TW201639577A - 抗病毒組成物及其使用方法 - Google Patents

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喬納森Ｍ 羅斯貝格
尼爾 彼翰瑞
保羅 貝殼特
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Abstract

本發明係關於阿吡莫德組成物與用於治療或預防病毒感染的相關方法。

Description

抗病毒組成物及其使用方法
本發明係關於抗病毒組成物及其使用方法。
許多病毒經由胞吞作用進入細胞並利用細胞之胞內體網路作為滲透細胞與複製的工具。例如，病毒醣蛋白(GP)(其使病毒顆粒附著至細胞表面、將其遞送至胞內體、與催化病毒的膜與胞內體的膜間的融合)可介導病毒進入細胞中。例如，Rab9 GTP酶已被顯示對於HIV-1、絲狀病毒(諸如伊波拉病毒與馬堡病毒)、與麻疹病毒之複製而言是必要的。Murray等人2005 J.Virology 79：11742-11751。使Rab9表現靜默會顯著地抑制HIV複製，而此與使編碼TIP47、p40、與PIKfyve(其等亦促進晚期胞內體至高基氏體成熟面囊的運輸)的宿主基因靜默之效果相同。減少Rab9表現亦會抑制有套膜的絲狀病毒伊波拉病毒與馬堡病毒之複製與麻疹病毒之複製，但不會抑制無套膜的裏奧病毒之複製。US 20070087008(Hodge等人)描述了RAB9A、RAB11A、與該等蛋白質之調節子潛在地有用於減少病毒複製(特別是HIV複製)。
另外的研究顯示胞內體/溶酶體膽固醇運輸子Niemann-Pick C1(NPC1)扮演胞吞後細胞內受體，其對於伊波拉病毒與馬堡病毒侵透而言是必須的。Carette等人，2011 Nature 477：340。Niemann-Pick C1 (NPC1)與同型融合與液泡蛋白質分選(HOPS)複合體在全基因體單套染色體基因篩選中被識別為絲狀病毒進入之宿主因子。NPC1位置係單一的最強命中，其有39個獨立的插入。HOPS複合體係次強的命中。產物涉及胞內體之生體合成的其他基因(PIKfyve)與產物涉及溶酶體之生體合成的其他基因(BLOC1S1、BLOC1S2)、與產物涉及將腔內貨物靶向胞吞途徑的其他基因(GNPTAB)亦被識別出，但僅NPC1被於功能性分析中驗証。例如，NPC1功能對人類纖維母細胞中伊波拉病毒與馬堡病毒造成的感染而言是必須的，NPC1缺陷賦予HAP1與CHO細胞中對病毒感染的抗性，且NPC1無功能小鼠對伊波拉病毒與馬堡病毒之感染與致病性有抗性。WO 2012/103081(Chandran等人)描述了用於治療絲狀病毒感染的方法，其使用抑制NPC1與HOPS(以及其他)的劑。
於酵母菌中，吞噬體膜與溶酶體膜之融合需要HOP複合體與磷脂醯肌醇3,5-雙磷酸鹽(PI(3,5)P2)。PI(3,5)P2之合成係由磷脂醯肌醇-3-磷酸鹽5-激酶(PIKfyve)介導。磷酸肌醇(諸如PI(3,5)P2)係膜交通與細胞傳訊之重要的脂質調節子。使用抑制子YM201636，Jefferies等人顯示抑制PIKfyve與封阻PI(3,5)P2之細胞製造會瓦解內膜運輸與反轉錄病毒出芽。Jefferies等人EMBO rep.2008 9：164-170。
伊波拉病毒係一種絲狀病毒屬之絲狀的、有脂質套膜的、反義股RNA病毒。有五種已知的伊波拉病毒之品系，其中四種會感染人類。該5種品系係班迪布交(Bundibugyo)、蘇丹(Sudan)、塔伊森林(Tai Forest)、薩伊(Zaire)、或雷斯頓(Reston)；雷斯頓未被發現會感染人類。薩伊或伊波拉病毒係大部分爆發之原因(Burd,2015)。最初，伊波拉病毒靶向巨噬細 胞與樹狀細胞(Missai與Sullivan 2014)；然而，其隨後能藉由與血漿膜表面蛋白質結合而穿過除了淋巴球以外的所有細胞類型。病毒之進入係由醣蛋白(GP)介導，而醣蛋白使病毒顆粒附著至細胞表面、將病毒顆粒遞送至胞內體；並催化病毒顆粒與胞內體膜間的融合(Gray,2014、Cook與Lee,2013、Ansari,2014、Carette等人2012)。
EVD係全球性公共衛生緊急情況且世界衛生組織已宣布最近的流行是國際重要性的公共衛生緊急情況。NIH將EVD歸類成A類病原體，其顯示EVD對公眾安全與國家安全造成最高等級的風險(Stahelin,2014)。最近的西非洲爆發在2014年3月首先被報導(McCoy，等人2014、Meyers等人20152015、Gatherer,2014、Ansari,2014)，而感染率在6個月的期間增加了13%。最近的流行集中於諸如幾內亞、賴比瑞亞、奈及利亞、塞內加爾、與獅子山的西非國家區域。目前的爆發已殺死了超過3,800個人(有記錄的病例)，使其成為至今為止最致命的伊波拉病毒爆發。於最近的爆發中，死亡率為大約50%至70%；而在20個被識別出的伊波拉病毒之爆發中死亡率範圍係25至90%(Meyers等人2015)。於此次爆發的臨床表現、患病持續期間、病例死亡率與傳染率之程度與之前的爆發相似。由於全球旅行與曾在西非洲陸地上的國際協助工作者，受感染的人已旅行至西非洲之外。諸如聯合王國、加拿大、西班牙與合眾國的國家已讓受感染的患者再入境並接受治療。於2014年9月30日，CDC確認了在US內首例與旅行相關的EVD。隨後，通過此最初患者而暴露至EVD的兩位健康照護工作者被測試出對EVD為陽性；此二個病例為合眾國內首二非與旅行相關的EVD病例。
EVD最初係通過與受感染的動物接觸而傳播至人類。病毒 在人類中係透過與以下者直接接觸而擴散：有血液及體液(包含尿液、唾液、糞便、嘔吐物、乳汁與精液)的受損皮膚或黏膜；被病毒污染的針與注射器；或受感染的動物。EVD不會通過空氣、水或食物散佈且咸相信其不會通過蚊子或其他昆蟲載體傳播。EVD之症狀可在暴露後2至21天(平均為10天)顯現。在疾病之潛伏期期間，患者可能不會顯現症狀且被認為是非傳染性的。
伊波拉病毒之最初臨床徵候係由以下者組成：發燒(>38.6℃或101.5℉)、嚴重頭痛、肌肉痛、虛弱、腹瀉、嘔吐、腹部痛、與無法解釋的出血。
在整個伊波拉病毒之臨床過程，患者可發展出猛爆性敗血性休克與凝血病變，其隨後可導致死亡。EVD因為其早期徵候和症狀與其他常見病毒感染類似而在臨床表現上往往被遮蓋；因此，患者歷史對於瞭解EVD之潛在風險而言是關鍵性的。已有許多可用於伊波拉病毒的診斷性測試；包含RT-PCR與ELISA測試(Burd,2015；Bishop 2014)；然而，此等測試中無一可用於非醫院設置；因此使在野外確認診斷很困難。EVD照護大體而言係限於支援性照護，包含投予IV流體、維持氧氣狀態與血壓與治療其他潛在的病況或器官功能異常或衰竭。自EVD回復取決於支援性照護與患者之免疫反應。
目前，並無已被核准的EVD治療法。於US，在緊急情況使用基礎上，有兩個伊波拉病毒之實驗性治療。其等為ZMAPP(MAPP Pharmaceuticals)(其係由以下者構成的生物製劑：三種經人類化單株抗體)與TKM-伊波拉(Tekmira)(其係干擾病毒蛋白質L、VP24、與VP35的siRNA) (Bishop 2014)。此二種實驗性劑之效力在受控制臨床實驗中尚未被建立。目前ZMAPP之供應被耗盡且該藥物產品需要冷凍運輸而TKM-伊波拉病毒在臨床上因安全問題被部分中止；因此，對開發新的安全且有效的治療而言存在急迫的醫學需求。
本發明滿足了對於用於治療已被病毒感染的個體與預防有被病毒感染之風險的個體(且特別是已被伊波拉病毒感染或有被伊波拉病毒感染的風險的人類個體)的抗病毒組成物與方法的需求。
本發明提供與使用PIKfyve抑制子以在需要治療及/或預防病毒感染的個體(較佳為人類個體)中治療及/或預防病毒感染有關的組成物與方法。在一個方面，本發明係基於以下前提：細胞PIP複合體蛋白質(PIKfyve)之抑制子扮演了可治療由絲狀病毒伊波拉病毒與馬堡病毒引起的感染的有前途的候選抗病毒劑。此係基於以下無法預期的發現：有可能在哺乳類動物中達到相對高且維持的PIKfyve抑制子(阿吡莫德)之血漿濃度，其係大大超過抑制PIKfyve與瓦解細胞內交通(其對於諸如馬堡病毒與伊波拉病毒的病毒所造成的成功感染而言是決定性的)所需的阿吡莫德之量的濃度。此外，本文之揭示內容展示了在小鼠中可達到至高XX的阿吡莫德血液血漿水平[時間]且無可觀察到的副作用。
