CN109453174B - 一种ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用 - Google Patents

一种ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。本发明的研究结果证明：一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂，即小分子化合物6‑氨基‑N‑[3‑[4‑(4‑吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2‑d]嘧啶‑2‑基]苯基]‑3‑吡啶甲酰胺在无毒性范围内能够剂量依赖的抑制甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株和乙型流感病毒的复制，具有非常广谱的抗流感病毒活性。从而为临床上流感的治疗提供一种安全高效毒副作用小的小分子化合物。

Description

一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂在制备治疗或预 防流感病毒感染药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- 吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、 B、C三型，也称甲、乙、丙三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。病毒基因组全长约13.6kb，编码10种结构蛋白(PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M1、M2、PB1-F2和NS2/NEP) 和非结构蛋白(NS1)。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA) 的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为 H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。B型流感病毒常引起流感局部流行，不引起世界性流感大爆发，仅在人和海豹中发现。C型流感病毒多以散在形式存在，主要侵袭婴幼儿，一般不引起流感流行，可感染人类和猪。
A型流感病毒是人畜共患传染病病原体，并且在多个动物宿主间连续不断的传播和变异着，包括禽类，猪，马和人。新型病毒株的出现会导致人类流行性疾病大规模蔓延的可能性。每年，流感疫情导致众多的死亡和成千上万的医院治疗，但总体而言最令人担忧的是源于其他物种的新变异毒株的产生(例如猪源流感H1N1病毒的产生)，从而引起世界范围内的疫情爆发。一些抗病毒的化合物已经被研发出来，并且已经被多次运用到临床流感预防和治疗当中。然而，由于药物毒性和对于病毒突变体的耐药性，这些药物中大多数的疗效都很有限，而且当新的疫情爆发时，新病毒毒株的鉴定以及预防或治疗药物的鉴定配送都会有很长时间的延时，因此对流感病毒抗病毒新药的研发是至关重要的。
6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- 吡啶甲酰胺是一种哺乳动物Ⅲ型磷脂酰肌醇磷酸激酶的有效抑制剂，已有研究发现它能抑制逆转录病毒的出芽。目前为止，并未发现任何关于6-氨基-N-[3-[4-(4- 吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足，提供一种小分子化合物6- 氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，该小分子化合物在无毒性范围内能够有效地抑制流感病毒的复制，从而为临床上流感的治疗提供一种安全高效毒副作用小的小分子化合物。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
第一方面，本发明提供6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用。
优选地，所述流感病毒可为甲型流感病毒或乙型流感病毒。
优选地，所述甲型流感病毒为甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株。
优选地，所述治疗或预防流感病毒感染药物包含治疗有效量的6-氨基 -N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺和制药上可接受的药物载体，所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或增效剂等。
优选地，所述治疗或预防流感病毒感染药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可以为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
为了证明6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基] 苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的可行性，本发明采取了以下实验进行验证：
A.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对MDCK细胞的毒性实验：MDCK细胞按6×103个细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后，以100.0μM为最高浓度按照2梯度稀释共计9个梯度的6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺进行处理，每组重复两个孔，置于37℃、5％CO2培养箱中培养48小时后，Alamarblue法检测细胞的存活率。结果显示，6-氨基-N-[3-[4-(4- 吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对MDCK 的CC50(半数致死浓度)约为73.5μM。
B.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对抗流感病毒活性的评价：将MDCK细胞按照1.0×104细胞/ 孔接种于96细胞培养板中，37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。18-24h后，用 5.0MOI的病毒液(A/PuertoRico/8/34(H1N1))感染细胞，同时加入不同浓度梯度药物。细胞于37℃细胞培养箱中培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。结果显示6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够明显抑制流感病毒的复制，其IC50为5.7μM。
