TW201609690A - 吡啶基取代之吡唑羧醯胺 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關於一種以吡唑基為基礎之羧醯胺化合物，其可用為ICRAC之抑制劑，用來製備含有上述這些化合物之醫藥組合物，以及用來治療及/或預防疾病或失調，尤其是發炎性之疾病或失調。

Description

吡啶基取代之吡唑羧醯胺
本發明是有關於一種具有吡啶基取代基之吡唑-3-基-羧酸醯胺，其可用來抑制鈣釋放活化鈣離子通道(calcium release activated calcium channel；CRAC)，因此可以抑制鈣釋放活化鈣電流(inhibition of the calcium release activated calcium current；ICRAC)。此外，也可用於製備含有上述化合物之醫藥組合物，以及用於免疫抑制、治療及預防一些狀況、疾病及失調，尤其是免疫失調、發炎狀況及過敏疾病。
在漿膜(plasma membrane)中之導鈣通道(calcium-conducting channels)可以非常多樣化(Parekh & Putney 2005)，包括電位閘控型離子通道(voltage-gated ion channels；VOC’s)、受體調控型離子通道(receptor-operated ion channels；ROC’s)以及鈣池調控型鈣離子通道(store-operated channels,SOC’s；Putney,1986)，其中鈣池調控型鈣離子通道會因為內質網(endoplasmic reticulum；ER)內部鈣離子濃度降低而被活化。鈣池調控型鈣離子通道已經被證實在非激化(non-excitable)細胞中作為主要之鈣離子進入機制。
在上述之SOCs中，CRAC電流(ICRAC)一定是被研究最清楚之，同時也展現生物之物理特徵，例如對鈣離子之高選擇性、低導電度、及內向整流(inward rectification)之特性(Hoth & Penner,1992；Hoth & Penner,1993；Parekh & Penner,1997；Lepple-Wienhues & Cahalan,1996；Kerschbaum & Cahalan,1999)。有相當之證據顯示在此通道中，主要負責導通CRAC者為Orai1與Stim1兩個蛋白質(Roos et al.,2005；Feske et al.,2006；Peinelt et al.,2006)。Orai1構成此通道在漿膜中之孔洞(Prakriya et al.,2006；Vig et al.,2006)，Stim1則顯示其功能為細胞內鈣濃度之感測器(Liou et al.,2005；Zhang et al.,2006)。
在生理上，ICRAC之活化與位於細胞表面與磷脂酶C(phospholipase C；PLC)耦合之受器有關。PLC會增加可溶性信使肌醇-1,4,5-三磷酸(inositol-1,4,5-trisphosphate；IP3)之濃度。IP3會打開駐於內質網膜上之IP3受器，所以IP3觸發鈣離子從內質網內部之儲藏處流出來，讓內質網內部之鈣離子濃度下降(Lewis,1999)，其中鈣離子濃度是由Stim1負責偵測。Stim1分子改變其構形，誘發與其他Stim1分子在細胞膜下方聚集起來。在這些地方，Stim1利用其C-端之尾巴來橋接ER-PM溝，以打開Orai1孔洞(Zhang et al.,2005；Luik et al.,2006；Soboloff et al.2006,Wu et al.2006；Li et al.,2007)。
上述過程是免疫細胞(如淋巴細胞與肥大細胞)之訊號傳遞途徑。亦即，抗原或Fc受器之活化刺激鈣離子自細胞內部之儲存區域釋放出來，並接著活化ICRAC及影響後續之程序，例如基因之表現與細胞 激素之釋放(Feske,2007；Gwack et al.,2007；oh-hora & Rao 2008)。
ICRAC對這些訊號傳遞事件之主要貢獻已經令人信服地被證實在，由於T細胞活化有缺陷而承受嚴重複合型免疫不全症(severe combined immunodeficiency；SCID)之病人中存在著。來自這些病人之T細胞與纖維母細胞，其鈣離子儲存處之鈣離子入口被ICEAC強烈地減少(Feske et al.,2006)。此現象顯示CRAC通道之調節者可做為由發炎細胞被活化而引起之疾病之治療重點。
抗原或Fc受器之活化刺激鈣離子自細胞內部儲存處釋放出來，然後持續地活化ICRAC。鈣離子是由ICRAC活化之鈣調磷酸酶(calcineurin；CaN)所攜帶，其中鈣調磷酸酶將轉錄因子NFAT去磷酸化。去磷酸化後，NFAT進入細胞核並依據刺激之性質與細胞/組織型態來以各種方式來調節基因之表現。
NFAT參與了負責調節T細胞增生之細胞激素基因以及其他控制免疫反應基因之轉活化(transactivation)作用。考慮細胞激素之表現，細胞激素如IL-2、IL-4、IL-5、IL-8、IL-13、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha；TNFα)、顆粒性白血球聚落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor；G-CSF)以及γ干擾素(gamma-interferon；INFγ)，其易受NFAT轉錄元件所控制。ICRAC/CaN/NFAT訊號傳遞途徑對於促炎性過程之影響係為顯著。在病人體內已顯示可以使用藥物來有效地抑制此訊號傳遞途徑，上述之藥物例如有CsA與FK506，其以抑制CaN作用。
在免疫細胞中之ICRAC訊號傳遞之特點為其下游程序，例 如基因表現係仰賴鈣離子之持續流入而不是瞬變之信號。但是，鈣離子之進入對於與CaN/NFAT彼此獨立之其他程序係為必要。直接及由鈣離子調節釋放之物質(去顆粒化)例如組織胺、肝素及TNFα發生，即肥大細胞，且具有相當敏銳之本質。在分子層級，此已經指出從鈣調磷酸酶抑制劑朝向ICRAC阻斷之分化潛能。
最近之發現顯示CRAC通道之調節者可以用來治療由發炎細胞活化所引起之疾病，而且在與使用類固醇一起治療過程中沒有觀察到副作用。上述之疾病包括但不限於氣喘(asthma)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、腎小球腎炎(glomerulonephritis)、神經炎疾病(neuroinflammatory diseases)例如多發性硬化症(multiple sclerosis)以及免疫系統之失調。
US 6,958,339、WO 2009/076454 A1、WO 2009/089305 A1及WO 2010/122089 A1之每篇專利揭露一系列之吡唑羧酸醯胺衍生物，其具有CRAC通道之抑制活性，因此相信可以用來治療過敏性、發炎性或自身免疫性疾病。其他做為ICRAC抑制劑之小分子具有不同之結構，例如來自WO2005/009539、WO 2007/087427 A2及WO 2007/087441 A2。在習知中已知吡唑羧酸醯胺衍生物是具有生物活性之化合物，例如EP 1176140 B1、US 2006/0100208 A1、WO 2005/016877 A2、WO 2006/076202 A1、WO 2007/002559 A1、WO 2007/024744 A2、WO 2009/011850 A2及WO 2009/027393 A2。
做為CRAC通道抑制劑之吡啶基取代之芳香族與雜芳族衍生物已經被WO 2013/164769與US 2006/0173006所揭露。
本發明敘述一類新型之小分子可以用來抑制鈣離子釋放活化之鈣離子通道電流(以下簡寫為ICRAC抑制劑)。
因此，本發明之一目之為提供新化合物，較佳為具有比習知化合物好之優點。上述化合物應特別適合於在藥學組成中做為藥學上之活性成分，尤其是用來治療及/或預防至少部分與CRAC通道相關之失調或疾病。
此目的可由下面敘述之標的來達成之。
驚訝地得知具有以下化學結構通式(I)之化合物展現對CRAC通道之有效抑制活性，因此特別適合預防及/或治療至少部分與CRAC通道相關之失調或疾病。
一方面，本發明與具有下面化學結構通式(I)之化合物相關。
其中R1為H、C1-4-烷基或C3-6-環烷基；R2為H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2； L為化學鍵、O、C1-4-亞烷基、C1-4-亞烷基-O或O-C1-4-亞烷基；R3係由以下之組群所選出，其包含Cl、OH、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、5至6員雜芳基、C(=O)OH、C(=O)O-C1-4-烷基、C(=O)NH2、C(=O)N(H)C1-4-烷基、C(=O)N(C1-4-烷基)2、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)、S(=O)2C1-4-烷基、S(=O)C1-4-烷基、S(=O)2NH2、S(=O)2N(H)C1-4-烷基或S(=O)2N(C1-4-烷基)2；R4、R5及R6分別獨立地選自以下組群，其包含H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2或NH(C=O)(C1-4-烷基)；A為苯基或5至6員環雜芳基，其中該雜芳基、環烷基及雜環烷基分別獨立地為未取代、單取代或多取代；以及其中該C1-4-烷基及C1-4-亞烷基分別獨立地為線形或分支，而且分別獨立地為未取代、單取代或多取代。
上述化合物可選擇為單一立體異構物或立體異構物之混合物、游離之化合物及/或生理上可接受之鹽類或溶劑合物(solvate)。
依據本發明，「單一立體異構物」較佳為意指單個鏡像異構物(enatiomer)或非鏡像異構物(diastereomer)。在本發明中，「立體異構物之混合物」意指鏡像異構物及/或非鏡像異構物以任何比例混合之混合物，包括消旋物(racemates)。
依據本發明，「生理上可接受之鹽」較佳為包括至少一本發明化合物之鹽類以及至少一生理上可接受之酸或鹼。
依據本發明，至少一種生理上可接受之鹽及至少一種生理上可接受之酸，較佳為關於至少一種本發明之化合物與至少一種生理上可接受之無機酸或有機酸，尤其是應用於人類及/或其他哺乳動物上。
依據本發明，至少一種生理上可接受之鹽及至少一種生理上可接受之鹼，較佳為關於至少一種本發明之化合物之陰離子與至少一種生理上可接受之無機陽離子所形成之鹽，尤其是應用於人類及/或其他哺乳動物上。
依據本發明，「生理上可接受之溶劑合物(solvate)」較佳為包括本發明之一種化合物及/或上述化合物之一種生理上可接受之鹽與一或多種溶劑之分子等同物之加成物(adduct)。
依據本發明，「C1-4-烷基」包括具有1至4個碳原子之非環狀飽和之脂肪族碳氫殘基(residue)，其為分支或未分支，且為未取代、單取代或多取代。「C1-4-烷基」較佳為選自以下組群，其包含甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、仲丁基(s-butyl)及叔丁基(t-butyl)。
依據本發明，「C1-4-亞烷基」包括具有1至4個碳原子之二價(bivalent)非環狀飽和之脂肪族碳氫殘基，其為分支或未分支，且為未取代、單取代或多取代。「C1-4-亞烷基」較佳為選自以下組群，其包含亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,1-亞乙基、1,1-亞丙基、1,2-亞丙基、1,1-亞丁基、1,2-亞丁基、1,3-亞丁基及2,3-亞丁基。
依據本發明，「C3-6-環烷基」為具有3、4、5或6個碳原子之環狀脂肪族碳氫化合物，上述之碳氫化合物可為未取代、單取代或多取代。C3-6-環烷基可以經由想要或可能之C3-6-環烷基中之一員與個別之上位通式結構鍵結在一起。C3-6-環烷基較佳選自以下組群，其包含環丙基、環丁基、環戊基或環己基，尤其為環丙基。
依據本發明，「5至6員環雜芳基」代表包含至少1、2、3、4或5個異原子之5或6員環狀芳香殘基，其中異原子可分別獨立為S、N或O。且該雜芳基可為未取代、單取代或多取代。當雜芳基有取代基時，這些取代基可為相同或不同之取代基，以及可位於雜芳基之任何想要及可能之位置上。若沒有特別說明時，雜芳基可藉由任何想要與可能之環上一員來鍵結在上位之通式結構上。雜芳基較佳選自以下組群，其包含苯並呋喃基(benzofuranyl)、苯並咪唑基(benzoimidazolyl)、苯並噻吩基(benzothienyl)、苯並噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯並噻唑基(benzothiazolyl)、苯並三唑基(benzotriazolyl)、苯並噁唑基(benzooxazolyl)、苯並噁二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalinyl)、咔唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯並呋喃基 (dibenzofuranyl)、二苯並噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl或furanyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑並噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲嗪基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異噁唑醯基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基(indolyl)、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、啡[口井]基(phenazinyl)、啡噻[口井]基(phenothiazinyl)、呔[口井]基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl，包括2-吡啶基(2-pyridyl)、3-吡啶基(3-pyridyl)及4-吡啶基(4-pyridyl))、吡咯基(pyrrolyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、啡[口井]基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl或thiophenyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
依據本發明，在上述之「C1-4-烷基、C1-4-亞烷基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基」之名詞中，「單取代或多取代」意指為上述之各殘基或基團(group)具有單一取代基或多個取代基(亦即二取代基、三取代基、四取代基或五取代基)分別單獨取代一或多個氫原子。上述之取代基例如可為F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基、雜芳基、C3-6-環烷基或3至7員雜環烷基可分別獨立藉由下述各殘基來連接：C1-4-烷基、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-(C3-6-環烷基)、C(=O)-(3至7員雜環烷基)、C(=O)-(芳基)、C(=O)-(雜芳基)、C(=O)OH、C(=O)-O(C1-4-烷基)、C(=O)-O(C3-6-環烷基)、C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、C(=O)-O(芳基)、 C(=O)-O(雜芳基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、C(=O)-N(H)(芳基)、C(=O)-N(H)-(雜芳基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、OH、=O、O-(C1-4-烷基)、O-(C3-6-環烷基)、O-(3至7員雜環殘基)、O-(芳基)、O-(雜芳基)、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C(=O)-(C1-4-烷基)、O-C(=O)-(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-(3至7員雜環烷基)、O-C(=O)-(芳基)、C(=O)-(雜芳基)、O-C(=O)-NH2、O-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、O-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、O-C(=O)-N(H)(芳基)、O-C(=O)-N(H)(雜芳基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(H)(C3-6-環烷基)、N(H)(3至7員雜環烷基)、N(H)(芳基)、N(H)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)(芳基)、N(C1-4-烷基)-(雜芳基)、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-(芳基)、N(H)-C(=O)-(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(雜芳基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)、N(H)-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、 N(H)-S(=O)2-(芳基)、N(H)-S(=O)2-(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(芳基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(雜芳基)、N(H)-C(=O)-O(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-O(芳基)、N(H)-C(=O)-O(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O-(雜芳基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(芳基)、N(H)-C(=O)-N(H)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(雜芳基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、S-(C3-6-環烷基)、S-(3至7員雜環烷基)、S-(芳基)、S-(雜芳基)、SCF3、S(=O)2OH、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C3-6-環烷基)、S(=O)-(3至7員雜環烷基)、S(=O)-(芳基)、S(=O)-(雜芳基)、 S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C3-6-環烷基)、S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-(芳基)、S(=O)2-(雜芳基)、S(=O)2-O(C1-4-烷基)、S(=O)2-O(C3-6-環烷基)、S(=O)2-O(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-O(芳基)、S(=O)2-O(雜芳基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C3-6-環烷基)、S(=O)2-N(H)(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-N(H)(芳基)、S(=O)2-N(H)(雜芳基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(芳基)或S(=O)2-N(C1-4-烷基)(雜芳基)。
依據本發明，「多取代」意指有多取代之殘基及基團，其包括在這些殘基及基團之不同或相同之原子上進行多取代。舉例來說，CF3、CH2CF3或1,1-二氟環己基為在相同之碳原子上進行三取代。CH(OH)-CH=CH-CHCl2或1-氯-3-氟環己基則為在不同原子上進行取代。若對其本身為適合，取代基可為單取代或多取代。上述之多取代可使用相同或不同之取代基來進行取代。
較佳之「C1-4-烷基、C1-4-亞烷基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基」之取代基可為F、Cl、CN、=O、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基C(=O)-H、C(=O)-C1-4-烷基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、C(=O)-N(H)(OH)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-4-烷基、O-C(=O)-C1-4-烷基、O-C(=O)-O-C1-4-烷基、O-(C=O)-N(H)(C1-4-烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、O-S(=O)2-C1-4-烷基、O-S(=O)2-OH、O-S(=O)2-O-C1-4-烷基、O-S(=O)2-NH2、O-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、O-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、 NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-S(=O)2-OH、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-O-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-NH2、N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-OH、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-O-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-NH2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、SH、SCF3、SCF2H、SCFH2、SCF2Cl、SCFCl2、S-C1-4-烷基、S(=O)-C1-4-烷基、S(=O)2-C1-4-烷基、S(=O)2-OH、S(=O)2-O-C1-4-烷基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)及S(=O)2-N(C1-4-烷基)2。
更佳為，「C1-4-烷基、C1-4-亞烷基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基」之取代基可為F、Cl、CF3、CN、=O、C1-4-烷基、C(=O)-H、C(=O)-C1-4-烷基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、O-C(=O)-C1-4-烷基、OCF3、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-S(=O)2-NH2、N(H)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-N(C1-4-烷 基)2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-NH2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、SH、SCF3、S-C1-4-烷基、S(=O)2 C1-4-烷基、S(=O)2OH、S(=O)2O-C1-4-烷基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)及S(=O)2-N(C1-4-烷基)2。
尤佳地，「C1-4-烷基、C1-4-亞烷基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基」之取代基可為F、Cl、CF3、CN、=O、C1-4-烷基、C(=O)-C1-4-烷基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、O-C(=O)-C1-4-烷基、OCF3、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-NH2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、S(=O)2C1-4-烷基、S(=O)2OH、S(=O)2O-C1-4-烷基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)及S(=O)2-N(C1-4-烷基)2。
最佳地，「C1-4-烷基及C1-4-亞烷基」之取代基可為F、Cl、CF3、C(=O)-OH、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-NH2、S(=O)2-C1-4-烷基，S(=O)2-NH2,S(=O)2-N(C1-4-烷基)2及S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)。
特別地是，「C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基」之取代基可 為F、Cl、CF3、CN、=O、C1-4-烷基、CO2H、C(=O)O-C1-4-烷基、CONH2、C(=O)N(H)-C1-4-烷基、C(=O)N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、O-C(=O)-C1-4-烷基、NH2、NH-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH-C(=O)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-C1-4-烷基、S(=O)2-C1-4-烷基、S(=O)2-NH2,S(=O)2-N(C1-4-烷基)2及S(=O)2-N(H)-C1-4-烷基。
根據本發明，關於「芳基」與「雜芳基」中之「單取代或多取代」，意指對應之殘基或基團具有單一取代基或多個取代基(亦即二取代基、三取代基、四取代基或五取代基)分別單獨取代一或多個氫原子。上述之取代基例如可為F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、芳基、雜芳基(其中每個芳基、雜芳基、C3-6-環烷基或3至7員雜環烷基是經由C1-4-烷基來連接之)、C(=O)H、C(=O)-(C1-4-烷基)、C(=O)-(C3-6-環烷基)、C(=O)-(3至7員雜環烷基)、C(=O)-(芳基)、C(=O)-(雜芳基)、C(=O)OH、C(=O)-O(C1-4-烷基)、C(=O)-O(C3-6-環烷基)、C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、C(=O)-O(芳基)、C(=O)-O(雜芳基)、C(=O)-NH2、C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、C(=O)-N(H)(芳基)、C(=O)-N(H)(雜芳基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、C(=O)-N(C1-4-烷基)-(雜芳基)、OH、=O、O-(C1-4-烷基)、O-(C3-6-環烷基)、O-(3至7員雜環烷基)、O-(芳基)、O-(雜芳基)、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C(=O)-(C1-4-烷基)、O-C(=O)-(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-(3 至7員雜環烷基)、O-C(=O)-(芳基)、C(=O)-(雜芳基)、O-C(=O)-NH2、O-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、O-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、O-C(=O)-N(H)(芳基)、O-C(=O)-N(H)(雜芳基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)-(芳基)、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、NH2、N(H)(C1-4-烷基)、N(H)(C3-6-環烷基)、N(H)(3至7員雜環烷基)、N(H)(芳基)、N(H)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)(芳基)、N(C1-4-烷基)(雜芳基)、N(H)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-(芳基)、N(H)-C(=O)-(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-(雜芳基)、N(H)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(H)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)、N(H)-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、N(H)-S(=O)2-(芳基)、N(H)-S(=O)2-(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(芳基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-(雜芳基)、N(H)-C(=O)-O(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-O(芳基)、N(H)-C(=O)-O(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O(芳基)、N(C1-4-烷 基)-C(=O)-O(雜芳基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-N(H)(芳基)、N(H)-C(=O)-N(H)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)(雜芳基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(雜芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)(芳基)、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)雜芳基)、SH、S-(C1-4-烷基)、S-(C3-6-環烷基)、S-(3至7員雜環烷基)、S-(芳基)、S-(雜芳基)、SCF3、S(=O)2OH、S(=O)-(C1-4-烷基)、S(=O)-(C3-6-環烷基)、S(=O)-(3至7員雜環烷基)、S(=O)-(芳基)、S(=O)-(雜芳基)、S(=O)2-(C1-4-烷基)、S(=O)2-(C3-6-環烷基)、S(=O)2-(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-(芳基)、S(=O)2-(雜芳基)、S(=O)2-O(C1-4-烷基)、S(=O)2-O(C3-6-環烷基)、S(=O)2-O(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-O(芳基)、S(=O)2-O(雜芳基)、S(=O)2-N(H)(C1-4-烷基)、S(=O)2-N(H)(C3-6-環烷基)、S(=O)2-N(H)(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-N(H)(芳基)、S(=O)2-N(H)-(雜芳基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(C3-6-環烷基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(3至7員雜環烷基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基)(芳基)、S(=O)2-N(C1-4-烷基) (雜芳基)。在本發明中，「單取代或多取代」也可應用於N-氧化物上。
「芳基」與「雜芳基」之較佳取代基可為F、Cl、Br、NO2、CN、CF3、CF2H、CFH2、CF2Cl、CFCl2、C1-4-烷基、芳基、雜芳基、C3-6-環烷基、3至6員雜環烷基(其中每個芳基、雜芳基、C3-6-環烷基或3至6員雜環烷基是經由C1-4-烷基來連接)、C(=O)-H、C(=O)-C1-4-烷基、C(=O)芳基、C(=O)雜芳基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、C(=O)O-芳基、C(=O)O-雜芳基、CO-NH2、C(=O)-N(H)C1-4-烷基、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、C(=O)NH-芳基、C(=O)N(芳基)2、C(=O)NH-雜芳基、C(=O)-N(雜芳基)2、C(=O)N(C1-4-烷基)(芳基)、C(=O)N(C1-4-烷基)(雜芳基)、C(=O)N(雜芳基)(芳基)、OH、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCF2Cl、OCFCl2、O-C1-4-烷基、O-苄基、O-芳基、O-雜芳基、O-C(=O)-C1-4-烷基、O-C(=O)芳基、O-C(=O)雜芳基、O-C(=O)-O-C1-4-烷基、O-(C=O)-N(H)C1-4-烷基、O-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、O-S(=O)2-C1-4-烷基、O-S(=O)2-OH、O-S(=O)2-O-C1-4-烷基、O-S(=O)2-NH2、O-S(=O)2-N(H)C1-4-烷基、O-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-芳基、N(H)-C(=O)-雜芳基、N(H)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-O-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(H)-S(=O)2-OH、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-O-C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-NH2、N(H)-S(=O)2-N(H)C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-N(C1-4-烷 基)2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-OH、N(C1-4-烷基)-S(=O)2(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-O(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-NH2、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2-N(C1-4-烷基)2、SH、SCF3、SCF2H、SCFH2、SCF2Cl、SCFCl2、S-C1-4-烷基、S-苄基、S-芳基、S-雜芳基、S(=O)-C1-4-烷基、S(=O)2-C1-4-烷基、S(=O)2-芳基、S(=O)2-雜芳基、S(=O)2-OH、S(=O)2-OC1-4-烷基、S(=O)2O-芳基、S(=O)2O-雜芳基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)C1-4-烷基，S(=O)2-N(H)-芳基、S(=O)2-N(H)-雜芳基及S(=O)2-N(C1-4-烷基)2。