在一個具體態樣中，本發明提供一種用於在需要治療或預防病毒感染的個體中治療或預防病毒感染的方法，該方法包含將包含治療有效量的至少一種PIKfyve抑制子的組成物投予至該個體。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係選自由阿吡莫德、APY0201、與YM-201636所 組成的群組。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係阿吡莫德。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子包含一或多種選自阿吡莫德自由鹼或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物的阿吡莫德組成物。在一個具體態樣中，該PIKfyve抑制子包含一或多種阿吡莫德組成物、阿吡莫德之活性代謝物、及其組合。在一個具體態樣中，該阿吡莫德組成物包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。
在一個本文所描述的方法之具體態樣中，該阿吡莫德組成物係在單一的劑量形式中與至少一種另外的活性劑組合。
在一個具體態樣中，該病毒感染係由伊波拉病毒或馬堡病毒引起。在一個具體態樣中，該病毒係伊波拉病毒。在一個具體態樣中，該伊波拉病毒屬於選自由班迪布交、蘇丹、塔伊森林、與薩伊品系所組成的群組之品系。在一個具體態樣中，該伊波拉病毒係薩伊伊波拉病毒。
在一個具體態樣中，阿吡莫德係(例如以錠劑或膠囊的形式)口服投予。在一個具體態樣中，阿吡莫德係藉由注射來投予或藉由加至用於靜脈內輸液的無菌輸液來投予且係呈適合的無菌水溶液或分散液的形式。
在一個具體態樣中，人類中阿吡莫德之治療有效量係約70至1000mg/日、約70至500mg/日、約70至250mg/日、約70至200mg/日、約70至150mg/日、或約70至100mg/日。
本發明亦提供治療或預防病毒感染、或改善一或多種病毒感染之症狀或併發症的方法，其係藉由將包含有效量的至少一種PIKfyve抑制 子的組成物投予至個體(較佳為人類個體)，且進一步包含將至少一種另外的抗病毒劑投予至該個體，該抗病毒劑與該至少一種PIKfyve抑制子係在相同的組成物中，或係在不同的組成物中，例如在一治療攝生法中作為用於治療病毒感染的組合治療之部分。在一個具體態樣中，該至少一種另外的抗病毒劑包含抗體或抗體之組合，較佳為人類或人類化的抗體，但嵌合的(例如，小鼠-人類嵌合體)抗體亦係可接受的。在一個具體態樣中，該至少一種另外的抗病毒劑包含短小干擾性RNA(siRNA)或siRNA分子之組合。在一個具體態樣中，該siRNA或siRNA分子之組合靶向一或多種伊波拉病毒蛋白質。在一個具體態樣中，該一或多種伊波拉病毒蛋白質係選自由薩伊(Zaire)伊波拉病毒L聚合酶、薩伊伊波拉病毒膜關連性蛋白質(VP24)、與薩伊伊波拉病毒聚合酶複合體蛋白質(VP35)所組成的群組。在一個具體態樣中，該siRNA或siRNA分子之組合靶向此等三種蛋白質之每一者。
在本文所描述的方法中，該至少一種PIKfyve抑制子可藉由任何適合的途徑投予且可與如以下描述的視需要的另外的抗病毒劑或其他視需要的治療劑在相同的劑量形式中或在不同的劑量形式中。在一個具體態樣中，投予係經由口服途徑、靜脈內途徑、或皮下途徑。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子之投予係每日一次、每日二次、或連續一段時間，例如一天或許多天或一週或許多週。連續投予可藉由(例如)使用緩釋劑量形式(例如，植入該個體中者)進行，或經由連續的輸液(例如使用泵裝置，其亦可被植入)進行。
在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係阿吡莫德 組成物且該阿吡莫德組成物係以70至1000mg/日的量投予。在一個具體態樣中，投予係有效使於在該個體中的PIKfyve抑制子之血漿濃度達到50至1000nM的範圍。
根據本文所描述的方法，所投予的PIKfyve抑制子之有效量係(例如)有效於在該個體中預防或改善細胞介素風暴(cytokine storm)、抑制或減少該個體中病毒複製之速率、及/或穩定或減少該個體之病毒負載的量。
本發明亦提供一種醫藥包裹或套組，其(在分開的容器中或在單一的容器中)包含阿吡莫德組成物之單位劑與至少一種另外的抗病毒劑之單位劑。在一個具體態樣中，該醫藥包裹或套組包含至少一種PIKfyve抑制子，其為選自阿吡莫德自由鹼、阿吡莫德二甲磺酸鹽、或阿吡莫德之活性代謝物之外消旋純的鏡相異構物、及其組合的阿吡莫德組成物。
圖1：阿吡莫德以高親和力與PIKfyve結合(Kd=75pM)。
圖2：阿吡莫德誘發代表性癌症細胞系之液泡化。左邊：未經處理的細胞。右邊：以500nM阿吡莫德處理24h的活細胞。
圖3：平均血漿阿吡莫德(API)或血漿總阿吡莫德作用濃度(TEAC)，ng/mL對時間。阿吡莫德自由鹼係以兩個105mg的劑投予，兩劑分開10小時。
圖4：試管內阿吡莫德二甲磺酸鹽對抗伊波拉病毒的活性。
本發明提供與使用PIKfyve抑制子以在需要治療或預防病毒 感染的個體(較佳為人類個體)中治療或預防病毒感染有關的組成物與方法。
在一個具體態樣中，本發明提供藉由將治療有效量的至少一種PIKfyve抑制子投予至一個體而治療該個體中的病毒感染的方法。在一個具體態樣中，本發明提供包含治療有效量的至少一種PIKfyve抑制子的醫藥組成物。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係選自由阿吡莫德、APY0201、與YM201636、或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物或衍生物所組成的群組。
在一個具體態樣中，該病毒感染係由選自由以下者所組成的群組之病毒造成：麻疹病毒、伊波拉病毒(EboV)、馬堡病毒(MarV)、波那病(borna disease)、與人類免疫不全病毒(HIV)、嚴重急性呼吸道症候群病毒(SARS)、與中東呼吸道症候群病毒(MERS)。在一個具體態樣中，該病毒感染係由EboV或MarV造成。
在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係阿吡莫德。阿吡莫德係一種PIKfyve之選擇性抑制子(Cai等人2013 Chem.& Biol.20：912-921)。基於其抑制IL-12/23製造的能力，阿吡莫德已被建議為有用於治療發炎性與自體免疫疾病，諸如類風濕性關節炎、敗血症、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、多發性硬化、牛皮癬、或胰島素依賴性糖尿病、此等細胞介素被認為會扮演促-增殖性角色的癌症。
用於本文，術語「阿吡莫德組成物」可意指一種組成物，其包含阿吡莫德本身(自由鹼)、或可涵蓋阿吡莫德之醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、前藥、類似物或衍生物，如以下 所描述的。阿吡莫德之結構係於式I顯示。
阿吡莫德之化學名稱係2-[2-吡啶-2-基)-乙氧基]-4-N′-(3-甲基-亞苄基)-肼基]-6-(嗎福林-4-基)-嘧啶(IUPAC名稱：(E)-4-(6-(2-(3-甲基亞苄基)肼基)-2-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)嘧啶-4-基)嗎福林)，且其CAS編號係541550-19-0。
阿吡莫德可(例如)根據U.S.專利第7,923,557號與第7,863,270號、與WO 2006/128129中描述的方法來製備。
