TW201626996A - 氮雜金剛烷衍生物之新穎單水合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物、包含該化合物之組合物及製備該化合物之方法。

Description

氮雜金剛烷衍生物之新穎單水合物
本發明係關於氮雜金剛烷衍生物，且更特定言之，結晶單水合物形式之氮雜金剛烷衍生物；包含該等化合物之組合物；使用該等化合物及組合物預防或治療病狀及病症的方法；及製備該等化合物之方法。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2010年9月23日申請之美國臨時專利申請案第61/385,674號之權利，該案之全文以引用的方式併入本文中。
關於聯邦資助之研究或開發的聲明
不適用。
菸鹼型乙醯膽鹼受體(nAChR)分佈廣泛遍及中樞神經系統(CNS)及周圍神經系統(PNS)。該等受體尤其在藉由調節調節多種神經傳遞質(包括(但不必限於)乙醯膽鹼、去甲腎上腺素、多巴胺、血清素及GABA)之釋放而調節CNS功能中起重要作用。因此，菸鹼型受體介導極寬範圍之生理效應，且已經靶向用於治療性治療關於以下之病症：認知功能、學習及記憶、神經退化、疼痛、發炎、精神病、感覺閘控、心境及情緒，以及其他病狀。
nAChR之許多亞型存在於CNS及周圍神經系統中。每一亞型對調 節整個生理功能具有不同作用。通常，nAChR為由次單元蛋白質以五倍體方式組裝而構造之離子通道。已在神經元組織中識別至少12種次單元蛋白質，即α2-α10及β2-β4。此等次單元提供多種同價同作用及異價同作用組合，其為受體亞型多種多樣之原因。舉例而言，負責與腦組織中之菸鹼進行高親和力結合的佔優勢受體具有組成(α4)2(β2)3(α4β2亞型)，而另一主要受體群體包含同價同作用(α7)5(α7亞型)受體。
某些化合物(如植物鹼菸鹼)與nAChR之所有亞型相互作用，引起此化合物深遠之生理效應。雖然已證明菸鹼具有許多有益性質，但並非由菸鹼介導之所有效應均合乎需要。舉例而言，菸鹼產生在治療劑量下有干擾之腸胃及心血管副作用，且其易上癮性及急性毒性眾所周知。為了僅與某些nAChR亞型相互作用而選出之配位體提供達成具有改良之安全裕量之有益治療效應的可能性。
α7及α4β2 nAChR已展示在增強認知功能(包括學習、記憶及注意力之態樣)中起重要作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633-640,2002)。舉例而言，已將α7 nAChR與關於以下之病狀及病症聯繫起來：注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)、輕度認知損害、老年癡呆、與路易體(Lewy body)相關之癡呆、與唐氏症候群(Down's syndrome)相關之癡呆、AIDS癡呆及匹克氏病(Pick's disease)以及發炎。α4β2受體亞型牽涉於注意力、認知、癲癇及疼痛控制(Paterson and Norberg,Progress in Neurobiology 61 75-111,2000)以及戒菸或菸鹼戒斷症候群中。
可藉由投與亞型選擇性nAChR配位體來改良或調節α7及α4β2 nAChR處之活性。配位體可展現拮抗劑、促效劑或部分促效劑性質。亦已知起異位調節劑作用之化合物。
儘管已知在包括α4β2及α7 nAChR之菸鹼型受體亞型範圍內非選擇性展示活性的化合物，但其對提供相較於其他亞型而言與含α7之神經元nAChR、α4β2 nAChR、或α7及α4β2 nAChR兩者選擇性相互作用的化合物有利。
鑒於此項技術中之此需要，本發明者連同其他人一起開發同在申請中之公開案中所揭示之新穎氮雜金剛烷衍生物。特定言之，美國專利申請公開案第2008/0167336號(以下稱為「'336公開案」)係關於氮雜金剛烷衍生物及該化合物之鹽形式。'336公開案指示其中揭示之某些化合物可作為本發明化合物之鹽存在。該化合物之鹽包括(但不限於)L-酒石酸氫鹽無水物、L-酒石酸氫鹽水合物、磷酸二氫鹽無水物、磷酸二氫鹽水合物、丁二酸氫鹽無水物、丁二酸氫鹽水合物、鹽酸鹽四分之一水合物、鹽酸鹽倍半水合物、檸檬酸二氫鹽及檸檬酸單氫鹽。由於此等化合物相較於此項技術中已知之其他化合物而言與含α7之神經元nAChR、α4β2 nAChR、或α7及α4β2 nAChR兩者選擇性相互作用，因此此等化合物被視為重要的。
使'336公開案之化合物經受澈底之鹽篩選以確定所關心的主要化合物。在測試鹽組成之過程中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之檸檬酸二氫鹽無水物鹽由於有利的固態性質、醫藥性質及製造性質而被視為特別受關注之化合物。鑒於此等有利特徵，選擇(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽進行其他分析，包括多晶型篩選及多晶型分析。因此，本發明係關於(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽及其相關方法及製程。
本發明之一實施例係關於式(I)之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2- 基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷的結晶鹽 其中該鹽包含式(II)之檸檬酸二氫鹽
在另一實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽之純度為：至少90%為單水合物形式且不超過10%為非單水合物形式。在又一實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽之純度為：至少95%為單水合物形式且不超過5%為非單水合物形式。在又一實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽之純度為：至少97%為單水合物形式且不超過3%為非單水合物形式。
在另一實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。
在又一實施例中，技術方案1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物具有之單位晶胞參數為：其中a為約6.52Å、b為約20.99Å、c為約16.83Å、α為約90.0°、β為約93.75°、γ為約90.0°、體積為約2297.52Å3，且Z為約4。
在另一實施例中，當藉由動態吸濕重量分析法評估時，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物展現不吸濕品質，在相對濕度為0%至90%時具有之重量損失小於約0.2%。
本發明之另一實施例係關於包含本發明化合物之醫藥組合物。該等組合物可根據本發明之方法投與，該方法通常作為治療或預防與nAChR活性(且更特定言之α7 nAChR活性、α4β2 nAChR活性、或α7 nAChR活性及α4β2 nAChR活性兩者)有關之病狀及病症的治療方案之一部分。
本發明之又一實施例係關於同時調節α7及α4β2 nAChR活性之方法。該方法尤其適用於在哺乳動物中治療、預防或治療及預防與α7及α4β2 nAChR活性均有關之病狀及病症。
本發明之另一實施例係關於選擇性地調節nAChR活性(例如α7 nAChR活性)的方法。該方法適用於在哺乳動物中治療、預防或治療及預防與α7 nAChR活性有關之病狀及病症。亦涵蓋選擇性地調節α4β2 nAChR活性之方法。
該等方法適用於與以下有關之病狀及病症：注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病(AD)、精神分裂症、輕度認知損害、年齡相關之記憶損害(AAMI)、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相關之癡呆、與唐氏症候群相關之癡呆、精神分裂症、戒菸、菸鹼戒斷症候群、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病 (Huntington's disease)、與創傷性腦損傷相關之CNS功能減弱、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛、神經病性疼痛、不育症、循環不足、與傷口癒合(更詳言之，在血管閉塞周圍之循環)相關之新血管生長之需要、與皮膚移植物之血管化相關之新血管生長之需要、局部缺血、發炎、敗血症、傷口癒合及其他與糖尿病相關之併發症、以及全身性及神經免疫調節活性。
本發明之另一實施例係關於使用檸檬酸二氫鹽無水物鹽作為原材料生成本發明之結晶單水合物鹽的方法。特定言之，製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法，該方法包含以下步驟：(a)在約65℃至約85℃範圍內之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於至少一種溶劑中；(b)在至少30分鐘之時間內將溶液溫度調節至約55℃至約75℃範圍內之溫度；(c)向溶液中添加至少一種其他溶劑且混合至少30分鐘時間；(d)在超過2小時時間內將溶液溫度調節至約30℃至約50℃範圍內之溫度；(e)在不少於3小時時間內向溶液中添加至少一種其他溶劑；(f)將漿料維持在約30℃至約50℃範圍內之溫度下並持續至少1小時時間；(g)將漿料溫度調節至約-5℃至約15℃範圍內之溫度；(h)混合漿料至少1小時；及(i)回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。
步驟(a)之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在另一實施例中，步驟(a)之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水，及其混合物。 在一較佳實施例中，步驟(a)之溶劑包含2-丙醇與水之混合物。2-丙醇與水之混合物可包含在約1：10至約10：1範圍內的2-丙醇與水之比率。在一更佳實施例中，2-丙醇與水之混合物可包含在約3：1至約5：1範圍內的2-丙醇與水之比率。此外，步驟(a)之溫度可在約70℃至約80℃範圍內，且在一更佳實施例中，步驟(a)之溫度可在約74℃至約76℃範圍內。
步驟(b)可包含在至少30分鐘時間內將溶液溫度調節至約60℃至約70℃之溫度。在一較佳重複中，步驟(b)可包含在至少30分鐘時間內將溶液溫度調節至約64℃至約66℃之溫度。
步驟(c)之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在一較佳實施例中，步驟(c)之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水，及其混合物。在一更佳實施例中，步驟(c)之溶劑可包含2-丙醇。此外，步驟(c)中所用2-丙醇之量以併入步驟(a)中之溶劑之量計可包含約2份體積至約10份體積。在一較佳實施例中，步驟(c)中所用2-丙醇之量相較於步驟(a)中所用溶劑之量可包含約5份體積至約7份體積。
步驟(d)可包含在超過2小時時間內將溫度調節至約35℃至約45℃。在該方法之一較佳重複中，步驟(d)可包含在約30分鐘至約8小時之時間範圍內將溫度調節至約39℃至約41℃。然而，熟習此項技術者將瞭解在不脫離本發明範疇之情況下時間可延長。
步驟(e)之溶劑可包含有機溶劑、水及其組合。在一較佳實施例中，步驟(e)之溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、 乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水，及其混合物。在一更佳實施例中，步驟(e)之溶劑可包含2-丙醇。此外，步驟(e)中所用2-丙醇之量以併入步驟(a)中之溶劑之量計可包含約1份體積至約10份體積。在一較佳實施例中，步驟(e)中所用2-丙醇之量相較於步驟(a)中所用之溶劑之量可包含約4份體積至約6份體積。
步驟(f)可包含將反應溫度調節至約35℃至約45℃並持續至少1小時時間。在一較佳實施例中，步驟(f)可包含將溫度調節至約39℃至約41℃並持續至少1小時時間。
步驟(g)可包含將漿料溫度調節至約0℃至約10℃之溫度範圍。在一更佳實施例中，步驟(g)可包含將漿料溫度調節至約4℃至約6℃之溫度範圍。
另外，步驟(i)可包含藉由過濾來回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。
在另一實施例中，本發明包含製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法，該方法包含以下步驟：(a)在約75℃之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於約4份體積2-丙醇及約1份體積水中；(b)在至少30分鐘時間內將溶液溫度調節至約65℃之溫度範圍；(c)向溶液中添加約6份體積2-丙醇且混合至少30分鐘時間；(d)在超過2小時時間內將溫度調節至約40℃；(e)在不少於3小時時間內向溶液中添加約5份體積2-丙醇；(f)將漿料維持在約40℃之溫度下並持續至少1小時時間；(g)將漿料溫度調節至約5℃之溫度；(h)混合漿料至少1小時；及(i)回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2- 基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物鹽。
