TW201529097A - 促性腺激素之新穎調製劑 - Google Patents

促性腺激素之新穎調製劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201529097A
TW201529097A TW103138047A TW103138047A TW201529097A TW 201529097 A TW201529097 A TW 201529097A TW 103138047 A TW103138047 A TW 103138047A TW 103138047 A TW103138047 A TW 103138047A TW 201529097 A TW201529097 A TW 201529097A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
preparation
preparation according
group
buffer
concentration
Prior art date
Application number
TW103138047A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI579003B (zh
Inventor
Sanjeev Kumar Mendiratta
Sanjay Bandyopadhyay
Chintan Patel
Chandresh Bhatt
Mukesh Mahajan
Original Assignee
Cadila Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=52684607&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201529097(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Cadila Healthcare Ltd filed Critical Cadila Healthcare Ltd
Publication of TW201529097A publication Critical patent/TW201529097A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI579003B publication Critical patent/TWI579003B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/24—Follicle-stimulating hormone [FSH]; Chorionic gonadotropins, e.g. HCG; Luteinising hormone [LH]; Thyroid-stimulating hormone [TSH]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本發明關於促性腺激素之安定組成物。本發明提供用於安定促性腺激素同時防止在注射用溶液中聚集、解離、斷裂及形成氧化物種變異體之組成物。因此，本發明防止在調製期間或調製後因聚集或斷裂或氧化所致之蛋白或多肽分子的不安定。本發明也提供一種促性腺激素之醫藥組成物，其可以單劑量形式或多劑量形式治療性使用於治療不同適應症。

Description

促性腺激素之新穎調製劑
本發明關於促性腺激素之安定醫藥組成物。本發明提供藉由防止在調製期間及調製後聚集、解離、斷裂及形成氧化物種變異體用於安定促性腺激素之調製組成物。也提供一種促性腺激素之醫藥組成物，其可以單劑量形式或多劑量形式治療性使用於治療不同適應症。
治療性蛋白或多肽為醫藥科學家帶來一些在調製及遞送方面的挑戰。維持蛋白或多肽分子在溶液中的物理及化學安定性，對於保留該分子的生物活性構形極其重要，如此才能提供包含該蛋白或多肽分子之注射用醫藥製劑的所欲效力及安全性。缺乏物理及化學安定性可能在蛋白或多肽分子加工、製造、運輸及儲存期間導致顯著降解或不可逆修飾。在醫藥製劑中的蛋白聚集或斷裂係與療效喪失、藥物動力學改變、安定性降低、產品架儲期縮短及造成非所欲的免疫原性有關。醫藥製劑中之蛋白或多肽分子的聚集或解離或斷裂或氧化嚴重影響藥物製品的效力。包含該 功能受損分子之醫藥製劑顯著改變藥物製品的療效、生物可利用性、組織分布特性及藥物動力學特性，且造成更高的免疫原性風險。在蛋白藥物製品的醫藥製備中，一些賦形劑以不同程度的成功被用來減少這類蛋白降解或修飾。 然而，每種賦形劑都有其本身的限制，在有些情況中，越有效的賦形劑越不能被包括在最終調製劑中。因此，建立敏感蛋白或多肽分子與適當無活性成分或受到關注之賦形劑的安定調製劑以供醫藥使用總是具有挑戰性。
在本文中，本發明提供蛋白或多肽(較佳為促性腺激素)的醫藥組成物，該醫藥組成物提供該等分子之安定調製劑以用於單劑量或多劑量形式之治療用途。
濾泡刺激素(FSH)、黃體成長激素(LH)、人絨毛膜性腺激素(hCG)等皆為天然的糖蛋白且由二個次單位α及β組成，該二個次單位係藉由蛋白結構中的非共價力結合在一起。在α及β次單位之多肽主鏈的特定位點上皆發生糖基化。在特定促性腺激素之間有相同的α次單位，然而這些糖蛋白各者之β次單位皆不同。β單位負責生物活性的專一性。但是次單位本身不具有已知的生物活性。形成異二聚體才能提供蛋白分子之生物活性。