「芳基」與「雜芳基」之更佳取代基可為F、Cl、CF3、CN、C1-4-烷基、C(=O)-OH、C(=O)-O-C1-4-烷基、CO-NH2、C(=O)-N(H)C1-4-烷基、C(=O)-N(C1-4-烷基)2、OH、O-C1-4-烷基、O-C(=O)-C1-4-烷基、OCF3、OCHF2、OCH2F、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、N(H)-C(=O)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)C1-4-烷基、N(H)-S(=O)2-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-S(=O)2(C1-4-烷基)、N(H)-C(=O)-NH2、N(H)-C(=O)-N(H)C1-4-烷基、N(H)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-NH2、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)-C(=O)-N(C1-4-烷基)2、S(=O)2C1-4-烷基、S(=O)2-NH2、S(=O)2-N(H)C1-4-烷基及S(=O)2-N(C1-4-烷基)2。
依據本發明，上述化合物是由取代基來定義，例如若適合，RA、RB和RC(第一代取代基)也可以有自己之取代基(第二代取代基)。依其定義，這些第二代取代基也可以有自己之取代基(第三代取代基)。例如，RA為C1-4-烷基(第一代取代基)，然後C1-4-烷基可為再被取代基取代，例如 被N(H)C1-4-烷基(第二代取代基)所取代，產生官能基RA=(C1-4-烷基-N(H)-C1-4-烷基)。N(H)C1-4-烷基也可以再被取代基取代，例如被Cl(第三代取代基)取代，產生官能基RA=(C1-4-烷基-N(H)-C1-4-烷基-Cl)，其中N(H)-C1-4-烷基之取代基C1-4-烷基被Cl取代。
然而，在一較佳實施例中，第三代取代基不會再被取代，亦即沒有第四代取代基。
在另一較佳實施例，第二代取代基不會再被取代，亦即沒有任何第三代取代基。換句話說，在此實施例中，若適合，化學結構通式(I)之R1至R3之官能基每個可再被取代。然而，個別之取代基可以不再有取代基。
若一個殘基在一個分子中多次出現，則此殘基對於不同取代基分別有不同之意義。例如，RA和RB皆代表3至7員雜環烷基，則其可為RA之嗎啉(morpholinyl)，也可以為RB之呱嗪基(piperazinyl)。
在本發明之範圍內，在化學式中之符號代表對應殘基與上位結構通式之連結。
驚訝地，得知請求項1之化合物具有特別地吡啶取代基，而對CRAC通道具有顯著之抑制效果。
在本發明另一實施例中，依據化學結構通式(I)之化合物具有下列化學結構通式(Ia)， 以及R1、R2、R3、R4、R5、R6、L與A之定義如上。
在本發明之一實施例，上述化合物之特徵為R2為H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)CH3或N(CH3)2。
R2較佳為H、Cl、NH2、CH3或CH2CH3，更佳為H。
在本發明之另一實施例，上述化合物之特徵為該R1為H、C1-4-烷基，或是未取代、單取代或多取代之C3-6-環烷基。
較佳地，R1為未取代之C1-4-烷基或未取代之環丙基。
更佳地，R1為未取代之C1-4-烷基。甚至更佳地，R1為CH3或CH2CH3。最佳地，R1為CH3。
在本發明之另一實施例，所述化合物之特徵為A為苯基或6員雜芳基，其可為未取代、單取代或多取代。
較佳地，A為苯基或包含1、2或3個氮原子之6員雜芳基。其中該苯基或6員雜芳基為未取代、單取代或多取代之。
更佳地，A為苯基或包含1、2或3個氮原子之6員雜芳基。其中該苯基或6員雜芳基為未取代、單取代或多取代，其取代基可獨立地選自F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、 NH(C=O)(C1-4-烷基)。
甚至更佳地，A可為苯基(phenyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)、吡啶基(pyridinyl)之N-氧化物、吡嗪基(pyrazinyl)之N-氧化物、嘧啶基(pyrimidinyl)之N-氧化物、噠嗪基(pyridazinyl)之N-氧化物或三嗪基(triazinyl)之N-氧化物，上述A之各種態樣為未取代、單取代或多取代，其取代基分別獨立地選自F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
仍然更佳地，A可為未取代、單取代或多取代之苯基或吡啶基，其取代基可為F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
本發明之一特別較佳實施例，其特徵為結構元件A具有特定之取代模式來增強對於CRAC通道之親和力。因此，尤其較佳為本發明化合物之特徵為A具有副結構式(II) 其中K1為N或CR7，K2為N、CR8或N+-O-，及K3為N或CR8。上述之每個R7分別獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4- 烷基或C3-6-環烷基，每個R8分別獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
更佳地，每個R7分別獨立地選自H、F、Cl、CF3、CF2H、CFH2或C1-4-烷基。甚至更佳地，每個R7分別獨立地選自F、Cl或CH3。最佳地，每個R7為F
更佳地，每個R8分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CF3、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H或OCFH2。甚至更佳地，每個R8分別獨立地選自H、F、Cl、CF3、OCF3、CH3或OCH3。
在本發明第一方面之另一較佳實施例中，其特徵為A為2,6-二氟苯基(2,6-difluorophenyl)、5-氟-4-甲基-吡啶-3-基(5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)、5氟-4-甲基-吡啶-3-基(3-fluoro-pyridin-4-yl)、2,4-二甲基吡啶-5-基(2,4-dimethyl-pyridin-5-yl)、3,5-二氟-吡啶-4-基(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)、3,5-二氟吡啶-2-基(3,5-difluoro-pyridin-2-yl)、3,5-二氯-吡啶-4-基(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)、3-氯-5-氟-吡啶-4-基(3-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)、3-氟吡啶-2-基(3-fluoro-pyridin-2-yl)、4-氟-5-甲基-吡啶-3-基(4-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)、2,6-二氟-4-甲氧基苯基(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)、2-氯-苯基(2-chloro-phenyl)、2-氯-4-氟苯基(2-chloro-4-fluorophenyl)、2-氯-6-氟苯基(2-chloro-6-fluorophenyl)及2,4-二氟苯基(2,4-difluorophenyl)。
在本發明第一方面之另一實施例中，上述具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，以及R5可選自H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、-O-(3至7員雜環烷基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2或NH(C=O)(C1-4-烷基)。其中該C1-4-烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代；而該C3-6-環烷基與該3至7員雜環烷基分別獨立為未取代、單取代或多取代。
較佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R5可選自F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基或-O-(3至7員雜環烷基)。其中該C1-4-烷基為線形之或分支之，而且為未取代、單取代或多取代；而該C3-6-環烷基與該3至7員雜環烷基分別獨立為未取代、單取代或多取代。
更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R5可選自O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基或-O-(3至7員雜環烷基)。其中該C1-4-烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代；而該C3-6-環烷基與該3至7員雜環烷基分別獨立為未取代、單取代或多取代。
尤其更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R5可選自F、Cl、CN、CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、 O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基及O-氧雜環丁烷基。
甚至更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R5可選自CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基及O-環己基。
在本發明第一方面之另一實施例，具有化學結構通式(I)之化合物之特徵在於R4及R6分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H及OCFH2。
較佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，R4及R6分別獨立地選自H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H及OCFH2。
更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，R4及R6分別獨立地選自H、F或CH3。更佳地，R4選自H、F或CH3，R6為H。甚至更佳地，在具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)中，R4及R6皆為H。
甚至更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，R5選自CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、 OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基及O-氧雜環丁烷基，以及R4及R6分別獨立地選自H、F及CH3。
仍然更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，R5選自CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基及O-氧雜環丁烷基，以及R4及R6為H。
在本發明第一方面之另一實施例中，具有化學結構通式(I)之化合物之特徵為L-R3選自C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5-至6-員雜芳基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)及N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)。其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形之或分支之，而且為未取代、單取代或多取代之，且其中該5至6-員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代、單取代或多取代。
較佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有通式(Ia)，且L-R3選自C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6- 環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5-至6-員雜芳基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)及N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)。其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代，且其中該5至6-員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代、單取代或多取代。
更佳地，L-R3選自C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5至6員雜芳基)、O-C1-4-亞烷基-C(=O)OH、O-C1-4-亞烷基-C(=O)NH2、O-C1-4-亞烷基-C(=O)N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-C(=O)N(C1-4-烷基)2、O-C1-4-亞烷基-OH、O-C1-4-亞烷基-O-C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-OCF3、O-C1-4-亞烷基-NH2、O-C1-4-亞烷基-N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-N(C1-4-烷基)2、NH2、N(H)C1-4-烷基或N(C1-4-烷基)2。其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形或分支，而且為未取代或是被F、Cl或OCH3單取代或多取代，且其中該5至6-員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代或是被F、Cl、CH3、CF3或OCH3單取代或多取代。
甚至更佳地，L-R3選自CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、O-(3-氧雜環丁烷基)及OCH2-(3-氧雜環丁烷基)。
甚至更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，L-R3選自CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、O-(3-氧雜環丁烷基)或OCH2-(3-氧雜環丁烷基)。R5選自CF3、CH3、CH2CH3、環丙基、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基及O-環己基。且R4及R6分別獨立地選自H、F或CH3。
在本發明第一方面另一實施例，其特徵為具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R1選自未取代之C1-4-烷基或未取代之環丙基；R2選自H、Cl、NH2、CH3或CH2CH3；R5選自F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2及NH(C=O)(C1-4-烷基)，其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代，且其中C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代、單取代或多取代。R4及R6分別獨立地選自H、F及CH3。L-R3選自C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5至6員雜芳基)、O-C1-4-亞烷基-C(=0)OH、O-C1-4-亞 烷基-C(=0)NH2、O-C1-4-亞烷基-C(=0)N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-C(=0)N(C1-4-烷基)2、O-C1-4-亞烷基-OH、O-C1-4-亞烷基-O-C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-OCF3、O-C1-4-亞烷基-NH2、O-C1-4-亞烷基-N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-N(C1-4-烷基)2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)及N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)，其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形或分支，而且為未取代或是被F、Cl或OCH3單取代或多取代，且5至6員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代或是被F、Cl、CH3、CF3或OCH3單取代或多取代。以及A選自未取代、單取代或多取代之苯基或吡啶基，其取代基可選自F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
較佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R1為CH3；R2為H；R5選自F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)，其中C1-4-烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代，且其中該C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代、單取代或多取代。R4及R6獨立地選自H、F或CH3。L-R3選自C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5至6員雜芳 基)、O-C1-4-亞烷基-C(=O)OH、O-C1-4-亞烷基-C(=O)NH2、O-C1-4-亞烷基-C(=O)N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-C(=O)N(C1-4-烷基)2、O-C1-4-亞烷基-OH、O-C1-4-亞烷基-O-C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-OCF3、O-C1-4-亞烷基-NH2、O-C1-4-亞烷基-N(H)C1-4-烷基、O-C1-4-亞烷基-N(C1-4-烷基)2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)及N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)，其中C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形之或分支之，而且為未取代或是被F、Cl或OCH3單取代或多取代，且其中該5至6員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代或是被F、Cl、CH3、CF3或OCH3單取代或多取代。以及，A選自2,6-二氟苯基、5-氟-4-甲基-吡啶-3-基、5氟-4-甲基-吡啶-3-基、2,4-二甲基吡啶-5-基、3,5-二氟-吡啶-4-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、3-氯-5-氟-吡啶-4-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟-5-甲基-吡啶-3-基、2,6-二氟-4-甲氧基苯基、2-氯-苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-6-氟苯基及2,4-二氟苯基。
在本發明第一方面另一實施例，其特徵為具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)。其中，R1為CH3；R2為H；R5選自CF3、CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基及O-氧雜環丁烷基；R4及R6為H；L-R3選自CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、 O-(3-氧雜環丁烷基)或OCH2-(3-氧雜環丁烷基)；以及A選自苯基或吡啶基，A可為未取代、單取代或多取代，且A之取代基選自F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
更佳地，具有化學結構通式(I)之化合物具有化學結構通式(Ia)，其中R1為CH3；R2為H；R5選自CF3、CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基及O-氧雜環丁烷基；R4及R6為H；L-R3選自CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、O-(3-氧雜環丁烷基)及OCH2-(3-氧雜環丁烷基)；以及A選自2,6-二氟苯基、3,5-二氟-吡啶-4-基、3,5-二氯-吡啶-4-基、3-氯-5-氟-吡啶-4-基或3-氟吡啶-2-基。
在本發明第一方面之另一較佳實施例中，上述具有化學結構通式(I)之化合物之特徵為具有化學結構通式(Ib)： 其中R10為H、F或Cl；X為N或CH；R5選自CF3、CH3、OCH3、OCF3、 OCF2H及OCFH2；L-R3選自CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、O-(3-氧雜環丁烷基)及OCH2-(3-氧雜環丁烷基)。
在本發明第一實施例之特佳實施例中，本發明之化合物可選自以下組群，其包含1. 5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；2. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；3. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；4. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；5. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；6. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；7. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；8. 5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧 酸醯胺；9. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；10. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；11. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；12. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；13. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；14. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；15. 5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；16. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；17. 5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；18. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 19. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-[(5-甲基-異噁唑-3-基)-甲氧基]-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；20. 5-[6-(環丁基-甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；21. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[2-(二甲基氨基)-乙基氧]-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；22. 5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；23. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；24. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；25. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；26. 2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨基甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸乙酯；27. 2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨基甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸；28. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；29. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[(二甲基氨基甲醯基)-甲氧基]-4-甲基-吡啶-3- 基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；30. 5-[6-(氨基甲醯基甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；31. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；32. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；33. 5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；34. 5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；35. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；36. N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；37. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-二甲基氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；38. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；39. 5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 40. 5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；41. 5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；42. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；43. 5-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；44. 5-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；45. 5-[6-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；46. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3--羧酸醯胺；47. 5-[4-(二氟-甲氧基)-6-乙氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；48. 5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；49. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；50. 5-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸 醯胺；51. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(氧雜環丁烷-3-基-甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；52. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；53. 5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；54. 5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；55. 5-[6-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；56. 5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；57. 4-氯-N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；58. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；59. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(甲氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；60. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 61. 5-(6-環丙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；62. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；63. 5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；64. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；65. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；66. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；67. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；68. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；69. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；70. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；71. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 72. 5-(3-氰基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；73. 5-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；74. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[2-甲氧基-5-(4-甲基-5-氧代-4H-[1,3,4]惡二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H吡唑-3-羧酸醯胺；75. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-二甲基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；76. 5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；77. 5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-5-甲基-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；78. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-乙氧基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；79. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；80. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；81. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；82. 4-氯-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡 唑-3-羧酸醯胺；83. 4-氯-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；84. 4-氯-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；85. N-(3,5-二氟-1-氧-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；86. 5-(4-氰基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；87. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基氨基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；或88. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-羥基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺。
上述化合物之形式選擇性為單一立體異構物或立體異構物之混合物、游離之化合物及/或生理上可接受之鹽類及/或溶劑合物。