在一替代性實施例中，本發明亦包含製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法，該方法包含以下步驟：(a)在反應容器中使無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽與溶劑接觸；(b)密封該反應容器且防止懸浮液在環境條件下受光照；及(c)回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物鹽。
根據此方法，步驟(a)之溶劑可包含水。此外，無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之量可包含約100mg至約300mg，且水之量可包含約0.1mL至約2.0mL。在另一較佳實施例中，無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3,1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之量可包含約150mg至約250mg，且其中水之量包含約0.8mL至約1.2mL。熟習此項技術者亦將瞭解步驟(a)之溶劑可包含有機溶劑與水之混合物。此外，有機溶劑可包含甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯，及其混合物。
在另一替代性實施例中，本發明包含一種醫藥組合物，其包含(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽作為活性成分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在醫藥組合物之一較佳實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物以組合物之總重量計以約0.1wt%至約99.9wt%範圍內之 量存在。在此實施例中，包含(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的醫藥組合物在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。
圖1為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的粉末X射線繞射圖案。
圖2為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶鹽的溫度記錄圖。
圖3為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的吸濕等溫線，如由用於測定化合物之吸濕性的動態吸濕天平所測定。
圖4(a)說明由實質上純之結晶單水合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合物A)組成之調配物的X射線粉末繞射圖案。
圖4(b)說明自水活性為0.20之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。
圖4(c)說明自水活性為0.15之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。
圖4(d)說明自水活性為0.10之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合 物A)固體的X射線粉末繞射圖案。
圖4(e)說明自水活性為0.05之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合物A)固體的X射線粉末繞射圖案。
圖4(f)說明由實質上純之結晶無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(化合物A)組成之調配物的X射線粉末繞射圖案。
如同在申請中之'336公開案中所報導，已知化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷以多種鹽形式存在。由於若干與該等鹽形式之一的檸檬酸二氫鹽相關之觀測益處，故將該化合物視為受關注之主要化合物。特定言之，檸檬酸二氫鹽無水物展現有利的固態性質，包括高結晶度、可接受之熔點、非吸濕性及避免展現複雜多晶型之能力。此外，檸檬酸二氫鹽無水物鹽顯示有利之醫藥性質，包括呈以下形式之固態穩定性：在40℃及75%相對濕度下持續12週之穩定性、暴露於UV/可見ICH型I光源下之穩定性、及在40℃下暴露於過氧化物蒸氣中持續8天之穩定性。檸檬酸二氫鹽無水物亦顯示在水中28mg/mL之溶解度。此外，檸檬酸二氫鹽無水物亦展示有利之製造性質，從而可以可接受之純度及產率來製造該化合物，且可藉由研磨控制粒度。
鑒於此等有利特徵，選擇(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽進行其他分析，包括多晶型篩選及多晶型分析。注意到當根據'336公開案之方法製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽時，其係以無水物形式回收。因而，本發明之發明者使檸檬酸二氫鹽無水物經受多晶型篩選及熱力學分析以確定是否可生成其他形式之化 合物。特定言之，將檸檬酸二氫鹽懸浮於多種溶劑中以確定是否可生成其他結晶形式。
當與'336公開案中揭示之化合物相比時，本發明之新穎單水合物展現有利性質。特定言之，本發明之單水合物在較高水活性、較高相對濕度或較高水活性及較高相對濕度之條件下為該鹽之熱力學穩定形式，使得單水合物相較於無水物在暴露於較高濕度及較高水活性環境下時提供較佳化學及物理穩定性。此等類型之條件可普遍存在於某些類型醫藥組合物(諸如溶液、懸浮液或任何非經腸調配物)中。本發明之檸檬酸二氫鹽單水合物形式亦在調配物處理中提供益處。濕式造粒製程通常用於製備醫藥活性成分。在濕式造粒過程中，使用單水合物形式可避免會導致穩定性問題的無水物向單水合物之任何轉化。因此，檸檬酸二氫鹽單水合物提供先前無法實現之物理及化學穩定性。
本發明之檸檬酸二氫鹽單水合化合物一般包括1分子化學式(I)之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷，及1分子化學式(II)之檸檬酸鹽(亦即檸檬酸二氫鹽)。雖然本發明主要關注氮雜金剛烷化合物之(4s)-非對映異構體，但本發明化合物可以由式(Ia)及(Ib)表示之形式存在：
異構體(Ia)及異構體(Ib)之氮雜金剛烷部分無對掌性，然而L1處所連接之C-4碳被視為假不對稱的。由式(Ia)及(Ib)表示之化合物為非對映異構體。式(Ia)結構之組態指定根據Synthesis,1992,1080,Becker,D.P.；Flynn,D.L.中所述及Stereochemistry of Organic Compounds,E.L.Eliel,S.H Wilen；John Wiley and Sons,Inc.1994中所述而指定為4r。此外，式(Ib)結構之組態指定係使用相同方法指定為 4s。
異構體(Ia)及(Ib)可根據本文所述之流程及實例各別地使用個別立體異構體來合成。或者，當將立體異構體之混合物用於合成時，異構體(Ia)及(Ib)可共同合成，其後可藉由層析法將個別異構體自兩種異構體之混合物中分離。異構體之混合物亦可經由用對映異構性純之羧酸製成之式(I)化合物中所含的胺鹽之分步結晶法來分離。
本發明係關於(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物結晶固體，其可由其如圖1中所識別之粉末X射線繞射圖案中之特徵峰來識別。熟習分析化學技術者將能由粉末X射線繞射圖案中少至一個的特徵峰來輕易識別(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物固體。(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之粉末X射線繞射圖案中特徵峰之2θ角位置為8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。因此，本發明之結晶(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。此外，本發明進一步涵蓋結晶(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物在粉末X射線繞射圖案中展示至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少11個、至少12個或至少13個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、 11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。此外，本發明進一步涵蓋結晶(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物在粉末X射線繞射圖案中展示以下14個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。
另外，圖2中說明(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之熱解重量分析(TGA)。熱解重量分析顯示當溫度增加時(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物發生脫水。特定言之，單水合物鹽說明質量損失為約2.5%至約3.5%，起始於約60℃至約70℃。在一較佳實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之單水合物鹽說明質量損失為約2.9%，起始於約65℃。
亦獲得(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶單位晶胞參數並根據以下參數確定：a為6.519Å、b為20.982Å、c為16.833Å、α為約90.0°、β為約93.75°，且γ為約90.0°以提供約2297.52Å3之晶胞體積，其中a、b及c各為晶格之代表性長度，且α、β及γ均為單位晶胞角度。該鹽以單斜P21/n空間群結晶。
另外，如由動態吸濕天平所測定，在0%至90%範圍內之相對濕度下，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽之重量變化在0.05%至0.4%範圍 內，因此其一般被視為非吸濕性的。在一較佳實施例中，在0%至90%之相對濕度下重量變化為約0.2%。圖3中說明(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之吸濕等溫線。特定言之，圖3說明在10%至90%範圍內之相對濕度下單水合物鹽之吸濕等溫線。
此外，本發明之結晶單水合物在高水活性、高相對濕度或高水活性及高相對濕度之條件下為該鹽之熱力學穩定形式。特定言之，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽一般被視為具有在0.05至0.20範圍內之臨界水活性。在一較佳實施例中，檸檬酸二氫鹽單水合物鹽具有之臨界水活性介於0.10與0.15之間。因而，當本發明之結晶單水合物暴露於相對濕度水準小於0.15，或具有0.15之水活性的其他溶劑中時，該鹽可自單水合物形式轉化為無水形式。若本發明之結晶單水合物鹽暴露於0.15或0.15以上之相對濕度下，或水活性大於0.15之溶劑中，則該結晶單水合物將保持熱力學穩定性，且不會轉化成無水形式之化合物。因此，在相對濕度或水活性為0.10或0.10以下時，本發明之固體轉化成該鹽之無水物形式，而相對濕度或水活性為0.15及0.15以上時，該固體轉化成該鹽之單水合物形式。因此，本發明組合物之結晶單水合物鹽形式可與水活性大於0.15之溶劑或其他醫藥載劑、以及相對濕度大於0.15之環境組合，且該結晶單水合物不會轉化成化合物之無水形式，以確保熱力學穩定性。如本文中所用，術語「高濕度」或「高水活性」環境包括具有相對濕度或水活性為0.15或0.15以上之所有環境。應注意到所有水活性資料均在環境條件下測定。出於水活性及本文所述之所有其他參數之目的，環境條件一般定義為涵蓋約20℃之溫度及約一個大氣壓之壓力。
圖4說明本發明化合物在各種水活性及相對濕度大於0.15之環境 中的穩定性。特定言之，圖4顯示具有不同水活性之各種懸浮液的粉末X射線繞射圖案。特定言之，圖4說明在0.10至0.15範圍內之水活性下單水合物鹽向無水鹽之轉移。用於圖4中之結果的方法在實例6中更詳細地解釋。