本發明旨在提供治療有效量之FSH或其變異體之新穎組成物，該組成物提供呈單劑量或多劑量形式之醫藥用途的FSH或其變異體之安定調製劑。促濾泡素α(重組人濾泡刺激素；促濾泡素α)是內源性促性腺激素濾泡刺激素(FSH)之重組形式。促濾泡素β是重組DNA來源之人濾 泡刺激素(FSH)製劑，其係由二個非共價連結、非相同之被稱為α次單位及β次單位之糖蛋白組成。α次單位及β次單位具有92及111個胺基酸。α次單位在Asn 51及Asn 78經糖基化，而β次單位在Asn 7及Asn 24經糖基化。
EP 1928413申請案提供一種人濾泡刺激素(hFSH)之水性調製劑，其包含治療有效量之hFSH，以及甘胺酸、甲硫胺酸、非離子性表面活性劑及磷酸鹽緩衝劑作為安定劑。非離子性表面活性劑係選自泊洛沙姆(poloxamer)及聚山梨醇酯，較佳為聚山梨醇酯。
WO2011/108010提供一種包含人促性腺激素或其變異體與緩衝劑系統之調製劑，該緩衝劑系統係選自醋酸鹽、乳酸鹽、碳酸鹽及碳酸氫鹽或彼等之組合，pH為6.5至9.0。另外，其包括兩性電解質、糖、聚山梨醇酯、抗氧化劑及保存劑。
US 5929028揭示一種含促性腺激素之液體調製劑，其特徵為該調製劑包含促性腺激素及安定量之多羧酸或其鹽及硫醚化合物。
我們在以下提供所欲蛋白或多肽之各種調製劑，該等蛋白或多肽較佳為促性腺激素，更佳為FSH或其變異體，其中該等蛋白或多肽適當地維持安定，而不會在調製期間或調製後經歷進一步的聚集或解離或斷裂或氧化或任何其他修飾。以下所揭示之調製劑可在適當儲存條件下儲存更長的時間並且提供更佳的安定性。
本發明提供一種液體安定調製劑，其包含治療量之促性腺激素，較佳為供單次使用或多次使用目的之FSH或其變異體。
在一態樣中，本發明提供一種安定液體調製劑，其包含治療量之FSH或其適當變異體及適當賦形劑，該等賦形劑係選自適當緩衝劑、安定劑、抗氧化劑、保存劑及其他可任意選自適當表面活性劑、胺基酸及張力劑之賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備FSH或其適當變異體與適當緩衝劑、安定劑、抗氧化劑、保存劑及其他可任意選自適當表面活性劑、胺基酸及張力劑之賦形劑的安定液體調製劑之方法。
在另一態樣中，該等調製劑亦可任意選擇地經冷凍乾燥。冷凍乾燥可由該領域之技藝人士使用該領域可得之技術加以實施，該技術包括各種步驟如冷凍、退火、一次乾燥及二次乾燥。
在又另一態樣中，本發明提供一種供治療使用之呈單劑或多劑形式之液體安定調製劑，其包含約5μg/mL至200μg/mL之FSH或其變異體及濃度約5mM至100mM之適當緩衝劑、濃度約0.005%至10%之適當安定劑、可任意選擇之濃度約0.001%至5%之適當表面活性劑、濃度約0.001%至1%之抗氧化劑及可任意選擇之濃度約0.01%至1%之保存劑。
在另一態樣中，本發明提供一種液體安定調製劑，其 可任意選擇地呈冷凍乾燥形式，該冷凍乾燥形式包含約5μg/mL至200μg/mL之FSH或其變異體以及濃度約5mM至100mM之適當緩衝劑、可任意選擇地濃度約0.005%至10%之適當安定劑、可任意選擇地濃度約0.001%至5%之適當表面活性劑。該冷凍乾燥製劑係以適當稀釋劑重構(較佳地在濃度約0.01%至1%之適當保存劑存在下)以用於單劑或多劑形式之治療用途。
在一實施態樣中，本發明提供一種經緩衝介於pH 5至9之液體調製劑。
在另一實施態樣中，本發明提供一種液體調製劑，其可用於非經腸投予。非經腸投予包括靜脈投予、皮下投予、腹腔內投予、肌肉內投予或任何其他通常被認為屬於非經腸投予之範圍且為技藝人士廣為周知之遞送途徑。
在另一實施態樣中，本發明提供一種液體調製劑，其藉由防止溶液中之所欲蛋白或多肽在調製期間或調製後發生任何進一步的降解而安定該蛋白或多肽分子。大抵上，安定的調製劑係在儲存的一段期間內保持物理安定性及化學安定性及/或生物活性之調製劑。
在其他實施態樣中，本發明提供一種FSH或其變異體之液體安定調製劑，其可治療性地用於相關適應症。
本發明提供新穎的液體安定調製劑(其可任意選擇地經冷凍乾燥)，其包含適當量之治療蛋白(較佳地在適當 緩衝劑中之促性腺激素)、一或多種適當的安定劑、及其他賦形劑(其係選自抗氧化劑、保存劑及其他可任意選擇地選自適當表面活性劑、胺基酸及張力劑之賦形劑)。本調製劑在調製期間及調製後安定促性腺激素且防止蛋白或多肽之任何進一步降解或修飾，同時仍維持該蛋白或多肽在調製期間及調製後之活性生物構形。在該實施態樣中，該蛋白係促性腺激素。在該實施態樣中，該促性腺激素係衍生自尿液或可藉由重組技術產製。在較佳之實施態樣中，該促性腺激素係選自FSH、LH、hCG及其組合。在較佳之實施態樣中，促性腺激素係FSH或其變異體。
在一些實施態樣中，該FSH或其變異體大致上係以最高200μg/mL之治療量存在。在較佳之實施態樣中，該治療量係約5μg/mL至100μg/mL。在更佳之實施態樣中，該治療量係約5μg/mL至50μg/mL。
該液體調製劑包含適當緩衝劑以及其他醫藥上可接受之賦形劑，其安定該醫藥製劑。可使用之適當緩衝劑係選自該領域習知且可見於文獻中者。在一實施態樣中，該適當之緩衝劑包含但不限於組胺酸、精胺酸、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽、胺基丁三醇緩衝劑及類似物或彼等之適當混合物諸如檸檬酸鹽-磷酸鹽及類似物。
