TW201605834A - 作爲抗病毒劑的咪唑衍生物及其製藥用途 - Google Patents

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本發明公開了一種抗病毒化合物及其在製備治療病毒感染藥物上的應用。具體地，本發明涉及治療呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。

Description

作為抗病毒劑的咪唑衍生物及其製藥用途
本發明涉及一種抗病毒化合物及其在製備治療病毒感染藥物上的應用。具體地，本發明涉及治療呼吸道合胞病毒感染的咪唑衍生物。
呼吸道合胞病毒(RSV)是引起嬰兒、兒童、老人和免疫力受損者嚴重的下呼吸道感染的主要原因。嚴重的病毒感染可引起需要住院治療或導致死亡的細支氣管炎或肺炎(JAMA，1997，277，12)。目前已批准利巴韋林用於治療該病毒感染，利巴韋林是以氣霧劑形式鼻內給藥的核苷類似物，其藥物毒性相當大，並且其功效尚有爭議。除利巴韋林外，RespiGam和Synagis分別是中和RSV的免疫球蛋白和單克隆抗體。它們是現已批准的預防性用於RSV感染高危兒童治療的兩種生物製劑。RespiGam和Synagis非常貴並且需要非胃腸道給藥。
已知很多藥物可用於抑制呼吸道合胞病毒(De Clercq，Int.J.Antiviral Agent，1996，7，193)。Y.Tao等人(EP0058146A1，1998)披露已知的抗組織胺劑西替利嗪顯示抗RSV活性。Tidwell等人的J.Med.Chem.1983，26，294(US4,324,794，1982)、Dubovi等人的Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1981，19，649中均報導了一系列作為RSV抑制劑的脒基化合物。Hsu等人在US5,256,668(1993)中也公開了一系列具有抗RSV抗病毒活性的6-胺基嘧啶酮。另外，Y.Gluzman等人(AU專利，Au-A-14，704，1997)和P.R.Wyde等人(Antiviral Res.1998，38，31)中公開了一系列用於治療和/或預防RSV感染的含三嗪化合物。 S.Shigeta等人在Antiviral Chem.&amp；Chemother.1992，3，171中公開的吡啶並[1,2-a]苯並吡咯和嘧啶並[1,2a]苯並咪唑。已證明這些化合物抑制正粘液病毒和副粘液病毒在HeLa細胞中複製。據報導，具有乙二醇連接基的雙-苯並咪唑也是有效的鼻病毒抑制劑(Roderick等人，J.Med.Chem.1972，15，655)。其他在結構上有關的化合物為具有抗真菌活性的雙-苯並咪唑(B.Cakir等，Eczacilik Fak Derg.1988，5，71)。近期，Yu等人發現了一系列治療和預防RSV感染的苯並咪唑(WO 00/04900)。另外，Theodore Nitz也發現了一系列在Hep-2細胞組織培養基測定中抑制RSV的化學式III之化合物(WO 99/38508)。
目前，BMS公開了BMS433771，其結構通式如化學式(B-I)所示：
Viral的WO2013068769A1公開了一類化合物，其結構通式如化學式(B-Ⅱ)所示： (B-Ⅱ)
AstraZeneca的WO2010103306A1公開了一類化合物，其結構通式如化學式(B-Ⅲ)所示：
儘管現有技術中存在上述化合物可用於抑制呼吸道合胞病毒，但是它們在活性以及溶解性等方面有待改進。
本發明的目的在於提供化學式(I)、(Ⅱ)、(Ⅲ)或(Ⅳ)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，A、E、A’、E’、A”、E”、A'''、E'''分別獨立地代表N或選擇性地被取代的CH； Y、Y’、Y”、Y'''分別獨立地代表選擇性地被取代的(CH2)p，p為0-3的整數，當p為0時，Y、Y’、Y”、Y'''代表僅起連接作用的單鍵；虛線代表單鍵、雙鍵或者不成鍵，當 中虛線均代表不成鍵時，該結構單元不存在；D、D’、D”、D'''分別獨立地代表C或N，當D、D'、D”或D'''為C時，其連接的虛線代表單鍵，當D、D’、D”或D'''為N時，其連接的虛線代表不成鍵；M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''分別獨立地代表H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基；R1、R1’、R1”分別獨立地選自H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基；R1'''代表氟、氯、溴、碘、CN、OH、SH、NH2、鹵代或羥代或未被取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；m、m’、m”分別獨立選自0、1、2、3或4；m'''選自1、2、3或4；R2、R2’、R2”、R2'''分別獨立地選自H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基； Z、Z’分別獨立地代表選擇性地被取代的NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t，R5選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，t為0或1，q為0、1、2或3，t與q不同時為0；U或V分別獨立地代表選擇性地被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，r1、r3分別獨立地選自0、1、2或3，r2為0或1，r1、r2和r3同時為0表示U或V代表僅起連接作用的單鍵，且U和V不同時為單鍵；L代表雜原子或雜原子團；T’、T”分別獨立地代表H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基；B代表選擇性地被取代的3~8員脂環烴；Q、Q’、Q”、Q'''分別獨立地代表選擇性地被取代的5-12員環烴或5-12員雜環烴；選擇性地，所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有一個或多個掌性中心； 選擇性地，可將結構單元替換為 選擇性地，可將結構單元 替換成 T1-4中的0、1或2個選自N，其餘選自C(Rt)；D1-4中的1個選自單鍵或-C(Rd1)(Rd2)-，另一個選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，其餘兩個選自-C(Rd1)(Rd2)-； Rt、Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基或雜烷基、C3-10環烴基或雜環烴基、被C3-10環烴基或雜環烴基取代的C1-10烷基或雜烷基；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；R02選自C1-10烷基、C1-10烷胺基、N,N-二(C1-10烷基)胺基、C1-10烷氧基、C1-10烷醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷胺基、C3-10雜環烷胺基、C3-10環烷氧基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基；雜原子或雜原子團分別獨立地選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-和/或-S(=O)2-；Rd3-d7分別獨立地選自H、R03；R03選自C1-10烷基、C1-10烷基醯基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺醯基、C1-10烷基亞磺醯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基醯基、C3-10環烷氧羰基、C3-10環烷基磺醯基、C3-10環烷基亞磺醯基；R02、R03選擇性地被R001取代；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、胺甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；R01、R001、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3。
本發明的一實施例中，虛線代表單鍵或雙鍵，M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''分別獨立地代表選擇性地被取代的CH2CH、NH或N。
本發明的一實施例中， 不存在，M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''分別獨立地代表選擇性地被取代的[C1-12烴基、C1-12雜烴基、C1-12烴雜基、C1-12烴雜基C1-12烴基、-C1-12OH、-C0-12COOH、-OC1-12COOH、-C1-12CN、-C0-12C(=O)NH2、-C0-12OC1-12、-C0-12C(=O)C1-12、-C0-12C(=O)OC1-12、-C0-12O(O=)CC1-12、-C0-12S(=O)C1-12或-C0-12S(=O)2C1-12]，其中，上述基團本身選擇性地以芳香環、雜芳環、脂肪環、雜脂肪環、脂肪鏈和/或雜脂肪鏈的形式存在，且所述芳香環、雜芳環、脂肪環、雜脂肪環、脂肪鏈和/或雜脂肪鏈的數目、成環原子及其數目、環與環或者環與鏈或者鏈與鏈之間的連接方式在化學上可穩定實現的前提下是任意的，雜原子或雜原子團分別獨立地選自O、S、N、S(=O)和/或S(=O)2，雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的。
本發明的一實施例中，M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''分別獨立地代表鹵代或羥代或胺代或未被取代的C6-12芳基或雜芳基或芳雜基、C3-8脂環基或雜脂環基或脂環雜基、C1-6烷基、C1-6烷雜基、C1-6雜烷基、C2-6烯基或炔基、C2-6雜烯基或雜炔基、C2-6烯雜基或炔雜基，所述雜原子或雜原子團分別獨立地選自O、S、N、S(=O)和/或S(=O)2，雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的。
本發明的一實施例中，M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''分別獨立地代表鹵代或羥代或胺代或未被取代的苯基、、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呱嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基。
本發明的一實施例中，M、W分別獨立地代表鹵代或羥代或胺代或未被取代的甲基、乙基。
本發明的一實施例中，Q、Q’、Q”、Q'''分別獨立地代表化學式(a)所示之結構單元：
其中，Xa、Xb、Xc、Xd分別獨立地代表N或者選擇性地被取代的CH。
本發明的一實施例中，B代表選擇性地被取代的環丙基或環丁基或環戊基或環己基或環庚基或環辛基。
本發明的一實施例中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構式如化學式(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或(Ⅷ)所示：
其中，X1、X2、X3、X4、X1’、X2’、X3’、X4’、X1”、X2”、X3”、X4”、X1'''、X2'''、X3'''、X4'''分別獨立地代表N或者選擇性地被取代的CH；選擇性地，可將結構單元 替換成 T1-4、D1-4如上述所定義。
本發明的一實施例中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構式如化學式(X)所示：
其中，M1a、M2a、M3a、M4a分別獨立地代表N或選擇性地被取代的CH，且至少其一為N；R1a選自H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基；ma選自0、1、2、3或4；R3a選自H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基；Za代表選擇性地被取代的NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t，R5選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，t為0或1，q為0、1、2或3，t與q不同時為0；Ua或Va分別獨立地代表選擇性地被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，r1、r3分別獨立地選自0、1、2或3，r2為0或1，r1、r2和r3同時為0時，表示Ua或Va代表僅起連接作用的單鍵，且Ua或Va不同時為單鍵；La代表雜原子或雜原子團；Qa代表選擇性地被取代的5-12員環烴或5-12員雜環烴；和選擇性地，所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有一個或多個掌性中心。
本發明的一實施例中，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構式如化學式(XI)所示：
其中，各變數如上述所定義。
本發明的一實施例中，R1、R1’、R1”、Rt、Rd1、Rd2、R1a各自獨立地選自氟、氯、溴、碘、CN、選擇性地被取代的NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基。
本發明的一實施例中，R1、R1’、R1”、Rt、Rd1、Rd2、R1a各自獨立地選自氟、氯、溴、碘、CN、CF3、NH2、CH3、CH2NH2或CH(NH2)2。
本發明的一實施例中，R1'''選自氟、氯、溴、碘、CH3、CF3、CN、OH、SH或NH2。
本發明的一實施例中，R2、R2’、R2”、R2'''、R3a分別獨立地選自選擇性地被取代的-C1-10R3，碳鏈或者碳環上選擇性地插入一個或多個雜原子或雜原子團，其中，R3選自OR4、H、鹵素、CN、=O或選擇性地被取代的NH2、醯胺、-COOH或-OS(=O)2CH3；R4選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯、亞磺酸鹽或H； 碳鏈或者碳環上的雜原子或雜原子團選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-和/或-S(=O)2-，Rd3-d7如上述所定義；優選地，雜原子或雜原子團選自O、NH、-S(=O)2-Si、Si(Me2)和/或Si(OH)。
本發明的一實施例中，R2、R2’、R2”、R2'''、R3a選自、C1-6R2b、、C1-6烴基或 h1-5、f1-3各自獨立地選自0、1、2、3；R2a、R2b各自獨立地選自CN、OR2x、C(=O)R2y；R2x選自H、膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯或亞磺酸鹽；R2y選自選擇性地被鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的OH、NH2或-OC1-6
R2c選自O、S、C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、CR2c1R2c2、NR2c3；R2d選自N、CR2d1；R2c1、R2c2、R2c3、R2d1分別獨立地選自H、鹵素、CN或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基； R4選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯、亞磺酸鹽或H。
本發明的一個實施例中，R2選自選擇性地被0~3個鹵素、NH2、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳鏈上選擇性地插入1個-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-。
本發明的一實施例中，R2、R2’、R2”、R2'''、R3a選自 R4選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯、亞磺酸鹽或H。
本發明的一實施例中，所述膦酸酯或膦酸鹽選自-P(=O)(OC2H5)2、-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(OK)2。
本發明的一實施例中，Z、Z’、Za代表C=O、C=S或選擇性地被取代的CH2。
本發明的一實施例中，U、V、Ua或Va分別獨立地代表選擇性地被取代的[CH2、(CH2)2、O(CH2)2、(CH2)2O、NH(C=O)、(C=O)NH]或C=O。
本發明的一實施例中，L、La代表O、S、S=O、S(=O)2或選擇性地被取代的NH。
本發明的一實施例中，T’、T”分別獨立地選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷氧基、選擇性地被取代的NH2、選擇性地被取代的5-12員環基或雜環基或環雜基，所述NH2的取代基選自C1-6烷基、C5-8雜環基、C5-8雜環基C1-6烷基或C5-8環雜基C1-6烷基，NH2的取代基數目為1或2，所述雜原子或雜原子團選自O、S、N、S(=O)或S(=O)2。
本發明的一實施例中，T’、T”分別獨立地選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的CH3、CH(CH3)2、環丙基、OCH3、OCH(CH3)2、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、、苯基、或
本發明的一實施例中，A、A’、A”、A'''、E、E’、E”、E'''、Y、Y’、Y”、Y'''、M、W、M’、W’、M”、W”、M'''、W'''、R1、R1’、R1”、R1'''、R2、R2’、R2”、R2'''、R3、Z、Z’、U、V、L、T’、T”、Q、Q’、Q”、Q'''、X1、X2、X3、X4、X1’、X2’、X3’、X4’、X1”、X2”、X3”、X4”、X1'''、X2'''、 X3'''、X4'''M1a、M2a、M3a、M4a、R1a、R3a、R3、Za、Ua、Va、La、Qa、Xa、Xb、Xc、Xd的取代基選自鹵素、CN、=O、=S或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基。
本發明的一實施例中，所述烴基、雜烴基選自選擇性地被取代的C1-12烴基、C1-12雜烴基、C1-12烴雜基、C1-12烴雜基C1-12烴基、-C1-12OH、-C0-12COOH、-OC1-12COOH、-C1-12CN、-C0-12C(=O)NH2、-C0-12OC1-12、-C0-12C(=O)C1-12、-C0-12C(=O)OC1-12、-C0-12O(O=)CC1-12、-C0-12S(=O)C1-12或-C0-12S(=O)2C1-12，其中，上述基團本身選擇性地以芳香環、雜芳環、脂肪環、雜脂肪環、脂肪鏈和/或雜脂肪鏈的形式存在，且所述芳香環、雜芳環、脂肪環、雜脂肪環、脂肪鏈和/或雜脂肪鏈的數目、成環原子及其數目、環與環或者環與鏈或者鏈與鏈之間的連接方式在化學上可穩定實現的前提下是任意的，雜原子或雜原子團分別獨立地選自O、S、N、S(=O)和/或S(=O)2，雜原子或雜原子團的數目在化學上可穩定實現的前提下是任意的。
本發明的一實施例中，取代用的取代基選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH，或選自選擇性地被R01取代的C1-12烷基或雜烷基、C3-12環烴基或雜環烴基、被C3-12環烴基或雜環烴基取代的C1-12烷基或雜烷基；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、CHO、COOH、R02；R02選自C1-12烷基、C1-12烷胺基、N,N-二(C1-12烷基)胺基、C1-12烷氧基、C1-12烷醯基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺醯基、C1-12烷基亞磺醯基、C3-12環烷基、C3-12環烷胺基、C3-12雜環烷胺基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基醯基、C3-12環烷氧羰基、C3-12環烷基磺醯基、C3-12環烷基亞磺醯基； 雜原子或雜原子團分別獨立地選自-C(=O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(=NRd5)-、-S(=O)2N(Rd6)-、-S(=O)N(Rd7)-、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)-和/或-S(=O)2-；Rd3-d7分別獨立地選自H、R03；R03選自C1-12烷基、C1-12烷基醯基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺醯基、C1-12烷基亞磺醯基、C3-12環烷基、C3-12環烷基醯基、C3-12環烷氧羰基、C3-12環烷基磺醯基、C3-12環烷基亞磺醯基；R02、R03選擇性地被R001取代；R001選自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、CHO、COOH、三氟甲基、胺甲基、羥甲基、甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基；R01、R001、雜原子或雜原子團的數目分別獨立地選自0、1、2或3。
本發明的一實施例中，取代用的取代基選自鹵素、OH、SH、NH2、PH2、CN、=O、=S、CF3、-OCF3、-OCH3。
本發明的一實施例中，Z、Z’、Za的取代基選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C2-6烯基或炔基、選擇性地被取代的NH2、選擇性地被取代的5-12員環基或雜環基，所述NH2的取代基選自C1-6烷基、C5-8雜環基、C5-8雜環基C1-6烷基或C5-8環雜基C1-6烷基，NH2的取代基數目為1或2，所述雜原子或雜原子團選自O、S、N、S(=O)或S(=O)2。
本發明的一實施例中，Z、Z’、Za的取代基選自CF3、或，取代基的數目為1或2。
本發明的一實施例中，L、La的取代基選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基、-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)O亞烷基苯、-C(=O)C1-6烷基、-S(=O)2C1-6烷基、C1-6環烷基或C1-6雜環烷基、-S(=O)2C3-5環烷基、-C(=O)C3-5環烷基、-C(=O)OC3-6環烷基、-CHO，所述雜原子選自O、S或N，雜原子的數目為1或2。
本發明的一實施例中，L、La的取代基選自甲基、-C(=O)OC(CH3)3、-C(=O)OCH(CH3)2、苄氧羰基、-C(=O)CH(CH3)2、-S(=O)2CH3、
本發明的另一個目的在於提供化學式(Ⅸ)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
其中，R7選自-R8aOR8b、或 R8a選自選擇性地被鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的-C1-10烴基；R8b選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯或亞磺酸鹽；j1-5各自獨立地選自0、1、2、3；R9選自CN、OR9a、C(=O)R9b；R9a選自H、膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯或亞磺酸鹽；R9b選自H、選擇性地被鹵素、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的：OH、NH2或-OC1-6；R4選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯、亞磺酸鹽或H。
本發明的一實施例中，R8a選自
本發明的一實施例中，結構單元選自：
本發明的一實施例中，結構單元選自
本發明的一實施例中，R8b或R9a選自-P(=O)(OC2H5)2、-P(=O)(ONa)2或-P(=O)(OK)2。
本發明的優選實例如下：62)異丙基1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；63)1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮；64)異丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；65)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；66)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；67)異丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；68)異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；69)異丙基1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；70)(Z)-異丙基1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；71)異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯； 72)乙基-1’-((1-異戊基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；73)乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；74)乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；75)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；76)乙基-1’-((1-(3-(甲磺醯)丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；77)環戊基-1’-((1-(3-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；78)異丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；79)異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；80)異丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；81)異丙基6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；82)異丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯； 83)乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；84)1-(環丙甲醯)-6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；85)異丙基4’-氯-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；86)異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；87)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；88)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；89)1-環丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；90)2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；91)1-(1-甲基環丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮；92)1-乙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；93)1-環丙甲醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮； 94)1-丙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；95)1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；96)1-(2,2-二氟乙醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；97)1-甲磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；98)1-環丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；99)1-異丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；100)1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；101)乙基-1’-((4,5-二乙基-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；102)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；103)異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；104)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯； 105)1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；106)1-甲基磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；107)異丙基-1’-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；108)異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；109)異丙基-1’-((7-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；110)乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；選擇性地，上述化合物或其藥學上可接受的鹽具有一個或多個掌性中心。
本發明的另一目的在於提供一種藥物組合物，包括治療有效量的根據上述化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體。
本發明的另一目的在於提供上述化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物在製備治療呼吸道合胞病毒感染的藥物中的用途。
R4選自膦酸酯、膦酸鹽、磺酸酯、磺酸鹽、亞磺酸酯、亞磺酸鹽時，相應結構代表一種前藥，其水溶性得到極大的提高，適合靜脈或肌肉注射給藥。
C1-12選自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12；C3-12選自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11和C12。
C1-12烷基或雜烷基、C3-12環基或雜環烴基、被C3-12環烴基或雜環烴基取代的C1-12烷基或雜烷基包括但不限於：C1-12烷基、C1-12烷胺基、N,N-二(C1-12烷基)胺基、C1-12烷氧基、C1-12烷醯基、C1-12烷氧羰基、C1-12烷基磺醯基、C1-12烷基亞磺醯基、C3-12環烷基、C3-12環烷胺基、C3-12雜環烷胺基、C3-12環烷氧基、C3-12環烷基醯基、C3-12環烷基氧羰基、C3-12環烷基磺醯基、C3-12環烷基亞磺醯基；甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、環丙基、環丁基、丙基亞甲基、環丙醯基、苄氧基、三氟甲基、胺甲基、羥甲基、甲氧基、甲醯基、甲氧羰基、甲磺醯基、甲基亞磺醯基、乙氧基、乙醯基、乙磺醯基、乙氧羰基、二甲基胺基、二乙基胺基、二甲基胺基羰基、二乙基胺基羰基；N(CH3)2、NH(CH3)、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2CH2CN、 、-CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(=O)2CH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、 ；和苯基、噻唑基、聯苯基、萘基、環戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1,3-氧五環基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、呱啶基、1,4-二氧六環基、嗎啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呱嗪基、1,3,5-三噻烷基、1,3,5-三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基或喹喔啉基； 這裡所採用的術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機氨或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合 物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括無機酸鹽，所述無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氫根，磷酸、磷酸一氫根、磷酸二氫根、硫酸、硫酸氫根、氫碘酸、亞磷酸等；以及有機酸鹽，所述有機酸包括如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸和甲磺酸等類似的酸；還包括胺基酸(如精胺酸等)的鹽，以及如葡糖醛酸等有機酸的鹽(參見Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定的化合物含有鹼性和酸性的官能團，從而可以被轉換成任一鹼或酸加成鹽。
優選地，以領域中常用之方法使鹽與鹼或酸接觸，再分離母體化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母體形式與其各種鹽的形式的不同之處在於某些物理性質，例如在極性溶劑中的溶解度不同。