如本文所用，當關於(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽使用時，術語「實質上純的」係指純度超過約90%之鹽。其他形式之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽不含超過約10%之任何其他化合物，且詳言之，不含超過約10%之任何其他形式，諸如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑合形式及對映異構體。
更佳地，「實質上純的」鹽係指純度超過約95%之鹽，其中(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶單水合物鹽不含超過約5%之任何其他化合物，且詳言之不含超過約5%之任何其他形式之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物，諸如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑合形式及對映異構體。
甚至更佳地，「實質上純的」鹽係指純度超過約97%之鹽，其中(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之結晶單水合物鹽不含超過約3%之任何其他化合物，且詳言之不含超過約3%之任何其他形式之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物，諸如非晶形式、無水形式、溶劑合物形式、非溶劑合物形式、去溶劑合形式及對映異構體。
本文中包括各種化學及物理分析方法作為通用方法。以如下方 式進行樣品的粉末X射線繞射(PXRD)分析。藉由在樣品固持器上將樣品展佈成薄層及輕輕地用顯微鏡載片使樣品變平來製備用於X射線繞射分析之樣品。舉例而言，可用研缽及杵將樣品研磨成細粉，或對於有限數量之樣品而言用玻璃顯微鏡載片。樣品在3種組態之一者中操作：圓形體積固持器、石英零背景板或熱台安裝台(類似於安裝至零背景板)。
使用裝備有提供Cu-Kα1輻射之入射光束鍺單色器之Inel G3000繞射計來收集繞射圖案。X射線發生器在40kV電壓及30mA電流下操作。Inel G3000裝備有位置靈敏偵測器，其同時監測所有繞射資料。藉由在整個90度2θ範圍內以1度間隔在7秒內收集衰減直接光束來校準偵測器。針對矽線位置參考標準(NIST 640c)來檢查校準。樣品置於鋁樣品固持器上且與玻璃載片平齊。
或者，可使用Rigaku Miniflex繞射計(30kV及15mA；X射線源：Cu；範圍：2.00-40.00° 2θ；掃描速率：1-5度/分鐘)或Scintag X1或X2繞射計(具有液氮或帕耳帖(Peltier)冷卻之鍺固態偵測器之2kW正常焦距X射線管；45kV及40mA；X射線源：Cu；範圍：2.00-40.00° 2θ；掃描速率：1-5度/分鐘)進行X射線粉末繞射。
特徵粉末X射線繞射圖案峰位置關於角位(2θ)來報導，其容許變化性為±0.20°。當比較2個粉末X射線繞射圖案時意欲使用±0.10°之變化性。實際上，若來自一個圖案之繞射圖案峰指定為所量測之峰位置±0.20°的一定範圍之角位(2θ)，且來自另一圖案之繞射圖案峰指定為所量測之峰位置±0.20°的一定範圍之角位(2θ)，且若彼等峰位置範圍重疊，則認為該2個峰具有相同角位(2θ)。舉例而言，若來自一個圖案之繞射圖案峰經測定峰位置在5.20°，則出於比較之目的，容許變化性允許峰值指定在5.00°至5.40°範圍內之位置。若來自其他繞射圖案之比較峰經測定峰位置在5.35°且容許變化性允許峰值指定在5.15° 至5.55°範圍內之位置，則認為所比較之2個峰具有相同角位(2θ)，這是因為在兩個峰位置範圍之間存在重疊。
單晶X射線繞射資料係使用裝備有Apex II CCD區域偵測器之Bruker Apex II繞射計(Bruker AXS,Madison,WI)來收集。繞射計用鉬陽極管(2.0kW細焦距)在50kV及40mA下操作。入射光束矽單色儀提供Mo-Kα1單色輻射。資料在100K下使用Kryoflex低溫器件(Bruker AXS)在冷氮氣流下收集。用於資料收集之光束直徑為5mm且偵測器距離為6cm。測角器之對準係使用球形2-二甲基亞環硫乙烷基-1,3-茚滿二酮(2-Dimethylsufuranylidene-1,3-indanedione，YLID)晶體來檢查。使用BIS及Apex 2軟體(版本2008.5-0，Bruker AXS)以電腦控制該儀器。在-100℃下收集資料。
以如下方式進行樣品之熱解重量分析(TGA)。在裝備有資料分析器(Universal Analysis 2000，版本5.4A,TA Instruments)之熱天平((Q-500)，TA Instruments,New Castle,DE)上收集TGA跡線。在實驗過程中，用氮氣以60mL/min清洗爐子，同時以40mL/min清洗天平室。使用亞鋁鎂(alumel)及鎳之居里點(curie point)來校準TGA爐子之溫度。一般而言，實驗參數包括2至20mg之樣品重量，將其置於敞開的鋁盤中；加熱速率為10℃/分鐘；且自25℃至200℃加熱樣品。
使用動態吸濕天平(DMSB)來評估結晶單水合化合物之吸濕性。使用裝備有資料分析器之動態吸濕天平(IGAsorp,Hiden Isochema)來評估吸濕性。使用20、50及100mg之標準化重量來校準天平。使用氯化鋰、碳酸鉀及氯化鈉之標準化鹽溶液來校準RH探針。在實驗過程中，在不同相對濕度下之氮氣流動速率為250mL/min。對於無水物質，首先在50℃下用無水氮氣乾燥樣品2小時。隨後將溫度設為25℃且相對濕度以10%間隔自0%變化至90%並回到0%。對於水合樣品，將溫度設為25℃且相對濕度以10%間隔自30%變化至90%，回到 10%，隨後變化至90%。對於本文所述之每一步驟，使用1小時平衡時間。
藉由混合不同比率之有機溶劑與水可測定單水合物鹽之臨界水活性。此等溶劑混合物之水活性之分析隨溫度而變。臨界水活性之測定通常包含以下步驟：(1)製備具有一定範圍水活性之溶劑混合物；(2)用單水合物鹽使有機溶劑/水混合物飽和；(3)視情況過濾飽和溶液；(4)向飽和有機溶劑/水混合物中添加無水相與水合相之1：1固體混合物(例如，25mg/相)；(5)在所關注之溫度下平衡(3至5天)；及(6)藉由如熟習此項技術者所瞭解之適當技術(例如PXRD)分析殘存固體，以確定穩定相之身分。
製備本發明化合物之方法
本發明亦包含用於製備化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的方法。開發檸檬酸二氫鹽之單水合物形式的方法可使用(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷作為起始物質。或者，可使用檸檬酸二氫鹽無水化合物。如同在申請中之'336公開案中較詳細論述，已知製備化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼及檸檬酸二氫鹽無水化合物的各種方法，且其以引用的方式併入本文中。熟習此項技術者將瞭解根據習用方法製造(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之游離鹼及檸檬酸二氫鹽無水物形式的替代性方法亦在本發明範疇內。
如以上所提及，在一實施例中，本發明包括自包含(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之起始物質製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的方法。該方法包含以下步驟：將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體 懸浮於溶劑中；密封懸浮液並持續足量時間以使晶體形成；及自懸浮液收集或回收晶體。一般而言，該方法在環境條件(室溫)下進行；然而，熟習此項技術者可根據需要調節溫度以達成所要結果或替代結果。一般，本發明之溶劑包括水與至少一種其他溶劑之組合。水與至少一種其他溶劑之組合通常具有大於0.10之臨界水活性。在此方法中可與水組合之適合溶劑包括(但不限於)脂族醇(如本文所用，「脂族醇」係指低碳烷基醇，其中習語「低碳烷基」係指C1-C6烷基)。脂族醇之實例包括(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇(IPA，亦稱為異丙醇)、丁醇等)、丁醇乙腈(ACN)、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(IPAc)、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮(MEK)、二甲亞碸(DMSO)、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、乙酸乙酯、甲醯胺/乙醇混合物(1：1)、甲醯胺/IPA混合物(1：1)、甲醯胺/ACN混合物(1：1)、甲醯胺/MEK混合物(1：1)、甲醯胺/乙酸乙酯混合物(1：1)、甲醯胺/THF混合物(1：1)、DMSO/甲烷混合物(1：1)、DMSO/IPA混合物(1：1)、DMSO/ACN混合物(1：1)、DMSO/MEK混合物(1：1)、DMSO/甲苯混合物(1：1)、DMSO/乙酸乙酯混合物(1：1)、DMSO/THF混合物(1：1)、DMSO/二氯甲烷混合物(1：1)、甲醯胺/乙醇混合物(1：3)、甲醯胺/ACN混合物(1：3)、甲醯胺/MEK混合物(1：3)、甲醯胺/乙酸乙酯混合物(1：3)、甲醯胺/THF混合物(1：3)、DMSO/硝基甲烷混合物(1：3)、DMSO/乙醇混合物(1：3)、DMSO/ACN混合物(1：3)、DMSO/MEK混合物(1：3)、DMSO/甲苯混合物(1：3)、DMSO/乙酸乙酯混合物(1：3)、DMSO/THF混合物(1：3)、DMSO/二氯甲烷混合物(1：3)，及其組合。在另一實施例中，溶劑包含水與甲醇、乙醇、2-丙醇及丁醇之組合。
在另一實施例中，本發明涵蓋製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑- 2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法，其包含以下步驟：(a)在約65℃至約85℃範圍內之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於水與至少一種溶劑之組合中；(b)在約30分鐘至約8小時時間內將溶液溫度調節至約55℃至約75℃範圍內之溫度；(c)向溶液中添加至少一種其他溶劑且混合約30分鐘至約8小時時間；(d)在約30分鐘至約8小時時間內將溶液溫度調節至約30℃至約50℃範圍內之溫度；(e)在約30分鐘至約8小時時間內向溶液中添加至少一種其他溶劑；(f)將漿料維持在約30℃至約50℃範圍內之溫度下並持續約30分鐘至約8小時時間；(g)將漿料之溫度調節至約-5℃至約15℃範圍內之溫度；(h)將漿料混合約30分鐘至約8小時範圍內之一段時間；及(i)萃取(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。
在該方法之步驟(a)中，熟習此項技術者將瞭解該方法中所用之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷可為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之粗固體、純的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷或實質上純的(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。亦在該方法之步驟(a)中，熟習此項技術者將瞭解可包括多種溶劑及固體之組合以溶解(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷。溶劑組分一般包含水與至少一種其他溶劑之組合。水與至少一種其他溶劑之組合通常具有大於0.10之臨界水活性。在此方法中可與水組合之適合溶劑包括(但不限於)脂族醇(諸如(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇(IPA)、丁醇)、丁醇乙腈(ACN)、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺(DMF)、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯(IPAc)、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、甲 基第三丁基醚(MTBE)、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮(MEK)、二甲亞碸(DMSO)、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、乙酸乙酯、甲醯胺/乙醇混合物(1：1)、甲醯胺/IPA混合物(1：1)、甲醯胺/ACN混合物(1：1)、甲醯胺/MEK混合物(1：1)、甲醯胺/乙酸乙酯混合物(1：1)、甲醯胺/THF混合物(1：1)、DMSO/甲烷混合物(1：1)、DMSO/IPA混合物(1：1)、DMSO/ACN混合物(1：1)、DMSO/MEK混合物(1：1)、DMSO/甲苯混合物(1：1)、DMSO/乙酸乙酯混合物(1：1)、DMSO/THF混合物(1：1)、DMSO/二氯甲烷混合物(1：1)、甲醯胺/乙醇混合物(1：3)、甲醯胺/ACN混合物(1：3)、甲醯胺/MEK混合物(1：3)、甲醯胺/乙酸乙酯混合物(1：3)、甲醯胺/THF混合物(1：3)、DMSO/硝基甲烷混合物(1：3)、DMSO/乙醇混合物(1：3)、DMSO/ACN混合物(1：3)、DMSO/MEK混合物(1：3)、DMSO/甲苯混合物(1：3)、DMSO/乙酸乙酯混合物(1：3)、DMSO/THF混合物(1：3)、DMSO/二氯甲烷混合物(1：3)，及其組合。在另一實施例中，溶劑包含水與甲醇、乙醇、2-丙醇及丁醇之組合。在另一較佳實施例中，溶劑包含2-丙醇與水之混合物。至少一種其他溶劑與水之混合物一般包含分別為約20：1至約1：10之比率。在一較佳實施例中，至少一種其他溶劑與水之混合物包含分別為約1：1至約7：1之比率。在一更佳實施例中，2-丙醇與水之混合物包含約4：1之比率。另外，在另一實施例中，該方法之步驟(a)在約70℃至約80℃範圍內之溫度下進行。在一較佳實施例中，步驟(a)在約74℃至約76℃範圍內之溫度下進行。
如先前所述之方法之步驟(b)包括冷卻溶液溫度。在該方法之步驟(b)之一較佳實施例中，在約30分鐘至約8小時時間內使溶液溫度降至約60℃至約70℃之溫度範圍。然而，熟習此項技術者將理解在不脫離本發明範疇之情況下時間長度可修改為小於約30分鐘或超過約8小時。在該方法之步驟(b)之一更佳實施例中，使溶液溫度降至約64℃ 至約66℃之溫度範圍。
在該方法之步驟(c)中，熟習此項技術者又將瞭解可將多種溶劑(即一種或一種以上)併入溶液中。可併入步驟(c)中之溶劑的適合實例已先前在上文中關於步驟(a)描述，且以引用的方式併入本文中。在一較佳實施例中，溶劑包含脂族醇(諸如(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇)、水及其混合物。在另一較佳實施例中，溶劑包含2-丙醇。在該方法之步驟(c)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所併入之溶劑之量計，一般在約1份體積至約10份體積範圍內。在一較佳實施例中，在該方法之步驟(c)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所添加之溶劑之量計，一般在約2份體積至約8份體積範圍內。在一最佳實施例中，在該方法之步驟(c)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所添加之溶劑之量計，一般在約5份體積至約7份體積範圍內。
該方法之步驟(d)包括第二階段，其中如步驟(c)中所述在混合其他溶劑之後將溶液冷卻。在步驟(d)之一較佳實施例中，在約30分鐘至約8小時時間內將溶液溫度降至約35℃至約45℃之溫度範圍。熟習此項技術者將理解在不脫離本發明範疇之情況下時間長度可修改為小於約30分鐘或超過約8小時。在步驟(d)之一更佳實施例中，將溶液溫度降至約39℃至約41℃之溫度範圍。
該方法之步驟(e)包含在約30分鐘至約8小時時間內向溶液中添加至少一種溶劑。如先前所述，熟習技術者將瞭解在不脫離本發明範疇之情況下時間長度可修改為小於約30分鐘或超過約8小時。可併入步驟(c)中之溶劑的適合實例已先前在上文中關於步驟(a)有所描述，且以引用的方式併入本文中。在一較佳實施例中，溶劑包含脂族醇(諸如(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇)、水及其混合物。在另一較佳實施例中，溶劑包含2-丙醇。在該方法之步驟(e)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所併入之溶劑之量計，一般在約1份體積至約10份 體積範圍內。在一較佳實施例中，在該方法之步驟(e)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所併入之溶劑之量計，一般在約2份體積至約8份體積範圍內。在一最佳實施例中，在該方法之步驟(e)期間添加之溶劑之量以在步驟(a)期間所併入之溶劑之量計，一般在約4份體積至約6份體積範圍內。
該方法之步驟(f)係關於在步驟(e)中添加溶劑之後維持漿料之溫度。熟習此項技術者將瞭解維持步驟(f)中之溫度應符合步驟(d)中確定之溫度。
該方法之步驟(g)包括在約30分鐘至約8小時時間內將漿料調配物冷卻至約-5℃至約15℃範圍內之溫度。然而，熟習此項技術者將理解在不脫離本發明範疇之情況下時間長度可修改為小於約30分鐘或超過約8小時。在步驟(g)之一較佳實施例中，將溶液溫度降至約0℃至約10℃之溫度範圍。在步驟(d)之一更佳實施例中，將溶液溫度降至約4℃至約6℃之溫度範圍。
該方法之步驟(h)包括在約30分鐘至約8小時時間內混合經冷卻之漿料。熟習此項技術者將瞭解在不脫離本發明範疇之情況下，可視反應條件而定改變混合時間。熟習此項技術者將瞭解可使用此項技術中已知之任何混合方式，包括混合漿料之手動及自動形式。
最終，該方法之步驟(i)係關於自漿料溶液中回收(諸如藉由萃取)(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3,1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽。在一較佳實施例中，回收方法(萃取法)包含乾燥及過濾之額外步驟。熟習技術者將理解可藉由此項技術中已知之任何方法進行乾燥及過濾晶體之製程。一般而言，回收製程包含在約40℃至約70℃範圍內之溫度下，約1小時至約24小時之乾燥時間。
在另一實施例中，本發明包含使用化合物之無水形式作為起始 物質來製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物鹽的方法。此方法包含以下步驟：(a)在反應容器中使無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體與包含水與至少一種其他溶劑之組合的溶劑接觸，其中該組合具有大於0.1之水活性；(b)密封該反應容器且防止該懸浮液在環境條件下受光照；及(c)回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物鹽。申請中之美國公開案第2008/0167336號中揭示用於製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之無水物的方法，該案以引用的方式全文併入本文中。該方法之步驟(a)中所用之溶劑一般定義為能夠溶解(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之無水鹽的任何有機溶劑、水或其混合物。可用於所主張之方法中之溶劑的適合實例包括(但不限於)脂族醇(諸如(但不限於)甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等)、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水及其混合物。在一較佳實施例中，溶劑包含水。在另一較佳實施例中，溶劑包含有機溶劑與水之混合物，其中該有機溶劑可包含任何先前所列舉之彼等溶劑。
熟習此項技術者將瞭解如上所述之方法中所用之無水固體之量將視熟練技術人員所尋求之確切參數而變化。因此，與溶劑混合之無水溶劑之量將根據所選擇之特定溶劑而變化。一般而言，無水固體之量可在每mL溶劑約1mg至約1000mg無水固體之範圍內。在一較佳實施例中，無水固體之量可在每mL溶劑約10mg至約500mg無水固體之 範圍內。在一更佳實施例中，無水固體之量為每mL溶劑約90mg。此外，本發明方法使用5份體積溶劑在約40℃至約70℃範圍內之高溫下溶解無水固體。隨後使溶液冷卻至周圍溫度且允許在溶液中加入晶種。隨後，添加6份體積反溶劑(使溶劑總共為11份體積)，再次冷卻結晶漿料且收集晶體。熟習此項技術者將瞭解反溶劑可包含能夠降低溶液溶解度的任何溶劑，從而促進晶體形成。
熟練技術人員將進一步瞭解本發明中可接受能夠容納反應混合物而不影響反應之任何反應容器。此外，反應容器可經此項技術中已知之任何方式(包括Parafilm)密封以防止反應混合物在環境條件下受光照。此外，熟練技術人員將瞭解允許反應進行足以發生自化合物之無水形式向結晶單水合物形式之轉化的時間之量。如前所述，環境條件一般定義為約20℃之溫度及約一個大氣壓之壓力。
最終，熟習此項技術者將瞭解可藉由此項技術中已知之任何方法來回收(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之單水合物晶體。回收方法之特定實例包括過濾法及乾燥法。過濾方法及乾燥之時間及溫度可根據已知方法而不同。
本發明之醫藥組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療有效量之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物與醫藥學上可接受之載劑的組合。組合物包含本發明化合物，其連同一或多種無毒之醫藥學上可接受之載劑一起調配。熟習此項技術者將瞭解(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之治療有效量可視醫藥產物預想之應用類型而不同。然而，在較佳實施例中，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之濃度在組合物的約0.1wt%至約99wt%範圍內。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配助劑。可用作醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維素乙酸酯；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，諸如丙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；褐藻酸；無熱原質水；等張鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液以及其他無毒可相容潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)且根據熟習調配技術者之判斷，組合物中亦可存在著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及香味劑、防腐劑及抗氧化劑。
本發明之醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、頰內或以口服或鼻內噴霧形式投與人類及其他哺乳動物。如本文所用之術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下、關節內注射及輸注之投藥模式。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適合的水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油及其類似物、及其適合的混合物)、植物油(諸如橄欖油)及可注射之有機酯(諸如油酸乙酯)，或其適合的混合物。例如，藉由使用諸如卵磷脂之塗層、藉由在分散液狀況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑可維持組合物之適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。預防微生物作用可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑來確保，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物。亦可需要包括等張劑，例如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)而引起。
在一些狀況下，為了延長藥物之作用，常常需要減緩藥物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶物質之液體懸浮液來實現。藥物之吸收速率可視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形式而定。或者，非經腸投與之藥物形式可藉由將藥物溶於或懸浮於油類媒劑中來投與。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醯基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂、黃蓍膠及其混合物。