依據本發明之化合物可用於調節鈣釋放活化鈣離子通道(CRAC)，較佳為用於抑制鈣釋放活化鈣離子通道。
依據本發明之物質可作用於，例如，與CRAC通道相關之各種疾病上，所以這些化合物適合做為醫藥組合物之活性化合物。
本發明第一方面之化合物以及對應之立體異構物、個別之鹽類和溶劑合物係為毒性安全，所以適合作為醫藥組合物中之醫藥活性化 合物。
依據本發明，本發明另一方面提供醫藥組合物，其包含上述化合物之一，也可選擇性地包含一或多種適合之醫藥相容之助劑及/或若適合，一或多種之藥學上之活性化合物。
依據本發明，上述之醫藥組合物適合讓成人與包含幼兒與嬰兒之小孩服用。
依據本發明，上述之醫藥組合物可為液體、半固體或固體之醫藥形式、例如可為注射液、滴劑、汁液、糖漿、噴霧劑、懸浮液、片劑、貼劑、膠囊劑、膏劑、栓劑、軟膏、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳劑、氣溶膠或以多微粒形式，例如可為丸粒或顆粒，若適當，也可壓成片劑、倒入膠囊中或懸浮在液體中，並且還可以被儘量施用。
依據本發明，除了至少一上述化合物之外，若適合，可以為其中一種純立體異構物，特別是鏡像異構物或非鏡像異構物，其消旋物或是立體異構物之混合物，特別是以任意所需比例混合之鏡像異構物或非鏡像異構物，或適合，也可以是其對應之鹽類或分別為對應之溶劑合物。依據本發明，其醫藥組合物通常進一步包含一種與生理相容之醫藥助劑，例如可為賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質、染料、防腐劑、爆破劑、滑爽添加劑、潤滑劑、芳香劑和粘合劑。同樣地，本發明之化合物，若合適，可為其中一種純之立體異構物，或合適，可為其對應之鹽類或分別為對應之溶劑合物，也可以前藥(prodrug)之形式併入醫藥組合物中，上述之前藥會經由正常之代謝過程而釋放出具有活性之醫藥試劑。
與生理相容之醫藥助劑及其可用劑量視如何施用醫藥組合物而定。醫藥組合物之施用方法可為口服、皮下、腸外、靜脈內、腹膜內、皮內、肌內、鼻內、頰、直腸或局部，例如對於皮膚及眼睛黏膜之感染。片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、液滴、果汁和糖漿劑形式之製劑，適用於口服製劑。溶液、懸浮液、容易復原之乾燥製劑和噴霧劑適用於腸外、局部和吸入製劑。依據本發明，上述化合物用於醫藥組合物中，其形式可為儲藏形式可為溶解或是藥膏，若適合，可添加促進滲透皮膚之試劑，以形成適合經皮施用之製劑。根據本發明，口服或經皮施用之製劑形式可以用延遲方式來釋放各個化合物。
依據本發明，上述醫藥組合物可以使用傳統方法、設備及製程來協助製備，例如在「雷明頓之製藥科學(Remington’s Pharmaceutical Sciences)」(A.R.Gennaro(Editor)，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa,1985)中所述之範例，尤其是第8部分之第76至93章。在此介紹之相應敘述內容構成本揭露書之一部分。依據本發明，上述化學結構通式I之個別具有不同取代基之化合物，病人之服用劑量可有不同，例如可依病人體重與年齡而定，也依施用類型、指示與病情嚴重程度而定。至少上述本發明化合物之一之劑量通常依據病人體重來決定，例如可為0.001至100mg/kg，較佳為0.05至75mg/kg，特佳為0.05至50mg/kg。
CRAC通道被相信在哺乳動物例如人類中，與各種疾病與失調有關，包括發炎、過敏以及免疫系統之失調，亦包含與血小板或血栓活性有關之疾病。
過敏性疾病例如包括鼻炎(例如過敏性鼻炎)、鼻竇炎、鼻竇炎、慢性或復發性中耳炎、藥物反應、昆蟲叮咬反應、乳膠過敏、結膜炎、蕁麻疹、急性過敏和類過敏反應、異位性皮膚炎和食物過敏。
發炎性疾病例如包括炎症性肺部疾病(如哮喘、急性呼吸窘迫綜合徵、急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張和囊性纖維化)；關節之慢性炎性病症(如關節炎、類風濕性關節炎、與骨吸收增加有關之骨關節炎和骨疾病)；炎症性腸疾病(如巴雷特食管、迴腸炎、潰瘍性結腸炎和克羅恩病)；眼睛之炎性疾病(如角膜營養不良、沙眼、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼內炎)；腎臟之炎性疾病(如腎小球性腎炎、腎病、腎病綜合徵和IgA腎病)；肝臟之炎性疾病、皮膚之炎性病症(例如牛皮癬和濕疹)；中樞神經系統之炎性疾病(如神經系統之慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化、AIDS相關之神經退化和阿茲海默症、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌萎縮性側索硬化和病毒性或自體免疫腦炎)；肌肉之炎症性疾病(如多發性肌炎和風濕性多肌痛)；心臟之炎症性疾病(如心肌炎和心肌病、缺血性心臟疾病、心肌梗塞和動脈粥樣硬化)；其他疾病有顯著炎症組件、包括結核、麻風病、同種異體或異種移植(細胞、幹細胞、組織或器官)移植物排斥、移植物抗宿主病；先兆子癇；子宮內膜異位症、慢性肝功能衰竭；腦和脊髓創傷和癌症；和身體之全身性炎症也可以存在(例如膿毒性休克、出血性或過敏性休克或由癌症化療誘導之休克)之狀況。
免疫系統失調例如包括中樞和周圍神經系統之自身免疫疾病(如多發性硬化症，重症肌無力，伊頓-蘭伯特肌無力症候群)；自身免疫 性神經病變(如格林-巴利(Guillain-Barré)；眼睛之自身免疫性疾病(如自身免疫性葡萄膜炎)；血液之自身免疫疾病(如自身免疫性溶血性貧血，惡性貧血和自身免疫性血小板減少症如特發性血小板缺乏紫斑症)；脈管之自體免疫疾病(如顯動脈炎，抗磷脂綜合徵，血管炎如韋格納肉芽腫病和貝赫切特病)；皮膚之自體免疫疾病(如斑禿，銀屑病，皰疹樣皮炎，尋常天皰瘡，大皰性類天皰瘡和白斑病)；胃腸道之自體免疫疾病(如乳糜瀉，克羅恩病，潰瘍性結腸炎，原發性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎)；內分泌腺體之自身免疫性疾病(例如第1型糖尿病，自體免疫性甲狀腺炎，格雷夫斯氏病，橋本氏甲狀腺炎，自身免疫性卵巢炎和睾丸炎)；腎上腺之自身免疫性疾病(如艾迪森氏病)；外分泌腺之自身免疫性疾病(如薛格連氏症候群)；和多系統之自體免疫性疾病，包括結締組織和肌肉骨骼系統疾病(如類風濕關節炎，系統性紅斑狼瘡，硬皮病，多肌炎，皮肌炎)，脊椎關節病(如僵直性脊椎炎和牛皮癬性關節炎)。
在抗血小板或抗血栓形成之活性上，用於治療或預防之例子包括缺血性心臟疾病、心肌梗塞、腦血管意外(中風)和血管血栓形成(靜脈、動脈和心臟內)。
本發明之化合物還可用來治療其他疾病，病理上包括肥大細胞和嗜鹼性粒細胞之狀態，如肥大細胞白血病、肥大細胞增多症、子宮內膜異位症和嗜鹼性粒細胞白血病。
「失調及/或疾病係為至少一部分由CRAC通道調節」，該用詞意欲包括上述全部之每種疾病。
具有化學結構通式(I)之化合物相信具有ICRAC抑制活性，其可抑制肥大細胞脫顆粒作用及/或抑制T細胞活化。具有此類活性之化合物可以特別適合治療多種疾病與狀況，例如哮喘、過敏(如過敏性鼻炎)和鼻息肉。
由於鈣離子在細胞增生上之調節通常扮演關鍵之角色，鈣離子通道之抑制劑可以做為抑制細胞增長劑(cytostatic agents)，因此在治療與不正常細胞增生有關之疾病上可能有用，例如良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)或家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatosis polyposis)。上述化合物可用來治療各種癌症、如淋巴譜系之造血腫瘤(例如白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性淋巴胚細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤和何傑金氏淋巴瘤)；骨髓譜系之造血腫瘤(例如急性和慢性骨髓性白血病)；癌(carcinomas)、間充質起源之腫瘤；中樞和周圍神經系統之腫瘤(如星形細胞瘤和神經母細胞瘤)和其它腫瘤如黑色素瘤和肉瘤。
本發明另一方面係有關於本發明第一方面之一種化合物，其用來治療或預防一或多種失調及/或疾病，例如腎小球性腎炎、葡萄膜炎、肝臟疾病或失調、特別是肝炎、腎臟疾病或失調、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、類風濕關節炎(RA)、多發性硬化、炎性腸病(IBD)、特別是巴雷斯特食道症、迴腸炎、潰瘍性結腸炎或克羅恩病、血管炎、皮炎、皮肌炎、異位性皮膚炎、硬皮病、骨關節炎、炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、骨質疏鬆症、濕疹、牛皮癬、同種異體或異種移植(細胞、 幹細胞、組織或器官)移植物排斥、移植物抗宿主病、紅斑性狼瘡、第1型糖尿病、肺纖維化、甲狀腺炎、重症肌無力、自體免疫性溶血性貧血、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎、哮喘、鼻息肉病、薛格連氏症候群、癌症和其它增殖性疾病，和自體免疫性疾病或失調。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防自體免疫性疾病(尤其是類風濕關節炎和牛皮癬性關節炎)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防皮膚之發炎性失調(尤其是牛皮癬和/或濕疹，最佳為牛皮癬)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防關節之慢性發炎(尤其是關節炎、類風濕關節炎和/或骨關節炎性關節炎，最佳為類風濕關節炎)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防炎性腸病(包括巴雷斯特食道症、迴腸炎、潰瘍性結腸炎和克隆氏症)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防同種異體或異種移植排斥反應(尤其是移植移植物之細胞、幹細胞、組織和/或器官之)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防中樞和 周圍神經系統之自體免疫疾病(尤其是多發性硬化症、重症肌無力和/或伊頓-蘭伯特(Eaton-Lambert)肌無力症候群，最佳為多發性硬化症)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防炎症性肺部疾病(尤其是哮喘、急性呼吸窘迫症候群、急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、支氣管擴張和/或囊性纖維化，最佳為哮喘)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來治療及/或預防過敏症(尤其是過敏性鼻炎)之上述本發明第一方面之化合物有關。
本發明這方面之另一實施例與用來製備一種醫藥組合物之上述本發明第一方面之化合物有關，用以治療及/或預防一或多種之上述疾病及/或失調。
本發明這方面之另一實施例與用來製備一種醫藥組合物之上述本發明第一方面之化合物有關，用以治療及/或預防一或多種之上述疾病及/或失調，例如為炎性病症和/或自體免疫性疾病和/或過敏性疾病、優先選自牛皮癬；牛皮癬關節炎；類風濕關節炎；炎性腸病；哮喘和過敏性鼻炎組成之組群。
本發明另一方面是與治療或預防上述之一或多種疾病及/或失調之方法有關，尤其是當哺乳類(特別是人類)有需要治療或預防上述之個別疾病及/或失調，包括服用有效劑量之至少上述本發明之化合物之一，或是讓哺乳類服用上述之本發明之醫藥組合物。
本發明另一方面是與治療或預防上述之一或多種疾病及/或失調之方法有關，上述疾病及/或失調包括哺乳類之炎性病症和/或自體免疫性疾病和/或過敏性疾病、優先選自由牛皮癬；牛皮癬關節炎；類風濕關節炎；炎性腸病；哮喘和過敏性鼻炎組成之組群，在哺乳動物中，特別是人類需要治療或預防上述之個別疾病及/或失調。治療或預防之方法包括服用有效劑量之至少上述本發明之化合物之一，或是讓哺乳類服用上述之本發明之醫藥組合物。
依據本發明，「有效劑量」意指上述化合物或醫藥組合物之服用劑量可以讓組織、系統、哺乳類或人類會有治療所需之生物或醫藥上之反應。
治療所需之生物或醫藥上之反應是指可以改善之治療、治癒、預防或改善疾病、失調或副作用，或是減慢哺乳類疾病或失調之進展速率，與未服用相應劑量之哺乳類來相比。「治療所需之生物或醫藥上之反應」也包括加強正常之生理功能。
前面各方面之「依據本發明第一方面之化合物」包括所有可能之立體異構物與互變異構物(tautomers)以及個別對應之酸、鹼、鹽與溶劑合物。
依據本發明任何方面之實施例，特別是較佳實施例，可以應用在本發明之所有其他方面。
本發明之化合物可以用下面所示之反應方案以及所述例子來製備。下列反應方案1至5描述製備方法之唯一與各種修飾，其可被熟 悉該項技術者所實施，以得到本發明之化合物。在下列反應方案1至5， 為清楚起見，以結構表示。
適合之芳基烷基酮與做為二乙醛酸之乙醛酸酯(glyoxalate diester)進行縮合反應，得到已經環化之β-酮中間體，其係由適合取代之肼處理而得，以得到由異構物混合而成之芳基吡唑乙酯。在分離出異構物之後，例如以快速色層分析法來分離之，再利用任何熟悉此技藝者已知之一步驟方法來進行皂化和醯胺耦合反應，讓此芳基吡唑乙酯轉化成本發明之化合物(方案1)。或者，如方案2，利用未取代之肼讓β-酮中間體進行環化。再次利用適合之鹵化物或其等同物進行烷化反應來得到取代之芳基吡唑乙基酯衍生物。異構物之分離及後續步驟則依照方案1中之合成路徑進行。
或者，可經由鈀催化5-未取代吡唑酯之C-H活化反應來直接耦合吡啶鹵化物之吡啶基部分。後續步驟可依照方案1中所顯示之合成路徑。在特定之例子中，可使用保護基。
如方案4及5所示，鈀催化耦合方法也可用來獲得本發明之化合物。方案4顯示使用經由鈴木(Suzuki)交叉耦合之吡唑溴或三氟甲磺酸之合成路徑。此耦合也可經由一個吡唑酯中間體來執行。方案5提供一個例子，顯示5-未取代吡唑酯在銥催化劑與雙戊醯二硼烷(bispinacolatodiborane)如何轉化成硼酸酯。使用適合之芳基鹵化物或三氟甲磺酸進行鈴木交叉耦合反應可得到芳基吡唑酯，芳基吡唑酯可以轉化成方案1所示之本發明之化合物。
實例之化合物
下面本發明之例子係依照方案1至5來進行製備。
起始物與試劑可由供給商獲得，例如Acros、Aldrich、Apollo、Fluka、FluoroChem、Lancaster、Manchester Organics、MatrixScientific、Maybridge、Merck、TCI、Oakwood等供應商。或者，依照文獻所述之合成或利用熟習此技藝者之習知方法來製備材料。
所有之中間產物及例示之化合物之特性以1H-NMR光譜來分析之。此外，所有例示化合物與選擇之中間產物也都用質譜測量其[M+H]+之m/z值。
縮寫
「當量數」(縮寫為「eq.」、「eq」或「equiv.」)意指莫耳當量數。「RT」或「rt」意指室溫(23±7℃)。「RM」意指反應混合物。「M」意指莫耳濃度(mol/l)。「aq.」意指水溶液。「sat.」意指飽和。「sol.」意指溶液。「conc.」意指濃度。
其他縮寫還有：Cy為環己烷，CC為管柱層析法，DIPEA為二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)，DMA為N,N-二甲基乙醯胺(N,N-dimethylacetamide)，DMF為N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)，EDCl為N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)，Et2O為乙醚，EtOH為乙醇，EtOAc為乙酸乙酯，HATU為1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸(1-[bis(dimethyl-amino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate)，HOBT為1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)，Hex為正己烷，iPrOH為異丙醇，LHMDS為六甲基二矽鋰(Lithium hexamethyldisilazide)，MeOH為甲醇，NEt3為三乙胺，NMP為N-甲基吡咯烷酮(N-methyl-pyrrolidinone)，NBS為N-溴琥珀醯亞胺(N-bromo-succinimide)，Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2為與二氯甲烷複合之[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)([1,1′-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)),，THF為四氫呋喃，TFA為三氟乙酸，XPHOS為2-雙環己基膦-2'，4'，6'-三異丙基聯苯(2-Dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropylbiphenyl)。
分析與純化方法： 液態層析法與質譜偵測(LC-MS)
方法1：Agilent LC-MS 1200快速分離與偵測器MSD6140。偵測MM-ES+APCI+DAD(254nm)，分裂能量為50V[pos/neg]；管柱為Agilent SB-C18,2.1×30mm，3.5micron；管柱溫度為30℃；流速為0.8mL/min；運行時間4min。沖提劑A為水；沖提劑B為MeOH與1vol-%甲酸；梯度為t=0分鐘時為95/5(A/B)；t=1.00分鐘時為95/5(A/B)；t=4.00分鐘時為0/100(A/B)。
方法2：Agilent 1290無限UHPLC-TOF系統；偵測：Agilent G4212A DAD(190-400nm)+Agilent 6224 TOF；管柱：Zorbax SB-C18快速分離HD，2.1 x 50mm；管柱溫度：80℃；流速：2.3mL/min；運行時 間：1.39min。沖提劑A為水與0.1vol-%甲酸；沖提劑B為CH3CN與0.1vol-%沖提劑；梯度：t=0分鐘時為98/2(A/B)；t=1.20分鐘時為0/100(A/B)；t=1.29分鐘時為0/100(A/B)；t=1.31分鐘時為98/2(A/B)；t=1.39分鐘時為98/2(A/B)。
方法3：應用生物(Applied Biosystem)系統LCMS/MS API 2000；偵測：UV 220及260nm；管柱：Zorbax Extend C18 4.6 x 50mm，5micron；管柱溫度：30℃；流速：1.2mL/min；運行時間：5min。沖提劑A為水及0.05vol-%甲酸；沖提劑B為CH3CN；梯度：t=0分鐘時為90/10(A/B)；t=1.50分鐘時為70/30(A/B)；t=3.00分鐘時為10/90(A/B)；t=4.00分鐘時為10/90(A/B)；t=5.00分鐘時為90/10(A/B)。
方法4：應用生物(Applied Biosystem)系統LCMS/MS API 2000；偵測：UV 220及260nm；管柱：Zorbax Extend C18 4.6 x 50mm，5micron；管柱溫度：30℃；流速：1.2mL/min；運行時間：5min。沖提劑A：水及10mM醋酸銨；B：CH3CN；梯度為t=0分鐘時為90/10(A/B)；t=1.50分鐘時為70/30(A/B)；t=3.00分鐘時為10/90(A/B)；t=4.00分鐘時為10/90(A/B)；t=5.00分鐘時為90/10(A/B)。
方法5：應用生物(Applied Biosystem)系統LCMS/MS API 2000；偵測：UV 220及260nm；管柱：Xbrigde C18 4.6 x 50mm，5micron；管柱溫度：30℃；流速：1.2mL/min；運行時間：5min。沖提劑A為水及10mM醋酸銨沖提劑B為：CH3CN；梯度：t=0分鐘時為90/10(A/B)；t=1.50分鐘時為70/30(A/B)；t=3.00分鐘時為10/90(A/B)；t=4.00 分鐘時為10/90(A/B)；t=5.00分鐘時為90/10(A/B)。
層析
在Büchi MPLC系統中，固定相為矽膠，40-50μ；或在PuriFlash 430中，固定相為Interchim®-cartridges。
NMR光譜
Bruker Advance II 400MHz光譜儀及Bruker Advance II 600MHz光譜儀。
建構單元之合成： BB-1：5-溴-N-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-Bromo-N-(2,6-difluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
步驟1：2.0克甲基-5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯溶解在47mL之CH3CN中形成溶液，在溶液中加入18.3克之磷(V)之溴氧化物，再將此混合物在80℃下加熱18小時。然後，反應混合物置於冰浴中，再加入飽和之Na2CO3溶液。接著，用乙酸乙酯來萃取混合物，乾燥合併後之有機層，在減壓環境下移除揮發物質以得到所需之產物。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=219.0(MW計算值=219.04)；Rt=0.45min。
步驟2：步驟1之中間物(506mg)之二噁烷溶液(10mL)用 LiOH溶液(2M,1mL)處理，混合物在70℃下攪拌1小時。將HCl(1M)加入至混合物中，再用EtOAc萃取混合物。乾燥合併之有機層，在減壓環境下移除揮發物以得到想要之化合物(84%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=205.0(MW計算值=205.01)，Rt=0.31min。
步驟3：將步驟2之中間物(2.5g,12.2mmol)之亞硫醯氯(thionyl chloride)溶液在60℃加熱1小時。在減壓環境下移除揮發物以得到想要之化合物(2.5g,99%)。
步驟4：在步驟3之中間物(800mg,3.58mmol)之二氯甲烷(58mL)溶液中連續加入NEt3(0.98mL,7.16mmol)及2,6-二氟苯胺(508mg,3.94mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。加入飽和之NH4Cl，將各層分開來，然後讓水層用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層，在減壓環境下移除揮發物。殘餘物用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/25g,Cy/EtOAc)來純化之，以得到所需之化合物(260mg,23%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=316.0(MW計算值=316.10)；Rt=0.77min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.91(s,1H),7.44-7.33(m,1H),7.22-7.12(m,2H),6.95(s,1H),3.95(s,3H)ppm。
BB-2：5-溴-N-(3-氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-bromo-N-(3-fluoropyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
BB-2之製備方法與BB-1類似，要讓步驟1之中間物(800mg,3.58mmol)與3-氟吡啶-4-胺(440mg,3.94mmol)(849mg,79%)反應而得。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=299.0(MW計算值=299.10)；Rt=0.52min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.84(s,1H),8.54(d,J=4Hz,1H),8.38(d,J=4Hz,1H),8.04-8.01(m,1H),6.71(s,1H),3.96(s,1H)ppm。
BB-3：5-溴-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-bromo-N-(3,5-difluoropyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
BB-3之製備方法與BB-1之類似，要讓步驟1之中間物(800mg,3.58mmol)與3-氟吡啶-4-胺(512mg,3.94mmol)(195mg,17%)反應而得。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=317.1(MW計算值=317.09)；Rt=0.69min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.42(s,1H),8.59(s,2H),7.01(s,1H),3.96(s,3H)ppm。
BB-4：乙基1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(Ethyl 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)
4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(194mg)加入至(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)(241mg)之二聚物與頻哪醇硼烷(pinacolborane,4.13g)之戊烷(21mL)之溶液中。混合物在RT下攪拌20分鐘。在1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3.05g)之戊烷(3.05g)溶液中加入THF(7mL)，在室溫下攪拌3天。在減壓環境下移除揮發物，然後用層析法(SiO2,CH2Cl2/CH3OH)來純化殘渣，得到想要之化合物(78%)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=7.00(s,1H),4.25(q,J=8Hz,2H),4.04(s,3H),1.31(s,3H),1.28(t,J=8Hz,3H)ppm。
BB-4a：甲基1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(Methyl 1-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylate)
BB-4a之製備方法與BB-4之合成類似，也是從甲基1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯開始(80%)。
BB-5：(6-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)硼酸((6-Ethoxy-4-methylpyridin- 3-yl)boronic acid)
步驟1：5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(500mg,2.42mmol)之NMP(3.5mL)溶液中加入甲醇鈉(230mg,3.39mmol)，所得混合物在微波爐中加熱至150℃，持續30分鐘。混合物用EtOAc來稀釋之，用水來洗有機層，乾燥後在減壓環境下移除揮發物。殘渣用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)來純化之，得到想要之化合物(224mg,43%)。
步驟2：在-78℃下，在步驟1之中間物(99mg,463μmol)於乾燥THF(1.3mL)溶液中加入n-BuLi(1.6M，在0.43mL正己烷中)，攪拌溶液2小時。加入硼酸三甲酯(129μL,1.16mmol)，在-78℃下攪拌混合物2小時，然後混合物逐漸回溫至室溫下。加入水，在減壓下移除揮發物。殘渣用NaOH(1M)處理，用Et2O清洗。酸化水相(pH=3)，然後使用EtOAc萃取。減壓下移除揮發物來得到想要之化合物(48mg,57%)，其不需進一步純化即可用於下一步驟中。
BB-6：3-溴-6-乙氧基-2-甲基吡啶(3-bromo-6-ethoxy-2-methylpyridine)
在3-溴-6-氟-2-甲基-吡啶(500mg,2.63mmol)之EtOH(5 mL)溶液中加入乙醇鈉之乙醇溶液(5mL，由121mg鈉加入至5mL之EtOH中製備之)，混合物加熱迴流1小時。使用水來稀釋反應混合物，使用EtOAc萃取。乾燥有機層並在減壓下移除揮發物，得到需要之化合物(560mg,98%)。
BB-7：5-溴-2-乙基-4-甲基吡啶(5-Bromo-2-ethyl-4-methylpyridine)
2,5-二溴-4-甲基-吡啶(4.0g,15.9mmol)、二乙基鋅(8mL,9.56mmol)與Pd(PPh3)4(184mg,159μmol)之混合物在THF(30mL)中，在氬氣下加熱至70℃，1小時。反應混合物冷卻到室溫下，倒入飽和之NaHCO3中。水層用乙醚萃取後，合併之有機層用鹽水洗，乾燥，在減壓下移除揮發物。殘渣用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化，得到需要之化合物(600mg,19%)。
BB-8：5-溴-2-環丙基-4-甲基吡啶(5-Bromo-2-cyclopropyl-4-methylpyridine)
2,5-二溴-4-甲基-吡啶(500mg,1.99mmol)、環丙基溴化鋅(0.5M，在THF中，5.0mL,2.49mmol)，及Pd(PPh3)4(40mg,20μmol)之混合物在THF(3.2mL)中在氮氣中加熱至70℃，1小時。反應混合物降溫 至RT，倒入飽和之NaHCO3中。水層用乙醚萃取後，合併之有機層用鹽水洗，乾燥，在減壓下移除揮發物，得到所需之化合物(200mg,47%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=212.1(MW計算值212.09)；Rt=1.11min。
BB-9：5-溴-2-環丙氧基-4-甲基吡啶(5-Bromo-2-cyclopropoxy-4-methylpyridine)
步驟1：在0℃下，慢慢滴入30% H2O2(80mL)至環丙基硼酸(2.5g,29.0mmol)在10% NaOH水溶液(20mL)之懸浮液中。反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物之反應被Na2S2O3溶液中止，再用乙醚萃取。合併之有機層用CaCl2乾燥，混合物過濾後得到下一步所需使用之溶液(註：此步驟是在兩個平行之批次上進行，規模為2.5g，然後合併溶液進行下一步驟)。
步驟2：在步驟1中所得之溶液(200mL)，以NMP(50mL)稀釋之，然後冷卻到0℃。加入NaH(2.59g,64.7mmol)，攪拌混合物20分鐘。加入5-溴-2-氟-4-甲基-吡啶(2.05g,10.77mmol,0.55eq.)，在室溫下攪拌反應混合物16小時。反應混合物使用冷水稀釋之，再分離各層。用鹽水洗有機層，乾燥，在減壓下移除揮發物。殘渣用層析法(SiO2,CH2Cl2/Hex)純化，得到需要之化合物(1.3g，兩步驟之產率19%)。LC-MS (方法3)：m/z[M+H]+=228.3(MW計算值228.09)；Rt=3.82min。
BB-10：5-溴-4-甲基-2-(三氟甲氧基)吡啶(5-Bromo-4-methyl-2-(trifluoromethoxy)pyridine)
步驟1：在0℃下，慢慢滴入硫代光氣(thiophosgene,2.4mL,31.9mmol)之CHCl3(20mL)溶液至5-溴-4-甲基-吡啶-2-醇(5.0g,26.6mmol)在5% NaOH水溶液(26mL)之懸浮液中，然後攪拌反應混合物2小時。反應混合物用CHCl3稀釋之，再分離各層。水層用CHCl3萃取，合併之有機層用1M HCl及水來清洗，用硫酸鈉乾燥後再過濾。讓氯氣通過溶液，直至溫度上升到室溫時，攪拌混合物2小時。氯氣再次通過反應混合物，直至形成黃色溶液，在室溫下攪拌24小時。接著在混合物中通入氬氣來清除過多之氯氣。在減壓下去除揮發物，得到所需之化合物為粗製產物，不再進行進一步之純化。
加入預熱之SbF3(8.78g,49.3mmol)與SbCl5(468μl,3.70mmol)混合物至步驟1之中間物(7.5g,24.7mmol)，反應混合物加熱至150℃，14小時，有使用冷卻器(chiller)。冷卻反應混合物，用CH2Cl2稀釋，用飽和之NaHCO3溶液來調整pH值至約8-9。分離各層，用KF溶液(20%)清洗有機層，乾燥，在減壓及0-5℃下去除揮發物，得到粗製產物，再用層析法(SiO2,Et2O/Hex)來純化之，得到所需之化合物(150mg,2%)。
BB-11：5-溴-2-異丙基-4-甲基吡啶(5-Bromo-2-isopropoxy-4-methylpyridine)
鈉(43mg,1.89mmol)溶解在異丙醇(1.3mL,16.8mmol)中，得到之混合物加熱至80℃，攪拌30分。加入5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(300mg,1.45mmol)之異丙醇(1mL)溶液，在80℃下攪拌混合物30分。冷卻反應混合物，加入1M之HCl水溶液，然後用EtOAc萃取混合物。使用鹽水來清洗合併之有機層，乾燥，再減壓下去除揮發物，來得到想要之化合物(182mg,54%)，沒有再純化就用在下一步之反應中。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.21(s,1H),6.78(s,1H),5.21-5.12(m,1H),2.28(s,3H),1.27(d,J=6.5Hz,6H)ppm。
BB-12：乙基5-(6-氯-4-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Ethyl 5-(6-chloro-4-methoxypyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate)
步驟1：4,6-二羥基-菸酸甲酯(9.10g,53.8mmol)在POCl3(46mL)中之混合物加熱迴流14小時。冷卻反應混合物，在減壓下去除揮發物。使用飽和之Na2CO3水溶液稀釋之，再用EtOAc萃取。乾燥合併之有機層，在減壓下去除揮發物。使用層析法(SiO2,Hex/EtOAc)來純化殘渣來得到所需之化合物(4.1g,37%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=206.1(MW計算值=206.3)；Rt=3.46min。
在剛製備之甲醇鈉(1.05g,19.5mmol)之THF(50mL)溶液中，在0℃下逐滴加入步驟1之中間物(4.0g,19.5mmol)之THF(30mL)溶液。所得混合物在RT下攪拌14小時。在減壓下去除揮發物，用EtOAc稀釋殘渣。用水洗有機層，乾燥，在減壓下去除揮發物。用層析法(SiO2,Hex/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(2.94g,75%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=202.3(MW計算值=201.61)；Rt=2.95min。
步驟3：在步驟2之中間物(2.94g,14.6mmol)之MeOH(30mL)、THF(30mL)及H2O(3mL)混合溶液中，在0℃下加入LiOH(1.84g,43.9mmol)。反應混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下去除揮發物，用水稀釋殘渣，再用CH2Cl2清洗之。水層用NaHSO4溶液酸化至約為pH 3，然後用CH2Cl2萃取之。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物，得到所需之化合物(2.7g,98%)。
步驟4：在0℃下，加入DIPEA(7.53mL,43.3mmol)與HATU(5.49g,14.4mmol)至步驟3之中間物(2.7g,14.4mmol)於CH2Cl2(75mL)溶液，RM攪拌15分鐘。在0℃下加入O,N-二甲基-羥基胺鹽酸鹽(1.41 g,14.4mmol)，RM在RT下攪拌14小時。用CH2Cl2稀釋RM，然後連續用飽和NaHCO3、飽和NH4Cl及鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2，EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(3.1g,93%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=231.1(MW計算值=230.65)；Rt=2.61min。
