TW201442747A - 白蛋白組織支架 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露了一種由白蛋白製成的組織支架，其具有連續的固態網絡和空隙。本發明同時揭露了由各種動物之白蛋白製備該組織支架的方法。
Description
組織支架是一種三維多孔性材料，可以支持細胞的貼附，生長及分化，可用於人體外或人體內，據以指引新組織的形成。在組織工程裡，組織支架是發展用來替換受損的人體組織，是有用的生醫材料。在過去，各種合成或天然來源的材料已經被加工製成組織支架，譬如各種聚合物，共聚物，金屬，蛋白質和多醣類。而也有許多物理和化學的加工方法已被應用在製作組織支架上，譬如自組裝性材料，靜電紡絲法，冷凍乾燥法，氣體形成法，和乳化法等。
理想的組織支架必須具有足夠的機械強度以保持其多孔性結構。理想的組織支架的材料必須具有細胞粘著性，能提供結合力與細胞彼此交互作用。理想的組織支架內有許多空隙，允許流體攜帶細胞，養份，以及生長因子等自由的擴散至整個材料的每個孔洞內。較好的組織支架應是生物可降解的，並且被新形成的組織所取代。材料自身及其降解物並無對細胞不利的影響，譬如致細胞壞死，細胞凋亡，細胞轉化和至癌性。材料及其降解物具有良好的免疫相容性，不會引起局部免疫反應和全身性發炎反應。降解物能通過血液循環被排除抑或是被細胞攝取利用。優選的材料其降解物也具有額外的優點是能被細胞所吸收而作為營養的成分或能量的來源。優選的材料可提供足夠大小的空間，促使細胞群落生成，而這可
能有利於新組織形成。優選的組織支架的分解速率應恰當，其與新組織形成的速率能互相匹配。
據此，有必要開發出許多各種不同類型的組織支架，各自賦予其獨特的機械力學和生物學上的優點特性，以滿足在組織工程的各種應用和需求。
白蛋白是一種血漿蛋白。白蛋白能與脂肪酸，膽固醇，離子，代謝物，細胞激素和各種藥物互相結合，其作為一種載體分子透過血液循環將其所攜帶的分子輸送分配至全身。白蛋白同時也具有維持血液滲透壓的重要功能。已知許多動物都具有此種蛋白質以保持血液循環的正常生理功能。
Kowanko在美國專利號US5385606內描述一種方法來產生組織粘合劑，在其中二醛或多醛類做為交聯劑以交聯動物衍生的蛋白質溶液，兩者混合後轉變成粘接劑。
Nonaka等人(Agricultural and Biological Chemistry 53：2619,1989)發表利用微生物轉麩胺醯胺酶(EC2.3.2.13)，其系一分離自鏈黴菌屬的微生物中的酶，用來聚合人類白蛋白，而且該反應是在沒有鈣離子的緩衝溶液內所進行。
本發明的特徵在於製成組織支架的材料是由動物白蛋白所構成的。本發明還提供了方法，能自各種動物白蛋白，包括人，牛和豬的白蛋白做為來源，製備這些白蛋白的組織支架。白蛋白組織支架可具有多
種不同的形狀，例如圓柱體，立方體，矩形等並且具有不同尺寸的大小之一種三維多孔性之固態物質。白蛋白組織支架內包括一個固態網路，該網路的結構包括一種白蛋白聚合物。在白蛋白組織支架內其餘未填滿的空間為一空隙，氣體和液體可以填滿該空隙。白蛋白組織支架在組織工程中是一種有用的材料，用以提供一種框架讓細胞附著、增殖以及指引新組織的生成。
根據本發明之一個態樣，所述之白蛋白組織支架係包括一種白蛋白的聚合物。本發明揭露利用化學交聯劑和交聯酶這兩種交聯方法均可用於製備白蛋白聚合物。在一化學聚合反應裡，化學交聯劑聚合白蛋白成為白蛋白聚合物。在酶聚合反應裡，交聯酶聚合白蛋白成為白蛋白聚合物。化學交聯的白蛋白聚合物和酶交聯的白蛋白聚合物這兩種白蛋白聚合物都可以適用。利用本發明白蛋白組織支架已經成功製備自化學交聯的白蛋白聚合物和酶交聯的白蛋白聚合物。其它化學交聯劑和蛋白交聯酶並沒有在本發明內揭露，但它們不應解釋為限制本發明的技術手段與實施態樣。