在較佳之實施態樣中，該適當之緩衝劑包含磷酸鹽緩衝劑或琥珀酸鹽緩衝劑。
緩衝劑通常以約5mM至100mM之濃度使用。在較佳之實施態樣中，緩衝劑濃度係約10mM至50mM。
在一實施態樣中，該液體調製劑維持pH 5至約pH 9之範圍的pH值，取決於所使用之FSH或其變異體。在較佳之實施態樣中，所使用之緩衝劑維持該調製劑之pH在約pH 6至pH 8之範圍。在更佳之實施態樣中，pH係維持在約pH 7。
該液體調製劑進一步包含適當之表面活性劑，其係在調製期間及調製後用於保護該蛋白調製劑免受各種壓力狀況(如攪動、剪切、暴露至高溫等)並減少表面交互作用(例如液體/空氣或液體/固體介面)之醫藥上可接受之賦形劑。適當之表面活性劑包括但不限於聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚(例如Brij)、烷基苯基聚氧乙烯醚(例如Triton-X)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxamer、Pluronic)、辛酸(caprylate)、十二烷基硫酸鈉(SDS)及類似物。在較佳之實施態樣中，該適當之表面活性劑係聚氧乙烯去水山梨醇-脂肪酸酯(Tweens)。在更佳之實施態樣中，該聚氧乙烯去水山梨醇-脂肪酸酯係聚山梨醇酯20(以商標Tween 20TM販售)及聚山梨醇酯80(以商標Tween 80TM販售)。在另一較佳實施態樣中，該適當之表面活性劑係聚乙烯-聚丙烯共聚物，其係以商品名Pluronic(R)F68或Poloxamer 188TM販售。在另一較佳實施態樣中，該適當之表面活性劑係烷基苯基聚氧乙烯酯，其係以商品名Triton-X販售。
表面活性劑通常以約0.001%至5%之濃度使用。在較 佳之實施態樣中，表面活性劑濃度係約0.01%至1%。
該液體調製劑進一步包含一或多種醫藥上可接受或適當之安定劑，其保護活性醫藥成分免於遭受加工、製造、運輸、儲存及施用期間之化學及/或物理降解。在一實施態樣中，該安定劑包括但不限於適當糖、胺基酸、多元醇、聚乙二醇(PEG)、聚乙亞胺、環糊精及類似物或其適當衍生物或混合物。
在一該種實施態樣中，糖係單醣或寡醣。單醣糖類包括但不限於葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、去氧核糖、葡聚糖、糊精及類似物或胺基糖類如神經胺糖酸或N-乙醯基葡萄糖胺及類似物。寡醣包括但不限於蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖及棉子糖及類似物或其適當混合物。
在另一實施態樣中，可用來作為安定劑之多元醇包括但不限於甘露醇、山梨醇、甘油、阿拉伯醣醇、聚乙二醇、丙二醇及類似物或其適當組合。在較佳之實施態樣中，該適當之多元醇係山梨醇或甘露醇。
在另一實施態樣中，聚乙亞胺亦可用來作為安定劑。在另一較佳之實施態樣中，該安定劑係選自糖、多元醇及其適當組合。在一實施態樣中，該安定劑係以約0.005%至約10%之量存在。
在更佳之實施態樣中，該安定劑係聚乙二醇(PEG)或聚乙亞胺。在本發明中，可使用具有200道爾頓至40,000道爾頓範圍之分子量的聚乙二醇。在較佳之實施態 樣中，本發明之調製劑包含具有200道爾頓至10,000道爾頓範圍之分子量的聚乙二醇。在較佳之實施態樣中，聚乙二醇係以約0.005%至約10%之量存在。
在另一實施態樣中，可用來作為安定劑之環糊精或其衍生物包括但不限於α-環糊精、β-環糊精、γ-環糊精或彼等之羥丙基化、羥乙基化、乙基化或甲基化衍生物、或磺丁基醚β-環糊精(SBE-beta-CD)或分支環糊精或環糊精聚合物或其適當之混合物。在較佳之實施態樣中，該適當之環糊精變異體係羥丙基化環β-糊精(HP-β-CD)。
在較佳之實施態樣中，環糊精或衍生物係以約0.2%至約10%之量存在。在另一該種實施態樣中，可用來作為安定劑或抗氧化劑之胺基酸包括但不限於精胺酸、甘胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸、半胱胺酸/胱胺酸及類似物或任何上述者之適當組合。在較佳之實施態樣中，適當之胺基酸係甲硫胺酸或半胱胺酸或甘胺酸或色胺酸或其組合。
在一實施態樣中，該胺基酸係以約0.01%至10%之量存在。
在此處，技藝人士亦可在該調製劑中分開使用抗壞血酸或EDTA或其組合作為抗氧化劑或與其他抗氧化劑組合。本發明之抗氧化劑係以0.001%至1%、較佳地0.01%至0.5%之濃度範圍存在。
在一實施態樣中，安定液體調製劑包含選自下列之保 存劑：羥基苯(苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲基醇及類似物)、對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及類似物)、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、氯化苄烷銨、氯化本索寧、去水醋酸鈉及乙汞硫柳酸鈉或彼等之混合物。在較佳之實施態樣中，該保存劑係選自苯酚、對羥基苯甲酸酯、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯及彼等之混合物。
在較佳之實施態樣中，該保存劑係以約0.01%至1%之量存在。在更佳之實施態樣中，該保存劑係以0.01%至0.5%之量存在。
