KR20200001607A - 세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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프레드릭 에이 버크
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이뮤노라이트, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 (1) 단독으로 또는 1종 이상의 에너지 변조제와 함께 활성화될 경우 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 피험체에 투여하는 단계; 및 (2) 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지를 상기 피험체에 적용함으로써 소정의 세포 변화를 유발하는 단계를 포함하는 피험체의 세포 증식 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 적용은 계내에서 활성화 가능한 제제를 활성화하고, 상기 소정의 세포 변화는, 바람직하게는 세포 증식 속도의 증가 또는 감소를 유발함으로써 세포 증식 질환을 치료하는 것인 치료 방법과, 상기 방법을 수행하기 위한 키트, 상기 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 구현 시스템, 상기 방법에 유용한 약학적 조성물 및 상기 방법을 이용하여 피험체에서 자가 백신 효과를 유발하는 방법을 제공한다.

Description

세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법 및 시스템{METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING CELL PROLIFERATON DISORDERS}
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 출원은 2007년 4월 8일에 출원된 미국 가출원 제60/910,663호(발명의 명칭: "METHOD OF TREATING CELL PROLIFERATON DISORDERS) 및 2007년 11월 6일에 출원된 미국 가출원 제11/935,655호(발명의 명칭: "METHODS AND SYSTEMS FOR TREATING CELL PROLIFERATON DISORDERS")를 기초로 우선권을 주장하며, 상기 가출원의 내용은 본원에서 참고로 포함한다.
[발명의 분야]
본 발명은 정상의 건강한 세포와 세포 증식 질환을 앓고 있는 세포(이하, "표적 세포")를 더 잘 구별할 수 있으며, 바람직하게는 비침습성 또는 최소 침습성 기법을 이용하여 수행할 수 있는 세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
세포 증식 질환
세포 증식 질환에는 여러 유형이 있다. 대표적인 세포 증식 질환으로는 암, 박테리아 감염, 장기 이식의 면역 거부 반응, 고형 종양, 바이러스 감염, 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증) 또는 이들의 조합뿐만 아니라, 세포 증식이 건강한 세포에 비해 적은 재생불량성 빈혈과 같은 형성부전증을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들 중에서 암이 아마도 가장 잘 알려져 있을 것이다. "암"이란 일반적으로 병든 세포의 비정상적인 증식을 특징으로 하는 다양한 부류의 질병을 개괄적으로 일컫는다. 알려진 모든 유형의 암에서 일관된 특징은 암 세포와 그 자손 세포의 유전 물질에 이상이 발생한다는 것이다. 세포가 암성이 되면, 정상적 한계와 관계없이 증식하여 인접 조직을 침습하고 파괴하며, 심지어 전이라 불리는 과정을 통해 해부학적 원위 부위까지 확산될 수 있다. 이같이 생명 위협적인 암의 악성은 이 암을 그 증식을 스스로 제한하여 침습 또는 전이하지 않는 양성 종양으로부터 구별짓는다.
암이 사회에 미치는 영향은 아무리 강조해도 지나치지 않다. 암은 전연령대에서 발병할 수 있지만, 위험 요인은 나이가 들수록 현저히 증가한다. 암은 선진국에서 주요 사망 원인 중 하나이며, 인구의 노령화가 계속 진행되기 때문에, 우리 사회와 경제에 더욱 큰 위협이 될 것으로 예상된다. 따라서, 생물의학 연구 분야에서는 암의 치유 및 효과적 치료법을 찾는 것이 우선 순위였고 지금도 그러하다.
치료 방법
암과 같은 세포 증식 질환의 현행 치료법으로는 수술, 화학 요법, 방사선 요법, 면역 요법, 단일클론 항체 요법 및 덜 알려진 몇 가지 다른 방법을 들 수 있다. 치료법의 선택은 일반적으로 질환의 위치와 중증도, 질환의 단계뿐만 아니라 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라진다.
몇몇 치료법은 질환의 증상을 관리하여 경감시키는 것만을 추구할 수 있지만 임의의 효과적 치료법의 최종 목적은 신체의 다른 부위에 손상을 주지 않고 모든 질병 세포를 완전히 제거 또는 치유하는 것이다. 암의 경우, 수술이 때로는 이 목적을 달성할 수도 있지만, 암 세포가 인접 조직으로 침습하거나 현미경적 전이에 의해 원위 부위로 확산되는 성향이 이 선택의 유효성을 종종 제한한다. 마찬가지로, 현행 화학 요법의 유효성은 신체의 다른 조직에 미치는 독성으로 인해 종종 제한되고 있다. 방사선 요법은 전술한 다른 치료 방법과 유사한 단점을 갖고 있다. 방사선 요법을 비롯한 이러한 암 치료 방법의 대부분은 DNA 손상을 유발하는 것으로 알려져 있으며, 이것이 유사 분열의 중요한 단계에서 수복되지 않을 경우, 세포 증식 과정에서의 세포 분열이 세포 예정사, 즉, 아폽토시스(apoptosis)를 초래한다. 또한, 방사선은 악성 종양 세포뿐만 아니라 건강한 세포도 손상시키는 경향이 있다.
다수의 특허가 체액, 예를 들어 혈액을 생체외에서 처리하는 방법을 개시한다. 환자로부터 혈액을 채취하여 광감작제로 처리하고 UV 방사선에 노출시키고 환자에게 재주입한다(즉, 최외 광분반술). 대안으로, 환자의 생체내에서 광감작제로 처리한 후 환자로부터 샘플을 인출하여 시험관내(생체외)에서 UV 방사선으로 처리하고, 처리된 샘플을 환자에게 재주입한다. 이 방법은 자가 백신을 생성하는 것으로 알려져 있다. 환자를 광감작제로 처리하고 환자를 에너지원에 노출시켜 자가 백신 효과를 발생시키는 방법으로서 모든 단계가 생체내에서 수행되는 방법은 아직 개시된 바 없다[참고 문헌: WO 03/049801; 미국 특허 제6,569,467호; 미국 특허 제6,204,058호; 미국 특허 제5,980,954호; 미국 특허 제6,669,965호; 미국 특허 제4,838,852호; 미국 특허 제7,045,124호 및 미국 특허 제6,849,058호]. 게다가, 체외 광분반술의 부작용이 잘 알려져 있으며, 그 예로는 구역질, 구토, 피부 홍반, 일광 과민성 및 속발성 혈액 악성종양을 들 수 있다. 연구자들은 심장, 폐 및 신장 동종이식편 거부반응; 자가면역 질환 및 궤양성 대장염이 있는 환자를 대상으로 한 실험적 치료에서 광분반술의 이용을 시도하고 있다.
공지된 치료 방법을 살펴보면, 이들 방법은, 종종, 세포를 공격함에 있어서 비선택적인 것으로 알려진 일중항 산소의 발생뿐만 아니라, 생체외에서, 또는 피험체 체내의 몇 센티미터 이상의 깊이에 있는 조직에 도달되도록 외과적 시술 등의 고침습성 시술을 통해 프로세스를 행해야 하는 필요성으로 인해, 치료제가 전달될 때 정상 세포와 표적 세포의 구별에 있어서의 1차적 어려움에 직면하기 쉽다는 것이 확인된다.
미국 특허 제5,829,448호는 적외광 또는 근적외광(NRI)과 같은 저에너지 광자에 의한 조사를 이용한 광작용제(photo-agent)의 동시 2광자 여기에 관해 기재한다. 1광자 및 동시 2광자 여기가 소랄렌 유도체에 비교되는데, 여기에서는 세포를 광작용제로 처리하고 NRI 또는 UV 방사선을 조사한다. 상기 특허는, 저에너지 방사선이 UV 방사선보다 더 적은 정도로 흡수 및 산란되기 때문에 저에너지 방사선을 이용한 처리가 유익하다고 제시한다. 그러나, NRI 또는 UV 방사선의 사용은 몇 센티미터 깊이의 조직만 침투할 수 있는 것으로 알려져 있다. 따라서, 피험체 체내로 깊이 행해지는 임의의 치료법은 원하는 조직에 방사선원이 도달할 수 있도록 생체외 방법 또는 고침습성 기법을 반드시 사용할 필요가 있다.
문헌[Chen et al., J. Nanosci. and Nanotech., 6:1159-1166 (2006)]; 문헌[Kim et al., JACS, 129:2669-2675 (2007)]; 미국 출원 제2002/0127224호; 및 미국 출원 제4,979,935호는 각각 피험체 내에서의 다양한 유형의 작용제의 에너지 활성화를 이용한 치료 방법에 관해 기재한다. 그러나, 이들 방법은 각각, 치료가 치료 대상 조직에 원하는 효과가 발휘될 수 있게 하기 위해서 일중항 산소의 생성에 의존하며, 따라서 건강한 세포와 치료가 요망되는 질병 조직 양자에 대한 영향을 대체로 구별할 수 없다는 단점을 갖고 있다.
미국 특허 제6,908,591호는 전염성 해면상 뇌증의 단독 또는 복합적 원인이 되는 바이러스, 박테리아, 효모, 사상균, 진균류, 포자, 프리온 또는 유사한 물질, 및/또는 단세포 또는 다세포 기생충과 같은 1종 이상의 활성 생물학적 오염물 또는 병원체의 수준을 감소시키기 위해 방사선 조사로 조직을 멸균하는 방법(그 후 상기 조직을, 동물 체내의 질병 조직 및/또는 다른 결함 조직을 대체하기 위해 이식에 사용할 수 있음)을 개시한다. 이 방법은 방사선 조사의 유효성을 개선시키거나 조직을 멸균하는 데 필요한 노출을 줄이기 위해 소랄렌, 소랄렌 유도체 또는 다른 광감작제와 같은 감작제의 사용을 포함할 수 있다. 그러나, 이 방법은 환자의 치료에는 적합하지 않으며 광감작제를 자극하기 위한 어떠한 메커니즘도 간접적으로 교시하고 있지 않다.
미국 특허 제6,235,508호는 소랄렌 및 다른 광활성화 가능한 분자에 대한 항바이러스 적용에 관해 개시한다. 이 문헌은 생물학적 용액 유래의 바이러스 및 박테리아 오염물을 불활성화시키는 방법을 교시한다. 이 방법은 혈액을 광감작제 및 차단제와 혼합하여 이 혼합물에 방사선을 조사하여 광감작제를 자극하고, 적혈구를 파괴하지 않고서 상기 혈액 중 오염물을 실질적으로 모두 불활성화시키는 것을 포함한다. 상기 차단제는, 이 차단제가 존재하지 않을 경우 발생할 수 있는 광감작제의 유해 부반응을 방지하거나 저감한다. 상기 차단제의 작용 방식은 참고 문헌에 의하면 임의의 반응성 산소 종의 켄칭에 있어서 현저하지 않다.
또한, 미국 특허 제6,235,508호는 할로겐화 광감작제 및 차단제가 광영동(photophoresis) 및 특정 증식성 암, 특히 광 섬유 광 디바이스를 통해 접근할 수 있는 고형 국소성 종양 또는 표재성 피부 암의 치료에 있어서 8-메톡시소랄렌(8-MOP)을 대체하는 데 적합할 수 있다고 제시한다. 그러나, 이 특허 문헌은 림프종이나 임의의 다른 암을 치료하는 데 사용하기 위한 임의의 특정 분자를 언급하고 있지 않다. 그 대신, 이 특허 문헌은 미처리 혈액 및 혈장의 항바이러스 처리를 위한 광영동 방법을 제시한다.
미국 특허 제6,235,508호는 특정한 단점이 있다고 알려진 8-MOP 및 4'-아미노메틸-4,5',8-트리메틸소랄렌(AMT) 및 다수의 다른 광활성화 가능한 분자를 교시한다. 형광 광감작제가 바람직하다고 기재되어 있으나, 이 특허 문헌은 형광 자극 또는 형광 광감작제를 이용한 광활성화 시스템을 선택하는 방법은 교시하고 있지 않다. 그 대신, 상기 형광 광감작제는 DNA에 결합하는 인터칼레이터(intercalator)에 한정된다. 상기 특허 문헌은 형광이 이같은 인터칼레이터가 산소 라디칼을 자극할 가능성이 적음을 나타낸다고 제시한다. 따라서, 상기 특허 문헌은, 비록 조직으로 더 깊이 침투하기 위해 UV 광 프로브 또는 X선의 사용이 제시되어 있지만, UV 광에 의한 직접 광활성화가 아닌 인터칼레이터의 어떠한 광활성화 메커니즘도 개시하고 있지 않다. UV 광 프로브의 사용 또는 X선의 사용에 대한 실시예는 제시되어 있지 않다. X선 방사선에 의한 임의의 자극에 대한 실시예도 교시되어 있지 않다.
소랄렌 및 관련 화합물
미국 특허 제6,235,508호는 또한 소랄렌이 아시아와 아프리카에서 천년 동안 치료용으로 사용되어 온 천연 화합물이라고 교시한다. 소랄렌 및 광의 작용은 백반증 및 건선의 치료에 사용되어 왔다(PUVA 요법; 소랄렌 자외선 A). 소랄렌은 염기쌍[아데닌, 구아닌, 시토신 및 티민(DNA) 또는 우라실(RNA)] 사이에 삽입함으로써 핵산 이중 나선에 결합할 수 있다. 2개 UV-A 광자가 순차적으로 흡수되면, 여기 상태의 소랄렌은 티민 또는 우라실 이중 결합과 반응하고 핵산 이중 나선의 양쪽 가닥에 공유 결합한다. 가교결합 반응은 티민(DNA) 또는 우라실(RNA) 염기에 특이적인 것으로 보인다. 결합은 소랄렌이 티민 또는 우라실 함유 부위에 삽입될 경우에만 진행되나, 하기에 제시된 바와 같이, 초기 광 부가생성물이 제2 UVA 광자를 흡수해서 이중 나선의 반대쪽 가닥 상의 제2 티민 또는 우라실과 반응하여 이중 나선의 양쪽 가닥 각각을 가교결합시켜야 한다. 이는, 2개 이상의 광자의 동시 흡수가 아니라, 제시된 바와 같이 2개의 단일 광자의 순차 흡수이다.
Figure pat00001
Figure pat00002
또한, 상기 특허 문헌은, 8-OMP가 항바이러스제로서 사용하기에 부적합하다고 교시하고 있는데, 그 이유는 이것이 세포와 바이러스를 손상시키기 때문이다. 세포 또는 바이러스에 대한 치사적 손상은 소랄렌이 반대쪽 가닥 상의 2개의 티민(또는 우라실) 함유 부위에서 핵산 이중 가닥 사이에 삽입되되, 이것이 2개의 UVA 광자를 순차적으로 흡수하고 티민(또는 우라실)이 존재할 경우에만 발생한다. Wiesehan의 미국 특허 제4,748,120호는 혈액 또는 혈액 제품의 처리를 위한 광화학적 오염 제거 공정에 특정 치환 소랄렌을 사용하는 예에 관한 것이다.