依據本發明的一個的實施例，一種二醛交聯劑，係戊二醛其可用於交聯白蛋白。在一20%重量百分比的白蛋白溶液內加入重量比為15至30倍的戊二醛。利用戊二醛進行交聯是一種屬於化學交聯法所得到的白蛋白的聚合物。該交聯反應的相關技術已揭露於美國專利號US5385606內。
依據本發明的一個的實施例，一種交聯酶，係自微生物鏈黴菌屬微生物的一種轉麩胺醯胺酶可以用於交聯白蛋白。在一5%重量百分比的白蛋白溶液內加入百分之一重量的微生物轉麩胺醯胺酶。利用微生物轉麩胺醯胺酶進行交聯是一種屬於酶交聯法所得到的白蛋白聚合物。該交聯
反應的相關技術揭露於Agricultural and Biological Chemistry 53：2619,1989 53：2619，1989。
根據本發明之一個態樣，聚合反應所得到的白蛋白聚合物是非均質的。寡聚物，低分子量，和高分子量的白蛋白聚合物皆存在於白蛋白聚合反應內。高分子量的白蛋白聚合物不溶於水溶液中，容易自寡聚物和低分子量之白蛋白聚合物利用離心分離出之。當聚合反應完成後，白蛋白聚合物先使用均質機將之均質化於一溶液內，之後以2,330×g離心5分鐘的離心力將高分子量的白蛋白聚合物自白蛋白的聚合反應裡回收。本文內“白蛋白聚合物”該術語係指一種自聚合反應中純化得到的白蛋白聚合物，其包括了高分子量的白蛋白聚合物，基本上已去除多數的寡聚物和低分子量白蛋白聚合物。
根據本發明之一個態樣，白蛋白組織支架的多孔性結構是在冷凍乾燥處理期間形成的。將白蛋白聚合物置於一個鑄模裡，冷凍之，然後進行真空乾燥。組織培養盤或組織培養皿可作為鑄模以鑄成各種形狀和尺寸的白蛋白組織支架，在本發明中最優選的鑄模是96孔組織培養盤。所得到的白蛋白組織支架進一步以氣相交聯劑，甲醛處理之。甲醛的蒸燻處理可使白蛋白聚合物分子之間進一步進行交聯，永久性的固定白蛋白組織支架的形狀。甲醛的蒸汽來自一個含4%甲醛溶液中，蒸燻處理持續的時間約1小時。
依據本發明的一個實施例，以電子顯微鏡觀察白蛋白組織支架的表面顯示出其表面為多孔性結構。白蛋白組織支架的表面孔洞之孔徑與白蛋白交聯的程度成反比。經幾何量測這些孔洞的大小後，按結果顯示
其具孔徑約在百微米左右，其中多數在42~225微米的範圍內。這些表面孔洞夠大，足夠將通常直徑大小在10至50微米左右的動物細胞移入到這些孔洞內。
依據本發明的一個實施例，以電子顯微鏡觀察白蛋白組織支架的內部顯示出其內部具多孔性結構。白蛋白組織支架的內部孔洞其孔徑與白蛋白交聯接的程度成反比。經幾何量測這些孔洞的大小後，按結果顯示其孔徑大小約在幾微米至百微米左右，多數與相應的表面孔洞的幾何形狀的測量結果相同。這些內部孔洞是夠大的，應允許通常大小在10至50微米的直徑的動物細胞在這些孔洞間進行遷移。
依據本發明的某些實施例，本發明的特徵在於構成白蛋白組織支架的固體物質是具有連續固態網路的。相同的孔洞結構可以在同樣一個白蛋白組織支架的表面和內部發現。電子顯微鏡的檢查過程中也發現了孔洞和孔洞間具有一些間隙，彼此可以互相連接。
依據本發明的一個實施例，白蛋白組織支架可吸收大量液體，例如水，磷酸鹽緩衝鹽水，等張溶液和組織培養基。白蛋白組織支架的水份吸收其水對白蛋白的組織支架的重量比率約在16至44，與白蛋白聚合物交聯程度是成反比的。
依據本發明的一個實施例，浸濕的白蛋白組織支架具有回彈性。對白蛋白組織支架施力壓縮時，白蛋白組織支架內吸收的液體會被排出。白蛋白組織支架能重新吸收液體且自壓縮變形恢復。在乾燥條件下，白蛋白組織支架並無顯著的此種回彈能力。透過壓縮循環測試的機械試驗實驗顯示，在一水槽內對白蛋白組織支架施以0.8的壓縮應變後，其具有自
此壓縮應變完全反彈恢復，類似海綿的屬性。
依據本發明的一個實施例，白蛋白組織支架支持動物細胞的貼附。將人類間業系幹細胞繼代培養在白蛋白組織支架裡。經繼代培養一日後，將細胞以4%聚甲醛溶液固定之，續以丙酮脫水之，然後進行電子顯微鏡的檢查，結果發現細胞結合至支架上。各種哺乳動物來源的細胞均能接種在白蛋白組織支架。細胞來源選擇的考量係取決於使用者於使用上的意圖。優選的細胞來源係選自於血液，臍帶血，羊水，皮膚，脂肪，骨髓，和各種其它手術檢體所衍生出的體細胞和幹細胞所組成的群體內。