在另一實施態樣中，該液體調製劑可任意選擇地包含張力劑如氯化鈉或氯化鉀。在較佳之實施態樣中，張力劑係氯化鈉，其係以約10mM至約150mM之量存在。
磷酸或氫氧化鈉可以適當量使用以調整該調製劑之所欲pH。
該調製劑可進一步額外包含一或多種適當的其他賦形劑，其為該領域之技藝人士所廣為周知。
在一些實施態樣中，該液體調製劑維持儲存安定性，相較於初始狀態不會有任何進一步的蛋白降解或修飾。
在一些實施態樣中，該液體調製劑在調製過程期間維持安定性。
在一實施態樣中，可製備具有該等賦形劑之安定液體調製劑以用於FSH與LH或FSH與hCG或LH與hCG之組合。
為了預測高分子量物種或聚集體及低分子量或解離物 種的量，進行分析性HP粒徑排阻層析法。為了分析氧化物種變異體或所欲蛋白之純度，該領域之技藝人士可使用逆相HPLC。可進行活體內或試管內生物性分析以檢測所欲蛋白之生物活性。該領域之技藝人士可使用該領域已知之其他分析工具/技術以檢查該所欲蛋白之物理化學及生物特性。
本發明使用之該等分析性方法係技藝人士所廣為周知，以下提供之簡單說明僅供參考之用。
HP粒徑排阻層析(HP-SEC)：
樣本係經HP粒徑排阻層析(HP-SEC)分析以預估高分子量物種或聚集體及低分子量或解離物種，使用TSK膠體G3000 SWXL管柱(7.8mm I.D×30cm L)。樣本經裝入並使用磷酸鈉緩衝液以0.5mL/min之流速等位沖提。沖提液係於UV 215nm下監測。
下列非限制性實施例描述不同的調製劑，其等可按本發明所述製備。應了解的是其他賦形劑可被添加至這些調製劑中，且該等賦形劑屬於該領域之技藝人士所知之範圍內。
本發明進一步透過下列實施例說明，這些實施例係供說明之用，不應被視為對本發明之範圍的限制。
促濾泡素α係以該領域已知之技術純化。在此實施例中，經純化之促濾泡素α係以磷酸鈉緩衝液調製，且進一步包含如上所述之所欲濃度之聚乙二醇、EDTA及苯甲酸鈉。調製劑介質之pH係維持在約pH 7.0。若有需要，可利用正磷酸或氫氧化鈉調整調製劑之pH。賦形劑係自個別原液添加至該蛋白溶液以調整最終濃度，並調整體積至所欲量。調製好的藥液係經分裝於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)以供儲存。同樣地，該領域之技藝人士亦可調製促濾泡素β之組成物。在調製時，藉由HP粒徑排阻層析(HP-SEC)分析樣本中高分子量物種或聚集體及經解離或斷裂之物種變異體是否存在。該領域之技藝人士可在各種溫度條件下分析該等參數，如即時儲存條件(+2℃至+8℃之間)、加速儲存條件(約+25℃)或不利條件(更高溫度)。
促濾泡素α係以該領域已知之技術純化。在此實施例中，經純化之促濾泡素α係以磷酸鈉緩衝液調製，且進一步包含如上所述之所欲濃度之精胺酸、聚乙二醇、EDTA及苯甲酸鈉。調製劑介質之pH係維持在約pH 7.0。若有需要，可利用正磷酸或氫氧化鈉調整調製劑之pH。賦形劑係自個別原液添加至該蛋白溶液以調整最終濃度，並調整體積至所欲量。調製好的藥液係經分裝於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)以供儲存。同樣地，該領域之技藝人士亦可調製促濾泡素β之組成物。在調製時，藉由HP粒徑排阻層析分析樣本中高分子量物種或聚集體及經解離或斷裂之物種變異體是否存在。該領域之技藝人士可在各種溫度條件下分析該等參數，如即時儲存條件(+2℃至+8℃之間)、加速儲存條件(約+25℃)或不利條件(更高溫度)。
促濾泡素α係以該領域已知之技術純化。在此實施例中，經純化之促濾泡素α係以磷酸鈉緩衝液調製，且進一步包含如上所述之所欲濃度之甲硫胺酸、聚乙二醇、EDTA及苯甲酸鈉。調製劑介質之pH係維持在約pH 7.0。若有需要，可利用正磷酸或氫氧化鈉調整調製劑之pH。賦形劑係自個別原液添加至該蛋白溶液以調整最終濃度，並調整體積至所欲量。調製好的藥液係經分裝於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)以供儲存。同樣地，該領域之技藝人士亦可調製促濾泡素β之組成物。在調製時，藉由HP粒徑排阻層析分析樣本中高分子量物種或聚集體及經解離或斷裂之物種變異體是否存在。該領域之技藝人士可在各種溫度條件下分析該等參數，如即時儲存條件(+2℃至+8℃之間)、加速儲存條件(約+25℃)或不利條件(更高溫度)。
促濾泡素α係以該領域已知之技術純化。在此實施例中，經純化之促濾泡素α係以磷酸鈉緩衝液調製，且進一步包含如上所述之所欲濃度之蔗糖、甲硫胺酸、聚乙二醇、EDTA及苯酚。調製劑介質之pH係維持在約pH 7.0。若有需要，可利用正磷酸或氫氧化鈉調整調製劑之pH。賦形劑係自個別原液添加至該蛋白溶液以調整最終濃度，並調整體積至所欲量。調製好的藥液係經分裝於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)以供儲存。同樣地，該領域之技藝人士亦可調製促濾泡素β之組成物。在調製時，藉由HP粒徑排阻層析分析樣本中高分子量物種或聚集體及經解離或斷裂之物種變異體是否存在。該領域之技藝人士可在各種溫度條件下分析該等參數，如即時儲存條件(+2℃至+8℃之間)、加速儲存條件(約+25℃)或不利條件(更高溫度)。
