CN107057088A - 一种便捷的高性能胶原凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种便捷的高性能胶原凝胶制备方法,其特点是将自组装胶原凝胶置于醇类溶液中进行梯度脱水从而使得胶原凝胶中的溶剂被醇类溶液替换,并使胶原凝胶的尺寸发生一定程度的收缩,制备得到高性能胶原凝胶。整个工艺操作简单,耗时较短,约18‑34h;工艺的温度不会使胶原发生变性;所制备的高性能胶原凝胶的弹性模量达到了未处理胶原凝胶的11‑53倍,广泛用于组织修复、药物缓释和临床医学等领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种便捷的高性能胶原凝胶制备的方法,属于生物医用材料的制备领域。
背景技术
胶原作为细胞外基质的主要成分,是动物体内含量最多的蛋白质,广泛存在于皮肤、血管和肌腱等哺乳动物的结缔组织中,保护和支撑动物器官。作为一种天然高分子材料,由于胶原的天然三股螺旋结构,使得胶原具有低免疫原性、生物相容性、可生物降解性和止血修复功能等特性,并且在药物传递、组织工程、临床医学等领域有着广泛的研究和应用。
凝胶是由三维网络结构的高分子和填充在高分子链段间隙的介质构成的半固体材料,由于其具有固体和液体两方面的性质,包括弹性、伸缩性、保水性、吸水性和缓释性等特点。当胶原溶液在生理条件下,胶原分子可以依靠氢键、疏水键、离子键等非共价键进行自组装,由胶原纤维形成的致密网络结构可以束缚大量的水分形成自组装胶原凝胶。由于胶原凝胶和其他合成高分子凝胶相比具有独特的生物学性质,近年来,在生物医学材料领域的研究受到了众多关注。
胶原分子自组装形成的胶原凝胶的热稳定性和机械性能较弱,不能满足其在在矫形外科、心血管外科和神经外科临床领域的应用。目前研究通常采用以下的方法改善胶原凝胶的性能:(一)、通过热处理、γ射线、紫外光等方法使胶原分子内部发生交联,从而提升胶原凝胶的力学性能。如Mori等人发现加热处理和γ射线处理猪皮胶原凝胶能够提升其力学性能,5kGy的γ射线处理3mg/mL的胶原凝胶后,胶原凝胶的弹性模量达到了325Pa,是未交联胶原凝胶的7倍左右,γ射线的处理对于凝胶力学性能的提升不够明显,并且γ射线处理的成本相对较高;加热处理会显著提升胶原凝胶的性能,将125mmol/L的EDC交联胶原凝胶置于80℃下处理30min后,其弹性模量达到7010Pa,和未加热处理的凝胶相比提升了31倍(Hideki Mori,Kousuke Shimizu,Masayuki Hara.Dynamic viscoelastic properties ofcollagen gels in the presence and absence of collagen fibrils),然而猪皮胶原凝胶的热变性温度约为47℃(Shunji Yunoki,Nobuhiro Nagai,Takeshi Suzuki,MasanobuMunekata.Novel biomaterial from reinforced salmon collagen gel prepared byfibril formation and cross-linking),猪皮胶原溶液的热变性温度约为37.5℃(乔恩楠,张传杰,颜超,刘云,崔莉,朱平结构蛋白-猪皮胶原的提取及其理化特性的表征),较高的温度(80℃)处理会引起胶原的部分变性,可能导致胶原凝胶材料失去胶原的生物学性质。(二)、引入交联剂如戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺类(NHS)、碳化二亚胺类(EDC)等,通过共价交联键的形成提升胶原凝胶的性能,胶原凝胶的机械性能与所用交联剂密切相关,此外还要考虑残留交联剂在应用上的细胞毒性。