步驟5：在-10℃下，在步驟4之中間物(3.1g,13.5mmol)之THF(70mL)溶液中逐滴加入溴化甲基鎂(3M之乙醚溶液，6.7mL，20.2mmol)，RM攪拌2小時。加入飽和之NH4Cl，用EtOAc萃取混合物。合併之有機層用鹽水清洗，乾燥，在減壓下去除揮發物。用層析法(SiO2,20% EtOAc/Hex)來純化殘渣，得到所需之化合物(1.8g,72%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=186.0(MW計算值=185.61)；Rt=2.60min。
步驟6：在16小時中，室溫下，在步驟5之中間物(3.0g,16.2mmol)與草酸二乙酯(2.2mL,16.2mmol)混合物之THF(80mL)溶液中逐滴加入LHMDS(1M之THF溶液，40.5mL,40.5mmol)。加入飽和NH4Cl，用EtOAc萃取混合物。殘渣用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化之，得到所需之化合物(2.65g,57%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=286.0(MW計算值=285.68；Rt=2.45min。
步驟7：在室溫下，步驟6之中間物(5.9g,20.7mmol)之EtOH(150mL)溶液加入甲基肼(1.09mL,20.7mmol)，然後RM加熱迴流16小時。在減壓下去除揮發物，用EtOAc稀釋殘渣。用水、飽和NH4Cl與鹽水清洗有機層，在減壓下去除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)來 純化殘渣，得到BB-12(1.24g,20%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=296.2(MW計算值=295.72)；Rt=2.45min。
BB-13：5-溴-2-(環丁基甲氧基)-4-甲基吡啶(5-Bromo-2-(cyclobutylmethoxy)-4-methylpyridine)
在氮氣下，環丁基甲醇(540mg,6.30mmol)溶解在乾THF(13mL)中，再加入鈉(143mg,6.30mmol)。在逐滴加入5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.0g,4.84mmol)之前，混合物加熱迴流1.5小時，然後繼續迴流過夜。冷卻混合物，加入HCl(1M)，繼續攪拌15分鐘，再用EtOac萃取之。用鹽水來清洗合併之有機層，乾燥，在減壓下去除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(0.6g,60%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=256.1(MW計算值256.14)；Rt=1.06min。
BB-14：3-(((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)-5-甲基異噁唑(3-(((5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)oxy)methyl)-5-methylisoxazole)
其製備方法與BB-13類似，使用3-羥甲基-5-甲基異噁唑來合成(0.18g,13%)。
BB-15：5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基吡啶(5-bromo-2-(2-methoxyethoxy)-4-methylpyridine)
其製備方法與BB-11類似，使用2-甲氧基乙醇來合成(0.96g,80%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=246.1(MW計算值246.11)；Rt=0.82min。
BB-16：2-((5-溴-4-甲基吡啶-2-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(2-((5-bromo-4-methylpyridin-2-yl)oxy)-N,N-dimethylethanamine)
在0℃下，在2-二甲氨基-乙醇(0.87ml,7.89mmol)之NMP(3mL)溶液中加入NaH(315mg,7.89mmol,60%在礦物油中)，RM攪拌30分鐘。在RM中加入5-溴-2-氟-4-甲基-吡啶(500mg,2.63mmol)之NMP(2mL)溶液，在RT下攪拌16小時。使用冰冷水來稀釋RM，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水來清洗合併之有機層，乾燥，在減壓下移除揮發物。使用管柱層析法(SiO2,MeOH/CH2Cl2)來純化殘渣，得到想要之化合物(350mg,51%)。LC-MS(方法3)：m/z[M]+=259.0(MW計算值=259.14)；Rt=2.72min。
BB-17：甲基5-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(Methyl 5-(6-chloro-4-methylpyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate)
BB-4a(780mg,2.91mmol)與5-溴-2-氯-4-甲基-吡啶(600mg,2.91mmol)在DMF(8mL)中之混合物用氬脫氣15分鐘。加入LiOH(75mg,3.12mmol)與雙-(三-叔丁基膦)鈀(75mg,0.15mmol)至RM中，然後在80℃下加熱2小時。用冰冷水來稀釋RM，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水來清洗合併之有機層，然後用Na2SO4乾燥之。在減壓下蒸發溶劑，用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)來純化殘渣，得到想要之化合物(0.40g,52%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=266.1(MW計算值265.70)；Rt=2.89min。
BB-18：5-(1-芐基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺(5-(1-benzyl-4-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-N-(2,6-difluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide)
步驟1：在二噁烷(100mL)及水(100mL)中之BB-4a(4.01g, 15.10mmol)、1-芐基-5-溴-4-甲基-1H-吡啶-2-酮(3.0g,10.7mmol)及K2CO3(7.4g,53.95mmol)混合物，用氬脫氣30分鐘。加入雙-(三-叔丁基膦)鈀雙-(三-叔丁基膦)鈀(275mg,0.539mmol)至RM中，在90℃下加熱3小時。在減壓下濃縮RM，再用EtOAc稀釋之，然後用水及鹽水清洗之。乾燥及在減壓下濃縮有機層。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)，得到想要之產物(3.5g,97%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=338.0(MW計算值337.37)；Rt=2.81min。
步驟2：在步驟1之中間物(3.3g,9.79mmol)、2,6-二氟苯胺(1.89g,14.68mmol)在甲苯(50mL)中之混合物中，逐滴加入2M之Me3Al甲苯溶液(19.5mL,39.16mmol)，然後在80℃下加熱14小時。接著在用1N HCl及鹽水清洗前，用飽和NH4Cl溶液中止反應，及用EtOAc稀釋之。乾燥有機層，在減壓下濃縮。用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(3.5g,82%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=435.0(MW計算值434.44)；Rt=3.11min。
BB-19：5-(6-(芐氧基)-4-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羰基氯(5-(6-(benzyloxy)-4-methylpyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carbonyl chloride)
步驟1：其製備類似於合成BB-18之步驟1，使用2-芐氧基-5-溴-4-甲基-吡啶(1.0g,82%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=338.2(MW計算值337.37)；Rt=2.76min。
步驟2：在冷卻後之步驟1中間物之MeOH：THF(1：1,4mL)溶液中逐滴加入，LiOH．H2O(311mg,7.42mmol)之水(1mL)溶液，在RT下，攪拌RM 16小時。濃縮RM，用水稀釋，再用CH2Cl2清洗之。用NaHSO4溶液酸化水層至約pH 3-4，再用CH2Cl2萃取並乾燥之。在減壓下蒸乾溶劑，獲得想要之化合物(900mg,94%)。LC-MS(方法3)：m/z[M-H]+=322.0(MW計算值323.35)；Rt=1.62min。
步驟3：在冷卻後之步驟2中間物之CH2Cl2(8mL)懸浮液中加入草醯氯(0.8mL)，在RT下攪拌RM 3小時。在氮氣下濃縮RM，得到BB-19，沒有進一步純化就直接用在下一步合成中。
BB-20：5-溴-2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶(5-bromo-2-ethoxy-4-(trifluoromethyl)pyridine)
在RT下，在5-溴-2-氯-4-三氟甲基-吡啶(1.0g,3.84mmol)之EtOH(5mL)溶液中，加入剛配好之1M乙醇鈉之EtOH(5.76mL,5.76mmol)溶液。得到之RM加熱迴流2小時。在減壓下濃縮RM，接著用CH2Cl2 稀釋，用水及鹽水清洗，再乾燥之。在減壓下蒸發溶劑，得到想要之化合物(700mg,67%)，沒有進一步純化就用在下一步合成中。
BB-21：2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基吡啶(2-chloro-3-fluoro-5-iodo-4-methylpyridine)
在RT下，在2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基-吡啶(1.5g,5.53mmol)之EtOH(5mL)溶液中，加入剛配好之1M乙醇鈉之EtOH(8.3mL,8.30mmol)溶液。將所得混合物加熱迴流4小時。在減壓下濃縮RM，接著用CH2Cl2稀釋。用水及鹽水清洗，在減壓下移除揮發物，得到想要之化合物(400mg,26%)，沒有進一步純化就用在下一步合成中。LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=282.1(MW計算值281.07)；Rt=3.99min。
BB-22：5-溴-N,N,4-三甲基吡啶-2-胺(5-bromo-N,N,4-trimethylpyridin-2-amine)
在DIPEA(0.5mL)和DMF(1.4mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(398mg,1.93mmol)與二胺鹽酸鹽(168mg,1.54mmol)混合物使用微波爐加熱至200℃，12小時。在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge 50SiHP/25g,Cy/iPrOH)純化殘渣，得到想要之化合物(67mg,20%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=215.1(MW計算值215.09)；Rt=0.37min。
BB-23：5-溴-2,4-二甲氧基吡啶(5-Bromo-2,4-dimethoxypyridine)
在2,4-二甲氧基(800mg,5.75mmol)之CH3CN(250mL)溶液中，加入NBS(1.02g,5.75mmol)，所得混合物在隔絕光線之情況下加熱至80℃，16小時。在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/25g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(444mg,35%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=218.1(MW計算值218.05)；Rt=0.76min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.15(s,1H),6.53(s,1H),3.90(s,3H),3.83(s,3H)ppm。
BB-24：5-溴-2-(二氟甲氧基)-4-甲氧基吡啶(5-bromo-2-(difluoromethoxy)-4-methoxypyridine)
在5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-醇(600mg,2.94mmol)之DMF(5mL)溶液中，加入氯二氟乙酸鈉(535mg,3.52mmol)與Cs2CO3(1.43g,4.41 mmol)，所得RM在100℃下加熱2小時。用冰冷水處理RM，再用乙醚萃取之。用水及鹽水清洗之，乾燥後，在減壓下去除揮發物，得到粗製化合物，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化，得到想要之化合物(300mg,1.18mmol)(300mg,40%)。
BB-25：5-溴-2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶(5-bromo-2-chloro-4-(difluoromethoxy)pyridine)
在5-溴-2-氯-吡啶-4-醇(800mg,3.84mmol)之DMF(10ml)溶液中加入氯二氟乙酸鈉(700mg,4.61mmol)與Cs2CO3(1.87g,5.76mmol)，讓RM在100℃下加熱2小時。用冰冷水處理RM，再用乙醚萃取之。用水及鹽水清洗合併之有機層，乾燥後，在減壓下去除揮發物，得到粗製化合物，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化，得到想要之化合物(600mg,60%)。
BB-26：5-溴-2-環丙基-4-甲氧基吡啶(5-bromo-2-cyclopropyl-4-methoxypyridine)
步驟1：2-氯-4-甲氧基吡啶(700mg,4.88mmol)、環丙基溴化鋅(0.5m in THF,12.2mL,6.09mmol)與Pd(PPh3)4(96mg,49μmol)在THF(7.9mL)中之混合物，在氮氣及70℃下攪拌過夜。加入NaHCO3水溶液，再用EtOAc進行萃取。乾燥合併之有機層，在減壓下去除揮發物。用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣來得到想要之化合物(600mg,83%)。
步驟2：步驟1之中間物(2.00g,13.4mmol)在CH3CN(495mL)中之溶液，使用NBS(2.39g,13.4mmol)來處理之，混合物再於80℃下暗處攪拌過夜。在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)來純化殘渣，得到想要之化合物(917mg,30%)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.33(s,1H),7.09(s,1H)3.93(s,3H)2.12.-2.04(m,1H),0.98-0.88(m,4H)ppm。
BB-27：5-溴-2-甲氧基-4-甲基吡啶(5-bromo-2-methoxy-4-methylpyridine)
在80℃下，鈉(143mg,6.30mmol)溶解在甲醇(1.8mL)中，加入在甲醇(1mL)中之5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.00g,4.84mmol)。混合物在80℃下攪拌過夜，加入1M HCl。混合物用EtOAc萃取，乾燥合併之有機層，在減壓下移除揮發物，得到想要之化合物(770mg,79%)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.24(s,1H),6.87(s,1H),3.82(s,3H),2.30(s,3H)ppm。
BB-28：5-溴-2-(甲氧基甲基)-4-甲基吡啶(5-bromo-2-(methoxymethyl)-4-methylpyridine)
步驟1：在5-溴-4-甲基吡啶甲酸(400mg,1.85mmol)之乾燥THF(3mL)溶液中，在0℃下，加入硼烷THF複合物(1m在THF中，7.4mL,7.4mmol)，混合物在RT下攪拌過夜。混合物冷卻到0℃，加入NH4Cl水溶液。用EtOAc萃取混合物，乾燥合併之有機層，在減壓下移除揮發物(308mg,82%)。
步驟2：在0℃下，將NaH(60%在礦物油中，11mg,779μmol)加入至步驟1中間物(150mg,742μmol)之THF(2.7mL)溶液中，混合物攪拌1小時。加入CH3I(105μL,742μmol)，在室溫下攪拌混合物3天。加入NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取混合物。乾燥合併之有機層，在減壓下去除揮發物。用層析法(SiO2,12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(144mg,90%)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=8.58(s,1H),7.41(s,1H),4.43(s,2H),3.36(s,3H),2.37(s,3H)ppm。
BB-29：4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(4-methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluoromethyl)pyridine)
5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(150mg,625μmol)、雙(頻哪醇)二硼(189mg,729μmol)、Pd(dppf)Cl2(89mg,106μmol)及醋酸鉀(120mg,1.25mmol)在二噁烷(1mL)中之混合物，在氮氣及90℃下攪拌過夜。加入NH4Cl水溶液，用CH2Cl2萃取混合物。乾燥合併之有機層，在減壓下去除揮發物，得到想要之化合物，並且在沒有進一步純化下使用來進行下一步驟。
BB-30：5-溴-2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶(5-bromo-2-ethoxy-4-(trifluoromethyl)pyridine)
加入在甲醇中之25% NaOMe(3.2ml,14.70mmol)至5-溴-2-氯-4-三氟甲基-吡啶(2.54g,9.80mmol)之甲醇(25mL)溶液中，加熱迴流2小時。用水稀釋RM，用正己烷萃取之。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下濃縮得到5-溴-2-乙氧基-4-(三氟甲基)吡啶(1.7g,68%)。
BB-31：5-溴-2-環丙氧基-4-甲氧基吡啶(5-bromo-2-cyclopropoxy- 4-methoxypyridine)
步驟1：RT下，在4-甲氧基-吡啶-2-基胺(10.0g,80.64mmol)在醋酸(320mL)溶液中，逐滴加入在醋酸(80mL)中之Br2(3.75mL,72.58mmol)，然後在RT下攪拌RM 1小時。過濾分離出固態沈澱物，用正己烷清洗，乾燥後得到5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(13.0g,79%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+1]+=203.1 & 204.8(MW計算值203.04)；Rt=2.43min
步驟2：0℃下，H2O2(16mL)與濃硫酸(20mL)逐滴加入至在濃硫酸(20mL)之5-溴-4-甲氧基-吡啶-2-基胺(2.0g,9.85mmol)中，所得RM在RT下攪拌3小時。用飽和NaHCO3溶液中和上述之RM至pH~7-8，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；4% EtOAc/Hex)純化之，得到5-溴-4-甲氧基-2-硝基-吡啶(470mg,20%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+1]+=232.9及234.9(MW計算值233.02)；Rt=2.96min。
粗製之環丙醇之乙醚溶液(50mL，合成自3.13g環丙基硼酸與H2O2)，用NMP(15mL)稀釋後，冷卻到0℃。在0℃下，加入NaH(60%在礦物油中，721mg,18.02mmol)，在相同溫度下攪拌RM 10分鐘。逐滴加入5-溴-4-甲氧基-2-硝基-吡啶(700mg,3.0mmol)之NMP(15mL)溶液，在RT下攪拌RM 30分鐘。使用冷水中止RM之反應，再用20% EtOAc/Hex 萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；2% EtOAc/Hex)純化得到5-溴-2-環丙氧基-4-甲氧基-吡啶(BB-31,300mg,40%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+1]+=244.0 and 246.0(MW計算值244.09)；Rt=3.37min。
BB-32：5-溴-2-乙氧基-4-甲氧基吡啶(5-bromo-2-ethoxy-4-methoxypyridine)
步驟1：加入H2O2(30%,25mL)至4-甲氧基吡啶(10.0g,9.17mmol)在醋酸(50mL)中之攪拌溶液中，接著RM加熱迴流24小時。冷卻RM至室溫，再蒸發之，得到4-甲氧基-吡啶-1-氧化物(9.0g)。沒有進一步純化此粗製產物就使用在下一步之合成中。
步驟2：步驟1中間物(30.0g,240mmol)之醋酸(900mL)攪拌溶液加熱迴流16小時。在減壓下移除揮發物，殘渣溶解在甲醇(300mL)及水(300mL)中，混合物在RT下攪拌16小時。在減壓下移除揮發物，所得粗製產物用管柱層析法(SiO2,CH2Cl2/MeOH)來純化之，得到想要之化合物(20g,66%)。
步驟3：在步驟2中間產物(15.0g,120mmol)在CHCl3(500mL)之溶液中，加入Ag2CO3(49.5g,180mmol)，再加入碘乙烷(28.8mL,360mmol)，然後在RT下攪拌RM 16小時。之後，過濾RM，以CH2Cl2 清洗之。濾液用飽和NaHCO3及鹽水清洗，乾燥後，在減壓下移除揮發物。殘渣用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化，得到想要之化合物(12.0g,65%)。
步驟4：在步驟3中間物(20g,131mmol)之CH3CN(6L)攪拌溶液中，慢慢地加入NBS(23.2g,131mmol)，RM迴流16小時。在減壓下移除揮發物，粗製產物用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化，得到BB-32(16g,53%)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=8.13(s,1H),6.51(s,1H),4.30(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,2H)ppm。
代表性之合成實例 實例1：5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Ethoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
BB-4(36mg,201μmol)、BB-2(39mg,134μmol)及Pd(dppf)Cl2‧CH2Cl2(7mg,7μmol)在THF(0.8mL)與Na2CO3(2M,0.2mL)水溶液之混合溶液中，在氮氣下用微波加熱至100℃，3小時。冷卻混合物，加入飽和NH4Cl溶液，用EtOAc萃取混合物。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)來純化 殘渣，得到想要之化合物(20mg,42%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=356.1(MW計算值=355.37)；Rt=0.68min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.80(s,1H),8.59(d,J=1.5Hz,1H),8.39(d,J=5.3Hz,1H),8.13-8.07(m,2H),6.93(s,1H),6.85(s,1H),4.36(q,J=6.8Hz,2H),3.76(s,3H),2.14(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
實例2：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-ethoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
使用BB-4(42mg,237μmol)與BB-3(50mg,158μmol)來合成標題化合物(42mg,71%)之方法類似於實例1化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=374.1(MW計算值=373.36)；Rt=0.70min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.37(s,1H),8.59(s,2H),8.10(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),4.36(q,J=7.5Hz,2H),3.75(s,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,2H)ppm。
實例3：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
使用BB-4(43mg,237μmol)與BB-1(50mg,158μmol)來合成標題化合物(25mg,42%)之方法類似於實例1化合物之合成方法。
LC-MS(Method 2)：m/z[M+H]+=373.2(MW計算值=372.38)；Rt=0.76min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.87(s,1H),8.10(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.20-7.15(m,2H),6.84(s,1H),6.82(s,1H),4.35(q,J=6.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.15(s,3H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)ppm。
實例4：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-ethoxy-2-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：中間物4a(500mg,1.88mmol)、中間物BB-6(485mg,2.25mmol)與K2CO3(1.3g,9.42mmol)在二噁烷(5mL)及水(1mL)中之溶液，用氬脫氣30分鐘。加入雙-(三-叔丁基膦)鈀(48mg,90.0μmol)，將RM加熱至80℃，4小時。在減壓下移除揮發物，用EtOAc稀釋殘渣，用 水和鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(420mg,81%)。
步驟2：在步驟1中間物(420mg,1.53mmol)之MeOH(4mL)和THF(4mL)混合溶液中，逐滴加入LiOH(156mg,3.82mmol)之水(2mL)溶液，在RT下攪拌RM 4小時。在減壓下移除揮發物，用水稀釋殘渣，再用CH2Cl2清洗之。水層使用NaHSO4溶液酸化至pH3，用過濾分離出所形成之固體，得到想要之化合物(350mg,87%)。
步驟3：0℃下，在步驟2中間物(100mg,0.38mmol)在CH2Cl2(3mL)懸浮液中，加入催化劑量之DMF(2滴)，再加入草醯氯(82μl,0.95mmol)，在RT下攪拌RM 2小時。在減壓下移除揮發物，用CH2Cl2(5mL)溶解殘渣。在此溶液中，0℃下，連續地加入DIPEA(0.2mL,1.14mmol)與3,5-二氟-吡啶-4-基胺(60mg,0.45mmol)，在RT下攪拌RM 14小時。用CH2Cl2稀釋，再用水、飽和NH4Cl及鹽水(40ml)清洗之。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(53mg,37%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=374.1(MW計算值=373.36)；Rt=0.70min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.40(s,1H),8.59(s,2H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.35(q,J=7.0Hz,2H),3.73(s,3H),2.28(s,3H),1.34(t,J=7.04Hz,3H)ppm。
實例5：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-2-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
使用步驟2中間物(150mg,0.57mmol)與2,6-二氟苯胺(90mg,0.67mmol)來合成標題化合物(65mg,30%)之方法類似於實例4化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=373.1(MW計算值=372.37)；Rt=0.76min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.90(s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.37(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.80(s,1H),6.76(d,J=8.2Hz,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.72(s,3H),2.29(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)ppm。
實例6：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethyl-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-7合成標題化合物之方法類似於實例4化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=357.2(MW計算值=356.38)；Rt=0.50min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.93(s,1H),8.40(s,1H),7.41-7.37(m,1H),7.32(s,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),3.74(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.27(t,J=7.52Hz,3H)ppm。
實例7：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-ethyl-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從實例6步驟2中間物合成標題化合物之方法類似於實例4化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=358.1(MW計算值=357.36)；Rt=0.43min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.43(s,1H),8.60(s,2H),8.40(s,1H),7.32(s,1H),6.91(s,1H),3.75(s,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),2.19(s,3H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)ppm
實例8：5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyl-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-8合成標題化合物之方法類似於實例4化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=369.2(MW計算值=368.38)；Rt=0.8min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.88(s,1H),8.31(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.34(s,1H),7.21-7.15(m,2H),6.83(s,1H),3.30(s,3H),3.13(s,3H),2.15-2.10(m,1H),1.02-0.95(m,4H)ppm。
實例9：5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyloxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：通入氬至BB-4a(2.13g,7.98mmol)、BB-9(1.30g,5.70mmol)與K2CO3(3.93g,28.5mmol)在二噁烷(52mL)與水(11mL)混合溶液中，脫氣30分鐘。加入雙(三-叔丁基膦)鈀(146mg,0.28mmol)，加熱RM至80℃，16小時。冷卻RM，用水稀釋，用EtOAc萃取之。用鹽 水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,CH2Cl2/MeOH)來純化殘渣，得到想要之化合物(1.5g,91%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=288.0(MW計算值287.31)；Rt=2.97min。
步驟2：0℃下，在3,5-二氟-吡啶-4-基胺(340mg,2.61mmol)之乾燥甲苯(15mL)溶液中，加入Me3Al(2M在甲苯中，2.6mL,5.23mmol)，攪拌混合物30分鐘。加入步驟1中間物(500mg,1.74mmol)之甲苯(5mL)溶液，加熱RM迴流16小時。冷卻RM，加入飽和之NH4Cl溶液(25mL)，再用EtOAc萃取。用飽和之NaHCO3、水與鹽水來清洗合併之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,CH2Cl2/MeOH)來純化殘渣，得到所需要之化合物(160mg,24%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=386.1(MW計算值=385.37)；Rt=0.65min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.40(s,1H),8.59(s,2H),8.15(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),4.28-4.22(m,1H),3.76(s,3H),2.16(s,3H),0.80-0.70(m,4H)ppm。
