TW201519929A - 治療細胞增生病症之方法及系統 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種治療個體之細胞增生病症之方法，其包括：(1)將至少一種當經活化時能實現預定細胞變化之可活化醫藥試劑投與該個體，其可單獨投藥或與至少一種能量調節劑組合之形式投藥，及(2)將來自一引發能源之引發能施加於該個體，其中該施加法即就地活化該可活化試劑，由此發生該預定細胞變化，其中該預定細胞變化較佳藉由增加或減小細胞增生速率來治療該細胞增生病症；及進行該方法之套組、進行該方法之電腦實施系統、適用於該方法之醫藥組合物及使用該方法在個體體內引起自體疫苗效應之方法。

Description

治療細胞增生病症之方法及系統
本發明係關於治療細胞增生病症之方法及系統，其提供對正常細胞、健康細胞與罹患細胞增生病症之彼等細胞(下文之"目標細胞")之間的較好區分且較佳可使用非侵襲性或最小侵襲性技術來進行。
本申請案主張2007年4月8日所申請之名為"治療細胞增生病症之方法(METHOD OF TREATING CELL PROLIFERATION DISORDERS)"的臨時申請案第60/910,663號之優先權，其內容以引用的方式併入本文中。
細胞增生病症
存在若干類型之細胞增生病症。例示性細胞增生病症可包括(但不限於)：癌症、細菌感染、器官移植之免疫排斥反應、實體腫瘤、病毒感染、自體免疫病症(諸如關節炎、狼瘡、發炎性腸病、修格蘭氏症候群(Sjogrens syndrome)、多發性硬化症)或其組合，以及細胞增生相對於健康細胞較低之再生不全性病狀，諸如再生不全性貧血。其中，癌症可能最為熟知。術語"癌症"一般係指通常特徵在於病變細胞異常增生之一類多樣化疾病。所有已知類型癌症中之統一線索為擷取癌細胞及其子代之遺傳物質中之異常性。一旦細胞變成癌性，其將在不受正常限制之情況下增生，侵襲且破壞鄰近組織，且可能甚至經稱 作轉移之過程擴散至遠處解剖學部位。癌症之此等威脅生命之惡性特性使其區別於自我限制生長且不侵襲或轉移之良性腫瘤。
癌症對社會之影響並非言過其實。該疾病可影響所有年齡之人群，其危險因素隨著人年齡之增長而顯著增加。其已成為發達國家中之主要死因之一，且由於人口持續老齡化，因此預期其對社會及經濟帶來甚至更大威脅。因此，尋找對癌症之治癒策略及有效治療已為且仍為生物醫學研究機構內之優先考量。
治療方法
對諸如癌症之細胞增生病症的現有治療包括手術、化學療法、輻射療法、免疫療法、單株抗體療法及若干其他較少知曉之方法。療法之選擇通常視病症之位置及嚴重性、疾病階段以及患者對治療之反應而定。
儘管一些治療僅可尋求控制及減輕病症之症狀，但任何有效療法之最終目標為在不損害身體其餘部分之情況下完全移除或治癒所有病變細胞。就癌症而言，儘管手術有時可實現此目標，但癌細胞侵襲鄰近組織或由微觀轉移而擴散至遠處部位之傾向常常限制此選項之有效性。類似地，當前化學療法之有效性通常受對體內其他組織之毒性的限制。輻射療法具有與其他上述治療方法類似之缺陷。已知多數此等癌症治療方法(包括輻射療法)對DNA造成損害，若未在有絲分裂中之關鍵階段修復該DNA，則在細胞增生期間細胞之分裂導致漸進式細胞死亡，亦即，細胞凋亡。另外，輻射傾向於損害健康細胞以及惡性腫瘤細胞。
許多專利描述於活體外處理體液，例如血液。自患者獲得血液，將其用光敏劑處理，曝露於UV輻射，且再注射至該患者(亦即，體外光除去法)。或者，可用光敏劑活體內處理患者，接著自該患者抽取樣本，將其用UV輻射活體外(於活體外)處理，且將經處理之樣本 再注射至患者。已知此方法產生自體疫苗。用光敏劑處理患者、將該患者曝露於能源且產生自體疫苗效應(所有步驟皆於活體內進行)之方法尚無描述。參見WO 03/049801；U.S.6,569,467；U.S.6,204,058；U.S.5,980,954；U.S.6,669,965；U.S.4,838,852；U.S.7,045,124及U.S.6,849,058。此外，體外光除去法之副作用已為熟知且包括噁心、嘔吐、皮膚紅斑、日光過敏及繼發性血液惡性疾病。研究者正試圖在實驗性治療中使用光除去法用於患有心、肺及腎同種異體移植排斥反應，自體免疫疾病及潰瘍性結腸炎之患者。
已知治療方法之調查揭示此等方法傾向於面臨當傳遞治療時區分正常細胞與目標細胞之主要困難，此通常係歸因於產生據知在攻擊細胞方面無選擇性之單態氧，以及面臨需要於活體外進行過程或經高度侵襲性程序(諸如手術程序)以到達個體體內數公分深以上之組織。
U.S.5,829,448描述使用以諸如紅外光或近紅外光(NRI)之低能光子的照射進行光試劑之同時雙光子激發。單光子及同時雙光子激發與補骨脂素衍生物相比，其中細胞經光試劑處理且用NRI或UV輻射照射。該專利提出用低能照射處理為有利的，此係由於其吸收及散射之程度比UV輻射小。然而，已知使用NRI或UV輻射穿透組織僅達數公分之深度。因此，深入個體體內之任何處理將必然需要使用於活體外方法或高度侵襲性技術以允許照射源到達所關注之組織。
Chen等人，J.Nanosci.and Nanotech.,6：1159-1166(2006)；Kim等人，JACS,129：2669-2675(2007)；U.S.2002/0127224；及U.S.4,979,935各自描述在個體體內使用各種類型之能量激活試劑之治療方法。然而，各者具有治療依賴於產生單態氧以對所治療之組織產生所要作用的缺陷，且由此很大程度上在影響健康細胞與需有待治療之病變組織之間不加選擇。
美國專利第6,908,591號揭示用照射對組織殺菌以減少一或多種 活性生物污染物或病原體之含量以便該組織可隨後用於移植以替代動物體內之病變組織及/或其他方面有缺陷之組織的方法，該等污染物或病原體係諸如病毒、細菌、酵母、黴菌、真菌、孢子、單獨或組合導致傳染性海綿狀腦病之朊病毒或類似試劑及/或單細胞或多細胞寄生蟲。該方法可包括使用諸如補骨脂素、補骨脂素衍生物或其他光敏劑之敏化劑以改良照射之有效性或減少對組織殺菌所必需之曝露。然而，該方法不適合於治療患者且未間接地教示刺激光敏劑之任何機制。
美國專利第6,235,508號揭示補骨脂素及其他光可活化分子之抗病毒應用。其教示使來自生物溶液之病毒及細菌污染物失活之方法。該方法包括將血液與光敏劑及阻斷劑混合且照射混合物以刺激該光敏劑，使血液中大體上所有污染物失活，而不破壞紅血球。該阻斷劑阻止或減少光敏劑之有害副反應，若無阻斷劑存在，則該等有害副反應將發生。根據該文獻，阻斷劑之作用模式並不主要在於抑止任何反應性氧物質。
又，美國專利第6,235,508號提出鹵化光敏劑及阻斷劑在光泳方面及治療某些增生性癌症(尤其經由光纖光學裝置可達之實體局部腫瘤)或淺表性皮膚癌方面可能適合於替代8-甲氧基補骨脂素(8-MOP)。然而，該文獻未能致力於用於治療淋巴瘤或任何其他癌症之任何特定分子。替代地，該文獻提出用於原始血液及血漿之抗病毒治療之光泳方法。
美國專利第6,235,508號教示遠離8-MOP及4'-胺基甲基-4,5',8-三甲基補骨脂素(AMT)及許多據教示具有某些缺點之其他光可活化分子。據稱螢光光敏劑較佳，但該文獻未教示如何選擇使用螢光光敏劑進行螢光刺激或光活化之系統。而螢光光敏劑受限於與DNA結合之嵌入劑。該文獻表明螢光指示該嵌入劑刺激氧自由基之可能性較低。因 此，該文獻未能揭示除由UV光直接光活化以外由嵌入劑光活化之任何機制，但據稱使用UV光探針或X射線穿透更深之組織。未提供使用UV光探針或使用X射線之實例。未教示由X射線輻射進行任何刺激之實例。
補骨脂素及相關化合物
美國專利第6,235,508號進一步教示補骨脂素為已在亞洲及非洲於治療上使用數千年之天然產生之化合物。補骨脂素及光之作用已用於治療白斑病及牛皮癬(PUVA療法；補骨脂素紫外線A)。補骨脂素能藉由嵌入鹼基對(腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶及胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA))之間而與核酸雙螺旋體結合。一旦相繼吸收兩個UV-A光子後，處於激發態之補骨脂素即與胸腺嘧啶或尿嘧啶雙鍵反應且與核酸螺旋體之兩條鏈共價連接。交聯反應似乎對胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)鹼基具有特異性。如下所示，結合僅當補骨脂素嵌入含有胸腺嘧啶或尿嘧啶之位點中時方繼續進行，但初始光加成物必須吸收第二UVA光子以與雙螺旋體之相反鏈上之第二胸腺嘧啶或尿嘧啶反應以交聯雙螺旋體之兩條鏈中之每一者。與同時吸收兩個或兩個以上光子相反，如所示其為相繼吸收兩個單光子。
另外，該文獻教示8-MOP不適用作抗病毒劑，此係由於其損害細胞與病毒。當補骨脂素嵌入核酸雙鏈體中相反鏈上之含有兩個胸腺嘧啶(或尿嘧啶)之位點中時而僅當其相繼吸收2個UVA光子且胸腺嘧啶(或尿嘧啶)存在時，對細胞或病毒之致死性損害發生。Wiesehan之美國專利第4,748,120號為藉由光化學淨化方法使用某些經取代之補骨脂素用於治療血液或血液產物之實例。
諸如抗氧化劑之添加劑有時與諸如8-MOP、AMT及I-IMT之補骨脂素一起使用以清除補骨脂素光活化期間所形成之單態氧及其他高反應性氧物質。已熟知UV活化產生能嚴重損害其他方面健康之細胞的該等反應性氧物質。許多病毒失活可能為此等反應性氧物質之結果而非補骨脂素光活化之任何效應。無論如何，咸信尚未觀測到自體疫苗效應。
最為熟知之光可活化化合物為補骨脂素或香豆素之衍生物，其為核酸嵌入劑。使用補骨脂素及香豆素光敏劑可產生使對病毒失活之 目標不利或實際上對方方有害之激發態耗散的替代性化學路徑。對於補骨脂素及香豆素而言，此化學路徑可能使得多種開環物質形成，諸如下文對於香豆素所示之開環物質：
此領域中之研究過分簡化光活化機制及形成高反應性氧物質(諸如單態氧)中所涉及之機制。二者均可導致腫瘤細胞、病毒及健康細胞失活性損害。然而，單獨或組合均不產生自體疫苗效應。其需要活化體內自身免疫系統以鑑別作為威脅之惡性細胞或病毒且產生能使針對彼威脅之細胞毒性作用持續之免疫反應。咸信，在不以任何方式限制之情況下，體外光泳中發生之光活化及由此而得之惡性細胞凋亡引起對未經處理之惡性細胞具有細胞毒性作用之免疫反應活化。儘管研究者充分瞭解免疫反應及細胞毒性作用之複雜性，但除用於治療淋巴瘤之體外光泳以外，難以理解利用該系統以成功刺激針對所靶向之惡性細胞之自體疫苗效應的療法。
Midden(W.R.Midden,Psoralen DNA photobiology，第I1卷(F.P.Gaspalloco編)CRC press，第1頁(1988))已提出補骨脂素與不飽和脂質光反應且與分子氧光反應以產生對膜引起致死性損害之活性氧物質(諸如超氧化物及單態氧)的證據。美國專利第6,235,508號教示8-MOP及AMT為不可接受之光敏劑，此係由於其各自不加選擇地損害細胞 與病毒。陽離子側鏈對作為光敏劑之呋喃香豆素(furocoumarin)之影響的研究係評論於Psoralen DNA Photobiology，第I卷，F.Gaspano編，CRC Press,Inc.,Boca Raton,Fla.，第2章中。美國專利第6,235,508號自此評論搜集如下：多數胺基化合物與8-MOP相比與DNA結合且形成交聯體之能力大大降低，此表明第一胺基官能基對於光結合與交聯而言為較佳離子型物質。
Heindel之美國專利第5,216,176號揭示具有一些作為表皮生長因子之經光活化抑制劑之有效性的眾多補骨脂素及香豆素。鹵素及胺係包括於補骨脂素/香豆素主鏈中可包括之大量官能基之中。此文獻以引用的方式併入本文中。
美國專利第5,984,887號揭示使用以8-MOP進行之體外光泳來處理受CMV感染之血液。經處理之細胞以及經殺死及/或衰減之病毒、肽、病毒自身之原生次單位(其在細胞分裂後即釋放及/或排入血液中)及/或病原性非感染性病毒接著用於產生針對病毒之免疫反應，該免疫反應在處理前不存在。
光動力學療法(PDT)
光動力學療法(PDT)為使用光敏劑及雷射光來殺死細胞之治療模式。PDT使若干光敏劑在腫瘤中比在正常組織中保持更長時間，由此提供治療選擇性之潛在改良。參見Comer C.,"Determination of[3H]-and[14C]hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue," Cancer Res 1979,39：146-151；Young SW等人，"Lutetium texaphyrin(PCI-0123)a near-infrared,water-soluble photosensitizer," Photochem Photobiol 1996,63：892-897；及Berenbaum MC等人，"Meso-Tetra(hydroxyphenyl)porphyrins,a new class of potent tumor photosensitisers with favourable selectivity," Br J Cancer 1986,54：717-725。光動力學療法使用特定波長之光以活化光 敏劑。各種光源已得以發展用於PDT，包括染料雷射及二極體雷射。由雷射產生之光可與允許該光透射至所要部位之光纖偶合。參見Pass 1-11,"Photodynamic therapy in oncology：mechanisms and clinical use," J Natl Cancer Inst 1993,85：443-456。根據研究者，如Foote CS,"Mechanisms of photooxygenation," Proa Clin Biol Res 1984,170：3-18中所揭示，PDT之細胞毒性作用為光氧化反應之結果。在氧氣存在下光引起光敏劑激發以產生各種毒性物質，諸如單態氧及羥基自由基。尚不清楚對DNA之直接損害是否為主要效應；因此，其可表明未有效刺激DNA交聯之光活化。
此外，當經由外部照明組織表面來施以雷射光時，PDT之治療作用限於數毫米(亦即，淺表)內。此淺表限制之原因主要在於用於活化光敏劑之可見光之穿透有限。因此，PDT係用於處理關鍵器官(諸如肺)或腹內器官之表面，而不損害下層結構。然而，甚至此等治療需要顯著侵襲性技術以處理所累及器官之表面。臨床情形使用與大塊切除術結合之程序以破壞微觀或最小大體疾病之殘留物。有可能雷射光及少量殘留微觀及最小大體疾病引起結構過少或高度受損。臨床前資料顯示產生一些免疫反應，但臨床試驗報導無類似於在臨床狀況中由體外光泳產生之自體疫苗效應的自體疫苗效應。替代地，免疫反應似乎僅在有限條件下為劇烈的且僅持續有限時間。
問題
已充分瞭解到與診斷及治療細胞增生病症之現有方法相關之主要問題在於區分正常細胞與目標細胞。該目標特異性難以經由手術達成，此係由於彼策略簡單切除累及區域之足夠大部分以包括所有病變細胞且希望無病變細胞已擴散至其他遠處位置。
就化學療法而言，儘管可達成某種程度之區分，但健康細胞一般受化學試劑不良影響。如在手術中，化學療法中之治療策略亦在於 殺死大的細胞群體，其條件為正常細胞比病變細胞多得多以便有機體可自化學襲擊恢復。
輻射療法藉由用高水準之高能輻射照射細胞而起作用，該高能輻射係諸如高能光子、電子或質子。此等高能光束使構成DNA鏈之原子電離，繼而導致細胞死亡。不同於手術，輻射療法不需要將患者置於麻醉下且具有以對身體侵襲最小而深入體內治療腫瘤之能力。然而，為該等療法所需之高劑量輻射正如其對病變細胞一樣有效地損害健康細胞。因此，類似於手術，在輻射療法中區分健康細胞與病變細胞僅係經由位置。對於輻射光束而言無固有手段來區分健康細胞與病變細胞。
可更進一步改進其他方法。舉例而言，淋巴瘤之高級治療之一種形式(稱為體外光除去法)涉及自患者體內將其血液抽入儀器中，在此使白血球(白血球層)與血漿及紅血球分離。接著分離此過程中所分離之少量血漿且將其與光敏劑(PS，一種可由光活化之藥物)混合。接著將白血球層曝露於光以活化藥物。接著使經處理之血液返回患者。在此實例中，吾人可考慮藉由使血液與身體其餘部分分離(在此易於曝露目標組份)來解決目標特異性問題。
然而，此程序具有其缺陷；其需要自患者抽取血液，由此需要繁重機器來進行且可能需要輸血以維持機器中之血流容量。另外，其亦限制可加以治療之患者之體型，此係由於體外體積較大且抽取過多血液增加血量減少性休克之危險。該方法亦限於治療血源性細胞增生相關之病症(諸如淋巴瘤)，且不能治療實體腫瘤或其他類型之非血液相關之細胞增生病症。
PDT療法中所遭遇之問題在於在無顯著侵襲性技術之情況下不能治療皮膚表面下數公分以上之目標區域，且PDT通常藉由產生足夠量之單態氧以使細胞溶解來操作。然而，足夠濃度之單態氧將不僅溶解 目標細胞，而且相當程度上不加選擇地溶解健康細胞。
因此，仍存在對更佳及更有效之治療的需要，該等治療可更精確地靶向病變細胞而對健康組織不產生實質性副作用或附帶損害，且能治療甚至實體腫瘤或其他類型之非血液相關之細胞增生病症。
因此，本發明之一目的在於提供治療細胞增生病症之方法，其允許治療個體之體內任何區域同時為非侵襲性的且相對於健康細胞對目標細胞具有高選擇性。
本發明之又一目的在於提供治療細胞增生病症之方法，其可使用任何合適之能源作為引發能源以活化可活化之醫藥試劑且進而引起預定細胞變化以治療罹患細胞增生病症之細胞。
本發明之又一目的在於提供治療細胞增生病症之方法，其使用能量級聯以活化可活化之醫藥試劑，該醫藥試劑接著治療罹患細胞增生病症之細胞。
本發明之又一目的在於提供於個體體內產生自體疫苗效應之方法，該方法可於活體內，由此避免需要於活體外治療個體組織或細胞，或可為於活體外的。
本發明之又一目的在於提供進行本發明之方法之電腦實施系統。
本發明之又一目的在於提供用於本發明方法之套組及醫藥組合物。
結合較佳實施例之以下詳細描述將明白本發明之此等及其他目的(單獨或以其組合形式)，其已藉由以下發現而得以滿足：治療個體之細胞增生病症之方法，該方法包含：(1)單獨或以與能量調節劑之組合形式將一旦經活化能實現預定細胞變化之可活化醫藥試劑投與該個體，及 (2)將來自引發能源之引發能施加於該個體，其中該施加就地活化該可活化試劑，由此使得該預定細胞變化發生，其中該預定細胞變化之發生使得細胞增生之速率增加或減小以治療細胞增生相關之病症；及進行該方法之套組、醫藥組合物、進行該方法之電腦實施系統及在個體體內引起自體疫苗效應之方法及系統。
1‧‧‧引發能源
2‧‧‧可活化醫藥試劑
3‧‧‧能量調節劑
4‧‧‧個體
5‧‧‧電腦系統
1201‧‧‧電腦系統
1202‧‧‧匯流排
1203‧‧‧處理器
1204‧‧‧主記憶體
1205‧‧‧唯讀記憶體(ROM)
1206‧‧‧磁碟控制器
1207‧‧‧磁性硬碟/硬碟/儲存裝置
1208‧‧‧抽取式媒體驅動/儲存裝置
1209‧‧‧顯示器控制器
1213‧‧‧通信介面
1214‧‧‧網路鏈
1215‧‧‧區域網路(LAN)/網路
1216‧‧‧通信網路/網路
1217‧‧‧行動裝置
如同當結合附隨圖式來考慮時，本發明及其許多伴隨優勢藉由參考以下詳細描述將得以更好理解一般，將易於獲得本發明及其許多伴隨優勢之更完全理解。
圖1提供以公尺為單位之例示性電磁波譜(1nm等於公尺)。
圖2A及圖2B為各種波長之能量穿透至活組織中之深度的圖示。
圖3說明根據本發明之一例示性實施例之系統。
圖4說明根據本發明之一實施例之例示性電腦實施系統。
圖5說明實施本發明之各個實施例之例示性電腦系統(1201)。
本發明陳述治療細胞增生病症之新穎方法，該方法有效，具有特異性及極少副作用。罹患細胞增生病症之彼等細胞於本文中係稱作目標細胞。包括實體腫瘤之細胞增生病症的治療能化學結合細胞核酸，其包括(但不限於)：目標細胞之DNA或粒線體DNA或RNA。舉例而言，將諸如補骨脂素或補骨脂素衍生物之光可活化試劑就地曝露於能活化所選光可活化試劑之能源。在另一實例中，光可活化試劑為光敏劑。光可活化試劑可為金屬奈米團簇或分子。
如上所述，本發明之一目的在於治療細胞增生病症。例示性細胞增生病症可包括(但不限於)：癌症，以及侵襲性細菌以比受感染宿主之細胞快得多的速率生長之細菌及病毒感染。另外，亦涵蓋治療與 細胞增生相關之某些發展階段疾病，諸如併趾。
因此，在一實施例中，本發明提供能克服現有方法之缺點的方法。一般而言，本發明之方法利用能量轉移至分子試劑且在分子試劑之中能量轉移之原則以控制醫藥活性劑傳遞及活化使得所要藥理學作用之傳遞比習知技術更集中、精確及有效。
一般而言，本發明提供治療細胞增生病症之方法，其中引發能源提供活化可活化醫藥試劑以治療個體體內之目標細胞的引發能。在一較佳實施例中，將引發能源間接施加於可活化醫藥試劑，較佳接近目標細胞。在本發明之情形內，短語"間接施加"(或此短語之變體)當涉及施加引發能時意謂由引發能穿透至個體表面下之個體體內且穿透至個體體內之可活化醫藥試劑。在一實施例中，引發能與先前投與之能量調節劑相互作用，該能量調節劑接著活化可活化醫藥試劑。在另一實施例中，引發能自身活化可活化醫藥試劑。在任一實施例中，引發能源不能處於可活化醫藥試劑之視線內。"不能處於視線內"意謂若假定觀測者位於可活化醫藥試劑之位置，則該觀測者將不能觀察到引發能之來源。
儘管並不意欲受任何特定理論束縛或其他方面以任何方式限制，但提供科學原理及定義之以下理論性討論以幫助讀者增加對本發明之瞭解及理解。
如本文所用之術語"個體"並不意欲限於人類，而亦可包括動物、植物或任何合適之生物有機體。