白蛋白組織支架的化學結構是多肽，其可通過蛋白酶作用將之水解降解成短肽鏈之片段或氨基酸，隨後這些降解物可被活細胞所吸收和利用。本發明提供了製造此種新穎組織支架的方法。各種自天然或重組來源具相似的氨基酸組成，胜肽序列和三級結構的白蛋白皆適用本發明的方法。
圖1係自重量比為1比15之戊二醛對白蛋白之化學性聚合法所製備的一白蛋白組織支架的表面SEM圖像。
圖2係自重量比為1比20之戊二醛對白蛋白之化學性聚合法所製備的一白蛋白組織支架的表面SEM圖像。
圖3係自重量比為1比25之戊二醛對白蛋白之化學性聚合法所製備的一白蛋白組織支架的表面SEM圖像。
圖4係自重量比為1比30之戊二醛對白蛋白之化學性聚合法所製備的一白蛋白組織支架的表面SEM圖像。
圖5係自重量比1比100之微生物轉麩胺醯胺酶對白蛋白之酵素性聚合法所製備的一白蛋白組織支架的表面SEM圖像。
圖6係圖5樣品之內部SEM圖像。
圖7係一白蛋白組織支架在水箱內進行循環壓縮測試的結果。
圖8係一接種間葉系幹細胞的白蛋白組織支架的SEM圖像。
組織支架係一具連續的固態網路之物質。組織支架的固態網路其構成源自於聚合反應所製備的一種白蛋白的聚合物。化學交聯劑所催化的聚合反應和轉麩胺醯胺酶所催化的聚合反應，上述兩種製備都可以用來產生白蛋白聚合物。優選的動物白蛋白係選自牛白蛋白，人白蛋白和豬白蛋白所組成的群組中。優選的聚合反應是在溫和條件中進行，不使用有機溶劑，100%純水相，中性pH值，緩和之緩衝液和鹽類強度，聚合反應過程中沒有大量產熱，沒有加熱的需求，也不需要離散劑。
市售之動物白蛋白是以乾燥凍乾粉末狀態提供。這些粉末被溶解在合適的反應緩衝液內成為白蛋白溶液。優選的緩衝液係選自BICINE，HEPES，MOPS，和TRIS所組成的群組中。在一化學交聯反應裡，一種二醛被加入到白蛋白溶液內。在一酵素交聯反應裡，一種轉麩胺醯胺酶被加到白蛋白溶液內。
聚合反應在37℃的溫度進行。各個白蛋白分子間於的廣泛交聯於此條件下進行。聚合反應的進行可以通過攪拌的方式予以追踪。反應首先變成為高粘度，然後再轉變成固體。溶液固化所需的時間差異很大，
取決於反應所使用的交聯劑和白蛋白兩者的使用量。首選的反應進行時間為0.5至24小時之間。
在本發明中發現，聚合反應之後被並非所有的白蛋白分子都被聚合成高分子量的聚合物。一些白蛋白是以未聚合物或低聚合物狀態被發現。聚合的白蛋白組成通常是用SDS-PAGE分析測定。使用一變性溶液和一機械勻質器用於破壞白蛋白聚合物之間的非共價蛋白-蛋白相互作用。優選的變性劑是尿素和胍。優選的機械均勻化方法係選自於移液吸排，細切和絞碎，高壓細胞均質機，組織研磨器，電動組織均質機，攪拌摻合機所構成的群組中。
在本發明中發現，離心可以有效地自聚合反應裡回收高分子量白蛋白的聚合物。高分子量的白蛋白的聚合物是不溶性的，可以用約2330g離心力約5分鐘離心沉澱之。白蛋白的寡聚物和低聚物則存留在上清液中。
在本發明中，白蛋白聚合物包括高分子量白蛋白聚合物，其組成基本係不含低分子量白蛋白聚合物和白蛋白低聚物。白蛋白聚合物可以自酵素或化學聚合反應來製備之。
在本發明中，冷凍乾燥前白蛋白聚合物須經由一稀釋的酸水溶液清洗。優選的物質是純水或係選自於甲酸，乙酸，乳酸和檸檬酸所組成的群組中。洗滌過的白蛋白聚合物轉移到成型模具，在低溫下冷凍，然後冷凍乾燥。本發明使用一種可以保持在小於100毫托壓力之凍乾機。
在本發明中，氣態的甲醛被用來交聯白蛋白聚合物。甲醛蒸燻處理後固定了白蛋白組織支架的大小和形狀。
2克的牛血清白蛋白(純度>98%；購自Sigma公司)溶於19毫升50mM的BICINE，pH值8.3緩衝液中。該溶液以離心濃縮管(GE Healthcare)，濃縮成10毫升最終體積。白蛋白溶液保存在攝氏4℃冰箱。50%戊二醛溶液(Sigma)和純水(Millipore)用來新鮮製備稀釋濃度為25%，12.5%，6.25%，3.13%，1.56和0 78%的戊二醛試劑。將試劑保持在冰上，以防止稀釋的戊二醛溶液的自發性降解。0.020毫升不同濃度的戊二醛被加入0.180毫升的牛血清白蛋白溶液，立即用混合器將兩者在一新塑膠管內充分混合。樣品置於37℃。經30分鐘後肉眼觀察到下面結果：
將實施例1所得之樣品返回到恆溫箱，進行額外11.5小時
的反應。每個樣品的肉眼觀察結果仍和之前相同。將3.4毫升8M尿素溶液加入到每個樣品裡。對於固態樣品，將內容物移至組織研磨器(Kontes)然後用勻質機(IKA)以2000轉來回數趟勻質之。勻質化的處理過程中樣品保持在冰上，以防止過熱。對於液態樣品，內容物以混合器混合之。將所得到的勻質物用十二烷基硫酸鈉-聚丙烯醯胺膠片電泳分析之。把含還原劑的的NuPAGE LDS(Life Technologies)樣品緩衝液加入樣品，然後載入NuPAGE Bis-Tris Mini gel(Life Technologies)膠片內進行電泳。電泳完成後，膠片用Instant blue(Novexin)染色之。以下是膠片經染色後的觀察結果：
白蛋白組織支架的製備過程如下。將2克牛血清白蛋白，
其購自Sigma公司純度超過98%，溶解在8.8毫升50mM的BICINE，pH值8.3之緩衝液中。白蛋白溶液保存在4攝氏度冰箱。將0.026，0.020，0.016和0.013毫升的50%戊二醛溶液加入1毫升的白蛋白溶液內其分別對應於1：15，1：20，1：25和1：30的戊二醛對白蛋白之重量比。樣品置於37℃恆溫箱2小時。將40毫升之6M尿素，0.1M醋酸鈉，pH值5.0的冰冷溶液加入到每個樣品中，然後勻質化。將所得勻質液用2330g離心5分鐘後，將含高分子量白蛋白聚合物之沈澱自每個樣品中回收。將40毫升的0.1%乳酸(Sigma)加入並懸浮白蛋白聚合物，在室溫下放置5分鐘，然後離心以2330g離心力離心5分鐘。乳酸洗滌之步驟計三次，將尿素自白蛋白聚合物內去除。用排量式吸管(Gilson)把體積為0.1毫升之白蛋白聚合物轉移至96孔培養盤(Falcon)中。將樣品置於-80℃超低溫冰櫃(Thermo)1小時，然後置於冷凍乾燥機(VIRTIS)24小時。經冷凍乾燥後獲得多孔隙支架。將樣品放置在2.5升容器，容器的底部放置250毫升4%多聚甲醛(Sigma)。在室溫下進行的蒸燻交聯處理1小時。製備好的組織支架存放在乾燥盒內。
掃描式電子顯微鏡。白蛋白組織支架用導電膠帶(EMS)固定在樣品台上。樣品經鍍金處理後於掃描式電子顯微鏡(JEOL)下觀察。為了觀察內部結構，將觀察過的白蛋白組織支架回收，用刀片(Leica)水平對切之成為兩片後再繼續進行觀察。材料表面微孔直徑估計為如下：表3
吸水性。白蛋白組織支架浸泡在純水(Millipore)中，然後測定濕重。用濾紙(Whatman)自潮濕的白蛋白組織支架吸走水分成半乾燥狀，然後放置於60℃的烘箱中2小時。隨後測定脫水樣品的乾燥重量。水結合計算為重量比，將濕重除以乾燥後的重量。獲得的結果如下：
循環壓縮測試。樣品以Milli Q水沖洗之。樣品放置在一個3公分大的組織培養皿內，其中含有1毫升的Milli Q水。循環壓縮測試是在常溫常壓下環境下以材料測試機(Instron)檢測之。
細胞貼附。將白蛋白組織支架浸泡在純水(Millipore)中，用Dulbecco氏生理食鹽水(Invitrogen)和培養基(Invitrogen)各洗滌三次。將間葉系幹細胞(Cambrex)以每毫升106細胞量的密度懸浮在培養基內。吸取10微升之細胞懸浮液至準備好的白蛋白組織支架上。經過24小時培養後，樣品用Dulbecco氏生理食鹽水洗滌三次，然後在室溫下用4%聚甲醛/生理食鹽水固定1小時。樣品浸泡在6.8%蔗糖/生理食鹽水中隔夜，續用丙酮脫水，最後用臨界點乾燥器(Tousimis)乾燥之。樣品經鍍金處理後於掃描式電子顯微鏡(JEOL)下觀察之。