在一個具體態樣中，用於本發明之組成物與方法中的阿吡莫德組成物係自由鹼或二甲磺酸鹽形式，MW 610.7(二甲磺酸鹽)；tPSA 83.1；pKa 5.39(±0.03)，4.54(±0.27)；HBD 1。阿吡莫德二甲磺酸鹽係高度可溶於水的(>25mg/mL)且顯示中度的滲透性(在大鼠中>70%)。在一個具體態樣中，用於本發明之組成物與方法中的阿吡莫德組成物係阿吡莫德之活性代謝物。在大鼠與人類微粒體與肝細胞穩定性研究中識別了六種主要代謝物。人類、大鼠、兔與大研究顯示定性上類似的代謝輪廓。Tmax大體而言在口服藥劑後1或2個小時內發生，與此化合物自循環之快速排除一致。反應表形界定研究顯示CYP3A4以及(程度較低)CYP1A2及/或CYP2D6促進新陳代謝。主要代謝物在循環中壽命很短。阿吡莫德自由鹼與其二甲磺酸鹽皆與大鼠、犬與人類血漿蛋白質高度結合(>99%)。
在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係選自APY0201、與YM-201636。APY0201與YM-201636之結構係分別於式II與式III顯示。
APY0201之化學名稱係(E)-4-(5-(2-(3-甲基亞苄基)肼基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基)嗎福林。APY0201係一種選擇性PIKfyve抑制子(Hayakawa等人2014 Bioorg.Med.Chem.22：3021-29)。APY0201與PIKfyve激酶之ATP-結合位置直接地交互作用，其導致PI(3,5)P2合成之抑制，其隨即抑制IL-12/23之製造。
YM201636之化學名稱係6-胺基-N-(3-(4-嗎福林基吡啶并[3’,2’：4,5]二氫呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基)苯基)菸鹼醯胺(CAS編號係371942-69-7)。YM201636係一種PIKfyve之選擇性抑制子(Jefferies等人EMBO rep.2008 9：164-170)。其於NIH3T3細胞中可逆地損害胞內體的交通，類似於藉由以siRNA耗盡PIKfyve產生的功效。YM201636亦封阻反轉錄病毒藉由出芽自細胞離開，其明顯係藉由干擾運輸所需的胞內體分選複合體(endosomal sorting complex required for transport，ESCRT)機械。於脂肪細胞中，YM-201636亦抑制基礎性與胰島素活化性2-去氧葡萄糖攝取(IC50=54nM)。
用於本文，術語「醫藥上可接受的鹽」係一種鹽，其係自(例 如)阿吡莫德組成物之酸與鹼基團形成。例示性鹽包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、柳酸鹽、酸性檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、與撲酸鹽(例如，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。在一個較佳的具體態樣中，阿吡莫德之鹽包含甲磺酸鹽。
術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種鹽，其係自具有酸官能基(諸如接酸官能基)的阿吡莫德組成物與醫藥上可接受的無機或有機鹼製備。
術語「醫藥上可接受的鹽」亦意指一種鹽，其係自具有鹼官能基(諸如胺基官能基)的阿吡莫德組成物與醫藥上可接受的無機或有機酸製備。
本文所描述的化合物之鹽可藉由習用化學方法(諸如Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,P.Hemrich Stalil(Editor),Camille G.Wermuth(Editor),ISBN：3-90639-026-8,August 2002描述的方法)自親本化合物合成。大體而言，此等鹽可藉由使親本化合物與適合的酸在水中或在有機溶劑中或在此二者的混合物中反應來製備。
一個本文所描述的化合物之鹽形式可藉由所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的方法轉變成自由鹼與視需要地轉變成另一個鹽。 例如，自由鹼可藉由將鹽溶液通過含有胺固定相(例如Strata-NH2管柱)的管柱來形成。或者，鹽之水溶液可以碳酸氫鈉處理以分解該鹽並沈澱出自由鹼。該自由鹼可接著使用例行方法與另一種酸組合。
用於本文，術語「多形體」意指一種本發明之化合物之固體晶形。相同化合物之不同多形體可陳現不同的物理、化學及/或光譜特性。不同的物理特性包含但不限於穩定性(例如，對熱或光)、壓縮性與密度(其在調配與產品製造中很重要)、與溶解率(其可影響生物可用率)。於穩定性的差異可導因於以下者之改變：化學反應性(例如，差異的氧化，使得一劑量形式包含一種多形體時比包含另一種多形體時褪色更快)或機械特徵(例如，錠劑在儲存中因動力學上偏好的多形體轉變成熱力學上更穩定的多形體而破碎)或兩者(例如，一種多形體之錠劑在高濕度下更容易分解)。多形體之不同物理特性可影響其之加工。例如，由於(例如)其顆粒之形狀或尺寸分布，一多形體相較於另一多形體可能更傾向形成溶劑合物或可能更難以過濾或洗除雜質。
用於本文，術語「水合物」意指一種本發明之化合物或其鹽，其進一步包含藉由非共價分子間力結合的化學計量學或非化學計量學的量的水。
用於本文，術語「晶籠化合物」意指一種本發明之化合物或其鹽，其呈含有具有客體分子(例如，溶劑或水)陷於其中的空間(例如，管道)的晶格的形式。
用於本文，術語「前藥」意指一種本文所描述的化合物的衍生物，其在生物條件下(試管內或活體內)可水解、氧化、或否則反應以 提供本發明之化合物。前藥可只有在生物條件下在如此反應後才變得有活性，或其可在其未經反應形式即具有活性。本發明中思量的前藥之實例包含(但不限於)本文所描述的化合物之類似物或衍生物，其包含生物可水解的部分，諸如生物可水解的醯胺、生物可水解的酯、生物可水解的胺基甲酸鹽、生物可水解的碳酸鹽、生物可水解的醯基尿素、與生物可水解的磷酸鹽類似物。前藥之其他實例包含本文中揭示的式之任一者之化合物之衍生物，其包含-NO、-NO2、-ONO、或-ONO2部分。典型地，前藥可使用廣為人知的方法製備，諸如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery(1995)172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed)所描述者。
此外，有些適合用於本發明之方法中的化合物具有一或多個雙鍵、或一或多個不對稱中心。如此化合物可以外消旋物、外消旋混合物、單一的鏡相異構物、個別的非鏡像異構物、非鏡像異構物混合物、與順-或反-或E-或Z-雙重異構物形式存在。此等化合物之此等異構物形式皆明確地被包含在本發明中。本發明之化合物亦可以多重互變異構形式表示，在如此實例中，本發明明確地包含本文所描述的化合物之所有互變異構形式(例如，一化合物之多重結構形式可能快速地平衡)，本發明明確地包含所有如此反應產物)。如此化合物之所有如此異構物皆明確地被包含在本發明中。本文所描述的化合物之所有晶形皆明確地被包含在本發明中。
用於本文，術語「溶劑合物」或「醫藥上可接受的溶劑合物」係一種溶劑合物，其藉由一或多種溶劑分子與本文所揭示的化合物之一結合而形成。術語溶劑合物包含水合物(例如，半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物、與類似者)。
用於本文，術語「類似物」意指一種化學化合物，其在結構上與另一化合物類似，但在組成上有微小的差異(如在一個原子被不同元素的原子取代方面或在特定官能基之存在方面，或在一個官能基被另一種官能基取代的方面)。因此，類似物係一種化合物，其與參考化合物在功能與外觀上(但非在結構或來源上)類似或可相比。用於本文，術語「衍生物」意指具有共同的核心結構且係以如本文所描述的各種基團取代的化合物。
治療之方法
本發明提供在需要治療病毒感染的個體中將治療有效量的至少一種PIKfyve抑制子投予至該個體來治療病毒感染的方法。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係選自阿吡莫德組成物、APY0201、YM-201636或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物或衍生物。本發明進一步提供至少一種PIKfyve抑制子於製備有用於治療病毒感染的醫藥品的用途。