EDC、NHS类交联剂对于胶原凝胶的性能提升不够明显,如Duan等人使用牛皮胶原溶液(其热变性温度约为41℃(沈菊泉,汤俊,沈亚领,马志英酸法制备牛皮胶原蛋白及其结构性质研究))在37℃下自组装制备得到自组装胶原凝胶,再使用己二酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯交联自组装牛皮胶原凝胶,当交联度达到45.3%时,胶原凝胶的弹性模量为156.3Pa,是未交联胶原凝胶的1.8倍(Lian Duan,Wentao Liu,Zhenhua Tian,Conghu Li,Guoying Li.Properties of collagen gels cross-linked byN-hydroxysuccinimide activated adipic acid deriviate);Mori等人使用125mmol/LEDC交联3mg/mL自组装猪皮胶原凝胶后,交联的胶原凝胶弹性模量达到226Pa,是未交联的胶原凝胶的5.1倍(Hideki Mori,Kousuke Shimizu,Masayuki Hara.Dynamicviscoelastic properties of collagen gels in the presence and absence ofcollagen fibrils)。戊二醛对于胶原凝胶的弹性性能提升较为明显,Tian等人使用0.3mg/mL的戊二醛交联5mg/mL自组装胶原凝胶后发现交联胶原凝胶的弹性模量为2243.05Pa,是未交联胶原凝胶的20倍(Zhenhua Tian,Wentao Liu,Guoying Li.The microstructureand stability of collagen hydrogel cross-linked by glutaraldehyde),但是戊二醛含有较高的细胞毒性,不利于在体内的应用(Ming-Thau Sheu,Ju-Chun Huang,Geng-ChangYeh,Hsiu-O Ho.Characterization of collagen gel solutions and collagenmatrices for cell culture)。(三)、通过自组装、交联、热处理和光处理等手段结合的方法对胶原凝胶进行处理制备得到了高强度的胶原凝胶。如Mori等通过以下方法获得弹性模量很高的胶原凝胶:1.将猪皮胶原在体外生理条件下自组装,37℃下过夜(约12h)后得到初自组装胶原凝胶;2.将自组装胶原凝胶置于EDC溶液中过夜(约12h)得到交联胶原凝胶;3.将获得的交联胶原凝胶置于超低温的环境中(-85℃)冷冻过夜(约12h),然后将冷冻的凝胶冷冻干燥后(约24h)得交联胶原海绵;4.在4℃条件下,将交联胶原海绵置于生理条件下的胶原溶液中浸泡,然后继续重复1-4步骤。结果发现125mmol/L的EDC进行交联,在3次循环后得到的胶原凝胶的弹性模量可以达到3730Pa,是自组装胶原凝胶的85倍(Hideki Mori,Kousuke Shimizu,Masayuki Hara.Dynamic viscoelastic properties of collagengels with high mechanical strength),虽然这种方法可以获得力学强度很高的胶原凝胶,但是整个工艺需要7天左右,耗时较长并且操作步骤较为繁琐,超低温的冷冻干燥成本较高;中国发明专利CN104231288A使用1-50kGy的γ射线或高能电子束辐射交联胶原水溶液或其与其他天然高分子、水溶性合成高分子、乙烯基类单体的混合水溶液制备得到低密度胶原水凝胶,然后将低密度胶原凝胶置于30-40℃中2-72h,使其发生三维尺寸收缩,制备得到的胶原凝胶压缩模量和未处理的胶原凝胶相比提升了2-5倍,这种方法获得胶原凝胶的性能提升不明显并且会引入其他高分子材料。