소랄렌의 광활성화 중에 형성된 일중항 산소 및 다른 고반응성 산소종을 소거하기 위해, 때때로 항산화제와 같은 첨가제가 8-MOP, AMT 및 I-IMT와 같은 소랄렌과 함께 사용된다. UVA 활성화는 다른 건강한 세포를 심각하게 손상시킬 수 있는 이러한 반응성 산소종을 생성한다는 것이 잘 알려져 있다. 바이러스 불활성화의 많은 부분은 임의의 소랄렌 광활성화 효과가 아니라 이러한 반응성 산소종에 의한 것일 수 있다. 그럼에도 불구하고, 자가 백신 효과가 관찰되지 않은 것으로 생각된다.
가장 잘 알려진 광활성화 가능한 화합물은 핵산 인터칼레이터인 소랄렌 또는 쿠마린의 유도체이다. 소랄렌 및 쿠마린 광감작제의 사용은 바이러스 불활성화라는 목적에 유익하지 않거나 또는 프로세스에 실제적으로 유해한 여기 상태의 소산을 위한 대안적인 화학적 경로를 발생시킬 수 있다. 소랄렌 및 쿠마린의 경우, 이러한 화학적 경로가 쿠마린에 대해 이하에 제시된 것과 같이 다양한 개환 종의 형성을 초래할 가능성이 있다.
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이 분야의 연구는 광활성화 메커니즘과 일중항 산소와 같은 고반응성 산소종의 형성에 관련된 메커니즘을 지나치게 단순화한다. 둘 다 종양 세포, 바이러스 및 건강한 세포의 불활성화 손상을 초래할 수 있다. 그러나, 단독으로든 조합으로든 어느 것도 자가 백신 효과를 도출하지 못한다. 이것에는 악성 세포 또는 바이러스를 위협 요인으로서 확인하고 그 위협 요인에 대해 세포 독성 효과를 지속할 수 있는 면역 반응을 생성하기 위해 자신의 신체의 면역계를 활성화하는 것이 필요하다. 어떠한 식으로든 제한됨이 없이, 체외 광분반술에서 발생하는 광활성화 및 그로 인한 악성 세포의 아폽토시스는 미처리 악성 세포에 세포 독성 효과를 유발하면서 면역 반응의 활성화를 유발하는 것으로 생각된다. 면역 반응의 복잡성과 세포 독성 효과는 연구자들에 의해 완전히 이해되었지만, 림프종 치료를 위한 체외 광분반술을 제외하고는, 표적이 되는 악성 세포에 대한 자가 백신 효과를 성공적으로 촉진하기 위한 시스템을 이용하는 치료법은 찾지 못하였다.
Midden[W. R. Midden, Psoralen DNA photobiology, Vol II (ed. F. P. Gaspalloco) CRC press, pp. 1. (1988)]은 소랄렌이 불포화 지질과 광반응하고 분자 산소와 광반응하여 막에 치명적 손상을 유발하는 수퍼옥시드 및 일중항 산소와 같은 활성 산소종을 발생시킨다는 증거를 제시하였다. 미국 특허 제6,235,508호는 8-MOP 및 AMT가 각각 세포와 바이러스를 구별하지 않고 둘 다 손상시키기 때문에 허용할 수 없는 광감작제라고 교시한다. 광감작제로서의 플루오로쿠마린에 대한 양이온 측쇄의 영향에 관한 연구는 문헌[Psoralen DNA Photobiology, Vol. I, ed. F. Gaspano, CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla., 2장]에서 재검토되었다. 미국 특허 제6,235,508호는 이러한 재검토로부터 하기 사항을 정리한다: 아미노 화합물의 대부분은 8-MOP에 비해 DNA에 결합하여 가교결합을 형성하는 능력이 훨씬 더 적으며, 이는 1차 아미노 작용기가 광결합 및 가교결합 둘 다를 위한 선호되는 이온 종이라는 점을 시사한다는 것.
미국 특허 제5,216,176호(Heindel)는 표피 성장 인자의 광활성화 억제제로서 몇 가지 유효성을 갖는 다수의 소랄렌 및 쿠마린을 개시한다. 소랄렌/쿠마린 골격에 포함될 수 있는 다양한 작용기 중에서도 할로겐 및 아민이 포함된다. 이 특허 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
미국 특허 제5,984,887호는 CMV에 감염된 혈액을 처리하기 위해 8-MOP를 사용한 체외 광분반술을 이용하는 것에 관해 개시한다. 그 후, 처리된 세포뿐만 아니라, 사멸 및/또는 약독화된 바이러스, 펩티드, 바이러스 자체의 본래의 서브유닛(세포 파괴시 및/또는 혈액으로 발산시 방출됨) 및/또는 병원성 비감염성 바이러스가 처리 전에 존재하지 않았던 바이러스에 대한 면역 반응을 생성하는 데 사용된다.
광역동 요법(PDT)
광역동 요법(PDT)은 세포를 사멸시키기 위해 광감작제와 레이저광을 사용하는 치료 방법이다. PDT는 정상 조직에서보다 더 긴 시간 동안 종양에 몇 종의 광감작제를 보유하기 때문에 치료 선택성을 잠재적으로 향상시킨다[참고 문헌: Comer C., "Determination of [3H]- and [14C] hematoporphyrin derivative distribution in malignant and normal tissue," Cancer Res 1979, 39:146-151; Young SW, et al., "Lutetium texaphyrin(PCI-0123) near-infrared, water-soluble photosensitizer," Photochem Photobiol 1996, 63:892-897; 및 Berenbaum MC, et al., "Meso-Tetra(hydroxyphenyl)porphyrins, new class of potent tumor photosensitisers with favourable selectivity," Br J Cancer 1986, 54:717-725]. 광역동 요법은 광감작제를 활성화시키기 위해 특정 파장의 광을 이용한다. 색소 레이저 및 다이오드 레이저를 포함하는 다양한 광원이 PDT를 위해 개발되었다. 레이저에 의해 발생된 광은 광 섬유에 연결되어 광을 원하는 부위로 전달할 수 있다[참고 문헌: Pass 1-11, "Photodynamic therapy in oncology: mechanisms and clinical use," J Natl Cancer Inst 1993, 85:443-456]. 연구자에 따르면, PDT의 세포 독성 효과는 문헌[Foote CS, "Mechanisms of photooxygenation," Proa Clin Biol Res 1984, 170:3-18]에 개시된 바와 같이 광산화 반응에 의한 것이다. 광은 산소 존재하에 광감작제의 여기를 유발하여, 일중항 산소 및 하이드록실 라디칼 등의 다양한 독성 종을 생성한다. DNA에 대한 직접 손상이 주요 효과인지는 분명치 않은데, 따라서, 이는 DNA 가교결합의 광활성화가 효율적으로 자극되지 않음을 암시할 수 있다.
또한, 조직 표면의 외적 조사에 의해 레이저 광이 투여될 경우, PDT의 치료 효과는 수 밀리미터에 국한된다(즉, 표재성임). 이러한 표재성 한계의 원인은 주로 광감작제를 활성화하는 데 사용된 가시광의 제한된 침투이다. 따라서, PDT는 기저 구조에 손상을 입히지 않고 폐 또는 복강 내 장기와 같은 중요한 장기의 표면을 치료하는 데 사용된다. 그러나, 심지어 이러한 치료도 손상된 장기 표면을 치료하기 위해서는 매우 침습적인 기법을 필요로 한다. 임상 상황은 현미경적 또는 최소한의 육안적 질병 잔존물을 파괴하기 위해 외과적 감축술과 병행되는 시술을 이용한다. 레이저광 및 소량의 잔류하는 현미경적 및 최소 육안적 질병은 너무 적게 또는 너무 많이 손상된 구조를 발생시킬 가능성이 있다. 임상전 데이터는 일부 면역 반응이 생성됨을 나타내었지만, 임상 시험은 임상 증상에서 체외 광분반술에 의해 유발된 것과 유사한 어떠한 자가 백신 효과도 보고하지 못하였다. 그 보다도, 면역 반응은 단지 제한된 상태에서 단지 제한된 기간 동안만 활발한 것으로 보인다.
문제점
세포 증식 질환의 기존 진단 방법 및 치료 방법과 관련된 주요 문제점은 표적 세포로부터 정상 세포를 구별하는 것에 있음이 널리 인정되고 있다. 이러한 표적 특이성은 수술에 의해서는 달성하기 어려운데, 그 이유는 이 방법이 단순히, 질병 세포를 모두 포함시켜 질병 세포가 다른 원위 부위로 확산되지 않도록 할 수 있을 만큼 환부로부터 충분히 큰 부분을 절단해 내는 것이기 때문이다.
화학 요법을 이용할 경우, 어느 정도의 구별은 실현될 수 있지만, 건강한 세포도 일반적으로 화학 요법제에 의해 악영향을 받는다. 외과 수술의 경우에도, 생물체가 화학적 공격으로부터 회복될 수 있도록 질병 세포보다 훨씬 더 많은 정상 세포가 존재한다는 전제가 있어도, 화학 요법의 치료 전략 역시 큰 세포 집단을 사멸시키는 것이다.
방사선 요법은 고에너지 광자, 전자 또는 양성자와 같은 고도의 고에너지 방사선을 세포에 조사함으로써 작용한다. 이러한 고에너지 광선은 DNA 사슬을 구성하는 원자를 이온화하고 이는 세포 사멸을 초래한다. 외과 수술과는 달리, 방사선 요법은 환자를 마취시킬 필요가 없으며 최소한의 신체 침습으로 체내 깊숙히 있는 종양을 치료할 수 있다. 그러나, 이러한 요법에 필요한 고선량의 방사선은 질병 세포만큼 효과적으로 건강한 세포도 손상시킨다. 따라서, 외과 수술과 마찬가지로, 방사선 요법에서 건강한 세포와 질병 세포를 구별하는 것은 단지 위치 선정에 의해 이루어진다. 방사선 빔이 질병 세포로부터 건강한 세포를(또는 그 반대) 구별할 수 있는 내재적 수단은 없다.
다른 방법들을 더 개량할 수 있다. 예를 들어, 체외 광분반술로 알려진 림프종의 진보된 치료법의 한 형태는 환자의 신체로부터 환자 혈액을, 백혈구(연막)를 혈장과 적혈구로부터 분리하는 장치로 인출하는 것을 포함한다. 그 후, 이 과정에서 분리된 소량의 혈장을 단리하여 광에 의해 활성화될 수 있는 약물인 광감작제(PS)와 혼합한다. 그 후, 상기 연막을 상기 약물을 광에 노출시켜 상기 약물을 활성화한다. 그 후, 처리된 혈액을 환자에게 재도입한다. 이 예에서, 표적 성분이 쉽게 노출되는 신체 나머지 부분으로부터 혈액을 분리하는 것에 표적 특이성 문제가 해결된다고 생각할 수 있다.
그러나, 이 시술은 단점이 있다. 이 시술은 환자의 혈액 채취를 필요로 하기 때문에 채혈을 위한 번거로운 기계류가 필요하고, 기계 내에서의 혈류 용적을 유지하기 위해 수혈이 필요할 수 있다. 게다가, 이 시술은 또한 치료가 가능한 환자의 체격을 한정하는데, 그 이유는 체외 부피가 크고 너무 많은 혈액 인출은 저혈량 쇼크 위험을 증가시키기 때문이다. 이 방법은 또한 림프종과 같은 혈액 매개성 세포 증식 관련 질환의 치료에 한정되며, 고형 종양 또는 다른 유형의 비혈액 관련 세포 증식 질환은 치료할 수 없다.
PDT 요법이 직면한 문제는 현저한 침습성 기법을 이용하지 않고서는 피부 표면 아래로 몇 센티미터 이상의 깊이에 해당하는 표적 영역을 치료할 수 없다는 점과, PDT가 일반적으로 세포를 용해시키기에 충분한 양의 일중항 산소를 발생시킴으로써 작용한다는 점이다. 그러나, 충분한 농도의 일중항 산소는 표적 세포뿐만 아니라 건강한 세포도 어느 정도 무차별적으로 용해시킨다.
따라서, 건강한 조직에 실질적인 부작용이나 부수적 손상을 유발하지 않고 질병 세포를 더욱 정확하게 표적으로 할 수 있으며, 심지어 고형 종양이나 다른 유형의 비혈액 관련 세포 증식 질환도 치료할 수 있는 보다 우수하고 보다 효과적인 치료법이 필요한 실정이다.
[발명의 개요]
따라서, 본 발명의 제1 목적은 비침습성이고 건강한 세포에 비해 표적화된 세포에 대해 높은 선택성을 지니면서 피험체 신체의 임의의 영역을 치료할 수 있는 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성화 가능한 약제를 활성화함으로써 소정의 세포 변화를 유발하여 세포 증식 질환을 앓고 있는 세포를 치료하기 위해 개시 에너지원으로서 임의의 적절한 에너지원을 사용할 수 있는 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성화 가능한 약제를 활성화하여 세포 증식 질환을 앓고 있는 세포를 치료하기 위해 에너지 캐스케이드를 이용하는 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 생체내에서 실시될 수 있어서 피험체 조직 또는 세포의 생체외 치료가 필요하지 않거나 생체외에서 실시될 수 있는, 피험체에서 자가 백신 효과를 생성하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 구현 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명 방법에 사용하기 위한 키트 및 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적은 단독 또는 조합의 후술하는 바람직한 실시형태의 상세한 설명을 참조할 때 보다 명백해질 것이며, 이들은
(1) 단독으로 또는 에너지 변조제와 함께 활성화될 경우 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 활성화 가능한 약학적 제제를 피험체에 투여하는 단계; 및
(2) 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지를 피험체에 적용함으로써 소정의 세포 변화를 유발하는 단계
를 포함하는 피험체의 세포 증식 질환을 치료하는 방법으로서, 상기 적용은 계내에서(in situ) 활성화 가능한 제제를 활성화하고, 상기 소정의 세포 변화의 발생은 세포 증식 속도의 증가 또는 감소를 유발함으로써 세포 증식 관련 질환을 치료하는 것인 방법; 및 상기 방법을 수행하기 위한 키트, 약학적 조성물, 상기 방법을 수행하기 위한 컴퓨터 구현 시스템과 피험체에서 자가 백신 효과를 유발하기 위한 방법 및 시스템의 발견에 의해 충족되었다.
본 발명 및 이에 수반되는 다수의 장점은 첨부 도면과 관련하여 후술하는 상세한 설명을 참조하면 더 잘 이해되기 때문에 용이하게 더 완전히 이해할 수 있을 것이다.
도 1은 예시적인 전자기 스펙트럼(단위: 미터)을 제공한다(1 nm는 미터에 해당함).
도 2a 및 도 2b는 다양한 파장의 에너지의 생조직으로의 침투 깊이를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 예시적인 일 실시형태에 따른 시스템을 도시한다.
도 4는 본 발명의 실시형태에 따른 예시적인 컴퓨터 구현 시스템을 도시한다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시형태를 구현하기 위한 예시적인 컴퓨터 시스템(1201)을 도시한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 효과적이고 특이적이며 부작용이 거의 없는 세포 증식 질환의 신규한 치료 방법에 관해 기술한다. 세포 증식 질환을 앓고 있는 세포를 본원에서 표적 세포라 칭한다. 고형 종양을 비롯하여 세포 증식 질환의 치료는 표적 세포의 DNA 또는 미토콘드리아 DNA 또는 RNA를 포함하나 이에 한정되지 않는 세포내 핵산에 화학적으로 결합할 수 있다. 예를 들어, 소랄렌 또는 소랄렌 유도체와 같은 광활성화 가능한 제제를 광활성화 가능한 제제 또는 선택된 제제를 활성화할 수 있는 에너지원에 계내에서 노출시킨다. 또 다른 예에서, 상기 광활성화 가능한 제제는 광감작제이다. 상기 광활성화 가능한 제제는 금속 나노클러스터 또는 분자일 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 세포 증식 질환을 치료하는 것이다. 대표적인 세포 증식 질환으로는 암, 박테리아 및 바이러스 감염(여기서 침입 박테리아는 감염된 숙주의 세포보다 훨씬 더 빠른 속도로 증식함)을 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 또한, 합지증과 같이 세포 증식과 관련된 특정 발달 단계의 치료도 고려된다.
따라서, 일 실시형태에서, 본 발명은 종래의 방법의 단점을 극복할 수 있는 방법을 제공한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 방법은, 원하는 약리 효과의 전달이 종래의 기법보다 더 국소적이고 정확하며 효과적이 되도록, 약학적 활성 제제의 전달 및 활성화를 제어하기 위해 분자 제제로의, 또한 분자 제제 간의 에너지 전달 원리를 이용한다.
일반적으로, 본 발명은, 개시 에너지원이 피험체 체내의 표적 세포를 치료하기 위한 활성화 가능한 약학 제제를 활성화하는 개시 에너지를 제공하는 세포 증식 질환의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 일 실시형태에서, 상기 개시 에너지원은 활성화 가능한 제제에 간접적으로, 바람직하게는 표적 세포 부근에 적용된다. 본 발명에 있어서, 개시 에너지 적용과 관련하여 "간접적으로 적용된"(또는 "간접적으로 적용하는", "간접적으로 적용한다" 등과 같은 이 어구의 관련어)은 피험체 표면 아래와 피험체 체내의 활성화 가능한 약학적 제제로 개시 에너지가 침투하는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 상기 개시 에너지는 미리 투여된 에너지 변조제와 상호작용하고, 이는 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 개시 에너지 자체가 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화한다. 또 다른 실시형태에서, 상기 개시 에너지원은 활성화 가능한 약학적 제제의 목시선(line-of-sight) 내에 있을 수 없다. "목시선 내에 있을 수 없다"란 가상의 관찰자가 활성화 가능한 약학적 제제의 위치에 위치할 경우, 그 관찰자가 개시 에너지원을 관찰할 수 없다는 것을 의미한다.
임의의 특정 이론에 구속되거나 어떠한 방식으로든 한정되기를 원하는 것은 아니지만, 독자가 본 발명을 이해하고 인식하는 것을 돕기 위해 과학 원리 및 정의에 관한 하기 이론적 고찰을 제공한다.
본원에서 사용될 때, "피험체"란 용어는 인간에 한정되지 않는 것으로서, 동물, 식물 또는 임의의 적절한 생물학적 유기체도 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, "세포 증식 질환"이란 어구는 세포 집단의 증식 속도가 특정 생물학적 상태 및 조건하에 소정의 속도보다 느리거나 빠른 임의의 상태를 말한다. 바람직하게는, 치료 목적을 위해서 유용한 증식 속도는 소정의 속도보다 더 빠른 것이지만, 소정의 속도 조건보다 더 느린 상태도 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있다. 대표적인 세포 증식 질환으로는 암, 박테리아 감염, 장기 이식의 면역 거부 반응, 고형 종양, 바이러스 감염, 자가면역 질환(예컨대, 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증) 또는 이들의 조합 및 세포 증식이 건강한 세포에 비해 느린 형성부전증(예컨대, 재생불량성 빈혈)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명 방법을 이용하여 치료할 수 있는 특히 바람직한 세포 증식 질환은 암, 스타필로코커스 아우레우스(staphylococcus aureus)(특히 항생제 내성 균주, 예컨대 메티실린 내성 스타필로코커스 아우레우스 또는 MRSA) 및 자가면역 질환이다.
본원에서 사용될 때, "활성화 가능한 약학적 제제"란 활성화 신호 부재시 일반적으로 불활성 상태로 존재하는 제제이다. 이 제제가 활성화 조건하에 활성화 신호를 매치하는 것에 의해 활성화될 경우, 이것은 표적 세포에 원하는 약리 효과(즉, 바람직하게는 소정의 세포 변화)를 제공할 수 있다. 해당 제제를 활성화하는 데 사용될 수 있는 신호는 특정 파장의 광자(예를 들어, X선 또는 가시광), 전자기 에너지(예를 들어, 라디오파 또는 마이크로파), 열 에너지, 음향 에너지 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 제제의 활성화는 이 제제에 신호를 전달하는 것만큼 단순할 수도 있으나, 추가로 활성화 조건 세트를 전제로 할 수 있다. 예를 들어, 이전 사례에 있어서, 광감작제와 같은 활성화 가능한 약학적 제제는 UV-A 방사선에 의해 활성화될 수 있다. 활성화될 경우, 활성 상태의 이 제제는 직접 세포 변화를 발생시킬 수 있다. 활성화가 다른 조건을 추가 전제로 할 경우, 활성화 신호의 단순한 전달은 원하는 세포 변화를 유발하는 데 충분하지 않을 수 있다. 예를 들어, 활성 상태로 특정 세포 구조에 결합함으로써 약리 효과를 달성하는 광활성 화합물은 활성화 신호가 전달될 때 표적 세포 구조에 물리적으로 인접할 필요가 있을 수 있다. 이러한 활성화 가능한 제제의 경우, 비활성화 조건하의 활성화 신호의 전달은 원하는 약리 효과로 귀결되지 않는다. 활성화 조건의 몇 가지 예는 온도, pH, 위치, 세포 상태, 보조 인자의 존부를 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
활성화 가능한 약학적 제제의 선택은 원하는 세포 변화, 원하는 활성화 형태뿐만 아니라, 적용될 수 있는 물리적 및 생화학적 제약 등의 다수의 요인에 크게 좌우된다. 대표적인 활성화 가능한 약학적 제제로는 광자 에너지, 전자기 에너지, 음향 에너지, 화학 또는 효소 반응, 열 에너지, 또는 임의의 다른 적절한 활성화 메커니즘에 의해 활성화될 수 있는 제제를 포함할 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
상기 활성화 가능한 약학적 제제는, 활성화될 경우, 아폽토시스, 대사 경로의 방향 변경, 특정 유전자의 상향 조절, 특정 유전자의 하향 조절, 사이토카인의 분비, 사이토카인 수용체 반응의 변경 또는 이들의 조합을 포함하나 이들에 한정되지 않는 세포 변화를 유발할 수 있다.
활성화 가능한 약학적 제제가 그 원하는 효과를 달성할 수 있는 메커니즘은 특별히 한정되지 않는다. 이러한 메커니즘은 소정의 표적에 대한 직접적 작용뿐만 아니라 생화학적 경로에의 변경을 통한 간접적 작용도 포함할 수 있다. 바람직한 직접적 작용 메커니즘은 핵 DNA, mRNA, rRNA, 리보솜, 미토콘드리아 DNA 또는 기능적으로 중요한 임의의 다른 구조물과 같은 중요한 세포내 구조물에 제제를 결합시키는 것에 의한 것이다. 간접적 메커니즘은, 활성화될 경우 대사물질을 방출하여 정상적인 대사 경로를 간섭하는 것, 활성화될 경우 화학적 신호(예를 들어, 효현제 또는 길항제)를 방출하여 표적 세포 반응을 변경하는 것, 및 다른 적절한 생화학적 또는 대사적 변경을 포함할 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 활성화 가능한 약학적 제제는 치료적 유효량으로 DNA 또는 미토콘드리아에 화학적으로 결합할 수 있다. 이 실시형태에서, 상기 활성화 가능한 약학적 제제, 바람직하게는 광활성화 가능한 제제를, 에너지 변조제로부터 방출되는 활성화 에너지에 계내에서 노출시키며, 그 후 상기 에너지 변조제는 개시 에너지원으로부터 나오는 에너지를 수용한다.
적절한 활성화 가능한 제제로는 광활성 제제, 초음파 활성 제제, 열 활성 제제 및 라디오파/마이크로파 활성 제제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 활성화 가능한 제제는 소분자; 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 핵산 또는 지질; 초분자 조립체; 나노입자; 또는 활성화될 경우 약리 활성을 갖는 임의의 다른 분자 물질일 수 있다.
상기 활성화 가능한 제제는 천연 또는 합성 기원으로부터 유래될 수 있다. 적절한 활성화 신호원에 의해 활성화되어 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 이같은 임의의 분자 물질이 본 발명에 유익하게 이용될 수 있다.
적절한 광활성 제제로는 소랄렌 및 소랄렌 유도체, 파이렌 콜레스테릴올레에이트, 아크리딘, 포르피린, 플루오레세인, 로다민, 16-디아조코티손, 에티듐, 블레오마이신의 전이 금속 착물, 데글리코블레오마이신의 전이 금속 착물, 유기 백금 착물, 알록사진, 예컨대 7,8-디메틸-10-리비틸 이소알록사진(리보플라빈), 7,8,10-트리메틸이소알록사진(루피플라빈), 7,8-디메틸알록사진(루미크롬), 이소알록사진-아데닌 디뉴클레오티드(플라빈 아데닌 디뉴클레오티드[FAD]), 알록사진 모노뉴클레오티드(플라빈 모노뉴클레오티드[FMN] 및 리보플라빈-5-포스페이트로도 알려짐), 비타민 K, 비타민 L, 이들의 대사물질 및 전구체, 및 나프토퀴논, 나프탈렌, 나프톨 및 평면적 분자 입체구조(conformation)를 갖는 이들의 유도체, 포르피린, 염료, 예컨대 뉴트럴 레드, 메틸렌 블루, 아크리딘, 톨루이딘, 플라빈(아크리플라빈 하이드로클로라이드) 및 페노티아진 유도체, 쿠마린, 퀴놀론, 퀴논 및 안트로퀴논, 알루미늄(III) 프탈로시아닌 테트라설포네이트, 헤마토포르피린, 및 프탈로시아닌, 및 단백질에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않고 핵산에 우선적으로 흡착하는 화합물을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. "알록사진"이란 용어는 이소알록사진을 포함한다.
내인성에 기초한 유도체는, 유래의 기원이 되는 광감작제의 저급(탄소수 1∼5) 알킬 또는 할로겐 치환기를 갖거나 갖지 않을 수 있으며 기능 및 실질적인 비독성을 보존하는 내인성 광활성화 분자의 합성 유래 유사체 및 동족체를 포함한다. 내인성 분자는 본래 비독성이며 광조사 후 독성 광생성물을 생성하지 않을 수 있다.
하기 표 1에는 자가 백신 효과를 유도하도록 광활성될 수 있는 몇몇 광활성화 가능한 분자가 열거되어 있다.
Figure pat00004
Figure pat00005
표 2에는 몇몇 추가적인 내인성의 광활성화 가능한 분자가 열거되어 있다.
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도 1은 예시적인 전자기 스펙트럼(단위: 미터)을 도시한다(1 nm가 미터에 해당함).
소정의 세포 변화의 성질은 원하는 약학적 결과에 따라 달라진다. 대표적인 세포 변화로는 아폽토시스, 세포괴사, 특정 유전자의 상향 조절, 특정 유전자의 하향 조절, 사이토카인의 분비, 사이토카인 수용체 반응의 변경 또는 이들의 조합을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
본원에서 사용될 때, "에너지 변조제"란 공급원으로부터 에너지 투입을 수용하여 수용 표적에 상이한 에너지를 재방출할 수 있는 제제를 말한다. 분자 간의 에너지 전달은 다수의 방식으로 발생할 수 있다. 에너지의 형태는 그 성질이 전자, 열, 전자기, 키네틱 또는 화학적일 수 있다. 에너지는 한 분자에서 다른 분자로 전달될 수도 있고(분자간 전달), 분자의 한 부분에서 동일 분자의 다른 부분으로 전달될 수도 있다(분자내 전달). 예를 들어, 변조제는 전자기 에너지를 수용하여 열 에너지 형태로 이 에너지를 재방출할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 에너지 변조제는 더 높은 에너지(예를 들어, X선)를 수용하여 더 낮은 에너지(예를 들어, UV-A)를 재방출한다. 일부 변조제는 매우 짧은 에너지 보유 시간을 갖는 한편(fs 수준, 예를 들어, 형광 분자), 다른 변조제는 매우 긴 반감기를 가질 수 있다(수분 내지 수시간 수준, 예를 들어, 발광 또는 인광 분자). 적절한 에너지 변조제로는 생체적합성 형광 금속 나노입자, 형광 염료 분자, 금 나노입자, 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 수용성 양자점, 루시퍼라제, 생체적합성 인광 분자, 복합 전자기 에너지 하베스터 분자 및 강한 발광을 낼 수 있는 란탄계열 킬레이트를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이들의 다양한 예시적 용도는 이하의 바람직한 실시형태에서 기술된다.
상기 변조제는 세포 표적화를 목적으로 추가로 담체에 연결될 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 분자, 예컨대 UV-A 대역에서 방출되는 형광 금속 나노입자 또는 형광 염료 분자가 상기 에너지 변조제로서 선택될 수 있다.
상기 에너지 변조제는 피험체에 전신 투여에 의해 원하는 부위(예를 들어, 종양)로 안내되는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, UV-A 방출 에너지 변조제는 물리적 삽입에 의해 또는 상기 UV-A 방출 에너지 변조제를 종양 특이적 담체(예컨대, 지질, 키틴 또는 키틴 유도체, 킬레이트 또는 특정 표적 종양에 UV-A 방출원을 집중시킬 수 있는 다른 작용기화된 담체)와 접합시키는 것에 의해 종양 부위에 집중될 수 있다.
또한, 상기 에너지 변조제는 단독으로 또는 2종 이상의 일련의 에너지 변조제로서 사용될 수 있으며, 이때 상기 에너지 변조제는 에너지 캐스케이드를 제공한다. 따라서, 상기 캐스케이드에서의 제1 에너지 변조제는 활성화 에너지를 흡수하여 이것을 다른 에너지로 전환시키며, 그 후, 이 에너지는 캐스케이드에서의 제2의 에너지 변조제에 의해 흡수되고, 캐스케이드에서의 최종 에너지 변조제가 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하는 데 필요한 에너지를 방출하면서 캐스케이드의 마지막에 도달할 때까지 이것이 계속된다.