本文所用的“藥學上可接受的鹽”屬於本發明化合物的衍生物，其中，通過與酸成鹽或與鹼成鹽的方式修飾所述母體化合物。藥學上可接受的鹽的實例包括但不限於：鹼基，比如胺的無機酸或有機酸鹽、酸根，比如羧酸的鹼金屬或有機鹽等等。藥學上可接受的鹽包括常規的無毒性的鹽或母體化合物的季銨鹽，例如無毒的無機酸或有機酸所形成的鹽。常規的無毒性的鹽包括但不限於那些衍生自無機酸和有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸選自2-乙醯氧基苯甲酸、2-羥基乙磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氫根、碳酸、檸檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸鹽、羥基、羥萘、羥乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯乙酸、 磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水楊酸、硬脂酸、亞乙酸、琥珀酸、胺基磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、單寧、酒石酸和對甲苯磺酸。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過一般化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。一般地，優選醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水介質。
除了鹽的形式，本發明所提供的化合物還存在前藥形式。本文所描述的化合物的前藥容易在生理條件下發生化學變化從而轉化成本發明的化合物。此外，前體藥物可以在體內環境中通過化學或生化方法轉換為本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以以非溶劑化形式或者溶劑化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶劑化形式與非溶劑化的形式相當，都包含在本發明的範圍之內。本發明的某些化合物可以以多晶或無定形形式存在。
本發明的某些化合物可以具有不對稱碳原子(光學中心)或雙鍵。外消旋體、非對映異構體、幾何異構體和單個的異構體都包括在本發明的範圍之內。
本文中消旋體、雙非外消旋體(ambiscalemic)及非外消旋體(scalemic)或者對映體純的化合物的圖示法來自Maehr,J.Chem.Ed.1985,62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有說明，用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型。當本文所述化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱中心時，除非另有規定，它們包括E、Z幾何異構體。同樣地，所有的互變異構形式均包括在本發明的範圍之內。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)-和(+)-對對映體、(R)-和(S)-對映體、非對映異構體、(D)-異構體、(L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
可以通過的掌性合成或掌性試劑或者其他習知之方法製備光學活性的(R)-和(S)-異構體以及D和L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有掌性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域習知的分級結晶法或色譜法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用掌性固定相，並選擇性地與化學衍生法相結合(例如由胺生成胺基甲酸鹽)。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語“藥學上可接受的載體”是指能夠遞送本發明有效量活性物質、不干擾活性物質的生物活性並且對宿主或者患者無毒副作用的任何製劑或載體介質，代表性的載體包括水、油、蔬菜和礦物質、乳膏基質、洗劑基質、軟膏 基質等。這些基質包括懸浮劑、增粘劑、透皮促進劑等。它們的製劑為化妝品領域或局部藥物領域之通常知識者所習知。關於載體的其他資訊，可以參考Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st Ed.,Lippincott,Williams & Wilkins(2005)，該文獻的內容通過引用的方式併入本文。
術語“賦形劑”通常是指配製有效的藥物組合物所需要之載體、稀釋劑和/或介質。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“有效量”或“治療有效量”是指無毒但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。對於本發明中的口服劑型，組合物中一種活性物質的“有效量”是指與該組合物中另一種活性物質聯用時為了達到預期效果所需要的用量。有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域之通常知識者根據常規試驗確定。
術語“活性成分”、“治療劑”，“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，它可以有效地治療目標紊亂、疾病或病症。
術語“被取代的”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為酮基(即=O)時，意味著兩個氫原子被取代。酮取代不會發生在芳香基上。術語“選擇性地被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變數(例如R)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R 所取代，則所述基團可以選擇性地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學結構通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。例如，結構單元或表示其可在環己基或者環基二烯上的任意一個位置發生取代。
烷基和雜烷基原子團的取代基一般被稱為“烷基取代基”，它們可以選自但不限於下列基團中的一個或多個：-R’、-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R''`、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(=O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R''`、-NR”C(O)2R’、-NR''''`-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的數目為0~(2m’+1)，其中m’是這類原子團中碳原子的總數。R’、R”、R''`、R''''和R'''''各自獨立地優選氫、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1~3個鹵素取代之芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基團或芳烷基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每一個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上的R’、R”、R''`、R''''和R'''''基團時的每個這些基團。當R’和R”附著於同一個氮原子時，它們可與該 氮原子結合形成5-、6-或7-員環。例如，-NR’R“意在包括但不僅限於1-吡咯烷基和4-嗎啉基。根據上述關於取代基的討論中，本領域之通常知識者可以理解，術語“烷基”意在包括碳原子鍵合於非氫基團所構成的基團，如鹵代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和醯基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
與烷基原子團所述取代基相似，芳基和雜芳基取代基一般統稱為“芳基取代基”，選自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-鹵素、-SiR’R”R''`、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(=O)NR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R''`、-NR”C(O)2R’、-NR''''`-C(NR’R”R''')=NR''''、NR''''C(NR’R”)=NR'''、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的數量為0到芳香環上開放化合價的總數之間；其中R’、R”、R''`、R''''和R''''`獨立地優選自氫、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的雜烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的雜芳基。當本發明的化合物包括一個以上的R基團時，例如，每個R基團是獨立地加以選擇的，如同當存在一個以上R’、R”、R''`、R''''和R''''`基團時的每個這些基團。
芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U獨立地選自-NR-、-O-、CRR’-或單鍵，q是0到3的整數。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A(CH2)rB-的取代基所取代，其中A和B獨立的選自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r是1~4的整數。選擇性地，由此形成的新環上的一個單鍵可以替換為雙鍵。作為替代選擇，芳基或雜芳基環的相鄰原子上的兩個取代基可以選擇性地被通式為-A (CH2)rB-的取代基所取代，其中s和d分別獨立的選自0~3的整數，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R''`分別獨立地優選自氫和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有規定，術語“鹵代素”或“鹵素”本身或作為另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，術語“鹵代烷基”意在包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代(C1-C4)烷基”意在包括但不僅限於三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
鹵代烷基的實例包括但不僅限於：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通過氧橋連接的具有特定數目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“環烷基”包括飽和環基，如環丙基、環丁基或環戊基。C3-7環烷基包括C3、C4、C5、C6和C7環烷基。“鏈烯基”包括直鏈或支鏈構型的烴鏈，其中該鏈上任何的穩定位點上存在一個或多個碳-碳雙鍵，例如乙烯基和丙烯基。
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有規定，術語“雜”表示雜原子或雜原子團(即含有雜原子的原子團)，包括碳(C)和氫(H)以外的原子以及含有這些雜原子的原子團，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、矽(Si)、鍺(Ge)、鋁(Al)、硼(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)2-，以及選擇性地被取代的-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)2N(H)-或-S(=O)N(H)-。
除非另有規定，“環”表示被取代或未被取代的環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基、芳基或雜芳基。所謂的環包括單環、 聯環、螺環、並環或橋環。環上原子的數目通常被定義為環的員數，例如，“5~7員環”是指環繞排列5~7個原子。除非另有規定，該環選擇性地包含1~3個雜原子。因此，“5~7員環”包括例如苯基吡啶和呱啶基；另一方面，術語“5~7員雜環烷基環”包括吡啶基和呱啶基，但不包括苯基。術語“環”還包括含有至少一個環的環系，其中的每一個“環”均獨立地符合上述定義。
除非另有規定，術語“雜環”或“雜環基”意指穩定的含雜原子或雜原子團的單環、雙環或三環，它們可以是飽和的、部分不飽和的或不飽和的(芳族的)，它們包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子，其中上述任意雜環可以稠合到一個苯環上形成雙環。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。該雜環可以附著到任何雜原子或碳原子的側基上從而形成穩定的結構。如果產生的化合物是穩定的，本文所述的雜環可以發生碳位或氮位上的取代。雜環中的氮原子選擇性地被季銨化。一優選實施例是，當雜環中S及O原子的總數超過1時，這些雜原子彼此不相鄰。另一優選實施例是，雜環中S及O原子的總數不超過1。如本文所用，術語“芳族雜環基團”或“雜芳基”意指穩定的5、6、7員單環或雙環或7、8、9或10員雙環雜環基的芳香環，它包含碳原子和1、2、3或4個獨立地選自N、O和S的環雜原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已經定義過的其他取代基)。氮和硫雜原子可選擇性地被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香雜環上S和O原子的總數不超過1。橋環也包含在雜環的定義中。當一個或多個原子(即C、O、N或S)連接兩個不相鄰的碳原子或氮原子時形成橋環。優選的橋環包括但不限於：一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子和一個碳-氮基。值 得注意的是，一個橋總是將單環轉換成三環。橋環中，環上的取代基也可以出現在橋上。
雜環化合物的實例包括但不限於：吖啶基、吖辛因基、苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並巰基呋喃基、苯並巰基苯基、苯並噁唑基、苯並噁唑啉基、苯並噻唑基、苯並三唑基、苯並四唑基、苯並異噁唑基、苯並異噻唑基、苯並咪唑啉基、哢唑基、4aH-哢唑基、哢啉基、苯並二氫吡喃基、色烯、噌啉基十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃並[2,3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、吲哚醌基(isatino)、異苯並呋喃基、吡喃、異吲哚基、異二氫吲哚基、異吲哚基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基，八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、異噁唑基、羥吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯並黃嘌呤基、酚噁嗪基、酞嗪基、呱嗪基、呱啶基、呱啶酮基、4-呱啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並噁唑、吡啶並咪唑、吡啶並噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、異噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩並噁唑基、噻吩並噻唑基、噻吩並咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫噸基。還包括稠環和螺環化合物。
除非另有規定，術語“烴基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作為另一取代基的一部分表示直鏈、支鏈或環狀烴原子團或其組合，可以是完全飽和、單元或多元不飽和的，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價(如甲基)、二價(如亞甲基)或者多價(如次甲基)，可以包括二價或多價原子團，具有指定數量的碳原子(如C1-C10表示1至10個碳)。“烴基”包括但不限於脂肪烴基和芳香烴基，所述脂肪烴基包括鏈狀和環狀，具體包括但不限於烷基、烯基、炔基，所述芳香烴基包括但不限於6-12員的芳香烴基，例如苯、萘等。在一些實施例中，術語“烷基”表示直鏈的或支鏈的原子團或它們的組合，可以是完全飽和、單元或多元不飽和的，可以包括二價和多價原子團。飽和烴原子團的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、異丁基、環己基、(環己基)甲基、環丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子團的同系物或異構體。不飽和烷基具有一個或多個雙鍵或三鍵，其實例包括但不限於乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基，以及更高級的同系物和異構體。
除非另有規定，術語“雜烴基”或者其下位概念(比如雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜芳基等等)本身或者與另一術語聯合表示穩定直鏈、支鏈或環狀烴原子團或其組合，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一些實施例中，術語“雜烷基”本身或者與另一術語聯合表示穩定直鏈、支鏈的烴原子團或其組合物，有一定數目的碳原子和至少一個雜原子組成。在一個典型實施例中，雜原子選自B、O、N和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮雜原子選擇性地被季銨化。雜原子B、O、N和S可以位於雜烴基的任何內部位置(包括該烴基附 著于分子其餘部分的位置)。實例包括但不限於-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-CH2-CH=N-OCH3和-CH=CH-N(CH3)-CH3。至多兩個雜原子可以是連續的，例如-CH2-NH-OCH3。
術語“烷氧基”、“烷胺基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)屬於慣用表達，是指分別通過一個氧原子、胺基或硫原子連接到分子的其餘部分的那些烷基基團。
除非另有規定，術語“環烴基”、“雜環烴基”或者其下位概念(比如芳基、雜芳基、環烷基、雜環烷基、環烯基、雜環烯基、環炔基、雜環炔基等等)本身或與其他術語聯合分別表示環化的“烴基”、“雜烴基”。此外，就雜烴基或雜環烴基(比如雜烷基、雜環烷基)而言，雜原子可以佔據該雜環附著于分子其餘部分的位置。環烷基的實例包括但不限於環戊基、環己基、1-環己烯基、3-環己烯基、環庚基等。雜環基的非限制性實例包括1-(1,2,5,6-四氫吡啶基)、1-呱啶基、2-呱啶基，3-呱啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃吲哚-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-呱嗪基和2-呱嗪基。
除非另有規定，術語“芳基”表示多不飽和的芳族烴取代基，可以是單取代、二取代或多取代的，可以是一價、二價或者多價，它可以是單環或多環(優選為1至3個環)，它們稠合在一起或共價連接。術語“雜芳基”是指含有一至四個雜原子的芳基(或環)。在一個示範性實例中，雜原子選自B、N、O和S，其中氮和硫原子選擇性地被氧化，氮原子選擇性地被季銨化。雜芳基可通過雜原子連接到分子的其餘部分。芳基或雜芳基的非限制性實例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑 基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯並噻唑基、嘌呤基、2-苯並咪唑基、5-吲哚基、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一個芳基和雜芳基環系的取代基選自下文所述的可接受的取代基。
為簡便起見，芳基在與其他術語聯合使用時(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定義的芳基和雜芳基環。因此，術語“芳烷基”意在包括芳基附著於烷基的那些原子團(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亞甲基)為已經被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
術語“離去基團”是指可以被另一種官能團或原子通過取代反應(例如親和取代反應)所取代的官能團或原子。例如，代表性的離去基團包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對溴苯磺酸酯、對甲苯磺酸酯等；醯氧基，如乙醯氧基、三氟乙醯氧基等等。
術語“保護基”包括但不限於“胺基保護基”、“羥基保護基”或“巰基保護基”。術語“胺基保護基”是指適合用於阻止胺基氮位上副反應的保護基團。代表性的胺基保護基包括但不限於：甲醯基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基、三氯乙醯基或三氟乙醯基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4’-甲氧基苯基)甲基；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。術語“羥基保護基”是指適合用於阻止羥 基副反應的保護基。代表性羥基保護基包括但不限於：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；醯基，例如鏈烷醯基(如乙醯基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，對甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲矽烷基，如三甲基甲矽烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲矽烷基(TBS)等等。
本發明的化合物可以通過本領域之通常知識者所習知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域之通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
除非另有規定，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：二氯甲烷和丙酮體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
本發明採用下述縮略詞：aq代表水；HATU代表2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；EDC代表N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；m-CPBA代表3-氯過氧苯甲酸；eq代表當量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二異丙酯；DMF代表N,N-二甲基甲醯胺；DMSO代表二甲亞碸；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一種胺保護基團；BOC代表叔丁基羰基是一種胺保護基團；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氫化鈉；r.t.代表室溫；O/N代表過夜；THF代表四氫呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二異丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亞碸；CS2代表二硫化碳；TsOH代表對甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯 胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2,5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基銨；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔點；LDA代表二異丙基胺基鋰；PE代表石油醚；PMB代表對甲氧基苄基；AIBN代表偶氮二異丁腈；i-Pr-PEPPSI代表[1,3-雙(2,6-二異丙基苯)咪唑-2-叉](3-氯吡啶)二氯化鈀。
化合物經手工或者ChemDraw®軟體命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
本發明化合物高效、低毒，在活性、溶解度和藥代動力學等方面效果顯著，成藥性好，更適合於製藥。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利之限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施方式，對本領域之通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
參考例1
叔丁基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯
將1-(叔丁基氧羰基)氮雜環丁烷基-3-羧酸(5.85g,29.07mmol)溶於50mL THF中，室溫加入羰基二咪唑(4.95g,30.52mmol)，回流攪拌90分鐘。室溫加入2-溴苯胺(5.0g,29.07mmol)，回流攪拌12小時，將反應液減壓濃縮，得粗產物，加入300mL水，用以乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，獲得叔丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯(5g，無色油狀)，產率：48.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3),δ 8.35(d,J=7.9Hz,1H),7.66(br.s.,1H),7.55(d,J=7.9Hz,1H),7.34(t,J=7.7Hz,1H),7.02(t,J=7.5Hz,1H),4.29-4.14(m,4H),3.46-3.34(m,1H),1.46(s,9H)。
步驟2
叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯(5.0g,14.08mmol)溶於50mL無水DMF，冰浴條件下加入60%氫化鈉(0.676g,16.89mmol)，於氮氣保護下攪拌半小時，加入對甲氧基苄氯(2.42g,15.48mmol)，反應液於室溫攪拌2小時。加入反應液300mL水，以乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合 併有機相，依次用水(200mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，獲得叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯(6.5g，無色油狀)，產率：97.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.69(dd,J=1.9,7.7Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.10(d,J=8.5Hz,2H),6.79(d,J=8.8Hz,2H),6.65(dd,J=2.0,7.3Hz,1H),5.56(d,J=14.1Hz,1H),4.29(br.s.,1H),4.00(d,J=14.3Hz,2H),3.79(s,3H),3.72(br.s.,1H),3.56(br.s.,1H),3.10-3.01(m,1H),1.41(s,9H)。
步驟3
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷基-1-羧酸酯(1.63g,3.42mmol)溶於5mL無水甲苯，加入鈀催化劑i-Pr-PEPPSI9(163mg,CAS：905459-27-0)、叔丁醇鈉(493mg,5.13mmol)，於110℃微波攪拌30分鐘。加入反應液100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，獲得叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(3.7g，無色油狀)，產率：68.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.59(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.26(m,3H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),6.89(d,J=8.5Hz,2H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.47(d,J=8.3Hz,2H),4.13(d,J=8.0Hz,2H),3.82(s,3H),1.55(s,9H)。
步驟4
叔丁基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(3.68g,9.34mmol)溶於108mL乙腈和36mL水，加入硝酸鈰銨(20.47g,37.36mmol)，於室溫攪拌2小時，加入反應液100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得叔丁基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(500mg，黃色油狀)，產率：19.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(br.s.,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.31-7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.18-7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.90(d,J=7.8Hz,1H),4.39(d,J=8.3Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),1.50(s,9H)。
參考例2：
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯並[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基3-(氟甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(9.74g,0.048mol,1.0eq.)溶于100mL無水二氯甲烷，冰浴條件下加入N,N-二乙胺基-三氟化硫(11.59g,0.072mol)，於室溫攪拌10h，反應液倒入中加入100mL的冰水和100ml的乙酸乙酯混合液中，有機相依次用冰水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液(100mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物叔丁基叔丁基3-(氟甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(10.82g，無色油狀)，直接用於下一步反應。
步驟2
叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將4-碘-3-胺基吡啶(5.0g,215mmol)溶於40mL無水DMF中，冰浴條件下加入60%的NaH(1.03g,430mmol)，於氮氣保護下攪拌30分鐘，將叔丁基3-(氟甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(6.56g，330mmol)加入反應體系中，於室溫攪拌10h，反應液倒入中加入100mL的NH4Cl水溶液和100ml的乙酸乙酯混合液中，有機相依次用冰水(70mL×3)、飽和氯化鈉溶液(70mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得之叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(5.64g，淡黃色油狀)，產率：64.97%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).9.18(s,1H),7.99(d,J=5.0Hz,1H),7.74(d,J=5.3Hz,1H),7.61(br.s.,1H),4.25-4.13(m,4H),3.49-3.39(m,1H),1.43(s,9H)
步驟3
叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(5.64g,139.9mmol)溶於20mL無水DMF中，冰浴條件下加入60%的NaH(436.2mg,181.8mmol)，於氮氣保護下攪拌30分鐘，將對甲氧基苄氯(3.27g，209.9mmol)滴加入反應體系中，於室溫攪拌10h，反應液倒入中加入100mL的飽和碳酸氫鈉水溶液和100ml的乙酸乙酯混合液中，有機相依次用冰水(70mL×3)、飽和氯化鈉溶液(70mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得之叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.92g，黃色油狀)，產率：31.86%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.14-8.13(d,J=5.2Hz,1H),7.90(d,J=5.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.06(d,J=8.5Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),5.62-5.54(m,1H),4.30(t.,1H),4.00(t.,1H),3.94(d,J=14.3Hz,1H),3.77(s,3H),3.73(m.,1H),3.59(t,J=8.4Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),1.41-1.37(s,9H).
步驟4
叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯並[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
將叔丁基3-((4-碘吡啶-3-基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(4.2g,8.03mmol)溶於10mL無水甲苯中，在氮氣保護條件下一次加入叔丁醇鈉(1.16g,12.05mmol)和i-Pr-PEPPSI(210mg)，將反應體系在微波110℃條件下反應40分鐘，將反應液倒入中加入80mL的飽和碳酸氫鈉水溶液和80ml的乙酸乙酯混合液中，有機相依次用冰水(60mL×3)、飽和氯化鈉溶液(60mL×2)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮用矽膠管柱色譜法以洗脫 劑體系B純化所得之叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯並[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(2.05g，黃色油狀)，產率：64.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).=8.43(d,J=4.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.50(d,J=4.5Hz,1H),7.28-7.22(m,J=8.8Hz,2H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),4.86(s,2H),4.44(d,J=8.3Hz,2H),4.09-4.04(m,2H),3.80-3.75(m,3H),1.53-1.46(m,9H)
參考例3
異丙基-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(500mg,1.27mmol)溶於2mL MeOH，於室溫加入HCl/MeOH(4N,2mL)，反應液於室溫攪拌1小時。加入反應液100mL飽和碳酸鈉溶液，調節pH至9，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到產物1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(360mg，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ 7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.28-7.17(m,3H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.94-6.81(m,3H),4.79(s,2H),4.00(d,J=7.3Hz,2H),3.69(s,3H),3.55(d,J=7.3Hz,2H)。
步驟2
異丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(360mg,1.22mmol)溶於4mL二氯甲烷，於室溫加入三乙胺(371mg,3.67mmol)，在冰浴條件下滴加異丙基氧基醯氯(164mg,1.34mmol)，於室溫攪拌1小時。加入反應液100mL水，以二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用1N鹽酸(100mL×3)、飽和碳酸鈉溶液(100mL×2)及水洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到產物異丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(460mg，黃色油狀)，產物不經純化直接進行下一步反應。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.55(d,J=7.3Hz,1H),7.26-7.19(m,3H),7.11(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),4.84(s,2H),4.46(d,J=8.0Hz,2H),4.13(d,J=8.0Hz,2H),3.78(s,3H),1.29(d,J=6.3Hz,6H)。
步驟3
2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物
將吡啶-2,6-二羧酸(15g,89.7mmol)加入50mL雙氧水中形成懸濁液，於室溫條件下加入催化量的鎢酸鈉(975mg)，將懸濁液加熱到100℃攪拌2小時。冷卻至室溫，再次加入103mL雙氧水，加熱到100℃攪拌18小時。反應液 冷卻到0℃，析出白色晶體，抽濾並用冰水洗滌濾餅，得到2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物(10g，白色固體)，產率：61%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J=8.0Hz,2H),7.98(t,J=8.0Hz,1H)。
步驟4
異丙基-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(350mg,0.92mmol)溶於10.5mL乙腈和3.5mL水，加入硝酸鈰銨(3.03g,5.52mmol)、2,6-二羧酸吡啶-1-氧化物(1.01g,5.52mmol)，於室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸鈉溶液100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到異丙基-2’-氧代[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(70mg，黃色油狀)，產率：29.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.67(br.s.,1H),7.55(d,J=7.5Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.90(d,J=8.0Hz,1H),5.03-4.94(m,1H),4.43(d,J=8.0Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),1.31-1.26(d,J=4.0Hz,6H)。
參考例4
1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-異丁醯基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(800mg,2.72mmol)溶於8mL二氯甲烷，於室溫加入三乙胺(400mg,3.95mmol)，在冰浴條件下滴加異丁基醯氯(400mg,3.77mmol)，於室溫攪拌18小時。向反應液加入100mL水，以二氯甲烷萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用1N鹽酸(100mL×3)、飽和碳酸鈉溶液(100mL×2)及水洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到1-異丁醯基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(930mg，黃色油狀)，產率：93.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=7.03Hz,1H),7.21-7.26(m,3H),7.08-7.14(m,1H),6.85(d,J=8.53Hz,2H),6.79(d,J=7.53Hz,1H),4.84(d,J=2.01Hz,2H),4.62(d,J=8.03Hz,1H),4.46(d,J=9.03Hz,1H),4.29(d,J=8.03Hz,1H),4.19(d,J=9.54Hz,1H),3.75-3.79(m,3H),2.53(td,J=6.96,13.68Hz,1H),1.19(d,J=7.03Hz,6H)。
步驟2
1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1-異丁醯基-1’-(4-甲氧基苄基)螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(830mg,2.277mmol)溶於24mL乙腈和8mL水，加入硝酸鈰銨(7.5g, 13.641mmol)、2,6-二羧酸吡啶-1-氮氧化物(1.6g,9.1mmol)，於室溫攪拌2小時，加入飽和碳酸鈉溶液100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷基-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(100mg，黃色油狀)，產率：18%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(br.s.,1H),7.48(d,J=7.03Hz,1H),7.27-7.34(m,1H),7.09-7.18(m,1H),6.93(d,J=8.03Hz,1H),4.60(d,J=8.03Hz,1H),4.44(d,J=9.54Hz,1H),4.29(d,J=8.03Hz,1H),4.19(d,J=9.54Hz,1H),2.53(td,J=6.78,13.55Hz,1H),1.14-1.22(m,6H)。
實施例62
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62a)(1.5g,5.8mmol)溶於15mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.36g,7.0mmol)、碳酸銫(2.5g,7.0mmol)、碘化鉀(0.16g,1.0mmol)，反應液加熱至100℃攪拌18小時，冷卻至室溫，加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62b)(1.12g，無色油狀)，產率：51.4%。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.18(t,J=7.5Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),5.00-4.90(m,1H),4.77(t,J=5.1Hz,1H),4.31(d,J=8.3Hz,2H),4.15(d,J=7.5Hz,2H),3.86(d,J=5.0Hz,2H),3.80-3.70(m,2H),3.59-3.49(m,2H),1.30(d,J=6.3Hz,6H),1.12(t,J=7.0Hz,6H).
步驟2
異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62b)(0.6g，1.6mmol)溶於4.5mL二氯甲烷，1.5mL水，加入4.5mL三氟乙酸，於室溫攪拌1小時。反應液用飽和碳酸鉀水溶液調至中性，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62c)之粗產物(0.32g，無色油狀)，產率：66.4%。
步驟3
異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62c)(0.32g，1.06mmol)溶於5mL無水乙醇，加入環己基-1,2-二酮(0.135g，1.2mmol)，醋酸銨(0.41g，5.3mmol)，加熱回流攪拌6小時。反應液冷卻至室溫，加入50mL乙酸乙酯，以飽和碳酸鈉水溶液(30mL×2)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62d)(0.38g，白色固體)，產率：91.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.53(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),4.93(s,2H),4.38(d,J=8.3Hz,2H),4.16-4.11(m,1H),4.09(d,J=8.3Hz,2H),2.51(br.s.,4H),1.77(br.s.,4H),1.28(d,J=6.3Hz,6H).
步驟4
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(62d)(0.28g，0.71mmol)溶於3mL乙腈，加入4-溴丁基乙酸酯(0.166g，0.85mmol)、碳酸鉀(0.138g，1.0mmol)、碘化鉀(0.017g，0.1mmol)，加熱回流攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到黃色固體。加入3mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，於室溫攪拌半小時。向反應液加入30mL水，以 乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，以飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸62(0.1g，白色固體)，產率：35.8%。
MS m/z(ESI)：467.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.64(d,J=7.3Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.15(m,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.96(d,J=6.3Hz,1H),4.37(d,J=8.5Hz,2H),4.18(d,J=8.0Hz,2H),3.99(t,J=7.5Hz,2H),3.57(t,J=6.1Hz,2H),2.56(br.s.,2H),2.49(br.s.,2H),1.82(br.s.,4H),1.72-1.62(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.31(d,J=6.0Hz,6H).
實施例63
1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1’-(2,2-二甲氧基乙基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63a)(3g,18.8mmol)溶於3mL乙腈，於室溫加入2-溴-1,1-二甲氧基乙基(3.34g,19.7mmol)、碳酸鉀(12.25g,37.6mmol)、碘化鉀(10mg)，反應液在室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，向反應液加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析(PE：EtOAc=4：1)純化得到1’-(2,2-二甲氧基乙基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63b)(2g，黃色固體)，產率：43.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.85(d,J=4.0Hz,1H),4.66(t,J=5.2Hz,1H),3.93(d,J=5.6Hz,2H),3.43(d,J=2.4Hz,6H),1.79-1.76(m,2H),1.56-1.53(m,2H)
步驟2
2-(2’-氧代螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛
將1’-(2,2-二甲氧基乙基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63b)(2g,8.09mmol)溶於3mL二氯甲烷和1mL水，於室溫加入3mL三氟乙酸，反應液在室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮，向反應液加入100mL飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉(100mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析(PE：EtOAc=4：1)純化得到2-(2’-氧代螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛(63c)(1.5g，白色固體)，產率：92.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.74(s,1H),7.26(t,J=7.9Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=8.0Hz,1H),4.62(s,2H),1.86-1.83(m,2H),1.63-1.62(m,2H)
步驟3
1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將2-(2’-氧代螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛(63c)(100mg,0.5mmol)溶於3mL乙醇，於室溫加入環己基-1,2-二酮(56.07mg,0.5mmol)，乙酸銨(231.0mg,3.0mmol)，反應液回流攪拌2小時。向反應液加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。用管柱層析(PE：EtOAc=1：4)純化得到1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63d)(77mg，黃色油狀物)，產率：52.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.33-7.27(m,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1H),6.82(d,J=7.5Hz,1H),5.01(s,2H),2.59-2.49(m,4H),1.78(d,J=3.8Hz,6H),1.59-1.55(m,2H)
步驟4
1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63d)(74mg,0.25mmol)溶於2mL乙腈，於室溫加入4-溴丁基乙酸酯(58.53mg,0.3mmol)、碳酸鉀(52.52mg,0.38mmol)、碘化鉀(4.98mg,0.03mmol)，反應液在室溫攪拌12小時。向反應液加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物。將此粗產物溶於2mL甲醇， 於室溫加入氫氧化鈉(80mg)，反應液在室溫攪拌2小時。向反應液加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮(63)(12.4mg，白色固體)，產率：13.6%。
MS m/z(ESI)：366.2[M+1]
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 7.21-7.14(m,2H),7.06-7.01(m,1H),6.95(d,J=7.3Hz,1H),5.09(s,2H),3.95-3.88(m,2H),3.48-3.44(m,2H),2.56-2.49(m,4H),1.86-1.77(m,4H),1.72-1.63(m,4H),1.53-1.47(m,4H)
實施例64
異丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(64a)(0.17g,0.36mmol)溶於5mL無水二氯甲烷，加入四丙基高釕酸銨(0.17g,0.47mmol)，N-甲基嗎啉-N-氧化物(0.06g,0.47mmol)，4A分子篩(0.17g,0.36mmol)，於室溫攪拌2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮得到異丙基2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(64b)粗產物(0.20g，黑褐色油狀)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)9.78(s,1H),7.56(m,2H),7.32(t,J=7.60Hz,1H),7.14(t,J=7.60Hz,1H),4.97(m,3H),4.34(d,J=8.00Hz,2H),4.08(d,J=8.00Hz,2H),3.90(t,J=8.00Hz,2H),2.58(m,4H),2.48(m,2H),1.82-1.60(m,6H),1.27(d,J=6.00Hz,6H).
步驟2
異丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(64b)(0.20g,0.43mmol)溶於2mL無水二氯甲烷，於0℃加入二乙胺基三氟化硫(0.22g,1.29mmol)，在室溫攪拌16小時。加入50mL水、以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(64)(5mg，淡黃色固體)，產率：2.39%。
MS m/z(ESI)：487.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.64(d,J=7.28Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.23-7.15(m,1H),7.08(d,J=7.78Hz,1H),6.14-5.76(m,1H),5.02(s,2H),4.99-4.94(m,1H),4.37(d,J=8.03Hz,2H),4.17(d,J=8.03Hz,2H),4.03(t,J=7.65Hz,2H),2.65-2.38(m,4H),2.01-1.64(m,8H),1.31(d,J=6.27Hz,6H).
實施例65
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(65a)(0.30g，0.76mmol)，溶於3mLDMF，加入4-溴-1,1,1-三氟氧丁烷(0.17g，0.91mmol)，碳酸銫(0.50g，1.52mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃 取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(65)(0.11g，白色固體)，產率：28.7%。
MS m/z(ESI)：505.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.95-4.91(m,1H),4.34(d,J=8.5Hz,2H),4.15(d,J=8.0Hz,2H),4.05(t,J=7.8Hz,2H),2.60-2.40(m,4H),2.30-2.19(m,2H),1.93-1.71(m,6H),1.29(d,J=6.0Hz,6H).
實施例66
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
1-溴-4-羥基丁基-2-酮
將4-羥基丁基(66a)(6.00g,68.10mmol)溶於30mL甲醇，於0℃滴加溴(10.34g,64.70mmol)，在室溫攪拌2小時。加入30mL 2N硫酸，在室溫攪拌12小時。反應液加入30mL水，以DCM/MeOH=10：1(V/V)萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到1-溴-4-羥基丁基-2-酮(66b)(2.80g，黃色油狀)，產率：24.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)3.95(s,2H),3.91(t,J=5.52Hz,2H),2.92(t,J=5.40Hz,2H),2.28(br.s.,1H).