促濾泡素α係以該領域已知之技術純化。在此實施例中，經純化之促濾泡素α係以磷酸鈉緩衝液調製，且進一步包含如上所述之所欲濃度之聚乙二醇、氯化鈉、EDTA及苯甲酸鈉。調製劑介質之pH係維持在約pH 7.0。若有需要，可利用正磷酸或氫氧化鈉調整調製劑之pH。賦形劑係自個別原液添加至該蛋白溶液以調整最終濃度，並調整體積至所欲量。調製好的藥液係經分裝於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)以供儲存。同樣地，該領域之技藝人士亦可調製促濾泡素β之組成物。在調製時，藉由HP粒徑排阻層析分析樣本中高分子量物種或聚集體及經解離或斷裂之物種變異體是否存在。該領域之技藝人士可在各種溫度條件下分析該等參數，如即時儲存條件(+2℃至+8℃之間)、加速儲存條件(約+25℃)或不利條件(更高溫度)。
促濾泡素α係如上述調製為不同的組成物，並暴露於較高溫度下以檢查在一段時間期間之降解。得自不同樣本 的HP-SEC分析結果係顯示於下表1。當促濾泡素α以上述不同實施例所述之調製組成暴露於較高溫度一段時間期間後，未觀察到高分子量物種(HMW)或聚集體或低分子量(LMW)或經解離之物種的顯著增加。
亦可利用類似程序製備FSH或其變異蛋白之如前述說明及實施例中提及的各種組成物。以本發明所述之不同組成調製之FSH蛋白亦可於+2℃至+8℃之間長期儲存於適當容器封閉系統(如小瓶、藥匣、針筒等)。
得自儲存於+2℃至+8℃之間之不同樣本的HP-SEC分析結果係顯示於下表3。當促濾泡素以表2所例示之不同調製組成儲存於+2℃至+8℃一段時間期間後，未觀察到高分子量物種(HMW)或聚集體或低分子量(LMW)或經解離之物種的顯著增加。
同樣地，該領域之技藝人士亦可根據本發明調製其他促性腺激素如LH或HCG。
各種組成物可使用本說明書所揭示之賦形劑並遵照前述實施例所提及之類似程序製備。其他可用於安定FSH或其變異蛋白之適當組成物係描述於下表3。
類似調製劑可使用具有pH範圍約pH 5.0至pH 9.0之5至100mM之醋酸緩衝劑(醋酸鈉-醋酸)或琥珀酸鹽緩衝劑或檸檬酸鹽緩衝劑(檸檬酸鈉-檸檬酸)或磷酸鹽緩衝鹽水或精胺酸緩衝劑或檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑或組胺酸緩衝劑及類似物製備。
類似調製劑可使用0.01%至10%之棉子糖或海藻糖或山梨醇或葡聚糖或環糊精或甘露醇製備。
類似調製劑可使用0.001%至5%之單獨的普盧蘭尼克(pluronic)(泊洛沙姆(poloxamer))或與聚乙二醇或聚山 梨醇酯之組合製備。
類似調製劑可使用適當濃度之抗壞血酸製備。
類似調製劑可使用適當濃度之張力劑製備。
亦可製備為其他促性腺激素之類似調製劑，如LH或其變異體及hCG或其變異體或其組合。技藝人士可製備選自LH或其變異體與FSH或其變異體、hCG或其變異體與FSH或其變異體之促性腺激素之組合的類似調製劑。
本發明之調製劑可被用於其中促性腺激素之活性為有害之治療。

Claims (28)

  1. 一種液體醫藥調製劑，其包含有效量之在緩衝劑系統中之促性腺激素、作為安定劑之聚乙二醇、適當之保存劑及可任意選擇地其他適當之賦形劑。
  2. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該緩衝劑系統係選自組胺酸緩衝劑、精胺酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑、琥珀酸鹽緩衝劑、醋酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑、胺基丁三醇緩衝劑、檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑及類似物或彼等之適當混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該緩衝劑之濃度為5mM至約100mM，較佳為10mM至50mM。
  4. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該聚乙二醇係以0.005%至10%之濃度存在。
  5. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該保存劑係選自羥基苯(苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲基醇及類似物)、對羥基苯甲酸酯(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯及類似物)、苯甲酸鈉、苯甲酸苄酯、氯化苄烷銨、氯化本索寧、去水醋酸鈉及乙汞硫柳酸鈉或彼等之混合物，較佳為苯甲酸鈉或苯酚。
  6. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該保存劑係以0.01%至1%之濃度存在，較佳為0.01%至0.5%。
  7. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中其他適當之賦形劑可選自抗氧化劑、其他安定劑、表面活性劑、張力 劑及彼等之適當組合。
  8. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該抗氧化劑係選自EDTA、抗壞血酸或彼等之適當組合。
  9. 如申請專利範圍第8項之調製劑，其中該抗氧化劑係以0.001%至1%之濃度存在，較佳為0.01%至0.5%。