C.6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对抗流感病毒广谱性分析：将MDCK细胞按照1.0×104细胞/ 孔接种于96细胞培养板中，37℃、5％CO2细胞培养箱中培养18-24h待细胞长成单层后，用5.0MOI病毒液(分别为A/WSN/S31N(H1N1),A/Duck/Hubei /5/2010(H6N6),A/Duck/Hubei/216/1983(H7N8),B/human/Huber/1/2007))感染细胞，同时加入不同浓度梯度药物。细胞于37℃细胞培养箱中培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。结果显示6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并 [3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够明显抑制甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型 H7N8株和乙型流感病毒的复制，且均具有剂量依赖效应。
本发明与现有技术相比，具有以下优点和效果：
1、6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺是小分子化合物，其CC50为80.0μM。6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基) 吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够剂量依赖的抑制流感病毒复制，其IC50(半数抑制浓度)为5.7μM。选择指数(SI)约为13。这说明6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺是低毒高效的抗流感病毒的药物。
2、6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺能够剂量依赖的抑制甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8株和乙型流感病毒的复制，具有非常广谱的抗流感病毒活性。
附图说明
图1为一种6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺细胞毒性检测示意图。
图2为一种6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺处理流感病毒感染细胞培养液上清中神经氨酸酶活性示意图。
图3为一种6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒活性广谱性检测示意图，其中：
图3A为甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株(A/WSN/S31N(H1N1))；
图3B为甲型流感病毒亚型H6N6株(A/Duck/Hubei/5/2010(H6N6))；
图3C为甲型流感病毒亚型H7N8株(A/Duck/Hubei/216/1983(H7N8))；
图3D为乙型流感病毒(B/human/Huber/1/2007)。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
目前，抗流感病毒药物体外筛选模型分为细胞培养模型和病毒酶的无细胞系统筛选模型。酶反应筛选模型具有高通量的特点，但筛选的化合物仍需进行更多的细胞学、组织学和体内毒性、药效实验等以确定其效果。细胞培养模型是最常用的筛选模型，其优点在于：可提供大量遗传性状相同的细胞为研究对象，操作方便，可消除其它外界因素的影响，并可以检测药物的有效浓度和治疗指数，为后期机理研究提供更多基础。本发明采用细胞培养筛选法检测6-氨基-N-[3-[4-(4- 吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对流感病毒感染MDCK细胞，基于对上清中神经氨酸酶活性的检测定量分析6-氨基 -N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒活性。
实施例1：6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒活性的评价
1.实验材料
1.1细胞、病毒和药物
MDCK细胞购自ATCC，病毒A/PuertoRico/8/34(H1N1)由鸡胚培养扩增得到，6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- 吡啶甲酰胺(CAS:371942-69-7)购于Sigma公司。
1.2实验仪器
多功能检测仪PerkinElmer，倒置显微镜Costar。
2.实验方法与结果
2.1细胞培养
37℃，5％CO2加湿培养箱中培养。使用含有10％FBS、100U/mL的青霉素和链霉素的DMEM培养基。细胞至90％汇合度后传代，传代比例1/3–1/4。
2.2病毒培养
取9～11日龄SPF鸡胚，接种病毒前用验蛋器检查，并在远离胚胎的位置标记，消毒并打孔后按0.2ml/枚接种24血凝效价的病毒液，用指甲油封口，置 37℃恒温箱孵育48h(接种24h后死亡的鸡胚一般为操作不当致死，弃之)。取出鸡胚置4℃冷胚12h。75％酒精消毒鸡胚气室，无菌操作剪去气室外壳，毛细吸管吸取鸡胚尿囊液和羊水，3000rpm 4℃离心30min，检测血凝效价，200μl/ 管分装并置-70℃冻存备用。
2.3 6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺的细胞毒性检测
MDCK细胞按8×103细胞/孔(100μl)接种于96孔细胞培养板中，细胞贴壁后备用；用细胞维持液(DMEM+2％血清)将药物以100.0μM为最高浓度按照2梯度稀释共计9个梯度进行处理，每梯度2个复孔。培养48h后弃掉培养上清，于每孔中加入100μl含有10％Alamarblue试剂的新DMEM培养基，置细胞培养箱中继续培养1h，1h后用多功能检测仪分别测量荧光和吸光值，计算细胞存活率。