必要時且為了更有效之分佈，可將本發明化合物併入緩慢釋放系統或靶向傳遞系統，諸如聚合物基質、脂質體及微球體中。例如，可藉由經細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑(可在即將使用前將其溶於無菌水或一些其他無菌可注射介質中)將其滅菌。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊化基質來製成可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酐)。亦藉由將藥物封入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備積存可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來使可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在使用前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
可根據已知技術，使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配例如無菌可注射水性或油性懸浮液之可注射製劑。無菌可注射製劑亦可為無毒、非經腸方式可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，諸如1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可使用水、林格氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用溫和不揮發性油，包括合成甘油單酯及甘油二酯。此外，在可注射劑的製備中使用脂肪酸，諸如油酸。
用於口服之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在該等固體劑型中，將一或多種本發明化合物與至少一種惰性醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及水楊酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶解阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；g)濕潤劑，諸如十六烷基醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物等一起混合。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組分亦可用作使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇之軟式及硬式填充明膠膠囊中的填充劑。
可用塗層及外殼(諸如腸衣及醫藥調配技術中熟知之其他塗層)製備固體劑型錠劑、糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒。其可視情況含有乳濁劑且亦可呈依延遲方式僅在或優先在腸道之某部分釋放該(等)活性成分的組合物。適用於延遲釋放活性劑之物質之實例可包括聚合物質及 蠟。
用於直腸或陰道投藥之組合物較佳為可藉由將本發明化合物與合適之無刺激性載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合而製備之栓劑，該等載劑在周圍溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此於直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物。
經口投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型可含有通常用於該項技術中之惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及加香劑。
用於局部施用或經皮施用本發明化合物之劑型包括軟膏、糊劑、霜劑、洗液、凝膠、散劑、溶液、噴劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下將本發明之所要化合物組分與如可能需要之醫藥學上可接受之載劑及任何所需要之防腐劑或緩衝劑混雜。眼用調配物、耳滴劑、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。
除本發明之活性化合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠亦可含有動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除本發明化合物外，散劑及噴霧亦可含有乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴化物。
本發明化合物亦可依脂質體形式投藥。如在此項技術中已知， 脂質體一般衍生自磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於含水介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用任何能形成脂質體的無毒生理上可接受及可代謝之脂質。除本發明化合物外，呈脂質體形式之本發明之組合物亦可含有穩定劑、防腐劑及其類似物。較佳脂質為單獨或一起使用之天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)。
在此項技術中已知形成脂質體之方法。例如參見Prescott，編，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.,(1976)，第33頁以及下列等等。
局部投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。在無菌條件下將該活性化合物與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。眼用調配物、眼藥膏、散劑及溶液亦涵蓋於本發明範疇內。本發明之水性液體組合物亦特別適用。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」係指本發明化合物之彼等前藥，其在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，其與合理的益處/風險比率相稱，且對於其所要用途有效。本發明之前藥可例如藉由在血液中水解在活體內快速地轉化成(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物之母體化合物。詳盡論述提供於A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems 第14卷中及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)中。
本發明亦涵蓋醫藥學上可接受之化合物，其當投與有需要之患者時可經由活體內生物轉化而轉化成式(I)化合物。
生物活性之測定
為了測定(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環 [3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物作為α7 nAChR之配位體的有效性，根據[3H]-甲基牛扁鹼(MLA)結合檢定法，或[3H]-DPPB結合檢定法來評估本發明化合物。為測定本發明之代表性化合物作為α4β2 nAChR之配位體的有效性，根據[3H]-金雀花鹼結合檢定法來評估本發明化合物，該結合檢定法係如下所述進行。
[ 3 H]-金雀花鹼結合
與α4β2 nAChR亞型之結合係根據自Pabreza LA,Dhawan,S,Kellar KJ,[3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain,Mol.Pharm.39：9-12,1991中所述之程序修改之條件來測定。將來自鼠腦除去小腦之膜增濃溶離份(ABS Inc.,Wilmington,DE)在4℃下緩慢解凍，洗滌且再懸浮於30份體積之BSS-Tris緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2/50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。在4℃下將含有100-200μg蛋白質及0.75nM[3H]-金雀花鹼(30Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products,Boston,MA)之樣品以500μL最終體積培育75分鐘。一式兩份測試各化合物之七個對數稀釋濃度。在10μM(-)-菸鹼存在下測定非特異性結合。使用96孔過濾裝置(Packard Instruments,Meriden,CT)在預先濕潤之玻璃纖維過濾板(Millipore,Bedford,MA)上藉由真空過濾來分離結合放射能，且隨後用2mL冰冷BSS緩衝液(120mM NaCl/5mM KCl/2mM CaCl2/2mM MgCl2)快速沖洗。將Packard MicroScint-20®閃爍混合液(40μL)添加至每一孔中且使用Packard TopCount®儀器來測定放射能。在Microsoft Excel®軟體中藉由非線性回歸來測定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式(其中Ki=IC50/(1+[配位體]/KD))由IC50來計算Ki值。
[ 3 H]-甲基牛扁鹼(MLA)結合
根據與[3H]-金雀花鹼結合檢定法中所用之條件類似之條件來測定與α7 nAChR亞型之結合。將來自鼠腦除去小腦之膜增濃溶離份 (ABS Inc.,Wilmington,DE)在4℃下緩慢解凍，洗滌且再懸浮於30份體積BSS-Tris緩衝液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2及50mM Tris-Cl，pH 7.4，22℃)中。在22℃下將含有100-200μg蛋白質、5nM[3H]-MLA(25Ci/mmol；Perkin Elmer/NEN Life Science Products,Boston,MA)及0.1%牛血清白蛋白(BSA,Millipore,Bedford,MA)之樣品以500μL之最終體積培育60分鐘。一式兩份測試各化合物之七個對數稀釋濃度。在10μM MLA存在下測定非特異性結合。使用96孔過濾裝置(Packard Instruments,Meriden,CT)在用2% BSA預先濕潤之玻璃纖維過濾板上藉由真空過濾來分離結合放射能，且隨後用2mL冰冷BSS快速沖洗。將Packard MicroScint-20®閃爍混合液(40μL)添加至每一孔中且使用Packard TopCount®儀器來測定放射能。在Microsoft Excel®軟體中藉由非線性回歸來測定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式(其中Ki=IC50/(1+[配位體]/KD))由IC50來計算Ki值。
[ 3 H]-DPPB結合
使用來自鼠腦除去小腦或人類皮層之膜增濃溶離份(ABS Inc.,Wilmington,DE)來測定結合至α7 nAChR亞型之[3H]-DPPB，即[3H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鎓-雙環[2.2.1]庚烷碘化物。將離心塊在4℃下解凍，洗滌且用Polytron在設定7下再懸浮於30份體積BSS-Tris緩衝液(120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl2，2mM MgCl2及50mM Tris-Cl，pH 7.4，4℃)中。在4℃下一式兩份將含有100-200μg蛋白質及0.5nM[3H]-DPPB(62.8Ci/mmol；R46V,Abbott Labs)之測試化合物的七個對數稀釋濃度以500μL最終體積培育75分鐘。在10μM甲基牛扁鹼存在下測定非特異性結合。使用Packard細胞收集器在用0.3% PEI預浸之Millipore MultiScreen®收集板FB上收集結合放射能，用2.5ml冰冷緩衝液洗滌，且使用Packard TopCount Microplate β計數器來測定放射能。在Microsoft® Excel或Assay Explorer中藉由非線性回歸來測定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程式(其中Ki=IC50/(1+[配位體]/KD))由IC50來計算Ki值。根據如下所述之製備程序來獲得[3H]-DPPB。