術語「治療有效量」意指一種PIKfyve抑制子之量，其足以治療、改善病毒感染之症狀、減少病毒感染之嚴重性、或減少病毒感之染持續期間、或提高或改善另一治療(例如，另一抗病毒的治療)之治療功效(當該另一治療與該PIKfyve抑制子組合投予或作為包含投予PIKfyve抑制子的治療攝生法之部分時)。
在一個具體態樣中，該治療有效量係有效於達到以下者之一或多者的量：抑制細胞的PIKfyve活性，實質上預防病毒進入個體之細胞中、減少進入到個體之細胞的病毒顆粒之量、減少病毒在個體細胞中的複製、 改善一或多種與個體之病毒感染相關的症狀、與減少一或多種與個體之病毒感染相關的症狀之嚴重性。
在一個具體態樣中，該治療有效量係一種量，其足以減少個體中細胞介素風暴之強度、或預防個體中細胞介素風暴之開始。
在一個具體態樣中，該治療有效量係一種量，其足以減少病毒負載。在一個具體態樣中，該病毒負載被減少5%或更多、10%或更多、20%或更多、30%或更多、40%或更多、50%或更多、或75%或更多。在一個具體態樣中，該病毒負載被減少至少0.5個對數單位、至少1個對數單位、至少2個對數單位、至少3個對數單位、至少4個對數單位、至少10個對數單位、至少15個對數單位、或至少20個對數單位。
有效量範圍可在約0.001mg/kg至約1000mg/kg，更佳為0.01mg/kg至約100mg/kg，更佳為0.1mg/kg至約10mg/kg；或任何其中範圍之低端係0.001mg/kg與900mg/kg之間的任何量且範圍之高端係0.1mg/kg與1000mg/kg之間的任何量(例如，0.005mg/kg與200mg/kg、0.5mg/kg與20mg/kg)的範圍。如所屬技術領域中具有通常知識者所認同的，取決於所治療的疾病、投予之途徑、賦形劑之使用、與可能的其他治療性治療(諸如使用其他藥劑)之共同使用，有效的劑量亦會有變化。參見(例如)U.S.專利第7,863,270號，其以參考方式納入本文中。
在一個具體態樣中，人類中阿吡莫德之治療有效量係約70至1000mg/日、約70至500mg/日、約70至250mg/日、約70至200mg/日、約70至150mg/日、或約70至100mg/日。
在一個具體態樣中，該方法包含將治療有效量的PIKfyve抑 制子投予至個體作為用於治療病毒感染的單一治療。在另一個具體態樣(於以下更完整地描述)，該PIKfyve抑制子(或多於一種PIKfyve抑制子)係作為組合治療或治療性攝生法之部分(例如與一或多種抗病毒劑或抗病毒攝生法)投予。
本案之方法可包含根據具體指定的給藥排程表或治療攝生法投予該PIKfyve抑制子。例如，該PIKfyve抑制子可被每日投予一次或每日投予二至五次。在一個具體態樣中，阿吡莫德、APY0201、或YM-201636係每日投予三次、每日投予二次、每日投予一次、在3週的週期中投予十四天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二次、或每日投予一次)並休息7天、在3週的週期中投予至多五或七天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二次、或每日投予一次)並休息14-16天、或每兩天投予一次、或每週投予一次、或每2週投予一次、或每3週投予一次。
在本文所描述的方法之前後文中，投予至該個體的PIKfyve抑制子(較佳地為阿吡莫德組成物)之量係治療有效量。術語「治療有效量」意指一種量，其足以在該個體中治療、改善所治療的疾病或疾患之症狀、減少所治療的疾病或疾患之嚴重性、或減少所治療的疾病或疾患之持續期間、或提高或改善另一治療之治療性功效、或足以陳現可偵測的治療性功效。在一個具體態樣中，PIKfyve抑制子(較佳地為阿吡莫德組成物)之治療有效量係有效於抑制PIKfyve激酶活性的量。
PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)之有效量範圍可在約0.001mg/kg至約1000mg/kg、約0.01mg/kg至約100mg/kg、約10mg/kg至約250mg/kg、約0.1mg/kg至約15mg/kg；或任何其中範圍之低端係0.001 mg/kg與900mg/kg之間的任何量且範圍之高端係0.1mg/kg與1000mg/kg之間的任何量(例如，0.005mg/kg與200mg/kg、0.5mg/kg與20mg/kg)的範圍。如所屬技術領域中具有通常知識者所認同的，取決於所治療的疾病、投予之途徑、賦形劑之使用、與可能的其他治療性治療(諸如使用其他藥劑)之共同使用，有效的劑量亦會有變化。參見(例如)U.S.專利第7,863,270號，其以參考方式納入本文中。
在更具體的方面，PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)係以以下劑量攝生法投予：70-1000mg/日(例如，70、75、80、85、90、95、100、125、125、150、175、200、225、250、275、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950、或1000mg/日)投予至少1週，在一些具體態樣中投予1至4週、2至6週、2至8週、2至10週、或2至12週、2至16週、或更長(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48、或更多週)。在一個具體態樣中，PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)係以70-1000mg/日投予2、4、12、或16週的劑量攝生法投予。或者或隨後，PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)係以35mg-500mg每天兩次投予4週、8週、12週、16週、或更久的劑量攝生法投予。
有效量的PIKfyve抑制子可每日投予一次、每日投予二次、每日投予二至五次、每日投予至多兩次或至多三次、或每日投予至多八次。在一個具體態樣中，該抑制子係每日投予三次、每日投予二次、每日投予一次，在3週的週期中投予十四天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二次、或每日投予一次)並休息7天、在3週的週期中投予至多五或七天(每日投予四次、每日投予三次或每日投予二次、或每日投予一次) 並休息14-16天、或每兩天一次、或每週一次、或每2週一次、或每3週一次。
根據本文所描述的方法，「需要某種治療的個體」係具有病毒性疾病的個體，或其相較於總體族群具有較高的發展出病毒性疾病之風險的個體。需要某種治療的個體可為對用於該病毒性疾病的目前可用治療「非反應性」或「有抗性」的個體。在此前後文中，術語「非反應性」與「有抗性」意指該個體對治療之反應臨床上不足以減輕一或多種與病毒感染有關的症狀。在本文所描述的方法之一個方面，需要某種治療的個體係具有由伊波拉病毒或馬堡病毒造成的病毒性疾病且對標準治療有抗性的個體。
「個體」包含哺乳類動物。哺乳類動物可為(例如)任何哺乳類動物，例如人類、靈長類動物、脊椎動物、鳥類、小鼠、大鼠、禽類、大、貓、母牛、馬、山羊、駱駝、綿羊或豬。較佳地，該哺乳類動物係人類。術語「患者」意指人類個體。
本發明亦提供用於治療病毒性疾病(如本文所描述的)的單一治療。用於本文，「單一治療」意指將單一的活性或治療性化合物投予至需要其的個體。
用於本文，「治療」描述為對了抗病毒性疾病的目的處理與照護患者且包含投予PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)以減輕病毒性疾病之症狀或併發症。
用於本文，「預防」描述減少或排除病毒性疾病之症狀或併發症之開始，其包含投予PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)以減少 該病毒性疾病之症狀之開始、發展或復發。
組合治療
本發明亦提供包含組合治療的方法。用於本文，「組合治療」或「共治療」包含投予治療有效量的PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)與至少一種另外的活性劑，作為意欲藉由攝生法中的各活性劑之共作用來提供有益功效的特定治療攝生法之部分。「組合治療」並不意欲涵蓋投予二種或更多種治療性化合物作為偶然地與肆意地造成非意欲或預期的有益功效的分開的單一治療攝生法之部分。