结果显示(图1)6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在25.0μM范围内对MDCK细胞完全没有细胞毒性，说明6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3- 吡啶甲酰胺有比较安全的适用范围，即6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5] 呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺的给药剂量按照细胞实验用量为 0.0～25.0μM。
2.4基于神经氨酸酶活性检测6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗A/PuertoRico/8/34(H1N1)病毒株的活性
2.4.1.实验原理：MUNANA(4-methylumbelliferyl-α-N-acetyl-neuraminate) 是流感病毒神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的催化产物在 355nm激发光照射下，可以产生460nm荧光，荧光强度的变化，可以灵敏反应神经氨酸酶活性，从而可反应细胞上清中病毒数量。
2.4.2.将MDCK细胞按1.0×104细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，37℃细胞培养箱中培养14～18h后，待细胞长成单层后备用。将孔板中培养基弃去，PBS 清洗两遍后，加入5.0MOI病毒液和各浓度梯度药物共200μl于37℃细胞培养箱中培养。药物以25.0μM为起始浓度，连续2倍梯度稀释6个梯度，每梯度设置两个复孔。培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。实验设置空白对照组、阳性对照组(利巴韦林)、阴性对照组(病毒感染后无药物处理)和实验药物组。
2.4.3.黑色96孔微量板中加入40μl缓冲液(32.5mmol/L MES，pH 6.5，4mmol/LCaCl2)配制的底物20umol/L MUNANA，再加入各实验孔培养上清20μl，37℃避光孵育60min，加入反应终止液(0.014μM NaOH，83％乙醇)100μl/孔，多功能检测仪上测定荧光值(激发光波长355nm，发射光波长465nm)。
2.4.4.计算各检测孔中神经氨酸酶被抑制率。
抑制率(％)＝100-(样品孔-空白对照)/(酶活对照-空白对照)*100％
结果显示：随着6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺药物浓度的增加，药物对流感病毒复制的抑制率逐渐升高，呈现很明显的剂量依赖效果，在12.5μM浓度时达到接近100％抑制率。(见图2)。
实施例2：6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺抗流感病毒广谱性的评价
在实施例1的基础上，本实施例进一步检测了6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺对甲型流感病毒亚型 H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒亚型H6N6株、甲型流感病毒亚型H7N8 株和乙型流感病毒的抗病毒活性。
1.实验使用病毒株包括:A/WSN/S31N(H1N1),A/Duck/Hubei/5/2010(H6N6), A/Duck/Hubei/216/1983(H7N8),B/human/Huber/1/2007
2.将MDCK细胞按1.5×104细胞/孔接种于96孔细胞培养板中，37℃细胞培养箱中培养14～18h后，待细胞长成单层后备用。将孔板中培养基弃去，PBS 清洗两遍后，加入5.0MOI病毒液和各浓度梯度药物共200μl于37℃细胞培养箱中培养。药物以25.0μM为起始浓度，连续2倍梯度稀释6个梯度，每梯度设置两个复孔。培养48h后取各实验孔上清进行神经氨酸酶活性检测。
3.黑色96孔微量板中加入40μl缓冲液(32.5mmol/L MES，pH 6.5，4mmol/L CaCl2)配制的底物20umol/L MUNANA，再加入各实验孔培养上清20μl，37℃避光孵育60min，加入反应终止液(0.014μM NaOH，83％乙醇)100μl/孔，多功能检测仪上测定荧光值(激发光波长355nm，发射光波长465nm)。
4.计算各检测孔中神经氨酸酶被抑制率。
抑制率(％)＝100-(样品孔-空白对照)/(酶活对照-空白对照)*100％
结果显示：6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2- 基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在药物浓度范围内明显抑制了各种毒株流感病毒复制，并且呈剂量依赖关系(见图3)。其对甲型流感病毒亚型H1N1金刚烷胺耐药株、甲型流感病毒H6N6、甲型流感病毒H7N8以及乙型流感病毒的半数抑制浓度(IC50) 分别为12.5μM、8.6μM、3.0μM和2.8μM，对应的选择指数分别为5.9、8.5、24.5 和26.2。表明6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基] 苯基]-3-吡啶甲酰胺是一种广谱的抗流感病毒药物。

Claims (4)

1. 6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺在制备治疗或预防流感病毒感染药物中的应用，其特征在于，所述流感病毒为乙型流感病毒。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗或预防流感病毒感染药物包含治疗有效量的6-氨基-N-[3-[4-(4-吗啉基)吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯基]-3-吡啶甲酰胺和制药上可接受的药物载体。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂或增效剂等。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗或预防流感病毒感染药物可以制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂的形式使用，其给药途径可以为口服、经皮、静脉或肌肉注射。
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