實例10：5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyloxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從實例9步驟1中間物合成標題化合物之方法類似於實例9化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=385.1(MW計算值=384.38)；Rt=0.72min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.91(s,1H),8.15(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18(t,J=7.80Hz,2H),6.91(s,1H),6.83(s,1H),4.28-4.4.22(m,1H),3.74(s,3H),2.17(s,3H),0.80-0.70(m,4H)ppm。
實例11：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-5-[4-methyl-6-(trifluoromethyloxy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-10合成標題化合物之方法類似於實例9化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=414.1(MW計算值=413.30)；Rt=0.71min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.45(s,1H),8.60(s,2H),8.37(s,1H),7.40(s,1H),6.99(s,1H),3.78(s,3H),2.28(s,3H)ppm。
實例12：N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-1-methyl-5-[4-methyl-6-(trifluoromethyloxy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從實例11之步驟1中間產物合成標題化合物之方法類似於實例9化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=413.1(MW計算值=412.13)；Rt=0.77min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.95(s,1H),8.36(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.18(t,J=7.92Hz,2H),6.93(s,1H),3.77(s,3H),2.28(s,3H)ppm。
實例13：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-isopropoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-11合成標題化合物之方法類似於實例9化合物之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=387.2(MW計算值386.40)；Rt=0.80min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.87(s,1H),8.09(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.81(s,1H),6.79(s,1H),5.33-5.26(m,1H),3.74(s,3H),2.14(s,3H),1.32(d,J=6.4Hz,6H)ppm。
實例14：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-ethoxy-4-methoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide/ 實例15：5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(4,6-Diethoxy-pyridin-3-yl)-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：0℃下，鈉(194mg,8.42mmol)加入至EtOH(42mL)，在RT下攪拌30分鐘。在RT下，BB-12(1.24g,4.21mmol)加入至RM，混合物加熱迴流16小時。在減壓下移除揮發物，用水稀釋殘渣。然後用飽和NaHSO4溶液調整至pH~3-4，再用CH2Cl2萃取之。乾燥合併之 有機層，在減壓下移除揮發物，得到5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸和5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸之混合物，沒有純化就直接用在下一步之合成。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=278.2/292.3(MW計算值=277.28/291.30)；Rt=1.75/2.01min。
步驟2：0℃下，在步驟1所得混合物(1.1g)在丙酮(40mL)溶液中加入K2CO3(2.74g,19.9mmol)，再加入甲基碘(0.75mL,11.9mmol)。在RT下攪拌RM 16小時。在減壓下移除揮發物，再用EtOAc稀釋殘渣，接著用水及鹽水清洗後，乾燥之。在減壓下移除揮發物，得到粗製混合物5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯和5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯，沒有純化就直接用在下一步之合成中。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=292.0和306.0(MW calc.=291.30 and 305.33；Rt=3.02 and 3.16min。
步驟3：0℃下，在3,5-二氟-吡啶-4-基胺(268mg,2.06mmol)之甲苯(10mL)中，加入Me3Al(1.55mL,3.09mmol)攪拌15分鐘。加入步驟2粗製混合物(300mg,1.03mmol)之甲苯(2mL)溶液，混合物加熱迴流14小時。加入飽和之NH4Cl，再用CH2Cl2萃取之。用鹽水(75ml)清洗合併後之有機層，用Na2SO4乾燥之，在減壓下濃縮之，得到粗製產物。再用製備式HPLC純化之，得到實例14化合物(95mg,23%)和實例15化合物(90mg,21%)。
實例14之分析數據：LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=390.1 (MW計算值389.36)；Rt=0.67min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=10.36(s,1H),8.59(s,2H),8.02(s,1H),6.82(s,1H),6.57(s,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.75(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例15之分析數據：LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=404.2(MW計算值403.38)；Rt=0.72min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=10.37(s,1H),8.59(s,2H),8.01(s,1H),6.81(s,1H),6.55(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例16：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-4-methoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide/ 實例17：5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(4,6-Diethoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
實例16和實例17標題化合物之合成方法類似於實例14與實例15化合物之合成方法。
實例16之分析數據：LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=389.1(MW計算值389.36)；Rt=0.74min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=9.86(s,1H),8.01(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.18(t,J=7.9Hz,2H),6.76(s,1H),6.57(s,1H),4.36(q,J=7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例17之分析數據：LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=403.2(MW計算值402.39)；Rt=0.79min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=9.87(s,1H),8.01(s,1H),7.40-7.32(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.76(s,1H),6.54(s,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例18：5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyloxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：在BB-4(1.31g,4.68mmol)、BB-13(0.6g,2.34mmol,LiOH(56mg,2.61mmol)和雙(三-叔丁基膦)鈀(71mg,0.16mmol)之DMF(10mL)溶液中，通入氮氣進行脫氣，接著微波加熱至80℃，1小時， 再至100℃，1小時。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化後，得到想要之化合物(0.68g,87%)。
步驟2：在氮氣下，在步驟1中間物(100mg,0.30mmol)之THF(2.3mL)溶液中加入2,6-二氟苯胺(77mg,0.61mmol)和LHMDS(1M在THF中，0.76mmol)。在加入另一當量LHMDS並繼續加熱1小時前，微波加熱RM至100℃，1小時。用MeOH中止RM反應，用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化之，得到標題化合物(62mg,49%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=413.3(MW計算值412.44)；Rt=0.88min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.87(s,1H),8.09(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18(m,2H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),4.28(d,J=6.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.74(m,1H),2.15(s,3H),2.08(m,2H),1.81-1.93(m,4H)ppm。
實例19：N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-[(5-甲基-異噁唑-3-基)-甲氧基]-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-1-methyl-5-[4-methyl-6-[(5-methyl-isoxazol-3-yl)-methoxy]-pyridin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：從BB-14之合成方法(0.21g)類似於實例18步驟1之合成方法。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=357.3(MW計算值=356.38)；Rt=0.85min。
步驟2：合成標題化合物(56mg，產率32%)之方法類似於實例18步驟2之合成方法。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=440.3(MW計算值439.42)；Rt=0.73min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.88(s,1H),8.15(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18(m,2H),6.95(s,1H),6.84(s,1H),6.31(s,1H),5.42(s,2H),3.74(s,3H),2.41(s,3H),2.18(s,3H)。
實例20：5-[6-(環丁基甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Cyclobutyl-methoxy)-4-methyl-pyridin-3-yl]-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
合成標題化合物之方法類似於實例18步驟2使用步驟1中間物與4-氨基-3,5-二氟吡啶(38mg,30%)之合成方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=414.2(MW計算值413.43)；Rt=0.79min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=10.37(s,1H),8.59(s,2H),8.10(s,1H)6.87(s,1H),6.86(s,1H),4.29(d,J=7.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.74(m, 1H),2.15(s,3H),2.08(m,2H),1.81-1.93(m,4H)ppm。
實例21：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-[2-(dimethylamino)ethyloxy]-4-methyl-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：合成之方法(0.20g，產率46%)類似於實例18步驟1使用BB-16之合成方法。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=319.3(MW計算值318.37)；Rt=2.20min。
步驟2：0℃下，在2,6-二氟苯胺(99μl,0.92mmol)之甲苯(3mL)溶液中，加入2M之Me3Al之甲苯(0.939mL,1.87mmol)溶液，攪拌30分鐘。在RM中加入步驟1中間物(200mg,0.628mmol)之甲苯(2mL)溶液，在RT下攪拌14小時。用飽和NH4Cl溶液中止RM之反應，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用管柱層析法(SiO2,MeOH/CH2Cl2)純化殘渣，得到想要之化合物(99mg,38%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=416.2(MW計算值= 415.44)；Rt=0.43min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=9.90(s,1H),8.10(s,1H),7.42(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),6.82(s,1H),4.39(t,J=5.8Hz,2H),3.73(s,3H),2.68(t,J=5.5Hz,2H),2.25(s,6H),2.15(s,3H)ppm。
實例22：5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Chloro-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
實例22之合成方法(0.25g，產率61%)類似於實例21使用BB-17之合成方法。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=363.0(MW計算值362.76)；Rt=3.13min。
實例23：N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-1-methyl-5-[4-methyl-6-(oxetan-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
0℃下，在氧雜環丁烷-3-醇(63μL,0.99mmol)之NMP(1.5mL)溶液中加入NaH(39mg,0.99mmol,60%在礦物油中)。攪拌RM 15分鐘，加入實例22之化合物(120mg,0.33mmol)之NMP(1mL)溶液。RM加熱至RT，再接著加熱至120℃，16小時。加入水，用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用管柱層析法(SiO2,EtoAc/Hex)純化殘渣，得到標題化合物(70mg,53%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=401.1(MW計算值400.38)；Rt=0.66min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.88(s,1H),8.08(s,1H),7.39(m,1H),7.18(m,2H),6.97(s,1H),6.83(s,1H),5.61(m,1H),4.91(m,2H),5.60(m,2H),3.73(s,3H),2.18(s,3H)ppm。
實例24：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-hydroxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：0℃下，在冷卻之BB-19(1.24mmol)之CH2Cl2(8mL)溶液中加入DIPEA(0.66ml,3.72mmol)和2,6-二氟苯胺(160mg,1.24mmol)，在RT下攪拌RM 14小時。用CH2Cl2稀釋RM，再用水、飽和NH4Cl溶液與鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮。用管柱層析法(SiO2, EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(200mg,37%)。
步驟2：在步驟1中間物(200mg,0.46mmol)之MeOH(10mL)溶液中，用氬脫氣15分鐘，再加入10% Pd-C(100mg)。在RT及氫氣下攪拌RM 16小時。用矽藻土過濾RM，在減壓下濃縮濾液。用CH2Cl2-Hex磨碎殘渣，得到標題化合物(97mg,61%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=345.1(MW計算值344.32)；Rt=0.47min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ=11.78(s,1H),9.86(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.36(m,1H),7.17(t,J=7.92Hz,2H),6.76(s,1H),6.33(s,1H),3.75(s,3H),1.96(s,3H)。
或者，可以用下面途徑來合成之。
使用氮氣來讓BB-18(4.0g,9.21mmol)之MeOH(50mL)溶液脫氣15分鐘，再加入Pd-C(2.0g)。在氫氣下攪拌RM 4小時，再用矽藻土墊過濾之。在減壓下濃縮濾液，得到標題化合物(2.8g,88%)，沒有純化下可直接做為下一步驟之中間物。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=345.2(MW計算值344.32)；Rt=2.59min。
實例25：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-hydroxy-4-methyl- pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
標題化合物之製備方法類似於自BB-19合成實例24之方法。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=346.1(MW計算值345.30)；Rt=0.38min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=11.79(s,1H),10.36(s,1H),8.59(s,2H),7.46(s,1H),6.82(s,1H),6.33(s,1H),3.76(s,3H),1.96(s,3H)ppm。
實例26：2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸乙酯2-[5-[5-[(2,6-Difluoro-phenyl)-carbamoyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-4-methyl-pyridin-2-yl]oxy-acetic acid ethyl ester
實例26之標題化合物(1.0g,2.90mmol)、溴乙酸乙酯(356μl,3.19mmol)與氧化銀(1.33g,5.8mmol)混合物之CH3CN(20mL)溶液加熱至60℃，16小時。用矽藻土墊過濾RM，在減壓下濃縮濾液，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化之，得到標題化合物(430mg,34%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=431.1(MW計算值430.40)；Rt=3.35min。
實例27：2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸2-[5-[5-[(2,6-Difluoro-phenyl)-carbamoyl]-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl]-4-methyl-pyridin-2-yl]oxy-acetic acid
在實例26標題化合物(100mg,232μmol)在MeOH(1mL)和THF(1mL)之混合液中，在0℃下加入LiOH．H2O(19.5mg,465μmol)之水(1mL)溶液，在RT下攪拌RM 4小時。在減壓下移除揮發物，用水稀釋殘渣。水層用NaHSO4溶液酸化至pH3-4，用CH2Cl2萃取之。乾燥合併之有機層，移除揮發物，得到想要之化合物(80mg,86%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=403.2(MW計算值402.35)；Rt=0.57min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=12.86(s,1H),9.91(s,1H),8.09(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.96(s,1H),6.83(s,1H),4.86(s,2H),3.73(s,3H),2.18(s,3H)ppm。
實例28：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-(2-methoxy-ethoxy)-4-methyl-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：其製備方法(0.32g,43%)與實例18步驟1用BB-15之合成方法類似。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=320.2(MW計算值319.61)；Rt=0.64min。
步驟2：標題化合物之製備方法類似於實例18步驟2之方法(122mg,26%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=403.3(MW計算值402.40)；Rt=0.71min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.88(s,1H),8.10(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18(m,2H),6.88(s,1H),6.83(s,1H),4.43(t,J=4.5Hz,2H),3.74(s,3H),2.68(t,J=4.5Hz,2H),2.16(s,3H)ppm。
實例29：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[(二甲基氨甲醯基)-甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-[(dimethyl-carbamoyl)-methoxy]-4-methyl-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
實例27標題化合物(150mg,373μmol)在CH2Cl2之溶液 中，在RT下加入DIPEA(0.19mL,1.11mmol)、HATU(141mg,0.373mmol)與二甲胺(2M，在THF中，270μL,559μmol)，RM攪拌16小時。用CH2Cl2稀釋RM，用飽和NH4Cl溶液與鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物，用管柱層析法(SiO2,MeOH/CH2Cl2)純化殘渣，得到標題化合物(95mg,59%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=430.2(MW計算值429.42)；Rt=0.60min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.91(s,1H),8.05(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.82(s,1H),5.08(s,2H),3.73(s,3H),2.99(s,3H),2.83(s,3H),2.17(s,3H)ppm。
實例30：5-[6-(氨甲醯基甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Carbamoyl-methoxy)-4-methyl-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
RT下，在實例27標題化合物(190mg,473μmol)在THF(5mL)溶液中，加入HOBT-NH3(108mg,0.71mmol)、DIPEA(0.24mL,1.41mmol)及EDCI(135mg,0.71mmol)，RM攪拌16小時。用CH2Cl2稀釋RM，用飽和NH4Cl溶液及鹽水清洗。乾燥有機層，在減壓下移除揮發物， 用層析法(SiO2,CH2Cl2/MeOH)純化殘渣，得到標題化合物(90mg,47%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=402.1(MW計算值401.37)；Rt=0.53min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.92(s,1H),8.09(s,1H),7.47(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.20-7.16(m,3H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.71(s,2H),2.96(s,3H),2.17(s,3H)ppm。
實例31：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-[6-ethoxy-4-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：BB-20(500mg,1.85mmol)、BB-4a(640mg,2.40mmol)及LiOH(47mg,1.97mmol)混合物在DMF(5mL)溶液中，用氬脫氣15分鐘。加入雙-(三-叔丁基膦)鈀(47mg,0.092mmol)至RM中，在90℃中加熱1小時。用EtOAc稀釋RM，用水及鹽水清洗。乾燥有機層，在減壓下濃縮，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化之，得到想要之化合物(220mg,36%)。LC-MS(方法3)：m/z[M+H]+=330.0(MW計算值329.27)；Rt=3.43min。
步驟2：0℃下，在3,5-二氟-吡啶-4-基胺(71mg,0.547mmol)在甲苯(3mL)溶液中，加入2M之Me3Al在甲苯(0.546ml,1.09mmol)，攪拌15分鐘。加入步驟1之中間物(120mg,0.364mmol)在甲苯(2mL)溶液至RM中，並加熱迴流14小時。用1N HCl中止反應，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水清洗有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到標題化合物(68mg,43%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=428.1(MW計算值427.33)；Rt=0.76min。1H-NMR(DMSO-d6)δ=10.46(s,1H),8.60(s,2H),8.46(s,1H),7.36(s,1H),6.90(s,1H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),3.73(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例32：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-ethoxy-4-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
0℃下，在2,6-二氟苯胺(49μL,0.455mmol)在甲苯(1mL)溶液中加入Me3Al(2M，在甲苯中，454μL,909μmol)，混合物攪拌15分鐘。加入實例31之步驟1中間物(100mg,303μmol)之甲苯(2mL)溶液，在 RT下攪拌RM 14小時。加入HCl(1M)水溶液至混合物中，用EtOAc萃取。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到標題化合物(79mg,61%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=427.1(MW計算值426.34)；Rt=0.81min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.95(s,1H),8.46(s,1H),7.43-7.35(m,2H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.84(s,1H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例33：5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：BB-4a(981mg,3.69mmol)、2-氯-3-氟-5-碘-4-甲基-吡啶(1.0g,3.69mmol)及LiOH(94mg,3.94mmol)混合物在DMF(5mL)溶液中，通入氬脫氣15分鐘。加入雙-(三-叔丁基膦)鈀(94mg,184μmol)，RM加熱至90℃，1.5小時。用EtOAc稀釋RM，用水及鹽水清洗，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想 要之化合物(600mg,57%)。LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=283.8(MW計算值=283.69)；Rt=3.08min。
步驟2：步驟1中間物(600mg,2.12mmol)、環丙基三氟酸鉀(470mg,3.18mmol)及Cs2CO3(3.4g,10.6mmol)混合物在甲苯(12mL)及水(5mL)中，通入氬脫氣15分鐘。加入Pd(OAc)2(47mg,212μmol)和二(1-金剛烷基)-正丁基膦(151mg,424mmol)，然後RM加熱迴流16小時。用EtOAc稀釋RM，用水及鹽水清洗，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化殘渣，得到想要之化合物(250mg,40%)。LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=290.2(MW計算值=289.30)；Rt=3.25min。
步驟3：0℃下，2,6-二氟苯胺(140μl,1.29mmol)在甲苯(3mL)溶液，加入Me3Al(2M，甲苯中，1.29mL,2.59mmol)，攪拌RM 15分鐘。加入步驟2中間物(250mg,865μmol)在甲苯(2mL)溶液中，在RT下攪拌RM 14小時。加入HCl(1N)水溶液，再用EtOAc萃取混合物。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用製備式HPLC來純化殘渣，得到標題化合物(80mg,24%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=387.1(MW計算值=386.37)；Rt=0.78min。1H-NMR(DMSO-d6),δ(ppm)=9.95(s,1H),8.24(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.88(s,1H),3.76(s,3H),2.37-2.34(m,1H),2.15(d,J=1.6Hz,3H),1.10-1.05(m,4H)ppm。
實例34：5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲 基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyl-5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自實例33步驟2中間物合成標題化合物(56mg,21%)之方法類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=388.1(MW計算值=387.36；Rt=0.73min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=10.45(s,1H),8.60(s,2H),8.24(s,1H),6.94(s,1H),3.77(s,3H),2.38-2.32(m,1H),2.15(s,3H),1.08-1.05(m,4H)ppm。
