TW201601726A - 骨髓化生不良症候群之治療 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於沃拉賽蒂(Volasertib)或其醫藥上可接受之鹽或其水合物用以治療骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome;MDS)之用途。
Description
本發明係關於使用沃拉賽蒂(Volasertib)或其醫藥上可接受之鹽或其水合物以治療罹患骨髓化生不良症候群(MDS)之患者。
骨髓化生不良症候群(MDS)為無性繁殖造血幹細胞病症,其特徵為無效造血、周邊血血細胞減少及增加發展為急性骨髓性白血病(AML)之趨勢。MDS之年齡調整發病率為3.3例/100,000人,且該比率呈現出漸增。MDS主要為老年人之疾病,罹患MDS之患者的年齡中值數約為70歲。該患者群體頻繁地受其他共存病況影響,其通常影響治療決定。MDS之治療係基於預測AML之存活期及進展之預後因素。當前,罹患MDS之患者之治療係由國際預後評分系統(IPSS)指導。基於血細胞減少之數量、骨髓母細胞之百分數及染色體組型,該系統將患者分為四個群組:低風險、中間-1風險、中間-2風險及高風險。低風險及中間-1風險通常一起被分為較低風險疾病群組,而中間-2風險及高風險一起被分為較高風險疾病群組。罹患較高風險之MDS之患者的存活期與罹患較低風險疾病之患者的存活期明顯不同。在無干預下,較高風險之患者的存活期中值數為接近12個月。罹患較低風險疾病之患者的存活期更多樣化且範圍自幾個月(不良預後,較低風險)至超過十年。因此,較低風險疾病對較高風險疾病之治療之目標係不同的。當在較低風險MDS之情況下,目標為減輕症狀、控制血細胞減少及使輸血需要最小化[例如:紅血球生成刺激劑(ESA)及生長因
子(GF)],在較高風險MDS之情況下,使用針對減緩AML之進展及改善存活期的疾病改良療法。該等疾病改良療法包括低甲基化劑(HMA,例如地西他濱(decitabine))、強化化療法及異源幹細胞移植(SCT),其中SCT為目前唯一已知之治愈性方式。不論該等備選治療,由於標準化療基礎之治療方式令人失望的效果活性,罹患較高風險MDS之患者之預後仍然非常差,尤其係彼等罹患治療相關MDS、最終失去對HMA反應及具有合適供體之年輕患者的異源SCT之限制的這些病患。
較高風險之患者之治療依賴於他們是否被考慮為強化治療(例如異源SCT或強化化療)之候選者。與該決定相關之臨床特徵包括患者年齡、性能狀態、共存病、患者對於合適供體及照護著之偏好及可獲得性。對於約8%MDS患者,獲得異源SCT受限,此因為年老、伴隨並存病及/或供體可獲得性之故。對於非高強度治療之候選者的高風險患者而言,使用HMA被認為係標準醫護。
沃拉賽蒂為絲胺酸-蘇胺酸Polo樣激酶(Plk)(一種細胞週期進展之關鍵調節劑)之高效及高選擇性抑制劑。沃拉賽蒂為具有獨特藥物動力學(PK)特性之第二代二氫蝶啶酮衍生物。本發明之根本問題為開發一種用於治療MDS之新穎藥物。
已知沃拉賽蒂(I)為化合物N-{反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基}-4-[[(7R)-7-乙基-5,6,7,8-四氫-5-甲基-8-(1-甲基乙基)-6-側氧基-2-蝶啶基]胺基]-3-甲氧基-苯甲醯胺,
該化合物係揭示於WO 04/076454中。此外,其三鹽酸鹽形式及水合物係自WO 07/090844已知。該等其三鹽酸鹽形式及水合物具有使該等形式尤其適用於醫藥用途之特性。上述專利申請案進一步揭示該化合物及其單乙磺酸鹽於製備打算尤其用於治療特徵為過量或異常細胞增殖之疾病之醫藥組合物的用途。
文件WO 2006/018182揭示用於治療涉及細胞增生之疾病之組合。
令人驚奇地,Plk1抑制劑沃拉賽蒂(I)在治療罹患骨髓化生不良症候群之患者上是具有有利的有效性。
因此,本發明之第一態樣係關於一種治療罹患骨髓化生不良症候群之患者之方法,該方法包括向需要該治療之人投與有效量之Plk1抑制劑沃拉賽蒂(I)。
本發明之第二態樣為用於治療罹患骨髓化生不良症候群之患者的沃拉賽蒂(I)或其醫藥上可接受之鹽或其水合物,例如用於治療罹患骨髓化生不良症候群之患者的包括沃拉賽蒂(I)之醫藥組合物。
本發明之第三態樣為沃拉賽蒂(I)於製備用於治療罹患骨髓化生不良症候群之患者之醫藥組合物的用途。
本發明之第四態樣為沃拉賽蒂(I)於製備用於治療罹患骨髓化生不良症候群之患者之醫藥套組的用途。
本發明之另一個態樣為沃拉賽蒂或其醫藥上可接受之鹽或其水合物於製造用於治療MDS之藥物的用途。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為投與150、