  10. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該表面活性劑係選自聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯(Tween)、聚氧乙烯烷基醚、烷基苯基聚氧乙烯醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及十二基硫酸鈉(SDS)，較佳為聚山梨醇酯80或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。
  11. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該表面活性劑係以0.001%至約1%之濃度存在。
  12. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該張力劑係氯化鈉或氯化鉀。
  13. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該張力劑係以約10mM至約150mM之量存在。
  14. 如申請專利範圍第7項之調製劑，其中該安定劑係選自適當之糖、多元醇、胺基酸及彼等之適當組合。
  15. 如申請專利範圍第14項之調製劑，其中該胺基酸係選自精胺酸、甘胺酸、離胺酸、組胺酸、麩胺酸、天冬胺酸、異白胺酸、白胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸、色胺酸、甲硫胺酸、絲胺酸、脯胺酸、半胱胺酸/胱胺酸及彼等之適當組合。
  16. 如申請專利範圍第15項之調製劑，其中該胺基酸 係以0.01%至1%之濃度存在。
  17. 如申請專利範圍第14項之調製劑，其中該糖係選自葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、核糖、去氧核糖、葡聚糖、糊精、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、棉子糖及彼等之適當混合物，較佳為蔗糖或棉子糖或海藻糖。
  18. 如申請專利範圍第14項之調製劑，其中該糖係以0.005%至10%之濃度存在。
  19. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中促性腺激素之濃度係介於5μg/ml至200μg/ml，較佳為5μg/mL至100μg/mL，更佳為5μg/mL至50μg/mL。
  20. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該調製劑之pH係介於pH 6至pH 8，較佳為pH 7。
  21. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其包含：a)5至200μg/ml之促性腺激素；b)0.005至10%之聚乙二醇；c)用於維持pH介於6至8之緩衝劑系統；d)0.01至1%之保存劑；e)可任意選擇地其他適當賦形劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之調製劑，其中該緩衝劑系統係磷酸鹽或琥珀酸鹽或醋酸鹽或檸檬酸鹽-磷酸鹽緩衝劑系統且該保存劑係苯甲酸鈉或苯酚或間甲酚。
  23. 如申請專利範圍第21項之調製劑，其進一步包含分別選自聚山梨醇酯80及/或氯化鈉之表面活性劑及/或 張力劑。
  24. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該促性腺激素係選自濾泡刺激素或其變異體、黃體成長激素或其變異體、人絨毛膜性腺激素或其變異體及彼等之組合。
  25. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其中該濾泡刺激素係促濾泡素α、促濾泡素β。
  26. 如申請專利範圍第21項之調製劑，其進一步包含選自EDTA、抗壞血酸或彼等之組合之抗氧化劑。
  27. 如申請專利範圍第1項之調製劑，其包含：a)44μg/ml之促濾泡素α；b)0.1%之聚乙二醇；c)10mM之pH約7的磷酸鹽緩衝劑；d)0.1%之EDTA；e)0.3%之苯甲酸鈉；f)100mM之氯化鈉。
  28. 如申請專利範圍第1至27項之調製劑，其適用於非經腸投予至罹患促性腺激素之活性係有害之疾病的病患，該促性腺激素較佳為FSH。
TW103138047A 2013-11-12 2014-11-03 促性腺激素之新穎調製劑 TWI579003B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3559MU2013 IN2013MU03559A (zh) 2013-11-12 2014-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201529097A true TW201529097A (zh) 2015-08-01
TWI579003B TWI579003B (zh) 2017-04-21

Family

ID=52684607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103138047A TWI579003B (zh) 2013-11-12 2014-11-03 促性腺激素之新穎調製劑