因此，本發明提供治療個體之病毒性疾病或病毒感染(術語「病毒性疾病」與「病毒感染」在本文可互換使用)的方法，其在抗病毒的攝生法中使用包含PIKfyve抑制子(較佳為阿吡莫德組成物)與至少一種另外的活性劑的組合治療以治療病毒性疾病。
該至少一種另外的活性劑可為治療劑(例如抗病毒劑)或非治療劑、及其組合。關於治療劑，該組合之有益功效包含(但不限於)導因於該等治療活性化合物之組合的藥物動力學或藥效學共作用。關於非治療劑，該組合之有益功效可係關於減輕與該組合中的治療活性劑相關的毒性、副作用、或不利事件。
在一個具體態樣中，該至少一種另外的劑係非治療劑，其減輕阿吡莫德組成物之一或多種副作用，該一或多種副作用係選自噁心、嘔吐、頭痛、暈眩、頭暈、嗜眠與壓力之任一者。在此具體態樣之一個方面，該非治療劑係血清素受體(亦以5-羥基色胺受體或5-HT受體為人所知)之 拮抗劑。在一個方面，該非治療劑係5-HT3或5-HT1a受體之拮抗劑。在一個方面，該非治療劑係選自由昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)與帕洛諾司瓊(palonosetron)所組成的群組。在另一個方面，該非治療劑係選自由平得樂(pindolol)與理思必妥(risperidone)所組成的群組。
在一個具體態樣中，該至少一種另外的劑係治療劑。在一個具體態樣中，該治療劑係選自抗病毒劑、抗病毒疫苗、核苷酸類似物、細胞介素(例如，干擾素)、與免疫球蛋白、及其組合。在一個具體態樣中，該至少一種另外的劑係選自NPCI、VPSII、VPSI6、VPSI8、VPS33A、VPS39、VPS41、BLOCISI、BLOCIS2、GNPT-AB、PIKFYVE、ARGHGAP23、COPI、COPII、TIP47、P40、Rab GTP結合性蛋白質(例如，Rab9)、格形蛋白(clathrin)、AP1、AP3、t-/v-SNARE複合體、ARF、Ras GTP-酶、及其組合之一或多者之抑制子。在一個具體態樣中，該至少一種另外的治療劑係選自抗體、PIKfyve抑制子、與磷酸轉移酶活性之抑制子。
可與如本文所描述的PIKfyve抑制子組合使用的抗病毒劑之非限制性實例包含醋孟南(Acemannan)；阿昔洛韋(Acyclovir)；阿昔洛韋鈉；阿德福韋(Adefovir)；阿洛夫啶(Alovudine)；阿韋舒托(Alvircept Sudotox)；阿曼他丁(Amantadine)氫氯化物；珠囊殼素(Aranotin)；阿立酮(Arildone)；阿替韋啶(Atevirdine)甲磺酸鹽；阿夫立啶(Avridine)；西多福韋(Cidofovir)；西潘茶鹼(Cipamfylline)；阿糖胞苷(Cytarabine)氫氯化物；地拉韋啶(Delavirdine)甲磺酸鹽；地昔洛韋(Desciclovir)；地達諾新(Didanosine)；二沙利(Disoxaril)；依度尿苷(Edoxudine)；恩韋拉登(Enviradene)；恩 韋肟(Enviroxime)；泛昔洛韋(Famciclovir)；法莫汀(Famotine)氫氯化物；非西他濱(Fiacitabine)；非阿尿苷(Fialuridine)；磷利酯(Fosarilate)；膦甲酸鈉(Foscarnet sodium)；膦乙酸鈉(Fosfonet sodium)；更昔洛韋(Ganciclovir)；更昔洛韋鈉；碘脫氧尿苷(Idoxuridine)；凱託沙(Kethoxal)；拉米夫啶(Lamivudine)；洛布卡韋(Lobucavir)；美莫丁(Memotine)氫氯化物；美替沙腙(Methisazone)；奈韋拉平(Nevirapine)；噴昔洛韋(Penciclovir)；吡羅達韋(Pirodavir)；利巴韋林(Ribavirin)；金剛乙胺(Rimantadine)氫氯化物；賽科納瓦(Saquinavir)甲磺酸鹽；索金剛胺(Somantadine)氫氯化物；索利夫啶(Sorivudine)；葡支青黴素(Statolon)；司他夫啶(Stavudine)；泰洛倫(Tilorone)氫氯化物；三氟尿苷(Trifluridine)；發昔洛韋(Valacyclovir)氫氯化物；氟達拉濱(Vidarabine)；氟達拉濱磷酸鹽；氟達拉濱鈉磷酸鹽；韋羅肟(Viroxime)；扎西他濱(Zalcitabine)；齊多夫啶(Zidovudine)；與凈韋肟(Zinviroxime)。
在某些具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係以與一或多種另外的治療劑組合的單一的劑量形式提供。在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係阿吡莫德組成物且該治療劑係抗病毒劑。在另一個具體態樣中，阿吡莫德係與一或多種另外的PIKfyve抑制子(例如APY0201與YM201636)組合來提供。在單一的劑量形式中存在多於一種治療劑的情況，治療有效量係基於該劑量形式中諸治療劑之總量。
在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係以與該一或多種另外的治療劑分開的劑量形式提供。在(例如)其中治療攝生法需要將不同的治療劑以不同的頻率或在不同的條件下、或經由不同的途徑投 予的組合治療的前後文中，分開的劑量形式係所欲的。
在一個具體態樣中，該如本文所描述的至少一種PIKfyve抑制子之投予係經由適用於口服投予的口服劑量形式實現。在另一個具體態樣中，投予係藉由(例如)被植入該個體中的留置導管、泵(諸如滲透性袖珍泵)或持續釋放組成物。
醫藥組成物與調配物
本發明提供包含有效量的至少一種PIKfyve抑制子與至少一種醫藥上可接受的賦形劑或載劑的醫藥組成物，其中該有效量係如以上結合本發明之方法描述。
在一個具體態樣中，該PIKfyve抑制子係選自一或多種如以上所描述的阿吡莫德組成物、APY0201、YM-201636、與其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、晶籠化合物、水合物、多形體、代謝物、前藥、類似物與衍生物。在一個具體態樣中，該PIKfyve抑制子係阿吡莫德組成物。
在一個具體態樣中，該至少一種PIKfyve抑制子係在單一的劑量形式中與至少一種另外的治療劑組合。在一個具體態樣中，該至少一種另外的治療劑係選自抗病毒劑(如以上所描述的)、抗病毒疫苗、核苷酸類似物、細胞介素(例如，干擾素)、與免疫球蛋白、及其組合。在一個具體態樣中，該至少一種另外的治療劑係選自NPCI、VPSII、VPSI6、VPSI8、VPS33A、VPS39、VPS41、BLOCISI、BLOCIS2、GNPT-AB、PIKFYVE、ARGHGAP23、COPI、COPII、TIP47、P40、Rab GTP結合性蛋白質(例如，Rab9)、格形蛋白、AP1、AP3、t-/v-SNARE複合體、ARF、Ras GTP-酶、及其組合之一或多者之抑制子。在一個具體態樣中，該另外的治療劑係選自 抗體、PIKfyve抑制子、與磷酸轉移酶活性之抑制子。
術語「醫藥上可接受的」意指一些化合物、材料、組成物、載劑、及/或劑量形式，其等(在合理醫學判斷之範圍內)適合用於與人類與動物之組織接觸而不會有過度的毒性、刺激、過敏性反應、或其他問題或併發症，其與合理的益處/風險比率相稱。
「醫藥上可接受的賦形劑」意指一種賦形劑，其有用於製備醫藥組成物，其大體而言是安全的、非毒性的且既非生物上地亦非非所欲的，且包含對獸醫用途以及人類醫藥用途而言是可接受的賦形劑。醫藥上可接受的賦形劑之實例包含(但不限於)無菌液體、水、經緩衝鹽水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇與類似者)、油、清潔劑、懸浮劑、碳水化合物(例如，葡萄糖、乳糖、蔗糖或右旋糖聚糖)、抗氧化劑(例如，抗壞血酸或麩胱甘肽)、螯合劑、低分子量蛋白質、或其適合的混合物。