如本文所用之短語"細胞增生病症"係指在給定生理狀態及條件下細胞群體之生長速率比所要速率更小或更大之任何病狀。但較佳地，出於治療目的而受關注之增生速率比所要速率更快，比所要速率更慢之病狀亦可由本發明之方法治療。例示性細胞增生病症可包括(但不限於)：癌症、細菌感染、器官移植之免疫排斥反應、實體腫瘤、病 毒感染、自體免疫病症(諸如關節炎、狼瘡、發炎性腸病、修格蘭氏症候群、多發性硬化症)或其組合，以及細胞增生相對於健康細胞較低之再生不全性病狀，諸如再生不全性貧血。使用本發明方法治療之尤其較佳之細胞增生病症為癌症、金黃色葡萄球菌(staphylococcus aureus)(尤其抗生素抗性菌株，諸如二甲氧苯青黴素(methicillin)抗性金黃色葡萄球菌或MRSA)及自體免疫病症。
如本文所用之"可活化醫藥試劑"為通常在無活化信號之情況下以非活性狀態存在之試劑。當該試劑在活化條件下由匹配活化信號活化時，其能對目標細胞實現所要藥理學作用(亦即，較佳為預定細胞變化)。可用於活化相應試劑之信號可包括(但不限於)：特定波長之光子(例如x射線或可見光)、電磁能(例如無線電或微波)、熱能、聲能或其任何組合。試劑活化可如將信號傳遞至試劑一樣簡單或可進一步以一組活化條件為前提。舉例而言，在前者狀況下，諸如光敏劑之可活化醫藥試劑可由UV-A輻射活化。一旦活化，處於活性狀態之試劑即可接著直接繼續進行以實現細胞變化。當活化可進一步以其他條件為前提時，僅傳遞活化信號可能不足以引起所要細胞變化。舉例而言，藉由在活性狀態下與某些細胞結構結合而達成醫藥學作用之光活性化合物當傳遞活化信號時可需要實體接近目標細胞結構。對於該等可活化試劑而言，非活化條件下傳遞活化信號將不產生所要藥理學作用。活化條件之一些實例可包括(但不限於)：溫度、pH值、位置、細胞狀態、存在或不存在輔因子。
可活化醫藥試劑之選擇大大取決於許多因素，諸如所要細胞變化、所要活化形式以及可施加之實體及生物化學約束。例示性可活化醫藥試劑可包括(但不限於)：可由光子能、電磁能、聲能、化學反應或酶促反應、熱能或任何其他合適之活化機制活化之試劑。
當受活化時，可活化醫藥試劑可實現下列細胞變化，包括(但不 限於)：細胞凋亡、代謝路徑重定向、上調某些基因、下調某些基因、分泌細胞激素、改變細胞激素受體反應或其組合。
可活化醫藥試劑達成所要作用之機制不受特定限制。該等機制可包括直接作用於預定目標以及經由改變生物化學路徑而間接作用。較佳之直接作用機制係藉由使試劑與關鍵細胞結構結合，該關鍵細胞結構係諸如核DNA、mRNA、rRNA、核糖體、粒線體DNA或任何其他功能上重要之結構。間接機制可包括一旦活化即釋放代謝物以干擾正常代謝路徑、一旦活化即釋放化學信號(例如促效劑或拮抗劑)以改變所靶向之細胞反應，及其他合適之生物化學或代謝變化。
在一較佳實施例中，可活化醫藥試劑能以治療有效量與DNA或粒線體化學結合。在此實施例中，將可活化醫藥試劑、較佳光可活化試劑就地曝露於自能量調節劑發射之活化能，該能量調節劑又自引發能源接收能量。
合適之可活化試劑包括(但不限於)：光活性劑、聲活性劑、熱活性劑及無線電/微波活性劑。可活化試劑可為小分子；生物分子，諸如蛋白質、核酸或脂質；超分子總成；奈米粒子；或一旦活化即具有醫藥活性之任何其他分子實體。
可活化試劑可源自天然或合成來源。可由合適之活化信號源活化以實現預定細胞變化之任何該種分子實體均可有利地用在本發明中。
合適之光活性劑包括(但不限於)：補骨脂素及補骨脂素衍生物；芘膽固醇油酸酯；吖啶；卟啉；螢光素；若丹明(rhodamine)；16-重氮皮質酮；溴乙非啶(ethidium)；博萊黴素(bleomycin)之過渡金屬錯合物；脫糖基化博萊黴素之過渡金屬錯合物；有機鉑錯合物；咯嗪(alloxazine)，諸如7,8-二甲基-10-核糖基異咯嗪(核黃素)、7,8,10-三甲基異咯嗪(光黃素)、7,8-二甲基咯嗪(光色素)、異咯嗪-腺嘌呤二核苷 酸(黃素腺嘌呤二核苷酸[FAD])、咯嗪單核苷酸(亦稱為黃素單核苷酸[FMN]及核黃素-5-磷酸)；維生素K群、維生素L、其代謝物及前驅物；及萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子構形之衍生物；卟啉；染料，諸如中性紅、亞甲基藍、吖啶、甲苯胺(toluidine)、黃素(鹽酸吖啶黃素(acriflavine hydrochloride))及啡噻嗪衍生物；香豆素、喹諾酮(quinolone)、醌及蒽醌；四磺酸酞花青鋁(III)、血卟啉及酞花青；及對蛋白質具有極少影響或無影響之優先吸收核酸之化合物。術語"咯嗪"包括異咯嗪。
內源基衍生物包括內源性光活化分子之源自合成之類似物及同源物，其可具有或缺乏其所來源之光敏劑之低碳(1至5個碳)烷基或鹵素取代基且保留功能且大體上無毒。內源性分子固有地無毒且在光輻射後可不會得到毒性光產物。
表1列出一些能經光活化以誘導自體疫苗效應之光可活化分子。
表2列出一些其他內源性光可活化分子。
圖1提供以公尺為單位之例示性電磁波譜(1nm等於公尺)。
預定細胞變化之性質將視所要醫藥學結果而定。例示性細胞變化可包括(但不限於)：細胞凋亡、壞死、某些基因上調、某些基因下調、分泌細胞激素、改變細胞激素受體反應，或其組合。
如本文所用之"能量調節劑"係指能自來源接收能量輸入且接著再發射不同能量至接收目標之試劑。分子之中的能量轉移可以許多方式發生。能量形式在性質上可為電能、熱能、電磁能、動能或化學能。能量可自一個分子轉移至另一者(分子間轉移)或自分子之一部分轉移至同一分子之另一部分(分子內轉移)。舉例而言，調節劑可接收電磁能且以熱能形式再發射能量。在較佳實施例中，能量調節劑接收較高能量(例如x射線)且再發射較低能量(例如UV-A)。一些調節劑可具有極短能量滯留時間(約fs，例如螢光分子)，而其他可具有極長半衰期(約數分鐘至數小時，例如發光或磷光分子)。合適之能量調節劑包括(但不限於)：生物相容性螢光金屬奈米粒子、螢光染料分子、金奈米粒子、由聚醯胺基胺樹枝狀聚合物囊封之水溶性量子點、螢光素酶、生物相容性磷光分子、組合電磁能收集分子及能強烈發光之鑭系螯合劑。此等能量調節劑之各種例示性用途於下文描述於較佳實施例中。
出於細胞靶向目的，調節劑可進一步與載劑偶合。舉例而言，諸如發射UV-A波帶之螢光金屬奈米粒子或螢光染料分子之生物相容 性分子可選作能量調節劑。
能量調節劑較佳可藉由全身投與個體來定向所要部位(例如腫瘤)。舉例而言，發射UV-A之能量調節劑可藉由實體插入或藉由將該發射UV-A之能量調節劑與腫瘤特異性載劑結合而集中於腫瘤部位，該腫瘤特異性載劑係諸如能將UV-A發射源集中於特定目標腫瘤之脂質、甲殼素或甲殼素衍生物、螯合劑或其他功能性載劑。
另外，能量調節劑可單獨或以一系列兩種或兩種以上能量調節劑(其中該等能量調節劑提供能量級聯)之形式使用。因此，級聯中之第一能量調節劑將吸收活化能，將其轉換成不同能量，該不同能量接著由該級聯中之第二能量調節吸收，諸如此類直至級聯結束時達到級聯中之最終能量調節劑發射活化可活化醫藥試劑所必需之能量。
儘管可活化醫藥試劑及能量調節劑可為獨特及分離的，但應瞭解，兩種試劑無需為獨立及分離實體。實際上，該兩種試劑可經由許多不同組態彼此聯合。當兩種試劑可彼此獨立及個別地活動時，其一般在共同周圍介質內經由擴散及偶然遭遇彼此相互作用。當可活化醫藥試劑及能量調節劑不分離時，可將其組合成單一實體。
引發能源可為能提供足以直接活化可活化試劑之水準的能量或向能量調節劑提供發射可活化試劑之活化能所需之輸入(間接活化)的任何能源。較佳之引發能源包括(但不限於)：UV-A燈或光纖線、光針、內視鏡及產生x射線、γ射線或電子束之線性加速器。在一較佳實施例中，引發能能完全穿透個體。在本發明之情形內，短語"能完全穿透個體"用於指示可穿透至個體體內任何深度以活化可活化醫藥試劑之能量。並不需要所施加之任何能量實際上完全穿過個體，僅需其能如此即可，以允許穿透至任何所要深度以活化可活化醫藥試劑。能完全穿透個體之例示性引發能源包括(但不限於)：x射線、γ射線、電子束、微波及無線電波。
在一實施例中，引發能之來源可為發射無線電波之奈米管，諸如由加利福尼亞大學伯克利分校物理系(Department of Physics at the University of California at Berkeley)之K.Jensen,J.Weldon,H.Garcia及A.Zettl所述之彼等奈米管(參見http：//socrates.berkeley.edu/~argon/nanoradio/radio.html，其全部內容藉此以引用的方式併入)。可將此等奈米管投與個體，且較佳將其與可活化醫藥試劑或能量調節劑或二者偶合，使得在施加引發能後，奈米管將接受引發能(較佳為無線電波)，接著緊密接近可活化醫藥試劑或緊密接近能量調節劑發射無線電波，以接著致使可活化醫藥試劑活化。在該實施例中，奈米管將緊密接近可活化醫藥試劑或能量調節劑而基本上充當無線電波聚焦或放大裝置。
或者，能量發射源可為以適合於由轉移劑吸收之形式發射能量之能量調節劑。舉例而言，引發能源可為聲能且一種能量調節劑可能夠接收聲能且發射質子能(例如聲發光分子)，該質子能有待由能接收質子能之另一能量調節劑接收。其他實例包括接收x射線波長下之能量且發射UV波長下、較佳UV-A波長下之能量。如上所述，複數種該等能量調節劑可用於形成級聯以經由一系列能量調節劑自引發能源轉移能量以活化可活化試劑。
作為藥物傳遞媒劑之信號轉導機制可有利地藉由小心模型化與代謝路徑知識偶合之級聯事件以相繼或同時活化多種可活化醫藥試劑以達成細胞功能之多點變化來發展。
光可活化試劑可藉由諸如照射、共振能量轉移、激子遷移、電子注射或化學反應之能源刺激成為能實現所要預定細胞變化之經活化能態。在一較佳實施例中，光可活化試劑一旦活化即與細胞中之DNA或RNA或其他結構結合。該試劑之經活化能態能致使細胞損害，誘導細胞凋亡。細胞凋亡之機制與降低細胞增生病症之生長速率的免疫反 應增強相關且可視患者免疫系統之狀況、腫瘤中之試劑濃度、試劑對刺激之敏感性及刺激長短而定來使實體腫瘤縮小。
治療本發明之細胞增生病症之較佳方法將光可活化試劑投與患者，刺激該光可活化試劑以誘導細胞損害且產生自體疫苗效應。在又一較佳實施例中，光可活化試劑係經由共振能量轉移來刺激。
一優勢在於所發射輻射之多個波長可用於選擇性刺激一或多種光可活化試劑或能刺激該或該等光可活化試劑之能量調節劑。能量調節劑較佳係在致使健康細胞極少損害或無損害之波長及能量下刺激，其中來自一或多種能量調節劑之能量正(諸如)由福斯特共振能量轉移(Foerster Resonance Energy Transfer)轉移至損害細胞且致使所要細胞變化(諸如細胞之凋亡)起始之光可活化試劑。
另一優勢在於副作用可藉由限制據知損害健康細胞之自由基、單態氧、氫氧化物及其他高反應性基團產生而大大降低。此外，諸如抗氧化劑之其他添加劑可用於進一步降低照射之非所需作用。
共振能量轉移(RET)為兩個具有重疊發射帶及吸收帶之分子之間的能量轉移機制。電磁發射極能將到達之波長轉換成較長波長。舉例而言，由第一分子吸收之UV-B能量可藉由偶極-偶極相互作用轉移至極接近UV-B吸收分子之UV-A發射分子。或者，可選擇吸收較短波長之物質以提供RET給具有與正轉移分子之發射帶重疊吸收帶的非發射分子。或者，可使用磷光、化學發光或生物發光將能量轉移至光可活化分子。