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20160250295A1 (zh)
EP (1) EP3068374A1 (zh)
JP (1) JP6166470B2 (zh)
KR (1) KR101699677B1 (zh)
CN (1) CN105658201A (zh)
AP (1) AP2016009159A0 (zh)
AR (1) AR098386A1 (zh)
AU (1) AU2014351326B2 (zh)
CA (1) CA2928311A1 (zh)
CL (1) CL2016000944A1 (zh)
EA (1) EA201690626A1 (zh)
HK (1) HK1223559A1 (zh)
IL (1) IL244986A (zh)
IN (1) IN2013MU03559A (zh)
MX (1) MX356383B (zh)
NZ (1) NZ718960A (zh)
PH (1) PH12016500738A1 (zh)
SG (1) SG11201603142YA (zh)
TW (1) TWI579003B (zh)
WO (1) WO2015075743A1 (zh)
ZA (1) ZA201602718B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2599031C1 (ru) * 2015-08-11 2016-10-10 Общество с ограниченной ответственностью "АйВиФарма" Водная композиция рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона человека (варианты)
GB201603280D0 (en) * 2016-02-24 2016-04-13 Ferring Bv Stable liquid gonadotropin formulation
RU2633079C2 (ru) * 2016-06-21 2017-10-11 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Центр экспериментальной эмбриологии и репродуктивных биотехнологий" (ФГБНУ ЦЭЭРБ) Фармацевтическая композиция с пролонгированным действием гонадотропинов для проведения индукции суперовуляции у самок млекопитающих
CN114404575A (zh) * 2020-12-07 2022-04-29 苏州智核生物医药科技有限公司 一种重组人促甲状腺素注射液
CN115634284A (zh) * 2022-10-31 2023-01-24 景泽生物医药(合肥)有限公司 一种促性腺激素冻干制剂及其制备方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL122732A0 (en) 1997-01-15 1998-08-16 Akzo Nobel Nv Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same
AU776823B2 (en) * 1998-07-23 2004-09-23 Ares Trading S.A. FSH and FSH variant formulations, products and methods
DK1610822T4 (en) * 2003-04-02 2019-01-14 Ares Trading Sa Liquid pharmaceutical FSH and LH formulations together with a nonionic surfactant
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
ES2605022T3 (es) * 2006-07-06 2017-03-10 Daewoong Co., Ltd. Una formulación líquida estable de la hormona del crecimiento humana
ES2548378T3 (es) * 2008-11-04 2015-10-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Composición acuosa que contiene hormona foliculoestimulante
IT1395957B1 (it) * 2009-05-19 2012-11-02 Pharmaguida S R L Uso di una combinazione di d-aspartato e l-aspartato per il trattamento della infertilita' maschile.