步驟2
異丙基-1’-((1-(4-羥基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(0.50g，1.27mmol)，溶於10mL四氫呋喃，加入1-溴-4-羥基丁基-2-酮(66b)(0.42g，2.54mmol)，三乙胺(0.38g,3.80mmol)，於70℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-1’-((1-(4-羥基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(66c)(0.49g，淡黃色固體)，產率：68.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.60(d,J=7.78Hz,1H),7.50(d,J=7.03Hz,1H),7.32-7.39(m,1H),7.16(t,J=7.28Hz,1H),4.81-5.04(m,5H),4.30(d,J=8.28Hz,2H), 4.08(d,J=8.28Hz,2H),3.94(t,J=5.40Hz,2H),2.76(t,J=5.40Hz,2H),2.58(br.s.,2H),2.26(br.s.,2H),1.85-1.60(m,4H),1.22-1.32(m,6H).
步驟3
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
向異丙基-1’-((1-(4-羥基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(66c)(0.10g,0.21mmol)中，於0℃下滴加二乙胺基三氟化硫(0.5mL)，在50℃攪拌5小時。反應液冷卻至0℃，加入30mL水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(66)(40mg，白色固體)，產率：36.2%。
MS m/z(ESI)：505.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.60(d,J=7.78Hz,1H),7.51(d,J=7.03Hz,1H),7.35(t,J=7.91Hz,1H),7.15(t,J=7.28Hz,1H),5.04-4.92(m,3H),4.82(t,J=5.40Hz,1H),4.70(t,J=5.40Hz,1H),4.49-4.32(m,4H),4.09(d,J=8.53Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.51-2.41(m,4H),1.79(br.s.,4H),1.29(d,J=6.02Hz,6H).
實施例67
異丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(67a)(0.20g，0.51mmol)，溶於10mL四氫呋喃，加入1-溴-2-丁酮(0.09g，0.61mmol)，三乙胺(0.05g,0.51mmol)，於70℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(67b)(0.13g，淡黃色固體)，產率：34.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.60(d,J=8.03Hz,1H),7.50(d,J=7.28Hz,1H),7.35(t,J=7.53Hz,1H),7.18-7.12(t,J=7.20Hz,1H),5.00-4.90(m,5H),4.29(d,J=8.28Hz, 2H),4.07(d,J=8.28Hz,2H),2.49-2.66(m,4H),2.25(br.s.,2H),1.78(br.s.,4H),1.28(d,J=6.27Hz,6H),1.10(t,J=7.28Hz,3H).
步驟2
異丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
向異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(67b)(30mg,0.06mmol)中，於0℃滴加二乙胺基三氟化硫(0.61g,3.78mmol)，在50℃攪拌5小時。將反應液冷卻至0℃，加入30mL水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯67(15mg，淡黃色固體)，產率：46.8%。
MS m/z(ESI)：487.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.62(d,J=8.03Hz,1H),7.51(d,J=7.28Hz,1H),7.35(t,J=7.53Hz,1H),7.15(t,J=7.53Hz,1H),5.07-4.91(m,3H),4.45-4.32(m,4H),4.09(d,J=8.28Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.47(br.s.,2H),2.11-1.94(m,2H),1.79(br.s.,4H),1.28(d,J=6.27Hz,6H),1.13(t,J=7.53Hz,3H).
實施例68
異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(68a)(0.25g，0.63mmol)，溶於10mL四氫呋喃，加入1-溴-3-甲基-2-丁酮(0.21g，1.27mmol)，三乙胺(0.19g,1.90mmol)，於70℃攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(68)(0.21g，黃色固體)，產率：69.2%。
MS m/z(ESI)：479.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.61(d,J=8.03Hz,1H),7.49(d,J=7.03Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.14(t,J=7.40Hz,1H),5.01-4.92(m,3H),4.84(s,2H),4.31(d, J=8.28Hz,2H),4.07(d,J=8.28Hz,2H),2.85-2.75(m,1H),2.57(br.s.,2H),2.22(br.s.,2H),1.77(br.s.,4H),1.26(dd,J=12.80,6.53Hz,12 H).
實施例69
異丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
於異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(69a)(0.26g,0.54mmol)中，加入二乙胺基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，於50℃攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，加入80mL水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基 -1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(69)(40mg，白色固體)，產率：15.2%。
MS m/z(ESI)：501.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.19-7.13(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),4.98(s,2H),4.94(d,J=6.5Hz,1H),4.53(t,J=16.3Hz,2H),4.34(d,J=8.3Hz,2H),4.14(d,J=8.3Hz,2H),2.49(d,J=19.6Hz,4H),2.31(td,J=6.9,14.0Hz,1H),1.79(br.s.,4H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.17(d,J=6.8Hz,6H).
實施例70
(Z)-異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
(Z)-異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
於異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(70a)(0.26g,0.54 mmol)中，加入二乙胺基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，在50℃攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，加入80mL水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物(Z)-異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(70)(10mg，白色固體)，產率：3.8%。
MS m/z(ESI)：481.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.88(d,J=7.8Hz,1H),6.20-6.12(m,1H),4.94(d,J=6.5Hz,1H),4.34(d,J=8.0Hz,2H),4.15(d,J=8.0Hz,2H),2.71-2.63(m,1H),2.44(d,J=17.6Hz,4H),1.79(br.s.,4H),1.68(br.s.,1H),1.29(d,J=6.3Hz,6H),1.24(d,J=7.0Hz,6H)
實施例71
異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
於異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(71a)(0.26g,0.54mmol)中，加入二乙胺基三氟化硫(7.01g,43.46mmol)，在50℃攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，加入80mL水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(71)(10mg，白色固體)，產率：3.8%。
MS m/z(ESI)：481.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.61(d,J=7.5Hz,1H),7.30-7.24(m,1H),7.19-7.12(m,1H),7.05(d,J=7.8Hz,1H),5.01(s,2H),4.95-4.91(m,3H),4.32(d,J=8.3Hz,2H),4.14(d,J=7.8Hz,2H),2.47(d,J=4.0Hz,4H),1.79(d,J=2.5Hz,7H),1.64(d,J=3.0Hz,3H),1.29(d,J=6.3Hz,6H).
實施例72
乙基-1’-((1-異戊基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72a)(4g，10.5mmol)溶於40mL三氟乙酸，於室溫攪拌10分鐘，在0℃滴加三氟甲磺酸(4.731g,31.54mmol)，於室溫攪拌4小時。反應液減壓濃縮，28mL四氫呋喃和28mL水加入所得殘餘物，用碳酸鈉調節pH至9~10，於0℃滴加氯甲酸乙酯(1.90g,17.51mmol)，在室溫攪拌12小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到乙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72b)(2.4g，黃色固體)，產率：96.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.68(br.s.,1H),7.54(d,J=7.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.18-7.10(t,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=7.5Hz,1H),4.44(d,J=8.3Hz,2H),4.27-4.09(m,4H),1.30(t,J=8.0Hz,3H).
步驟2
乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72b)(20.0g，81.2mmol)，溶於100mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(32.0g,162.4 mmol)、碳酸銫(59.9g,183.9mmol)、碘化鉀(1.35g,8.13mmol)，於90℃攪拌4小時。加入300mL水，以乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72c)(24.5g，黃色固體)，產率：74.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=7.04Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.12(t,J=7.52Hz,1H),7.04(d,J=7.52Hz,1H),4.69(t,J=5.28Hz,1H),4.40(d,J=8.04Hz,2H),4.17(q,J=7.04Hz,2H),4.07-4.14(m,2H),3.82(d,J=5.52Hz,2H),3.69-3.78(m,2H),3.44-3.55(m,2H),1.28(t,J=7.04Hz,3H),1.13(t,J=7.03Hz,6H).
步驟3
乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-1’-(2,2-二乙氧基乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72c)(10.0g,27.59mmol)溶於45mL二氯甲烷和15mL水，加入三氟乙酸(68.00g,596.39mmol)，於室溫攪拌2小時，用碳酸鈉中和，加入150mL水，以二氯甲烷萃取(150mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72d)粗產物(7.5g，黃色油狀)，產率：94.3%。
步驟4
乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72d)(5.50g,19.08mmol)，溶於50mL乙醇，加入乙酸銨(7.35g,95.40mmol)，1,2-環己二酮(2.57g,22.90mmol)，回流4小時。反應液冷卻至室溫，加入150mL水，以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72e)(4.3g，黃色油狀)，產率：59.2%。
MS m/z(ESI)：381.0[M+1]
步驟5
乙基-1’-((1-異戊基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72e)(0.3g,0.79mmol)溶於10mL DMSO，加入1-溴-3-甲基丁烷(0.14g,0.95mmol)、碳酸鉀(0.33g,2.37mmol)、碘化鉀(13.09mg,0.08mmol)，回流反應5小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-1’-((1-異戊基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(72)(43mg，白色固體)，產率：12.0%。
MS m/z(ESI)：451.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.64(d,J=7.2Hz,1H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.04(d,J=8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.30(t,J=8.8Hz,2H),4.21(d,J=7.2Hz,4H),3.96(t,J=7.2Hz,2H),2.47-2.54(m,4H),1.686(s,4H),1.47-1.45(m,3H),1.31(s,3H),0.98(d,J=7.2Hz,6H).
實施例73
乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(73a)(0.30g，0.79mmol)溶於5mL DMSO，加入1-溴-4-氟丁烷(0.15g，0.95mmol)、碳酸銫(0.51g,1.58mmol)、碘化鉀(0.01g,0.08mmol)，於80℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色 譜純化得到標題產物乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(73)(77mg，白色固體)，產率：21.5%。
MS m/z(ESI)：455.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.64(d,J=6.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.17(d,J=6.8Hz,1H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.52-4.35(m,4H),4.20(d,J=6.8Hz,4H),4.00(s,2H),2.55-2.49(m,4H),1.81-1.61(m,8H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
實施例74
乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(74a)(0.30g，0.79mmol)溶於5mL DMSO，加入4-溴丁腈(0.14g，0.95mmol)、碳酸銫(0.51g,1.58mmol)、碘化鉀(0.01 g,0.08mmol)，於80℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(74)(77mg，白色固體)，產率：21.8%。
MS m/z(ESI)：448.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.30(t,J=7.2Hz,1H),7.20(t,J=7.2Hz,1H),7.07(d,J=7.2Hz,1H),5.02(s,2 H),4.30(s,2H),4.20(d,J=7.2Hz,4H),4.09(t,J=7.6Hz,2H),2.58-2.41(m,6H),2.01(d,J=8Hz,2H),1.82(t,J=6Hz,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
實施例75
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(75a)(0.30g，0.79mmol)溶於5mL DMSO，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.15g，0.95mmol)，碳酸銫(0.51g,1.58mmol)，碘化鉀(0.01g,0.08mmol)，80℃攪拌5小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(75)(57mg，白色固體)，產率：14.6%。
MS m/z(ESI)：491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)7.64(d,J=7.6Hz,1 H),7.20(d,J=7.2Hz,1 H),7.17(s,1 H),7.09(d,J=7.6Hz,1 H),5.01(s,2 H),4.36-4.06(m,8 H),2.55-2.35(m,6 H),1.84(d,J=7.6Hz,6 H),1.31(s,3 H).
實施例76
乙基-1’-((1-(3-(甲磺醯)丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
3-(甲磺醯)丙基-1-醇
將3-(甲硫基)丙基-1-醇(76a)(6.50g,61.21mmol)，溶於100mL二氯甲烷，於0℃加入過氧苯甲酸(10.56g,61.21mmol)，在室溫攪拌5.5小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到3-(甲磺醯)丙基-1-醇(76b)粗產物(8.8g，淡黃色油狀)。
步驟2
1-溴-3-(甲磺醯)丙烷
將3-(甲磺醯)丙基-1-醇(76b)(1.50g,10.85mmol)溶於20mL二氯甲烷，於0℃加入三溴化磷(4.41g,16.28mmol)，在室溫攪拌16小時。於0℃加入100mL飽和碳酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得1-溴-3-(甲磺醯)丙烷粗產物(76c)(1.2g，黃色油狀)。
1H NMR(400MHz,CDCl3).3.57(t,J=6.3Hz,2H),3.29-3.18(m,J=7.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.52-2.34(m,J=6.8Hz,2H).
步驟3
乙基-1’-((1-(3-(甲磺醯)丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(0.30g，0.79mmol)溶於10mL DMSO，加入1-溴-3-(甲磺醯)丙烷粗產物(76c)(0.19g,0.95mmol)，碳酸銫(0.25g,0.79mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-1’-((1-(3-(甲磺醯)丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(76)(0.19g，白色固體)，產率：48.6%。
MS m/z(ESI)：501.0[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.58-7.45(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.19-7.11(m,J=7.5Hz,1H),4.95(br.s.,2H),4.37(d,J=8.2Hz,2H),4.26-4.04(m,J=7.1Hz,7H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),2.94(s,3H),2.60-2.42(m,4H),2.11(br.s.,2H),1.78(br.s.,4H),1.34-1.25(m,3H).
實施例77
環戊基-1’-((1-(3-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
環戊基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮鹽酸鹽(77a)(9.82g,46.59mmol)溶於50mL四氫呋喃，於0℃加入氫氧化鈉(1.86g,46.59mmol)水溶液，碳酸鈉(4.94g,46.59mmol)水溶液，在0℃攪拌10分鐘，加入氯甲酸環戊酯(9.00g,60.57mmol)，於室溫攪拌2小時。加入150mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到環戊基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77b)(1.54g，黃色固體)，產率：11.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).9.17-9.10(m,1H),7.52(d,J=7.53Hz,1H),7.27(s,1H),7.15-7.09(m,1H),6.95(d,J=7.53Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.40(d,J=8.53Hz,2H),1.86(m,2H),1.72(m,4H),1.64-1.52(m,2H).
步驟2
環戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將環戊基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77b)(1.54g,5.38mmol)溶於15mL DMF，加入碳酸銫(3.50g,10.76mmol)，碘化鉀(44.64mg,0.27mmol)，於90℃攪拌3小時。加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化 所得殘餘物，得到環戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77c)(1.60g，淡黃色油狀)，產率：68.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.53(d,J=7.53Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.14(t,J=7.53Hz,1H),7.05(d,J=7.78Hz,1H),5.16(t,J=5.77Hz,1H),4.71(t,J=5.27Hz,1H),4.40(d,J=8.28Hz,2H),4.18-4.06(m,2H),3.84(d,J=5.27Hz,2H),3.75(dd,J=7.15,9.16Hz,2H),3.57-3.46(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.80-1.69(m,4H),1.60(d,J=1.76Hz,2H),1.15(t,J=6.90Hz,6H).
步驟3
環戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將環戊基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77c)(1.60g,3.98mmol)溶於28mL二氯甲烷和5mL水，於0℃滴加28mL三氟乙酸，在室溫攪拌2小時。加入50mL水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物環戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77d)(1.2g，淡黃色油狀)。
步驟4
環戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將環戊基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77d)(0.79g,2.41mmol)溶於8mL乙醇，加入1,2-環己二酮(0.32g,2.89mmol)，乙酸銨(0.93g,12.05mmol)，回流攪拌6小時。反應液減壓濃縮，加 入30mL水，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到環戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77e)(0.78g，黃色固體)，產率：70.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.52(d,J=7.53Hz,1H),7.32(s,1H),7.25-7.19(m,1H),7.14(s,1H),5.16(br.s.,1H),4.89(s,2H),4.37(d,J=8.03Hz,2H),4.08(d,J=9.03Hz,2H),2.50(br.s.,4H),2.05(s,2H),1.94-1.82(m,2H),1.80-1.67(m,6H),1.65-1.55(m,2H).
步驟5
環戊基-1’-((1-(3-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將環戊基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77e)(0.17g,0.40mmol)溶於5mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(0.09g,0.49mmol)，碳酸鉀(0.17g,1.21mmol)，碘化鉀(6.71mg,0.04mmol)，於90℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得白色固體。加入3mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，在室溫攪拌1小時。向反應液加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物環戊基-1’-((1-(3-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’- 氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(77)(11mg，白色固體)，產率：16.9%。
MS m/z(ESI)：493.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).1.65-1.80(m,15 H)2.47-2.54(m,4 H)3.57(t,J=7.2Hz,2 H)3.96(t,J=6.8Hz,2 H)4.21(d,J=6.8Hz,4 H)4.30(t,J=7.6Hz,2 H)5.01(s,2 H)7.06(t,J=8.0Hz,1 H)7.19(d,J=7.2Hz,1 H)7.28(t,J=7.6Hz,1 H)7.63(d,J=7.2Hz,1 H).
實施例78
異丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78a)(1.00g,3.84mmol)溶於10mL乙醇，加入N-溴代丁二醯亞胺(0.62g,4.61mmol)，偶氮二異丁腈(0.06g,0.38mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉 溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78b)(0.90g，黃色固體)，產率：95.0%。
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.86-7.69(m,1 H),7.53-7.35(m,1 H),7.02-6.72(m,1 H),5.10-4.89(m,1 H),4.38-4.24(m,2 H),4.20-4.00(m,2 H),1.30(d,J=6.27Hz,6 H).
步驟2
異丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78b)(0.8g,2.46mmol)溶於10mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(0.53g,2.71mmol)，碳酸銫(1.6g,4.92mmol)，於90℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得異丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78c)(0.7g，黃色油狀)，產率：64.0%。
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.86-7.69(m,1 H),7.53-7.35(m,1 H),7.02-6.72(m,1 H),5.10-4.89(m,2 H),4.38-4.24(m,2 H),4.20-4.00(m,2 H),3.80-3.50(m,6 H),1.30(d,J=6.27Hz,6 H),1.20-1.10(m,6 H).
步驟3
異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78c)(0.5g,1.13mmol)溶於45mL二氯甲烷，10mL水，加入45mL三氟乙酸，於室溫攪拌2小時。加碳酸鈉調節pH至9，加入100mL水，以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78d)之粗產物(0.4g，黃色油狀)，產率：94.0%。
步驟4
異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78d)(0.4g,1.05mmol)溶於5mL乙醇，加入環己基-1,2-二酮(0.14g,1.26mmol)，乙酸銨(0.40g,5.25mmol)，回流4小時。反應液冷卻至室溫，加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78e)(0.3g，白色固體)，產率：60.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.86-7.69(m,1 H),7.53-7.35(m,1 H),7.02-6.72(m,1 H),5.30(s,1 H),5.10-4.89(m,3 H),4.38-4.24(m,2 H),4.20-4.00(m,2 H),2.60-2.50(m,4 H),1.70-1.60(m,4 H),1.30(d,J=6.27Hz,6 H).