或者，吾人可將引發能源投與個體。在本發明之內文中，投與引發能源意謂以在不以手術方式插入個體體內之情況下允許本身產生引發能之試劑到達目標細胞之方式投與該試劑。可採用任何形式投藥，包括(但不限於)：經口、靜脈內、腹膜內、吸入等。另外，此實施例中之引發能源可呈任何形式，包括(但不限於)：錠劑、散劑、液 態溶液、液態懸浮液、液態分散液、氣體或蒸氣等。在此實施例中，引發能源包括(但不限於)：產生及發射所要頻率之能量的化學能源、奈米發射極、奈米晶片及其他奈米級機器。奈米技術之最新進展已提供奈米級且產生或發射能量之各種裝置之實例，諸如EC研究及開發計畫(EC Research and Development Project)之Keith Firman博士的分子開關(Molecular Switch或Mol-Switch)著作，或Cornell等人(1997)之著作，Cornell等人描述以尺寸僅1.5nm之離子通道開關建構奈米級機器，其使用由兩個短桿菌肽分子在人工膜中形成之離子通道：其中一個分子處於膜下層，連接至金電極，而另一個分子處於上層，繫栓於諸如抗體或核苷酸之生物受體。當受體捕捉目標分子或細胞時，離子通道遭破壞，其傳導率下降，且生物化學信號轉換成電信號。此等奈米級裝置亦可與本發明結合以針對目標細胞為標靶，直接在所要部位處傳遞引發能源。在另一實施例中，本發明包括投與可活化醫藥試劑，連同投與諸如化學發光、磷光或生物發光之化學能源。化學能之來源可為兩種或兩種以上化合物之間的化學反應，或可藉由以適當活化能在個體外部或個體內部活化化學發光、磷光或生物發光化合物來誘導，其中允許化學發光、磷光或生物發光在投與後於活體內活化可活化醫藥試劑。投與可活化醫藥試劑及化學能之來源可以任何次序相繼進行或可同時進行。在該化學能之某些來源之狀況下，投與化學能源可在個體外部活化後進行，其中(例如)對於某些類型之磷光物質而言能量發射之壽命至多數小時。無已知之先前研究使用任何種類之共振能量轉移以活化嵌入劑以與DNA結合。
另一實例在於可引入某些原子之奈米粒子或奈米團簇以便能在比較大之距離上進行共振能量轉移，該等距離係諸如大於1奈米、更佳大於5奈米、甚至更佳至少10奈米。功能上，共振能量轉移可具有足夠大之"福斯特(Foerster)"距離(R0)，以便細胞之一部分中之奈米粒 子能刺激位於細胞之遠端部分中之光可活化試劑活化，只要距離不大大超過R0即可。舉例而言，最近，已顯示具有5個金原子尺寸之金奈米球具有紫外範圍內之發射帶。
本發明治療亦可用於誘導對惡性細胞之自體疫苗效應，包括實體腫瘤中之彼等惡性細胞。就任何快速分裂細胞或幹細胞可藉由全身治療而損害而言，可較佳將刺激能直接導向腫瘤，藉由避免光可活化試劑之光活化或共振能量轉移而防止損害多數正常、健康細胞或幹細胞。
或者，可施加減緩或暫停有絲分裂之治療。該治療能在治療期間減緩快速分裂健康細胞或幹細胞之分裂，而不暫停癌性細胞之有絲分裂。或者，在施與減緩有絲分裂之治療前優先將阻斷劑投與惡性細胞。
在一實施例中，侵襲性細胞增生病症具有高得多之速率的有絲分裂，其導致甚至在全身施與治療期間選擇性破壞不成比例份額之惡性細胞。幹細胞及健康細胞即使曝露於經光活化試劑仍可免遭成批漸進式細胞死亡，其限制條件為在對健康幹細胞之實質性部分之細胞產生損害之結合、有絲分裂或其他機制之前該等經光活化試劑自激發態簡併至較低能態。因此，可不誘導自體免疫反應。
或者，可選擇性使用防止或減少對幹細胞或健康細胞損害之阻斷劑，該等細胞將在其他方面受損。阻斷劑經選擇或經投與使得該阻斷劑不賦與(例如)惡性細胞以類似效益。
在一實施例中，特異性靶向幹細胞以出於用供體細胞系或先前所儲存之患者之健康細胞替代幹細胞之目而破壞。在此狀況下，不使用阻斷劑。替代地，使用特異性靶向幹細胞之載劑或光敏劑。
可將光可活化試劑中之任一者曝露於植入腫瘤中之激發能源。光活性劑可由對受體位點具有強親和力之載劑而定向於該受體位點。 在本發明之情形內，"強親和力"較佳為具有至少處於毫微莫耳(nM)範圍內或更高之平衡解離常數Ki的親和力。較佳地，載劑可為多肽且可與(例如)光活性劑形成共價鍵。舉例而言，該多肽可為胰島素、介白素、胸腺生成素或運鐵蛋白。或者，光活性劑可在不與載劑結合之情況下對目標細胞具有強親和力。
受體位點可為下列各者中之任一者：有核血細胞之核酸、有核血細胞之分子受體位點、有核血細胞上之抗原位點、抗原決定基或光活性劑能破壞所靶向細胞之其他位點。
在一實施例中，將細光纖線插入腫瘤中且使用雷射光以使試劑光活化。在另一實施例中，複數個供給電磁輻射能或能量轉移之來源係由一或多個投與患者之分子提供。分子可發射處於適當波長帶之刺激輻射以刺激光可活化試劑，或分子可由共振能量轉移或其他機制將能量直接轉移至光可活化試劑或由級聯效應經由其他分子相互作用間接轉移能量。
在另一實施例中，將患者自身細胞移除且經遺傳學修飾以提供光子發射。舉例而言，可將腫瘤或健康細胞移除，經遺傳學修飾以誘導生物發光且可將其再插入待治療腫瘤之部位處。可進一步修飾經修飾之生物發光細胞以僅僅只要調節劑存在即可防止細胞進一步分裂或細胞分裂。全身或靶向腫瘤細胞投與能由生物發光細胞光活化之嵌入劑可產生適合於造成自體疫苗效應之條件，此係由於惡性細胞之細胞凋亡。較佳地，細胞凋亡觸發且刺激身體以引發靶向惡性細胞之免疫反應。
在又一實施例中，選擇發射UV-A波帶之生物相容性發射源，諸如螢光金屬奈米粒子或螢光染料分子。UV-A發射源指向腫瘤之部位。可藉由全身投與UV-A發射源使該UV-A發射源指向腫瘤之部位。較佳地，UV-A發射源係藉由實體插入或藉由將UV-A發射分子與腫瘤 特異性載劑結合而集中於腫瘤部位，該腫瘤特異性載劑係諸如如此項技術中已知能將UV-A發射源集中於特定目標腫瘤之脂質、甲殼素或甲殼素衍生物、螯合劑或其他功能性載劑。
在一較佳實施例中，UV-A發射源為包含5個金原子之團簇之金奈米粒子，諸如由聚醯胺基胺樹枝狀聚合物囊封之水溶性量子點。舉例而言，金原子團簇可經金鹽(例如HAuCl4或AuBr3)或其他囊封胺之緩慢還原來產生。該金奈米粒子之一優勢在於福斯特距離(亦即，R0)增加，該距離可大於100埃。確定福斯特距離之方程大體上不同於限於在小於100埃之距離下使用之分子螢光的方程。咸信，金奈米粒子係由奈米粒子表面支配於具有1/R4距離依賴性而非1/R6距離依賴性之偶極方程中。舉例而言，此允許介於金屬奈米粒子與光可活化分子之間的細胞質向核能量轉移，該光可活化分子係諸如經口投與患者之補骨脂素及更佳8-甲氧基補骨脂素(8-MOP)，據知其在誘導白血球之細胞凋亡方面安全且有效。
在另一實施例中，UV發射螢光素酶或光發射螢光素酶係選作激發光可活化試劑之發射源。螢光素酶可與ATP或另一分子組合，其接著可由其他分子氧化以刺激所要波長下之光發射。或者，可使用磷光發射源。磷光發射源之一優勢在於磷光發射分子或其他來源可在藉由全身投藥或藉由直接插入腫瘤區域中而插入腫瘤中之前經電活化或經光活化。磷光物質可具有比螢光物質更長之鬆弛時間，此係由於使三重態之鬆弛經受禁制能態躍遷，將能量儲存於經激發之三重態中而僅有限數目之量子機械能轉移過程可用於返回較低能態。能量發射自瞬間延遲或延長至數小時。另外，磷光鬆弛期間所發射之能量就其他方面而言與螢光並無不同，且波長範圍可藉由選擇特定磷光體來選擇。
在另一實施例中，設計組合電磁能收集分子，諸如J.Am.Chem.Soc.2005,127,9760-9768中所揭示之組合光收集物，其全部內容藉此 以引用的方式併入。藉由組合分子結構中之螢光分子群，共振能量轉移級聯可用於收集引起窄帶螢光能量發射之寬帶電磁輻射。藉由將組合能量收集物與光可活化分子配對，當光可活化分子在經刺激之組合能量收集分子附近時，又一能量共振轉移激發該光可活化分子。收集分子之另一實例係揭示於"Singlet-Singlet and Triplet-Triplet Energy Transfer in Bichromophoric Cyclic Peptides," M.S.Thesis,M.O.Guler,Worcester Polytechnic Institute,2002年5月18日之圖4中，其以引用的方式併入本文中。
在另一實施例中，選擇發射源或一系列排列於級聯中之發射源之斯托克位移(Stokes shift)以將諸如X射線之較短波長能量轉換成諸如可見光或UV-A之較長波長螢光發射，其係用於刺激腫瘤細胞位置處之光可活化分子。較佳地，選擇光可活化分子以使得腫瘤細胞依序凋亡，而對正常、健康細胞無實質性傷害。更佳地，依序凋亡接著產生靶向遍及患者體內之惡性腫瘤細胞之自體疫苗效應。
在另一實施例中，光可活化試劑可為具有容納於光籠內之活性劑(其可為細胞毒性劑或可為可活化醫藥試劑)的光籠化複合物。活性劑與防止其與特定目標結合之其他分子堆積於一起，由此掩蔽其活性。當光籠複合物經光活化時，堆積瓦解，曝露活性劑。在該光籠複合物中，光籠分子可為光活性的(亦即，當經光活化時，致使其自光籠複合物解離，由此曝露內部之活性劑)，或活性劑可為光可活化試劑(其當經光活化時致使光籠瓦解)，或光籠與活性劑均以相同或不同波長經光活化。舉例而言，可使毒性化學治療劑光籠化，其將減少傳遞時之全身毒性。一旦試劑集中於腫瘤中，即用活化能照射該試劑。其致使"籠"瓦解，將細胞毒性劑留在腫瘤細胞中。合適之光籠包括由Young及Deiters "Photochemical Control of Biological Processes",Org.Biomol.Chem.,5，第999-1005頁(2007)及"Photochemical Hammerhead Ribozyme Activation", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(10)，第2658-2661頁(2006)中所揭示之彼等光籠，其內容藉此以引用的方式併入。
在又一實施例中，一些腫瘤細胞係於活體外使用UV-A源處理以刺激8-MOP。監測腫瘤細胞之細胞凋亡，且將細胞凋亡過程之一些或全部片段及殘留物再引入腫瘤部位中。較佳地，選擇片段、細胞結構及殘留物之部分以產生在實質上不傷害健康組織之情況下導致腫瘤細胞進一步凋亡之自體疫苗效應，致使實體腫瘤縮小。
在一實施例中，使用能強烈發光之鑭系螯合劑。舉例而言，鑭系螯合劑可與香豆素或香豆素衍生物或喹諾酮或喹諾酮衍生物敏化劑共價連接。敏化劑可為2-喹諾酮或4-喹諾酮、2-香豆素或4-香豆素，或此等實例之衍生物或組合。可使用卡波斯代瑞耳124(carbostyril 124)(7-胺基-4-甲基-2-喹諾酮)、香豆素120(7-胺基-4-甲基-2-香豆素)、香豆素124(7-胺基-4-(三氟甲基)-2-香豆素)、胺基甲基三甲基補骨脂素或其他類似敏化劑。可選擇螯合劑以與諸如鋱或銪之鑭系元素經螯合基(諸如DTPA)形成高親和力錯合物。該等螯合劑可與多種熟知之探針或載劑中之任一者偶合，且可用於共振能量轉移至能結合DNA且致使快速分裂癌細胞之細胞凋亡過程引發之補骨脂素或補骨脂素衍生物(諸如8-MOP)或其他光活性分子。以此方式，治療可靶向由習知化學療法、輻射或手術技術未成功治療之細胞增生病症之尤其具侵襲性形式。在一替代性實例中，使用適當載劑分子、粒子或聚合物使鑭系螯合劑定位於腫瘤部位處，且由最小侵襲性程序引入電磁能源以照射曝露於鑭系螯合劑及光活性分子後之腫瘤細胞。
在另一實施例中，選擇生物相容性、內源性螢光團發射極以刺激共振能量轉移至光可活化分子中。可選擇具有在生物相容性、內源性螢光團之吸收範圍內之發射最大值之生物相容性發射極以刺激螢光 團發射極中之激發態。可將一或多個鹵素原子添加至能嵌入核酸(DNA或RNA)中之堆疊核苷酸鹼基之間的環形結構中以賦與嵌入劑以新的光活性特性。如此項技術中已知，任何嵌入分子(補骨脂素、香豆素或其他多環結構)可藉由鹵化或添加非氫鍵結離子取代基來選擇性修飾以在其反應光化學中賦與優勢且賦與其核酸優於細胞膜或帶電蛋白質之競爭性結合親和力。
最近，已開發光敏劑用於使用光動力學療法治療細胞增生病症。表3提供適用於治療細胞增生病症之已知光敏劑之分類。
皮膚光敏性為光敏劑之主要毒性。若將皮膚曝露於直接日光歷時甚至數分鐘，則將發生嚴重曬傷。早期鼠類研究暗示免疫反應之劇烈及長期刺激；然而，實際臨床測試尚未能達成光動力學療法之早期預示。光動力學療法之早期光敏劑靶向II型反應，該等光敏劑當在氧氣存在下經光活化時產生單態氧。單態氧致使細胞壞死且與發炎及免疫反應相關。然而，現已知腫瘤使免疫反應隨時間下調，且據信其為臨床結果並不如早期鼠類研究所預示一樣顯著之原因之一。已開發一些其他光敏劑以誘導I型反應，直接損害細胞結構，其導致腫瘤細胞之細胞凋亡。
卟吩姆鈉(Porfimer sodium)(福得靈；QLT Therapeutics,Vancouver,BC,Canada)為血卟啉衍生物(HpD)之經部分純化製劑。福得靈已由美國食物及藥物管理局(US Food and Drug Adininisration)批准用於治療阻塞性食道癌、微侵襲性支氣管內非小細胞肺癌及阻塞性支氣管內非小細胞肺癌。以630nm活化福得靈，其具有約2至5mm之 組織穿透性。福得靈具有皮膚光敏性之相對較長的持續時間(約4至6週)。
四(間羥基苯基)二氫卟吩(弗斯卡因；Scotia Pharmaceuticals,Stirling,UK)為由652nm光活化之合成二氫卟吩(chlorin)化合物。臨床研究已證實弗斯卡因及652nm光之高達10mm的組織作用。弗斯卡因為在腫瘤中比在正常組織中更具選擇性之光敏劑，且需要比較短的光活化時間。0.1mg/kg之推薦劑量比較低且可使用光之比較低的劑量。儘管如此，皮膚光敏性之持續時間仍為合理的(約2週)。然而，弗斯卡因誘導比較高產率之單態氧，其可能為此分子之DNA損害的主要機制。
莫特沙芬鑥(Motexafin lutetium)(得克薩菲啉鑥)係由近紅外區域(732nm)中之光活化。與用於活化其他光敏劑之光的量相比，此波長下之吸收具有潛在地更深穿透至組織中之優勢(圖2A及圖2B)。與正常組織之選擇性相比，得克薩菲啉鑥亦對腫瘤具有最大所報導之選擇性之一。Young SW等人：Lutetium texaphyrin(PCI-0123)a near-infrared,water-soluble photosensitizer.Photochem Photobiol 1996,63：892-897。另外，其臨床用途與皮膚光敏性之較短持續時間(24至48小時)相關。得克薩菲啉鑥已經評估用於轉移性皮膚癌。其目前處於對復發性乳癌及局部復發性前列腺癌之治療的研究中。對腫瘤之高選擇性預示臨床試驗之改良結果。
一般而言，手段可與激發較高電子能態之任何來源一起使用，該來源係諸如個別或組合成活化可活化分子之系統的電、化學及/或輻射。方法可為光泳法或可類似於光泳。儘管一般據信光泳限於光子激發(諸如由UV光)，但其他形式之輻射可用作系統之一部分以活化可活化分子。輻射包括為高能輻射之電離輻射，諸如X射線或γ射線，其相互作用以產生相關離子對。輻射亦包括高線性能量轉移照射、低 線性能量轉移照射、α射線、β射線、中子束、加速電子束及紫外線。輻射亦包括質子、光子及裂變譜中子。舉例而言，較高能量電離輻射可與化學方法組合以產生對共振能量轉移有利之能態。激發能之此等來源之其他組合及變化可如此項技術中已知來組合，以刺激可活化分子(諸如8-MOP)活化。在一實例中，電離輻射係指向實體腫瘤且直接或間接刺激8-MOP活化，以及直接損害惡性腫瘤細胞之DNA。在此實例中，電離輻射或類光泳活化8-MOP之作用可被視為對其他療法之輔佐療法。
在一實施例中，本發明提供治療個體之細胞增生病症之方法，其包含：(1)將當經活化時能實現預定細胞變化之可活化醫藥試劑投與該個體，及(2)將來自引發能源之引發能施加於該個體，其中該引發能源為能完全穿透該個體之能源，且其中該施加就地活化該可活化試劑，-由此使得該預定細胞變化發生，其中該預定細胞變化之發生引起細胞增生之速率增加或細胞增生之速率減小以治療該細胞增生病症。
在又一實施例中，本發明提供治療個體之細胞增生病症之方法，其包含：(1)將一或多種能量調節劑及當經活化時能實現預定細胞變化之可活化醫藥試劑投與該個體，及(2)將來自引發能源之引發能施加於該個體，其中該或該等能量調節劑將所施加之該引發能轉換成UV-A能量或可見光能量，其接著就地活化該可活化試劑，-由此使得該預定細胞變化發生，其中該預定細胞變化之發生引起細胞增生之速率增加或細胞增生之速率減小以治療該細胞增生病 症。
在又一實施例中，本發明提供治療個體之細胞增生病症之方法，其包含：(1)將當經活化時能實現預定細胞變化之可活化醫藥試劑投與該個體，及(2)將來自引發能源之引發能施加於該個體，其中所施加之該引發能及活化後之可活化醫藥試劑在該個體體內產生不充足之單態氧以引起細胞溶解，且其中該引發能就地活化該可活化醫藥試劑，-由此使得該預定細胞變化發生，其中該預定細胞變化之發生引起細胞增生之速率增加或細胞增生之速率減小以治療該細胞增生病症。
光動力學療法領域中之工作已顯示致使細胞溶解且由此細胞死亡所需之單態氧的量為0.32×10-3莫耳/公升或更多，或109個單態氧分子/細胞或更多。然而，在本發明中，最佳避免產生將致使細胞溶解之一定量單態氧，此係由於該單態氧攻擊、溶解目標細胞與健康細胞之不加選擇性質。因此，在本發明中最佳地，由所使用之引發能或活化後之可活化醫藥試劑所引起之單態氧產生之量小於致使細胞溶解所需之量。
在另一實施例中，可活化醫藥試劑、較佳光活性劑係由對受體位點具有強親和力之載劑而指向該受體位點。該載劑可為多肽且可與(例如)光活性劑形成共價鍵。舉例而言，該多肽可為胰島素、介白素、胸腺生成素或運鐵蛋白。或者，光活性醫藥試劑可在不與載劑結合之情況下對目標細胞具有強親和力。
舉例而言，可施加起作用以減緩或暫停有絲分裂之治療。該治療能減緩快速分裂健康細胞或幹細胞之分裂，而不暫停癌性細胞之有 絲分裂。因此，非目標細胞與目標細胞之間的生長速率差異得以進一步區分以增強本發明方法之有效性。
在另一實例中，侵襲性細胞增生病症具有更高速率之有絲分裂，其導致甚至在全身施與之治療期間選擇性破壞不成比例份額之惡性細胞。幹細胞及健康細胞即使曝露於致使細胞凋亡之經光活化試劑仍可免遭成批漸進式細胞死亡，其限制條件為在對健康幹細胞之實質性部分之細胞產生損害之結合、有絲分裂或其他機制之前該等經光活化試劑自激發態簡併至較低能態。為進一步保護健康細胞免受光可活化試劑之作用，可投與阻斷該光可活化試劑在其活化前吸收之阻斷劑。
美國專利6,235,508揭示已發現多種阻斷劑適合於達成此目的，其中一些為傳統抗氧化劑，且其中一些並非如此。合適之阻斷劑包括(但不限於)：組胺酸、半胱胺酸、酪胺酸、色胺酸、抗壞血酸鹽、N-乙醯基半胱胺酸、沒食子酸丙酯、巰基丙醯基甘胺酸、丁基化羥基甲苯(BHT)及丁基化羥基甲氧苯(BHA)。
在又一實施例中，本發明之方法可進一步包括添加添加劑以減輕治療副作用。例示性添加劑可包括(但不限於)：抗氧化劑、佐劑或其組合。在一例示性實施例中，補骨脂素係用作可活化醫藥試劑，UV-A用作活化能，且添加抗氧化劑以減少照射之不合需要之副作用。
可將可活化醫藥試劑及其衍生物以及能量調節劑併入適合於投藥之醫藥組合物中。該等組合物通常包含可活化醫藥試劑及醫藥學上可接受之載劑。醫藥組合物亦包含至少一種具有補充治療或診斷作用之添加劑，其中該添加劑為選自抗氧化劑、佐劑或其組合之一者。
如本文所用之"醫藥學上可接受之載劑"意欲包括與醫藥學投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、塗料、抗細菌劑及抗真菌劑、等張 劑及吸收延緩劑及類似物。該等介質及試劑用於醫藥活性物質之用途在此項技術中已為熟知的。除任何習知介質或試劑與活性化合物不相容之情況以外，涵蓋其在組合物中之用途。亦可將補充活性化合物併入組合物中。可對本發明之化合物作出修改以影響該化合物之溶解度或清除率。此等分子亦可用D-胺基酸合成以增加對酶促降解之抗性。必要時，可活化醫藥試劑可與諸如環糊精之增溶劑共同投與。
本發明之醫藥組合物經調配以與所欲之投藥途徑相容。投藥途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(局部)、經黏膜、經直腸投藥及直接注射至受累及區域中，諸如直接注射至腫瘤中。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括下列組份：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及用於調整張力之試劑，諸如氯化鈉或右旋糖。pH值可用酸或鹼調整，諸如鹽酸或氫氧化鈉。可將非經腸製劑封入安瓿、拋棄式注射器或由玻璃或塑膠製成之多次給藥瓶中。
適合於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(當為水溶性時)或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。對於靜脈內投藥而言，合適之載劑包括生理食鹽水、抑菌水或磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)。在所有狀況下，組合物必須無菌且應為達到易注射能力存在之程度的流體。其須在製造及儲存之條件下穩定且須在抗諸如細菌及真菌之微生物之污染的作用下保存。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及類似物)及其合適混合物之溶劑或分散介質。適當流動性可(例如)藉由使用諸如卵磷脂之塗料、藉由在分散液之狀況下維持所需粒度及藉由使用界面活 性劑而得以維持。防止微生物作用可由各種抗細菌劑及抗真菌劑來達成，例如對氧苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞(thimerosal)及類似物。在許多狀況下，組合物中包括例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)、氯化鈉之等張劑將較佳。可注射組合物之延長吸收可藉由使延緩吸收之試劑包括於組合物中來達成，該試劑係例如單硬脂酸鋁及明膠。
無菌可注射溶液可藉由將所需量之活性化合物(視需要)與上文所列舉之一種成份或成份之組合一起併入適當溶劑中，接著經過濾殺菌來製備。一般而言，分散液係藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自上文所列舉成份之所需其他成份的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之狀況下，製備方法為真空乾燥及冷凍乾燥，其得到活性成份加上來自其先前經無菌過濾之溶液之任何其他所要成份之散劑。
口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。可將其封入明膠膠囊中或壓成錠劑。出於經口治療投藥之目的，活性化合物可與賦形劑合併且以錠劑、口含錠劑或膠囊之形式使用。口服組合物亦可使用用作漱劑之流體載劑來製備，其中該流體載劑中之化合物係經口施用及漱口(swish)及吐出或吞咽。醫藥學上相容之結合劑及/或佐劑物質可作為組合物之一部分包括在內。錠劑、丸劑、膠囊、口含錠劑及類似物可含有下列成份中之任一者或類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃耆膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯洛特(Sterote)；助流劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或香橙調味劑。
對於藉由吸入投藥而言，化合物係以氣溶膠噴霧之形式自含有 合適推進劑(例如氣體，諸如二氧化碳)之加壓容器或施配器或自噴霧器傳遞。
全身投藥亦可藉由經黏膜或經皮方式進行。對於經黏膜或經皮投藥而言，在調配物中使用適於待滲透障壁之滲透劑。該等滲透劑在此項技術中一般已知，且對於經黏膜投藥而言包括(例如)清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投藥可經由使用經鼻噴霧或栓劑來實現。對於經皮投藥而言，將活性化合物調配成如此項技術中一般已知之軟膏、油膏、凝膠或乳膏。
化合物亦可以栓劑(例如以習知栓劑基質，諸如可可脂及其他甘油酯)或用於經直腸傳遞之保持灌腸劑之形式來製備。
在一實施例中，活性化合物係以將保護化合物免於自體內快速排除之載劑來製備，該等載劑係諸如控制釋放調配物，包括植入物及微囊封傳遞系統。可使用生物可降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。製備該等調配物之方法將為熟習此項技術者所明白。亦可由商業上獲得該等物質。脂質懸浮液(包括以病毒抗原之單株抗體靶向受感染細胞之脂質體)亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等脂質懸浮液可根據熟習此項技術者已知之方法來製備，例如，如美國專利第4,522,811號中所述。
出於投藥之簡易性及劑量之均一性，尤其有利地將口服或非經腸組合物調配成單位劑型。如本文所用之單位劑型係指適宜作供待治療個體用之單位劑量的實體離散單位；各單位含有經計算之預定量活性化合物以與所需醫藥載劑聯合產生所要治療作用。本發明之單位劑型之規格係由活性化合物之獨特特徵及待達成之特定治療作用及混配用於個體治療之該活性化合物之技術中的固有限制來規定且直接視其而定。
醫藥組合物可連同投藥說明書一起包括於容器、包裝或施配器中。
投與本發明之試劑之方法並不限於諸如注射或經口輸注之習知方式，而包括能量轉移之更高級及更複雜形式。舉例而言，可使用載運及表現能量調節劑之經遺傳工程化之細胞。來自宿主之細胞可經表現生物發光劑之經遺傳工程化之載體轉染。轉染可經由原位基因療法技術(諸如注射病毒載體或基因槍)來實現，或可藉由移除宿主細胞之樣本且接著在成功轉染後使其返回宿主來於活體外進行。
可將該等經轉染之細胞插入或以其他方式靶向病變細胞所位於之位點處。在此實施例中，引發能源可為生物化學源(如ATP)，在該狀況下考慮將引發能源直接植入經轉染之細胞中。或者，可將能充當引發能源之習知微發射極裝置移植於病變細胞之位點處。
亦應瞭解，投與不同試劑之次序並無特定限制。因此，在一些實施例中，可活化醫藥試劑可在能量調節劑之前投與，而在其他實施例中，能量調節劑可在可活化醫藥試劑之前投與。應瞭解，可視以下因素而定來有利地使用不同排序組合：諸如試劑之吸收速率、試劑之定位及分子運輸特性及其他藥物動力學或藥效學考慮因素。
本發明方法之一優勢在於藉由特異性靶向受細胞增生病症累及之細胞(諸如快速分裂細胞)且在此等細胞中就地觸發細胞變化(諸如細胞凋亡)，可使宿主之免疫系統受刺激以具有針對病變細胞之免疫反應。一旦宿主自身之免疫系統受刺激以具有該反應，即可識別未由可活化醫藥試劑治療之其他病變細胞且由宿主自身之免疫系統來破壞其。可(例如)在使用補骨脂素及UV-A之治療中獲得該等自體疫苗效應。
在另一態樣中，本發明亦提供產生自體疫苗之方法，其包括：(1)提供所靶向之細胞群體；(2)用補骨脂素或其衍生物於活體外治療 細胞；(3)用UV-A源活化補骨脂素以誘導所靶向細胞之細胞凋亡；及(4)使凋亡細胞返回宿主以誘導針對所靶向細胞之自體疫苗效應，其中該等凋亡細胞引起自體疫苗效應。
又一實施例為用於治療皮膚癌之本發明用途。在此實例中，將光可活化試劑、較佳補骨脂素給予患者，且經由血供傳遞至皮膚病灶。使具有有限穿透能力之活化源(諸如UV或IR)直接照射於皮膚上-在補骨脂素之狀況下，該活化源將為UV光或IR源。使用IR源時，照射將更深穿透且經由兩個單光子過程以補骨脂素產生UV。
在又一實施例中，根據本發明之此態樣之方法進一步包括使凋亡細胞之組份分離成部分且針對在宿主中之自體疫苗效應來測試各部分之步驟。由此分離及鑑別之組份可接著充當有效自體疫苗以刺激宿主之免疫系統，從而抑制所靶向之細胞生長。
本發明方法可單獨或與用於治療細胞增生病症之其他療法組合使用。另外，必要時，本發明方法可與時間醫學之最新進展結合使用，諸如Giacchetti等人，Journal of Clinical Oncology，第24卷，第22號(8月1日)，2006：第3562-3569頁中詳述之時間醫學。在時間醫學中，已發現罹患某些類型病症(諸如癌症)之細胞在一天之某些時間比其他時間回應更佳。因此，時間醫學可與本發明方法結合使用以增強本發明之治療作用。
在另一態樣中，本發明進一步提供實施上述方法之系統及套組。
在一實施例中，本發明之系統可包括：(1)引發能源；(2)一或多種能量調節劑；及(3)一或多種可活化醫藥試劑。
在另一實施例中，本發明之系統可包括引發能源及一或多種可活化醫藥試劑。
圖3說明根據本發明之一例示性實施例之系統。參看圖3，根據 本發明之一實施例之例示性系統可具有指向個體4之引發能源1。將可活化醫藥試劑2及能量調節劑3投與個體4。該引發能源可另外由能引導引發能傳遞之電腦系統5控制。
在較佳實施例中，引發能源可為配備有影像導航電腦(具有將經精確校準之輻射束傳遞至預選座標之控制能力)的線性加速器。該等線性加速器之一實例為來自Varian medical systems(Varian Medical Systems,Inc.,Palo Alto,California)之SmartBeamTM IMRT(強度調節輻射療法)系統。
在其他實施例中，配備有適當引發能發射極之內視鏡或腹腔鏡裝置可用作引發能源。在該等系統中，可導航引發能且使其定位於預選座標處以將所要量之引發能傳遞至部位。
在其他實施例中，劑量計算及機器人操縱裝置亦可包括於系統中。
在又一實施例中，亦提供設計及選擇引發能源、能量轉移劑及可活化醫藥試劑之合適組合的電腦實施系統，其包含：一中央處理單元(CPU)，其具有一儲存媒體，於其上提供有：可激發化合物之資料庫；一第一計算模組，其鑑別及設計能與目標細胞結構或組份結合之可激發化合物；及一第二計算模組，其預測該可激發化合物之共振吸收能，其中該系統在選擇目標細胞結構或組份後即計算能與該目標結構結合之可激發化合物，接著計算以預測該可激發化合物之共振吸收能。
圖4說明根據本發明之此實施例之例示性電腦實施系統。參看圖4，根據本發明之一實施例之例示性電腦實施系統可具有一連接至一記憶體單元之中央處理單元(CPU)，其經組態以便該CPU能處理使用 者輸入且基於能譜比較選擇引發源、可活化醫藥試劑及能量轉移劑之組合以供本發明之方法使用。
圖5說明實施本發明之各個實施例之電腦系統1201。電腦系統1201可用作控制器55以執行上述CPU之任何或所有功能。電腦系統1201包括匯流排1202或其他通信機構以供通信資訊，及與匯流排1202耦接之處理器1203以供處理該資訊。電腦系統1201亦包括耦接至匯流排1202之主記憶體1204以供儲存待由處理器1203執行之資訊及指令，該主記憶體1204係諸如隨機存取記憶體(RAM)或其他動態儲存裝置(例如動態RAM(DRAM)、靜態RAM(SRAM)及同步DRAM(SDRAM))。另外，主記憶體1204可用於在處理器1203執行指令期間儲存臨時變數或其他中間資訊。電腦系統1201進一步包括耦接至匯流排1202之唯讀記憶體(ROM)1205或其他靜態儲存裝置(例如可程式化ROM(PROM)、可抹除PROM(EPROM)及電可抹除PROM(EEPROM))以供儲存供處理器1203用之靜態資訊及指令。
電腦系統1201亦包括耦接至匯流排1202之磁碟控制器1206以控制一或多個用於儲存資訊及指令之儲存裝置，該磁碟控制器1206係諸如磁性硬碟1207及抽取式媒體驅動1208(例如軟性磁碟驅動、唯讀壓縮光碟驅動、讀/寫壓縮光碟驅動、壓縮光碟櫃、磁帶驅動及抽取式磁光驅動)。可使用適當裝置介面(例如小型電腦系統介面(SCSI)、積體裝置電子介面(IDE)、加強型IDE(E-IDE)、直接記憶體存取(DMA)或超DMA)將儲存裝置添加至電腦系統1201中。
電腦系統1201亦可包括專用邏輯裝置(例如特殊應用積體電路(ASIC))或可組態邏輯裝置(例如簡單可程式化邏輯裝置(SPLD)、複雜可程式化邏輯裝置(CPLD)及場可程式化閘極陣列(FPGA))。
電腦系統1201亦可包括耦接至匯流排1202之顯示器控制器1209以控制向電腦使用者顯示資訊之顯示器1210，諸如陰極射線管 (CRT)。電腦系統包括輸入裝置，諸如鍵盤1211及指標裝置1212，該等輸入裝置與電腦使用者相互作用且向處理器1203提供資訊。指標裝置1212可為(例如)滑鼠、軌跡球或觸控點用於向處理器1203通信方向資訊及指令選擇且用於控制顯示器1210上之游標移動。另外，印表機可提供由電腦系統1201儲存及/或產生之資料的印刷列表。
電腦系統1201回應執行諸如主記憶體1204之記憶體中所含之一或多個指令之一或多個序列的處理器1203來執行本發明之處理步驟之一部分或全部(諸如關於圖5所述之彼等步驟)。該等指令可自諸如硬碟1207或抽取式媒體驅動1208之另一電腦可讀媒體讀入主記憶體1204中。多處理排列中之一或多個處理器亦可用於執行主記憶體1204中所含之指令之序列。在替代性實施例中，硬連線電路可替代軟體指令或與軟體指令組合使用。因此，實施例並不限於硬體電路與軟體之任何特定組合。
如上所述，電腦系統1201包括至少一個電腦可讀媒體或記憶體用於保持根據本發明之教示而程式化之指令且用於容納本文所述之資料結構、表格、記錄或其他資料。電腦可讀媒體之實例為壓縮光碟、硬碟、軟性磁碟、磁帶、磁光碟、PROM(EPROM、EEPROM、快閃EPROM)、DRAM、SRAM、SDRAM或任何其他磁性媒體、壓縮光碟(例如CD-ROM)或任何其他光學媒體、打孔卡、紙帶或具有孔圖案之其他物理媒體、載波(下文所述)或電腦可讀取之任何其他媒體。
儲存於電腦可讀媒體中之任一者上或電腦可讀媒體之組合上，本發明包括用於控制電腦系統1201、用於驅動實施本發明之裝置且用於使電腦系統1201賦能以與人類使用者(例如印刷生產人員)相互作用之軟體。該軟體可包括(但不限於)：裝置驅動器、作業系統、顯影工具及應用軟體。該電腦可讀媒體進一步包括用於執行實施本發明中所進行之處理之全部或一部分(若處理為分散式)的本發明電腦程式產 品。
本發明之電腦代碼裝置可為任何可解譯碼或可執行碼機構，其包括(但不限於)：指令碼、可解譯程式、動態鏈接程式庫(DLL)、Java類及完全可執行程式。此外，出於較佳效能、可靠性及/或成本，本發明之處理之部分可為分散式。
如本文所用之術語"電腦可讀媒體"係指參與向處理器1203提供指令以供執行之任何媒體。電腦可讀媒體可採用許多形式，包括(但不限於)：非揮發性媒體、揮發性媒體及傳輸媒體。非揮發性媒體包括(例如)光碟、磁碟及磁光碟，諸如硬碟1207或抽取式媒體驅動1208。揮發性媒體包括動態記憶體，諸如主記憶體1204。傳輸媒體包括同軸電纜、銅線及光纖，包括構成匯流排1202之線。傳輸媒體亦可採用聲波或光波之形式，諸如在無線電波及紅外資料通信期間所產生之彼等聲波或光波。
各種形式之電腦可讀媒體可涉及於向處理器1203推行一或多個指令之一或多個序列以供執行中。舉例而言，指令最初可載運於遠端電腦之磁碟上。該遠端電腦可將實施本發明之全部或一部分之指令遙控載入動態記憶體中且使用數據機經電話線發送指令。位於電腦系統1201局部之數據機可接收電話線上之資料且使用紅外傳輸器將該資料轉換成紅外信號。耦接至匯流排1202之紅外偵測器可接收紅外信號中所載運之資料且將該資料置於匯流排1202上。匯流排1202將資料載運至主記憶體1204，處理器1203自該主記憶體1204擷取及執行指令。由主記憶體1204接收之指令可視情況在由處理器1203執行之前或之後儲存於儲存裝置1207或1208上。
電腦系統1201亦包括耦接至匯流排1202之通信介面1213。通信介面1213提供耦接至網路鏈1214之雙程資料通信，該網路鏈1214連接至(例如)區域網路(LAN)1215或連接至另一通信網路1216，諸如網際 網路。舉例而言，通信介面1213可為網路介面卡以連接至任何封包交換式LAN。作為另一實例，通信介面1213可為非對稱數位用戶線(ADSL)卡、整合式服務數位網路(ISDN)卡或數據機以提供與相應類型之通信線之資料通信連接。亦可實施無線鏈路。在任何該實施中，通信介面1213發送及接收載運表示各種類型資訊之數位資料流的電信號、電磁信號或光信號。
網路鏈1214通常經一或多個網路提供與其他資料裝置之資料通信。舉例而言，網路鏈1214可經區域網路1215(例如LAN)或經服務提供者所操作之設備提供與另一電腦之連接，該服務提供者經通信網路1216提供通信服務。區域網路1214及通信網路1216使用(例如)載運數位資料流之電信號、電磁信號或光信號，及相關物理層(例如CAT 5電纜、同軸電纜、光纖等)。將數位資料載運至電腦系統1201且自電腦系統1201載運數位資料之穿過各種網路之信號及在網路鏈1214上且穿過通信介面1213之信號可以基頻信號或基於載波之信號來實施。基頻信號以描述數位資料位元流之未調變電脈衝之形式輸送數位資料，其中術語"位元"被視為廣義上意謂符號，其中各符號輸送至少一或多個資訊位元。數位資料亦可用於調變載波，諸如用經傳導媒體傳播或經傳播媒體以電磁波形式傳輸之振幅、相位及/或頻率移動鍵控信號。因此，數位資料可以未調變基頻資料之形式經"有線"通信通道發送及/或不同於基頻而在預定頻帶內藉由調變載波來發送。電腦系統1201可經網路1215及1216、網路鏈1214及通信介面1213傳輸及接收資料(包括程式碼)。此外，網路鏈1214可經LAN 1215提供與行動裝置1217之連接，該行動裝置1217係諸如個人數位助理(PDA)膝上型電腦或蜂巢式電話。
先前圖1中所註之例示性能譜亦可在此電腦實施系統中使用。
適用於本發明之方法及系統之試劑及化學品可封裝於套組中以 有利於本發明之應用。在一例示性實施例中，涵蓋包括補骨脂素且將容器分級以易於自體疫苗分級及分離之套組。套組之又一實施例將包含至少一種能引起預定細胞變化之可活化醫藥試劑、至少一種當激發時能活化至少一種可活化試劑之能量調節劑及適合於儲存穩定形式之試劑的容器，且較佳進一步包含將至少一種可活化醫藥試劑及至少一種能量調節劑投與個體及施加來自引發能源之引發能以活化可活化醫藥試劑之說明書。該等說明書可呈任何所要形式，包括(但不限於)：印刷於套組插頁上之說明書、印刷於一或多個容器上之說明書，以及提供於諸如電腦可讀儲存媒體之電子儲存媒體上之電子儲存說明書。亦視情況包括電腦可讀儲存媒體上之軟體包，其允許使用者整合資訊且計算控制劑量，以計算及控制照射源之強度。
在已一般描述本發明之基礎上，可藉由參考某些特定實例來達成進一步理解，除非另有規定，否則該等實例僅出於說明之目的而提供於本文中且並不意欲限制。
實例 實例1
在第一實例中，維生素B12係用作光活性試劑之刺激能源，使用偶極-偶極共振能量轉移使該光活性試劑與該維生素B12之發射波長重疊。
如上文及表2中所示，維生素B12具有約275nm下之激發最大值及305nm下之發射最大值。表4展示來自γ射線源之UV及光發射。在此實例中，113Sn及/或137Cs與維生素B12螯合。維生素B12優先由腫瘤細胞吸收。因此，其緊密接近作為光活化分子預先投與之8-MOP且能 活化該8-MOP。維生素B12與8-MOP之激發帶重疊；因此，當維生素B12緊密接近8-MOP時，光及共振能量轉移發生。8-MOP經活化且與腫瘤細胞之DNA結合而誘導活體內自體疫苗效應。
實例2
在此實例中，金奈米粒子與維生素B12錯合物螯合。合適光源係用於刺激金奈米粒子或維生素B12除金奈米粒子以外可與表4所列之UV發射極中之一者螯合。腫瘤細胞優先吸收維生素B12錯合物，使得經活化之金奈米粒子處於先前投與之8-MOP及/或其他光可活化分子之50奈米內。因此，共振能量轉移活化諸如8-MOP之光可活化分子，且經活化之8-MOP與腫瘤細胞中之DNA結合而誘導細胞凋亡及自體疫苗效應。
在又一實例中，金奈米粒子為由聚醯胺基胺樹枝狀聚合物囊封之5個金原子團簇。因此，金奈米粒子發射適當譜帶中之UV用於活化能展示光泳及/或光動力學效應之8-MOP及其他UV可活化試劑。
已顯示經歷快速增生之細胞具有胸苷及甲硫胺酸之攝取增加(參見，例如M.E.van Eijkeren等人，Acta Oncologica,31,539(1992)；K.Kobota等人，J.Nucl.Med.,32,2118(1991)及K.Higashi等人，J.Nucl.Med.,34,773(1993))。由於甲基鈷維生素直接與甲硫胺酸合成有關且間接涉及於胸苷酸(thymidylate)及DNA合成中，因此並不令人驚訝亦已顯示甲基鈷維生素以及鈷-57-氰鈷維生素在快速分裂組織中攝取增加(例如，參見B.A.Cooper等人，Nature,191,393(1961)；H.Flodh,Acta Radiol.增刊，284,55(1968)；L.Bloomquist等人，Experientia,25,294(1969))。另外，轉鈷維生素I1受體之數目上調已在若干惡性細胞系中在其加速胸苷併入及DNA合成期間得以證實(參見J.Lindemans等人，Exp.Cell.Res.,184,449(1989)；T.Amagasaki等人，Blood,26,138(1990)；及J.A.Begly等人，J.Cell Physiol.156, 43(1993))。維生素B12為水溶性的，已知不具有毒性，且過量係藉由腎小球濾過而排泄。另外，維生素B12之攝取可潛在地藉由投與氧化亞氮及其他醫藥試劑來控制(D.Swanson等人，Pharmaceuticals in Medical Imaging,MacMillan Pub.Co.,NY(1990)第621-628頁)。
本發明之一較佳實施例使用補骨脂素化合物作為可活化醫藥試劑(最佳為8-MOP或AMT)、具有由聚醯胺基胺樹枝狀聚合物囊封之5個金原子團簇之金奈米粒子作為能量調節劑、x射線作為引發能源、UV-A作為由能量調節劑發射所產生之能量，其在補骨脂素化合物活化後即導致目標細胞凋亡。
顯然，根據上述教示，本發明之其他修改及變更為可能的。因此，應瞭解，在隨附申請專利範圍之範疇內，本發明可不同於本文特定描述來實施。
1‧‧‧引發能源
2‧‧‧可活化醫藥試劑
3‧‧‧能量調節劑
4‧‧‧個體
5‧‧‧電腦系統

Claims (59)

  1. 一種在個體體內產生自體疫苗之系統，其包含：至少一種能在該個體體內誘導目標細胞之預定細胞變化的可活化醫藥試劑；將該至少一種可活化醫藥試劑置放於該個體體內之構件；至少一種將能量發射至該至少一種可活化醫藥試劑之能量調節劑，藉以使該引發能源被該至少一種能量調節劑吸收且再發射以作為該至少一種可活化醫藥試劑之活化能，以便該引發能源經由該至少一種能量調節劑間接活化該至少一種可活化醫藥試劑；及引發能源，其提供能在該目標細胞中活化該至少一種可活化醫藥試劑之引發能，其中直接或間接活化，其中該引發能為x射線、γ射線或電子束。
  2. 如請求項1之系統，其中該預定細胞變化為目標細胞之細胞凋亡。
  3. 如請求項1之系統，其中該引發能可直接活化該至少一種可活化醫藥試劑。
  4. 如請求項1之系統，其中該至少一種能量調節劑為單一能量調節劑且與該至少一種可活化醫藥試劑偶合。
  5. 如請求項1之用途，其中該至少一種可活化醫藥試劑為光可活化試劑。
  6. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑係選自補骨脂素、芘膽固醇油酸酯、吖啶、卟啉、螢光素、若丹明、16-重氮皮質酮、溴乙非啶、博萊黴素之過渡金屬錯合物、脫糖基化博萊黴素之過渡金屬錯合物、有機鉑錯合物、咯嗪、維生素K 群、維生素L、維生素代謝物、維生素前驅物、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子構形之衍生物、卟啉、染料及啡噻嗪衍生物、香豆素、喹諾酮、醌及蒽醌。
  7. 如請求項6之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑為補骨脂素、香豆素或其衍生物。
  8. 如請求項6之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑為8-MOP或AMT。
  9. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑為選自7,8-二甲基-10-核糖基異咯嗪、7,8,10-三甲基異咯嗪、7,8-二甲基咯嗪、異咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪單核苷酸、四磺酸酞花青鋁(III)、血卟啉及酞花青中之一者。
  10. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑係與能與受體位點結合之載劑偶合。
  11. 如請求項10之系統，其中該載劑為選自胰島素、介白素、胸腺生成素或運鐵蛋白中之一者。
  12. 如請求項10之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由共價鍵與該載劑偶合。
  13. 如請求項10之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由非共價鍵與該載劑偶合。
  14. 如請求項10之系統，其中該受體位點為選自有核細胞之核酸、有核細胞上之抗原位點、或抗原決定基中之一者。
  15. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑對目標細胞具有親和力。
  16. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑能優先被目標細胞吸收。
  17. 如請求項1之系統，其中該至少一種經活化之醫藥試劑在該個體 體內引起與目標細胞反應之自體疫苗效應。
  18. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑為DNA嵌入劑或其鹵化衍生物。
  19. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由一或多個連續單光子吸收過程活化。
  20. 如請求項1之系統，其中該至少一種可活化醫藥試劑包含容納於光籠內之活性劑，其中在曝露於該引發能源之後，該光籠即與該活性劑分離，因而可利用到該活性劑。
  21. 一種用於治療細胞增生病症之套組，其包含：至少一種能引起預定細胞變化之可活化醫藥試劑；至少一種當由引發能激發時能活化該至少一種可活化醫藥試劑之能量調節劑；及適合於儲存呈穩定形式之該等試劑之容器，其中該引發能為x射線、γ射線或電子束。
  22. 如請求項21之套組，其進一步包含指示該至少一種可活化醫藥試劑及該至少一種能量調節劑投與個體及藉由施加引發能活化該至少一種可活化醫藥試劑之說明書。
  23. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑為選自由補骨脂素、香豆素或其衍生物組成之群的成員。
  24. 如請求項23之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑為選自補骨脂素或8-MOP之補骨脂素。
  25. 如請求項21之套組，其中該至少一種能量調節劑為一或多個選自以下各物之成員：生物相容性螢光金屬奈米粒子、螢光染料分子、金奈米粒子、由聚醯胺基胺樹枝狀聚合物囊封之水溶性量子點、螢光素酶、生物相容性磷光分子、組合電磁能收集分子及能強烈發光之鑭系螯合劑。
  26. 如請求項21之套組，其中該至少一種能量調節劑為單一能量調節劑且與該至少一種可活化醫藥試劑偶合。
  27. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑係與能與受體位點結合之載劑偶合。
  28. 如請求項27之套組，其中該載劑為選自多肽、胰島素、介白素、胸腺生成素或運鐵蛋白中之一者。
  29. 如請求項27之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由共價鍵與該載劑偶合。
  30. 如請求項27之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由非共價鍵與該載劑偶合。
  31. 如請求項27之套組，其中該受體位點為選自有核細胞之核酸、有核細胞上之抗原位點、或抗原決定基中之一者。
  32. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑對目標細胞具有親和力。
  33. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑能優先被目標細胞吸收。
  34. 如請求項21之套組，其中該至少一種經活化之醫藥試劑在該個體體內引起與目標細胞反應之自體疫苗效應。
  35. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑為DNA嵌入劑或其鹵化衍生物。
  36. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由一或多個連續單光子吸收過程活化。
  37. 如請求項21之套組，其中該至少一種可活化醫藥試劑包含容納於光籠內之活性劑，其中在曝露於該引發能源之後，該光籠即與該活性劑分離，因而可利用到該活性劑。
  38. 一種治療細胞增生病症之醫藥組合物，其包含： 至少一種能引起預定細胞變化之可活化醫藥試劑；至少一種當由引發能激發時能活化該至少一種可活化醫藥試劑之能量調節劑，其中該引發能為x射線、γ射線或電子束；至少一種具有補充治療或診斷作用之添加劑，其中該添加劑為至少一個選自由抗氧化劑、佐劑、化學能源及其組合組成之群的成員；及醫藥學上可接受之載劑。
  39. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑為光可活化試劑。
  40. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑係選自補骨脂素、芘膽固醇油酸酯、吖啶、卟啉、螢光素、若丹明、16-重氮皮質酮、溴乙非啶、博萊黴素之過渡金屬錯合物、脫糖基化博萊黴素之過渡金屬錯合物、有機鉑錯合物、咯嗪、維生素K群、維生素L、維生素代謝物、維生素前驅物、萘醌、萘、萘酚及其具有平面分子構形之衍生物、卟啉、染料及啡噻嗪衍生物、香豆素、喹諾酮、醌及蒽醌。
  41. 如請求項40之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑為補骨脂素、香豆素或其衍生物。
  42. 如請求項40之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑為8-MOP或AMT。
  43. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑為選自7,8-二甲基-10-核糖基異咯嗪、7,8,10-三甲基異咯嗪、7,8-二甲基咯嗪、異咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪單核苷酸、四磺酸酞花青鋁(III)、血卟啉及酞花青中之一者。
  44. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑係與能與受體位點結合之載劑偶合。
  45. 如請求項44之醫藥組合物，其中該載劑為選自胰島素、介白素、胸腺生成素或運鐵蛋白中之一者。
  46. 如請求項44之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由共價鍵與該載劑偶合。
  47. 如請求項44之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由非共價鍵與該載劑偶合。
  48. 如請求項44之醫藥組合物，其中該受體位點為選自有核細胞之核酸、有核細胞上之抗原位點、或抗原決定基中之一者。
  49. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑對目標細胞具有親和力。
  50. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑能優先被目標細胞吸收。
  51. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種經活化之醫藥試劑在該個體體內引起與目標細胞反應之自體疫苗效應。
  52. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑為DNA嵌入劑或其鹵化衍生物。
  53. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑係由一或多個連續單光子吸收過程活化。
  54. 如請求項38之醫藥組合物，其中該預定細胞變化為目標細胞之細胞凋亡。
  55. 如請求項38之醫藥組合物，其進一步包含至少一種當激發時能活化該至少一種可活化醫藥試劑之能量調節劑。
  56. 如請求項55之醫藥組合物，其中該至少一種能量調節劑為單一能量調節劑且與該至少一種可活化醫藥試劑偶合。
  57. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種可活化醫藥試劑包含容納於光籠內之活性劑，其中在曝露於該引發能源之後，該 光籠即與該活性劑分離，因而可利用到該活性劑。
  58. 如請求項38之醫藥組合物，其中該至少一種添加劑為化學能源。
  59. 如請求項58之醫藥組合物，其中該化學能源為選自由磷光化合物、化學發光化合物、生物發光化合物及發光酶組成之群的成員。
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