[甲基- 3 H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鎓-雙環[2.2.1]庚烷；碘化物製備
根據以下程序製備上述[3H]-DPPB結合檢定法中所使用之[甲基-3H]2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鎓-雙環[2.2.1]庚烷；碘化物。
步驟1：製備(S,S)-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯
將三乙胺(20mL)添加至(S,S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸第三丁酯(3.43g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)及3-氯-6-苯基噠嗪(3.30g，17.3mmol，Aldrich Chemical Company)於甲苯(50mL)中之懸浮液中，且將混合物在氮氣下在100℃下加熱7天。將深色混合物冷卻至室溫，且藉由過濾分離所得沈澱物，用甲苯(15mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.00g)。濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，用乙酸乙酯溶離，得到額外產物(0.41g，總產量3.41g，56%)：MS(DCI/NH3)m/z 353(M+H)+。
步驟2：製備(S,S)-2-甲基5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-2,5-二氮雜-雙環[2.2.1]庚烷
將自步驟1獲得之產物(3.41g，9.7mmol)溶於甲酸(20mL)中並用福馬林(37wt%，1.0g，12.3mmol)處理。將混合物在100℃下加熱1小時，且將棕色溶液冷卻至室溫並在真空下濃縮。藉由用CH2Cl2-CH3OH-NH4OH(95：5：1)溶離之矽膠管柱層析法純化殘餘物，得到呈灰 白色固體狀之標題化合物(2.50g，96%)：MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
步驟3：製備[ 3 H]-(S,S)-2,2-二甲基-5-(6-苯基-噠嗪-3-基)-5-氮雜-2-氮鎓-雙環[2.2.1]庚烷碘化物([ 3 H]-DPPB)
將甲苯中之[3H]碘代甲烷(250mCi於0.1mL中，85Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals,Inc.)與自步驟2獲得之產物於二氯甲烷中之溶液(0.788mg，2.96μmol於0.45mL中)合併。將小瓶加蓋且使混合物在室溫下反應隔夜。添加甲醇且蒸發溶劑以得到42mCi。將產物吸收於甲醇中以進行HPLC純化。
步驟4：藉由高效液相層析法(HPLC)進行純化
將約7mCi[3H]-DPPB蒸發至乾燥且將殘餘物溶於總共約4.5mL之乙腈：水：TFA(15：85：0.1)中。使用Agilent HPLC系統在Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，250mm×4.6mm ID)上每次注射約0.9mL。以約1mL/min之流動速率藉由20min內自10% B至20% B之梯度流動相溶離[3H]-DPPB，其中流動相A=0.1%水中之三氟乙酸且流動相B=0.1%乙腈中之三氟乙酸。以設置於275nm下之Agilent可變波長UV偵測器獲得峰值偵測及層析圖。使用Agilent溶離份收集器在約14分鐘時收集含有[3H]-DPPB之溶離份。合併溶離份且在真空下蒸發溶劑。將殘餘物溶於無水乙醇(200 proof ethanol)(2mL)中，得到0.7mCi。
步驟5：測定純度及比活性
使用由四級泵、自動取樣器及光電二極體陣列UV偵測器組成之Agilent 1100系列HPLC系統來分析[3H]-DPPB。將Packard Radiomatic A 500放射能偵測器連接至HPLC系統上。為進行放射偵測，使用500μL流槽及3：1比率的Ultima-Flo M閃爍混合液：HPLC流動相。使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5微米，250mm×4.6mm ID)進行分析。流動相由以下梯度組成：自10% B開始且在20分鐘內勻變至20% B， 隨後在1分鐘內勻變至90% B，且保持在90% B下持續9分鐘，其中流動相A=0.1%水中之三氟乙酸且流動相B=0.1%乙腈中之三氟乙酸。流動速率設為約1mL/min且UV偵測設於275nm處。
當藉由[3H]-MLA檢定法測試時，本發明之較佳化合物之Ki值為約0.1奈莫耳至約10微莫耳，多數具有之Ki值小於1微莫耳。其他較佳化合物展示本發明化合物之[3H]-金雀花鹼結合值在約0.1奈莫耳至至少10微莫耳範圍內。一些較佳化合物在α7受體處展現比在α4β2受體處大的效能。該等較佳化合物之確定通常鑒於由[3H]-金雀花鹼結合量測之Ki值來考慮由MLA檢定法量測之Ki值，以使在式D=Ki 3 H-金雀花鹼/Ki MLA中，D大於約50。或者，如由[3H]-DPPB檢定法量測之Ki值可用來代替Ki MLA，以使在式D'=Ki 3 H-金雀花鹼/Ki[3H]-DPPB中，D'大於約50。
本發明化合物為α7 nAChR配位體及/或α4β2配位體，其藉由改變受體活性或信號傳遞而調節α7 nAChR及/或α4β2配位體之功能。該等化合物可為抑制受體基本活性的反向促效劑，或為完全阻斷受體活化促效劑之作用的拮抗劑。該等化合物亦可為部分阻斷或部分活化α7 nAChR受體的部分促效劑，或為活化受體之促效劑。與α7菸鹼型受體之結合亦觸發包括各種激酶及磷酸酶以及蛋白-蛋白相互作用之關鍵信號傳遞過程，其對記憶、細胞保護、基因轉錄及疾病改善的影響至關重要。
本發明之方法
本發明之化合物及組合物適用於調節nAChR(且更特定言之α7 nAChR)之作用。詳言之，本發明之化合物及組合物可用於治療或預防由α7 nAChR調節之病症。通常，該等病症可藉由選擇性地調節哺乳動物之α7 nAChR而得以改善，較佳藉由單獨或與另一活性劑組合投與本發明之化合物或組合物，例如，作為治療方案之一部分。
此外，本發明係關於一種治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受 體、α4β2菸鹼型乙醯膽鹼受體或α7及α4β2菸鹼型乙醯膽鹼受體兩者調節之病狀、病症或缺陷的方法，其中該病狀、病症或缺陷係選自由以下組成之群：記憶障礙、認知障礙、神經退化或神經發育病症，或其組合，該方法包含投與治療適合量之式(I)之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷的結晶鹽 其中該鹽包含式(II)之檸檬酸二氫鹽
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病狀或病症係選自記憶障礙、認知障礙、神經退化及神經發育病症。
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病狀或病症係選自注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病(AD)、輕度認知損害、精神分裂症、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相關之癡呆、與唐氏症候群相關之癡呆、 肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、與創傷性腦損傷相關之CNS功能減弱、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛及發炎性疼痛。
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病狀或病症為精神分裂症。
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節之病狀或病症的方法，其包含與非典型抗精神病藥組合投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟。
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病狀或病症為不育症、循環不足、與傷口癒合(更詳言之，在血管閉塞周圍之循環)相關之新血管生長之需要、與皮膚移植物之血管化相關之新血管生長之需要、局部缺血、發炎、尤其與類風濕性關節炎相關之彼等發炎、傷口癒合、及其他與糖尿病相關之併發症。
本發明亦涵蓋用於治療或預防由α7及α4β2菸鹼型乙醯膽鹼受體兩者調節之病狀或病症的方法，其包含投與化合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物的步驟，其中該病狀或病症係選自α7及α4β2菸鹼型受體均有所牽涉之病症群。此等病症包括注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病(AD)、輕度認知損害、精神分裂症、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相關之癡呆、與唐氏症候群相關之癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、發炎、各種類型關節炎、戒菸、菸鹼戒斷症候群、創傷性腦損傷、急性疼痛、手術後疼 痛、骨關節炎疼痛、神經病性及發炎性慢性疼痛病況。
包括(但不限於)實例中所指定或另外特別命名的本發明方法之化合物可調節nAChR，且更詳言之α7 nAChR，且常常對其具有親和力。作為α7 nAChR配位體，本發明化合物可適用於治療或預防許多α7 nAChR-介導之疾病或病狀。除對α7 nAChR之親和力之外，本發明之某些化合物包括對α4β2 nAChR之親和力。
舉例而言，α7 nAChR已顯示在提高認知功能，包括學習、記憶及注意力之態樣中發揮重要作用(Levin,E.D.,J.Neurobiol.53：633-640,2002)。因而，α7配位體適用於治療與記憶及/或認知有關之病狀及病症，例如注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病(AD)、輕度認知損害、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病、與路易體相關之癡呆、及與唐氏症候群相關之癡呆，以及與精神分裂症相關之認知力缺陷。
此外，含α7之nAChR已顯示牽涉於活體外(Jonnala,R.B.及Buccafusco,J.J.,J.Neurosci.Res.66：565-572,2001)及活體內(Shimohama,S.等人，Brain Res.779：359-363,1998)菸鹼之細胞保護作用中。更詳言之，神經退化引起若干進行性CNS病症，包括(但不限於)阿茲海默氏病，帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病、與路易體相關之癡呆，以及創傷性腦損傷所致之CNS功能減弱。舉例而言，與阿茲海默氏病相關聯之β-澱粉狀蛋白肽所造成之α7 nAChR功能障礙已表明為與認知力缺陷相關之疾病的發展的關鍵因素(Liu,Q.-S.,Kawai,H.,Berg,D.K.,PNAS 98：4734-4739,2001)。α7選擇性配位體可影響導致τ蛋白之磷酸化作用降低的神經保護途徑，其過磷酸化作用為諸如阿茲海默氏病及各種其他癡呆之各種τ相關病理學中神經原纖維纏結形成所需要的(Bitner等人，Soc.Neuroscience,2006 abst 325.6)。α7 nAChR之活化已顯示阻斷此神經 毒性(Kihara,T.等人，J.Biol.Chem.276：13541-13546,2001)。因而，提高α7活性之選擇性配位體可對抗阿茲海默氏病及其他神經退化性疾病之缺陷。
α-7 nAChR亦已牽涉於神經發育之態樣中，例如腦之神經生成。(Falk,L.等人，Developmental Brain Research 142：151-160,2003；Tsuneki,H.，等人，J.Physiol.(London)547：169-179,2003；Adams,C.E.，等人，Developmental Brain Research 139：175-187,2002)。因而，α7 nAChR可適用於預防或治療與神經發育障礙相關之病狀或病症，例如精神分裂症。(Sawa A.,Mol.Med.9：3-9,2003)。
對α4β2神經元菸鹼型受體(NNR)具有高親和力之若干化合物在與注意力缺乏/過動(ADHD)症(即以過動、不注意性及衝動性之核心症狀為特徵之疾病)有關的臨床前模型中已顯示改善注意力及認知效能。舉例而言，ABT-418，即一種α4β2 NNR之完全促效劑，在多種臨床前認知模型中有效。經皮投與之ABT-418在32個成人之對照臨床試驗中一般顯示有效治療ADHD，且特定言之有效治療注意力/認知力缺陷(Wilens,T.E.；Biederman,J.；Spencer,T.J.；Bostic,J.；Prince,J.；Monuteaux,M.C.；Soriano,J.；Fince,C.；Abrams,A.；Rater,M.；Polisner,D.The American Journal of Psychiatry(1999)156(12),1931-1937)。同樣，ABT-418在試驗性阿茲海默氏病試驗中顯示具有功效之跡象。ABT-089，即一種α4β2選擇性部分促效劑，已在齧齒動物及靈長類動物模型中顯示改善注意力、學習及記憶缺乏。ABT-089及另一α4β2促效劑(即伊斯克林(ispronicline))已在試驗性臨床試驗中顯示功效。除認知之外，與α4β2 nAChR相互作用之化合物(諸如ABT-594及其他)亦在疼痛之臨床前模型及臨床模型中有效。因而，調節α7及α4β2活性之配位體可在諸如包括認知力缺陷及注意力缺乏、疼痛、神經退化性疾病及其他疾病的疾病病況中具有較廣泛之治療功效。
精神分裂症為複雜疾病，其特徵在於感覺、認知及情緒異常。大量證據表明在此疾病中涉及α7 nAChR，包括在患者驗屍中量測之此等受體的缺乏(Sawa A.,Mol.Med.9：3-9,2003；Leonard,S.Eur.J.Pharmacol.393：237-242,2000)。感官處理(閘控)之缺乏為精神分裂症特點之一。此等缺乏可由在α7 nAChR處操作之菸鹼型配位體標準化(Adler L.E.等人，Schizophrenia Bull.24：189-202,1998；Stevens,K.E.等人，Psychopharmacology 136：320-327,1998)。更近期研究已顯示α4β2菸鹼型受體刺激亦促進DBA/2小鼠模型中菸鹼對感官閘控之作用(Radek等人，Psychopharmacology(Berl).2006 187：47-55)。因此，α7及α7/α4β2配位體展示治療精神分裂症之可能性。
血管生成(即一種涉及新血管生長之過程)在以下有益的全身功能中相當重要，諸如傷口癒合、皮膚移植物之血管化及循環增強，例如在血管閉塞周圍之循環增加。非選擇性nAChR促效劑(如菸鹼)已顯示刺激血管生成(Heeschen,C.等人，Nature Medicine 7：833-839,2001)。改善之血管生成已顯示涉及α7 nAChR之活化(Heeschen,C.等人，J.Clin.Invest.110：527-536,2002)。舉例而言，在例如糖尿病人群中改善與發炎、局部缺血、心臟局部缺血及傷口癒合有關之病狀已顯示與α7 nAChR活性有關聯(Jacobi,J.，等人，Am.J.Pathol.161：97-104,2002)。因此，對於α7亞型具有選擇性之nAChR配位體提供刺激血管生成之改良的可能性，且副作用概況得以改善。
在脊髓中α7或α4β2 nAChR群體調節已與菸鹼型化合物之疼痛減輕作用相關聯的神經傳遞(Cordero-Erausquin,M.及Changeux,J.-P.PNAS 98：2803-2807,2001)。α7 nAChR或及α7/α4β2配位體對於治療疼痛病況(包括急性疼痛、手術後疼痛以及包括發炎性疼痛及神經病性疼痛之慢性疼痛病況)展示治療可能性。此外，α7 nAChR在發炎反應中涉及之原生巨噬細胞之表面上表現，且α7受體之活化抑制TNF及觸 發發炎反應的其他細胞活素之釋放(Wang,H.等人Nature 421：384-388,2003)。因此，選擇性α7配位體展示治療涉及發炎(包括與各種形式關節炎相關之發炎)的可能性。
哺乳動物精子頂體反應為胞吐作用過程，其在精子對卵子的授精中至關重要。精細胞上α7 nAChR之活化已顯示對頂體反應必不可少(Son,J.H.及Meizel,S.Biol.Reproduct.68：1348-1353 2003)。因此，選擇性α7藥劑展示有利於治療生育力病症。
本發明化合物尤其適用於治療及預防影響記憶、認知、神經退化、神經發育及精神分裂症之病狀或病症。
與精神分裂症相關之認知損害常常限制患者正常活動之能力，其為一種通常可利用之治療(例如用非典型抗精神病藥治療)不足以治療的症狀。(Rowley,M.等人，J.Med.Chem.44：477-501,2001)。該認知力缺陷已顯示與菸鹼型膽鹼激導系統之功能障礙，特別與α7受體之活性降低相關聯。(Friedman,J.I.等人，Biol Psychiatry,51：349-357,2002)。因此，α7受體之活化劑可對正用非典型抗精神病藥治療之精神分裂症患者提供增強認知功能的適用治療。因此，α7 nAChR配位體與非典型抗精神病藥之組合將提供改良之治療效用。適合之非典型抗精神病藥之特定實例包括(但不限於)氯氮平(clozapine)、利司哌酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、齊拉西酮(ziprasidone)、佐替平(zotepine)、伊洛哌酮(iloperidone)及其類似物。
本發明醫藥組合物中的活性成分之實際劑量濃度可變化，以使所得活性化合物之量對特定患者、組合物及投藥模式有效達成所要治療反應。所選劑量濃度將視特定化合物之活性、投藥途徑、受治療病狀之嚴重程度及受治療患者之病狀與先前病史而定。然而，在此項技術內，使化合物劑量自低於達成所要治療作用所需之濃度起始，且逐 漸增大劑量直至達成所要作用為止。
當在上述或其他治療中使用時，治療有效量的本發明化合物中之一者可以醫藥學上可接受之鹽、酯、醯胺或前藥形式使用。或者，該化合物可作為含有所關注化合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物來投與。片語「治療有效量」之本發明化合物意謂治療病症足夠量之化合物，其具有可適用於任何醫學治療的合理的益處/風險比率。然而，應瞭解本發明之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範疇內確定。針對任何特定患者之特定治療有效劑量將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或一致之藥物；及醫學技術中熟知之類似因素。舉例而言，在此項技術內最佳為，使化合物劑量自低於達成所要治療作用所需之濃度起始，且逐漸增大劑量直至達成所要作用為止。
投與人類或低等動物的本發明化合物之總日劑量在約0.10μg/kg體重至約10mg/kg體重範圍內。更佳劑量可在約0.10μg/kg體重至約1mg/kg體重之範圍內。必要時，有效日劑量可分成多次劑量以達成投藥之目的。因此，單次劑量組合物可含有此等量或其約數量以構成日劑量。
舉例而言，且並非限制，給出本發明之實例。
實例1 (4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷游離鹼
為製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼單晶，將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧 基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼(13mg)溶於1.0mL 2-丙醇中。使溶劑緩慢蒸發。隨著時間的過去，形成(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼之單晶。
實例2 (4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷檸檬酸二氫鹽
為製備結晶單水合物形式，重要的是首先產生該化合物之無水鹽形式。因而，此實例係關於產生無水檸檬酸二氫鹽之方法。將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼(63mg，0.2mmol)溶於1.0mL甲醇中。將檸檬酸(41mg，0.21mmol)溶於0.5mL甲醇中。在攪拌下將檸檬酸溶液添加至(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷游離鹼溶液中。添加之後將小瓶自攪拌盤移開，且使溶劑緩慢蒸發。隨著時間的過去，(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽結晶出來。
為製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單晶，在50℃下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽(20mg)溶於0.8mL水/2-丙醇(1：6，V/V)中。在溶液中加入(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體晶種且在密封小瓶中使其冷卻至周圍溫度。隨著時間的過去形成單晶。
實例3 (4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物
單水合物鹽可根據以下程序形成。首先，在75℃之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二 氫鹽無水物溶於4份體積2-丙醇及1份體積水中。隨後在不少於30分鐘時間內將所得溶劑之溫度調節至65℃。一旦所得溶液達到65℃，則添加6份體積2-丙醇至溶液中且混合不少於30分鐘之時間。混合後，溶液進行自發長晶，且在超過2小時時間內所得漿料之溫度緩慢降至40℃。在漿料達到40℃之溫度之後，在不少於3小時時間內將5份體積2-丙醇添加至漿料中。添加2-丙醇至漿料中之後，將所得漿料保持在40℃之溫度下持續至少1小時時間。隨後，將漿料溫度緩慢調節至5℃且在5℃下混合至少1小時。此等步驟完成之後，藉由過濾收集單水合物固體。
實例4 形成(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物
本發明者根據以下程序製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物晶體。首先，將200mg(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽無水物固體懸浮在約1.0mL水中。隨後，用parafilm將懸浮液密封並儲存於箱中，防止其受光照，在環境條件下持續足以結晶之時間。晶體形成之後，本發明者藉由單晶X射線繞射測試該等晶體，且確定晶體產物為(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物。
實例5 (4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物
本發明者根據以下程序製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物晶體。將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二 氫鹽之無水物固體懸浮於有機溶劑(例如甲醇、乙醇、乙腈等)與水之混合物中。懸浮液在環境條件下平衡之後，無水化合物轉化成單水合化合物。隨後，本發明者藉由過濾萃取該單水合化合物且藉由X射線繞射確認單水合物結構。
實例6 測定形成之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.1 3,7 ]癸烷檸檬酸二氫鹽之水合物的臨界水活性
本發明者測定(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽單水合物在周圍溫度下的臨界水活性。特定言之，本發明者製成結晶產物在甲醇與水之混合物中的懸浮液，其中水活性為0.20、0.15、0.10及0.05，對每一懸浮液分別進行粉末X射線繞射圖案。本發明者亦合併實質上純的結晶單水合物鹽及實質上純的結晶無水鹽之粉末X射線繞射圖案，且將所有粉末X射線繞射資料合併在單個疊加圖上。本發明者在單個圖上合併資料以測定無水形式轉化成單水合物形式時之水活性點(或點之範圍)。
圖4(a)至圖4(f)說明6種不同調配物的X射線粉末繞射資料。圖4(a)說明由實質上純的結晶單水合物(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽組成的調配物之X射線粉末繞射圖案。圖4(b)說明由水活性為0.20之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(c)說明由水活性為0.15之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(d)說明由水活性為0.10之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(e)說明由水活性為0.05之懸浮液中回收之(4s)-4-(5-苯基- 1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽固體的X射線粉末繞射圖案。圖4(f)說明由實質上純的結晶無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽組成之調配物的X射線粉末繞射圖案。