상기 활성화 가능한 약학적 제제와 상기 에너지 변조제는 구별되고 별개의 것일 수 있지만, 상기 두 제제가 독립적인 별개의 실체여야만 하는 것은 아님이 이해될 것이다. 실제로, 상기 두 제제는 다수의 상이한 입체배열(configuration)을 통해 서로 결합될 수 있다. 상기 두 제제가 서로 독립적이고 개별적으로 이동이 가능한 것일 경우, 이들은 일반적으로 확산을 통해 서로 상호작용하며 공통의 주변 매질 내에서 우연히 마주치게 된다. 상기 활성화 가능한 약학적 제제와 상기 에너지 변조제가 별개의 것이 아닐 경우, 이들은 하나의 단일체로 결합될 수 있다.
상기 개시 에너지는 활성화 가능한 제제를 직접적으로 활성화하기에, 또는 에너지 변조제에 활성화 가능한 제제를 위한 활성화 에너지를 방출하는 데 필요한 투입을 제공하기에(간접적 활성화) 충분한 수준의 에너지를 제공할 수 있는 임의의 에너지원일 수 있다. 바람직한 개시 에너지원으로는 UV-A 램프 또는 광 섬유 라인, 광 니들, 내시경 및 X선, 감마선 또는 전자빔을 발생시키는 선형 가속 장치를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 상기 개시 에너지는 피험체를 완전히 투과할 수 있다. 본 발명에 있어서, "피험체를 완전히 투과할 수 있는"이란 표현은 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하기 위해 피험체 체내의 임의의 깊이로 에너지가 침투할 수 있음을 나타내기 위해 사용된다. 실제 적용되는 모든 에너지가 피험체를 완전히 투과해야 하는 것은 아니며, 단지 이 에너지가 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하기 위해 임의의 원하는 깊이로 침투할 수 있을 정도만 되면 된다. 피험체를 완전히 투과할 수 있는 대표적인 개시 에너지원으로는 X선, 감마선, 전자빔, 마이크로파 및 라디오파를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
일 실시형태에서, 상기 개시 에너지의 공급원은 버클리 캘리포니아 대학 물리학과의 K. Jensen, J. Weldon, H. Garcia 및 A. Zettl에 의해 기재된 바와 같이(http://socrates.berkeley.edu/~argon/nanoradio/radio.html 참조, 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함됨), 라디오파 방출 나노튜브일 수 있다. 이러한 나노튜브는 피험체에 투여될 수 있고, 바람직하게는 활성화 가능한 약학적 제제 또는 에너지 변조제 또는 이들 둘 다에 연결되어, 개시 에너지가 적용될 때, 상기 나노튜브가 개시 에너지(바람직하게는 라디오파)를 수용하여, 상기 활성화 가능한 약학적 제제 아주 가까이에 또는 상기 에너지 변조제 아주 가까이에 라디오파를 방출함으로써 활성화 가능한 약학적 제제의 활성화를 유발하도록 할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 상기 나노튜브는 상기 활성화 가능한 약학적 제제 또는 에너지 변조제 아주 가까이에서 실질적으로 라디오파 집속 또는 증폭 장치로서 작용할 것이다.
대안으로, 상기 에너지 방출원은 전달제에 의한 흡수에 적합한 형태로 에너지를 방출하는 에너지 변조제일 수 있다. 예를 들어, 상기 개시 에너지원은 음향 에너지일 수 있으며, 한 에너지 변조제는 음향 에너지를 수용하여, 광자 에너지를 수용할 수 있는 또 다른 에너지 변조제에 의해 수용될 수 있는 광자 에너지(예를 들어, 음발광 분자)를 방출할 수 있다. 다른 예로는 X선 파장에서 에너지를 수용하고 UV 파장에서, 바람직하게는 UV-A 파장에서 에너지를 방출하는 전달제를 포함한다. 전술한 바와 같이, 다수의 이러한 에너지 변조제가, 활성화 가능한 제제를 활성화하기 위해 일련의 에너지 변조제를 통해 개시 에너지원으로부터 에너지를 전달하기 위한 캐스케이드를 형성하는 데 이용될 수 있다.
약물 전달 비이클로서의 신호 전달 방식은, 다수의 활성화 가능한 약학적 제제를 순차적으로 또는 동시에 활성화하여 세포 기능에 다지점 변경을 유발하도록 대사 경로에 관한 지식과 결부된 캐스케이드 사건의 신중한 모델링에 의해 개발하는 것이 유리할 수 있다.
광활성화 가능한 제제는 방사선 조사, 공명 에너지 전달, 여기자 이동, 전자 주입 또는 화학 반응과 같은 에너지원에 의해 원하는 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 활성화 에너지 상태까지 자극될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 광활성화 가능한 제제는, 활성화될 경우, 세포의 DNA 또는 RNA 또는 다른 구조물에 결합한다. 이 제제의 활성화 에너지 생태는 아폽토시스를 비롯한 세포 손상을 유발할 수 있다. 아폽토시스의 메커니즘은 환자 면역계의 상태, 종양 내의 제제의 농도, 자극에 대한 제제의 감수성 및 자극 시간에 따라 세포 증식 질환의 증식 속도를 감소키시고 고형 종양을 수축시킬 수 있는 증대된 면역 반응과 관련되어 있다.
본 발명의 세포 증식 질환의 바람직한 치료 방법은 환자에게 광활성화 가능한 제제를 투여하고, 상기 광활성화 가능한 제제가 세포 손상을 유발하도록 자극하고, 자가 백신 효과를 생성한다. 또 다른 바람직한 일 실시형태에서, 상기 광활성화 가능한 제제는 공명 에너지 전달에 의해 자극된다.
한 가지 장점은, 방출 방사선의 복수 파장이 1종 이상의 광활성화 가능한 제제 또는 1종 이상의 광활성화 가능한 제제를 자극할 수 있는 에너지 변조제를 선택적으로 자극하는 데 사용될 수 있다는 것이다. 상기 에너지 변조제는 건강한 세포에 거의 또는 전혀 손상을 유발하지 않는 파장 및 에너지로 자극되는 것이 바람직하며, 이때, 1종 이상의 에너지 변조제로부터 나오는 에너지는, 예컨대 포에스터 공명 에너지 전달(Foerster Resonance Energy Transfer)에 의해, 세포를 손상시키고 세포의 아폽토시스와 같은 소정의 세포 변화의 개시를 유발하는 광활성화 가능한 제제에 전달된다.
또 다른 장점은, 건강한 세포를 손상시키는 것으로 알려진 자유 라디칼, 일중항 산소, 하이드록시드 및 다른 고반응성 기의 생성을 제한함으로써 부작용을 크게 줄일 수 있다는 것이다. 또한, 항산화제와 같은 추가적인 첨가제를 사용하여 방사선 조사의 원치않는 효과를 추가로 줄일 수 있다.
공명 에너지 전달(RET)은 중첩되는 방출 및 흡수 대역을 갖는 2개 분자 사이의 에너지 전달 메커니즘이다. 전자기 방출체는 도달 파장을 더 긴 파장으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 제1 분자에 의해 흡수된 UV-B 에너지는 쌍극자-쌍극자 상호작용에 의해 UV-B 흡수 분자에 아주 근접한 UV-B 방출 분자에 전달될 수 있다. 대안으로, 더 짧은 파장을 흡수하는 물질이 전달 분자 방출 대역과 중첩 흡수 대역을 갖는 비방출 분자에 RET를 제공하도록 선택될 수 있다. 대안으로, 광활성화 가능한 분자에 에너지를 전달하기 위해 인광, 화학발광 또는 생물발광이 사용될 수 있다.
대안으로, 피험체에 개시 에너지원을 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서, 개시 에너지원의 투여란, 제제가, 외과 수술에 의해 피험체 체내로 삽입하지 않고 피험체 체내의 표적 세포에 도달할 수 있도록, 그 자체가 개시 에너지를 생성하는 제제의 투여를 의미한다. 투여는 경구, 정맥내, 복강내, 흡입 투여 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 임의의 형태일 수 있다. 또한, 이러한 실시형태에서 개시 에너지원은 정제, 분말, 액체 용액, 액체 현탁액, 액체 분산액, 기체 또는 증기 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는 임의의 형태일 수 있다. 이러한 실시형태에서, 상기 개시 에너지원은 화학 에너지원, 나노방출체, 나노칩 및 원하는 주파수의 에너지를 발생시켜 방출하는 다른 나노머신을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 나노기술에 있어서의 최근의 진보를 통해, 나노스케일이며 에너지를 생성하거나 방출하는 다양한 디바이스의 예가 제공되었으며, 그 예로는 EC Research and Development Project의 Keith Firman 박사에 의한 분자 스위치[Molecular Switch(또는 Mol-Switch)] 장치 또는 크기가 단지 1.5 nm인 이온 채널 스위치 둘레로 나노머신을 제조하는 것에 관해 기술한 Cornell 등(1997)의 장치(이것은 2개의 그래미시딘 분자, 즉, 금 전극에 부착된 멤브레인의 하부층에 있는 것과, 항체 또는 뉴클레오티드와 같은 생물학적 수용체에 고정된 상부층에 있는 것에 의해 인공 멤브레인에 형성된 이온 채널을 이용함)가 있다. 상기 수용체가 표적 분자 또는 세포를 포획할 경우, 상기 이온 채널은 파괴되고, 그 전도율은 감소하며, 생화학적 신호가 전기 신호로 전환된다. 이러한 나노디바이스는 또한 본 발명과 연계되어 표적 세포의 표적화를 제공하고 원하는 부위에 직접 개시 에너지원을 전달할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 화학발광, 인광 또는 생물발광과 같은 화학 에너지원의 투여와 함께 활성화 가능한 약학적 제제를 투여하는 것을 포함한다. 화학 에너지원은 2종 이상의 화합물 간의 화학 반응일 수 있거나, 또는 피험체 외부에서 또는 내부에서 적절한 활성화 에너지에 의해 화학발광, 인광 또는 생물발광을 활성화하는 것에 의해 유도될 수 있으며, 이때 상기 화학발광, 인광 또는 생물발광은 투여 후 생체내에서 상기 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화할 수 있다. 상기 활성화 가능한 약학적 제제의 투여와 상기 화학 에너지원의 투여는 임의의 순서로 순차적으로 수행되거나 동시에 수행될 수 있다. 이같은 화학 에너지의 특정 공급원의 경우, 화학 에너지원의 투여는 피험체 외부에서 활성화된 후 수행될 수 있으며, 이때 상기 에너지의 방출 수명은, 예를 들어 특정 유형의 인광성 물질의 경우 최대 수시간이다. DNA에 결합하는 인터칼레이터를 활성화하기 위해 임의의 유형의 공명 에너지 전달을 이용하기 위한 종래의 시도는 알려진 바 없다.
또 다른 예는, 특정 원자의 나노입자 또는 나노클러스터가, 상대적으로 큰 거리, 예컨대 1 nm 이상, 더 바람직하게는 5 nm 이상, 더욱 더 바람직하게는 10 nm 이상에 걸쳐 공명 에너지를 전달할 수 있도록 도입될 수 있는 것이다. 기능상, 공명 에너지 전달은 세포의 한 부분에서의 나노입자가 세포의 원위부에 위치한 광활성화 가능한 제제의 활성화를 자극할 수 있도록 충분히 큰 "푀르스터" 거리(R0)(단, 이 거리는 R0을 크게 초과하지 않음)를 지닐 수 있다. 예를 들어, 최근, 5개 금 원자 크기의 금 나노스피어가 자외선 범위에 방출 대역을 갖는 것으로 확인되었다.
본 발명의 치료 방법은 또한 고형 종양을 비롯한 악성 세포에 대한 자가 백신 효과를 유발하는 데 이용될 수 있다. 분열 속도가 빠른 임의의 세포 또는 줄기 세포가 전신 치료에 의해 손상될 수 있는 정도까지, 자극 에너지를 종양에 직접적으로 향하도록 하여, 광활성화 또는 광활성화 가능한 제제의 공명 에너지 전달을 피함으로써 대부분의 건강한 정상 세포 또는 줄기 세포에 대한 손상을 예방하는 것이 바람직할 수 있다.
대안으로, 상기 치료 방법은 유사 분열을 늦추거나 중단시키는 데 적용될 수 있다. 이러한 치료 방법은 암성 세포의 유사 분열은 중단시키지 않은 채 치료 중에 분열 속도가 빠른 건강한 세포 또는 줄기 세포의 분열을 늦출 수 있다. 대안으로, 유사 분열을 늦추는 치료제를 투여하기 전에 악성 세포에 차단제를 우선적으로 투여한다.
일 실시형태에서, 공격성 세포 증식 질환은 유사 분열 속도가 훨씬 더 빠르며, 이는 치료제를 전신에 투여하는 동안에도 악성 세포의 불균등 분배의 선택적 파괴를 초래한다. 줄기 세포와 건강한 세포는 광활성화된 제제에 노출되는 경우에도 대대적인 예정된 세포사를 면할 수 있는데, 단, 이러한 광활성화 제제는 건강한 줄기 세포 중 상당 비율의 세포에 손상을 유발하는 결합, 유사 분열 또는 다른 메커니즘 전에 여기 상태에서 저에너지 상태로 축퇴한다. 따라서, 자가 면역 반응이 유도될 수 없다.
대안으로, 그렇지 않으면 손상될 수 있는 줄기 세포 또는 건강한 세포에 대한 손상을 선택적으로 예방 또는 감소시키는 차단제를 사용할 수 있다. 상기 차단제는 이 차단제가, 예를 들어 악성 세포에는 유사한 이익을 부여하지 않도록 선택되고 투여된다.
일 실시형태에서, 줄기 세포는 줄기 세포를 도너 세포주 또는 미리 보존해 둔 환자의 건강한 세포로 교환할 목적으로 파괴를 위해 특이적으로 표적화된다. 이 경우, 차단제가 사용되지 않는다. 그 대신에, 줄기 세포를 특이적으로 표적으로 하는 담체 또는 광감작제가 사용된다.
임의의 광활성화 가능한 제제가 종양 내에 이식된 여기 에너지원에 노출될 수 있다. 상기 광활성제는 수용체 부위에 강한 친화력을 갖는 담체에 의해 수용체 부위로 안내될 수 있다. 본 발명에 있어서, "강한 친화력"은 바람직하게는 평형 해리 상수, 즉 Ki가 적어도 나노몰(nM) 범위 또는 그 이상인 친화력이다. 바람직하게는, 상기 담체는 폴리펩티드일 수 있으며, 예를 들어 광활성제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 상기 폴리펩티드는, 예를 들어 인슐린, 인터루킨, 타이모포이에틴 또는 트랜스페린일 수 있다. 대안으로, 광활성제는 담체에 결합하지 않으면서 표적 세포에 대해 강한 친화력을 지닐 수 있다.
수용체 부위는 다음 중 어느 하나일 수 있다: 유핵 혈액 세포의 핵산, 유핵 혈액 세포의 분자 수용체 부위, 유핵 혈액 세포 상의 항원성 부위, 에피토프, 또는 광활성 제제가 표적 세포를 파괴할 수 있는 다른 부위.
일 실시형태에서, 얇은 광 섬유 라인을 종양에 삽입하고 제제를 광활성화하기 위해 레이저 광을 이용한다. 또 다른 실시형태에서, 환자에게 투여되는 1종 이상의 분자에 의해, 전자기 방사선 에너지 또는 에너지 전달을 공급하기 위한 복수의 공급원이 제공된다. 상기 분자는 상기 광활성화 가능한 제제를 자극하기 위한 정확한 파장 대역에서 자극 방사선을 방출할 수 있거나, 또는 상기 분자는 공명 에너지 전달 또는 다른 메커니즘에 의해 광활성화 가능한 제제에 직접적으로, 또는 다른 분자적 상호작용을 통한 캐스케이드 효과에 의해 간접적으로 에너지를 전달할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 환자 자신의 세포를 분리하여 유전적으로 변형시켜 광자 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 종양 또는 건강한 세포를 분리하여 생물발광을 유도하도록 유전적으로 변형시켜, 치료할 종양 부위에 재삽입할 수 있다. 변형된 생물발광 세포는 조절제가 존재할 경우에만 세포의 분열을 추가로 방지하도록 추가로 변형시킬 수 있다. 생물발광 세포에 의해 광활성화될 수 있는 인터칼레이터의 전신 투여 또는 표적 종양 세포로의 투여는, 악성 세포의 아폽토시스로 인한 자가 백신 효과를 유발하기에 적합한 조건을 만들 수 있다. 바람직하게는, 아폽토시스는 신체가 악성 세포를 표적으로 하는 면역 반응을 발생시키도록 유도하고 촉진한다.
또 다른 실시형태에서, UV-A 대역에서 방출하는 형광 금속 나노입자 또는 형광 염료 분자와 같은 생체적합성 방출원이 선택된다. 상기 UV-A 방출원은 종양 부위로 안내된다. 상기 UV-A 방출원은 UV-A 방출원을 전신에 투여하는 것에 의해 종양 부위로 안내될 수 있다. 바람직하게는, 상기 UV-A 방출원은, 당업계에 알려진 바와 같이, 물리적 삽입에 의해, 또는 UV-A 방출 분자를, 지질, 키틴 또는 키틴 유도체, 킬레이트 또는 UV-A 방출원을 특정 표적 종양에 집중시킬 수 있는 다른 작용기화 담체와 같은 종양 특이적 담체와 접합시키는 것에 의해 종양 부위에 집중시킨다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 UV-A 방출원은 5개 금 원자의 클러스터를 포함하는 금 나노입자, 예컨대 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 수용성 양자점이다. 상기 금 원자 클러스터는, 예를 들어 금 염(예를 들어, HAuC14 또는 AuBr3) 또는 다른 캡슐화 아민의 느린 환원을 통해 제조될 수 있다. 이러한 금 나노입자의 장점 중 하나는 100 Å보다 클 수 있는 증가된 푀르스터 거리(즉, R0)이다. 푀르스터 거리를 결정하는 식은 100 Å보다 작은 거리에서의 이용에 한정되는 분자 형광에 대한 것과 실질적으로 다르다. 금 나노입자는 쌍극자 식에 따라 나노입자 표면에 의해 결정되는 것(1/R6 거리 의존성이 아니라 1/R4 거리 의존성)으로 생각된다. 예를 들어, 이는 세포질이 금속 나노입자와 광활성화 가능한 분자[예컨대, 소랄렌, 더 바람직하게는 백혈구의 아폽토시스 유도에 유효하고 안전한 것으로 알려진, 환자에게 경구 투여되는 8-메톡시소랄렌(8-MOP)] 사이의 핵 에너지 전달을 가능하게 한다.
또 다른 실시형태에서, UV 또는 광 방출 루시퍼라제가 광활성화 가능한 제제를 여기시키기 위한 방출원으로서 선택된다. 루시퍼라제를 ATP 또는 다른 분자와 조합할 수 있으며, 이는 후에 추가 분자에 의해 산소화되어 원하는 파장에서 광 방출을 자극할 수 있다. 대안으로, 인광 방출원을 사용할 수 있다. 인광 방출원의 장점 중 하나는 전신 투여 또는 종양 부위로의 직접 삽입에 의해 종양으로 삽입하기 전에 인광 방출 분자 또는 다른 공급원을 전기활성화 또는 광활성화할 수 있다는 점이다. 인광 물질은 형광 물질보다 이완 시간이 더 길 수 있는데, 그 이유는 삼중항 상태의 이완이 금지된 에너지 전이에 종속되어 여기된 삼중항 상태의 에너지를 저장하며, 이때 제한된 수의 양자 기계적 에너지 전달 과정이 더 낮은 에너지 상태로의 복귀에 이용될 수 있기 때문이다. 몇분의 1초 내지 수시간 동안 에너지 방출이 지연 또는 연장된다. 또 다르게는, 인광 이완 중에 방출된 에너지가 형광과 다르지 않으며, 파장 범위는 특정 인광체의 선택에 의해 선택될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본원에서 전체 내용을 참고로 포함하는 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9760-9768]에 개시된 복합 광 하베스터와 같은 복합 전자기 에너지 하베스터 분자가 디자인된다. 분자 구조에 형광 분자단을 결합시킴으로써, 넓은 대역의 전자기 방사선을 수용하여 좁은 대역의 형광 에너지를 방출시키는 데 공명 에너지 전달 캐스케이드를 이용할 수 있다. 복합 에너지 하베스터를 광활성화 가능한 분자와 조합하는 것에 의해, 추가적인 에너지 공명 전달이 광활성화 가능한 분자를 여기시키고, 이때 상기 광활성화 가능한 분자는 자극된 복합 에너지 하베스터 분자 가까이에 있다. 하베스터 분자의 또 다른 예는 본원에서 참고 문헌으로 포함하는 문헌["Singlet-Singlet and Triplet-Triplet Energy Transfer in Bichromophoric Cyclic Peptides," M.S. Thesis by M.O. Guler, Worcester Polytechnic Institute, May 18, 2002]의 도 4에 기재되어 있다.
또 다른 실시형태에서, 캐스케이드 내에 배열된 방출원 또는 일련의 방출원의 스토크스 이동(Stokes shift)이, 종양 세포 부위에서 광활성화 가능한 분자를 자극하는 데 이용되는, X선과 같은 단파장의 에너지를 광학 또는 UV-A와 같은 장파장의 형광 방출로 전환시키기 위해 선택된다. 바람직하게는, 상기 광활성화 가능한 분자는 건강한 정상 세포에 대한 실질적 손상을 유발하지 않고 종양 세포에 아폽토시스 과정을 유발하기 위해 선택된다. 더 바람직하게는, 그 후 상기 아폽토시스 과정은 환자 신체 전반에 있어서 악성 종양 세포를 표적으로 하는 자가 백신 효과로 이어진다.
추가의 실시형태에서, 상기 광활성화 가능한 제제는 광케이지 내에 포함된 활성 제제(이것은 세포독성제 또는 활성화 가능한 약학적 제제일 수 있음)를 갖는 광케이징된 복합체일 수 있다. 상기 활성제는 다른 분자와 회합하여 그 분자가 특정 표적에 결합하는 것을 막음으로써 그 활성을 마스킹한다. 상기 광케이지 복합체가 광활성화될 경우, 상기 회합체는 붕괴하여 상기 활성제를 노출시킨다. 이러한 광케이지 복합체에 있어서, 상기 광케이지 분자는 광활성을 나타내거나(즉, 광활성화될 경우, 이들은 광케이지 복합체로부터 해리되어 그 안에 있는 활성제를 노출시킴), 또는 상기 활성제가 광활성화 가능한 제제이거나(이는 광활성화될 경우 광케이지의 붕괴를 유발함), 또는 상기 광케이지와 상기 활성제가 둘 다 동일하거나 상이한 파장에 의해 광활성화될 수 있다. 예를 들어, 독성 화학 요법제가 광케이징될 수 있으며, 이는 투여시 전신 독성을 감소시킨다. 제제가 종양에 집중될 경우, 상기 제제에 활성화 에너지를 조사한다. 이로 인해 "케이지"가 붕괴되어 종양 세포 내의 세포독성제가 노출된다.　적절한 광케이지로는 본원에서 참고 문헌으로 포함하는 Young 및 Deiters의 문헌["Photochemical Control of Biological Processes", Org. Biomol. Chem., 5, pp. 999-1005 (2007)] 및 문헌["Photochemical Hammerhead Ribozyme Activation", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(10), pp. 2658-2661 (2006)]에 개시된 것들을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 상기 종양 세포의 일부를 UV-A원을 사용하여 시험관내에서 처리하여 8-MOP를 자극한다. 상기 종양 세포의 아폽토시스를 모니터링하고, 아폽토시스 과정의 단편 및 잔해물의 일부 또는 전부를 종양 부위로 재도입한다. 바람직하게는, 단편, 세포 구조물 및 잔해물의 일부를, 건강한 조직은 실질적으로 손상시키지 않으면서 종양 세포의 추가적인 아폽토시스를 유도함으로써 고형 종양을 수축시킬 수 있는 자가 백신 효과가 생성되도록 선택한다.
일 실시형태에서, 강한 발광을 낼 수 있는 란탄계열 킬레이트가 사용된다. 예를 들어, 란탄계열 킬레이터를 쿠마린 또는 쿠마린 유도체 또는 퀴놀론 또는 퀴놀론 유도체 감작제에 공유 결합할 수 있다. 감작제는 2- 또는 4-퀴놀론, 2- 또는 4-쿠마린, 또는 이들의 유도체 또는 조합일 수 있다. 카보스티릴 124(7-아미노-4-메틸-2-퀴놀론), 쿠마린 120(7-아미노-4-메틸-2-쿠마린), 쿠마린 124(7-아미노-4-(트리플루오로메틸)-2-쿠마린), 아미노인에틸트리메틸소랄렌 또는 다른 유사한 감작제가 사용될 수 있다. 킬레이트는 DTPA와 같은 킬레이터기를 통해 테르븀 또는 유로퓸과 같은 란탄계열 원소와 고친화성 착물을 형성하도록 선택될 수 있다. 이러한 킬레이트는 다종 다양한 잘 알려진 프로브 또는 담체 중 어느 것에 연결될 수 있으며, 소랄렌 또는 소랄렌 유도체(예컨대, 8-MOP, 또는 DNA에 결합하여 분열 속도가 빠른 암 세포의 아폽토시스 과정의 개시를 유발할 수 있는 다른 광활성 분자)로의 공명 에너지 전달에 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 처리는, 특히, 종래의 화학 요법, 방사선 요법 또는 수술법에 의해 성공적으로 치료되지 않는 공격성 형태의 세포 증식 질환을 표적으로 할 수 있다. 또 다른 한 예로서, 란탄계열 킬레이트를 적절한 담체 분자, 입자 또는 중합체를 사용하여 종양 부위로 국재화하고, 란탄계열 킬레이트 및 광활성 분자에 노출시키기 전에 최소 침습 절차로 전자기 에너지원을 도입하여 종양 세포에 방사선을 조사한다.
다른 실시형태에서, 광활성화 가능한 분자로의 공명 에너지 전달을 자극하기 위해 생체적합성의 내인성 형광단 방출체를 선택한다. 생체적합성의 내인성 형광단 방출체의 흡수 범위 내에서 최고 방출을 나타내는 생체적합성 방출체가 형광단 방출체의 여기 상태를 자극하기 위해 선택될 수 있다. 핵산(DNA 또는 RNA)의 스태킹 뉴클레오티드 염기 사이에 삽입될 수 있는 임의의 환형 고리 구조에 하나 이상의 할로겐 원자를 첨가하여, 인터칼레이터에 새로운 광활성 특성을 부여할 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 할로겐화 또는 비수소 결합 이온 치환기의 첨가에 의해 임의의 인터칼레이팅 분자(소랄렌, 쿠마린 또는 임의의 다환 고리 구조)를 선택적으로 변형시켜, 세포막 또는 하전된 단백질에 비해 핵산에 대해 그 반응 광화학 작용 및 경쟁적 결합 친화성에 이점을 부여할 수 있다.
최근, 광역동 요법을 이용하여 세포 증식 질환을 치료하는 광감작제가 개발되었다. 하기 표 3은 세포 증식 질환을 치료하는 데 유용한 공지된 광감작제를 분류한 것이다.
Figure pat00007
피부 광감수성은 광감작제의 주요 독성이다. 중증의 일광 화상은 피부가 수분만 일광에 직접 노출되어도 발생한다. 초기 쥐과 동물에 관한 연구는 면역 반응의 강한 장기간 자극을 암시하였으나; 실제 임상 시험은 광역동 요법을 조기에 전제하지 못하였다. 광역동 요법을 위한 초기의 광감작제는 II형 반응을 표적으로 하였으며, 이는 산소 존재하에 광활성화될 경우 일중항 산소를 발생시켰다. 상기 일중항 산소는 세포 괴사를 유발하였으며 염증 및 면역 반응과 관련되어 있었다. 그러나, 종양은 현재 시간이 경과함에 따라 면역 반응을 하향 조절하는 것으로 알려져 있으며, 이것이 임상 결과가 초기 쥐과 동물 연구에 의해 전제된 바와 같이 극적이지 않은 이유 중 하나인 것으로 생각된다. I형 반응을 유도하여 세포 구조를 직접 손상시킴으로써 종양 세포의 아폽토시스를 초래하는 몇 종의 추가 광감작제가 개발되었다.
포피머 소듐(포토프린; QLT Therapeutics, Vancouver, BC, Canada)은 헤마토포르피린 유도체(HpD)의 부분 정제 제제이다. 포토프린은 미국 식품의약국에서 폐색성 식도암, 미세침습성 기관지내 비소세포 폐암 및 폐색성 기관지내 비소세포 폐암을 치료용으로 승인을 받았다. 포토프린은 약 2∼5 mm 깊이로 조직을 침투하는 630 nm에 의해 활성화된다. 포토프린은 비교적 긴 피부 광감수성 기간을 갖는다(약 4∼6주).
테트라(m-하이드록시페닐)클로린(포스칸; Scotia Pharmaceuticals, Stirling, UK)은 652 nm 광에 의해 활성화되는 합성 클로린 화합물이다. 임상 연구는 포스칸 및 652 nm 광에 의하면 10 mm까지 조직 효과가 있음을 입증하였다. 포스칸은 정상 조직보다 종양에서 더 선택적인 광감작제로서, 비교적 짧은 광 활성화 시간을 필요로 한다. 권장량은 0.1 mg/kg으로서 비교적 적고, 비교적 저광량의 광이 이용될 수 있다. 그렇지만, 피부 광감수성 기간은 적당하다(약 2주). 그러나, 포스칸은 일중항 산소의 생성을 비교적 많이 유도하는데, 이것이 이 분자에 대한 DNA 손상의 주요 메커니즘일 수 있다.
모텍사핀 루테튬(루테튬 텍사프린)은 근적외 영역(732 nm)의 빛에 의해 활성화된다. 이 파장에서의 흡수는 다른 광감작제를 활성화하는 데 사용되는 광량에 비해 조직으로 더 깊이 침투할 수 있다는 이점을 갖는다(도 2a 및 2b). 루테튬 텍사프린은 또한 정상 조직의 선택성에 비해 종양에 대한 선택성이 가장 큰 것으로 보고된 것 중 하나이다[Young SW, et al.: Lutetium texaphyrin (PCI-0123) near-infrared, water-soluble photosensitizer. Photochem Photobiol 1996, 63:892-897]. 또한, 이것의 임상적 사용은 피부 광감수성 기간(24∼48시간)과 관련이 있다. 루테튬 텍사프린은 전이성 피부암에 대해 평가된 바 있다. 이것은 재발 유방암 및 국소성 재발 전립선암의 치료와 관련하여 현재 연구가 진행되고 있다. 종양에 대한 높은 선택성은 임상 시험에 있어서의 개선된 결과를 보증한다.
일반적으로, 이 접근법은 개별적으로, 또는 활성화 가능한 분자를 활성화하기 위한 시스템으로 통합되어, 더 높은 전자 에너지 상태의 여기를 위한 임의의 공급원(예컨대, 전기, 화학 및/또는 방사선)과 함께 이용될 수 있다. 이 과정은 광영동일 수 있거나 광영동과 유사할 수 있다. 광영동은 일반적으로 UV 광과 같은 광자 여기에 한정되는 것으로 생각되지만, 다른 형태의 방사선도 활성화 가능한 분자를 활성화하기 위해 시스템의 일부로서 사용될 수 있다. 방사선은 고에너지 방사선인 이온화 방사선, 예컨대 X선 또는 감마선(이것은 상호작용하여 물질 내에 이온쌍을 생성함)을 포함한다. 방사선은 또한 고선형 에너지 전달 조사, 저선형 에너지 전달 조사, 알파선, 베타선, 중성자빔, 가속화된 전자빔 및 자외선을 포함한다. 방사선은 또한 양성자, 광자 및 분열 스펙트럼 중성자를 포함한다. 예를 들어, 고에너지 이온화 방사선을 화학 과정과 조합하여 공명 에너지 전달에 바람직한 에너지 상태를 만들 수 있다. 이러한 여기 에너지원의 다른 조합 및 변형을 당업계에 공지된 바와 같이 조합하여, 8-MOP와 같은 활성화 가능한 분자의 활성화를 자극할 수 있다. 일례로서, 이온화 방사선을 고형 종양에 향하게 하여, 직접적으로 또는 간접적으로 8-MOP를 활성화시킬 뿐만 아니라 악성 종양 세포의 DNA를 직접적으로 손상시킬 수 있다. 이러한 예에서, 8-MOP의 이온화 방사선 또는 광영동 유사 활성화의 효과가 다른 것에 대한 보조 요법으로서 고려될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 피험체의 세포 증식 질환을 치료하는 방법으로서,
(1) 활성화될 경우 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 활성화 가능한 약학적 제제를 피험체에 투여하는 단계; 및
(2) 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지를 상기 피험체에 적용함으로써 소정의 세포 변화를 유발하는 단계
를 포함하며, 상기 개시 에너지원은 피험체를 완전히 투과할 수 있는 에너지원이고, 상기 적용은 활성화 가능한 제제를 계내에서 활성화하며, 상기 소정의 세포 변화의 발생은 세포 증식 속도를 증가 또는 감소시켜 증식 세포 질환을 치료하는 것인 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 피험체의 세포 증식 질환을 치료하는 방법으로서,
(1) 활성화될 경우 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 1종 이상의 에너지 변조제와 활성화 가능한 약학적 제제를 상기 피험체에 투여하는 단계; 및
(2) 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지를 상기 피험체에 적용함으로써 소정의 세포 변화를 유발하는 단계
를 포함하며, 상기 1종 이상의 에너지 변조제는 적용된 개시 에너지를 UV-A 또는 가시 에너지로 전환하고, 그 후 이 에너지는 계내에서 활성화 가능한 제제를 활성화하며, 상기 소정의 세포 변화의 발생은 세포 증식 속도를 증가 또는 감소시켜 증식 세포 질환을 치료하는 것인 치료 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 피험체의 세포 증식 질환을 치료하는 방법으로서,
(1) 활성화될 경우 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 활성화 가능한 약학적 제제를 상기 피험체에 투여하는 단계; 및
(2) 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지를 상기 피험체에 적용함으로써 소정의 세포 변화를 유발하는 단계
를 포함하며, 상기 적용된 개시 에너지 및 활성화 가능한 약학적 제제는 활성화될 경우 피험체 내에서 세포 용해를 유발하기에는 불충분한 일중항 산소를 생성하고, 상기 개시 에너지는 계내에서 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하며, 상기 소정의 세포 변화의 발생은 세포 증식 속도를 증가 또는 감소시켜 증식 세포 질환을 치료하는 것인 치료 방법을 제공한다.
광역동 요법 분야에서의 연구는 세포 용해를 유발하여 세포 사멸을 초래하는 데 필요한 일중항 산소의 양이 0.32×10-3 mol/L 또는 그 이상, 또는 109개 일중항 산소 분자/세포 또는 그 이상임을 확인하였다. 그러나, 본 발명에서는, 무차별적인 공격 특성으로 인해 세포 용해를 유발하여 표적 세포와 건강한 세포를 모두 용해시키는 양의 일중항 산소의 생성을 방지하는 것이 가장 바람직하다. 따라서, 본 발명에서는, 활성화될 경우 사용된 개시 에너지 또는 활성화 가능한 약학적 제제에 의해 유발된 일중항 산소 생성 수준이 세포 용해를 유발하는 데 필요한 수준보다 더 적은 것이 가장 바람직하다.
또 다른 구체예에서, 상기 활성화 가능한 약학적 제제, 바람직하게는 광활성제는 수용체 부위에 강력한 친화력을 갖는 담체에 의해 수용체 부위로 안내된다. 상기 담체는, 예를 들어 폴리펩티드일 수 있으며 광활성제와 공유 결합을 형성할 수 있다. 상기 폴리펩티드는, 예를 들어 인슐린, 인터루킨, 타이모포이에틴 또는 트랜스페린일 수 있다. 대안으로, 광활성 약학적 제제는 담체에 결합하지 않으면서 표적 세포에 강한 친화력을 가질 수 있다.
예를 들어, 유사 분열을 늦추거나 중단시키는 작용을 하는 치료제를 적용할 수 있다. 이러한 치료제는 암성 세포의 유사 분열을 중단시키지 않으면서 분열 속도가 빠른 건강한 세포 또는 줄기 세포의 분열을 늦출 수 있다. 따라서, 비표적 세포와 표적 세포 간의 증식 속도의 차이가 추가로 구별되어, 본 발명 방법의 유효성이 증대된다.
또 다른 예로서, 공격성 세포 증식 질환의 경우 유사 분열 속도가 훨씬 더 빨라서, 이는 치료제가 전신 투여되는 동안에도 악성 세포의 불균등 분배의 선택적 파괴를 초래한다. 줄기 세포와 건강한 세포는, 아폽토시스를 유발하는 광활성화된 제제에 노출될 경우에도 대대적인 예정된 세포사를 면할 수 있는데, 단, 이러한 광활성화 제제는 건강한 줄기 세포 중 상당 비율의 세포에 손상을 유발하는 결합, 유사 분열 또는 다른 메커니즘 전에 여기 상태에서 저에너지 상태로 축퇴한다. 광활성화 가능한 제제의 영향으로부터 건강한 세포를 추가로 보호하기 위해서는, 광활성화 가능한 제제의 흡수를 차단하는 차단제를 광활성화 이전에 투여할 수 있다.
미국 특허 제6,235,508호는 다양한 차단제가 이러한 목적에 적합한 것으로 확인되었다고 개시하고 있으며, 그 중 일부는 종래의 항산화제이고 일부는 아니다. 적절한 차단제로는 히스티딘, 시스테인, 타이로신, 트립토판, 아스코르베이트, N-아세틸 시스테인, 프로필 갈레이트, 머캅토프로피오닐 글리신, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 부틸화 하이드록시아니솔(BHA)을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 방법은 치료 부작용을 경감하기 위해 첨가제를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 대표적인 첨가제로는 항산화제, 보조제(adjuvant) 또는 이들의 조합을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 대표적인 일 실시형태에서, 활성화 가능한 약학적 제제로서 소랄렌이 사용되고, 활성화 에너지로서 UV-A가 사용되며, 방사선 조사의 원치않는 부작용을 줄이기 위해 항산화제가 첨가된다.
상기 활성화 가능한 약학적 제제 및 그 유도체뿐만 아니라 에너지 변조제는 투여에 적합한 약학적 조성물로 혼입될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 활성화 가능한 약학적 제제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상기 약학적 조성물은 또한 상보적 치료 또는 진단 효과를 갖는 1종 이상의 첨가제를 포함하며, 이때 상기 첨가제는 항산화제, 보조제 또는 이들의 조합 중에서 선택되는 것이다.
본원에서 사용될 때, "약학적으로 허용되는 담체"란 약제의 투여에 적합한 임의의 모든 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것이다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고, 조성물에서의 그 사용이 고려된다. 보충적 활성 화합물도 상기 조성물에 혼입될 수 있다. 화합물의 용해도 또는 제거율에 영향을 주기 위해 본 발명 화합물에 변형을 가할 수 있다. 이러한 분자들은 또한 효소 분해에 대한 내성이 증가하도록 D-아미노산을 사용하여 합성할 수도 있다. 필요에 따라, 상기 활성화 가능한 약학적 제제를 사이클로덱스트란과 같은 가용화제와 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 그 의도된 투여 경로와 상용성이 되도록 제제화된다. 투여 경로의 예로는 비경구, 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피(국소), 경점막, 직장 투여, 및 환부로의 직접 주사(예컨대, 종양으로의 직접 주사)를 들 수 있다. 비경구, 피내 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분들을 포함할 수 있다: 멸균 희석액, 예컨대 주사용수, 염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대 아스코르브산 또는 중아황산나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트, 및 등장성 조절제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. pH는 산 또는 염기, 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조절할 수 있다. 비경구 제제는 앰플, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다용량 바이알에 봉입될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 담체는 생리식염수, 정균수, 또는 인산염 완충 염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에 있어서, 상기 조성물은 멸균되어야 하고 주사가 용이할 정도로 유동성이어야 한다. 이것은 제조 및 보관 조건하에 안정해야 하고 박테리아 및 진균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 상기 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산매일 수 있다. 예를 들어, 레시틴 등의 코팅을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지하고, 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 미생물 작용은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등을 사용하여 방지할 수 있다. 많은 경우, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨을 조성물에 포함시키는 것이 바람직하다. 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써, 주사용 조성물의 흡수를 연장시킬 수 있다.
멸균 주사용 용액은, 필요에 따라 전술한 성분들 중 하나 또는 그 조합을 함유한 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입한 후, 여과 멸균을 행하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 염기성 분산매 및 전술한 것으로부터 선택되는 필요한 다른 성분들을 포함하는 멸균 비이클로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조한다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 미리 멸균 여과한 용액으로부터 임의의 추가적인 소정의 성분을 함유한 활성 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 방법이다.
경구용 조성물은 일반적으로 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구적 치료 투여를 위해서는, 상기 활성 화합물을 부형제와 혼합하여 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용한다. 경구용 조성물은 또한 구강세척액으로서 사용되는 유체 담체를 사용하여 제조할 수 있으며, 상기 유체 담체 중의 화합물은 경구 또는 스위시(swish) 투여되어, 뱉거나 삼킨다. 약학적으로 상용성인 결합제 및/또는 보조제 물질을 조성물의 일부로서 포함시킬 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분들 중 어느 것 또는 유사한 성질을 갖는 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미정질 셀룰로스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel), 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미.
흡입에 의한 투여의 경우, 상기 화합물은 적절한 추진제(예를 들어, 이산화탄소와 같은 가스) 또는 연무제를 함유하는 압력 용기 또는 디스펜서로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의해 투여될 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투하고자 하는 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 경점막 투여의 경우 계면활성제, 담즙염 및 푸시드산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비내 분무제 또는 좌제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성 화합물을 당업계에 일반적으로 알려져 있는 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제제화한다.
상기 화합물은 또한 직장 투여를 위한 좌제(예를 들어, 코코아 버터 및 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유함) 또는 정체 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 임플란트 및 미세캡슐화 전달 시스템을 비롯하여, 제어 방출 제제와 같은, 신체로부터 화합물이 신속 제거되는 것을 막는 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성의 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백하다. 이 물질은 또한 상업적으로 입수할 수 있다. 리포솜형 현탁액(바이러스 항원에 대한 단일클론 항체와 함께 감염된 세포를 표적으로 하는 리포솜을 포함함) 역시 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유익할 수 있다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태란 치료 대상 피험체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 필요한 약학적 허용 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여량 단위 형태에 대한 상세는 활성 화합물의 고유 특성 및 얻고자 하는 특정 치료 효과와 개체의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술에 있어서의 고유의 한계점에 의해 결정되고 여기에 직접적으로 좌우된다.
상기 약학적 조성물은 투여 설명서와 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 제제를 투여하는 방법은 주사 또는 경구 주입과 같은 통상적인 수단에 한정되지 않으며, 보다 진보되고 복잡한 에너지 전달 형태를 포함한다. 예를 들어, 에너지 변조제를 보유하고 발현하는 유전자 조작된 세포가 사용될 수 있다. 숙주 유래의 세포를 생물발광제를 발현하는 유전자 조작 벡터로 형질감염시킬 수 있다. 형질감염은 바이러스 벡터의 주입 또는 유전자 총과 같은 계내 유전자 치료 기법을 통해 행하거나, 또는 숙주 세포 샘플을 분리한 후 성공적인 형질감염이 되면 이것을 숙주에 재도입하는 방식으로 생체외에서 행할 수 있다.
이같이 형질감염된 세포를 질병 세포가 위치하는 부위로 삽입하거나 또는 다른 방식으로 표적화할 수 있다. 이 실시형태에서, 개시 에너지원은 ATP와 같은 생화학 에너지원일 수 있으며, 이 경우, 상기 개시 에너지원은 형질감염 세포에 직접적으로 이식된 것으로 간주된다. 대안으로, 개시 에너지원으로서 작용할 수 있는 종래의 마이크로방출체 디바이스를 질병 세포 부위에 이식할 수 있다.
또한, 여러 제제를 투여하는 순서는 특별히 한정되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 상기 활성화 가능한 약학적 제제가 에너지 변조제보다 먼저 투여될 수 있는 한편, 다른 실시형태에서는, 상기 에너지 변조제가 활성화 가능한 약학적 제제보다 먼저 투여될 수 있다. 제제의 흡수 속도, 제제의 국재화 및 분자 트래픽킹 특성 및 다른 약동학 또는 약력학 고려사항 등의 요인에 따라 다양한 순서 조합이 유익하게 이용될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명 방법의 장점은, 세포 증식 질환에 의해 손상된 세포(예컨대 분열 속도가 빠른 세포)를 특이적으로 표적화하고 계내에서 이러한 세포의 세포 변화(예컨대 아폽토시스)를 유발함으로써, 숙주의 면역계가 질병 세포에 대한 면역 반응을 갖도록 자극할 수 있다는 것이다. 숙주 자신의 면역계가 그러한 반응을 갖도록 자극되면, 활성화 가능한 약학적 제제에 의해 치료되지 않은 다른 질병 세포가 숙주 자신의 면역계에 의해 인식되어져 파괴될 수 있다. 이러한 자가 백신 효과는, 예를 들어 소랄렌 및 UV-A를 사용한 치료를 이용하여 얻을 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 또한 (1) 표적화 세포 집단을 제공하는 단계; (2) 소랄렌 또는 그 유도체로 상기 세포를 생체외에서 처리하는 단계; (3) 상기 소랄렌을 UV-A원으로 활성화하여, 표적화 세포의 아폽토시스를 유발하는 단계; 및 (4) 상기 아폽토시스 세포를 숙주 세포로 재도입하여, 표적화 세포에 대해 자기 백신 효과를 유발하는 단계로서, 상기 아폽토시스 세포가 자가 백신 효과를 유발하는 것인 단계를 포함하는, 자가 백신을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시형태는 피부암의 치료에 본 발명을 이용하는 것이다. 이 예에서, 광활성화 가능한 제제, 바람직하게는 소랄렌이 환자에게 투여되어 혈액 공급을 통해 피부 병변으로 전달된다. 제한된 침투능을 갖는 활성화원(예컨대 UV 또는 IR)은 피부에 바로 조사되는데(소랄렌의 경우), 이것은 UV광, 또는 IR원일 수 있다. IR원이 사용될 경우, 방사선은 더 깊이 침투하여 소랄렌에 의한 2개의 단일 광자 사건에 의해 UV를 발생시킨다.　
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 이러한 양태에 따른 방법은 아폽토시스 세포의 성분들을 분획으로 분리하고 각각의 분획을 숙주에서의 자가 백신 효과에 대해 테스트하는 단계를 추가로 포함한다. 그 후, 이렇게 단리되고 확인된 성분들은 숙주 면역계가 표적화 세포의 증식을 억제하도록 자극하는 효과적인 자가 백신으로서 작용할 수 있다.
본 발명의 방법은 단독으로 또는 세포 증식 질환의 다른 치료법과 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은, 경우에 따라, 문헌[Giacchetti et al, Journal of Clinical Oncology, Vol 24, No 22 (August 1), 2006: pp. 3562-3569]에 상세히 기재된 바와 같이, 시간의학에 있어서의 최근의 진보된 기술과 병용될 수 있다. 시간의학에서, 암과 같은 특정 유형의 질환을 앓고 있는 세포가 다른 세포보다 하루 중 특정 시간대에 더 잘 반응한다는 것이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 치료 효과를 증대시키기 위해 시간의학을 본 발명과 함께 이용할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 전술한 방법을 실시하기 위한 시스템 및 키트를 추가로 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명에 따른 시스템은 (1) 개시 에너지원; (2) 1종 이상의 에너지 변조제; 및 (3) 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명에 따른 시스템은 개시 에너지원 및 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 포함할 수 있다.
도 3은 본 발명의 대표적인 일 실시형태에 따른 시스템을 도시한다. 도 3에 따르면, 본 발명의 일 실시형태에 따른 대표적인 시스템이 피험체(4)로 향해진 개시 에너지원(1)을 포함할 수 있다. 활성화 가능한 약학적 제제(2) 및 에너지 변조제(3)가 피험체(4)에 투여된다. 상기 개시 에너지원은 또한 개시 에너지의 전달을 지시할 수 있는 컴퓨터 시스템(5)에 의해 제어될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 상기 개시 에너지원은 미리 선택한 좌표에 정확히 보정된 방사선 빔을 전달할 수 있도록 이미지 안내 컴퓨터 제어 성능이 구비된 선형 가속 장치일 수 있다. 이러한 선형 가속 장치의 일례로 Varian medical systems(Varian Medical Systems, Inc., 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)의 SmartBeamTM IMRT(강도 조절 방사선 요법) 시스템이 있다.
다른 실시형태에서, 적절한 개시 에너지 방출체가 구비된 내시경 또는 복강경 디바이스를 개시 에너지원으로 사용할 수 있다. 이러한 시스템에서, 상기 개시 에너지원은 조종되어 미리 선택된 좌표에 위치하게 되어, 원하는 양의 개시 에너지를 병소에 전달할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 용량 계산 및 로보트 조작 디바이스가 또한 시스템에 포함될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 또한, 개시 에너지원, 에너지 전달제 및 활성화 가능한 약학적 제제의 적절한 조합을 디자인하고 선택하기 위한 컴퓨터 구현 시스템으로서,
여기 가능한 화합물의 데이터베이스;
표적 세포 구조 또는 성분에 결합할 수 있는 여기 가능한 화합물을 확인하고 디자인하기 위한 제1 전산 모듈; 및
상기 여기 가능한 화합물의 공명 흡수 에너지를 예측하는 제2 전산 모듈
이 제공된 저장 매체를 포함하는 중앙 처리 장치(CPU)를 포함하며, 표적 세포 구조 또는 성분이 선택될 경우, 표적 구조와 결합할 수 있는 여기 가능한 화합물을 산출한 후 여기 가능한 화합물의 공명 흡수 에너지를 예측하기 위한 산출을 수행하는 것인 컴퓨터 구현 시스템이 제공된다.
도 4는 본 발명의 이러한 실시형태에 따른 대표적인 컴퓨터 구현 시스템을 도시한다. 도 4에서는, 본 발명의 일 실시형태에 따른 대표적인 컴퓨터 구현 시스템이 기억 장치에 연결된 중앙 처리 장치(CPU)를 포함할 수 있으며, 상기 CPU는 사용자 입력을 처리하여, 본 발명 방법에 사용하기 위한 에너지 스펙트럼 비교에 기초하여 개시원, 활성화 가능한 약학적 제제 및 에너지 전달제의 조합을 선택할 수 있도록 구성되어 있다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시형태를 구현하기 위한 컴퓨터 시스템(1201)을 도시한다. 이 컴퓨터 시스템(1201)은 전술한 CPU의 기능 중 일부 또는 전부를 수행하기 위한 제어 장치(55)로서 사용될 수 있다. 컴퓨터 시스템(1201)은 버스(1202) 또는 정보를 전달하기 위한 다른 통신 메커니즘 및 정보를 처리하기 위한 버스(1202)에 연결된 처리 장치(1203)를 포함한다. 상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 처리 장치(1203)에 의해 실행되는 정보와 명령을 저장하기 위한 버스(1202)에 연결된 주기억 장치(1204), 예컨대 랜덤 액세스 메모리(RAM) 또는 다른 동적 저장 장치[예를 들어, 동적 RAM(DRAM), 정적 RAM(SRAM) 및 동기식 DRAM(SDRAM)]을 포함한다. 또한, 주기억 장치(1204)는 처리 장치(1203)에 의한 명령 실행 중에 일시적 변수 또는 다른 중간 정보를 저장하는 데 사용될 수 있다. 상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 처리 장치(1203)를 위한 정적 정보 및 명령을 저장하기 위한 버스(1201)에 연결된 읽기 전용 메모리(ROM)(1205) 또는 다른 정적 저장 장치[예를 들어, 프로그래머블 ROM(PROM), 삭제 가능 PROM(EPROM) 및 전기적 삭제 가능 PROM(EEPROM)]를 추가로 포함한다.
상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 정보 및 명령을 저장하기 위한 하나 이상의 저장 디바이스, 예컨대 자기 하드 디스크(1207) 및 이동식 매체 드라이브(1208)(예를 들어, 플로피 디스크 드라이브, 읽기 전용 디스크 드라이브, 읽기/쓰기 콤팩트 디스크 드라이브, 콤팩트 디스크 쥬크박스, 테이프 드라이브 및 이동식 광자기 드라이브)를 제어하기 위한 버스(1202)에 연결된 디스크 제어 장치(1206)를 포함한다. 상기 저장 디바이스는 적절한 디바이스 인터페이스[예를 들어, 소형 컴퓨터 시스템 인터페이스(SCSI), 통합 디바이스 전자장치(IDE), 확장-IDE(E-IDE), 직접 메모리 액세스(DMA), 또는 울트라-DMA]를 사용하여 컴퓨터 시스템(1201)에 추가될 수 있다.
상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 특수 목적 로직 디바이스[예를 들어, 주문형 집적 회로(ASIC)] 또는 구성 가능 로직 디바이스[예를 들어, 단순한 프로그래머블 로직 디바이스(SPLD), 복잡한 프로그래머블 로직 디바이스(CPLD) 및 필드 프로그래머블 게이트 어레이(FPGA)]를 포함할 수 있다.
상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 컴퓨터 사용자에게 정보를 표시하는 디스플레이(1210), 예컨대 음극선관(CRT)을 제어하기 위해 버스(1202)에 연결된 디스플레이 제어 장치(1209)를 포함할 수 있다. 상기 컴퓨터 시스템은 컴퓨터 사용자와 상호작용하여 처리 장치(1203)에 정보를 제공하는 입력 장치, 예컨대 키보드(1211) 및 포인팅 디바이스(1212)를 포함한다. 상기 포인팅 디바이스(1212)는, 예를 들어 지시 정보를 전달하여 선택을 처리 장치(1203)에 명령하고, 디스플레이(1210) 상에 커서 움직임을 제어하기 위한 마우스, 트랙볼 또는 포인팅 스틱일 수 있다. 또한, 프린터가 컴퓨터 시스템(1201)에 의해 저장 및/또는 생성된 데이터의 인쇄된 리스트를 제공할 수 있다.
상기 컴퓨터 시스템(1201)은 기억 장치, 예컨대 주기억 장치(1204)에 포함된 하나 이상의 명령의 하나 이상의 시퀀스를 실행하는 처리 장치(1203)에 반응하여 본 발명의 공정 단계(예를 들어, 도 5와 관련하여 기재된 것)의 일부 또는 전부를 수행한다. 이러한 명령은 또 다른 컴퓨터 판독 가능 매체, 예컨대 하드 디스크(1207) 또는 이동식 매체 드라이브(1208)로부터 주기억 장치(1204)로 판독될 수 있다. 주기억 장치(1204)에 포함된 명령 시퀀스를 실행하기 위해 멀티 프로세싱 장치의 하나 이상로 처리 장치를 이용할 수도 있다. 대안의 실시형태에서, 소프트웨어 명령 대신에 또는 그와 함께 하드와이어 회로를 이용할 수 있다. 따라서, 실시형태는 하드웨어 회로 및 소프트웨어의 임의의 특정 조합에 한정되지 않는다.
전술한 바와 같이, 상기 컴퓨터 시스템(1201)은 본 발명의 교시에 따라 프로그램된 명령을 수용하고 데이터 구조, 표, 기록 또는 본원에 기재된 다른 데이터를 포함하기 위한 하나 이상의 컴퓨터 판독 가능 매체 또는 기억 장치를 포함한다. 컴퓨터 판독 가능 매체의 예로는 콤팩트 디스크, 하드 디스크, 플로피 디스크, 테이프, 광자기 디스크, PROM(EPROM, EEPROM, 플래시 EPROM), DRAM, SRAM, SDRAM 또는 임의의 다른 자기 매체, 콤팩트 디스크(예를 들어, CD-ROM), 또는 임의의 다른 광학 매체, 펀치 카드, 종이 테이프, 또는 구멍 패턴을 갖는 다른 물리적 매체, 캐리어 웨이브(후술함), 또는 컴퓨터가 판독할 수 있는 임의의 다른 매체가 있다.
컴퓨터 판독 가능 매체 중 어느 하나 또는 그 조합에 저장될 경우, 본 발명은 컴퓨터 시스템(1201)을 제어하고, 본 발명을 구현하기 위한 디바이스 또는 디바이스들을 구동하고, 상기 컴퓨터 시스템(1201)이 인간 사용자(예를 들어, 프린트 생산 직원)와 상호작용할 수 있도록 하는 소프트웨어를 포함한다. 이러한 소프트웨어로는 디바이스 드라이버, 오퍼레이팅 시스템, 개발 툴 및 응용 소프트웨어를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 이러한 컴퓨터 판독 가능 매체는 본 발명을 구현함에 있어서 수행되는 프로세싱의 전부 또는 일부(프로세싱이 배포된다면)를 수행하기 위한 본 발명의 컴퓨터 프로그램 제품을 추가로 포함한다.
본 발명의 컴퓨터 코드 디바이스는 스트립트, 해석 가능한 프로그램, 동적 링크 라이브러리((DLL), 자바 클래스 및 완전 실행 프로그램을 포함할 수 있으나 이들에 한정되지 않는 임의의 해석 가능 또는 실행 가능 코드 메커니즘일 수 있다. 또한, 본 발명의 프로세싱의 일부가 더 나은 성능, 신뢰성 및/또는 비용을 위해 배포될 수 있다.
본원에서 사용될 때 "컴퓨터 판독 가능 매체"란 용어는 실행을 위해 처리 장치(1203)에 명령을 전달하는 데 관여하는 임의의 매체를 말한다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 비휘발성 매체, 휘발성 매체 및 전송 매체를 포함하나 이들에 한정되지 않는 다수의 형태일 수 있다. 비휘발성 매체는, 예를 들어, 광디스크, 자기 디스크 및 광자기 디스크, 예컨대 하드 디스크(1207) 또는 이동식 매체 드라이브(1208)를 포함한다. 휘발성 매체는 동적 기억 장치, 예컨대 주기억 장치(1204)를 포함한다. 전송 매체는 버스(1202)를 구성하는 선을 비롯한 동축 케이블, 구리선 및 광 섬유를 포함한다. 상기 전송 매체는 또한 라디오파 및 적외 데이터 전송 중에 발생하는 것과 같은 음파 또는 광파의 형태일 수 있다.
다양한 형태의 컴퓨터 판독 가능 매체가 실행을 위한 처리 장치(1203)로의 하나 이상의 명령의 하나 이상의 시퀀스를 수행하는 데 관여될 수 있다. 예를 들어, 상기 명령은 처음에는 원격 컴퓨터의 자기 디스크에 기억될 수 있다. 상기 원격 컴퓨터는 본 발명의 전부 또는 일부를 원격으로 실행하기 위한 명령을 동적 기억 장치로 로드하여 모뎀을 사용한 전화선을 통해 명령을 전송할 수 있다. 컴퓨터 시스템(1201) 로컬 모뎀은 전화선 상의 데이터를 수신하고 데이터를 적외선 신호로 전환하기 위해 적외선 송신기를 사용한다. 버스(1202)에 연결된 적외선 검출기는 적외선 신호에 기억된 데이터를 수신하여 버스(1202) 상의 데이터에 위치시킨다. 버스(1202)는 주기억 장치(1204)로 데이터를 운반하고, 이로부터 처리 장치(1203)가 명령을 회수하여 실행한다. 주기억 장치(1204)에 의해 수신된 명령은 처리 장치(1203)에 의해 실행되기 전 또는 후에 경우에 따라 저장 장치(1207 또는 1208)에 저장될 수 있다.
상기 컴퓨터 시스템(1201)은 또한 버스(1202)에 연결된 통신 인터페이스(1213)를 포함한다. 상기 통신 인터페이스(1213)는, 예를 들어 지역 정보 통신 네트워크(LAN)(1215), 또는 인터넷과 같은 또 다른 통신 네트워크(1216)에 접속되는 네트워크 링크(1214)에 2 방향 데이터 전송을 연계한다. 예를 들어, 상기 통신 인터페이스(1213)는 임의의 패킷 교환 LAN에 부착하기 위한 네트워크 인터페이스 카드일 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 통신 인터페이스(1213)는 상응하는 유형의 통신선에 데이터 통신 접속을 제공하는 비대칭 디지털 가입자 회선(ADSL) 카드, 종합 정보 통신 네트워크(ISDN) 카드 또는 모뎀일 수 있다. 무선 링크 역시 구현될 수 있다. 임의의 이같은 구현에 있어서, 상기 통신 인터페이스(1213)는 다양한 유형의 정보를 나타내는 디지털 데이터 흐름을 운반하는 전기, 전자기 또는 광학 신호를 전송하고 수신한다.
네트워크 링크(1214)는 일반적으로 하나 이상의 네트워크를 통해 다른 데이터 디바이스로 데이터 통신을 제공한다. 예를 들어, 상기 네트워크 링크(1214)는 로컬 네트워크(1215)(예를 들어, LAN)을 통해 또는 통신 네트워크(1216)를 통해 통신 서비스를 제공하는 서비스 제공자에 의해 작동되는 장치를 통해 다른 컴퓨터로의 접속을 제공할 수 있다. 상기 로컬 네트워크(1214) 및 통신 네트워크(1216)는, 예를 들어 디지털 데이터 흐름을 운반하는 전기, 전자기 또는 광학 신호 및 관련된 물리적 층(예를 들어, CAT 5 케이블, 공축 케이블, 광 섬유 등)을 이용한다. 다양한 네트워크를 통한 신호와 네트워크 링크(1214) 상의 신호 및 통신 인터페이스(1213)을 통한 신호(이것은 컴퓨터 시스템(1201) 여기 저기로 디지털 데이터를 운반함)는 신호에 기초하여 베이스밴드 신호로 또는 캐리어 웨이브 기초 신호로 실행될 수 있다. 상기 베이스밴드 신호는 디지털 데이터 비트의 흐름을 설명하는 비변조 전기 펄스로서 디지털 신호를 전달하는데, 여기서 "비트"란 용어는 부호를 의미하는 것으로 광범위하게 해석되어야 하며, 각각의 부호는 적어도 하나 이상의 정보 비트를 전달한다. 상기 디지털 데이터는 또한 전도 매체 상에서 증폭되거나 증폭 매체를 통해 전자기파로서 전송되는 캐리어 웨이브, 예컨대 진폭, 상 및/또는 주파수 편이 변조 신호를 변조시키는 데 사용될 수 있다. 따라서, 디지털 데이터는 "와이어" 통신 채널을 통해 비변조 베이스밴드 데이터로서 송신되고/되거나, 캐리어 웨이브의 변조를 통해 베이스밴드와는 다른 소정의 주파수 밴드 내에 송신될 수 있다. 상기 컴퓨터 시스템(1201)은 프로그램 코드를 비롯한 데이터를 네트워크(들)(1215 및 1216), 네트워크 링크(1214) 및 통신 인터페이스(1213)를 통해 전송하고 수신할 수 있다. 또한, 상기 네트워크 링크(1214)는 LAN(1215)을 통해 휴대용 디바이스(1217), 예컨대 개인용 휴대 정보 단말기(PDA), 랩탑 컴퓨터 또는 휴대폰으로의 접속을 제공할 수 있다.
도 1에 도시된 대표적인 에너지 스펙트럼 역시 이 컴퓨터 구현 시스템에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 시스템에 유용한 반응제와 화학물질은 본 발명의 적용이 용이하도록 키트 내에 포장될 수 있다. 대표적인 일 실시형태에서, 소랄렌과, 자가 백신의 용이한 분획화와 단리를 위한 분획화 용기을 포함하는 키트가 고려된다. 키트의 추가적인 실시형태는 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제, 에너지가 제공될 경우 1종 이상의 활성화 가능한 제제를 활성화할 수 있는 1종 이상의 에너지 변조제 및 안정한 형태로 상기 제제를 저장하기에 적합한 용기를 포함하고, 바람직하게는 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제 및 1종 이상의 에너지 변조제를 피험체에 투여하고, 개시 에너지원으로부터의 개시 에너지원을 적용하여 상기 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하는 것에 관한 설명서를 추가로 포함한다. 상기 설명서는 키트 삽입물에 인쇄된 형태, 하나 이상의 용기 상에 인쇄된 형태뿐만 아니라 전자 저장 매체(예컨대 컴퓨터 판독 가능 저장 매체) 상에 제공된 전자적 저장 설명서를 비롯한 임의의 원하는 형태일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 경우에 따라, 사용자가 정보를 통합하여 제어량을 계산하고 방사선원의 강도를 계산하고 제어할 수 있도록 컴퓨터 판독 가능 저장 매체 상에 소프트웨어 패키지가 포함된다.
지금까지 본 발명을 개괄적으로 설명하였으나, 단지 예시를 목적으로 본원에 제공된 것으로 달리 명시하지 않는 한 한정을 의도한 것이 아닌 특정한 구체적인 실시예를 참조할 때 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있다.
실시예
실시예 1
제1 실시예에서는, 쌍극자-쌍극자 공명 에너지 전달을 이용하여, 방출 파장이 중첩되는 광활성제에 대한 자극 에너지원으로서 비타민 B12를 사용한다.
Figure pat00008
상기의 표 2에 제시된 바와 같이, 비타민 B12는 최고 여기 파장이 약 275 nm, 최고 방출 파장이 305 nm이다. 표 4는 감마선원으로부터의 UV 및 광 방출을 보여준다. 이 실시예에서는, 113Sn 및/또는 137Cs를 비타민 B12에 의해 킬레이트화한다. 상기 비타민 B12는 종양 세포에 의해 우선적으로 흡수된다. 따라서, B12는 광활성화 분자로서 미리 투여되는 8-MOP에 근접하여 이것을 활성화할 수 있다. 비타민 B12의 방출 대역은 8-MOP의 여기 대역과 중첩된다; 따라서, 광 및 공명 에너지 전달은, 비타민 B12가 8-MOP에 근접할 때 발생한다. 8-MOP는 활성화되어 종양 세포의 DNA에 결합함으로써 생체내에서 자가 백신 효과를 유발한다.
실시예 2
이 실시예에서는, 금 나노입자를 비타민 B12 복합체에 의해 킬레이트화한다. 금 나노입자를 자극하기 위해 적절한 광원을 사용하거나, 금 나노입자 이외에도 표 4에 기재된 UV 방출체 중 하나로 비타민 B12를 킬레이트화할 수 있다. 종양 세포는 비타민 B12 복합체를 우선적으로 흡수함으로써, 활성화된 금 나노입자가 8-MOP 및/또는 미리 투여된 다른 광활성화 가능한 분자로부터 50 nm 내에 있도록 한다. 따라서, 공명 에너지 전달은 광활성화 가능한 분자, 예컨대 8-MOP를 활성화하고, 활성화된 8-MOP는 종양 세포 내의 DNA에 결합하여, 아폽토시스 및 자가 백신 효과를 유발한다.
추가적인 예에서, 금 나노입자는 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 5개 금 원자의 클러스터이다. 따라서, 상기 금 나노입자는 8-MOP 및 광영동 및/또는 광역학 효과를 나타낼 수 있는 다른 UV 활성화 가능한 제제에 대한 정확한 대역에서 UV를 방출한다.
빨리 증식하고 있는 세포는 티미딘 및 메티오닌 흡수가 증가된 것으로 확인되었다[참고 문헌: M. E. van Eijkeren et al., Acta Oncologica, 31, 539 (1992); K. Kobota et al., J. Nucl. Med., 32, 2118 (1991); 및 K. Higashi et al., J. Nucl. Med., 34,773 (1993)]. 메틸코발아민은 메티오닌 합성에 직접적으로 관여하고 티미딜레이트 및 DNA의 합성에 간접적으로 관여하기 때문에, 메틸코발아민뿐만 아니라 코발트-57-시아노코발아민 역시 분열 속도가 빠른 조직에서 흡수가 증가하는 것으로 확인되었다[참고 문헌: B. A. Cooper et al., Nature, 191, 393 (1961); H. Flodh, Acta Radiol. Suppl., 284, 55 (1968); L. Bloomquist et al., Experientia, 25, 294 (1969)]. 또한, 가속화된 티미딘 도입 및 DNA 합성 중에 트랜스코발아민 II 수용체의 수가 상향 조절되는 것이 몇 종의 악성 세포주에서 입증되었다[참고 문헌: J. Lindemans et al., Exp. Cell. Res., 184, 449 (1989); T. Amagasaki et al., Blood, 26, 138 (1990); 및 J. A. Begly et al., J. Cell Physiol. 156, 43 (1993)]. 비타민 B12는 수용성이고 알려진 독성이 없으며, 신사구체 여과에 의해 과량 분비된다. 또한, 비타민 B12의 흡수는 아산화질소 및 다른 약학적 제제의 투여에 의해 잠재적으로 조작이 가능할 수 있다[D. Swanson et al., Pharmaceuticals in Medical Imaging, MacMillan Pub. Co., NY (1990), 621-628면].
본 발명의 바람직한 실시형태는 활성화 가능한 약학적 제제로서 소랄렌(가장 바람직하게는 8-MOP 또는 AMT)을 사용하고, 에너지 변조제로서 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 5개 금 원자의 클러스터를 갖는 금 나노입자를 사용하며, 개시 에너지원으로서 X선을 사용하고, 상기 에너지 변조제에 의해 방출된 생성 에너지로서 UV-A를 사용하며, 소랄렌 화합물이 활성화될 때 표적 세포의 아폽토시스가 초래된다.
본 발명의 추가적인 변형예와 변경예가 상기 교시에 비추어 가능하다는 것은 분명하다. 따라서, 첨부된 청구의 범위 내에서 본 발명은 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (18)

  1. 소정의 세포 변화를 유발할 수 있는 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제로서, 상기 소정의 세포 변화는 세포 증식 질환을 치료하는 것이고, 상기 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는, 소랄렌, 파이렌 콜레스테릴올레에이트, 아크리딘, 포르피린, 플루오레세인, 로다민, 16-디아조코티손, 에티듐, 블레오마이신의 전이 금속 착물, 데글리코블레오마이신의 전이 금속 착물, 유기 백금 착물, 알록사진, 비타민 K, 비타민 L, 비타민 대사물질, 비타민 전구체, 나프토퀴논, 나프탈렌, 나프톨 및 평면적 분자 입체구조(conformation)를 갖는 나프톨, 포르포린포르피린, 염료, 페노티아진, 쿠마린, 퀴놀론, 퀴논, 안트로퀴논, 7,8-디메틸-10-리비틸, 이소알록사진, 7,8,10-트리메틸이소알록사진, 7,8-디메틸알록사진, 이소알록사진-아데닌 디뉴클레오티드, 알록사진 모노뉴클레오티드, 알루미늄(III) 프탈로시아닌 테트라설포네이트, 헤마토포르피린, 및 프탈로시아닌으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제;
    에너지가 제공될 때 상기 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화할 수 있는 1종 이상의 에너지 변조제로서, 상기 1종 이상의 에너지 변조제는 인광제(phosphorescent agent), 형광제(fluorescent agent) 및 발광제(luminescent agent)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 에너지 변조제; 및
    안정한 형태로 상기 약학적 제제 및 에너지 변조제를 저장하기에 적합한 용기
    를 포함하는, 세포 증식 질환 치료를 수행하기 위한 키트.
  2. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제 및 1종 이상의 에너지 변조제를 피험체에 투여하고, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화할 수 있는 에너지를 적용하여 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하는 것에 대한 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  3. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 소랄렌 또는 쿠마린으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
  4. 제3항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 소랄렌 또는 8-메톡시소랄렌(8-MOP)으로부터 선택되는 소랄렌인 키트.
  5. 제1항에 있어서, 1종 이상의 에너지 변조제는 단일 에너지 변조제이고, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제에 연결되는 것인 키트.
  6. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 표적 세포의 수용체 부위에 결합할 수 있는 담체에 연결되는 것인 키트.
  7. 제6항에 있어서, 담체는 인슐린, 인터루킨, 타이모포이에틴 및 트랜스페린으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리펩티드인 키트.
  8. 제6항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 공유 결합에 의해 담체에 연결되는 것인 키트.
  9. 제6항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 비공유 결합에 의해 담체에 연결되는 것인 키트.
  10. 제6항에 있어서, 수용체 부위가 표적 세포의 핵산, 표적 세포 상의 항원성 부위, 및 표적 세포 상의 에피토프 중에서 선택되는 것인 키트.
  11. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 표적 세포에 대한 결합 친화력을 갖는 것인 키트.
  12. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 표적 세포에 의해 우선적으로 흡수될 수 있는 것인 키트.
  13. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 피험체에서 세포 증식 질환을 갖는 표적 세포에 대한 자가 백신 효과를 유발하는 것인 키트.
  14. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 DNA 인터칼레이터 또는 할로겐화된 DNA 인터칼레이터인 키트.
  15. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 하나 이상의 순차적 단일 광자 흡수 사건에 의해 활성화되는 것인 키트.
  16. 제1항에 있어서, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제는 광케이지(photocage) 내에 포함된 활성제를 포함하고, 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화할 수 있는 에너지를 제공하는 에너지원에 노출될 경우, 상기 광케이지는 활성제로부터 해리되어 상기 활성제를 이용 가능한 상태로 만드는 것인 키트.
  17. 제1항에 있어서, 소정의 세포 변화는 암을 치료하는 것이고, 활성화 가능한 약학적 제제는 8-메톡시소랄렌(8-MOP) 또는 4'-아미노메틸-4,5',8-트리메틸소랄렌(AMT)이며, 1종 이상의 에너지 변조제는 X선 수용 시 1종 이상의 활성화 가능한 약학적 제제를 활성화하는 빛을 방출하는 것인 키트.
  18. 제1항에 있어서, 1종 이상의 에너지 변조제는 생체적합성 형광 금속 나노입자, 형광 염료 분자, 금 나노입자, 폴리아미도아민 덴드리머에 의해 캡슐화된 수용성 양자점, 루시퍼라제, 생체적합성 인광 분자, 복합 전자기 에너지 하베스터 분자, 및 강한 발광을 낼 수 있는 란탄계열 킬레이터로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 키트.
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