制备高性能胶原凝胶面临着热处理导致胶原发生变性、交联胶原凝胶机械性能不足、制备过程繁琐、工艺条件要求较高和残留交联剂的细胞毒性等问题。因此,开发一种相对便捷的高性能胶原凝胶制备方法对于拓展胶原基材料的应用有着重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足提供一种便捷的高性能胶原凝胶制备的方法,其特点是通过醇类溶剂的多次浸泡,制备便捷的高性能胶原凝胶,工艺简单、便捷、耗时较短,显著提高胶原凝胶的弹性模量,并且工艺的操作条件对设备和环境要求较低。
本发明的目的由以下技术措施实现,其中所述原料份数除特殊说明外均为重量份数。
便捷的高性能胶原凝胶制备的方法包括以下步骤:
(1)将胶原在冰水浴下溶于pH为6.8-7.6的缓冲液中,得到均匀的胶原溶液;
(2)将步骤(1)得到的胶原溶液置于温度30-37℃下培养2-6h,获取自组装胶原凝胶;
(3)将步骤(2)所得的胶原凝胶,用料液比为1︰20-80(w/v),体积浓度为10-30%的乙醇溶液梯度在常温下依次处理30min;
(4)将步骤(3)所得的胶原凝胶,用料液比为1︰20-80(w/v),体积浓度为60-100%的醇类溶液在常温下处理12-24h,每隔1-4h换液一次,得到高性能胶原凝胶。
所述胶原为牛皮胶原或猪皮胶原中的任一种,胶原溶液的浓度为3-10mg/mL。
所述缓冲液为磷酸氢二钠/柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾缓冲液和Tris-HCl缓冲液中的任一种,缓冲液的盐浓度为10-50mmol/L,氯化钠浓度为100-150mmol/L,在此条件下通过胶原分子的自组装制得到自组装胶原凝胶。
所述醇类溶液为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。
便捷的高性能胶原凝胶的制备方法制备得到的高性能胶原凝胶。
性能测试
动态粘弹性测试
将高性能胶原凝胶置于Mars III流变仪夹具中上,选取35mm的平板,设置温度为20℃并恒定5min,采用2%的应变测量并记录胶原凝胶在0.01-10Hz频率范围内弹性模量(G′)变化曲线。详见图1所示,结果表明:所得高性能胶原凝胶的弹性模量达到了未处理胶原凝胶的11-53倍,具体测试结果详见实施例。
本发明具有以下优点:
1、本发明的操作温度低于胶原的热变性温度,不会使胶原发生变性,有利于胶原分子的自组装形成胶原纤维,保留了胶原的生物学性能。
2、本发明的工艺相比其他高强度胶原凝胶制备方法更加便捷、简单,并且耗时较短,对设备的要求较低。
3、本发明得到的高性能胶原凝胶和未用该方法处理的胶原凝胶相比,其力学性能得到显著提升,达到了自组装胶原凝胶的11-53倍,有利于在组织工程和生物医学领域的应用。
附图说明
图1为高性能胶原凝胶的动态弹性模量曲线图
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行具体的描述,有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明,但不能理解为对本发明保护范围的限制,该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容对本发明作出一些非本质性的改进和调整。
实施例1
将冷冻干燥的未变性天然牛皮胶原海绵在冰水浴下溶解于pH为6.8的10mmol/L的磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液(NaCl浓度为120mmol/L)得到浓度为8mg/mL的均匀牛皮胶原溶液,取3mL牛皮胶原溶液置于35mm的模具中,于温度37℃恒温6h,然后将制备得到的胶原凝胶依次用240mL的体积浓度为10、20、30%的乙醇溶液浸泡30min,最后将胶原凝胶用240mL的体积浓度为80%的乙醇溶液处理24h,每隔4h换液一次,制备得到高性能牛皮胶原凝胶。用流变仪在2%应变、于温度20℃测得未处理的天然牛皮胶原凝胶在频率为1Hz处的弹性模量为241.21Pa,高性能胶原凝胶的弹性模量为4365.82Pa,其弹性模量提高了18倍。