實例35：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-21製備標題化合物之方法類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=391.1(MW計算值= 390.36)；Rt=0.77min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.93(s,1H),7.98(s,1H),7.40-7.37(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.11(d,J=2.0Hz,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例36：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-ethoxy-5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自實例35步驟1中間物製備標題化合物，類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=392.1(MW計算值=391.35)；Rt=0.72min。1H-NMR(DMSO-d6),δ=9.93(s,1H),7.98(s,1H),7.40-7.37(m,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.86(s,1H),4.46(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.11(d,J=2.0Hz,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
實例37：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-二甲基氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-dimethylamino-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自B-22製備標題化合物之方法類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=372.2(MW計算值371.38)；Rt=0.43min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.92(s,1H),7.98(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.21-7.15(m,2H),6.74(s,1H),6.64(s,1H),3.72(s,3H),3.07(s,6H),2.11(s,3H)ppm。
實例38：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(4,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自BB-23製備標題化合物之方法類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=375.1(MW計算值374.34)；Rt=0.65min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.83(s,1H),8.04(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.20-7.14(m,2H),6.77(s,1H),6.59(s,1H),3.91(s,3H),3.88(s,1H),3.74(s,1H)ppm。
實例39：5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 羧酸醯胺5-(5-Chloro-2-methyl-pyridin-3-yl)-N-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：加入醋酸鈀(22mg,10μmol)至脫氣後之3-溴-5-氯-2-甲基吡啶(206mg,1.00mmol)、乙基1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(154mg,1.00mmol)與醋酸鉀(200mg,2.00mmol)在乾燥DMA(3mL)溶液中，所得混合物加熱至150℃，1.5小時。在減壓下移除揮發物，用鹽水溶解殘渣，再用EtOAc萃取之。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(SiO2,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(130mg,46%)。
1H-NMR(CDCl3)：δ=8.57(d,J=2.4Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),6.81(s,1H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,3H),2.37(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)ppm。
步驟2：步驟1中間物(120mg,430μmol)和4-氨基-3-氟吡啶(63mg,560μmol)在乾燥THF(4mL)之溶液中，加入LHMDS(1M，正己烷，0.65mL,650μmol)，在60℃下攪拌所得混合物1小時。加入水，用EtOAc萃取混合物。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物。用乙醚清洗來純化殘渣，得到想要之化合物(93mg,63%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=346.1(MW計算值345.76)；Rt=0.63min。1H-NMR(CDCl3)：δ=9.16(s,1H),8.61(d,J=2.4Hz,1H),8.54(m,1H),8.48(s,1H),8.39(d,J=5.6Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz, 1H),6.92(s,1H),3.77(s,3H),2.40(s,3H)ppm。
實例40：5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(5-Chloro-2-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自實例35步驟1中間物製備標題化合物(95mg,0.33mmol)(108mg,97%)之方法類似於實例9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=363.1(MW計算值362.76)；Rt=0.67min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.92(s,1H),8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.42-7.36(m,1H),7.18(t,J=7.9Hz,2H),6.93(s,1H),3.77(s,3H),2.38(s,3H)ppm。
實例41：5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyano-4-methyl-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自5-溴-4-甲基吡啶腈合成標題化合物之方法，類似於實例 9。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=354.1(MW計算值=353.33)；Rt=0.61min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.95(s,1H),8.73(s,1H),8.16(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.21-7.15(m,2H),7.00(s,1H),3.79(s,3H),2.32(s,3H)ppm。
實例42：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[4-methoxy-6-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：4-氯-5-碘-2-(三氟甲基)吡啶(249mg,813μmol)、BB-4(225mg,813μmol)、LiOH(20mg,906μmol)及雙(三-叔丁基膦)鈀(26mg,57μmol)在DMF(3.3mL)中之脫氣混合物，加熱至80℃，1小時。在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(191mg,70%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=334.2(MW計算值=333.69)；Rt=0.87min。
步驟2：50℃下，鈉(16mg,719μmol)溶解在MeOH(0.4mL) 中，加入步驟1中間物(240mg,719μmol)。在50℃下，RM攪拌90分鐘，冷卻混合物，再加入HCl(1M)，調整pH值至7。混合物溶解在EtOAc中，用鹽水清洗之，乾燥後，在減壓下移除揮發物得到想要之化合物，在沒有純化下用在下一步合成(80mg,35%)。(註：得到甲酯之轉酯化產物)
步驟3：步驟2中間物(80mg,250μmol)與2,6-二氟苯胺(49mg,381μmol)在THF(2mL)之溶液，加入LHMDS(1M，在THF中，0.39mL,390μL)，微波加熱混合物至100℃，2小時。用MeOH中止混合物之反應，再於減壓下移除揮發物。用層析法(Interchim® cartridge30SiHP/4g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(18mg,17%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=413.1(MW計算值=412.31)；Rt=0.69min。1H-NMR(DMSO-d6)：δ=9.92(s,1H),8.64(s,1H),7.72(s,1H),7.40(tt,J=8.4Hz,6.2Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,2H),6.95(s,1H),4.06(s,3H),3.81(s,3H)ppm。
實例43：5-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Difluoro-methoxy)-4-methoxy-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自BB-24(300mg,1.18mmol)和BB-4a(343mg,1.29mmol)合成標題化合物(68mg,2步驟產率15%)，類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=411.2(MW計算值=410.32)；Rt=0.71min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.88(s,1H),8.15(s,1H),7.96-7.60(t,J=72.6Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.18(t,J=8.04Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),3.94(s,3H),3.76(s,3H)。
實例44：5-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Difluoro-methoxy)-4-methoxy-pyridin-3-yl]-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
在冷卻後實例43步驟1中間物(120mg,0.38mmol)及3,5-二氟-吡啶-4-基胺(64mg,0.49mmol)在THF(4mL)之溶液中，加入LiHMDS(1M，在THF中，0.45mL,0.45mmol)，RM加熱迴流1小時。用飽和NH4Cl溶液處理RM，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/CH2Cl2)純化之，得到想要之化合物(52mg,33%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=412.2(MW計算值=411.31)；Rt=0.65min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=10.39(s,1H),8.59(s,2H),8.15(s,1H),7.97-7.60(t,J=72.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.88(s,1H),3.94(s,3H),3.77(s,3H)。
實例45：5-[6-(環丙基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Cyclopropyl-methoxy)-4-methoxy-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：BB-12(600mg,2.03mmol)、碳酸銫(1.65mg,5.07mmol)、XPHOS(56mg,126μmol)和醋酸鈀(42mg,213μmol)在甲苯中之脫氣懸浮液，加入環丙基甲醇(482μL,6.09mmol)，在氮氣下，用微波加熱混合物至100℃，1小時。用EtOAC萃取混合物，在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/25g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(50mg,7%)。LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=332.3(MW計算值=331.37)；Rt=0.85min。
步驟2：標題化合物之製備方法類似於實例9步驟2(28mg,46%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=415.2(MW計算值414.41)；Rt=0.74min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=9.85(s,1H),8.00(s,1H),7.39(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),6.77(s,1H),6.60(s,1H),4.16(d,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.74(s,2H),1.27(dddd,J=11.9,7.2,5.3,2.8Hz,1H),0.67-0.47(m,2H),0.35(dt,J=6.1,4.3Hz,2H)。
實例46：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[4-methoxy-6-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
用BB-12(500mg,1.69mmol)製備標題化合物(28mg,2%)之方法與實例45之兩步驟類似。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=443.1(MW計算值442.34)；Rt=0.74min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=9.87(s,1H),8.09(d,J=1.0Hz,1H),7.40(ddd,J=14.6,8.4,6.2Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.83-6.79(m,2H),5.10-5.02(m,2H),3.92(d,J=1.0Hz,3H),3.76(d,J=1.0Hz,3H)。
實例47：5-[4-(二氟甲氧基)-6-乙氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[4-(Difluoro-methoxy)-6-ethoxy-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：在BB-25(550mg,2.13mmol)、BB-4a(510mg,1.91mmol)及無水LiOH(51mg,2.23mmol)混合物之DMF(10mL)溶液中，通入氬脫氣30分鐘。加入雙(三-叔丁基膦)鈀(107mg,0.21mmol)至RM中，再加熱至90℃，2小時。用水稀釋RM，再用EtOAc萃取之。用水和鹽水清洗合併後之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物。用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)來純化粗製產物，得到想要之化合物(190mg,28%)。
步驟2：在步驟1中間物(190mg,0.60mmol)和Cs2CO3(487mg,1.50mmol)之甲苯(6mL)混合物中，通入氬脫氣30分鐘。加入Pd(OAc)2(13mg,0.06mmol)、XPHOS(28mg,0.06mmol)及EtOH(104μl,1.79mmol)至RM中，再封管加熱至100℃，14小時。過濾RM，在減壓下移除揮發物，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2,EtOAc/Hex)純化之，得到想要之化合物(90mg,46%)。LC-MS(方法1)：m/z[M+H]+=328.0(MW計算值=327.28)；Rt=3.18min。
步驟3：在步驟2中間物(90mg,275μmol)與2,6-二氟苯胺 (71mg,550μmol)之甲苯(3mL)溶液中，加入Me3Al(670μl,1.35mmol)，加熱RM至110℃，1小時。RM冷卻至RT，再用飽和NH4Cl溶液處理，再用EtOAc萃取之。用鹽水清洗合併之有機層，乾燥後，在減壓下移除揮發物，得到粗製產物，用管柱層析法(SiO2,EtOAc)純化之，得到想要之化合物(53mg,45%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=425.2(MW計算值=424.35)；Rt=0.73min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.93(s,1H),8.26(s,1H),7.72-7.36(m,2H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.84(s,1H),6.80(s,1H),4.40(q,J=7.08Hz,2H),3.78(s,3H),1.35(t,J=7.04Hz,3H)。
實例48：5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸5-[6-Cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid
步驟1：5-溴-2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶(BB-30,1.7g,6.64mmol)、BB-4a(1.94g,7.30mmol)及K2CO3(2.74g,19.92mmol)之二噁烷(25 mL)及水(5mL)混合物，用氬脫氣30分鐘。加入雙(三-叔丁基膦)鈀(337mg,0.66mmol)，RM加熱至(337mg,0.66mmol)，14小時。在減壓下濃縮RM，用EtOAc稀釋之，用水及鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮之。用管柱層析法(SiO2；20% EtOAc/Hex)純化粗製產物，得到想要之化合物(1.3g,62%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=316.2(MW計算值=315.25)；Rt=3.25min。
步驟2：0℃下，NaI(6.6g,44.4mmol)在CH3CN(20mL)中之懸浮液，加入TMS-Cl(5.6ml,44.4mmol)，攪拌10分鐘。加入步驟1中間物(2.8g,8.8mmol)之CH3CN(20mL)溶液，在RT下攪拌RM 2小時。用水稀釋RM，再用EtOAc萃取之。用水及鹽水清洗有機層。在減壓下蒸發溶劑，得到粗製產物，用管柱層析法(SiO2；用氨水鹼化之；7% MeOH/CH2Cl2)純化之，得到想要之化合物(1.5g,56%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=302.1(MW計算值=301.22)；Rt=2.44min。
步驟3：0℃下，在步驟2中間物(1.5g,4.98mmol)之CH2Cl2(30mL)溶液中，加入吡啶(0.81ml,9.96mmol)和三氟甲磺酸酐(1.26ml,7.47mmol)，在RT下攪拌RM 14小時。用CH2Cl2稀釋RM，再用水及鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製化合物，再用管柱層析法(SiO2；30% EtOAc/Hex)純化之，得到想要之化合物(700mg,32%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=433.8(MW計算值=433.28)；Rt=3.46min。
步驟4：步驟3中間物(700mg,1.61mmol)、環丙基三氟硼酸鉀(358mg,2.42mmol)和K2CO3(444mg,3.22mmol)在甲苯(10mL)和水 (2mL)，用氬脫氣30分鐘。加入Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)與二-(1-金剛烷基)-正丁基膦(57mg,0.16mmol)至RM中，在100℃下加熱14小時。在減壓下濃縮，用EtOAc稀釋之，再用水及鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；20% EtOAc/Hex)純化，得到想要之化合物(320mg,61%)。LC-MS(方法5)：m/z[M+H]+=326.2(MW計算值=325.29)；Rt=3.37min。
步驟5：標題化合物之製備方法類似於實例9步驟2(48mg,38%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=423.1(MW計算值=422.35)；Rt=0.79min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.97(s,1H),8.68(s,1H),7.93(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.18(t,2H,J=8.4Hz),6.86(s,1H),3.71(s,3H),2.44-2.40(m,1H),1.13-1.08(m,4H)。
實例49：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-ethoxy-4-(oxetan-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：氧雜環丁烷-3-醇(3.07mL,48.54mmol)在THF(150mL)溶液中，在RT下加入NaH(1.94g,48.54mmol,60%，礦物油中)，所得化合物加熱迴流30分鐘。RM冷卻至0℃，加入4,6-二氯煙酸甲酯(4,6-dichloro-nicotinic acid methyl ester,10.0g,48.54mmol)，在RT下攪拌3小時。用冰冷水(200mL)中止RM之反應，用EtOAc萃取並乾燥之。在減壓下蒸發溶劑，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；20% EtOAc/Hex)純化之，得到6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-煙酸甲酯(7.2g,61%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=244.4(MW計算值=243.64)；Rt=2.57min。
步驟2：0℃下，在6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-煙酸甲酯(7.2g,29.62mmol)之THF：H2O(1：1,150mL)溶液中，分次加入LiOH.H2O(3.11g,74.07mmol)，然後在0℃下攪拌RM 30分鐘。在減壓下濃縮RM，再用水稀釋之，然後用飽和之NaHSO4溶液酸化至pH~3，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層之後，在減壓下濃縮，得到6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-菸酸(6.2g,91%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=230.1(MW計算值=229.62)；Rt=0.70min。
步驟3：在冷卻後(0℃)之6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)- 菸酸(6.2g,27.07mmol)之CH2Cl2(200mL)溶液中，加入DIPEA(14.12ml 81.21mmol)與HATU(10.29g,27.07mmol)，RM攪拌15分鐘。接著，加入O,N-二甲基鹽酸羥胺(2.64g,27.07mmol)，在RT下攪拌RM 16小時。RM用CH2Cl2(200ML)稀釋之用飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、水及鹽水清洗RM，再乾燥之。在減壓下蒸發溶劑，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；40% EtOAc/Hex)純化之，得到6-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-煙醯胺(6.6g,89%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=273.0(MW計算值=272.68)；Rt=2.03min。
步驟4：6-氯-N-甲氧基-N-甲基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-煙醯胺(7.1g,26.10mmol)之THF(140mL)溶液中，在-10℃下，加入3M在乙醚中之溴化甲基鎂(13.05mL,39.15mmol)溶液，攪拌RM 4小時。用飽和NH4Cl溶液中止反應，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層，再於減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；30% EtOAc/Hex)純化，得到1-[6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酮(4.12g,69%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=228.1(MW計算值=227.64)；Rt=2.35min。
步驟5：0℃下，逐滴加入1M之LHMDS之THF(27.22mL,27.22mmol)溶液至1-[6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-乙酮(4.12g,18.14mmol)與草酸二乙酯(2.48mL,18.15mmol)之THF(100mL)溶液中，在RT下攪拌2小時。用飽和NH4Cl溶液中止RM反應，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層並濃縮後，得到想要之化合物(5.0g,84%)，沒有純化就直接用在下一步。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=328.0(MW計算值= 327.72)；Rt=1.99min。
步驟6：步驟5中間物(2.5g,7.64mmol)和甲基肼(0.4mL,7.64mmol)在EtOH(80mL)之混合物溶液中，加熱迴流16小時。濃縮RM，用EtOAc稀釋，再用水、飽和NH4Cl溶液與鹽水清洗之。乾燥有機層後，在減壓下濃縮之，得到粗製化合物，再用管柱層析法(SiO2；40% EtOAc/Hex)純化，得到5-[6-氯-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg,19%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=338.4(MW計算值=337.76)；Rt=3.14min。
步驟7：步驟6中間物(500mg,1.48mmol)和Cs2CO3(1.2g,3.7mmol)在甲苯(22mL)中之混合物，通入氬脫氣30分鐘。加入Pd(OAc)2(33mg,0.148mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(X-phos,35mg,0.074mmol)和EtOH(0.26ml,4.44mmol)之混合物至RM中，然後封管，在110℃下加熱16小時。用EtOAc稀釋RM，再用水及鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；15% acetone/Hex)純化之，得到想要之化和物(400mg,77%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=348.2(MW計算值=347.37)；Rt=2.97min。
步驟8：標題化合物(80mg,64%)之製備方法類似於實例47。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=431.2(MW計算值=430.40)；Rt=0.68min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.91(s,1H),8.08(s,1H),7.42(m,1H),7.18(t,2H,J=7.6Hz),6.82(s,1H),6.21(s, 1H),5.46-5.41(m,1H),4.94(t,2H,6.8Hz),4.53-4.50(m,2H),4.34(q,2H,J=6.8Hz),3.82(s,3H),1.33(t,3H,J=6.8Hz)。
實例50：5-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Chloro-4-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
0℃下，2,6-二氟苯胺(3.06mL,23.7mmol)之甲苯(31mL)溶液脫氣後，用AlMe3(2M，甲苯中，5.07mL,10.1mmol)處理之，在0℃下攪拌混合物30分鐘。加入BB-12(1.00g,3.38mmol)之甲苯溶液，在120℃下攪拌混合物1小時。用水冷卻混合物，小心地加入NaOH。分離各層，用EtOAc萃取水層。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物。使用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/80g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(700mg,55%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=379.1(MW計算值=378.77)；Rt=0.66min。1H-NMR(DMSO-d6,600MHz),δ(ppm)=9.89(s,1H),8.29(s,1H),7.41(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.19(t,J=8.0Hz,2H),6.88(s,1H),3.97(s,3H),3.78(s,3H)。
實例51：5-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Chloro-4-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
實例50、Cs2CO3(538mg,1.65mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(X-phos,19mg,41μmol)和Pd(OAc)2(14mg,69μmol)之甲苯溶液，脫氣後之懸浮液，加入氧雜環丁烷-3-基-甲醇(116μL,1.32mmol)，在氮氣下用微波加熱混合物至100℃，過夜。用EtOAC萃取混合物，在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(37mg,13%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=431.1(MW計算值=430.41)；Rt=0.66min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.83(s,1H),8.03(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.77(s,1H),6.61(s,1H),4.74-4.70(m,2H),4.54(d,J=6.8Hz,2H),4.45(t,J=6.4 H
實例52：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(6-isopropoxy-4-methyl-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
自實例13中間物1製備標題化合物(220mg,725μmol)(47mg,17%)之方法類似於實例45。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=388.1(MW計算值387.39)；Rt=0.74min。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=10.37(s,1H),8.59(s,2H),8.10(s,1H),6.87(s,1H),6.79(s,1H),5.33-5.26(m,1H),3.75(s,3H),2.14(s,3H),1.32(d,J=6.2Hz,6H)ppm。
實例53：5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyl-4-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-26(200mg,877μmol)和BB-4a(491mg,1.75mmol)製備標題化合物(10mg，兩步驟之產率8%)之方法類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(Method 2)：m/z[M+H]+=386.1(MW calc.=385.37)；Rt=0.40min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=8.51(s,1H),8.42(d,J=2.6Hz,2H),8.23(d,J=2.9Hz,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),6.83(d,J= 2.6Hz,1H),3.80(s,3H),2.12-2.03(m,1H),1.17-1.04(m,4H)ppm。