醫藥組成物可以大量提供或以劑量單位形式提供。對於投予之容易性與劑量之一致性而言，將醫藥組成物調配成劑量單位形式係特別有利的。用於本文，術語「劑量單位形式」意指物理上分離的單位，其適於作為用於欲治療的個體的單位劑量；各單位含有與所需的醫藥載劑結合的預先決定量的活性化合物，其經計算以產生所欲的治療性功效。本發明之劑量單位形式之規格係由活性化合物之獨特特徵與欲達到的特殊治療性功效支配且直接地取決於該等因子。劑量單位形式可為安瓿、小瓶、栓劑、糖衣錠、錠劑、膠囊、IV袋、或氣溶膠吸入器上的單一的泵。
於治療性應用中，劑量取決於藥劑、受藥患者之年紀、重量、 與臨床情況、與臨床醫師或投予治療者之經驗和判斷(以及其他影響所選擇的劑量的因子)而變化。大體而言，該劑量應為治療有效量。劑量可以mg/kg/日單位的度量(該劑量可針對患者以kg計的體重、以m2計的身體表面積、與以年計的年齡作調整)提供。用於治療病毒感染之方法中的組成物的例示性劑量與劑量攝生法係於以上描述。
藥劑可以單位劑量形式提供。例如，該單位劑量形式可包含1毫微克至2毫克、或0.1毫克至2克；或10毫克至1克、或50毫克至500毫克或1微克至20毫克；或1微克至10毫克；或0.1毫克至2毫克。
該醫藥組成物可採取任何適合的形式(例如，液體、氣溶膠、溶液、吸入劑、煙霧、噴霧；或固體、粉末、藥膏、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、貼片與類似者)，以藉由任何所欲的途徑(例如，肺途徑、吸入途徑、鼻內途徑、口途徑、頰途徑、舌下途徑、非經腸途徑、皮下途徑、靜脈內途徑、肌肉內途徑、腹膜內途徑、胸膜內途徑、鞘內途徑、跨皮途徑、跨黏膜途徑、直腸途徑、與類似者)投予。例如，本發明之醫藥組成物可呈用於藉由吸入或吹入(通過口或鼻)氣溶膠投予的水性溶液或粉末的形式、呈用於口服投予的錠劑或膠囊的形式；呈適合用於藉由直接注射投予或藉由加至用於靜脈內輸液的無菌輸液來投予的無菌水性溶液或分散液的形式；或呈用於跨皮或跨黏膜投予的洗劑、霜劑、泡沫、貼片、懸浮液、溶液、或栓劑的形式。
醫藥組成物可呈口服可接受的劑量形式的形式，而口服可接受的劑量形式包含(但不限於)膠囊、錠劑、頰的形式、喉錠、菱形錠、與呈乳液、水性懸浮液、分散液或溶液的形式的口服液體。膠囊可含有本 發明之化合物與惰性填料及/或稀釋劑(諸如醫藥上可接受的澱粉(例如，玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉)、糖、人工增甜劑、粉末化纖維素(諸如結晶纖維素與微晶纖維素)、麵粉、明膠、樹膠、等等)之混合物。在用於口服使用的錠劑之實例中，一般使用的載劑包含乳糖與玉米澱粉。亦可添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。對於以膠囊形式口服投予而言，有用的稀釋劑包含乳糖與經乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液及/或乳液係口服投予時，本發明之化合物可被懸浮或溶解於與乳化劑及/或懸浮劑組合的油性相。若希望，可添加某種增甜劑及/或調味劑及/或著色劑。
醫藥組成物可呈錠劑的形式。錠劑可包含單位劑量的本發明之化合物與惰性稀釋劑或載劑，諸如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。錠劑可進一步包含非衍生自糖的稀釋劑，諸如碳酸鈉、磷酸鈣、碳酸鈣、或纖維素或其衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、與澱粉，諸如玉米澱粉。錠劑可進一步包含結合劑與造粒劑，諸如聚乙烯基吡咯啶酮、崩解劑(例如可膨脹經交聯聚合物，諸如經交聯羧基甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸鹽)、保存劑(例如對羥苯甲酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩衝劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩衝劑)、與發泡劑，諸如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。
錠劑可為經塗層錠劑。塗層可為保護性薄膜塗層(例如蠟或清漆)或經設計以控制活性劑之釋放(例如延遲釋放(活性成分於攝取後在預定的延遲時間之後釋放)或在胃腸道中的特殊位置釋放)的塗層。後者可(例如)使用腸內薄膜塗層(諸如該等以Eudragit®之品牌名稱販售者)來達成。
錠劑調配物可藉由習用壓縮、濕式造粒或乾式造粒方法製造並利用醫藥上可接受的稀釋劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、表面修飾劑(包含界面活性劑)、懸浮或穩定劑，包含(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸鈉、微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈣、聚乙烯基吡咯啶酮、明膠、海藻酸、亞拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、複合矽酸鹽、碳酸鈣、甘胺酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、滑石、乾燥的澱粉與粉末化的糖。較佳的表面修飾劑包含非離子性與陰離子性表面修飾劑。表面修飾劑之代表性實例包含(但不限於)泊洛沙姆(poloxamer)188、氯化烷基二甲基苄基銨、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇、聚西托醇乳化蠟(cetomacrogol emulsifying wax)、去水山梨糖醇酯、膠態的二氧化矽、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、矽酸鎂鋁、與三乙醇胺。
醫藥組成物可呈軟或硬明膠膠囊的形式。根據此調配物，本發明之化合物可呈固體、半固體、或液體形式。
醫藥組成物可呈適合用於非經腸投予的無菌水性溶液或分散液的形式。用於本文，術語非經腸包含皮下的、皮內的、靜脈內的、肌肉內、關節內的、動脈內的、滑液膜內的、胸骨內的、鞘內的、病灶內的與顱內的注射或輸液技術。
醫藥組成物可呈無菌水性溶液或分散液的形式，該溶液或分散液適合用於藉由直接注射投予或藉由添加至用於靜脈內輸液的無菌輸液來投予，且包含含有水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇與液體聚乙二醇)、其適合的混合物、或一或多種植物油的溶劑或分散液基底。呈自由鹼或醫藥上可接受的鹽的本發明之化合物之溶液或懸浮液可在與界面活性 劑適當地混合的水中製備。適合的界面活性劑之實例於以下給出。分散液亦可於(例如)甘油、液體聚乙二醇與相同的油之混合物中製備。
除了任何在調配物中存在的載劑或稀釋劑(諸如乳糖或甘露糖醇)之外，用於本發明之方法中的醫藥組成物可進一步包含一或多種添加劑。該一或多種添加劑可包含一或多種界面活性劑或由一或多種界面活性劑組成。界面活性劑典型地具有使其等能夠直接地插入細胞之脂質結構中以提高藥物侵透與吸收的一或多個長的脂族鍵(諸如脂肪酸)。一個通常用於界定界面活性劑之相對親水性與疏水性特徵的實驗上的變數係親水性-親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低的HLB值的界面活性劑係較疏水性的，且在油中具有較大的溶解度，而具有較高的HLB值的界面活性劑係較親水性的，且在水性溶液中具有較大的溶解度。因此，親水性界面活性劑大體而言被認為是該等具有大於約10的HLB值的化合物，而疏水性界面活性劑大體而言係該等具有小於約10的HLB值者。然而，因為對許多界面活性劑而言，取決於被選擇以測定HLB值的實驗方法，HLB值變化可多達約8個HLB單位，所以此等HLB值僅係一種指引。