製備白蛋白聚合物的方法如下。將0.05克之人，牛或豬的血清白蛋白(純度>98%，全部購自Sigma)溶解於0.475毫升之50mM BICINE，pH 8.3的緩衝液內。加入0.5毫升的1mg/mL的微生物轉谷氨酰胺酶(AJINOMATO)和0.025毫升的0.5M二硫代蘇糖醇(Sigma)至白蛋白溶液內，以進行聚合反應。將反應置於37℃烘箱內18小時。得到的固化白蛋白勻質在9毫升的6M尿素，0.1M醋酸鈉，pH值5.0之溶液內。將勻質液以2330g離心力離心5分鐘，並去除上清液。將白蛋白聚合物以9毫升0.1%乳酸懸浮之。將懸浮液以2330g離心力離心5分鐘。重複乳酸洗滌步驟兩次。將0.1毫升的白蛋白聚合物轉移到96孔培養盤內。將該培養盤置於-80℃超低溫冷凍櫃內1小時以冷凍之，隨後轉移到冷凍乾燥機內24小時。經冷凍乾燥後，生成多孔性組織支架。然後將該培養盤置放置在2.5公升密閉容器內包含250毫升4%的聚甲
醛。在室溫下約25℃下進行交聯處理1小時。製備好的組織支架存放在乾燥箱內。經檢查後該組織支架有以下特徵：孔隙大約介於54微米至124微米間，吸水性約43.4±1.5，在水中具有回彈性。
Claims (18)
- 一種具有實質上連續固態網路和空隙的組織支架，其組成包含一種白蛋白聚合物。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白聚合物其組成包含一種化學性聚合的白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白聚合物其組成包含一種酵素性聚合的白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白是人白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白是牛白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白是豬白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白是動物白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的白蛋白是重組白蛋白。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的組織支架是三維的。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的組織支架是多孔隙的。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的組織支架是吸水性 的。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的組織支架在液體裡是回彈性的。
- 如申請專利範圍第十一項或第十二項所述之組織支架，其中所謂的液體係選自水、生理食鹽水、各種等張溶液或各種組織培養基。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的空隙是細胞通透性的。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的固態網路是細胞貼附性的。
- 如申請專利範圍第十四項或第十五項所述之組織支架，其中所謂的細胞是一種體細胞，其源自於動物的血液或組織。
- 如申請專利範圍第十四項或第十五項所述之組織支架，其中所謂的細胞是一種幹細胞，其源自於動物的血液或組織。
- 如申請專利範圍第一項所述之組織支架，其中所謂的組織支架是可分解的。
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