圖4(c)與圖4(d)之比較顯示指示單水合物X射線繞射圖案至指示無水物之X射線繞射圖案的位移。圖4(c)與圖4(d)中說明之圖案表示分別自水活性為0.15及0.10之懸浮液收集之固體。因此，熟習此項技術者將瞭解當用來使(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽結晶之溶劑的水活性為0.15或0.15以上時，該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3,1,13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽將以單水合物鹽形式存在。然而，若溶劑包含之水活性為0.10或0.10以下，則該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽將以無水物形式存在。
應瞭解先前詳細描述及隨附實例僅為例示性的且不應認為其限制藉由隨附申請專利範圍及其相等物所單獨定義之本發明範疇。熟習此項技術者將顯而易知對所揭示實施例之各種改變及修改。可在不偏離本發明精神及範疇下進行該等改變及修改，包括(但不限於)與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物及/或使用方法有關之改變及修改。

Claims (49)

  1. 一種(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷由式(I)表示 且其中該檸檬酸二氫鹽由式(II)表示
  2. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中該單水合物包含純度為至少90%之該單水合物形式及不超過10%之非單水合物形式。
  3. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中該單水合物包含純度為至少95%之該單水合物形式及不超過5%之非單水合物形式。
  4. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中該單水合物包含純度為至少97%之該單水合物形式及不超過3%之非單水合物形式。
  5. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。
  6. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其具有以下單位晶胞參數：其中a為約6.52Å、b為約20.99Å、c為約16.83Å、α為約90.0°、β為約93.75°、γ為約90.0°、體積為約2297.52Å3，且Z為約4。
  7. 如請求項1之(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物，其中當藉由動態吸濕重量分析法評估時，該單水合物展現不吸濕品質，在相對濕度為0%至90%時具有之重量損失小於約0.2%。
  8. 一種用於治療或預防由α7菸鹼型乙醯膽鹼受體、α4β2菸鹼型乙醯膽鹼受體或α7及α4β2菸鹼型乙醯膽鹼受體兩者調節之病狀、病症或缺陷的方法，其中該病狀、病症或缺陷係選自由以下組成之群：記憶障礙、認知障礙、神經退化及神經發育病症，該方法包含投與治療適合量之如請求項1之結晶單水合物。
  9. 如請求項8之方法，其中該病狀或病症係選自由以下組成之群：注意力缺乏症、注意力缺乏過動症(ADHD)、阿茲海默氏病 (Alzheimer's disease，AD)、輕度認知損害、精神分裂症、年齡相關之記憶損害(AAMI)、老年癡呆、AIDS癡呆、匹克氏病(Pick's disease)、與路易體(Lewy body)相關之癡呆、與唐氏症候群(Down's syndrome)相關之癡呆、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)、戒菸、菸鹼戒斷症候群、分裂情感性精神病症、躁鬱症及躁狂症、與創傷性腦損傷相關之CNS功能減弱、急性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛、發炎性疼痛及神經病性疼痛。
  10. 如請求項8之方法，其中該病狀或病症為與注意力缺乏過動症相關之認知力缺陷、精神分裂症、阿茲海默氏病、輕度認知損害、年齡相關之記憶損害及精神分裂症之認知力缺陷。
  11. 如請求項8之方法，其進一步包括與非典型抗精神病藥組合投與包含如請求項1之結晶單水合物的化合物。
  12. 如請求項8之方法，其中該病狀或病症係選自由以下組成之群：不育症、循環不足、與傷口癒合相關之新血管生長之需要、與皮膚移植物之血管化相關之新血管生長之需要、局部缺血、發炎、關節炎及相關病症、傷口癒合、及與糖尿病相關之併發症。
  13. 一種製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方法，該方法包含以下步驟：(a)在約65℃至約85℃範圍內之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於至少一種溶劑中；(b)將該溶液之溫度調節至約55℃至約75℃之溫度範圍；(c)向該溶液中添加至少一種其他溶劑且混合； (d)將該溶液之溫度調節至約30℃至約50℃之溫度範圍；(e)向該溶液中添加至少一種其他溶劑；(f)將該漿料維持在約30℃至約50℃範圍內之溫度下；(g)將該漿料之溫度調節至約-5℃至約15℃之溫度範圍；(h)混合該漿料至少1小時；及(i)回收該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物。
  14. 如請求項13之方法，其中步驟(a)之該溶劑包含水與至少一種其他有機溶劑之組合，其中該組合包含之臨界水活性大於或等於0.15。
  15. 如請求項14之方法，其中該至少一種其他溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯及其混合物。
  16. 如請求項13之方法，其中步驟(a)之該溶劑包含2-丙醇與水之混合物。
  17. 如請求項16之方法，其中該至少一種其他溶劑與水之該混合物包含比率為約20：1至約1：10之2-丙醇與水。
  18. 如請求項16之方法，其中該至少一種其他溶劑與水之該混合物包含比率為約1：1至約7：1之2-丙醇與水。
  19. 如請求項13之方法，其中步驟(a)之該溫度在約70℃至約80℃之範圍內。
  20. 如請求項13之方法，其中步驟(a)之該溫度在約74℃至約76℃之範圍內。
  21. 如請求項13之方法，其中步驟(b)包含將該溶液之溫度調節至約60℃至約70℃之溫度。
  22. 如請求項13之方法，其中步驟(b)包含將該溶液之溫度調節至約64℃至約66℃之溫度。
  23. 如請求項13之方法，其中步驟(c)之該溶劑包含有機溶劑、水及其組合。
  24. 如請求項13之方法，其中步驟(c)之該溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水及其混合物。
  25. 如請求項13之方法，其中步驟(c)之該溶劑包含2-丙醇。
  26. 如請求項25之方法，其中步驟(c)中2-丙醇之用量包含相對於步驟(a)中溶劑用量之約2份體積至約10份體積。
  27. 如請求項25之方法，其中步驟(c)中2-丙醇之用量包含相對於步驟(a)中溶劑用之約5份體積至約7份體積。
  28. 如請求項13之方法，其中步驟(d)包含將該溫度調節至約35℃至約45℃。
  29. 如請求項13之方法，其中步驟(d)包含將該溫度調節至約39℃至約41℃。
  30. 如請求項13之方法，其中步驟(e)之該溶劑包含有機溶劑、水及其組合。
  31. 如請求項13之方法，其中步驟(e)之該溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四 氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯、水及其混合物。
  32. 如請求項13之方法，其中步驟(e)之該溶劑包含2-丙醇。
  33. 如請求項32之方法，其中步驟(e)中2-丙醇之用量包含相對於步驟(a)及(c)中溶劑用量之約1份體積至約10份體積。
  34. 如請求項32之方法，其中步驟(e)中2-丙醇之用量包含相對於步驟(a)及(c)中溶劑用量之約4份體積至約6份體積。
  35. 如請求項13之方法，其中步驟(f)包含將該溫度調節至約35℃至約45℃。
  36. 如請求項13之方法，其中步驟(f)包含將該溫度調節至約39℃至約41℃。
  37. 如請求項13之方法，其中步驟(g)包含將該漿料之溫度調節至約0℃至約10℃之溫度範圍。
  38. 如請求項13之方法，其中步驟(g)包含將該漿料之溫度調節至約4℃至約6℃之溫度範圍。
  39. 如請求項13之方法，其中步驟(i)包含藉由過濾回收該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物。
  40. 一種製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方法，該方法包含以下步驟：(a)在約75℃之溫度下將(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷溶於約4份體積2-丙醇及約1份體積水中；(b)將該溶液之溫度調節至約65℃之溫度範圍； (c)向該溶液中添加約6份體積2-丙醇且混合；(d)將該溫度調節至約40℃；(e)向該溶液中添加約5份體積2-丙醇；(f)將該漿料維持在約40℃之溫度下；(g)將該漿料之溫度調節至約5℃之溫度；(h)混合該漿料；及(i)回收該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物。
  41. 一種製備(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物的方法，該方法包含以下步驟：(a)在反應容器中使無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽與溶劑接觸；(b)密封該反應容器且防止該懸浮液在環境條件下受光照；及(c)回收該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷之結晶單水合物。
  42. 如請求項41之方法，其中步驟(a)之該溶劑包含水。
  43. 如請求項42之方法，其中無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之量包含約10mg至約500mg，且其中水之量包含約0.1mL至約2.0mL。
  44. 如請求項42之方法，其中無水(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之量包含約50mg至約150mg，且其中水之量包含約0.8mL至約1.2mL。
  45. 如請求項41之方法，其中步驟(a)之該溶劑包含有機溶劑與水之混合物，其中該混合物包含大於或等於0.15之臨界水活性。
  46. 如請求項45之方法，其中該有機溶劑包含甲醇、乙醇、2-丙醇、 丁醇、丁醇乙腈、丙酮、甲醯胺、二甲基甲醯胺、甲苯、苯、苯甲醚、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、己烷、正庚烷、2-丁酮、二甲亞碸、硝基甲烷、1-甲基-2-吡咯啶酮、三乙胺、三丁胺、三氟甲苯及其混合物。
  47. 一種醫藥組合物，其包含(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物作為活性成分及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  48. 如請求項47之醫藥組合物，其中該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物以該組合物之總重量計，以約0.1wt%至約99.9wt%範圍內之量存在。
  49. 如請求項47之醫藥組合物，其中該(4s)-4-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氧基)-1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷檸檬酸二氫鹽之結晶單水合物在粉末X射線繞射圖案中展示至少一個特徵峰位於以下2θ(值以度表示)處：8.4±0.20、11.3±0.20、14.2±0.20、15.5±0.20、16.4±0.20、16.6±0.20、17.2±0.20、19.7±0.20、20.7±0.20、21.0±0.20、21.2±0.20、21.6±0.20、24.8±0.20及26.9±0.20。
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