实施例2
将冷冻干燥的未变性天然牛皮胶原海绵在冰水浴下溶解于pH为7.6的50mmol/L的Tris/HCl缓冲液(NaCl浓度为150mmol/L)得到浓度为3mg/mL的均匀牛皮胶原溶液,取3mL牛皮胶原溶液置于35mm的模具中,于温度30℃下恒温2h,然后将制备得到的胶原凝胶依次用60mL的体积浓度为10、15、25%的乙醇溶液浸泡30min,最后将胶原凝胶用60mL的体积浓度为60%的异丙醇溶液处理12h,每隔1h换液一次,制备得到高性能牛皮胶原凝胶。用流变仪在2%应变、于温度20℃测得未处理的天然牛皮胶原凝胶在频率为1Hz处的弹性模量为128.46Pa,高性能胶原凝胶的弹性模量为1479.15Pa,其弹性模量提高了11.5倍。
实施例3
将冷冻干燥的未变性天然猪皮胶原海绵在冰水浴下溶解于pH为7.2的12mmol/L的磷酸氢二钠/柠檬酸缓冲液(NaCl浓度为100mmol/L)得到浓度为5mg/mL的均匀猪皮胶原溶液,取3mL猪皮胶原溶液置于35mm的模具中,于温度35℃恒温3h,然后将制备得到的胶原凝胶依次用150mL的体积浓度为15、20、30%的乙醇溶液浸泡30min,最后将胶原凝胶用150mL的体积浓度为70%的叔丁醇溶液处理18h,每隔3h换液一次,制备得到高性能猪皮胶原凝胶。用流变仪在2%应变、于温度20℃测得未处理的天然猪皮胶原凝胶在频率为1Hz处的弹性模量为215.28Pa,高性能猪皮胶原凝胶的弹性模量为4116.52Pa,其弹性模量提高了19倍。
实施例4
将冷冻干燥的未变性天然猪皮胶原海绵在冰水浴下溶解于pH为7.0的12mmol/L的磷酸氢二钠/柠檬酸缓冲液(NaCl浓度为120mmol/L)得到浓度为8mg/mL的均匀猪皮胶原溶液,取3mL猪皮胶原溶液置于35mm的模具中,于温度32℃恒温5h,然后将制备得到的胶原凝胶依次用200mL的体积浓度为10、20、30%的乙醇溶液浸泡30min,最后将胶原凝胶用200mL的体积浓度为100%的乙醇溶液处理24h,每隔2h换液一次,制备得到高性能猪皮胶原凝胶。用流变仪在2%应变、于温度20℃测得未处理的天然猪皮胶原凝胶在频率为1Hz处的弹性模量为264.97Pa,高性能猪皮胶原凝胶的弹性模量为13942.84Pa,其弹性模量提高了53倍。
Claims (5)
1.一种便捷的高性能胶原凝胶的制备方法,其特征在于该方法包括以下步骤:
(1)将胶原在冰水浴下溶于pH为6.8-7.6的缓冲液中,得到均匀的胶原溶液;
(2)将步骤(1)得到的胶原溶液置于温度30-37℃下培养2-6h,获取自组装胶原凝胶;
(3)将步骤(2)所得的胶原凝胶,用料液比为1︰20-80(w/v),体积浓度为10-30%的乙醇溶液梯度在常温下依次处理30min;
(4)将步骤(3)所得的胶原凝胶,用料液比为1︰20-80(w/v),体积浓度为60-100%的醇类溶液在常温下处理12-24h,每隔1-4h换液一次,得到高性能胶原凝胶。
2.如权利要求1所述便捷的高性能胶原凝胶的制备方法,其特征在于胶原为牛皮胶原或猪皮胶原中的任一种,胶原溶液的浓度为3-10mg/mL。
3.如权利要求1所述便捷的高性能胶原凝胶的制备方法,其特征在于缓冲液为磷酸氢二钠/柠檬酸缓冲液、磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液、磷酸氢二钠/磷酸二氢钾缓冲液和Tris-HCl缓冲液中的任一种,缓冲液的盐浓度为10-50mmol/L,氯化钠浓度为100-150mmol/L,在此条件下通过胶原分子的自组装制得到自组装胶原凝胶。
4.如权利要求1所述便捷的高性能胶原凝胶的制备方法,其特征在于醇类溶液为乙醇、异丙醇和叔丁醇中的至少一种。
5.如权利要求1所述便捷的高性能胶原凝胶的制备方法制备得到的便捷的高性能胶原凝胶。
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