步驟5
異丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78e)(0.14g,0.30mmol)溶於5mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(0.07g,0.38mmol)，碳酸鉀(0.12g,0.89mmol)，碘化鉀(4.9mg,0.03mmol)，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得黃色固體。加入3mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，在室溫攪拌1小時。向反應液加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物異丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(78)(9mg，白色固體)，產率：5.7%。
MS m/z(ESI)：546.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.88-7.79(m,1 H),7.54-7.38(m,1 H),6.98-6.91(m,1 H),5.00(s,2 H),4.80-4.70(m,1 H),4.47-4.29(m,2 H),4.28-4.09(m,2 H),4.07-3.87(m,2 H),3.59(s,2 H),2.70-2.38(m,4 H),1.93-1.47(m,8 H),1.31(d,J=6.27Hz,6 H).
實施例79
異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯
將乙基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(79a)(2.0g,10.3mmol)溶於35mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.16g,11.33mmol)，碳酸銫(6.7g,20.6mmol)，於90℃攪拌18小時，冷卻至室溫，加入150mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(79b)(3.1g，黃色油狀)，產率：91.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).4.43-4.27(m,4H),2.64(t,J=5.8Hz,2H),2.54(t,J=6.0Hz,2H),2.22-2.07(m,2H),2.03-1.94(m,2H),1.88-1.79(m,4H),1.40(t,J=7.3Hz,3H).
步驟2
(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇
將乙基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(79c)(3.2g,10.52mmol)溶於3mL乙醇，加入三氯化鈰(2.59g,10.52mmol)，硼氫化鈉(0.40g,10.52mmol)，於室溫攪拌8小時。在0℃加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，依次用水(150mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(79c)(2.2g，白色固體)，產率：78.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).4.61(s,2H),3.98(t,J=7.4Hz,2H),2.51(td,J=5.9,11.1Hz,4H),2.25-2.09(m,J=9.0Hz,2H),2.09-1.96(m,J=7.3Hz,2H),1.90-1.74(m,J=5.3Hz,4H).
步驟3
異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(70.00mg,0.27mmol)溶於3mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(79c)(0.11g,0.32mmol)，三苯基膦(0.08g,0.32mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(64.7mg,0.32mmol)，在室溫攪拌16小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(79)(11mg，白色固體)，產率：11.5%。
MS m/z(ESI)：583.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.84-7.80(m,1 H),7.48-7.43(m,1 H),7.03-6.99(m,1 H),4.99(s,2 H),4.39-4.30(m,2 H),4.23-4.14(m,2 H),4.11-4.02(m,2 H),2.60-2.44(m,5 H),2.34-2.23(m,2 H),1.95-1.75(m,6 H),1.31(d,J=6.02Hz,6 H).
實施例80
異丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-5’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(80a)(2.00g,7.68mmol)溶於15mL乙醇，加入N-氯代丁二醯亞胺(1.23g,9.22mmol)，AIBN(0.13g,0.77mmol)，於80℃攪拌3小時。反應液減壓濃縮，加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-5’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(80b)(2.01g，黃色固體)，產率：62.2%。
步驟2
異丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-5’-溴-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(80b)(67.0mg,0.23mmol)溶於2mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(50mg,0.19mmol)，三苯基膦(60mg,0.23mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(46.26mg,0.23mmol)，在室溫攪拌4小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(80)(10mg，白色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI)：539.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.70(d,J=1.5Hz,1H),7.31(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.06(d,J=8.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.34(d,J=8.5Hz,2H),4.18(d,J=8.5Hz,2H),4.08(d,J=7.5Hz,1H),2.63-2.42(m,4H),2.29(dd,J=10.8,16.3Hz,2H),2.18(s,1H),2.02-1.67(m,6H),1.31(d,J=6.5Hz,6H)
實施例81
異丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)胺基甲醯氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將2-溴-5-氯-苯胺(81a)(4.13g,20.0mmol)溶於50mL乙酸乙酯，加入1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(4.83g,24.0mmol)三乙胺(4.05g,40.00mmol)，於0℃滴加三正丙基磷酸酐(74.35g,116.84mmol)，在室溫攪拌16小時。加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)胺基甲醯氮雜環丁烷-1-羧酸酯(81b)(7.3g，淡黃色固體)，產率：84.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.50(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.49(d,J=8.53Hz,1H),7.03(dd,J=2.26,8.53Hz,1H),4.26-4.16(m,4H),3.42(s,1H),1.48(s,9H).
步驟2
叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)胺基甲醯氮雜環丁烷-1-羧酸酯(81b)(7.30g,18.7mmol)溶於100mL DMF，加入碳酸銫(9.16g,28.1mmol)，滴加對甲氧基卞氯(3.52g,22.48mmol)，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(81c)(7.3g，淡黃色油狀)，產率：72.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.60(d,J=8.53Hz,1H),7.21(dd,J=2.51,8.53Hz,1H),7.09(d,J=8.53Hz,2H),6.81(d,J=8.53Hz,2H),6.67(d,J=2.26Hz,1H),5.47(d,J=14.31Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.04(d,J=14.30Hz,2H),3.79(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.04(s,1H),1.41(s,9H).
步驟3
叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴-5-氯苯)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(81c)(7.3g,14.4mmol)溶於100mL二氧六環，加入醋酸鈀(0.16g,0.72mmol)、叔丁醇鈉(2.07g,21.57mmol)、三環己基磷(2.02g,1.44mmol)，於120℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮，冷卻至室溫，加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(81d)(3.6g，淡黃色油狀)，產率：52.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.45(d,J=8.03Hz,1H),7.22(d,J=8.53Hz,2H),7.08(dd,J=1.76,7.78Hz,1H),6.86(d,J=8.53Hz,2H),6.75(d,J=1.51Hz,1H),4.80(s,2H),4.41(d,J=8.53Hz,2H),4.05(d,J=8.53Hz,2H),3.81-3.77(m,3H),1.49(s,9H).
步驟4
異丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-6’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(81d)(0.8g,1.49mmol)溶於10mL三氟乙酸，於0℃滴加三氟甲磺酸(0.67g,4.48mmol)，在室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入20mL四氫呋喃，10mL水，加碳酸鈉調節pH至9~10，於0℃滴加氯甲酸異丙酯(0.22g,1.79mmol)，在室溫攪拌2小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(81e)(0.23g，黑色油狀)，產率：52.4%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.85(br.s.,1H),7.45(d,J=8.03Hz,1H),7.11(dd,J=2.01,8.03Hz,1H),6.96(d,J=1.51Hz,1H),4.97(td,J=6.09,12.42Hz,1H),4.41(d,J=8.53Hz,2H),4.09(d,J=8.03Hz,2H),1.28(d,J=6.53Hz,6H).
步驟5
異丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(81e)(70.8mg,0.24mmol)溶於2mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(70mg,0.27mmol)，三苯基膦(84mg,0.32 mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(64.7mg,0.32mmol)，在室溫攪拌6小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(81)(17.5mg，白色固體)，產率：12.0%。
MS m/z(ESI)：339.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.62(d,J=7.8Hz,1H),7.23-7.12(m,J=1.8Hz,2H),4.99(s,3H),4.34(d,J=8.5Hz,2H),4.16(d,J=8.5Hz,2H),4.07(t,J=7.9Hz,2H),2.64-2.44(m,4H),2.37-2.19(m,J=5.5Hz,2H),1.96-1.75(m,6H),1.30(d,J=6.0Hz,6H).
實施例82
異丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將2-溴-5-氟苯胺(82a)(18.50g,97.36mmol)，溶於200mL乙酸乙酯，加入1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(23.51g,0.12mmol)，三乙胺(19.70g,194.73mmol)，0℃分批加入三正丙基磷酸酐(74.35g,116.84mmol)，室溫攪拌16小時。加入500mL水，以乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合併有機相，依次用水(500mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(500mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(82b)(26.5g，白色固體)，產率：65.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.32-8.21(m,1 H),7.75-7.66(m,1 H),7.55-7.45(m,1 H),6.80-6.71(m,1 H),4.28-4.08(m,4 H),3.40(s,1 H),1.46(s,9 H).
步驟2
叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(82b)(26.0g,69.66mmol)溶於200mL DMF，加入碳酸銫(45.39g,0.14mol)，1-氯甲基-4-甲氧基苯(16.36g,0.10mol)，於90℃攪拌16小時。加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，依次用水(300mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(82c)(25.0g，白色固體)，產率：61.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.72-7.62(m,1 H),7.11(d,J=8.28Hz,2 H),7.05-6.94(m,1 H),6.82(d,J=8.28Hz,2 H),6.50-6.38(m,1 H),5.60-5.48(m,1 H),4.36-4.24(m,1 H),4.03(d,J=14.05Hz,2 H),3.81(s,3 H),3.78-3.60(m,2 H),3.14-3.02(m,1 H),1.49-1.37(m,10 H).
步驟3
叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((2-溴-5-氟苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(82c)(18.5g,37.5mmol)溶於200mL二氧六環，加入醋酸鈀(0.42g,1.88mmol)、叔丁醇鈉(5.41g,56.25mmol)、三環己基磷(5.26g,3.75mmol)，於120℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(82d)(7.1g，黃色油狀)，產率：39.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.727.62(m,1 H),7.11(d,J=8.28Hz,2 H),7.05-6.94(m,1 H),6.82(d,J=8.28Hz,2 H),6.50-6.38(m,1 H),5.60-5.48(m,1 H),4.36-4.24(m,1 H),4.03(d,J=14.05Hz,2 H),3.81(s,3 H),3.78-3.60(m,2 H),1.49-1.37(m,9 H).
步驟4
異丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(82d)(2.0g,4.85mmol)溶於10mL三氟乙酸，於0℃滴加三氟 甲磺酸(2.18g,14.55mmol)，在室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入20mL四氫呋喃，10mL水，加碳酸鈉溶液調節pH至9~10，在0℃滴加氯甲酸異丙酯(1.04g,8.49mmol)，於室溫攪拌4小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(82e)(0.97g，黃色固體)，產率：48.1%。
MS m/z(ESI)：278.9[M+1]
步驟5
異丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(82e)(0.1g,0.38mmol)溶於5mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(0.1g,0.38mmol)，三苯基膦(0.1g,0.38mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(92.5mg,0.46mmol)，在室溫攪拌16小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物異丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(82)(40mg，白色固體)，產率：20.1%。
MS m/z(ESI)：523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.67-7.60(m,1 H),7.05-6.81(m,2 H),4.99(s,2 H),4.61(s,1 H),4.43-4.28(m,2 H),4.21-4.09(m,2 H),4.11-3.95(m,2 H),2.64-2.43(m,3 H),2.40-2.13(m,3 H),1.85(br.s.,6 H),1.30(d,J=6.27Hz,6 H).
實施例83
乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-6’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83a)(2.0g,4.85mmol)溶於10mL三氟乙酸，於0℃滴加三氟甲磺酸(2.2g,14.55mmol)，在室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮得紅色油狀。加入20mL四氫呋喃、20mL水，加碳酸鈉調節pH至9-10，加入二叔丁基二碳酸酯(1.38g,6.30mmol)，在室溫攪拌4小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純 化所得殘餘物，得到叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83b)(1.1g，白色固體)，產率：27.0%。
步驟2
叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-6’-氟-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83b)(1.0g,3.42mmol)溶於10mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(1.1g,4.12mmol)，偶氮二甲酸二異丙酯(0.83g,4.10mmol)，於0℃加入三苯基膦(1.1g,4.10mmol)，在室溫攪拌16小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83c)(1.1g，白色固體)，產率：27.0%。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3).7.57(d,J=1.00Hz,1 H),7.39-7.34(m,1 H),6.85-6.78(m,1 H),4.95(s,2 H),4.31(s,2 H),4.17-4.09(m,1 H),4.03(s,2 H),4.00-3.93(m,2 H),2.57(br.s.,2 H),2.45(br.s.,3 H),2.24-2.08(m,6 H),1.49(s,9 H).
步驟3
乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83c)(0.6g,0.52 mmol)溶於10mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(4.0g,35.1mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後溶於5mL二氯甲烷，在0℃依次加入三乙胺(0.3g,2.56mmol)和氯甲酸乙酯(55mg,0.51mmol)，於室溫攪拌1小時。加入50mL水，用以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(83)(47mg，白色固體)，產率：18.0%。
MS m/z(ESI)：509.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD).7.67-7.62(m,1 H),6.97-6.83(m,2 H),4.99(s,2 H),4.64-4.40(m,2 H),4.39-4.30(m,2 H),4.24-4.14(m,3 H),4.12-4.03(m,2 H),2.60-2.47(m,4 H),2.34-2.22(m,2 H),1.92-1.78(m,5 H),1.31(s,3 H).
實施例84
1-(環丙甲醯)-6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-(環丙甲醯)-6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(84a)(0.3g,0.69mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入環丙甲酸(77mg,0.89mmol)、2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.52g,1.37mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.18g,1.37mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應液中加入50mL水，用以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物1-(環丙甲醯)-6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(84)(42mg，白色固體)，產率：12.1%。
MS m/z(ESI)：527.4[M+23]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.69-7.64(m,1H),6.97-6.87(m,2H),5.01(s,2H),4.70-4.66(m,1H),4.59-4.54(m,1H),4.38-4.32(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.12-4.05(m,2H),2.61-2.48(m,4H),2.35-2.23(m,2H),1.94-1.77(m,6H),1.71-1.54(m,1H),1.01-0.88(m,4H).
實施例85
異丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
3-氯-2-碘苯甲酸
將2,2,6,6-四甲基呱啶(39.7g,281.03mmol)溶於100mL無水四氫呋喃，在-78℃氮氣保護下慢慢滴加正丁基鋰(18.0g,281.03mmol)，於-78℃攪拌1小時。將3-氯苯甲酸(85a)(20.0g,127.7mmol)的150mL四氫呋喃溶液慢慢的滴加到反應液中，於-78℃攪拌4小時。將碘(129.7g,510.96mmol)的250mL四氫呋喃溶液慢慢的滴加到反應液中，在-78℃攪拌3小時。將反應液用水淬滅，用4M的鹽酸水溶液酸化，以乙酸乙酯萃取，用硫代硫酸鈉洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物3-氯-2-碘苯甲酸(85b)(30g，白色固體)。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3).7.72(d,J=7.5Hz,1 H)7.65(d,J=7.8Hz,1 H)7.39(t,J=7.9Hz,1 H).
步驟2
叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)胺基甲酸酯
將3-氯-2-碘苯甲酸(85b)(30.0g,106.21mmol)和疊氮基磷酸二苯酯(58.5g,212.42mmol)溶于10mL叔丁醇中，在室溫下加入三乙胺(21.5g,212.42mmol)，於120℃攪拌12小時。將反應液用水淬滅，以乙酸乙酯萃取，水和飽和食鹽水洗滌，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)胺基甲酸酯(85c)(34.0g，黃色油狀液體)，產率：90.5%。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3).8.03-7.94(m,1 H)7.26(t,J=8.2Hz,1 H)7.20-7.14(m,1 H)7.08(br.s.,1 H)1.56(s,9 H).
步驟3
3-氯-2-碘苯胺鹽酸鹽
將叔丁基-(3-氯-2-碘苯基)胺基甲酸酯(85c)(30.0g,84.85mmol)慢慢的加入10mL鹽酸乙酸乙酯溶液，於室溫攪拌12小時。將反應液減壓濃縮得到粗產物3-氯-2-碘苯胺鹽酸鹽(85d)(30.0g，黃色固體)。
1H NMR(400MHz,DMSO).7.08(t,J=8.0Hz,1 H)6.79(d,J=7.5Hz,1 H)6.73d,J=8.0Hz,1 H)6.27(br.s.,3 H).
步驟4
叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將3-氯-2-碘苯胺鹽酸鹽(85c)(28.0g,96.58mmol)溶於400mL乙酸乙酯，於室溫加入1-(叔丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(23.3g,115.90mmol)、三乙胺(58.6g,579.48mmol)、三正丙基磷酸酐(61.5g,193.16mmol)，在室溫攪拌3小時。加入500mL水，以乙酸乙酯萃取(500mL×3)，合併有機相，依次用水(500 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(500mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(85e)(30g，白色固體)，產率：71.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.95(d,J=7.4Hz,1 H),7.15(t,J=7.6Hz,2 H),4.11(d,J=14.06Hz,4 H),3.17-3.02(m,1 H),1.38(s,9 H),
步驟5
叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(85e)(30.0g,68.70mmol)溶於200mL DMF，加入碳酸銫(26.9g,82.44mol)，1-氯甲基-4-甲氧基苯(12.9g,82.44mol)，於90℃攪拌12小時。加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，依次用水(300mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(85f)(30.0g，白色固體)，產率：70.6%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.72-7.62(m,1 H),7.11(d,J=8.28Hz,2 H),7.05-6.94(m,1 H),6.82(d,J=8.28Hz,2 H),6.50-6.38(m,1 H),5.60-5.48(m,1 H),4.36-4.24(m,1 H),4.03(d,J=14.05Hz,2 H),3.81(s,3 H),3.78-3.60(m,2 H),3.14-3.02(m,1 H),1.49-1.37(m,9 H).
步驟6
叔丁基-4’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-3-((3-氯-2-碘苯基)(4-甲氧基苄基)胺基甲醯基)氮雜環丁烷-1-羧酸酯(85f)(15.0g,26.94mmol)溶於200mL二氧六環，在21℃下加入醋酸鈀(0.30g,1.35mmol)，叔丁醇鈉(3.9g,40.41mmol)，將反應瓶中充滿氮氣，於室溫下慢慢滴加三環己基磷(7.6g,26.94mmol)，在110℃攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，過濾反應液，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合併濾液，濾液減壓濃縮得叔丁基-4’-氯-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85g)(6.0g，黃色油狀)，產率：46.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.23(d,J=8.8Hz,2 H),7.19-7.13(m,1 H),7.04(d,J=8.3Hz,1 H),6.90-6.83(m,2 H),6.69(d,J=7.8Hz,1 H),4.90-4.80(m,2 H),4.58(br.s,2 H),4.32(d,J=8.3Hz,2 H),3.82-3.77(m,3 H),1.51(s,9 H).