用於本發明之組成物的界面活性劑包含聚乙二醇(PEG)-脂肪酸與PEG-脂肪酸單酯與二酯、PEG甘油酯、醇-油轉酯化產物、聚甘油基脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、硬脂醇與硬脂醇衍生物、聚乙二醇去水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖與其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧伸乙基-聚氧伸丙基(POE-POP)嵌段共聚物、去水山梨糖醇脂肪酸酯、離子性界面活性劑、可溶於脂肪的維生素與其等之鹽、可溶於水的維生素與其等之兩親性衍生物、胺基酸與其等之鹽、及有機酸與其等之酯與酐。
本發明亦提供包含用於本發明之方法中的醫藥組成物的包裹與套組。該套組可包含一或多個選自由瓶子、小瓶、安瓿、泡鼓包裝、與注射器所組成的群組之容器。該套組可進一步包含用於治療及/或預防本發明之疾病、病況或疾患的指引、一或多個注射器、一或多個施藥器、或適合用於還原本發明之醫藥組成物的無菌溶液之一或多者。
用於本文，除非另外指出，所有的百分比與比率皆以重量計。本發明之其他特徵與優點可自不同的實施例清楚得知。本文所提供的實施例例示性說明了有用於實施本發明的不同組份與方法論。本文之實施例並不限制本案所請發明。基於本文之揭示內容，所屬技術領域中具有通常知識者可識別與利用其他有用於實施本發明的組份與方法論。
實施例 實施例1：阿吡莫德係PIKfyve激酶之高度選擇性結合子
實施阿吡莫德之蛋白質激酶剖析以識別激酶標的(DiscoveRx,Fremont,CA)。解離常數(Kd)研究係使用漸增濃度(0.05-3000nM)的阿吡莫德對PIKfyve(一種已知的阿吡莫德之標的)來進行。實驗係以二重複進行且測定出Kd為0.075nM(範圍0.069-0.081nM)(參見圖1)。
亦針對一激酶之廣泛名單(不包含PIKfyve)篩選阿吡莫德。總計對456種激酶(包含與疾病相關的激酶)分析其等與阿吡莫德結合的能力。阿吡莫德之篩選濃度係1mM，其係一比阿吡莫德對PIKfyve的Kd大>10,000倍的濃度。得自篩選的結果顯示阿吡莫德與所測試的456種激酶皆不結合。
一起，此等結果顯示阿吡莫德以高選擇性與單一的細胞激酶 (PIKfyve)結合。
實施例2：阿吡莫德在細胞中誘發液泡化並瓦解細胞內交通
阿吡莫德亦已被顯示為磷酸肌醇激酶PIKfyve(一種與PI(3)P結合並催化脂質第二傳訊子PI(3,5)P2與PI(5)P之形成的酵素)之有效且專一的抑制子。PIKfyve與早期胞內體之細胞溶質性小葉結合且其活性對內膜恒定、胞內溶酶體功能與從胞內體至高基氏體成熟面網路的適當逆向運輸而言是必須的。將激酶失效突變導入至細胞中會誘發腫脹的液泡表形，其可藉由注射PI(3,5)P2救回。藉由醫藥方法以及RNAi抑制PIKfyve亦產生腫脹的液泡與內膜動力學之瓦解。已發現以阿吡莫德醫藥瓦解PIKfyve會通過瓦解細胞內的交通而對特定的癌症細胞系誘發選擇性致命性(參見圖2)。
實施例3：人類中活體內抗伊波拉病毒活性之預測
癌症細胞增殖之抑制與伊波拉病毒感染之抑制共有一個共同的機制，即抑制PIKfyve，其導致液泡形成與細胞內交通之喪失。在以上的臨床研究中，凹處TAEC值大於25mg/mL(60nM)。由於已觀察到在低至20nM的阿吡莫德濃度的於細胞中的液泡形成，咸可斷定以範圍在70至1000mg/日的劑量口服投予阿吡莫德自由鹼於患者中在臨床治療中應會提供連續的PIKfyve抑制以維持細胞之液泡化並封阻伊波拉病毒感染。
此外，已在雌性Balb/c小鼠(一往往用於活體內伊波拉病毒感染研究的品系)中顯示連續不斷的輸液呈雙甲磺酸鹽的阿吡莫德(使用皮下植入的滲透性袖珍泵(例如Alzet型號1007D，15mg/kg/日；型號2001，30mg/kg/日；媒劑：25% DMSO，25% Cremaphor，50%無菌水))可分別提供超過0.5μM與1μM的阿吡莫德之維持的血液濃度，如於24h測量的(表 1)。在此等條件下，阿吡莫德雙甲磺酸鹽被良好地容忍而無可看到的副作用。相反地，當阿吡莫德係藉由腹膜內注射(30mg/kg於0.5%，甲基纖維素中於水中)投予時，於24h時間點血液濃度低於測量水平。
因此，以適合的速率於適合的調配物(高度水溶性)中靜脈內輸液阿吡莫德雙甲磺酸鹽至人類被預期會提供有效的伊波拉病毒殺病毒活性且可能有用於急性、關鍵性照護設置。
進行以下研究規程以獲得以上討論的結果：
研究持續期間
給藥：第1天至第6天，PK測定：第7天
調配物
DRW：25% DMSO，25% Cremophor RH40，50%無菌水。
MC：0.5%甲基纖維素於水中。
DRD：10% DMSO，13.5% Cremophor RH40，76.5% 5%右旋糖於水中。
Alzet袖珍泵
1007D Alzet泵，用於給藥~15mg/kg/d(貯器體積=100μL)
2001 Alzet泵，用於給藥~30mg/kg/d(貯器體積=200μL)
兩種泵中藥物濃度皆為25mg/mL
給藥體積
對於I.P.注射為10 mL/kg
對於1007D泵為0.5μL/h
對於2001泵為1.0μL/h
給藥群組
以I.P.注射的MC調配物係用於第1至4組中的小鼠。
以I.P.注射DRD調配物係用於第5至8組中的小鼠。
在每一組(除了第2與6組外)中，DRW調配物係藉由Alzet袖珍泵投予。第1與5組係DRW調配物對照組(即無藥物)。
除了第9與10組(其等為僅袖珍泵輸液的組)外，所有的組皆接受I.P.藥物或I.P.對照物。
結論
1.)阿吡莫德雙甲磺酸鹽之S.C.連續袖珍泵輸液(有伴隨I.P.注射(第3與7組，第7與8組)或無伴隨I.P.注射(第9與10組))在Balb/c小鼠中遞送了治療上相對穩定狀態的阿吡莫德之血漿濃度(基於第7天的數據)。
2.)穩定狀態血漿濃度與輸液率大體上成比例。因為藥物濃度對於兩種輸液率係相同的(25mg/mL)，穩定狀態血漿濃度與劑量大體上成比例(第3 vs 4組，第7 vs 8組，第9 vs 10組)。
3.)在最後給藥後24h後，單獨I.P.注射無法提供可測量的阿吡莫德之血漿濃度，無論調配物為何(第2與6組)。
4.)單獨S.C.連續袖珍泵輸液即足以提供治療上相對穩定狀態的阿吡莫德之血漿濃度。
實施例4：對抗伊波拉病毒增殖的試管內效力
在伊波拉病毒屬中有五個物種：薩伊伊波拉病毒(ZEBOV)、蘇丹伊波拉病毒(SUDV)、雷斯頓伊波拉病毒(RESTV)、塔伊森林伊波拉病毒(TAFV)與班迪布交伊波拉病毒(BDBV)(Olszanecki R,2014)。此等EBOV物種已被定序，包含ZEBOV Kikwit品系，揭露編碼以下病毒蛋白質的基因的RNA基因組：核蛋白(NP)、醣蛋白、RNA依賴性RNA聚合酶(L)與基質蛋白質(VP24、68 VP30、VP35與VP40)。一些ZEBOV基因被用作為病毒負載與增殖之代理標記。對於以下試管內研究，使用VP30基 因。
方法
HepG2細胞係以病毒ZEBOV-Kikwit以感染複數(multiplicity of infection，MOI)0.1感染，其係於攝氏37度一個小時每15分鐘搖晃一次。移出接種體並將細胞以培養基洗滌4次並將培養基替換成單單10% FBS EMEM或10% FBS EMEM加上6 x稀釋5倍的LAM-002(以500毫微體積莫耳(nM)開始，例如500、100、20、4、0.8、與0.16)。用於定量性反轉錄聚合酶連鎖反應(qRT-PCR)與溶菌斑分析的樣本係於感染後48與72個小時收集。
RNA係使用100μL的上清液利用病毒RNA袖珍套組(Viral RNA mini-kit，Qiagen)自上清液分離至600μL的緩衝AVL。將靶向EBOV之VP30基因的引子/探針用於定量性即時PCR(qRT-PCR)，而此處所使用的探針係用於Kikwit試管內研究的6-羧基螢光素(6FAM)-5’CCG TCA ATC AAG GAG CGC CTC 3’-6羧基四甲基玫瑰紅(TAMRA)(Life Technologies)。EBOV RNA係以以下循環條件於單步驟探針qRT-PCR套組(One-step probe qRT-PCR kit，Qiagen)中使用CFX96偵測系統(BioRad Laboratories)偵測：50℃共10分鐘，95℃共10秒，與40個循環的95℃共10秒與59℃共30秒。代表EBOV基因組的臨界循環(CT)值係以CFX監督軟體(CFX Manager Software)分析，且數據係以基因組當量(genome equivalent，GEq)顯示。為產生GEq標準，萃取來自EBOV儲存品的RNA並使用亞佛加厥數與EBOV基因組之分子量計算EBOV基因組之數目。