實例54：5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyl-4-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從實例53步驟1中間物(300mg,996μmol)合成標題化合物(15mg,4%)之方法類似於實例42。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=385.1(MW計算值=384.38)；Rt=0.47min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=8.27(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.03-6,98(m,2H),6.91(s,1H),6.81(s,1H),3.92(s,1H),3.80(s,3H),2.08(ddd,J=8.2,4.8,3.4Hz,1H),1.16-1.12(m,2H),1.09-1.04(m,2H)ppm。
實例55：5-[6-(環丁基甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-(Cyclobutyl-methoxy)-4-methoxy-pyridin-3-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-12(500mg,1.69mmol)合成標題化合物(85mg，兩步驟之產率13%)之方法，類似於實例45之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=429.2(MW計算值428.44)；Rt=0.86min。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ=9.84(s,1H),8.01(s,1H),7.39(tt,J=8.5,6.2Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.78(s,1H),6.58(s,1H),4.30(d,J=6.8Hz,2H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),2.79-2.71(m,1H),2.13-2.05(m,2H),1.99-1.79(m,4H)ppm。
實例56：5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(4-Chloro-6-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從買到之4-氯-5-碘-2-甲氧基吡啶(400mg,1.48mmol)和BB-4a(831mg,2.97mmol)合成標題化合物(206mg，兩步驟產率36%)之方法類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=379.1(MW計算值= 378.77)；Rt=0.73min。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ=9.93(s,1H),8.35(s,1H),7.40(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.19(t,J=8.1Hz,2H),6.90(s,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H)ppm。
實例57：4-氯-N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺4-Chloro-N-(2,6-difluoro-phenyl)-5-(4,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
用N-氯代琥珀醯亞胺(36mg,267μmol)處理實例38化合物(99mg,267μmol)之CH3CN(0.7mL)溶液，在80℃下攪拌混合物過夜。在減壓下移除揮發物，再用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(33mg,30%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=409.1(MW計算值=408.79)；Rt=0.71min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=9.96(s,1H),8.05(s,1H),7.40(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,2H),6.63(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.75(s,3H)ppm。
實例58：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-methoxy-4-methyl- pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-27(770mg,3.81mmol)和BB-4a(2.13g,2.97mmol)合成標題化合物(兩步驟產率14%)之方法，類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=359.1(MW計算值=358.3)；Rt=0.68min。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.88(s,1H),8.12(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),3.90(s,3H),3.74(s,3H),2.16(s,3H)ppm。
實例59：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(甲氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[6-(methoxymethyl)-4-methyl-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從BB-28(99mg,463μmol)和BB-4a(259mg,926μmol)合成標題化合物(106mg，兩步驟產率63%)之方法，類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=373.2(MW計算值=372.4)；Rt=0.57min。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.93(d,J=2.8Hz, 1H),8.45(s,1H),7.49-7.45(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.19(td,J=8.0,2.7Hz,2H),6.92-6.87(m,1H),4.55(d,J=2.5Hz,2H),3.78-3.74(m,3H),2.25(s,3H)ppm。
實例60：N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-1-methyl-5-[4-methyl-6-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
BB-28(136mg,475μmol)、BB-1(150mg,475mmol)、雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(16mg,33μmol)和LiOH(12mg,541μmol)混合物在乾DMF(2mL)中，在氮氣及100℃下攪拌1小時。在減壓下移除揮發物，用製備式HPLC純化殘渣，得到想要之化合物(32mg,17%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=397.1(MW計算值=396.3)；Rt=0.72min。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ=9.95(s,1H),8.74(s,1H),8.03(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.22-7.15(m,2H),6.99(s,1H),3.79(s,3H),2.36(s,3H)ppm。
實例61：5-(6-環丙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H- 吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-Cyclopropyloxy-4-methoxy-pyridin-3-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：BB-31(410mg,1.68mmol)、BB-4a(581mg,2.18mmol)和氟化鉀(292mg,5.04mmol)混合物在二噁烷(20mL)中，通入氬脫氣30分鐘。加入雙(三-叔丁基膦)鈀(429mg,0.84mmol)至RM中，在100℃下加熱4小時。濃縮RM，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；30% EtOAc/Hex)純化之，得到想要之化合物(200mg,39%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=304.2(MW計算值303.31)；Rt=2.97min。
步驟2：標題化合物之製備方法類似於實例39(55mg,23%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=401.1(MW計算值400.38)；Rt=0.70min。1H NMR(DMSO,400MHz),δ(ppm)=9.87(s,1H),8.06(s,1H),7.4-7.3(m,1H),7.18(t,2H,J=8.0Hz),6.77(s,1H),6.61(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.87(s,3H),3.74(s,3H),0.80-0.70(m,4H)。
實例62：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)- 5-[4-methoxy-6-(oxetan-3-yloxy)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
在氧雜環丁烷-3-醇(47mg,0.63mmol)之NMP(5mL)溶液中加入NaH(64mg,1.59mmol,60%在礦物油中)，攪拌15分鐘。加入實例50(200mg,0.53mmol)至RM中，在100℃下加熱16小時。冷卻RM，用EtOAc稀釋，再用水及鹽水清洗之。乾燥有機層後，在減壓下濃縮，得到粗製化合物。依序用管柱層析法(SiO2；40% EtOAc/Hex)及製備式HPLC純化之，得到標題化合物。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=417.1(MW計算值=416.38)；Rt=0.64min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.85(s,1H),7.99(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.17(t,2H,J=7.96Hz),6.76(s,1H),6.70(s,1H),5.65-5.60(m,1H),4.91(t,2H,J=6.74Hz),4.61-4.57(m,2H),3.89(s,3H),3.73(s,3H)。
實例63：5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[6-Cyclopropyl-4-(trifluoromethyl)-pyridin-3-yl]-N-(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
標題化合物之製備類似於實例48(50mg,21%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=424.1(MW計算值=423.34)；Rt=0.73min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=10.48(s,1H),8.68(s,1H),8.60(s,2H),7.94(s,1H),6.92(s,1H),3.72(s,3H),2.45-2.42(m,1H),1.13-1.08(m,4H)。
實例64：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(4,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：0℃下，在甲醇鈉(10.5g,195mmol.)在MeOH(250mL)溶液中，加入4,6-二氯煙酸甲酯(10.0g,48.9mmol)，所得RM加熱迴流16小時。在減壓下濃縮RM，用水稀釋，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到4,6-二甲氧基煙酸甲酯(6.0g,62%)。LC-MS(方 法4)：m/z[M+H]+=198.0(MW計算值197.19)；Rt=2.65min。
步驟2：0℃下，4,6-二甲氧基煙酸甲酯(6.0g,30.45mmol)之MeOH：THF：H2O(150mL，體積比1：1：1)混合溶液中，加入LiOH．H2O(3.84g,91.37mmol)，在RT下攪拌RM 3小時。在減壓下濃縮RM，用水稀釋，用飽和之NaHSO4酸化至pH~3，再用10% MeOH和CH2Cl2混合溶劑來萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到4,6-二甲氧基煙酸(5.2g,93%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=183.9(MW計算值183.16)；Rt=0.66min。
步驟3：0℃下，在4,6-二甲氧基煙酸(5.2g,28.41mmol)之CH2Cl2(150mL)溶液中，加入DIPEA(14.82ml,85.23mmol)和HATU(10.8g,28.41mmol)，在0℃下攪拌15分鐘。0℃下，加入O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.77g,28.41mmol)至RM中，在RT下攪拌RM 16小時。用CH2Cl2稀釋RM，用水、飽和NH4Cl、飽和NaHCO3和鹽水清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮之，得到粗製產物，用CC(SiO2；40% EtOAc/Hex)純化之，得到4,6,N-三甲氧基-N-甲基-煙醯胺(5.92g,92%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=227.1(MW計算值226.23)；Rt=2.41min。
步驟4：-10℃下，在4,6,N-三甲氧基-N-甲基-煙醯胺(5.92g,26.19mmol)之THF(150mL)溶液中，逐滴加入溴化乙基鎂(10.48ml,31.43mmol,3M in Et2O)，在-10℃下攪拌RM 2小時。用飽和NH4Cl溶液中止RM反應，用EtOAc萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；6% EtOAc/Hex)純化之，得到1-(4,6-二甲氧基-吡啶 -3-基)-丙-1-酮(3.5g,68%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=196.3(MW計算值195.22)；Rt=3.04min。
步驟5：-20℃下，在1-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(3.75g,19.23mmol)之THF(160mL)溶液中，於-20℃下逐滴加入LHMDS(48.07mL,48.07mmol)，在-20℃下攪拌RM 3小時。-20℃下，加入咪唑-1-基-氧代-乙酸乙酯(6.46g,38.46mmol)之THF(30mL)溶液，在RT下攪拌RM 16小時。用EtOAc和飽和之NH4Cl稀釋RM，然後分離各層。乾燥有機層，在減壓下濃縮後，得到4-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2,4-二氧代-丁酸(5.1g)，沒有純化就用在下一步。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=268.2(MW計算值267.23)；Rt=1.56min。
步驟6：RT下，在4-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2,4-二氧代-丁酸(5.1g,19.1mmol)之EtOH(190mL)粗製溶液中，加入甲基肼(1.0mL,19.1mmol)，RM加熱迴流16小時。在減壓下濃縮RM，用水稀釋，再用CH2Cl2清洗之。用飽和NaHSO4溶液酸化水層至pH~2-3，再用CH2Cl2萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮之，得到想要之5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸與不想要之5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-2,4-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸之混合物(2.15g)，沒有純化就用在下一步。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=278.3(MW計算值277.28)；Rt=1.61min and 1.46min。
步驟7：0℃下，步驟6中間物(2.15g,7.76mmol)之丙酮(80mL)溶液中，加入K2CO3(5.35g,38.8mmol)和乙基碘(1.88mL,23.28 mmol)，再於RT下攪拌RM 16小時。在減壓下濃縮RM，用水稀釋，再用EtOAc萃取之。用飽和Na2S2O3溶液清洗之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；8% Acetone/Hex)純化，得到5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(800mg,13%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=306.1(MW計算值305.33)；Rt=3.13min。
步驟8：0℃下，步驟7中間物(50mg,0.16mmol)與2,6-二氟苯胺(27μL,0.24mmol)之甲苯(3mL)溶液中，逐滴加入三甲基鋁(0.4mL,0.8mmol,2M.在甲苯中)，所得RM加熱迴流30分鐘。用飽和NH4Cl溶液中止RM反應，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；20% EtOAc/Hex)純化之，得到標題化合物。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=389.1(MW計算值388.37)；Rt=0.72min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.69(s,1H),7.97(s,1H),7.4-7.35(m,1H),7.16(t,2H,J=8.02Hz),6.60(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),2.04(s,3H)。
實例65：N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(3,5-Difluoro-pyridin-4-yl)-5-(4,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
標題化合物(80mg,62%)之製備方法，類似於實例64。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=390.1(MW計算值381.43)；Rt 0.65min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=10.19(s,1H),8.57(s,2H),7.98(s,1H),6.60(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.05(s,3H)。
實例66：5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(4,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-N-(4,6-dimethyl-pyridin-3-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
標題化合物(120mg,48%)之製備方法類似於實例64。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=382.2(MW計算值381.43)；Rt=0.47min。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.61(s,1H),8.38(s,1H),7.97(s,1H),7.14(s,1H),6.60(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.67(s,3H),2.41(s,3H),2.20(s,3H),2.05(s,3H)。
實例67：5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(4,6-Dimethoxy-pyridin-3-yl)-N-(5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)-1,4-dimethyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：0℃下，5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(350mg,1.15mmol)之MeOH：THF：H2O(1：1：1,12mL)混合溶液中，加入LiOH．H2O(145mg,3.44mmol)，在RT下攪拌所得RM 4小時。在減壓下濃縮RM，用水稀釋，再用CH2Cl2清洗之。用飽和NaHSO4酸化水層至pH~3，再用CH2Cl2萃取之。乾燥有機層，在減壓下濃縮，得到5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(270mg,84%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=278.3(MW計算值277.28)；Rt=1.66min。
步驟2：步驟1中間物(270mg,0.97mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液冷卻後，加入草醯氯(0.25ml,2.92mmol)和DMF(2滴)。所得RM在RT下攪拌2小時。在惰氣下，減壓濃縮RM，用CH2Cl2(10mL)稀釋殘渣。0℃下，氨氣通過RM 5分鐘，在RT下攪拌RM 1小時。濃縮RM，用水稀釋，再用CH2Cl2萃取之。乾燥合併後之有機層，減壓濃縮，得到想要之化合物(240mg,89%)，沒有純化就用在下一步中。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=277.1(MW計算值276.29)；Rt=2.50min。
步驟3：步驟2中間物(150mg,0.54mmol)和K2CO3(150 mg,1.09mmol.)之甲苯(5mL)溶液用氬脫氣30分鐘。在RM中加入3-溴-5-氟-4-甲基-吡啶(97μL,0.815mmol)、CuI(5mg,0.027mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(10μL,0.092mmol)混合物，封管後在100℃加熱16小時。減壓濃縮RM，用水稀釋，再用EtOAc萃取之。乾燥有機層，減壓濃縮，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；1% MeOH in CH2Cl2)純化之，得到標題化合物(115mg,55%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=386.2(MW計算值385.39)；Rt=0.66min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.94(s,1H),8.48(s,1H),8.36(s,1H),7.98(s,1H),6.60(s,1H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),2.19(d,3H,J=0.88Hz),2.06(s,3H)。
實例68：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸醯胺鹽酸鹽N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-4-methoxy-pyridin-3-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide hydrochloride
步驟1：在乙基1H-吡唑-3-羧酸酯(1.80g,12.8mmol)之甲苯(12mL)溶液中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(1.13mL,13.5mmol)和TFA(14 μL,128μmol)，然後在80℃下攪拌混合物2小時。減壓下移除揮發物，用溶解殘渣，再用Na2CO3水溶液與鹽水清洗之。乾燥有機層，然後在減壓下移除揮發物，得到想要之化合物(2.6g,90%)，沒有進一步純化就用在下一步中。
步驟2：加入4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(40mg)至(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)之二聚物和頻哪醇硼烷(pinacolborane,1.14g)之戊烷(3mL)溶液中，在RT下攪拌混合物20分鍾。加入步驟1中間物(1.00g,4.49mmol)之戊烷(0.7mL)和THF(1.4mL)混合溶液，在RT下攪拌混合物3天。在減壓下移除揮發物，再用管柱層析法(SiO2,CH2Cl2/CH3OH)純化殘渣，得想要之化合物(1.4g,90%)。
1H-NMR(600 DMSO-d6)：δ=7.04(s,1H),5.76(dd,J=10.0,2.5Hz,1H),4.28(qd,J=7.1,2.8Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.60(ddd,J=14.0,7.3,5.0Hz,1H),2.25(tdd,J=12.7,9.9,4.1Hz,1H),2.00(dtd,J=13.1,4.0,1.7Hz,1H),1.98-1.91(m,1H),1.70-1.60(m,1H),1.55(tq,J=8.4,4.0Hz,2H),1.34-1.26(m,15H)ppm。
步驟3：BB-32(500mg,2.15mmol)、步驟2中間物(1.21g,4.31mmol)、LiOH(48mg,2.40mmol)和雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(110mg,215μmol)混合物在乾燥DMF之溶液中，在80℃及氮氣下攪拌1小時。減壓下移除揮發物，再用層析法(Interchim® cartridge 50SiHP/25g,Cy/EtOAc)純化之，得到想要之化合物。
步驟4：2,6-二氟苯胺(413mg,3.20mmol)之乾甲苯(3mL) 溶液用AlMe3(2M，在甲苯中，1.28mL,3.20mmol)處理，在0℃下攪拌混合物30分鐘。加入步驟3中間物(399mg,1.07mmol)之甲苯(7mL)溶液，在120℃下攪拌混合物1小時。小心加入NaOH(1M)水溶液，再用EtOAc萃取之。乾燥合併後之有機層，減壓下移除揮發物，得到粗製產物，沒有純化就用在下一步中(260mg,53%)。
步驟5：步驟4中間物(260mg,567mmol)用HCl(1.25M，在MeOH中，6.8mL,8.51mmol)處理，在RT下攪拌混合物2小時。加入叔丁基甲基醚，過濾以分離出所得之沉澱固體。用叔丁基甲基醚清洗固體，於減壓下乾燥之，得到想要之化合物(102mg,44%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=375.1(MW[M-HCl]+計算值=374.34)；Rt=0.64min。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.86(s,1H),8.42(s,1H),7.45-7.37(m,1H),7.21(t,J=8.0Hz,2H),7.14(s,1H),6.55(s,1H),4.40-4.32(m,2H),3.95(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
實例69：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酸醯胺鹽酸鹽N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(4,6-dimethoxy-pyridin-3-yl)-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide hydrochloride
標題化合物之製備方法類似於實例68。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=361.1(MW[M-HCl]+計算值=360.31)；Rt=0.60min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.87(s,1H),8.44(s,1H),7.48-7.35(m,1H),7.20(t,J=8.1Hz,2H),7.15(s,1H),6.57(s,1H),3.96(s,3H),3.91(s,3H)ppm。
實例70：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-hydroxy-4-methoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
在氮氣下，實例50步驟1中間物(30mg,79μmol)、KOH(12mg,238μmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1mg)和水(28μL)之混合物，加入氯[2-(二-叔丁基膦基)-2'，4'，6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-氨基乙基)苯基)]鈀(II)(1mg)之二噁烷(168μL)溶液，在80℃下攪拌混合物過夜。加入HCl(1M)，用NaHCO3水溶液中和混合物，再用EtOAc萃取之。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物。用管柱層析法(SiO2)純化殘渣，得到之想要之化合物(10mg,35%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=361.1(MW[M-HCl]+計算值=360.31)；Rt=0.47min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=9.84 (m,1H),7.44(s,1H),7.39(tt,J=8.5,6.3Hz,1H),7.21-7.13(m,2H),6.73(s,1H),5.89(s,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H)ppm。
實例71：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(6-ethoxy-4-hydroxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：RT下，4-芐氧基-吡啶-2-醇(5.0g,24.87mmol)、乙基碘(10.05mL,124.35mmol)和Ag2CO3(8.91g,32.33mmol)混合物在CHCl3(170mL)攪拌16小時。過濾RM，減壓濃縮濾液，得到粗製產物，再用管柱層析法(SiO2；10% EtOAc/Hex)純化之，得到4-芐氧基-2-乙氧基吡啶(2.2g,38%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=229.9(MW計算值229.27)；Rt=3.57min。
步驟2：在80℃下黑暗中，4-芐氧基-2-乙氧基-吡啶(500mg,2.18mmol)和NBS(389mg,2.18mmol)混合物在CH3CN(110mL)中攪拌16小時。濃縮RM，用EtOAc稀釋之，再用水清洗。乾燥有機層，減壓濃縮之，得到粗製產物，用管柱層析法(SiO2；2% EtOAc/Hex)純化之，得到4- 芐氧基-5-溴-2-乙氧基-吡啶(350mg,52%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=308.1 & 310.1(MW計算值308.17)；Rt=3.92min。
步驟3：4-芐氧基-5-溴-2-乙氧基-吡啶(500mg,1.63mmol)與BB-4a(563mg,2.12mmol)混合物在二噁烷(20mL)中，通入氬脫氣10分鐘。加入KF(284mg,4.89mmol)和雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(417mg,0.815mmol)至RM中，在100℃下加熱4小時。濃縮RM得到粗製產物，用管柱層析法(SiO2；25% EtOAc/Hex)純化之，得到想要之化合物(300mg,50%)。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=368.0(MW計算值367.40)；Rt=3.43min。
步驟4：想要之化合物(185mg,45%)之製備方法類似於前述實例。LC-MS(方法4)：m/z[M+H]+=465.0(MW計算值464.46)；Rt=4.60min。
步驟5：步驟4中間物(175mg,0.377mmol)之MeOH(14mL)溶液，用氬脫氣30分鐘。接著，加入Pd-C(87mg,50% w/w)至RM中，在氫氣球壓力及RT下，攪拌所得RM 2小時。過濾催化劑，用甲醇(25mL)清洗之。減壓濃縮濾液，得到粗製產物，用20% CH2Cl2和己烷混合溶劑來磨碎粗製產物，得到標題化合物(90mg,63%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=375.1(MW計算值374.34)；Rt=0.49min。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=11.25(bs,1H),9.83(s,1H),7.97(s,1H),7.42-7.36(m,1H),7.17(t,2H,J=8.0Hz),6.75(s,1H),6.29(s,1H),4.30(q,2H,J=6.8Hz),3.77(s,3H),1.31(t,3H,J=7.0 Hz)。