步驟7
異丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-4’-氟-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85g)(6.0g,13.99mmol)溶於120mL三氟乙酸，於0℃滴加三氟甲磺酸(6.3g,41.97mmol)，在室溫攪拌12小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入60mL四氫呋喃，60mL水，用飽和碳酸鈉溶液調節pH至9~10，在0℃滴加氯甲酸異丙酯(12.3g,2.69mmol)，於室溫攪拌16小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85h)(3.20g，白色固體)，產率：67.9%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).9.05(br.s.,1H),7.25-7.16(m,1H),7.06(d,J=8.03Hz,1H),6.87(d,J=8.03Hz,1H),4.98(spt,J=6.19Hz,1H),4.59(d,J=8.53Hz,2H),4.30(d,J=8.03Hz,2H),1.27(d,J=6.02Hz,6H).
步驟8
異丙基-4’-氯-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85h)(2.0g,6.79mmol)、2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(1.6g,8.15mmol)、碳酸銫(4.4g,13.6mmol)和碘化鉀(56.4mg,0.34mmol)，溶於25mL N,N-二甲基甲醯胺，於90℃攪拌12小時。反應液中加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-4’-氯-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85i)(2.2g，黃色油狀)，產率：97.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.25-7.18(m,1 H),7.04(d,J=8.0Hz,1 H),6.97(d,J=7.5Hz,1 H),4.97(spt,J=6.2Hz,1 H),4.73-4.63(m,1 H),4.56(d,J=8.5Hz,2 H),4.27(d,J=8.5Hz,2 H),3.81(d,J=4.5Hz,2 H),3.78-3.68(m,2 H),3.55-3.44(m,2 H),1.26(d,J=6.5Hz,6 H),1.13(t,J=7.0Hz,6 H).
步驟9
異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-4’-氯-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85i)(1.2g,2.92mmol)溶於6mL二氯甲烷和2mL水，於0℃ 加入三氟乙酸(0.33g,2.92mmol)，在室溫攪拌2小時，用飽和的碳酸鈉水溶液中和到pH=9，以乙酸乙酯萃取(150mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85j)(0.9g，黃色油狀)，產率：91.5%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).9.72(t,J=8.0Hz,1 H),7.67(d,J=8.0Hz,1 H),7.25(t,J=8.0Hz,1 H)6.97(d,J=7.6Hz,1 H),4.73-4.63(m,1 H),4.49(d,7.4Hz,2 H)4.25(d,J=14.06Hz,4 H),1.32(d,J=7.0Hz,6 H).
步驟10
異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85j)(0.90g,2.67mmol)溶於20mL乙醇，加入1,2-環己二酮(0.36g,3.21mmol)，乙酸銨(1.03g,13.36mmol)，回流攪拌3小時。用飽和的碳酸鈉水溶液中和到pH=8-9，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基4’-氯-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85k)(0.60g，黃色油狀)，產率：47.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.29(s,1 H),7.22-7.17(m,1 H),7.07(d,J=8.0Hz,1 H),4.98(td,J=6.3Hz,12.6Hz,1 H),4.88(d,J=2.5Hz,2 H),4.56(d,J=8.5Hz,2 H),4.27(d,J=8.0Hz,2 H),2.51(br.s,4 H),1.77(br.s,4 H),1.28(t,J=6.0Hz,6 H).
步驟11
異丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85k)(0.10g,0.48mmol)、4-溴丁基乙酸酯(0.11g,0.58mmol)和碳酸銫(0.31g,0.96mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，於80℃攪拌4小時。將反應液過濾，用水洗，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到白色固體。加入10mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，在室溫攪拌2小時。向反應液加入30mL水，用以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化所得殘餘物，得到標題產物異丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(85)(13mg，白色固體)，產率：14.1%。
MS m/z(ESI)：501.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.24(br.s.,1H),7.40(d,J=8.03Hz,1H),7.26(t,J=8.00Hz,2H),7.08(d,J=8.03Hz,1H),5.23-5.04(m,2H),4.97(td,J=6.27,12.55Hz,1H),4.57(d,J=8.03Hz,2H),4.27(d,J=8.53Hz,2H),3.95(d,J=7.03Hz,2H),3.73-3.64(m,2H),2.97(br.s.,4H),2.63-2.43(m,4H),1.79(d,J=5.02Hz,4H),1.28(d,J=6.53Hz,6H).
實施例86
異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-4’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(86a)(0.11g,0.38mmol)溶於1mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(0.10g,0.38mmol)，三苯基膦(0.12g,0.46mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(92mg,0.46mmol)的1mL四氫呋喃溶液，在室溫攪拌16小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(86)(60mg，白色固體)，產率：29.2%。
MS m/z(ESI)：539.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.96-4.91(m,1H),4.55(m,2H),4.26(m,2H),4.05(t, J=7.8Hz,2H),2.53(t,J=5.5Hz,2H),2.46(t,J=5.8Hz,2H),2.32-2.21(m,2H),1.92-1.76(m,6H),1.28(d,J=6.0Hz,6H).
實施例87
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
步驟1
叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
將叔丁基-2’-氧代-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(87a)(0.94g,3.43mmol)溶於10mL四氫呋喃，加入(1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲醇(0.9g,3.43mmol)，三苯基膦(1.08g,4.12mmol)，於0℃滴加偶氮二甲酸二異丙酯(0.83g,4.12mmol)，在室溫攪拌16小時。加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到叔丁基-2’-氧代 -1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(87b)(1.5g，黃色油狀)，產率：46.8%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.80(s,1H),8.50(d,J=4.8Hz,1H),7.50(d,J=4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.36(d,J=8.3Hz,2H),4.05(d,J=8.3Hz,2H),3.99-3.94(m,J=7.8Hz,2H),2.62-2.43(m,4H),2.21-2.12(m,2H),1.85-1.74(m,J=6.3Hz,6H),1.50(s,9H).
步驟2
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
將叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(87b)(0.5g,0.962mmol)溶於1mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，於室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入3mL四氫呋喃，1.5mL水，用碳酸鈉調節pH至9~10，在0℃滴加氯甲酸乙酯(0.16g,1.44mmol)，於室溫攪拌2小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(87)(125mg，白色固體)，產率：26.4%。
MS m/z(ESI)：492.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.42(d,J=5.0Hz,1H),8.27(s,1H),7.77(d,J=4.8Hz,1H),5.06(s,2H),4.37(br.s.,2H),4.21(q,J=7.0Hz,4H),4.08(t,J=7.9Hz,2H),2.61-2.41(m,4H),2.39-2.22(m,J=8.5Hz,2H),1.93(br.s.,2H),1.89-1.75(m,4H),1.31(t,J=7.2Hz,3H).
實施例88
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯
將叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(88a)(0.1g,0.19mmol)溶於1mL二氯甲烷，加入3mL三氟乙酸，於室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入3mL四氫呋喃，1.5mL水，用碳酸鈉調節pH至9~10，在0℃滴加氯甲酸異丙酯(31g,1.44mmol)，於室溫攪拌2小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁 基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯(88)(36mg，白色固體)，產率：29.2%。
MS m/z(ESI)：506.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.40(d,J=4.8Hz,1H),8.25(s,1H),7.75(d,J=4.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.97-4.92(m,1H),4.35(d,J=8.8Hz,2H),4.19(d,J=8.5Hz,2H),4.06(t,J=7.8Hz,2H),2.55(t,J=8.0Hz,2H),2.46(t,J=5.5Hz,2H),2.34-2.23(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.87-1.76(m,4H),1.29(d,J=6.0Hz,6H).
實施例89
1-環丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步驟1
1-環丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’氫)-酮
將叔丁基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯 (89a)(0.1g,0.19mmol)溶於0.5mL二氯甲烷，加入1.5mL三氟乙酸，於室溫攪拌2小時。反應液減壓濃縮所得殘餘物中加入2mL二氯甲烷，用三乙胺調節pH至9~10，在0℃滴加氯甲酸環丙酯(0.16g,1.44mmol)，於室溫攪拌2小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-環丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(89)(22.5mg，白色固體)，產率：24.0%。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).8.43(d,J=5.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.79(d,J=4.8Hz,1H),5.08(s,2H),4.74-4.67(m,1H),4.64-4.61(m,1H),4.37(d,J=9.8Hz,1H),4.24(d,J=9.8Hz,1H),4.09(t,J=7.8Hz,2H),2.64-2.44(m,4H),2.38-2.26(m,2H),1.94(t,J=7.8Hz,2H),1.87-1.80(m,4H),1.73-1.64(m,J=4.8Hz,1H),0.97-0.92(m,4H).
實施例90
2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
苄基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將叔丁基-1’-(4-甲氧基苄基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90a)(50.0g,126.8mmol)溶於250mL三氟乙酸，於0℃攪拌半小時，在0℃滴加三氟甲磺酸(57.1g,380.3mmol)，於0℃攪拌16小時。反應液減壓濃縮得紅色油狀物，加入100mL四氫呋喃和100mL水，用碳酸鈉調節pH至9，滴加氯甲酸苯酚酯(23.79g,139.44mmol)，於室溫攪拌4小時。加入1000mL水，以乙酸乙酯萃取(1000mL×3)，合併有機相，依次用水(1000mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(1000mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到苄基2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90b)(22.0g，黃色固體)，產率：50.7%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).8.69(br.s.,1H),7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.40-7.31(m,5H),7.26(t,J=7.3Hz,1H),7.13(t,J=7.3Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.47(d,J=8.5Hz,2H),4.18(d,J=8.0Hz,2H).
步驟2
苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將苄基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90b)(15.0g,48.65mmol)溶於100mL DMF，加入碳酸銫(31.7g,97.3mmol)，2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(11.0g,55.95mmol)，於100℃攪拌3小時。加入300mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(300mL×3)，合併有機相，依次用水(300mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(300mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90c)(9.5g，黃色油狀)，產率：46.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.52(d,J=7.3Hz,1H),7.43-7.29(m,6H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),7.06(d,J=7.8Hz,1H),5.19(s,2H),4.72(t,J=5.4Hz,1H),4.47(d,J=8.3Hz,2H),4.16(d,J=8.3Hz,2H),3.84(d,J=5.3Hz,2H),3.76(qd,J=7.0,9.2Hz,2H),3.52(qd,J=7.0,9.3Hz,2H),1.15(t,J=7.0Hz,6H).
步驟3
苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將苄基-1’-(2,2-二乙氧基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90c)(9.5g,22.38mmol)溶於100mL二氯甲烷和30mL水，滴加100mL三氟乙酸，於室溫攪拌2小時。加入150mL飽和碳酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取(150mL×3)，合併有機相，依次用水(150mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(150mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90d)(7.0g，黃色油狀)，產率：89.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).9.68(s,1H),7.57(d,J=7.0Hz,1H),7.45-7.27(m,6H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),6.65(d,J=8.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.68-4.39(m,4H),4.20(d,J=8.5Hz,2H).
步驟4
苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將苄基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90d)(7.0g,19.98mmol)溶於50mL乙醇，加入環己基-1,2-二酮(2.69g,23.97mmol)，乙酸銨(7.7g,99.9mmol)，回流攪拌4小時。加入150mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90e)(7.0g，黃色固體)。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.51(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.30(m,6H),7.21(d,J=7.8Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),5.18(s,2H),4.87(s,2H),4.49-4.38(m,2H),4.14(d,J=7.8Hz,2H),2.60-2.38(br,4H),1.76(br.s.,4H).
步驟5
苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將苄基-2’-氧代-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90e)(7.0g,15.82mmol)溶於50mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(3.32g,17.40mmol)、碳酸銫(7.73g,23.73mmol)、碘化鉀(0.131g,0.791mmol)，於90℃攪拌3小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純 化所得殘餘物，得到苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90f)(4.8g，黃色固體)，產率：52.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.30(m,6H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.96(s,2H),4.42(d,J=8.4Hz,2H),4.13(d,J=8.4Hz,2H),3.97(t,J=7.8Hz,2H),2.61-2.51(br,2H),2.49-2.38(br,2H),2.24-2.09(m,2H),1.83-1.75(m,6H).
步驟6
2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將苄基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90f)(0.2g,0.36mmol)溶於2mL甲醇，加入甲酸胺(22.8mg,0.36mmol)，鈀碳(20mg)，於室溫攪拌16小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(90)(34.5mg，白色固體)，產率：77.3%。
MS m/z(ESI)：447.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).8.14(s,1H),7.66(d,J=7.28Hz,1H),7.28-7.35(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.08(d,J=7.78Hz,1H),5.02(s,2H),4.61(d,J=8.78Hz,1H),4.48(d,J=8.78Hz,1H),4.39(d,J=10.04Hz,1H),4.23(d,J=10.04Hz,1H),4.07(t,J=7.91Hz,2H),2.45-2.59(m,4H),2.20-2.35(m,2H),1.76-1.94(m,6H)
實施例91
1-(1-甲基環丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮
步驟1
1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將叔丁基-1’-氧代-1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(91a)(0.1g,0.19mmol)溶於1mL二氯甲烷，加入0.5mL三氟乙酸，於室溫攪拌0.5小時。加入30mL氫氧化鈉水溶液(1N)，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(91b)粗產物(110mg，黃色固體)。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.77(d,J=7.28Hz,1H),7.53(d,J=7.78Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.18(t,J=7.40Hz,1H),4.98(s,2H),4.23(d,J=7.78Hz,2H),4.00 (t,J=6.78Hz,2H),3.74(d,J=8.00Hz,2H),2.59(br.s.,2H),2.46(br.s.,2H),2.24-2.09(m,2H),1.81(d,J=4.77Hz,2H),1.69-1.51(m,2H),1.49-1.36(m,2H).
步驟2
1-(1-甲基環丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(91b)(110mg,0.26mmol)溶於1mL乙酸乙酯，加入1-甲基環丙基羧酸(32mg,0.32mmol)，三乙胺(53mg,0.53mmol)，滴加三正丙基磷酸酐(251mg,0.39mmol)，於室溫攪拌16小時。加入30mL氫氧化鈉水溶液(1N)，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用1N氫氧化鈉水溶液(30mL×2)、0.1N鹽酸水溶液(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-(1-甲基環丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮(91c)(60mg，白色固體)，產率：45.6%。
MS m/z(ESI)：501.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.66(d,J=7.53Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J=7.78Hz,1H),5.05(s,2H),4.84-4.64(m,2H),4.38(br.s.,1H),4.18(br.s.,1H),4.09(t,J=7.78Hz,2H),2.59-2.48(m,4H),2.29(dd,J=10.54,16.31Hz,2H),1.91-1.78(m,6H),1.40(s,3H),1.14(br.s.,2H),0.65(d,J=2.26Hz,2H).
實施例92
1-乙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-乙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(92a)(150mg,0.36mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入三乙胺(70mg,0.69mmol)，滴加乙醯氯(40mg,0.51mmol)，於室溫攪拌1小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物1-乙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(92)(4mg，白色固體)，產率：2.4%。
MS m/z(ESI)：461.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.73(br.s.,1H),7.39(br.s.,1H),7.27(br.s.,1H),7.06(br.s.,1H),5.26(br.s.,2H),4.46-4.62(m,2H),4.37(d,J=9.54Hz,1H),4.24(br.s.,3H),2.52-2.72(m,4H),2.38(d,J=4.77Hz,2H),2.02(br.s.,5H),1.90(d,J=5.52Hz,4H).
實施例93
1-環丙甲醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-環丙甲醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(93a)(125mg,0.30mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入三乙胺(45mg,0.45mmol)，滴加環丙醯氯(37mg,0.36mmol)，於室溫攪拌4小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-環丙甲醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(93)(35mg，白色固體)，產率：24.1%。
MS m/z(ESI)：487.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.66(d,J=7.28Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.10(d,J=7.78Hz,1H),5.03(s,2H),4.70(d,J=8.78Hz,1H),4.57(d,J=8.53Hz,1H),4.37(d,J=9.54Hz,1H),4.19(d,J=9.54Hz,1H),4.08(t,J=7.78Hz,2H),2.58-2.46(m,4H),2.35-2.21(m,2H),1.93-1.77(m,6H),1.73-1.65(m,1H),1.03-0.87(m,4H).
實施例94
1-丙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-丙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(94a)(0.6g,0.72mmol)溶於10mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.21g,2.15mmol)，滴加丙醯氯(0.13g,1.43mmol)，於室溫攪拌1小時。加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100 mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-丙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(94)(60mg，白色固體)，產率：17.6%。
MS m/z(ESI)：475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.63(d,J=7.3Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),5.00(s,2H),4.54(d,J=8.8Hz,1H),4.43(d,J=8.5Hz,1H),4.34(d,J=9.5Hz,1H),4.17(d,J=9.8Hz,1H),4.05(t,J=7.8Hz,2H),2.57-2.50(m,2H),2.48(t,J=5.4Hz,2H),2.34-2.19(m,4H),1.91-1.73(m,6H),1.16(t,J=7.5Hz,3H).
實施例95
1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(95a)(0.1g,0.24mmol)溶於10mL二氯甲烷，加入三乙胺(73mg,0.72mmol)，滴加2-甲基丙醯氯(38mg,0.36mmol)，在室溫攪拌1小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-異丁醯基1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(95)(30mg，白色固體)，產率：24.9%。
MS m/z(ESI)：489.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.61(d,J=8.03Hz,1 H),7.49(d,J=7.28Hz,1 H),7.37(t,J=7.78Hz,1 H),7.21-7.15(m,1 H),5.05-4.92(m,2 H),4.56(d,J=8.03Hz,1 H),4.41(d,J=9.29Hz,1 H),4.28(d,J=7.78Hz,1 H),4.18(d,J=9.54Hz,1 H),4.10-3.91(m,2 H),2.63-2.44(m,5 H),2.31-2.05(m,2 H),1.81(br.s.,6 H),1.20(d,J=6.78Hz,6 H).
實施例96
1-(2,2-二氟乙醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-(2,2-二氟乙醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(96a)(0.1g,0.24mmol)溶於2mL乙酸乙酯，加入三乙胺(48mg,0.478mmol)、二氟乙酸(23mg,0.24mmol)、三正丙基磷酸酐(0.23g,0.36mmol)，於室溫攪拌1.5小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-(2,2-二氟乙醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(96)(22mg，白色固體)，產率：18.2%。
MS m/z(ESI)：519.3[M+23]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.68(d,J=7.0Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),6.26(t,J=52.0Hz,1H),5.00(s,2H),4.77(d,J=9.5Hz,1H),4.64(d,J=9.5Hz,1H),4.45(d,J=10.5Hz,1H),4.31(d,J=10.5Hz,1H),4.06(t,J=8.0Hz,2H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.47(t,J=8.0Hz,2H),2.27(m,2H),1.92-1.75(m,6H).
實施例97
1-甲磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-甲磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(97a)(0.1g,0.24mmol)溶於2mL二氯甲烷，加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，滴加甲烷磺醯氯(50mg,0.44mmol)，於室溫攪拌2小時。加入30mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-甲磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(97)(25mg，白色固體)，產率：21.1%。
MS m/z(ESI)：497.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.72(d,J=7.28Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.07(d,J=7.78Hz,1H),5.01(s,2H),4.38(d,J=8.53Hz,2H),4.14(d,J=8.28Hz,2H),4.03-4.11(m,2H),3.15(s,3H),2.45-2.59(m,4H),2.24-2.35(m,2H),1.77-1.94(m,6H).
實施例98
1-環丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-環丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(98a)(0.12g,0.29mmol)溶於2mL二氯甲烷，加入三乙胺(87mg,0.86mmol)，滴加環丙磺醯氯(48mg,0.34mmol)，於室溫攪拌2小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-環丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(98)(35.6mg，白色固體)，產率：22.6%。
MS m/z(ESI)：523.4[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.73(d,J=7.0Hz,1H),7.36-7.27(m,1H),7.25-7.15(m,1H),7.12-6.99(m,1H),5.01(s,2H),4.47(d,J=8.0Hz,2H),4.14(d,J=8.0Hz,2H),4.07(t,J=7.8Hz,2H),2.80(t,J=5.0Hz,1H),2.62-2.43(m,4H),2.37-2.21(m,J=5.5Hz,2H),2.02-1.63(m,J=8.0Hz,6H),1.23-1.10(m,4H).
實施例99
1-異丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-異丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-((1-4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(99a)(0.38g,0.91mmol)溶於4mL二氯甲烷，加入三乙胺(0.46g,4.54mmol)，於0℃滴加異丙磺醯氯(0.39g,2.72mmol)，在室溫攪拌3小時。加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得標題產物1-異丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4- 三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(99)(5mg，白色固體)，產率：1.05%。
MS m/z(ESI)：525.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.19(t,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.94(m.,1H),4.38(d,J=7.8Hz,2H),4.11(d,J=8.0Hz,2H),4.05(t,J=8.0Hz,2H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.47(t,J=5.5Hz,2H),2.33-2.19(m,2H),1.89-1.74(m,6H),1.41(d,J=6.8Hz,6H).
實施例100
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-(2,2-二乙氧乙基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100a)(0.60g,1.59mmol)溶於4.5mL二氯甲烷和1.5mL水，0℃加入4.5mL三氟乙酸，在氮氣保護下室溫攪拌1小時，用碳酸鉀中和反應液，以二氯甲烷萃取(15mL×3)，合併有機相，依次用水(15mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產物異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100b)粗產物(0.41g，黃色油狀)，產率：75.9%。
步驟2
異丙基-1’-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-1’-(2-氧代乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100b)(0.90g,2.67mmol)溶於5mL乙醇，加入2,2-丁二酮(0.14g,1.58mmol)，乙酸銨(0.51g,6.6mmol)，於氮氣保護下回流攪拌4小時。將反應液冷卻到室溫，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水溶液(15mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-1’-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100c)(0.60g，白色固體)，產率：74.0%。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]
步驟3
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100c)(0.36g,0.98mmol)溶於5mL乙腈，加入4-溴丁基乙酸酯(0.23g,1.17mmol)、碳酸鉀(0.14g,0.98mmol)和碘化鉀(0.16g,0.98mmol)，於氮氣保護下回流攪拌16小時。將反應液過濾，用水洗，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水溶液(15mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體。加入3mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，在室溫攪拌1小時。向反應液加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(100)(0.14g，白色固體)，產率：47.5%。
MS m/z(ESI)：441.1[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.63(d,J=7.6Hz,1 H),7.41-6.95(m,3 H),4.99(s,2 H),4.70(s,1 H),4.36(s,2 H),4.18(s,2 H),3.99(t,J=6.8Hz,2 H),3.58(t,J=6Hz,2 H),2.15(s,3 H),2.07(s,3 H),1.64-1.57(m,4 H),1.31(t,J=6Hz,6 H).
實施例101
乙基-1’-((4,5-二乙基-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將2-(1-(乙氧羰基)-2’-氧螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101a)(1.00g,3.29mmol)溶於5mL二氯甲烷，加入草醯氯(1.67g,13.16mmol)，於室溫攪拌1小時後，加入4-羥基己烷-3-酮(0.46g,3.94mmol)的5mL二氯甲烷溶液，在室溫攪拌3小時，在反應液中加入50mL水，用以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101b)(0.90g，黃色油狀)，產率：61.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.56(d,J=7.5Hz,1 H),7.35(t,J=7.8Hz,1 H),7.17(t,J=7.5Hz,1 H),6.84(d,J=7.5Hz,1 H),5.05(dd,J=4.3,7.8Hz,1 H),4.71(d,J=17.6Hz,1 H),4.53-4.40(m,3 H),4.24-4.12(m,4 H),2.43(dq,J=1.5,7.2Hz,2 H),1.94-1.71(m,2 H),1.29(t,J=7.3Hz,3 H),1.05(t,J=7.0Hz,6 H),0.92(t,J=7.3Hz,3H).
步驟2
乙基-1’-((4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-(2-氧代-2-((4-氧代丁基-3-基氧基)乙基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101b)(0.80g,1.99mmol)溶於4mL二甲苯，加入乙酸銨(1.53g,19.88mmol)，於16℃微波反應40分鐘。將反應液加入水(10mL)，以乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用水溶液(10mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得異丙基-1’-((4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101c)(60mg，黃色油)，產率：7.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.53(d,J=7.0Hz,1 H),7.36-7.30(m,2 H),7.15(t,J=7.3Hz,1 H),4.90(s,1 H),4.40(d,J=8.0Hz,2 H),4.23-4.17(q,J=7.2Hz,2 H),4.12(d,J=8.0Hz,2 H),2.53-2.47(q,J=7.6Hz,4 H),1.30(t,J=7.6Hz,3 H),1.17(t,J=7.6Hz,6 H).
步驟3
乙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-((4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101c)(70mg,0.18mmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺，於90℃加入4-溴丁基乙酸酯(107mg,0.55mmol)、碳酸銫(179mg,0.55mmol)和碘化鉀(3.0mg,0.01mmol)，在90℃攪拌20小時。將反應液過濾，用水洗，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水溶液(15mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用薄層層析分離以洗脫劑體系C純化得到黃色油狀物。加入3mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，於室溫攪拌半小時。向反應液加入30mL水，用以乙酸乙酯萃取(20mL×3)， 合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(101)(7mg，白色固體)，產率：38.2%。
MS m/z(ESI)：455.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.60(d,J=7.3Hz,1H),7.28-7.21(t,J=7.92Hz,1H),7.17-7.11(t,J=7.92Hz,1H),7.00(d,J=7.8Hz,1H),4.97(s,2H),4.35(d,J=8.1Hz,2H),4.16(q,J=7.1Hz,4H),3.97(d,J=8.1Hz,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),2.57(q,J=7.6Hz,2H),2.44(q,J=7.6Hz,2H),1.67-1.45(m,4H),1.28(t,J=7.1Hz,4H),1.11(dt,J=4.2,7.6Hz,6H).
實施例102
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
2-溴環戊酮
將環戊酮(102a)(5.04g,59.9mmol)和對甲苯磺酸(1.14g,5.99mmol)加入三口瓶，於0℃分批加入N-溴代丁二醯亞胺(10.66g,59.9mmol)，在室溫攪拌2小時。加入200mL水，以乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到2-溴環戊酮(102b)(7.6g，淡黃色液體)，產率：62.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).4.26-4.18(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.28-2.16(m,3H),2.07-1.98(m,1H).
步驟2
2-羥基環戊基-2-烯酮
將2-溴環戊酮(102b)(0.84g,5.14mmol)溶于10mL水(預熱到98℃)，加入10mL三氯化鐵(1.65g,10.17mmol)的水溶液(預熱到80℃)，於98℃攪拌10分鐘。反應液冷卻至40℃，加入10mL飽和硫酸銨水溶液，以乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合併有機相，依次用水(200mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(200mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到2-羥基環戊基-2-烯酮(102c)粗產物(0.24g，黃色油狀)。
1H NMR(400MHz,CDCl3).6.57(t,J=3.0Hz,1H),5.65(br.s.,1H),2.54-2.50(m,2H),2.47-2.43(m,2H).
步驟3
異丙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將2-羥基環戊基-2-烯酮(102c)(85mg,0.87mmol)溶於4mL乙醇，加入異丙基2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯 (0.26g,0.87mmol)，乙酸銨(0.33g,4.33mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液減壓濃縮，加入20mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到異丙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(102d)(50mg，黃色固體)。
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.53(d,J=7.0Hz,1H),7.36-7.32(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),4.97(m,1H),4.90(s,2H),4.39(d,J=8.0Hz,2H),4.12(d,J=8.0Hz,2H),2.69-2.58(m,4H),2.47-2.41(m,2H),1.29(d,J=4.0Hz,6H).
步驟4
異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-3’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’,3’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,1’-茚]-1-羧酸酯(102d)(50mg,0.13mmol)溶於1mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(30mg,0.16mmol)，碳酸銫(85mg,0.26mmol)，於80℃攪拌2小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(102)(7.5mg，白色固體)，產率：11.6%。
MS m/z(ESI)：491.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.29(t,J=8.0Hz,1H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.94-4.93(m,1H),4.33(d,J=8.0 Hz,2H),4.15(d,J=8.0Hz,2H),4.09(t,J=7.5Hz,2H),2.70(t,J=6.8Hz,2H),2.59-2.56(m,2H),2.52-2.45(m,2H),2.24-2.17(m,2H),1.94-1.86(m,2H),1.29(d,J=6.5Hz,6H).
實施例103
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧代-3’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’,3’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,1’-茚]-1-羧酸酯(103a)(0.1g,0.26mmol)溶於2mL DMSO，加入4-溴丁基乙酸酯(62mg,0.32mmol)，碳酸銫(0.17g,0.53mmol)，於80℃攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸 鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得黃色油狀物。加入2mL 1.0莫耳每升氫氧化鈉水溶液溶解，在室溫攪拌1小時。向反應液加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(103)(21mg，白色固體)，產率：14.99%。
MS m/z(ESI)：453.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),4.99(s,2H),4.96-4.91(m,1H),4.34(d,J=8.5Hz,2H),4.16(d,J=7.5Hz,2H),4.01(t,J=7.3Hz,2H),3.53(t,J=6.3Hz,2H),2.70(t,J=6.5Hz,2H),2.60-2.52(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.74-1.66(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.29(d,J=6.0Hz,6H).
實施例104
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(104a)(1g,3.47mmol)溶於10mL乙醇，加入2-羥基環戊基-2-烯酮(0.34g,3.47mmol)，乙酸銨(1.34g,17.34mmol)，於80℃攪拌7小時。反應液減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(104b)(200mg，黃色固體)，產率：15.74%。
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.62(d,J=7.3Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),7.19-7.12(m,1H),6.83(d,J=7.8Hz,1H),4.93(s,2H),4.39(d,J=8.3Hz,2H),4.18(q,J=7.0Hz,4H),2.70-2.50(m,4H),2.50-2.39(m,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H).
步驟2
乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(104b)(0.2g,0.55mmol)溶於10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.10g,0.55mmol)，碳酸銫(0.36g,1.09mmol)，於80℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-2’-氧代 -1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(104)(90mg，白色固體)，產率：34.6%。
MS m/z(ESI)：477.3[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.65(d,J=7.28Hz,1H),7.30(d,J=7.78Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.13(d,J=7.78Hz,1H),5.03(s,2H),4.37(d,J=8.28Hz,2H),4.24-4.15(m,4H),4.11(t,J=7.40Hz,2H),2.72(t,J=6.78Hz,2H),2.60(d,J=6.27Hz,2H),2.54-2.44(m,2H),2.29-2.13(m,2H),1.91(br.s.,2H),1.31(t,J=7.03Hz,3H).
實施例105
1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將叔丁基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(105a)(6.0g,21.87mmol)溶於50mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(22.5g,197.3mmol)，於室溫攪拌16小時，反應液減壓濃縮得黑色油狀物。加入25mL二氯甲烷，三乙胺(7.86g,77.72mmol)，在0℃加入異丁醯氯(2.8g,26.25mmol)，於室溫攪拌4小時。加入100mL水，以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105b)(4.2g，黃色固體)，產率：78.1%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.68-7.62(m,1H),7.41-7.32(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.21-7.15(m,1H),4.33(d,J=8.03Hz,1H),4.30(d,J=8.03Hz,1H),4.18(d,J=8.03Hz,1 H),4.10(d,J=8.03Hz,1 H),2.50-2.40(m,1 H),1.70(d,J=8.03Hz,6 H).
步驟2
1’-(2,2-二乙氧基)-1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105b)(4.2g,17.1mmol)溶於20mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(3.37g,17.1mmol)、碳酸銫(9.30g,28.54mmol)、碘化鉀(0.24g,1.43mmol)，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入100mL水，以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到1’-(2,2-二乙氧基)-1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105c)(4.2g，黃色油狀)，產率：67.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.68-7.62(m,1 H)7.41-7.32(m,1 H)7.30-7.27(m,1 H)7.21-7.15(m,1 H)4.70(d,J=8.03Hz,1 H)4.60(d,J=8.03Hz,1 H)4.50(d,J=8.03Hz,1 H)4.45(d,J=8.03Hz,1 H)4.40(d,J=8.03Hz,3 H)3.80-3.60(m,2 H)3.50-3.40(m,2 H)2.50-2.40(m,1 H)1.17(t,J=7.2Hz,6 H)1.16(t,J=7.2Hz,6 H).
步驟3
2-(1-異丁醯基-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛
將1’-(2,2-二乙氧基)-1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105c)(3.50g,9.71mmol)溶於30mL二氯甲烷，於0℃加入10mL三氟乙酸，在室溫攪拌2小時。加入30mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得1’-(2,2-二乙氧基)-1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105d)粗產物(3.0g，黑褐色油狀)。
步驟4
1-異丁醯基-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1’-(2,2-二乙氧基)-1-異丁醯基螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105d)(3.21g,11.21mmol)溶於50mL乙醇，加入2-羥基環戊基-2-烯酮(1g,10.19mmol)，乙酸銨(3.93g,50.95mmol)，於80℃攪拌7小時。反應液減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到1-異丁醯基-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105e)(500mg，黃色固體)，產率：11.44%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.48(d,J=7.28Hz,1H),7.34(d,J=7.28Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.19-7.12(m,1H),4.91(d,J=11.04Hz,2H),4.57(d,J=8.03Hz,1H),4.41(d,J=9.29Hz,1H),4.29(d,J=8.03Hz,1H),4.16(d,J=9.54Hz,1H),2.66-2.59(m,4H),2.53(td,J=6.78,13.55Hz,1H),2.47-2.39(m,2H),1.19(d,J=6.78Hz,6H).
步驟5
1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1-異丁醯基-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105e)(0.2g,0.55mmol)溶於10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.12g,0.60mmol)，碳酸銫(0.36g,1.10mmol)，於80℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(105)(100mg，黃色固體)，產率：38.0%。
MS m/z(ESI)：475.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.64(d,J=7.28Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.14(d,J=8.03Hz,1H),5.03(s,2H),4.59(d,J=8.78Hz,1H),4.48(d,J=8.78Hz,1H),4.35(d,J=9.79Hz,1H),4.18(d,J=9.79Hz,1H),4.12(t,J=7.53Hz,2H),2.72(t,J=6.78Hz,2H),2.69-2.56(m,3H),2.50(d,J=6.27Hz,2H),2.31-2.13(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.18(d,J=7.03Hz,6H).
實施例106
1-甲基磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
步驟1
1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將叔丁基2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(106a)(12.0g,43.75mmol)，溶於50mL二氯甲烷，加入三氟乙酸(22.5g,197.3mmol)，於室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮得黑色油狀物。加入25mL二氯甲烷，三乙胺(7.86g,77.72mmol)，在0℃加入甲烷磺醯氯(2.67g,23.32mmol)，加入50mL水，以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色 譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106b)(4.2g，黃色固體)，產率：77.1%。
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.68-7.62(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),7.30-7.27(m,1 H),7.21-7.15(m,1 H),4.33(d,J=8.03Hz,2 H),4.18(d,J=8.03Hz,2 H),3.13(s,3 H).
步驟2
1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106b)(3.6g,14.27mmol)溶於20mL DMF，加入2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(3.37g,17.12mmol)、碳酸銫(9.3g,28.54mmol)、碘化鉀(0.24g,1.43mmol)，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106c)(4.2g，黃色油狀)，產率：75.89%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.68-7.62(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),7.30-7.27(m,1 H),7.21-7.15(m,1 H),4.70(s,1 H),4.31(d,J=8.03Hz,2 H),4.33(d,J=8.03Hz,2 H),4.18(d,J=8.03Hz,2 H),3.80-3.60(m,2 H),3.50-3.30(m,2 H),3.13(s,3 H),1.16(t,J=8.03Hz,6 H).
步驟3
2-(1-(甲基磺醯基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛
將1’-(2,2-二乙氧基)-1-(甲基磺醯基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106c)(4.2g,11.4mmol)溶於20mL二氯甲烷，8mL水，於0℃滴加三氟乙酸(31.0g,271.9mmol)，在室溫攪拌2小時。加入碳酸鈉調節pH至9，以二氯甲烷萃取(80mL×3)，合併有機相，依次用水(80mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(80mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得粗產物2-(1-(甲基磺醯基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛(106d)(3.2g，黃色固體)。
步驟4
1-(甲基磺醯基)-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將2-(1-(甲基磺醯基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1’-基)乙醛(106d)(3.1g,10.53mmol)溶於25mL乙醇，加入2-羥基環戊基-2-烯酮(1.24g,12.64mmol)，乙酸銨(4.06g,52.65mmol)，於80℃攪拌8小時。反應液減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到1-(甲基磺醯基)-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106e)(420mg，黃色固體)，產率：8.57%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.68-7.62(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),7.30-7.27(m,1 H),7.21-7.15(m,1 H),4.90(s,2 H),4.33(d,J=8.03Hz,2 H),4.18(d,J=8.03Hz,2 H),4.15-4.05(m,1 H),3.08(s,3 H),2.68-2.58(m,3 H),2.48-2.39(m,2 H).
步驟5
1-(甲基磺醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮
將1-(甲基磺醯基)-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106e)(0.2g,0.54mmol)溶於5mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.12g,0.64mmol)、碳酸銫(0.35g,1.07mmol)、碘化鉀(8.9mg,0.05mmol)，於90℃攪拌8小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物1-(甲基磺醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮(106)(42mg，白色固體)，產率：15.56%。
MS m/z(ESI)：483.2[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.75-7.69(m,1 H),7.36-7.28(m,1 H),7.25-7.18(m,1 H),7.14-7.07(m,1 H),5.00(br.s.,2 H),4.84-4.78(m,1 H),4.43-4.34(m,2 H),4.18-4.08(m,3 H),3.15(s,3 H),2.76-2.68(m,2 H),2.64-2.55(m,2 H),2.54-2.44(m,2 H),2.30-2.17(m,2 H),1.99-1.89(m,2 H).
實施例107
異丙基-1’-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯
將環己烷-1,2-二酮(107a)(200.00g,1.78mol)和甲醯基甲酸乙酯溶於2.00L乙醇，加入乙酸銨(687.50g,3.57mol)，於90℃攪拌12小時。反應液經過濾減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到乙基2’-氧代-1’-((1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(107b)(48.00g，白色固體)，產率：13.61%。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ 4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.65-2.55(m.,4H),1.84-1.73(m,4H),1.37(t,J=7.2Hz,3H).
步驟2
乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯
將乙基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(107b)(1.00g,5.15mmol)溶於8mL無水DMF，依次加入4-溴丁基-1-烯(1.06g,7.85mmol)、碳酸銫(3.36g,10.30mmol)和碘化鉀(85.49mg,515.00umol)，然後在90℃攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫，加入100mL乙酸乙酯，依次用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(107c)(1.2g，黃色油狀液體)。
步驟3
(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑1-2-基)甲醇
將四氫鋁鋰(596.57mg,15.72mmol)懸浮於10mL無水四氫呋喃中，然後在冰浴下緩慢滴加乙基-1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-羧酸酯(107c)(1.30g,5.24mmol)的10mL四氫呋喃溶液，並保證在滴加過程中反應液溫度不高於5℃。於室溫反應1小時後，在冰浴下用冰水淬滅反應，然後將反應液過濾減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物，得到(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑1-2-基)甲醇(107d)(450mg，白色固體)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)5.90-5.65(m,1 H)，4.99-5.30(m,2 H)，4.63(s,2 H)，3.89-4.06(m,2 H)，2.55-2.45(m,6 H)，1.83-1.82(m,4 H).
步驟4
異丙基-1’-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將(1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑l-2-基)甲醇(100.00mg,0.48mmol)溶於5mL無水四氫呋喃中，依次加入異丙基-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(107d)(171.45mg,0.58mmol)和三苯基磷(152.58mg,0.58mmol)，然後再在冰浴下加入偶氮二甲酸二異丙酯(117.63mg,0.58mmol)。於室溫反應16小時後，反應液減壓濃縮，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL x 2)，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基-1’-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲 基)-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(107)(30mg，白色固體)，產率：12.81%。
MS m/z(ESI)：483.3[M+1]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.62(d,J=8.0Hz,1 H),7.17(d,J=8.0Hz,1 H),7.09(s,1 H),5.85-5.73(m,2 H),5.12-5.02(m,3 H),4.37-4.26(m,3 H),4.22-4.12(m,3 H),4.09-3.96(m,3 H),2.61-2.47(m,2 H),2.43-2.30(m,2 H),1.90-1.77(m,4 H),1.30(d,J=6.27Hz,6 H).
實施例108
異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]氮雜環丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧-1’-((4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]氮雜環丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(108a)(1.00g,2.54mmol)溶於20mL乙酸和 20mL水中，加入硝酸鈰銨(8.34g,15.21mmol)，於室溫反應2小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到異丙基2’-氧-1’-((7-氧-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]氮雜環丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3’-二氫吲哚]-l-羧酸酯(108b)(300mg，黃色固體)，產率：28.92%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.58(d,J=7.3Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.21-7.14(m,2H),7.03(br.s.,1H),5.14-4.85(m,3H),4.43(d,J=7.8Hz,2H),4.18-4.12(m,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.52(t,J=6.0Hz,2H),2.22-2.12(m,2H),1.28-1.26(m,6H).
步驟2
異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]氮雜環丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(108b)(298.17mg,0.73mmol)和4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(139.42mg,0.73mmol)溶於20mL無水DMF，加入碳酸銫(475.70mg,1.46mmol)，然後在80℃反應4小時。加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，依次用水(30mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(30mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物異丙基2’-氧-1’-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(108)(60mg，白色固體)產率：28.92%。
MS m/z(ESI)：541.2[M+23]
1H NMR(400MHz,MeOD)7.65(d,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.6Hz,1H),7.20(t,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),5.09(s,2H),4.95-4.94(m,1H),4.46(t,J2=7.8Hz,2H),4.35(d,J=8.5Hz,2H),4.16(d,J=8.3Hz,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.52(t,J=6.3Hz,2H),2.30-2.29(m,2H),2.17-2.05(m,2H),1.96(m,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H).
實施例109
異丙基-1’-((7-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
異丙基-1’-((7-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]氮雜環丁烷-2-基)甲基)螺[咪唑-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(109a)(600mg,1.47mmol)溶於10mL甲醇，加入硼氫化鈉(166.83mg,4.41mmol)，於室溫反應12小時。加入50mL水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法 以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到粗產物異丙基-1’-((7-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(109b)(360mg，黃色固體)。
步驟2
異丙基-1’-((7-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將異丙基-1’-((7-羥基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(109b)(360mg,0.877mmol)和4-溴-1,1,1-三氟-丁烷(335.01mg,1.75mmol)溶於10mL無水DMF，加入碳酸銫(571.51mg,1.75mmol)，然後在80℃反應2小時。加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，依次用水(50mL×3)、飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化再經SFC分離得一對對應異構體(109)，異丙基-1’-((7-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯，分別有(10mg，白色固體)產率：28.92%，(12mg，白色固體)產率：28.92%。
MS m/z(ESI)：521.3[M+1]
1H NMR(400MHz,DMSO-d6).7.66(d,J=7.3Hz,1H),7.32(d,J=3.8Hz,2H),7.16-7.08(m,1H),5.04(d,J=6.3Hz,1H),4.89(s.,2H),4.85-4.76(m,1H),4.63(br.s.,1H),4.13-4.09(m,6H),2.43-2.40(m,2H),2.38-2.27(m,2H),1.97-1.64(m,6H),1.22(d,J=6.3Hz,6H).
實施例110
乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
步驟1
乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將3-甲基環己基-1,2-二酮(110a)(0.52g,4.16mmol)溶於30mL乙醇，加入乙基-2’-氧代-1’-(2-乙氧基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(1.2g,4.16mmol)，乙酸銨(1.6g,20.8mmol)，於80℃攪拌8小時。反應液減壓濃縮，加入100mL飽和碳酸鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相，依次用水(100mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系C純化所得殘餘物得到乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(110b)(1.1g，黃色固體)，產率：67.07%。
1H NMR(400MHz,CDCl3).7.53(d,J=7.53Hz,1H),7.37-7.25(m,2H),7.20-7.11(m,1H),4.97-4.84(m,2H),4.41(dd,J=3.01,8.28Hz,2H),4.20(q,J=7.19Hz,2H),4.15-4.10(m,2H),2.49(t,J=5.40Hz,2H),1.98-1.82(m,2H),1.73-1.57(m,1H),1.42-1.25(m,5H),1.20(d,J=7.03Hz,3H).
步驟2
乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯
將乙基-1’-((7-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(110b)(0.2g,0.51mmol)溶於10mL DMF，加入4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.11g,0.56mmol)，碳酸銫(0.33g,1.01mmol)，於80℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合併有機相，依次用水(20mL×2)、飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，用製備高效液相色譜純化得到標題產物乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯(110)(100mg，白色固體)，產率：38.3%。
MS m/z(ESI)：505.5[M+1]
1H NMR(400MHz,CD3OD).7.64(d,J=7.28Hz,1H),7.29(d,J=7.78Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.13(d,J=8.03Hz,1H),5.02(d,J=14.56Hz,2H),4.37(d,J=7.78Hz,2H),4.20(q,J=7.03Hz,4H),4.04(t,J=7.91Hz,2H),2.66-2.79(m,1H),2.46-2.58(m,2H),2.25(dd,J=10.67,16.44Hz,2H),1.90-2.02(m,2H),1.68-1.87(m,3H),1.38-1.48(m,1H),1.31(t,J=7.03Hz,3H),1.17-1.26(m,3H).
實驗例1：體外評價
RSV long CPE分析(assay)
實驗目的：用細胞病變法檢測抗RSV呼吸道合胞病毒化合物的EC50 和CC50值。
實驗材料： 細胞系：Hep2
病毒株：RSV吸道合胞病毒(A long毒株)
細胞培養基(DMEM/F12、Gibco#11330、加10%血清Gibco#16140及1%雙抗(青黴素5000IU/Ml、鏈黴素10mg/mL)、Gibco#15140)
胰酶(Gibco#12605010)
PBS(Thermo#SH30264.01)
台盼藍(Cat.Invitrogen#15250061)
CCK-8(Dojindo#CK04-20)
CO2培養箱，Thermo 240 I
Multidrop自動分液器，Thermo
POD 810 Plate Assembler全自動微孔板預處理系統，Labcyte Scepter Handheld Automated Cell Counter掌上型自動細胞計數器，Millipore
Microplate Spectrophotometer微孔板分光光度計，Molecular Device。
實驗步驟和方法：
a)細胞接種(Hep2 cell)
1)吸掉細胞培養的培養基，用10mL PBS清洗；2)加入預熱過的胰酶到清洗過的培養瓶中，旋轉培養瓶使胰酶均勻覆蓋培養瓶。再把它吸掉放到37℃、5% CO2培養箱中消化；3)每個T150用10~15mL培養基垂懸細胞，吸取0.1mL然後用台盼藍溶液稀釋2倍計數； 4)用培養基稀釋細胞到5×104/mL，用自動分液器(Thermo Scientific)，將稀釋好的細胞加入到corning 384板(Cat.3701)(30uL/孔，1500cells/孔)。將細胞板離心(300轉)使細胞貼壁，放置於37℃、5% CO2培養箱過夜。
b)化合物加樣：
1)將溶解於100%DMSO的化合物以半對數稀釋，用Echo聲波移液設備(Echo liquid handler)加到細胞板中。保證DMSO終濃度為1%；
2)細胞對照孔：不加化合物和病毒；病毒對照孔：不加化合物。
c)病毒接種：用4℃細胞培養的培養基將RSV病毒稀釋到100 TCID50/30uL，再將稀釋好的病毒用Multidrop®自動分液器加入細胞板(30uL/孔)，然後放置於37℃，5% CO2培養箱中培養5天。
d)細胞病變檢測：1)5天后，觀察每個孔的病變情況。正常情況下在細胞對照孔裡沒有病變，在病毒對照孔麗細胞完全病變；2)用Multidrop®自動分液器加入CCK-8(Dojindo-CK04-20,6uL/孔)to 384孔板； 3)放置於37℃,5% CO2培養箱中孵育3-4小時，用酶標儀(SPECTRA max 340PC_Molecular device)在波長450nm和630nm讀取吸光光度值；4)分析資料。
實驗結果見表1：
結論：與BMS433771相比，本發明化合物的體外活性和毒性相當甚至更優。

Claims (15)

  1. 一種由化學式(I)所示之化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，A、E分別獨立地代表N或選擇性地被取代的CH；Y代表選擇性地被取代的(CH2)p，p為0-3的整數，當p為0時Y代表僅起連接作用的單鍵；虛線代表單鍵或者不成鍵，當或中虛線均代表不成鍵時該結構單元不存在；D代表C或N，當D為C時其連接的虛線代表單鍵，當D為N時其連接的虛線代表不成鍵；M、W分別獨立地代表H、鹵素、CN，或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基；R1選自H、鹵素、CN，或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基；m選自0或1；R2選自H、鹵素、CN，或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基； Z代表選擇性地被取代的NH、(R5)t(CH2)q或(CH2)q(R5)t，R5選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，t為0或1，q為0、1、2或3，t與q不同時為0；U或V分別獨立地代表選擇性地被取代的(NH)r1(R6)r2(CH2)r3、(R6)r2(NH)r1(CH2)r3、(CH2)r3(NH)r1(R6)r2、(NH)r1(CH2)r3(R6)r2、(R6)r2(CH2)r3(NH)r1或(CH2)r3(R6)r2(NH)r1，R6選自C=O、C=S、S(=O)、S(=O)2、O或S，r1、r3分別獨立地選自0、1、2或3，r2為0或1，r1、r2和r3同時為0表示U或V代表僅起連接作用的單鍵，且U和V不同時為單鍵；L代表雜原子或雜原子團；Q代表選擇性地被取代的5-12員環烴或5-12員雜環烴；選擇性地，所述化合物或其藥學上可接受的鹽具有一個或多個掌性中心；選擇性地，可將結構單元替換成 D1-4中的1個選自單鍵或-C(Rd1)(Rd2)-，另一個選自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-，其餘兩個選自-C(Rd1)(Rd2)-；Rd1、Rd2分別獨立地選自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或選自選擇性地被R01取代的C1-10烷基；R01選自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2；和R01的數目分別獨立地選自0、1、2或3。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，將結構單元替換為，其他變數如申請專利範圍第1項所定義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中不存在，M、W分別獨立地代表鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中M、W分別獨立地代表鹵代或羥代或胺代或未被取代的甲基、乙基。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構式如化學式(XI)所示： 其中，X1、X2、X3、X4分別獨立地代表N或者選擇性地被取代的CH；其他各變數如申請專利範圍第1項所定義。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、Rd1、Rd2各自獨立地選自氟、氯、溴、碘、CN、選擇性地被取代的NH2、鹵代或羥代或胺代或未被取代的C1-6烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1、Rd1、Rd2各自獨立地選自氟、氯、溴、碘、CN、CF3、NH2、CH3、CH2NH2或CH(NH2)2。
  8. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2選自選擇地被0~3個鹵素、NH2、CN或OR4取代的C1-6烷基或C2-6烯基，碳鏈上選擇性地插入1個-C(=O)-、-S(=O)-或-S(=O)2-；優選地，R2選自： R4選自H。
  9. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z代表C=O、C=S或選擇性地被取代的CH2。
  10. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中U、V分別獨立地代表C=O或選擇性地被取代的CH2、(CH2)2、O(CH2)2、(CH2)2O、NH(C=O)、(C=O)NH。
  11. 如申請專利範圍第1項至第5項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L代表O、S、S=O、S(=O)2或選擇性地被取代 的NH。
  12. 如申請專利範圍第1~11項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A、E、Y、M、W、R1、R2、R3、Z、U、V、L、Q、X1、X2、X3、X4中取代基選自鹵素、CN、=O、=S，或選擇性地被取代的OH、SH、NH2、PH2、烴基、雜烴基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L的取代基選自鹵代或羥代或胺代或未被取代的-C(=O)OC1-6烷基、-C(=O)C1-6烷基、-S(=O)2C1-6烷基、-S(=O)2C3-5環烷基、-C(=O)C3-5環烷基、-C(=O)OC3-6環烷基、-CHO；優選地，L的取代基選自：-C(=O)OC(CH3)3、-C(=O)OCH(CH3)2、 -C(=O)CH(CH3)2、-S(=O)2CH3、
  14. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，係選自：62)異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；63)1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[環丙烷-1,3’-二氫吲哚]-2’-酮；64)異丙基-1’-((1-(4,4-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；65)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；66)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(2,2,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯； 67)異丙基-1’-((1-(2,2-二氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；68)異丙基-1’-((1-(3-甲基-2-氧代丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；69)異丙基-1’-((1-(2,2-二氟-3-甲基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；70)(Z)-異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-1-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；71)異丙基-1’-((1-(2-氟-3-甲基丁基-2-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；72)乙基-1’-((1-異戊基-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；73)乙基-1’-((1-(3-氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；74)乙基-1’-((1-(3-氰基丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；75)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；76)乙基-1’-((1-(3-(甲磺醯)丙基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；77)環戊基-1’-((1-(3-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；78)異丙基-5’-溴-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；79)異丙基-5’-溴-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯； 80)異丙基-5’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；81)異丙基-6’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；82)異丙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；83)乙基-6’-氟-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；84)1-(環丙甲醯)-6’-氟-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；85)異丙基-4’-氯-1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；86)異丙基-4’-氯-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；87)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；88)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-1’,2’-二氫螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-1-羧酸酯；89)1-環丙基羰基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；90)2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；91)1-(1-甲基環丙基羰基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-吡咯[2,3-c]吡啶]-2’-酮；92)1-乙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮； 93)1-環丙甲醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；94)1-丙醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；95)1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；96)1-(2,2-二氟乙醯基)-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；97)1-甲磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；98)1-環丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；99)1-異丙磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；100)1’-((1-(4-羥基丁基)-4,5-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；101)乙基-1’-((4,5-二乙基-1-(4-羥基丁基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；102)異丙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；103)異丙基-1’-((1-(4-羥基丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；104)乙基-2’-氧代-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；105)1-異丁醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮； 106)1-甲基磺醯基-1’-((1-(4,4,4-三氟丁基)-1,4,5,6-四氫環戊基[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-2’-酮；107)異丙基-1’-((1-(丁基-3-烯-1-基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-6’-氯-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；108)異丙基-2’-氧-1’-((7-氧-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；109)異丙基-1’-((7-羥基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯；110)乙基-1’-((4-甲基-1-(4,4,4-三氟丁基)-4,5,6,7-四氫-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲基)-2’-氧代螺[氮雜環丁烷-3,3’-二氫吲哚]-1-羧酸酯。
  15. 一種以如申請專利範圍第1項至第14項中之任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備治療呼吸道合胞病毒感染的藥物中的用途。
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