病毒滴定係使用來自所有上清液的Vero E6細胞藉由溶菌斑 分析來進行。簡言之，將樣本之漸增的10倍稀釋物吸附至於二重複槽孔中的Vero E6單層(200μL)；偵測之極限係25pfu/mL。
結果
代表性實驗之結果係於圖1A與圖1B中以兩種格式顯示。圖4A顯示以ZEBOV-Kikwit感染後以下時間點對HepG2細胞的qRT-PCR的Log10病毒之總複本數每處理(Rx)vs時間之結果之長條圖，：1個小時、48個小時與72個小時。圖4B顯示Log10總複本數減少每Rx(相較於EBOV假處理)vs時間的圖1A結果之長條圖。在處理一個小時之後，ZEBOV濃度水平無改變。在以20nM、100nm、與500nM的LAM-002(阿吡莫德二甲磺酸鹽)處理48個小時後；ZEBOV病毒增殖分別降低0.5、1.0與1.0 log10數量的病毒複本。在以20nM、100nm、與500nM的LAM-002處理72個小時後；ZEBOV病毒增殖再次分別降低0.5、1.0與2.0 log10數量的病毒複本的值。
圖4C顯示HepG2細胞系之LAM-002處理(10,000nM至19nM的濃度範圍，兩倍稀釋)72個小時的細胞力價-Glo發光細胞生存力分析(CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay)，其根據製造商之操作指南(Promega)進行。HepG2細胞之生存力於625nM的LAM-002大於73%，於325nm的LAM-002大於87%，於156nM與更低濃度的LAM-002大於100%。在整個LAM-002之範圍的生存力之數據證實所觀察到的病毒水平之降低並非導因於細胞數目或細胞毒性之減少。
實驗數據顯示ZEBOV水平之LAM-002劑量依賴性減少並提供了LAM-002作為減少伊波拉病毒增殖與病毒負載的小分子治療之試管內 效力的證據。

Claims (34)

  1. 一種在需要治療或預防病毒感染的個體中治療或預防病毒感染或在需要減輕病毒感染之一或多種症狀的個體中減輕病毒感染之一或多種症狀的方法，該方法包含將包含治療有效量的至少一種PIKfyve抑制子的組成物投予至該個體。
  2. 根據申請專利範圍第1項的方法，其中該至少一種PIKfyve抑制子係選自由阿吡莫德(apilimod)組成物、APY0201、與YM-201636所組成的群組。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項的方法，其中該病毒感染係由伊波拉病毒或馬堡病毒引起。
  4. 根據申請專利範圍第3項的方法，其中該至少一種PIKfyve抑制子係包含阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽的阿吡莫德組成物。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其中該個體係人類。
  6. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的方法，其進一步包含將至少一種另外的抗病毒劑投予至該個體，該另外的抗病毒劑與該至少一種PIKfyve抑制子係在相同的組成物中，或係在不同的組成物中作為治療該病毒感染的組合治療之部分。
  7. 根據申請專利範圍第6項的方法，其中該抗病毒劑包含抗體或抗體之組合。
  8. 根據申請專利範圍第6項的方法，其中該抗病毒劑包含短小干擾性RNA(siRNA)或siRNA分子之組合。
  9. 根據申請專利範圍第8項的方法，其中該siRNA或siRNA分子之組合 靶向一或多種伊波拉病毒蛋白質。
  10. 根據申請專利範圍第9項的方法，其中該siRNA或siRNA分子之組合靶向一或多種選自由以下者所組成的群組之伊波拉病毒蛋白質：薩伊(Zaire)伊波拉病毒L聚合酶、薩伊伊波拉病毒膜關連性蛋白質(VP24)、與薩伊伊波拉病毒聚合酶複合體蛋白質(VP35)。
  11. 根據申請專利範圍第6項的方法，其中該抗病毒劑係干擾素。
  12. 根據申請專利範圍第1至11項中任一項的方法，其中該至少一種PIKfyve抑制子係經由口服途徑、靜脈內途徑、或皮下途徑投予。
  13. 根據申請專利範圍第12項的方法，其中該至少一種PIKfyve抑制子之投予係每日一次、每日二次、或連續一段時間。
  14. 根據申請專利範圍第12或13項的方法，其中該至少一種PIKfyve抑制子係阿吡莫德組成物且該阿吡莫德組成物係以70至1000mg/日的量投予。
  15. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項的方法，其中該PIKfyve抑制子之有效量係有效於預防或改善該個體中的細胞介素風暴(cytokine storm)的量。
  16. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項的方法，其中該PIKfyve抑制子之有效量係有效於抑制或減少該個體中病毒複製之速率的量。
  17. 根據申請專利範圍第1至14項中任一項的方法，其中該PIKfyve抑制子之有效量係有效於穩定或減少該個體之病毒負載的量。
  18. 根據申請專利範圍第1至17項中任一項的方法，其中該個體中的PIKfyve抑制子之血漿濃度達到50至1000nM的範圍。
  19. 根據申請專利範圍第18項的方法，其中該血漿濃度被維持約1天、2天、3天、4天、5天、或更多天的時段。
  20. 一種醫藥包裹或套組，其在分開的容器中或在單一的容器中包含阿吡莫德組成物之單位劑與至少一種另外的抗病毒劑之單位劑。
  21. 根據申請專利範圍第20項的醫藥包裹或套組，其中該至少一種另外的抗病毒劑係干擾素。
  22. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的阿吡莫德與抗病毒劑以用於治療或預防由伊波拉病毒或馬堡病毒引起的病毒感染。
  23. 根據申請專利範圍第22項的醫藥組成物，其中該阿吡莫德係阿吡莫德自由鹼或阿吡莫德二甲磺酸鹽。
  24. 根據申請專利範圍第22或23項的醫藥組成物，其中該抗病毒劑係選自抗體、短小干擾性RNA(siRNA)、干擾素、及其組合。
  25. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其中該抗病毒劑係干擾素。
  26. 根據申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其中該抗病毒劑係siRNA且該siRNA靶向一或多種選自由以下者所組成的群組之伊波拉病毒蛋白質：薩伊伊波拉病毒L聚合酶、薩伊伊波拉病毒膜關連性蛋白質(VP24)、與薩伊伊波拉病毒聚合酶複合體蛋白質(VP35)。
  27. 根據申請專利範圍第22至26項中任一項的醫藥組成物，其經調配以用於經由口服途徑、靜脈內途徑、或皮下途徑遞送。
  28. 根據申請專利範圍第22至27項中任一項的醫藥組成物，其經調配以用於每日一次或每日二次投予。
  29. 根據申請專利範圍第23至28項中任一項的醫藥組成物，其中該組成物含有70至1000mg的阿吡莫德二甲磺酸鹽。
  30. 根據申請專利範圍第22至29項中任一項的醫藥組成物，其中該治療有效量係有效於預防或改善細胞介素風暴。
  31. 根據申請專利範圍第22至29項中任一項的醫藥組成物，其中該治療有效量係有效於抑制或減少病毒複製之速率。
  32. 根據申請專利範圍第22至29項中任一項的醫藥組成物，其中該治療有效量係有效於穩定或減少該個體之病毒負載。
  33. 根據申請專利範圍第23至32項中任一項的醫藥組成物，其中該治療有效量係有效使阿吡莫德之血漿濃度達到50至1000nM的範圍。
  34. 根據申請專利範圍第33項的醫藥組成物，其中該阿吡莫德之血漿濃度被維持至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、或至少5天的時段。
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