實例72：5-[3-氰基-6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-[3-Cyano-6-(trifluoromethyl)-pyridin-2-yl]-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從買得之2-溴-6-三氟甲基菸鹼腈(200mg,797μmol)和BB-4a(446mg,1.59mmol)合成標題化合物(32mg，兩步驟產率17%)之方法類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=408.1(MW計算值=407.3)；Rt=0.74min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=10.10(s,1H),8.87(d,J=8.1Hz,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(tt,J=8.5,6.3Hz,1H),7.21(t,J=8.1Hz,2H),4.16(s,3H)ppm。
實例73：5-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺5-(6-tert-Butyl-3-cyano-pyridin-2-yl)-N-(2,6-difluoro-phenyl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
從買得之6-叔丁基-2-氯煙腈(100mg,514μmol)和BB-4a(215mg,770μmol)合成標題化合物(35mg，兩步驟產率17%)之方法，類似於實例42之兩步驟。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=396.2(MW計算值=395.4)；Rt=0.83min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=10.04(s,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.20(t,J=8.1Hz,2H),4.18(s,3H),1.40(s,9H)。
實例74：N-(2,6-二氟-苯基)-5-[2-甲氧基-5-(4-甲基-5-氧代-4H-[1,3,4]惡二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-[2-methoxy-5-(4-methyl-5-oxo-4H-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-pyridin-3-yl]-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
步驟1：5-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊環-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1,3,4-噁二唑-2-(3H)-酮(製備方法類似於WO 2013164769,240mg,720μmol)、甲基5-溴-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯(473mg,2.16mmol)、LiOH(25mg,1.08mmol)和雙(三-叔丁基膦)鈀(0)(73mg, 144μmol)混合物在DMF(0.4mL)和THF(3.3mL)中，在氮氣及85℃下攪拌2小時。減壓下移除揮發物，再用層析法(Interchim® cartridge50SiHP/25g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(84mg,34%)。
步驟2：2,6-二氟苯胺(299mg,2.32mmol)之乾甲苯(0.3mL)溶液用AlMe3(2M，在甲苯中，0.28mL,695μmol)處理，在0℃下攪拌混合物30分鐘。加入步驟2中間物(80mg,232μmol)之甲苯(0.3mL)溶液，在120℃下攪拌混合物1小時。小心地加入NaOH(1M)之水溶液，再用EtOAc萃取混合物。乾燥合併後之有機層，在減壓下移除揮發物。用層析法(Interchim® cartridge 50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(25mg,24%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=443.1(MW計算值=442.4)；Rt=0.67min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=9.91(s,1H),8.74(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.17-8.12(m,1H),7.40(tt,J=8.5,6.2Hz,1H),7.23-7.15(m,2H),6.95(s,1H),4.03(s,3H),3.83(s,3H),3.43(s,3H)。
實例75：N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-二甲基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺N-(2,6-Difluoro-phenyl)-5-(4-dimethylamino-6-methoxy-pyridin-3-yl)-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid amide
實例56(153mg,406μmol)、二甲基胺鹽酸鹽(231mg,2.84 mmol)與DIPEA(440μL,3.41mmol)混合物在2-丙醇(3.2mL)，用微波加熱至120℃，24小時。在減壓下移除揮發物，用層析法(Interchim® cartridge 50SiHP/12g,Cy/EtOAc)純化殘渣，得到想要之化合物(42mg,27%)。
LC-MS(方法2)：m/z[M+H]+=388.2(MW計算值=387.39)；Rt=0.46min。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ=9.88(s,1H),7.82(d,J=1.2Hz,1H),7.39(tt,J=8.4,6.2Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,2H),6.81(d,J=1.0Hz,1H),6.21(s,1H),3.86(s,3H),3.71(s,3H),2.65(s,6H)。
下列化合物用類似之方法合成：
醫藥方法
本發明之化合物以經依據下述類似程序來測試其對CRAC通道之效果。
HEK鈣離子電流分析
本發明化合物對細胞內[Ca2+]之效果係使用HEK293細胞株(ECACC)測試之。用含有10% FCS(Gibco)之DMEM/F12/Glutamax(Gibco)培養基培養HEK293細胞，維持在37℃和5% CO2之培養條件。細胞一週分裂兩次(分別是3*106(週一至週四)與1*106(週四至週一)細胞/50ml培養基，在T-175 ZK培養瓶中)。在實驗前24小時，細胞接種在96孔盤中(塗布聚D-離氨酸之96孔黑色/透明盤，BD Biocoat REF 356640)，接種密度為40,000細胞/孔，培養基為含有10% FCS(Gibco)之DMEM/F12(Gibco)，維持在37℃和5% CO2。在儲存-消耗(store-depletion)前，移除細胞培養基，再依據製造商指示，於37℃下60分鐘，5% CO2，於細胞中加入名義上沒有鈣離子之HBS緩衝液(140mM NaCl、4mM KCl、0.2mM MgCl2、11mM D-葡萄糖及10mM HEPES,pH 7.4)中之鈣離子敏感之螢光染劑，鈣離子敏感之螢光染劑係被包含在鈣-4-分析套組 (Molecular Devices)中。細胞內鈣離子儲存處之被動消耗是在黑暗中室溫下由SERCA抑制劑毒胡蘿蔔素(最後濃度2μM)處理10分鐘所引發。預防鈣離子經由活化之鈣池調控型鈣離子通道之立即進入，在儲存-消耗時，細胞維持在含有100μM EGTA之無鈣離子之HBS緩衝液。隨後，細胞內鈣離子濃度變化由FLIPR設備(Molecular Devices)監控。簡言之，在調整細胞外緩衝液為3mM CaCl2之前，讓基線顯示儲存後(post-store)之消耗1分鐘。由預活化SOC通道所導致之細胞內鈣離子之增加，先監控15分鐘，直到細胞內鈣離子已經下降至穩定狀態。最後，服用化合物，紀錄鈣離子訊號10分鐘。使用服用後之9.5-10分鐘之平均鈣離子訊號來定量在EK293細胞內內生SOC之抑制。零抑制(MAX)定義為在只加DMSO而沒有加化合物之孔(wells)中所量測到之訊號。100%抑制(MIN)之定義為在加入鈣離子前沒有用TG處理且只加DMSO而沒有加化合物之孔中所獲得之訊號。測量化合物之IC50，例行做法是用8個濃度之系列稀釋(1：3.16)進行測試，起始濃度為10μM。若IC50至少為2.5-3μM，可定出可信之IC50。
Jurkat分泌IL-2之分析
本發明化合物對於白細胞介素-2(IL-2)之分泌或釋放之影響是用Jurkat T細胞株(ECACC)之無性細胞系E6-1來測試。Jurkat T細胞是培養在含有10% FCS(Gibco)之DMEM/F12/Glutamax(Gibco)培養基中，維持在37℃及5% CO2。一星期，細胞分裂兩次(分別是5*106(週一至週四)及1*107(週四至週一)細胞/50ml培養基，在T-175 ZK培養瓶 中)。在實驗前，細胞接種在96孔盤(Cellstar 96 Well；Cat No.655180,Greiner bio-one)，接種密度為5*105細胞/孔，培養基為含有10% FCS(Gibco)之DMEM/F12/Glutamax(Gibco)，在37℃及5% CO2下培育60分鐘。接著，在孔中加入化合物，再於37℃及5% CO2下培育30分鐘。在37℃及5% CO2下，用15μg/ml植物血凝素(Phytohemagglutinin,PHA；Sigma)刺激細胞22小時。在取樣上清液前，先讓細胞離心(200*g/5min/RT)。IL-2釋放到上清液中之量，依據製造者指示，用人類IL-2 AlphaLisa kit(Perkin Elmer)來定量之。冷光鄰近效應(Luminescence proximity)之測量是用設定在螢光態(激發光：680/30nm；放射光：620/40nm)之Synergy H4 reader(BioTek)來施行之。對IL-分泌/釋放在/來自Jurkat T細胞之抑制效果之定量方法如下：零抑制(MAX)定義為在只加PHA & DMSO而沒有加化合物之細胞之上清液中之[IL-2]濃度。100%抑制(MIN)之定義為依序用1μM環孢素A(Cyclosporine A,Sigma)及15μg/ml PHA處理後之細胞之上清液之[IL-2]濃度。測量化合物之IC50，例行做法是用8個濃度之系列稀釋(1：3.16)進行測試，起始濃度為10μM。
在這些分析中，本發明之實例化合物展現對CRAC通道或IL-2分泌之抑制效果，位於下述之範圍之間：IC50數值<0.5μM(A)、0.5-1.0μM(B)、1.0-5.0μM(C)及未決定之IC50(n.d.)或化合物為10μM時之抑制率(%)<50%(C)、50%-70%(B)、>70%(A)。請見下面之表一。
表1：
令人驚訝地得知，和在吡啶部分氮原子之鄰位沒有取代基之比較例1、2(WO 2014/108336)相比，本發明之在吡啶部分之特定取代 模式(如表2中化學結構通式(Ib)所示之類似結構)對於藥學活性具有顯著之影響力。
比較例1、2之製備方法類似於揭露於WO 2014/108336中者。
而且，依據本發明之化合物，對於其物理化學性質，已被證明係為有益。在表3中，提供實例以及習知US 2006/0173006(比較例3、4)及WO 2013/164769(比較例5)中之類似化合物之濁度溶解度(nephelometric solubility)數據。
濁度溶解度之測量
BMG Labtech Nephelostar(S/N 504-0167)，37℃；收益：100；雷射光束焦點1.5mm；雷射強度80%；測量時間/孔0.1秒；定位延遲0.1秒；資料分析：BMG Labtech MARS軟體。
使用BMG Labtech Nephelostar測量，加入化合物(2,5,10, 20,30,40,50,60,80,100[μg/mL])之DMSO儲藏溶液至磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4，購自Invitrogen，目錄編號10010-056)；培養時間：2分鐘(空白測量：包含DMSO(2.5μL)和緩衝鹽水(47.5μL))；液體樣品中之不溶解微粒係使用散射光來進行測量。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有以下化學結構通式(I)： 其中R1為H、C1-4-烷基或C3-6-環烷基；R2為H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、OH、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)C1-4-烷基或N(C1-4-烷基)2；L為化學鍵、O、C1-4-亞烷基、C1-4-亞烷基-O或O-C1-4-亞烷基；R3選自以下群組，其包含Cl、OH、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、5至6員雜芳基、C(=O)OH、C(=O)O-C1-4-烷基、C(=O)NH2、C(=O)N(H)C1-4-烷基、C(=O)N(C1-4-烷基)2、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)、S(=O)2C1-4-烷基、S(=O)C1-4-烷基、S(=O)2NH2、S(=O)2N(H)C1-4-烷基或S(=O)2N(C1-4-烷基)2；R4、R5及R6分別獨立地選自以下群組，其包含H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2或NH(C=O)(C1-4-烷基)；及 A為苯基或5至6員環雜芳基，其中該雜芳基、環烷基及雜環烷基分別獨立為未取代、單取代或多取代；以及其中該C1-4-烷基及C1-4-亞烷基分別獨立為線形或分支，而且分別獨立為未取代、單取代或多取代；該化合物之形式選擇性為單一立體異構物或立體異構物之混合物、游離之化合物及/或生理上可接受之鹽類或溶劑合物(solvate)。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其特徵為其具有以下化學結構通式(Ia)： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L及A如請求項1所定義之。
  3. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該R2選自以下群組，其包含H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、環丙基、OH、OCH3、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)CH3或N(CH3)2。較佳為R2選自以下群組，其包含H、Cl、NH2、CH3或CH2CH3。更佳為R2為H。
  4. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該R1 選自以下群組，其包含未取代之C1-4-烷基及未取代之環丙基。較佳為R1為CH3或CH2CH3。更佳為R1為CH3。
  5. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該A選自以下群組，其包含苯基(phenyl)、啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、三嗪基(triazinyl)及啶基(pyridinyl)之N-氧化物、吡嗪基(pyrazinyl)之N-氧化物、嘧啶基(pyrimidinyl)之N-氧化物、噠嗪基(pyridazinyl)之N-氧化物或三嗪基(triazinyl)之N-氧化物，上述A之各種態樣為未取代、單取代或多取代，其取代基分別獨立地選自以下群組，其包含F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2或NH(C=O)(C1-4-烷基)。
  6. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為A具有副結構(II)， 其中K1為N或CR7，K2為N、CR8或N+-O-，及K3為N或CR8；每個R7分別獨立地選自H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基或C3-6-環烷基；以及 每個R8分別獨立地選自以下群組，其包含H、F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2或NH(C=O)(C1-4-烷基)。
  7. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該A為2,6-二氟苯基(2,6-difluorophenyl)、5-氟-4-甲基-吡啶-3-基(5-fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl)、3氟-吡啶-4-基(3-fluoro-pyridin-4-yl)、2,4-二甲基吡啶-5-基(2,4-dimethyl-pyridin-5-yl)、3,5-二氟-吡啶-4-基(3,5-difluoro-pyridin-4-yl)、3,5-二氟-吡啶-2-基(3,5-difluoro-pyridin-2-yl)、3,5-二氯-吡啶-4-基(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)、3-氯-5-氟-吡啶-4-基(3-chloro-5-fluoro-pyridin-4-yl)、3-氟吡啶-2-基(3-fluoro-pyridin-2-yl)、4-氟-5-甲基-吡啶-3-基(4-fluoro-5-methyl-pyridin-3-yl)、2,6-二氟-4-甲氧基苯基(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)、2-氯苯基(2-chlorophenyl)、2-氯-4-氟苯基(2-chloro-4-fluorophenyl)、2-氯-6-氟苯基(2-chloro-6-fluorophenyl)及2,4-二氟苯基(2,4-difluorophenyl)。
  8. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該R5選自以下群組，其包含F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、3至7員雜環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、-O-(3至7員雜環烷基)，其中該C1-4-烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代，且其中該C3-6-環烷基與該3至7員雜環烷基分別獨立為未取代、單取代或多取代。
  9. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該R4及該R6分別獨立地選自以下群組，其包含H、F、Cl、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2。
  10. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該化學結構通式(I)係由該化學結構通式(Ia)所表示，其中該R4及該R6分別獨立地選自以下群組，其包含H、F及CH3。較佳為R4選自以下群組，其包含H、F或CH3，該R6為H。
  11. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為L-R3為C1-4-烷基、C3-6-環烷基、(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、O-C3-6-環烷基、O-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-C3-6-環烷基、O-C1-4-亞烷基-(3至7員雜環烷基)、O-C1-4-亞烷基-(5至6員雜芳基)、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)、N(C1-4-烷基)(C=O)(C1-4-烷基)、N(H)S(=O)2(C1-4-烷基)及N(C1-4-烷基)S(=O)2(C1-4-烷基)，其中該C1-4-烷基與C1-4-亞烷基為線形或分支，而且為未取代、單取代或多取代，該5至6-員雜芳基、C3-6-環烷基與3至7員雜環烷基為未取代、單取代或多取代。
  12. 根據前述申請專利範圍一項或多項所述之化合物，其特徵為該化學結構通式(I)係由化學結構通式(Ia)所表示，其中R1為CH3； R2為H；R5選自以下群組，其包含CF3、CH3、OCH3、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、O(CH2)3CH3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)CH2CH3、OC(CH3)3、OCF3、OCH2CF3、OCF2H、OCFH2、O-環丙基、O-環丁基、O-環戊基、O-環己基或O-氧雜環丁烷基(O-oxetanyl)；R4及R6為H；L-R3選自以下群組，其包含CH3、CF3、環丙基、OCH3、N(CH3)2、OCH2CH3、O(CH2)2CH3、OCH(CH3)2、OCH2CH(CH3)2、OC(CH3)3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OCH2CF3、O-環丙基、O-環丁基、OCH2-環丙基、OCH2-環丁基、O-(3-氧雜環丁烷基)及OCH2-(3-氧雜環丁烷基)；以及A選自以下群組，其包含苯基或啶基，A可為未取代、單取代或多取代，且A之取代基獨立地選自以下群組，其包含F、Cl、Br、CN、CF3、CF2H、CFH2、C1-4-烷基、C3-6-環烷基、OH、O-C1-4-烷基、OCF3、OCF2H、OCFH2、NH2、N(H)C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、NH(C=O)(C1-4-烷基)。
  13. 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其包含1. 5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；2. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；3. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑 -3-羧酸醯胺；4. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；5. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；6. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；7. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；8. 5-(6-環丙基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；9. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；10. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；11. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；12. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；13. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 14. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；15. 5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；16. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；17. 5-(4,6-二乙氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；18. 5-(6-環丙基氧-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；19. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-[(5-甲基-異噁唑-3-基)-甲氧基]-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；20. 5-[6-(環丁基-甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；21. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[2-(二甲基氨基)乙基氧]-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；22. 5-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；23. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；24. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3- 羧酸醯胺；25. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-羥基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；26. 2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨基甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸乙酯；27. 2-[5-[5-[(2,6-二氟-苯基)-氨基甲醯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-基]-4-甲基-吡啶-2-基]氧基乙酸；28. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；29. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-[(二甲基-氨基甲醯基)-甲氧基]-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；30. 5-[6-(氨基甲醯基-甲氧基)-4-甲基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；31. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；32. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；33. 5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；34. 5-(6-環丙基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 35. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；36. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-乙氧基-5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；37. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-二甲基氨基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；38. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；39. 5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(3-氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；40. 5-(5-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；41. 5-(6-氰基-4-甲基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；42. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；43. 5-[6-(二氟-甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；44. 5-[6-(二氟-甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；45. 5-[6-(環丙基-甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲 基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；46. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3--羧酸醯胺；47. 5-[4-(二氟-甲氧基)-6-乙氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；48. 5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；49. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-乙氧基-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；50. 5-(6-氯-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；51. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(氧雜環丁烷-3-基-甲氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；52. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(6-異丙氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；53. 5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；54. 5-(6-環丙基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；55. 5-[6-(環丁基-甲氧基)-4-甲氧基-吡啶-3-基]-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺； 56. 5-(4-氯-6-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；57. 4-氯-N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；58. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；59. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[6-(甲氧基甲基)-4-甲基-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；60. N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-5-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；61. 5-(6-環丙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；62. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[4-甲氧基-6-(氧雜環丁烷-3-基-氧基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；63. 5-[6-環丙基-4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；64. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；65. N-(3,5-二氟-吡啶-4-基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；66. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(4,6-二甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基 -1H-吡唑-3-羧酸醯胺；67. 5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-N-(5-氟-4-甲基-吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；68. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；69. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；70. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-羥基-4-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；71. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(6-乙氧基-4-羥基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；72. 5-(3-氰基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；73. 5-(6-叔丁基-3-氰基-吡啶-2-基)-N-(2,6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；74. N-(2,6-二氟-苯基)-5-[2-甲氧基-5-(4-甲基-5-氧代-4H-[1,3,4]惡二唑-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H吡唑-3-羧酸醯胺；75. N-(2,6-二氟-苯基)-5-(4-二甲基氨基-6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸醯胺；該化合物之形式選擇性地為游離之化合物及/或生理上可接受之鹽類或溶劑合物。
  14. 一種藥學組成，其包括根據申請專利範圍第1項至第13項中一項或多項所述之化合物及一或多個適合且藥學上相容之助劑。若適當，更包括一或多個藥學上具有活性之化合物。
  15. 一種根據申請專利範圍第1項至第13項中一項或多項所述之化合物，其用來治療及/或預防一或多種失調，該失調選自以下群組，其包含炎性病症、自身免疫性疾病和過敏性疾病、特別係牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、炎性腸病、哮喘及過敏性鼻炎。
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