表所示。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物(100mg)在70℃減壓乾燥一夜而得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶。所得的結晶的粉末X線結晶繞射圖形是如第3圖及第3表所示。
將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物(100mg)在70℃減壓乾燥一夜而
得1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶。所得的結晶的粉末X線結晶繞射圖形是如第4圖及第4表所示。
1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新穎結晶是操作性及安定性優異,也發現適合於商業生產的製造方法,有用於作為醫藥
品原藥。又,該等新穎結晶是以簡便的方法即可變換為1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶,亦有用於作為醫藥品原藥的中間體。
Claims (20)
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物的結晶。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:5.82°±0.2°,6.78°±0.2°,10.54°±0.2°,12.56°±0.2°,17.56°±0.2°,19.16°±0.2°,21.34°±0.2°,23.80°±0.2°,27.84°±0.2°及31.90°±0.2°。
- 如申請專利範圍第1項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第1圖相同。
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物的結晶。
- 如申請專利範圍第4項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.16°±0.2°,8.38°±0.2°,12.10°±0.2°,17.50°±0.2°,19.30°±0.2°,20.46°±0.2°,22.26°±0.2°,24.70°±0.2°,29.10°±0.2°及30.84°±0.2°。
- 如申請專利範圍第4項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第2圖相同。
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物脫水物的結晶。
- 如申請專利範圍第7項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.04°±0.2°,9.86°±0.2°,12.76°±0.2°,15.02°±0.2°,15.68°±0.2°,17.58°±0.2°,19.08°±0.2°,19.94°±0.2°,20.32°±0.2°及25.86°±0.2°。
- 如申請專利範圍第7項所述的結晶,其粉末X線結晶 繞射圖形是實質上與第3圖相同。
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物脫水物的結晶。
- 如申請專利範圍第10項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形包含下述2θ:4.06°±0.2°,8.20°±0.2°,9.86°±0.2°,15.68°±0.2°,18.72°±0.2°,19.92°±0.2°,20.32°±0.2°,21.42°±0.2°,27.54°±0.2°及32.94°±0.2°。
- 如申請專利範圍第10項所述的結晶,其粉末X線結晶繞射圖形是實質上與第4圖相同。
- 一種醫藥組成物,其係含有如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的結晶,以及藥理上可容許的載體。
- 一種申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在良溶媒中,或不良溶媒中攪拌的步驟。
- 一種申請專利範圍第4項至第6項中任一項所述的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物,在水或水及良溶媒的混合物中攪拌的步驟。
- 一種申請專利範圍第7項至第9項中任一項所述的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物在加溫條件下於減壓條件進行乾燥的步驟。
- 一種申請專利範圍第10項至第12項中任一項所述的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物在加溫條件下於減壓條件進行乾燥的步驟。
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯無水物,在水及良溶媒的混合物中,或水及不良溶媒的混合物中攪拌的步驟。
- 一種1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的結晶的製造方法,其係包含將1-(β-D-葡萄哌喃糖苷基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯1水合物,在良溶媒中,或不良溶媒中攪拌的步驟。
- 一種用於處置或延緩:糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神經障礙、糖尿病性腎症、食後高血糖症、延緩創傷治癒、胰島素抵抗性、高血糖症、高胰島素血症、高脂肪酸血症、高甘油酯血症、高脂血症、肥滿症、高三酸甘油酯血症、X症候群、動脈粥瘤硬化症或高血壓症的進行或發症的方法,其係包含投予藥效量的申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述的結晶的步驟。
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