200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在四週治療週期期間的1天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在四週治療週期期間的兩天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂,較佳地為在第1天及在第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天中之一天,更佳地為在四週治療週期期間之第1天及第8天或在第1天及第15天投與。較佳投與相等劑量。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在四週治療週期期間的三天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂,較佳地為在第1天及在第7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或21天中之兩天,更佳地為在四週治療週期期間的第1天、第8天及第15天投與。較佳投與相等劑量。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在三週治療週期期間之一天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在三週治療週期期間之兩天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂,較佳地為在第1天及在第5、6、7、8、9、10、11、12、13或
14天中之一天,更佳地為在三週治療週期期間之第1天及第8天或第1天及第10天投與。較佳投與相等劑量。
本發明之另一個態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療MDS,其特徵為在三週治療週期期間之三天投與150、200、250、300、350、400、450或500mg沃拉賽蒂,較佳地為在第1天及在第5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天中之兩天,更佳地為在三週治療週期期間之第1天、第5天及第10天投與。較佳投與相等劑量。
本發明之另一個態樣為上述用途,其中該治療為在一個先前治療後之第二線治療或該治療為在兩個不同先前治療後之第三線治療。
圖1展示源自人類AML細胞系MV4;11之裸鼠異種移植模型之腫瘤生長動力學。分別利用媒劑或10mg/kg或20mg/kg沃拉賽蒂(BI 6727)一週一次經靜脈處理帶有腫瘤的小鼠達三週。將腫瘤體積中值數隨時間繪成曲線。第1天為實驗首日,第21天為最後一天。該異種移植模型之效能結果被認為係針對MDS有效。
圖2展示源自人類AML細胞系MV4;11之裸鼠異種移植模型之體重隨時間之變化。分別利用媒劑或10mg/kg或20mg/kg沃拉賽蒂一週一次經靜脈處理帶有腫瘤小鼠達三週。將相比於第1天之體重中值數變化隨時間繪成曲線。第1天為實驗首日,第21天為最後一天。
該3週或4週之治療週期開始於作為該3或4週之治療週期之一天的第一次投與沃拉賽蒂的那天。
依照本發明之治療之方法包括向有需要之患者投與治療上有效量之沃拉賽蒂(I)或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
依照本發明,沃拉賽蒂可較佳地藉由非經腸(例如肌肉內、膜腹
內、靜脈內、經皮或皮下注射)投與,亦可以合適之包含適用於各個投藥途徑之習知無毒醫藥上可接受之載劑、佐劑及媒劑的劑量單元調配物單獨或一起進行調配。在本發明內合適之活性成分之劑型及調配物已為相關技術熟知。例如,該等劑型及調配物包括在WO 2006/018221中針對沃拉賽蒂所揭示之彼等。
用於靜脈內治療,沃拉賽蒂(I)可以150至500mg/應用,在另一實施例中可為150、200、250、300、350、400、450或500mg/應用,而在另一實施例中為300或350mg/應用之每日劑量投與給人類患者。例如,沃拉賽蒂可作為緩慢靜脈內輸注投與歷時數小時,例如歷時約1、2、4、6、10、12或24小時,較佳地為約1或2小時。
然而,其亦可能視情況需要偏離為沃拉賽蒂(I)所指定之量,此取決於體重或投藥方法、個體對藥物之反應、使用之調配物之性質及投藥之時間或時間間隔。因此,在某些案例中,使用比上述指定之最小量少的劑量亦可足夠,而在其他案例中將必須超過指定之上限。當投與大劑量時,可取的是在一天中將它們以數次單劑量之形式分開。
在本發明背景中,沃拉賽蒂(I)可視情況以互變異構體及其醫藥上可接受之鹽之形式應用。醫藥上可接受之鹽較佳地選自由鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、馬來酸氫鹽、醋酸氫鹽、羥基苯甲酸鹽、檸檬酸氫鹽、富馬酸氫鹽、酒石酸氫鹽、乳酸氫鹽、草酸氫鹽(hydroxalate)、琥珀酸氫鹽、羥基苯甲酸鹽、對甲苯磺酸氫鹽組成之群,較佳地為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、馬來酸氫鹽、富馬酸氫鹽及甲磺酸氫鹽。在一特別佳的實施例中,沃拉賽蒂(I)係呈如WO 07/090844所揭示之其三鹽酸鹽形式及其水合物應用。
本發明之上下文提供之活性成分之劑量或量在任一情況下係指游離鹼當量,即為呈游離鹼形式之沃拉賽蒂。
術語「治療上有效量」應指將引起研究者或臨床醫生所尋求之組織系統、動物或人類之生物或醫療反應之藥物或醫藥製劑的量,從而導致至少統計上顯著比例之患者的有益效果,諸如症狀之改善、外周血細胞計數改善、治愈、縮減疾病負荷、腫瘤質量或白細胞數量縮減、壽命延長或生命品質改善。
本發明中術語「MDS」應理解為包含依照髓樣腫瘤及急性白血病之世界衛生組織(WHO)分類之2008修訂版的所有形式之骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)及骨髓化生不良症候群。其為:
●骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤(MDS/MPN)
○慢性單球性白血病
○非典型性慢性骨髓性白血病,BCR-ABL1-陰性
○幼年單球性白血病
○不可分類的骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤
○臨時實體:併有環形含鐵胚血球及血小板增多症之難治性貧血症
●骨髓化生不良症候群(MDS)
○併有單系發育不良之難治性血細胞減少症
○難治性貧血症
○難治性噬中性白血球減少症
○難治性血小板減少症
○併有環形含鐵胚血球之難治性貧血症
○併有多系發育不良之難治性血細胞減少症
○併有過多母細胞之難治性貧血症
○併有孤立性del(5q)之骨髓化生不良症候群
○不可分類的骨髓化生不良症候群
○兒童骨髓發育不良症候群
○臨時實體:兒童之難治性血細胞減少症
本發明之另一態樣係關於視情況以其醫藥上可接受之鹽或其水合物之形式的沃拉賽蒂,其用於治療選自由慢性單球性白血病、幼年慢性單球性白血病、併有環形含鐵胚血球之難治性貧血症、併有多系發育不良之難治性血細胞減少症及併有過多母細胞之難治性貧血症組成之群的MDS。
以下實例係為闡釋而非限制本發明:
MV4;11(CRL-9591)細胞係自ATCC中獲得。根據英國韋爾科姆基金會桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute,UK)的癌症中之體細胞突變目錄(Catalogue of Somatic Mutations in Cancer),該細胞系是攜帶FLT3基因之突變。將細胞培養於在37℃及5%CO2下之T175組織培養燒瓶中。使用的培養基為補充有10%胎牛血清、1%NEAA、1%丙酮酸鈉及1%谷胺酸鹽之IMDM。
小鼠為購自丹麥泰康利(Taconic)的8至9週齡無胸腺雌性BomTac:NMRI-Foxnlnu。在到達動物設施後,允許小鼠在被用於實驗之前適應周圍環境至少3天。將該等小鼠分5組圈養於在21.5±1.5℃溫度及55±10%濕度下之標準條件下的Macrolon® II型籠子中。隨意提供標準飲食(PROVIMI KLIBA)及經高壓滅菌之自來水。
為確立皮下腫瘤,收穫MV4;11細胞並以5 x 107個細胞/ml再懸浮於PBS+5% FCS中。然後將包含2.5 x 106個細胞之50μl細胞懸浮液經皮下注入小鼠右側(每隻小鼠1個位點)。在注射前,於細胞懸浮液中
以1:1之比率加入增長因子減少之BD MatrigelTM基質(BD Biosciences)。當腫瘤已良好確立並已達到~90mm3之腫瘤體積,在注射細胞12天後,隨機地將小鼠分配至治療組及媒劑對照組。
將沃拉賽蒂(BI 6727)溶解於鹽酸(0.1N)中,以0.9% NaCl稀釋並經靜脈內注射至尾靜脈中。使用10ml/kg體重之投藥量。每個注射日之溶液為新鮮配製。
用測徑規測量腫瘤直徑,一週三次。依照公式「腫瘤體積=長度*直徑2*π/6」計算每個腫瘤之體積(以mm3計)。為監測治療之副作用,每日檢查小鼠之異常情況並一週測定體重三次。在當對照腫瘤達到平均約1100mm3之尺寸時之研究結束時,將動物殺死。另外,出於倫理原因,在研究期間提早將腫瘤大小超過2000mm3之動物殺死。
在圖1中展示本實驗之結果,其比較分別經媒劑或10mg/kg或20mg/kg沃拉賽蒂一週一次處理之小鼠的異種移植。處理動物達21天。
一週一次靜脈注射10mg/kg沃拉賽蒂之處理與媒劑相比顯示減少之腫瘤生長(中值數T/C=76%;T/C:經處理相對於對照腫瘤之腫瘤體積中值數之比率)。如圖2中展示,證實有利之副作用特性,因為體重增加與媒劑相當。
一週一次靜脈注射20mg/kg沃拉賽蒂之處理與媒劑相比顯示減少之腫瘤生長(中值數T/C=38%)。如圖2中展示,證實有利之副作用特性,因為體重增加與媒劑相當。
Claims (10)
- 一種沃拉賽蒂(Volasertib)或其醫藥上可接受之鹽或其水合物之用途,其用於製造用於治療MDS之藥物。
- 如請求項1之用途,其中該治療為在一個先前療法後之第二線治療或該治療為在兩個不同先前療法後之第三線治療。
- 如請求項1或2之用途,其中較高風險之MDS係經治療。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括每投藥日係投與150至500mg之沃拉賽蒂或其醫藥上可接受之鹽或其水合物。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在4週治療週期中的一天投與沃拉賽蒂。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在4週治療週期中的兩天投與沃拉賽蒂。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在4週治療週期中的三天投與沃拉賽蒂。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在3週治療週期中的一天投與沃拉賽蒂。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在3週治療週期中的兩天投與沃拉賽蒂。
- 如請求項1或2之用途,該治療包括在3週治療週期中的三天投與沃拉賽蒂。
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