WO2011099036A2 (en) * 2010-02-12 2011-08-18 Intas Biopharmaceuticals Limited Liquid formulation of follicle stimulating hormone
WO2011108010A2 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Intas Biopharmaceuticals Limited A thermostable liquid formulation of gonadotropins
EP2417982A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-15 Ferring B.V. Stabilization of gonadotropins
US20130121961A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-16 The Johns Hopkins University Treatment modalities to prevent or treat loss of cardiovascular function in aging humans

Also Published As

Publication number Publication date
EP3068374A1 (en) 2016-09-21
CN105658201A (zh) 2016-06-08
MX356383B (es) 2018-05-24
US20160250295A1 (en) 2016-09-01
AP2016009159A0 (en) 2016-04-30
NZ718960A (en) 2017-06-30
IL244986A0 (en) 2016-05-31
SG11201603142YA (en) 2016-05-30
TWI579003B (zh) 2017-04-21
AR098386A1 (es) 2016-05-26
HK1223559A1 (zh) 2017-08-04
KR101699677B1 (ko) 2017-01-24
IL244986A (en) 2016-11-30
AU2014351326A1 (en) 2016-05-12
MX2016005154A (es) 2016-08-17
CA2928311A1 (en) 2015-05-28
IN2013MU03559A (zh) 2015-07-24
CL2016000944A1 (es) 2016-11-11
AU2014351326B2 (en) 2017-08-31
EA201690626A1 (ru) 2016-09-30
WO2015075743A1 (en) 2015-05-28
PH12016500738A1 (en) 2016-05-30
KR20160048227A (ko) 2016-05-03
JP6166470B2 (ja) 2017-07-19
JP2016534061A (ja) 2016-11-04
ZA201602718B (en) 2017-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230047111A1 (en) Pharmaceutical formulations of tnf-alpha antibodies
Maggio Polysorbates, peroxides, protein aggregation, and immunogenicity–a growing concern
JP5364374B2 (ja) ｈＦＳＨ水性製剤
TWI579003B (zh) 促性腺激素之新穎調製劑
JP4255515B2 (ja) 安定化された成長ホルモン処方物およびその製造方法
KR20110086583A (ko) 제8 인자 제형
RU2553375C2 (ru) Жидкий состав фолликулостимулирующего гормона
EP3177317B1 (en) Factor viii formulation
EP3125923B1 (en) Lyophilized pharmaceutical composition of fc-peptide fusion protein
KR20150074167A (ko) Ｐｅｇ 인터페론 알파-2ｂ의 안정한 약학 조성물
WO2018184540A1 (zh) 包含组氨酸缓冲体系的英夫利西单抗组合物
ES2358330T3 (es) Formulaciones farmacéuticas de fsh y/o lh líquidas o liofilizadas junto con el tensioactivo no iónico poloxámero 188 y un agente bacteriostático.
JP2017528526A (ja) α型インターフェロンを含有する安定したベンジルアルコールフリーの水溶液製剤
OA17700A (en) Formulation for gonadotropins.
JP5265514B2 (ja) Ｈｇｆ製剤
CN116510014A (zh) 药物组合物、微针制剂、微针给药系统、制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees