TW201422602A - Ｓｙｋ抑制劑 - Google Patents

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TW201422602A TW102138784A TW102138784A TW201422602A TW 201422602 A TW201422602 A TW 201422602A TW 102138784 A TW102138784 A TW 102138784A TW 102138784 A TW102138784 A TW 102138784A TW 201422602 A TW201422602 A TW 201422602A
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etoac
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carboxamide
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Niala Bhagirath
Romyr Dominique
Joshua Kennedy-Smith
Matthew C Lucas
Fernando Padilla
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Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於一種新穎式I化合物之用途：□其中所有可變取代基均如本文所述來定義，該等化合物為SYK抑制劑且適用於治療自體免疫疾病及發炎疾病。

Description

SYK抑制劑
蛋白激酶構成最大人類酶家族之一，且藉由對蛋白質添加磷酸酯基來調節多種不同信號傳導過程；尤其酪胺酸激酶使蛋白質在酪胺酸殘基之醇部分上磷酸化。酪胺酸激酶家族包括控制細胞生長、遷移及分化之成員。異常激酶活性已與許多人類疾病有關，該等人類疾病包括癌症、自體免疫疾病及發炎疾病。由於蛋白激酶為細胞信號傳導之關鍵調節者，故其提供一種用激酶活性之小分子抑制劑調節細胞功能之手段，從而成為優良藥物設計目標。除治療激酶介導之疾病過程以外，激酶活性之選擇性及有效抑制劑亦適用於研究細胞信號傳導過程及鑑別具有治療重要性之其他細胞目標。
SYK(脾臟酪胺酸激酶)為經由BCR信號傳導活化B細胞所必需之非受體酪胺酸激酶。SYK在結合於磷酸化BCR時得以活化，從而在BCR活化之後起始早期信號傳導事件。SYK缺乏小鼠在B細胞發育中展示早期阻斷。因此，抑制細胞中之SYK酶活性被推薦為經由其對自體抗體產生的作用而治療自體免疫疾病之方法。
除SYK在BCR信號傳導及B細胞活化中之作用以外，其亦在FcεRI介導之肥大細胞脫粒及嗜伊紅血球活化中起關鍵作用。因此，SYK涉及過敏性病症，包括哮喘。SYK經由其SH2結構域結合於FcγRI之磷酸化γ鏈且對下游信號傳導是必不可少的。SYK缺乏肥大細胞顯示缺陷脫粒、二十碳四烯酸及細胞因子分泌。在肥大細胞中抑制SYK活性之藥劑亦展示此情況。在哮喘動物模型中，用SYK反義寡核苷酸治療 會抑制抗原誘發之嗜伊紅血球及嗜中性白血球浸潤。SYK缺乏嗜伊紅血球亦展示響應於FcεR刺激之活化減弱。因此，SYK之小分子抑制劑將適用於治療過敏誘發之發炎疾病(包括哮喘)。
鑒於預期得益於涉及SYK路徑調節之治療的眾多病狀，因此調節SYK路徑之新穎化合物及使用此等化合物之方法顯而易見應為多種患者提供實質治療效益。本文提供新穎化合物，其係用於藉由靶向SYK路徑或藉由抑制SYK激酶治療性治療自體免疫疾病及發炎疾病。
本申請案提供一種式I化合物，其中：
R1為H、C(=O)OR1'、NHC(=O)(CR1" 2)nR1'、C(=O)NH(CR1" 2)nR1'或NHR1'；R1'為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、低碳烷基雜環烷基、O(=O)R1"、OH或雜芳基；各R1"獨立地為H或低碳烷基；n為0、1或2；R2為視情況經一或多個R2'取代之單環或雙環不飽和或部分飽和雜芳基；各R2'獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基或苯基；X1為NH或CH；及X2為CH或S；或其醫藥學上可接受之鹽。
本申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑摻合。
定義
如本文所用之片語「一」實體係指一或多個該實體；例如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。因此，術語「一」、「一或多」及「至少一」在本文中可互換使用。
如本說明書中所用，不管是在申請專利範圍之連接片語(transitional phrase)中還是在其主體中，術語「包含」應解釋為具有開放性含義。亦即，該術語應解釋為與片語「至少具有」或「至少包括」同義。當用於關於方法之上下文中時，術語「包含」意謂該方法至少包括所敍述之步驟，但可能包括其他步驟。當於化合物或組合物之情形下使用時，術語「包含」意謂該化合物或組合物至少包括所述特徵或組分，但亦可包括其他特徵或組分。
除非另外特別指出，否則如本文所用之詞語「或」以「及/或」之「包括性」意義而非「非此即彼」之「排他性」意義使用。
術語「獨立」本文用以指示變數應用於任一狀況中，不管同一化合物中具有相同或不同定義之變數之存在或不存在。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立碳或氮」之化合物中，兩個R"可皆為碳，兩個R"可皆為氮，或一個R"可為碳且另一個為氮。
當任何變數在描繪及說明本發明所採用或所主張之化合物之任何部分或化學式中出現一次以上時，其每次出現時的定義與其所有其他次出現時的定義無關。此外，只有當該等組合產生穩定化合物時才可允許取代基及/或可變之組合。
鍵末端之符號「*」或穿過一鍵繪製之「------」各指官能基或其他化學部分與該官能基或其他化學部分所屬分子之其餘部分的連接 點。因此，舉例而言：MeC(=O)OR4，其中R4=或。
繪入環系統中之鍵(與在不同頂點處連接相對)指示該鍵可連接於任何合適環原子。
如本文所用之術語「視情況存在」或「視情況」意謂隨後描述的事件或情況可(但並非必需)發生且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件及事件或情況未發生之情形。舉例而言，「視情況經取代」意謂視情況經取代之部分可並有氫原子或取代基。
片語「視情況存在之鍵」意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。若某一取代基被指定為「一鍵」或「不存在」，則與該取代基連接之原子被直接連接。
術語「約」本文用以意謂近似、在範圍內、粗略地或左右。術語「約」與數值範圍聯合使用時，可通過上下拓展已設定數量值的界限來修訂該範圍。一般而言，術語「約」本文用以在20%偏差上下修訂所述數值。
某些化合物可展示互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或兩種以上可互相轉化之種類存在。質子移變互變異構體係由在兩個原子之間共價鍵結之氫原子的遷移產生。互變異構體一般呈現平衡狀態且試圖分離個別互變異構體通常產生混合物，其化學及物理特性與化合物之混合物一致。平衡位置取決於分子內之化學特徵。舉例而言，在許多脂族醛與脂族酮(諸如乙醛)中，主要形式為酮基形式；而在酚中，主要形式為烯醇形式。常見質子轉移互變異構體包括酮基/烯醇(-C(=O)-CH-△-C(-OH)=CH-)、醯胺/亞胺酸(-C(=O)-NH-△-C(-OH)=N-)及脒(-C(=NR)-NH-△-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中尤其常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構形式。
除非另外定義，否則本文所使用之技術及科學術語具有熟習本 發明所屬技術者通常所瞭解之含義。本文提及熟習此項技術者已知之各種方法及物質。闡述藥理學之一般原理的標準參考資料包括Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw Hill Companies Inc.,New York(2001)。熟習此項技術者已知之任何適合物質及/或方法均可用於實施本發明。然而，描述較佳物質及方法。除非另外說明，否則以下描述及實例中所參考之物質、試劑及其類似物可由商業來源獲得。
本文所述之定義可經增補以形成化學上相關之組合，諸如「雜烷基芳基」、「鹵烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及其類似基團。當術語「烷基」在另一術語之後用作詞尾時，如在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此意欲指如上文所定義之烷基經1至2個選自其他經特定命名之基團的取代基取代。因此，舉例而言，「苯基烷基」係指具有1至2個苯基取代基之烷基，因此包括苯甲基、苯乙基及聯苯。「烷基胺基烷基」為具有一至兩個烷基胺基取代基之烷基。「羥基烷基」包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-(羥基甲基)、3-羥基丙基等。因此，如本文所用之術語「羥基烷基」用以定義下文所定義之雜烷基中之子集。術語-(芳)烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語(雜)芳基係指芳基或雜芳基。
如本文所用之術語「螺環烷基」意謂螺環環烷基，諸如螺[3.3]庚烷。如本文所用之術語螺雜環烷基意謂螺環雜環烷基，諸如2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷。
如本文所用之術語「醯基」表示式-C(=O)R之基團，其中R為氫或如本文所定義之低碳烷基。如本文所用之術語「烷基羰基」表示式C(=O)R之基團，其中R為如本文所定義之烷基。術語C1-6醯基係指含有6個碳原子之基團-C(=O)R。如本文所用之術語「芳基羰基」意謂式 C(=O)R之基團，其中R為芳基；如本文所用之術語「苯甲醯基」為R為苯基之「芳基羰基」。
如本文所用之術語「酯」表示式-C(=O)OR之基團，其中R為如本文所定義之低碳烷基。
如本文所用之術語「烷基」表示含有1至10個碳原子未分支鏈或分支鏈、飽和、單價烴殘基。術語「低碳烷基」表示含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基。如本文所用之「C1-10烷基」係指包含1至10個碳之烷基。烷基之實例包括(但不限於)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基之低碳烷基、庚基及辛基。
當術語「烷基」在另一術語之後用作詞尾時，如在「苯基烷基」或「羥基烷基」中，此意欲指如上文所定義之烷基經1至2個選自其他經特定命名之基團的取代基取代。因此，舉例而言，「苯基烷基」表示基團R'R"-，其中R'為苯基，且R"為如本文所定義之伸烷基，條件為苯基烷基部分之連接點將在伸烷基上。芳基烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、苯乙基、3-苯基丙基。類似地解釋術語「芳基烷基」或「芳烷基」，但其中將R'改為芳基。類似地解釋術語「(雜)芳基烷基」或「(雜)芳烷基」，但其中將R'視情況改為芳基或雜芳基。
術語「鹵烷基」或「鹵基-低碳烷基」或「低碳鹵烷基」係指含有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烴殘基，其中一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「伸烷基」表示具有1至10個碳原子之二價飽和直鏈烴基(例如(CH2)n)或具有2至10個碳原子之分支鏈飽和二價烴基(例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除了在亞甲基之情況下，伸烷基之開放價不與同一原子連接。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1,1-二甲基-伸 乙基、伸丁基、2-乙基伸丁基。
如本文所用之術語「烷氧基」意謂-O-烷基，其中烷基如上文所定義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基，包括其異構體。如本文所用之「低碳烷氧基」表示具有如前文所定義之「低碳烷基」之烷氧基。如本文所用之「C1-10烷氧基」係指其中烷基為C1-10之-O-烷基。
術語「鹵基烷氧基」或「鹵基低碳烷氧基」或「低碳鹵基烷氧基」係指一或多個碳原子經一或多個鹵素原子取代之低碳烷氧基。
如本文所用之術語「羥基烷基」表示不同碳原子上之1至3個氫原子經羥基置換之如本文所定義之烷基。
如本文所用之術語「烷基磺醯基」及「芳基磺醯基」係指式-S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，且烷基及芳基係如本文所定義。如本文所用之術語「雜烷基磺醯基」表示式-S(=O)2R之基團，其中R為如本文所定義之「雜烷基」。
如本文所用之術語「烷基磺醯胺基」及「芳基磺醯胺基」係指式-NR'S(=O)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基，R'為氫或C1-3烷基且烷基及芳基係如本文所定義。
如本文所用之術語「環烷基」係指含有3至8個碳原子之飽和碳環，亦即環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。如本文所用之「C3-7環烷基」係指在碳環中包含3至7個碳之環烷基。
如本文所用之術語「羧基-烷基」係指一個氫原子經羧基置換之烷基部分，條件為雜烷基之連接點經過碳原子。術語「羧基」係指-CO2H部分。
如本文所用之術語「雜芳基」或「雜芳族」意謂具有5至12個環原子且具有至少一個芳族或部分不飽和環(每個環含有4至8個原子)，併入有一或多個N、O或S雜原子，其餘環原子為碳之單環或雙環基 團，條件為雜芳基之連接點將在芳族或部分不飽和環上。如熟習此項技術者所熟知，雜芳基環之芳族特徵少於其全碳對應部分。因此，對於本發明，雜芳基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5至6個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噁嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、4,5-二氫-噁唑基、5,6-二氫-4H-[1,3]噁唑基、異噁唑、噻唑、異噻唑、三唑啉、噻二唑及噁二唑啉，其可視情況經一或多個，較佳為1或2個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳鹵烷氧基、烷基硫基、鹵基、低碳鹵烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、鹵素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。雙環部分之實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、啶基、5,6,7,8-四氫-[1,6]啶基及苯并異噻唑。雙環部分可視情況在任一環上經取代，然而連接點在含有雜原子之環上。
除非另外說明，否則如本文所用之術語「雜環基」、「雜環烷基」或「雜環」表示由一或多個環，較佳為1至2個環(包括螺環環系統)組成，每個環有3至8個原子，併入有一或多個環雜原子(選自N、O或S(O)0-2)的單價飽和環狀基團，且其可視情況經一或多個，較佳為1或2個選自以下之取代基獨立地取代：羥基、側氧基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳鹵烷氧基、烷基硫基、鹵基、低碳鹵烷基、羥基烷基、硝基、烷氧羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基及其離子形式。雜環基之實例包括(但不限於)嗎啉基、哌嗪基、哌 啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、六氫氮雜卓基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、啶基及咪唑啉基及其離子形式。實例亦可為雙環，諸如3,8-二氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷或八氫-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪。
本申請案提供一種式I化合物，其中：
R1為H、C(=O)OR1'、NHC(=O)(CR1" 2)nR1'、C(=O)NH(CR1" 2)nR1'或NHR1'；R1'為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、低碳烷基雜環烷基、O(=O)R1"、OH或雜芳基；各R1"獨立地為H或低碳烷基；n為0、1或2；R2為視情況經一或多個R2'取代之單環或雙環不飽和或部分飽和雜芳基；各R2'獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基或苯基；X1為NH或CH；及X2為CH或S；或其醫藥學上可接受之鹽。
本申請案提供一種式I化合物，其中：
R1為H、C(=O)OR1'、NHC(=O)(CR1" 2)nR1'、C(=O)NH(CR1" 2)nR1'或NHR1；R1'為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、低碳烷基雜環烷基、O(=O)R1"、OH或雜芳基；各R1"獨立地為H或低碳烷基；n為0、1或2；R2為視情況經一或多個R2'取代之單環或雙環不飽和或部分飽和雜芳基；各R2'獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基或苯基；X1為NH或CH；及X2為CH或S；或其醫藥學上可接受之鹽。
本申請案提供一種式I化合物，其中R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R2為噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、環戊并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡啶基、四氫苯并噻唑基、視情況經一或多個R2'取代之三唑并吡啶基。
本申請案提供一種式I化合物，其中X1為NH且X2為CH。
本申請案提供一種式I化合物，其中X1為CH且X2為S。
本申請案提供一種式I化合物，其中X1為NH，X2為CH且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中X1為CH，X2為S，且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為C(=O)NH(CR1" 2)nR1'。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為H。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為NHC(=O)(CR" 2)nR1'。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為NHR1。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為C(=O)OR1'。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為C(=O)NH(CR1" 2)nR1'且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為H且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為NHC(=O)(CR" 2)nR1'且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為NHR1且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R1為C(=O)OR1'且R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R2為視情況經一或多個R2'取代之單環不飽和雜芳基。
本申請案提供一種式I化合物，其中R2為視情況經一或多個R2'取代之單環不飽和雜芳基且R1為C(=O)NH(CR1" 2)nR1'。
本申請案提供選自由以下組成之群的化合物：2-苯基-5-(1H-吡唑-3-基)-噻唑；3-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-異丁醯胺；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-丙醯胺； 環戊基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；環丙基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；(S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑- 4-甲醯胺；四氫-哌喃-4-甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；環丁基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸第三丁醯胺；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；環戊基甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；四氫-哌喃-4-甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基]-2-甲基-丙酯；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺；
SYK抑制劑
3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸第三丁醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺；4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺；4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-第三戊基噻唑-5-胺；N-環戊基-4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-5-胺；及N-異丁基-4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-5-胺。
本申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包 含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供上述方法，其進一步包含投與另一選自以下之治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療包括以下之免疫病症之方法：狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療發炎性病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之消炎化合物合併式I化合物。
本申請案提供一種治療免疫病症之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之免疫抑制劑化合物合併式I化合物。
本申請案提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑摻合。
本申請案提供上述醫藥組合物，其進一步包含選自以下之其他治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治 療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供一種式I化合物之用途，其係用於製造適用於治療與Syk有關之病症的藥劑。
本申請案提供一種式I化合物之用途，其係用於製造適用於治療類風濕性關節炎的藥劑。
一種如本文所述之化合物、方法或組合物。
下表中提供了涵蓋於本發明且屬於本發明之範疇內之代表性化合物的實例。提供此等實例及隨後之製備以能夠使熟習該項技術者更清楚地瞭解並實施本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
一般而言，在本申請案中所用之命名係基於AUTONOMTM 4.0版(亦即一種Beilstein研究所電腦化系統)或Struct=Name(亦即CambridgeSoft®應用)以產生IUPAC系統命名。若所描繪之結構與該結構所給出之名稱之間存在差異，則更應以所描繪之結構為準。另外，若結構或一部分結構之立體化學未以例如粗線或虛線指示，則該結構或該結構部分應解釋為涵蓋該結構之所有立體異構體。
表I描繪通式I化合物之實例。
合成 通用流程
醫藥組合物及投藥
本發明之化合物可以多種口服投藥劑型及載劑調配。口服投藥可呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明化合物當藉由其他投藥途徑投與時亦為有效的，其他投藥途徑包括連續(靜脈滴注)局部非經腸、肌肉內、靜脈內、皮下、經皮(其可包括穿透增強劑)、經頰、經鼻、吸入及栓劑投藥及其他投藥途徑。較佳投藥方式一般為使用適宜的每日給藥方案口服，該方案可根據病痛程度及患者對活性成分的反應來調節。
本發明之一種化合物或該等化合物，以及其醫藥學上可使用之鹽，可與一或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一同配製成醫藥組合物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成分，其中有或無其他活性化合物或成分，且單位劑型可含有與待使用之預期每日劑量範圍相對應的任何合適有效量之活性成分。醫藥組合物可以以下形式使用：固體，諸如錠劑或填充膠囊；半固體；散劑；持續釋放調配物；或液體，諸如供口服使用之溶液、懸浮液、乳液、酏劑或填充膠囊；或供經直腸或經陰道投藥之栓劑；或供非經腸使用之無菌可注射溶液。典型製劑含有約5%至約95%的一或多種活性化合物(w/w)。術語「製劑」或「劑型」意欲包括活性化合物之固體調配物與液體調配物且熟習此項技術者應瞭解活性成分可以不同的製劑存在，此取決於標靶器官或組織及所要劑量及藥物動力學參數。
如本文所用之術語「賦形劑」係指適用於製備醫藥組合物、一 般情況下安全、無毒且在生物學上及其他方面皆無不合需要的化合物，且包括可為獸醫之用以及人類醫藥之用所接受的賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但一般將其與一或多種關於所要之投藥途徑及標準醫藥實務所選擇之適當醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑摻合投與。
「醫藥學上可接受」意謂適用於製備醫藥組合物且一般安全、無毒且在生物學上及其他方面皆無不合需要者，且包括可為獸醫以及人類醫藥之用所接受者。
活性成分之「醫藥學上可接受之鹽」形式亦可初始給予活性成分非鹽形式所沒有之所需藥代動力學特性且甚至可積極影響活性成分在體內關於其治療活性之藥效學。片語化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂醫藥學上可接受且具有親本化合物之所需藥理學活性的鹽。該等鹽包括：(1)與無機酸所形成之酸加成鹽，無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸所形成之酸加成鹽，有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、羥基丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥萘甲酸、柳酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當存在於親本化合物中的酸質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)置換所形成的鹽；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡萄胺及其類似鹼)配位時所形成的鹽。
固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑及可分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當稀釋劑、調味劑、 增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料的物質。在散劑中，載劑一般為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分一般與具有必要黏合力之載劑以適合比例混合且壓製成所需形狀及尺寸。適合載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃耆膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似載劑。除活性組分之外，固體形式製劑亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似製劑。
液體調配物亦適用於口服投藥，該等液體調配物包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液及水性懸浮液。此等製劑包括固體形式製劑，固體形式製劑意欲在使用之前可立即轉化為液體形式製劑。乳液可製備於溶液中，例如丙二醇水溶液中，或可含有諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠之乳化劑。水溶液可藉由將活性組分溶解於水中且添加適合著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑來製備。水性懸浮液可藉由以諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其他熟知懸浮劑之黏性物質將細粉狀活性組分分散於水中來製備。
本發明之化合物可經調配用於非經腸投藥(例如藉由注射，例如快速注射或連續輸注)，且可以單位劑量形式存在於安瓿、預充填注射器、小容量輸注或與所添加之防腐劑一起存在於多劑量容器中。組合物可採用以下形式：諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。或者，活性成分可呈藉由將無菌固體無菌分離或藉由自溶液凍乾而獲得之散劑形式，以供在使用前以適合之媒劑(例如無菌無熱原質水)復水。
本發明化合物可調配為軟膏、乳膏或洗劑，或調配為經皮貼片，以便局部投藥至表皮。軟膏及乳膏可例如以添加有合適之增稠劑及/或膠凝劑的水性或油性基質調配。洗劑可以水性或油性基質調配且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口中之局部投藥的調配物包括：口含錠，其包含含活性劑之調味基(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃耆膠)；片劑，其包含含活性成分之惰性基(諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠)；及漱口藥，其包含含活性成分之適合液體載劑。
本發明化合物可調配為栓劑以便投藥。首先使諸如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂之低熔點蠟熔融且例如藉由攪拌使活性組分均勻分散。接著將熔融之均勻混合物傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。
本發明化合物可經調配用於陰道投藥。除活性成分以外亦含有此項技術中已知之該等載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑為適當的。
本發明化合物可調配用於經鼻投藥。藉由習知方式(例如用滴管、吸管或噴霧器)將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管之後一情況下，此舉可藉由向患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來實現。在噴霧器之情況下，此舉可例如藉助於計量霧化噴射泵來實現。
本發明化合物可調配用於尤其呼吸道的氣霧劑投藥，且該氣霧劑投藥包括鼻內投藥。化合物一般將具有例如約5微米或5微米以下之小粒徑。該粒徑可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微米尺寸化獲得。活性成分係於具有適合推進劑之加壓包裝中提供，該推進劑為諸如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他適合氣體。氣霧劑亦可便利地含有諸如卵磷 脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於適合粉末基質中之粉末混合物形式，該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量形式存在於例如明膠或泡殼包裝之膠囊或藥筒中，其中粉末可藉由吸入器投藥。
必要時，調配物可經製備具有適於活性成分之持續或控制釋放投與的腸溶衣。舉例而言，本發明化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏著劑固體支撐物。亦可將所關注之化合物與穿透增強劑(例如氮酮(1-十二烷基氮雜-環庚-2-酮))組合。藉由手術或注射以皮下方式將持續釋放傳遞系統插入皮下層。皮下植入物將化合物包封於脂質可溶性薄膜，例如聚矽氧橡膠，或生物可降解聚合物，例如聚乙酸。
適合調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin編，Mack Publishing Company，第19版，Easton,Pennsylvania中。熟練的調配科學工作者可在說明書之教示下修改配方以提供多種用於特定給藥途徑的調配物，而不會造成本發明組合物不穩定或使其治療活性受損。
為了使本發明化合物更易溶於水或其他媒劑中而對該等化合物所作之改變例如可易於藉由較小改變(鹽調配、酯化等)完成，其完全處於此項技術之一般技能範疇內。改變特定化合物之投藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物的藥物動力學從而在患者中產生最大有益作用亦完全處於此項技術之一般技能範疇內。
如本文所用之術語「治療有效量」意謂減輕個體之疾病症狀所 需的量。在各特定情況中可按個別需要調節劑量。視諸如待治療疾病之嚴重程度、患者年齡及一般健康狀況、治療患者之其他藥物、投藥途徑及形式以及相關醫學從業者之偏好及經驗之多種因素而定，彼劑量可在寬限度範圍內變化。對於口服投藥而言，在單方療法及/或組合療法中，適當的每日劑量應在每日約0.01與約1,000mg/kg體重之間。每日劑量較佳在每日約0.1與約500mg/kg體重之間，更佳在每日0.1與約100mg/kg體重之間，且最佳在每日1.0與約10mg/kg體重之間。因此，對於投藥至70kg個人而言，劑量範圍可為每日約7mg至0.7g。每日劑量可呈單劑量或分次劑量投與，通常每日在1與5劑量之間。一般而言，從小於化合物之最佳劑量的較小劑量開始治療。此後，以微小增量增加劑量直至個體患者達到最佳效果。一般熟習治療本文中所述疾病者不經過度實驗而依賴個人學識、經驗及本申請案之揭露內容便能夠確定本發明化合物對於既定疾病及患者的治療有效量。
醫藥製劑較佳呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓶裝散劑之包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。
調配物
如下表所示調配供各種途徑傳遞之醫藥製劑。如表中所用之「活性成分」或「活性化合物」意謂式I化合物中之一或多者。
口服投藥組合物
將該等成分混合且配製於膠囊中，各膠囊含有約100mg；一個膠囊將近似為總日劑量。
口服投藥組合物
將該等成分合併且使用諸如甲醇之溶劑粒化。接著乾燥調配物且以適當壓錠機使其成形為錠劑(含有約20mg活性化合物)。
口服投藥組合物
將該等成分混合以形成供口服投藥之懸浮液。
非經腸調配物
將活性成分溶解於一部分注射用水中。接著伴隨攪拌添加足夠量之氯化鈉以使溶液等張。以剩餘注射用水補足溶液重量，經0.2μm膜過濾器過濾且在無菌條件下包裝。
栓劑調配物
在蒸氣浴上將該等成分熔融在一起且混合，且傾入含有2.5g總重量之模具中。
局部調配物
將所有成分(除水以外)合併且在攪拌下加熱至約60℃。接著在約60℃下添加足夠量之水，同時劇烈攪拌以使該等成分乳化，且接著添加水適量至約100g。
經鼻噴霧調配物
將含有約0.025-0.5%活性化合物之若干水性懸浮液製備成經鼻噴霧調配物。調配物視情況含有非活性成分，諸如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖及其類似物。可添加鹽酸以調節pH值。經鼻噴霧調配物可經由通常每次致動傳遞約50-100μl調配物之經鼻噴霧計量泵來傳遞。典型給藥時程為每4-12小時噴霧2-4次。
適應症及治療方法
本文所述化合物為激酶抑制劑，尤其SYK抑制劑。此等抑制劑可適用於治療一或多種對激酶抑制有反應之疾病，包括對哺乳動物中SYK抑制及/或B細胞增殖之抑制有反應之疾病。在不希望受任何特定理論限制下，咸信本發明化合物與SYK之相互作用可以導致抑制SYK活性，且因此發揮本發明化合物之醫藥效用。因此，本發明包括治療 患有對抑制SYK活性及/或抑制B細胞增殖有反應之疾病的哺乳動物(例如人類)之方法，其包括向患有該種疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文提供的化學實體。有效濃度可例如藉由分析化合物之血藥濃度之實驗方式確定或藉由計算生物可用性之理論方式確定。除SYK外其他可能受影響之激酶包括(但不限於)其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。
激酶在控制基本細胞過程(諸如增殖、分化及死亡(細胞凋亡))之信號傳導路徑中具有顯著作用。異常激酶活性已與多種疾病有關，該等疾病包括多種癌症、自體免疫及/或發炎疾病，及急性發炎反應。激酶在關鍵細胞信號傳導路徑中之多方面作用為鑑別靶向激酶及信號傳導路徑之新穎藥物提供一個重要的機會。
本申請案提供一種治療發炎病狀或自體免疫病狀之方法，其包括向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供上述方法，其進一步包括投與另一選自以下之治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺陷病症之藥劑。
本申請案提供一種治療發炎病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療哮喘之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療包括以下之免疫病症之方法：狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲 狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式I化合物。
本申請案提供一種治療發炎性病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之消炎化合物合併式I化合物。
本申請案提供一種治療免疫病症之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之免疫抑制劑化合物合併式I化合物。
實例 縮寫
通常所用之縮寫包括：乙醯基(Ac)、偶氮基-雙-異丁醯腈(AIBN)、大氣壓(Atm)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、第三丁氧羰基(Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化學摘要登記號(Chemical Abstracts Registration Number，CASRN)、苄氧羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基胺基硫(DAST)、二亞苄基丙酮(dba)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)、氫化二異丁基鋁(DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、4-N,N-二甲基胺基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、二甲亞碸(DMSO)、1,1'-雙-(二苯膦基)乙烷(dppe)、1,1'-雙-(二苯膦基)二茂鐵(dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、乙醚(Et2O)、乙基異丙基醚(EtOiPr)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N'N'-四甲基 (HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羥基苯并三唑(HOBt)、高壓液相層析法(HPLC)、異丙醇(IPA)、氯化異丙基鎂(iPrMgCl)、六甲基二矽氮烷(HMDS)、液相層析質譜法(LCMS)、六甲基二矽氮烷鋰(LiHMDS)、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔點(mp)、MeSO2-(甲磺醯基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、間氯過苯甲酸(MCPBA)、質譜(ms)、甲基第三丁基醚(MTBE)、甲基四氫呋喃(MeTHF)、N-溴代丁二醯亞胺(NBS)、正丁基鋰(nBuLi)、N-羧酸酐(NCA)、N-氯代丁二醯亞胺(NCS)、N-甲基嗎啉(NMM)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、氯鉻酸吡錠(PCC)、二氯-((雙-二苯膦基)二茂鐵基)鈀(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(Pd2(dba)3)、重鉻酸吡錠(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、異丙基(i-Pr)、磅/平方吋(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-第三丁基膦基)二茂鐵(Q-Phos)、室溫(環境溫度，rt或RT)、第二丁基鋰(sBuLi)、第三丁基二甲基矽烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)、氟化四-正丁基銨(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基(TBTU)、薄層層析法(TLC)、四氫呋喃(THF)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、單水合對甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺醯基(Ts)及N-胺基甲酸酯-N-羧酸酐(UNCA)。包括字首正(n)、異(i-)、第二(sec-)、第三(tert-)及新(neo)在內的習用命名當與烷基部分一起使用時具有其常用的含義。(J.Rigaudy及D.P.Klesney,Nomenclature in Organic Chemistry,IUPAC 1979 Pergamon Press,Oxford.)。
通用條件
除非另外說明，否則包括熔點(亦即MP)之所有溫度均為攝氏度(℃)。應瞭解，產生指定及/或所需產物之反應可未必直接由最初所添 加之兩種試劑之組合產生，亦即，可存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終使得指定及/或所需產物形成。前述縮寫可用於製備及實例中。所有名稱使用Autonom或ChemDraw產生。
給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
製備實例 實例1 3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 步驟1 [1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯
向2-乙氧基-2-亞胺乙酸乙酯(1.91g，13.2mmol)於乙醇(66.1mL)中之溶液中依序添加碘化1,2-二胺基吡錠(2.35g，9.91mmol)、氫氧化鉀(556mg，9.91mmol)且在室溫下攪拌16小時。接著添加水，用EtOAc萃取混合物，分離有機層，且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，60-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(570mg，30%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.67(dt,J=6.9,1.2Hz,1 H),7.86(dt,J=9.1,1.2Hz,1 H),7.62(m,1 H),7.17(td,J=7.0,1.3Hz,1 H),4.56(q,J=7.2Hz,2 H),1.48(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟2 3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯
在-50℃下向[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(590mg，3.09mmol)及乙酸乙酯(1.81mL，18.5mmol)於THF(6mL)中之混合物中快速添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M之甲苯溶液，9.26mL，9.26mmol)。攪拌混合物30分鐘，且接著用乙酸淬滅，用水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。藉由層析(二氧化矽，50-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈澄清油狀之3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(350mg，49%)。
步驟3 (E)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯
向3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(350mg，1.5mmol)於乙醇(4.3mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.97mg，1.65mmol)且將混合物加熱至80℃維持3小時。使混合物真空濃縮，吸附於二氧化矽上，且藉由層析(二氧化矽，1-9%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到(E)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基)-3-(二甲 胺基)丙烯酸乙酯(250mg，58%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.61(d,J=6.9Hz,1 H),7.81(s,1 H),7.79(d,J=8.9Hz,1 H),7.55(t,J=7.7Hz,1 H),7.08(t,J=6.9Hz,1 H),4.01(q,J=7.3Hz,2 H),3.31(br.s,3 H),2.93(br.s,3 H),0.88(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟4 3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(E)-2-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(250mg，0.867mmol)於乙醇(8.7mL)中之溶液中添加水合肼(47.3mg，0.954mmol)且在室溫下攪拌所得混合物2小時。使混合物真空濃縮，接著藉由層析(二氧化矽，1-10%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(170mg，76%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.76(d,J=7.0Hz,1 H),8.24(s,1 H),7.90(d,J=9.1Hz,1 H),7.61(t,J=7.9Hz,1 H),7.12(t,J=6.9Hz,1 H),4.40(q,J=7.2Hz,2 H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z：257.9[M+H]。
實例2 N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-異丁醯胺 步驟1 2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-苯并噻唑
向4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(5g，31.8mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加DMF(0.25mL，3.19mmol)及乙二醯氯(4.1mL，47.8mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時且接著減壓濃縮。將粗物質再溶解於NMP(40mL)中且添加2-胺基-苯硫酚(4.0mL，31.8mmol)。在100℃下加熱混合物1小時，此時添加水(100mL)且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水相。使合併之有機層乾燥(Na2SO4)，減壓濃縮，且藉由層析(二氧化矽，EtOAc/己烷)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-苯并噻唑(4.8g，61%)。MS(EI/CI)m/z：245.0[M-H]。
步驟2 3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺
在室溫下在氫氣氛圍(氣球壓力)下用力攪拌2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-苯并噻唑(1.2g，4.87mmol)及10% Pd-C(濕度50%)(1.7g)於DMF(10mL)中之混合物20小時。使反應混合物流經矽藻土且使濾液減壓濃縮。使剩餘殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且減壓濃縮得到呈棕色固體狀之3-苯并噻唑-2-基-1H-吡 唑-4-基胺(0.76g，72%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。MS(EI/CI)m/z：217.2[M+H]。
步驟3 N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-異丁醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.926mmol)及異丁醯氯(0.32mL，3.06mmol)合成呈淺黃色固體狀之N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-異丁醯胺(148.0mg，56%)。MS(EI/CI)m/z：287.1[M+H]。
實例3 N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-丙醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.926mmol)及特戊醯氯(0.38mL，3.056mmol)合成呈灰白色固體狀之N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-丙醯胺(115mg，41%)。MS(EI/CI)m/z：301.2[M+H]。
實例4 環戊基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.926mmol)及環戊甲醯氯(0.37mL，3.06mmol)合成呈灰白色固體狀之環戊基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺(124.0mg，43%)。MS(EI/CI)m/z：313.1[M+H]。
實例5 環丙基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.93mmol)及環丙甲醯氯(0.28mL，3.06mmol)合成呈灰白色固體狀之環丙基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺(131mg，50%)。MS(EI/CI)m/z：285.2[M+H]。
實例6 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在-10℃下經5分鐘向3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1g，6.45mmol)於二碘甲烷(25.9g，7.8mL，97mmol)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(3.4g，3.91mL，29.0mmol)。將反應物加熱至100℃維持2小時，接著冷卻且藉由層析(二氧化矽，0-5%甲醇/二氯甲烷)直接純化，得到呈橙色固體狀之3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.20g，4.51mmol，70%)。MS(EI/CI)m/z：266.6[M+H]。
步驟2 3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-碘-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.2g，4.51mmol)於THF(22.4mL)中之0℃溶液中添加氫化鈉(361mg，9.02mmol)且攪拌混合物30分鐘。接著添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(902mg，5.41mmol)且在室溫下攪拌反應混合物16小時，用碳酸氫鈉(水溶液，飽和)淬滅且萃取至乙醚中。使合併之有機溶劑真空濃縮，接著藉由層析(二氧化矽，0-15%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈無色液體狀之3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(366mg，924μmol，21%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.99(s,1 H),5.42(s,2 H),4.34(q,J=7.0Hz,2 H),3.61(t,J=8.5Hz,2 H),1.38(t,J=7.2Hz,3 H),0.92(t,J=8.1Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟3 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將含3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(239mg，603μmol)、2-(三丁基錫烷基)苯并[d]噻唑(384mg，905μmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(70mg，60μmol)及碘化銅(I)(17mg，91μmol)之二噁烷(2.4mL)及DMF(398μL)加熱至95℃維持16小時。此後，使混合物冷卻，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，10-40%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，248μmol，41%)。MS(EI/CI)m/z：404.4[M+H]。
步驟4 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(144mg，357μmol)於二噁烷(5mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1N，1.78mL，1.78mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著用10% HCl淬滅(約pH 6)，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌(2次)。使有機層乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮得到呈灰白色固體狀之3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(115mg，306μmol，86%)。MS(EI/CI)m/z：376.1[M+H]。
步驟5 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(55mg，146μmol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(26.1mg，293μmol)、HATU(66.8mg，176μmol)及DIPEA(56.8mg，77μL，439 μmol)之DMF(1mL)在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅混合物，用乙酸乙酯稀釋且分離各相。用碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機相，接著藉由層析(二氧化矽，25-55%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50mg，112μmol，76%)。MS(EI/CI)m/z：477.1[M+H]。
步驟6 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(50mg，112μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(255mg，172μL，2.24mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著真空濃縮。向此殘餘物中添加二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(300μL)。在室溫下再攪拌此混合物2小時且接著真空濃縮。用水濕磨所得殘餘物且過濾。此固體藉由層析(二氧化矽，3-7%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(21mg，66.4μmol，59%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 10.61(s,1 H),8.40(s,1 H),8.19(d,J=8.2Hz,1 H),8.08(d,J=8.0Hz,1 H),7.62(t,J=7.4Hz,1 H),7.55(t,J=7.5Hz,1 H),5.02(t,J=5.6Hz, 1 H),3.65(d,J=8.8Hz,2 H),1.46(s,6 H)；MS(EI/CI)m/z：317.0[M+H]。
實例7 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
將3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(55mg，146μmol)、2-甲基丙-2-胺(42.8mg，61.6μL，586μmol)、N1-((乙亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(64.6mg，337μmol)及HOBT(51.6mg，337μmol)溶解於DMF(1mL)中且在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅反應混合物，用乙酸乙酯稀釋且分離各相。用碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機相，乾燥(MgSO4)且蒸發。藉由層析(二氧化矽，5-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12mg，27.9μmol，19%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 10.90(s,1 H),8.37(s,1 H),7.98(d,J=7.0Hz,1 H),7.94(d,J=7.6Hz,1 H),7.52(t,J=7.0Hz,1 H),7.46(t,J=7.6Hz,1 H),5.48(s,2 H),3.65(t,J=8.3Hz,2 H),1.61(s,9 H),0.96(t,J=8.6Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(12mg，27.9μmol)於二氯甲烷(0.4mL)中之溶液中添加三氟乙酸(63.5mg，42.9μL，557μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。接著添加二氯甲烷(0.5mL)、甲醇(0.25mL)及氫氧化銨(0.1mL)且在室溫下再攪拌混合物2小時。使混合物真空濃縮，接著藉由層析(二氧化矽，2.5-5%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺(6mg，20.0μmol，72%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 11.07(s,1 H),8.20(s,1 H),7.94(d,J=8.4Hz,1 H),7.91(d,J=7.4Hz,1 H),7.48(t,J=7.1Hz,1 H),7.42(t,J=7.4Hz,1 H),1.56(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：300.8[M+H]。
實例8 N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡 唑-4-甲酸乙酯
在氮氣下將含3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(366mg，924μmol)、5-甲基苯并[b]噻吩-2-基酸(231mg，1.2mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(107mg，92.4μmol)及碳酸鉀(383mg，2.77mmol)之二噁烷(16.4mL)及水(4.1mL)加熱至90℃維持16小時。使混合物冷卻且接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，5-25%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(325mg，624μmol，68%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.38(s,1 H),8.16(s,1 H),7.70(d,J=8.5Hz,1 H),7.61(s,1 H),7.16(dd,J=8.0,1.1Hz,1 H),5.45(s,2 H),4.35(q,J=7.0Hz,2 H),3.68(t,J=8.3Hz,2 H),2.45(s,3 H),1.39(t,J=6.8Hz,3 H),0.95(t,J=8.2Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(325mg，780μmol)於二噁烷(11.1mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(1N，3.9mL，3.9mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著用10% HCl淬滅(約pH 6)，且用乙酸乙酯及水稀釋。分離有機相，用水洗滌(2次)，接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，20-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(185mg，476μmol，61%)。MS(EI/CI)m/z：389.0[M+H]。
步驟3 N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(90mg，232μmol)、2-胺基-2-甲基丙-1-醇(41.3mg，463μmol)、HATU(106mg，278μmol)及DIPEA(89.8mg，121μL，695μmol)之DMF(1.5mL)在室溫下攪拌16小時。接著用10%檸檬酸淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，真空濃縮，且接著藉由層析(二氧化矽，25-90%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(83mg，181μmol，78%)。MS(EI/CI)m/z：460.1[M+H]。
步驟4 N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(83mg，181μmol)於二氯甲烷(2.8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(412mg，278μL，3.61mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2.8mL)、甲醇(1.4mL)及氫氧化銨(350μL)中且在室溫下攪拌1小時。使此混合物真空濃縮且殘餘物藉由層析(二氧化矽，60-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(17mg，51.6μmol，29%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.98(s,1 H),7.67(d,J=8.0Hz,1 H),7.59(s,1 H),7.53(s,1 H),7.16(d,J=8.4Hz,1 H),6.07(s,1 H),3.58(s,2 H),2.41(s,3 H),1.18(s,6 H)；MS(EI/CI)m/z：329.9[M+H]。
實例9 N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
將3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(90mg，232μmol)、2-甲基丙-2-胺(67.8mg，97.4μl，927μmol)、N1-((乙亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(102mg，533μmol)及HOBT(81.6mg，533μmol)溶解於DMF(1mL)中且在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅反應混合物且接著用乙酸乙酯稀釋。分離有機相且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌。收集有機層，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，5-25%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈無色油狀之N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(72mg，162μmol，70%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.03(s,1 H),7.73(d,J=8.6Hz,1 H),7.66(s,1 H),7.59(s,1 H),7.20(d,J=8.1Hz,1 H),5.91(s,1 H),5.44(s,2 H),3.64(t,J=8.2Hz,2 H),2.47(s,3 H),1.35(s,9 H),0.95(t,J=8.6Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(72mg，162μmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(370mg，250μL，3.25mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時且接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2.5mL)、甲醇(1.3mL)及氫氧化銨(350μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，40-80%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(18mg，57.4μmol，35%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.04(s,1 H),7.76(d,J=8.2Hz,1 H),7.71(s,1 H),7.63(s,1 H),7.24(d,J=8.5Hz,1 H),5.92(s,1 H),2.51(s,3 H),1.39(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：313.9[M+H]。
實例10 N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯
在-50℃下向6-甲氧基吡啶甲酸甲酯(200mg，1.2mmol)及乙酸乙酯(0.70mL，7.18mmol)於THF(2.4mL)中之混合物中快速添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M甲苯溶液，3.6mL，3.6mmol)。攪拌混合物30分鐘，接著用乙酸淬滅，且用碳酸氫鈉洗滌。使有機相真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，10-40%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈澄清油狀之3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(184mg，69%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.73(m,2 H),6.99(d,J=8.2Hz,1 H),4.21(q,J=7.2Hz,2 H),4.11(s,2 H),3.98(s,3 H),1.24(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟2 (E)-3-乙氧基-2-(6-甲氧基甲基吡啶醯基)丙烯酸乙酯
將3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(184mg，824μmol)、乙酸酐(337mg，3.3mmol)及原甲酸三乙酯(224mg，1.65mmol)加熱至110℃維持6小時。此後，使混合物冷卻且濃縮，得到粗(E)-3-乙氧基-2-(6-甲氧基甲基吡啶醯基)丙烯酸乙酯(230mg)，其未經純化即直接用於下一步驟。MS(EI/CI)m/z：279.8[M+H]。
步驟3 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向粗(E)-3-乙氧基-2-(6-甲氧基甲基吡啶醯基)丙烯酸乙酯(230mg，824μmol)於乙醇中之溶液中添加水合肼(82.5mg，1.65mmol)。攪拌混合物72小時，真空濃縮，且接著藉由層析(二氧化矽，15-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，經兩個步驟為49%)(經兩個步驟)。 MS(EI/CI)m/z：248.2[M+H]。
步驟4 3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向冷卻至0℃之3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，404μmol)於THF(2mL)中之溶液中添加氫化鈉(32.4mg，809μmol)。攪拌混合物15分鐘，此時添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(80.9mg，485μmol)。在室溫下攪拌16小時之後，用乙酸乙酯及碳酸氫鈉稀釋混合物，分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。用水洗滌合併之有機層，分離，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，0-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(54mg，155μmol，38%)。MS(EI/CI)m/z：349.9[M+H]。
步驟5 N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(54mg，155μmol)、2-甲基丙-2-胺(45.2mg，618μmol)、N1-((乙亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺鹽酸鹽(68.1mg，355μmol)及水合1H-苯并[d][1,2,3]噻唑-1-醇(54.4mg，355μmol)之DMF(1mL)在室溫下攪拌16小時。接著用10%檸檬酸淬滅混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離各相且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機層，接著真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，5-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(53mg，131μmol，85%)。MS(EI/CI)m/z：405.1[M+H]。
步驟6 N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(53mg，131μmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(299mg，202μL，2.62mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(300μL)中且在室溫下攪拌1小時。使混合物真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，40-80%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(27mg，98.4μmol，75%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 13.35(s,1 H),9.77(s,1 H),8.19(s,1 H),7.91(t,J=7.8Hz,1 H),7.63(d,J=7.7Hz,1 H),6.95(d,J=8.0Hz,1 H),3.90(s,3 H),1.38(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：274.8[M+H]。
實例11 (S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 (S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(72mg，192μmol)、(S)-2-胺基丙-1-醇(57.6mg，767μmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(84.5mg，441 μmol)及HOBT(67.5mg，441μmol)之DMF(1mL)在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅混合物且用碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。分離各相且接著用碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機相，真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，20-80%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈無色黏性油狀之(S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(48mg，111μmol，58%)。MS(EI/CI)m/z：433.0[M+H]。
步驟2 (S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向(S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(48mg，111μmol)於二氯甲烷(1.7mL)中之溶液中添加三氟乙酸(253mg，171μL，2.22mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(1.7mL)、甲醇(800μL)及氫氧化銨(300μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，且用水濕磨獲得之殘餘物且過濾。用水洗滌獲得之固體，且接著真空乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(28mg，92.6μmol，84%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 13.87(s,1 H),10.88(s,1 H),8.44(s,1 H),8.18(d,J=8.1Hz,1 H),8.10(d,J=8.0Hz, 1 H),7.60(t,J=7.5Hz,1 H),7.53(t,J=7.7Hz,1 H),4.93(t,J=6.0Hz,1 H),4.07(m,1 H),3.61(m,1 H),3.52(m,1 H),1.29(d,J=6.7Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：302.8[M+H]。
實例12 3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 步驟1 3-側氧基-3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯
向冷卻至-50℃之4-苯基噻唑-2-甲酸乙酯(900mg，3.86mmol)及乙酸乙酯(2.27mL，23.1mmol)於THF(8mL)中之溶液中快速添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M甲苯溶液，11.6mL，11.6mmol)。攪拌混合物30分鐘，用乙酸淬滅，接著用水及碳酸氫鈉稀釋。用乙酸乙酯萃取混合物且使合併之有機萃取物真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，10-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到3-側氧基-3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(890mmol，3.23mmol，84%)。MS(EI/CI)m/z：276.1[M+H]。
步驟2 (Z)-3-(二甲胺基)-2-(4-苯基噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯
向3-側氧基-3-(4-苯基噻唑-2-基)丙酸乙酯(890mmol，3.23mmol)於乙醇(9mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(385mg，3.23mmol)。將混合物加熱至80℃維持15小時，且接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，20-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到(Z)-3-(二甲胺基)-2-(4-苯基噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯(720mg，67%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.95(d,J=1.6Hz,2 H),7.93(s,1 H),7.45(t,J=7.3Hz,2 H),7.37(t,J=7.4Hz,1 H),4.13(q,J=7.0Hz,2 H),3.30(br.s,3 H),3.01(br.s,3 H),1.03(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟3 3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(Z)-3-(二甲胺基)-2-(4-苯基噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯(700mg，2.12mmol)於乙醇(11mL)中之溶液中添加水合肼(117mg，2.33mmol)。在約1分鐘之後再將乙醇(5mL)添加至稠懸浮液中，且再攪拌 混合物15分鐘。用EtOH(5mL)稀釋混合物，且接著冷卻至0℃。藉由過濾收集固體沈澱物且依序用冷EtOH、乙醚洗滌，且最終乾燥得到白色固體。藉由首先真空濃縮有機濾液，且接著藉由層析(二氧化矽，15-60%乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物再獲得一定量之產物。將此物質與先前獲得之固體組合得到呈白色固體狀之3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(575mg，86%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.11(s,1 H),7.98(d,J=7.9Hz,2 H),7.73(s,1 H),7.49(t,J=7.6Hz,2 H),7.41(t,J=7.5Hz,1 H),4.45(q,J=7.3Hz,2 H),1.46(t,J=7.2Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：299.8[M+H]。
實例13 3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 步驟1 4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯
向2-氯環己酮(2g，15.1mmol)於乙醇(18mL)中之溶液中添加2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(2.11g，15.8mmol)。將混合物密封於兩個相同微波小瓶中且在150℃下照射每一者1.5小時。冷卻時，真空濃縮混合物且藉由層析(二氧化矽，5-45%乙酸乙酯/己烷)進行直接純化，得到呈黃色油狀之4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(826mg，26%)。MS(EI/CI)m/z：212.3[M+H]。
步驟2 3-側氧基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)丙酸乙酯
在-50℃下向4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(240mg，1.14mmol)於THF(2.3mL)中之溶液中依序添加乙酸乙酯(600mg，667μL，6.82mmol)、雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M THF溶液，3.41mL，3.41mmol)。攪拌混合物30分鐘，且接著用乙酸淬滅，用水及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。使合併之萃取物真空濃縮且獲得之殘餘物藉由層析(二氧化矽，0-20%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈黃色液體狀之3-側氧基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)丙酸乙酯(110mg，434μmol，38%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.24(q,J=7.1Hz,2 H),4.13(s,1 H),2.89(m,4 H),1.92(m,4 H),1.29(t,J=7.3Hz,3 H)。
步驟3 (Z)-3-(二甲胺基)-2-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯
向3-側氧基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)丙酸乙酯(680mg，2.68mmol)於乙醇(7.7mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(352mg，2.95mmol)。將混合物加熱至80℃維持3小時，冷卻至 室溫，真空濃縮，且接著藉由層析(二氧化矽，含20-100%乙酸乙酯之己烷)進行純化得到(Z)-3-(二甲胺基)-2-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯(464mg，56%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.82(s,1 H),4.14(m,2 H),3.19(br.s,3 H),2.98(br.s,3 H),2.85(m,4 H),1.89(m,4 H),1.12(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟4 3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(Z)-3-(二甲胺基)-2-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-羰基)丙烯酸乙酯(464mg，1.5mmol)於乙醇(15ml)中之溶液中添加含單水合肼(82.9，1.66mmol)之乙醇(1mL)且攪拌混合物1小時。用冷乙醚(10mL)稀釋稠懸浮液，過濾且再用一份冷乙醚洗滌獲得之固體。接著使物質真空乾燥，得到3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(370mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.15(s,1 H),4.26(q,J=7.0Hz,2 H),2.80(m,4 H),1.84(m,4 H),1.23(t,J=7.0Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：277.8[M+H]。
實例14 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯 步驟1 5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲酸乙酯
將含2-胺基-2-硫酮基乙酸乙酯(1.4g，10.05mmol)及2-氯環戊酮(1.18g，9.99mmol)之乙醇(10mL)置於微波小瓶中且在150℃下照射1.5小時。使混合物冷卻，真空濃縮且接著藉由層析(二氧化矽，10-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(850mg，43%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.48(q,J=7.1Hz,2 H),3.02(t,J=7.3Hz,2 H),2.95(t,J=7.5Hz,2 H),2.57(m,2 H),1.46(t,J=7.1Hz,3 H)。
步驟2 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯
在-50℃下向5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-甲酸乙酯(850mg，4.31mmol)及乙酸乙酯(2.53mL，25.9mmol)於THF(8.6mL)中之溶液中快速添加雙(三甲基矽烷基)胺化鋰(1M之甲苯溶液，12.9mL，12.9mmol)。攪拌混合物30分鐘，之後用乙酸淬滅。在升溫至室溫之後，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯萃取且真空濃縮。獲得之殘餘物藉由層析(二氧化矽，10-50%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈橙色油狀之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(900mg，87%)。MS(EI/CI)m/z：239.7[M+H]。
步驟3 (Z)-2-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯
向3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-3-側氧基丙酸乙酯(750mg，3.13mmol)於乙醇(9mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(411mg，3.45mmol)。將混合物加熱至80℃維持3小時，接著冷卻，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，33-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈油狀之(Z)-2-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(472mg，51%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.84(s,1 H),4.15(q,J=7.1Hz,2 H),3.20(br,s,6 H),2.99(t,J=7.1Hz,2 H),2.89(t,J=7.4Hz,2 H),2.53(m,2 H),1.13(t,J=7.4Hz,3 H)。
步驟4 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向(Z)-2-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(472mg，1.6mmol)於乙醇(16mL)中之溶液中添加含水合肼 (88mg，1.76mmol)之乙醇(1mL)。在室溫下攪拌稠懸浮液1小時，用乙醚稀釋且藉由過濾收集，用乙醚洗滌，且接著乾燥，得到呈灰白色固體狀之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(362mg，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 8.15(s,1 H),4.26(q,J=7.4Hz,2 H),2.97(t,J=7.1Hz,2 H),2.64(t,J=7.7Hz,2 H),2.52(m,2 H),1.28(t,J=7.1Hz,3 H)；MS(EI/CI)m/z：263.8[M+H]。
實例15 N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷卻至0℃之3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(560mg，1.87mmol)於THF(9.4mL)中之溶液中添加氫化鈉(150mg，3.74mmol)。攪拌混合物15分鐘且接著添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(374mg，2.24mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且接著萃取至乙酸乙酯中。使合併之有機萃取物真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，5-25%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈無色油狀之3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲 基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(662mg，1.54mmol，82%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.19(s,1 H),7.99(d,J=8.3Hz,2 H),7.61(s,1 H),7.42(t,J=7.9Hz,2 H),7.33(t,J=7.4Hz,1 H),5.52(s,2 H),4.34(q,J=7.18Hz,2 H),3.67(t,J=8.4Hz,2 H),1.32(t,J=7.3Hz,3 H),0.96(t,J=8.7,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(790mg，1.84mmol)於二噁烷(26mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(9.2mL，9.2mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著用10% HCl淬滅(約pH 6)。用水及乙醚洗滌藉由過濾獲得之沈澱物，且接著乾燥，得到呈白色固體狀之3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(349mg，869μmol，47%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.38(s,1 H),7.84(d,J=8.0Hz,2 H),7.56(s,1 H),7.48(t,J=6.8Hz,2 H),7.41(t,J=7.3Hz,1 H),5.49(s,2 H),3.66(t,J=8.4Hz,2 H),0.96(t,J=8.4,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟3 N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(115mg，286μmol)、2-甲基丙-2-胺(83.8mg，1.15mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(126mg，659μmol)及HOBT(101mg，659μmol)之DMF(1.2mL)在室溫下攪拌16小時。此後，用10%檸檬酸淬滅反應混合物且接著用乙酸乙酯及碳酸氫鈉稀釋。分離各相且接著再用碳酸氫鈉及鹽水洗滌有機相，乾燥，過濾且真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(115mg，252μmol，88%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 9.92(s,1 H),8.31(s,1 H),7.80(d,J=7.7Hz,2 H),7.42(m,3 H),5.45(s,2 H),3.53(t,J=8.4Hz,2 H),1.38(s,9 H),0.95(t,J=8.2Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟4 N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(115mg，252μmol)於二氯甲烷(3.8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(574mg，388μL，5.04mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(3.8mL)、甲醇(1.9mL)及氫氧化銨(600μL)中且接著在室溫下攪拌1小時。接著使此混合物真空濃縮，用水濕磨且過濾。用水及乙醚洗滌獲得之固體。進一步藉由層析(二氧化矽，20-60%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(56mg，172μmol，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.71(s,1 H),9.55(s,1 H),8.34(s,1 H),8.10(s,1 H),7.91(d,J=7.6Hz,2 H),7.50(t,J=7.6Hz,2 H),7.42(t,J=7.4Hz,1 H),1.33(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：326.9[M+H]。
實例16 N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(89mg，222μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加HATU(101mg，266μmol)、DIPEA(85.9mg，116μL，665μmol)及丙-2-胺(39.3mg，665μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10%檸檬酸淬滅且用碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。收集有機層，真空濃縮，且接著藉由層析(二氧化矽，15-45%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(92mg，208μmol，94%)。MS(EI/CI)m/z：443.2[M+H]。
步驟2 N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(92mg，208μmol)於二氯甲烷中之溶液中添加三氟乙酸(474mg，320μL，4.16mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，且接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(3.2mL)、甲醇(1.8mL)及氫氧化銨(500μL)中且在室溫下攪拌1小時。使混合物真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，50-90%乙酸乙酯/己烷)進行直接純化，得到呈白色固體狀之N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40mg，128μmol，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.86(s,1 H),10.27(d,J=8.3Hz,1 H),8.50(s,1 H),8.27(s,1 H),8.05(d,J=7.5Hz,2 H),7.63(t,J=7.5Hz,2 H),7.54(t,J=7.5Hz,1 H),4.28(m,1 H),1.28(d,J=6.7Hz,6 H)；MS(EI/CI)m/z：312.8[M+H]。
實例17 N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷卻至0℃之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(342mg，1.3mmol)於THF(6.5mL)中之溶液中添加氫化鈉 (104mg，2.6mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(260mg，1.56mmol)且使混合物升溫至室溫。在16小時之後，用碳酸氫鈉淬滅混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離有機相且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，真空濃縮，且藉由層析(二氧化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈橙色油狀之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(380mg，966μmol，74%)。MS(EI/CI)m/z：394.0[M+H]。
步驟2 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(437mg，1.11mmol)於二噁烷(15.9mL)中之溶液中添加1M氫氧化鈉(5.55mL，5.55mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10% HCl酸化(至約pH 6)。用水及乙酸乙酯稀釋反應混合物，且分離各相。用水及鹽水洗滌有機相，接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，20-60%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(306mg，837μmol，75%)。MS(EI/CI)m/z：365.9[M+H]。
步驟3 N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，274μmol)、2-甲基丙-2-胺(80.0mg，1.09mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(121mg，629μmol)及HOBT(96.4mg，629μmol)之DMF(1.5mL)在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅反應混合物且接著用碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。分離有機相且接著用碳酸氫鈉及水洗滌，真空濃縮，且藉由層析(二氧化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(105mg，250μmol，91%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 10.94(s,1 H),8.32(s,1 H),5.43(s,1 H),3.61(t,J=8.4Hz,2 H),2.98(t,J=7.2Hz,2 H),2.89(t,J=7.2Hz,2 H),2.58(m,2 H),1.51(s,9 H),0.95(t,J=8.4Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟4 N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(105mg，250μmol)於二氯甲烷(3.9mL)中之溶液中添加三氟乙酸(569mg，385μL，4.99mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將殘餘物再溶解於二氯甲烷(3.5mL)、甲醇(1.7mL)及氫氧化銨(600μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，用水濕磨獲得之殘餘物且藉由過濾收集。用水及乙醚洗滌固體，且接著真空乾燥，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(62mg，214μmol，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.53(s,1 H),10.70(s,1 H),8.25(s,1 H),2.94(t,J=7.0Hz,2 H),2.83(t,J=7.2Hz,2 H),2.50(m,2 H),1.41(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：290.9[M+H]。
實例18 N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向冷卻至0℃之3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(359mg，1.29mmol)於(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(259mg，1.55mmol)中之溶液中添加氫化鈉(104mg，2.59mmol)。攪拌混合物15分鐘且接著添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(259mg，1.55mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈無色油狀之3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，736μmol，57%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.07(s,1 H),5.84(s,1 H),4.35(q,J=7.1Hz,2 H),3.58(t.J=8.4Hz,2 H),2.94(m,4 H),1.98(m,4 H),1.38(t,J=7.1Hz,3 H),0.90(t,J=8.4Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧 基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg，859μmol)於二噁烷(12.3mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉(4.29mL，4.29mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10% HCl酸化(至約pH 6)，且接著用水及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用水及鹽水洗滌，且接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，20-60%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(273mg，719μmol，84%)。MS(EI/CI)m/z：379.9[M+H]。
步驟3 N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
含3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，263μmol)、2-甲基丙-2-胺(77.1mg，1.05mmol)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(116mg，606μmol)及HOBT(92.8mg，606μmol)之DMF(1.5mL)在室溫下攪拌16小時。用10%檸檬酸淬滅反應混合物且接著用碳酸氫鈉及乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及水洗滌，接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，10-30%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(102mg，235μmol，89%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 10.89(s,1 H),8.28(s,1 H),5.42 (s,2 H),3.61(t,J=8.6Hz,2 H),2.83(m,4 H),1.92(m,2 H),1.52(s,9 H),0.95(t,J=8.4Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟4 N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(102mg，235μmol)於二氯甲烷(3.6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(535mg，362μL，4.69mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(3.5mL)、甲醇(1.7mL)及氫氧化銨(550μL)中。在室溫下攪拌此混合物1小時，接著真空濃縮，且用水濕磨獲得之殘餘物。藉由過濾收集固體且用水及乙醚洗滌，接著真空乾燥，得到呈白色固體狀之N-丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(43mg，141μmol，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.54(s,1 H),10.68(s,1 H),8.26(s,1 H),2.80(m,4 H),1.84(m,4 H),1.43(s,9 H)；MS(EI/CI)m/z：304.9[M+H]。
實例19 N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，144μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加環戊胺(36.9mg，433μmol)、HATU(65.9mg，173μmol)及DIPEA(56.0mg，75.7μL，433μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10%檸檬酸淬滅且接著用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，15-35%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(58mg，124μmol，86%)。MS(EI/CI)m/z：469.1[M+H]。
步驟2 N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(58mg，124μmol)於二氯甲烷(1.9mL)中之溶液中添加三氟乙酸(282mg，191μL，2.47mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(300μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，且用水濕磨獲得之殘餘物且藉由過濾收集。用水及乙醚洗滌固體，接著乾燥得到呈白色固體狀之N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(58mg，124μmol，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.77(s,1 H),10.22(d,J=7.5Hz,1 H),8.41(s,1 H),8.18(s,1 H),7.93(d,J=7.5Hz,2 H),7.54(t,J=7.7Hz,2 H),7.46(t,J=7.3Hz,1 H),4.31(m,1 H),1.95(m,2 H),1.61(m,2 H),1.49(m,4 H)；MS(EI/CI)m/z：339.9[M+H]。
實例20 3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4-苯基噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(58mg，144μmol)於DMF(1mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(43.8mg，433μmol)、HATU(65.9mg，173μmol)及DIPEA(56.0mg，75.7μL，433μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10%檸檬酸淬滅且用乙酸乙酯稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，接著真空濃縮。藉由層析(二氧化矽，15-100%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(67mg，138μmol，96%)。MS(EI/CI)m/z：485.1[M+H]。
步驟2 3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(67mg，138μmol)於二氯甲烷(2.1mL)中之溶液中添加三氟乙酸(315mg，213μL，2.76mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(300μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，且用水濕磨獲得之固體，過濾，用水及乙醚洗滌，接著乾燥得到呈白色固體狀之3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四 氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(33.7mg，95.1μmol，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 13.78(s,1 H),10.24(d,J=7.7Hz,1 H),8.42(s,1 H),8.18(s,1 H),7.95(d,J=7.7Hz,2 H),7.52(t,J=7.8Hz,2 H),7.45(t,J=7.3Hz,1 H),4.10(m,1 H),3.83(d,J=12.1Hz),3.37(q,J=11.8Hz,2 H),1.83(d,J=12.2Hz,2 H),1.52(q,J=11.6Hz,2 H)；MS(EI/CI)m/z：355.0[M+H]。
實例21 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(100mg，274μmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(83.0mg，821μmol)、HATU(156mg，410μmol)及DIPEA(106mg，143μL，821μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，用10%檸檬酸淬滅，且接著用乙酸乙酯及碳酸氫鈉稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，真空濃縮且接著藉由層析(二氧化矽，40-80%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之3-(5,6- 二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(121mg，270μmol，99%)。MS(EI/CI)m/z：449.1[M+H]。
步驟2 3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(121mg，270μmol)於二氯甲烷(4.2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(615mg，416μL，5.39mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(4mL)、甲醇(2mL)及氫氧化銨(600μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，用水濕磨，過濾且用水及乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(68mg，203μmol，75%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 13.57(s,1 H),10.90(s,1H),8.37(s,1 H),4.07(m,1 H),3.89(m,2 H),3.54(t,J=10.2Hz,2 H),2.99(t,J=7.4Hz,2 H),2.89(t,J=6.7Hz,2 H),1.95(d,J=13.2Hz,2 H),1.54(m,2 H)；MS(EI/CI)m/z：319.0[M+H]。
實例22 N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(82mg，216μmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加四氫-2H-哌喃-4-胺(65.6mg，648μmol)、HATU(123mg，324μmol)及DIPEA(83.8mg，113μL，648μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著用10%檸檬酸淬滅且用碳酸氫鈉及碳酸氫鈉稀釋。分離有機相且用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，接著真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，50-90%乙酸乙酯/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(79mg，171μmol，79%)。1H NMR(400MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 11.25(s,1 H),8.24(s,1 H),5.44(s,2 H),4.21(m,1 H),4.03(m,2 H),3.62(t,J=8.5Hz,2 H),3.58(m,2 H),2.84(m,4 H),2.06(d,J=13.4Hz,2 H),1.93(m,4 H),1.71(m,2 H),0.95(t,J=8.3Hz,2 H),0.01(s,9 H)。
步驟2 N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(79mg，171μmol)於二氯甲烷(2.6mL)中之溶液中添加三氟乙酸(389mg，263μL，3.41mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(3mL)、甲醇(1.5mL)及氫氧化銨(500μL)再溶解且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，用水濕磨，過濾且用水及乙醚洗滌，得到呈白色固體狀之N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(40mg，120μmol，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ ppm 13.43(s,1 H),10.93(s,1 H),8.33(s,1 H),4.00(m,1 H),3.89(m,2 H),3.46(t,J=11.7Hz,2 H),2.80(m 4 H),1.88(m,6 H),1.52(m,2 H)；MS(EI/CI)m/z：333.0[M+H]。
實例23 N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 步驟1 N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(82mg，216μmol)於DMF(2.00mL)中之溶液中添加1-甲基哌啶-4-胺(74.0mg，648μmol)、HATU(123mg，324μmol)及DIPEA(83.8mg，113μL，648μmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，用10%檸檬酸淬滅，且用乙酸乙酯及碳酸氫鈉稀釋。分離有機相，用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，真空濃縮且藉由層析(二氧化矽，5-10%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到呈白色固體狀之N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(55mg，116μmol，54%)。MS(EI/CI)m/z：476.2[M+H]。
步驟2 N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺
向N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(55mg，116μmol)於二氯甲烷(1.8mL)中之溶液中添加三氟乙酸(264mg，178μL，2.31mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時，接著真空濃縮。將獲得之殘餘物再溶解於二氯甲烷(2mL)、甲醇(1mL)及氫氧化銨(300μL)中且在室溫下攪拌1小時。接著使混合物真空濃縮，且用乙醚濕磨殘餘物。NMR分析展示存在TFA鹽。添加幾滴1N NaOH直至約pH 8，接著用二氯甲烷稀釋混合物且用水洗滌。收集有機層，經MgSO4乾燥，過濾且真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(16mg，46.3μmol，40%)。1H NMR(400MHz，甲醇-d)δ ppm 8.26(s,1 H),3.90(m,1 H),2.97(d,J=11.6Hz,2 H),2.88(m,1 H),2.37(s,3 H),2.30(t,J=10.7Hz,2 H),2.12(d,J=13.1Hz,2 H),1.96(m,4 H),1.75(q,J=11.6Hz,2 H)；MS(EI/CI)m/z：346.0[M+H]。
實例24 四氫-哌喃-4-甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.926mmol)及四氫-哌喃-4-甲醯氯(0.35mL，3.06mmol)合成呈白色固體狀之四氫-哌喃-4-甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺(92mg，30%)。MS(EI/CI)m/z：329.4[M+H]。
實例25 環丁基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(200mg，0.926mmol)及環丁甲醯氯(0.35mL，3.06mmol)合成呈白色固體狀之環丁基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺(108mg，39%)。MS(EI/CI)m/z：299.4[M+H]。
實例26 乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺(250mg，1.157mmol)及乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯(如實例33中所述製備)(680mg，3.82mmol)合成呈灰白色固體狀之乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯(210mg，51%)。MS(EI/CI)m/z：359.2[M+H]。
實例27 N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺(實例34)所述之程序由乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯(100mg，0.279mmol)合成呈白色固體狀之N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺(65.0mg，74%)。MS(EI/CI)m/z：317.2[M+H]。
實例28 4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸第三丁醯胺 步驟1 2-(5-溴-噻唑-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑
在室溫下將5-溴-噻唑-4-甲酸(1.37g，6.59mmol，可購自Combi-blocks)、二異丙基乙胺(1.49mL，8.57mmol)、4-甲基-苯-1,2-二胺(0.88g，7.25mmol)於DMF(11mL)中之溶液用TBTU(2.75g，8.57mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。接著真空蒸發溶劑且使殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間，收集有機物且用硫酸 鎂乾燥且接著真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(12mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在150℃下加熱混合物1.5小時。在溶劑蒸發之後，將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮，產生呈米色固體狀之2-(5-溴-噻唑-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑(1.93g，粗物質，兩個步驟之產量定量)，其未經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：8.82(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.47(s,1H),7.15(d,J=8.3Hz,1H),2.50(s,3H)；LCMS(EI/CI)m/z：293.9,295.9[M+H]+。
步驟2 4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸
在氬氣氛圍下在乾冰/丙酮水浴中使2-(5-溴-噻唑-4-基)-5-甲基-1H-苯并咪唑(0.48g，1.65mmol)於無水THF(20mL)中之溶液冷卻。逐滴添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，2.27mL，3.63mmol)之溶液且在冰浴中持續反應30分鐘。接著，將幾片乾冰添加至反應混合物中且伴隨攪拌使混合物升溫至室溫。藉由添加1N HCl(20mL)之溶液淬滅反應物且用二氯甲烷(4×30mL)萃取產物。合併之有機層經無水MgSO4乾燥且減壓濃縮，得到呈暗綠色固體狀之粗物質4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸(428mg，粗物質，約40%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。1H NMR(甲醇-d4)δ：9.27-9.40(m,1H),7.73-7.84(m,1H),7.69(s,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),2.58(d,J=2.3Hz,3H)；LCMS(EI/CI)m/z：257.9[M-H]-。
步驟3 4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸第三丁醯胺
向4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸(60mg，0.23mmol)及HATU(149mg，0.39mmol)於DMF(2mL)中之溶液中添加第三丁胺(0.1mL，0.92mmol)且在室溫下攪拌反應物8小時。高真空移除溶劑且粗殘餘物藉由層析(二氧化矽，含0至5% 9：1 MeOH：氫氧化銨溶液之二氯甲烷，20分鐘)進行純化，產生呈白色固體狀之4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸第三丁醯胺(0.072g，59%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：13.19(br.s.,1H),12.76(s,1H),9.32(s,1H),7.30-7.68(m,2H),7.14(br.s.,1H),2.44(s,3H),1.50(s,9H)；LCMS(EI/CI)m/z：315.0[M+H]+。
實例29 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺 步驟1 2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑
4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸(5.0g，31.8mmol)、1,2-苯二胺(3.79g，35.0mmol)、EDC(7.30g，38.2mmol)及HOBt(5.16g，38.2mmol)於DMF(65mL)中之混合物在室溫下攪拌24小時。此後，使溶劑減少至其原始體積之三分之一，且用AcOH(60mL)稀釋剩餘混合物且回流3小時。冷卻時，減壓移除溶劑且將水添加至殘餘物中。藉由過濾收集所得沈澱物且用水充分洗滌。固體經由與甲苯共沸而乾燥得到呈黃色固體狀之2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(5g，69%)。LCMS(EI/CI)m/z：228.0[M+H]+。
步驟2 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺
在室溫下使2-(4-硝基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并咪唑(3.5g，15.3mmol)及10% Pd-C(0.3g)於DMF(40mL)中之混合物經歷氫氣氛圍(氣球壓力)20小時。接著經由矽藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間，分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，且減壓濃縮得到呈棕色固體狀之粗物質3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(2.5g，粗物質，約82%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：200.2[M+H]+。
步驟3 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺
在0℃下向3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(300mg，1.51mmol)於吡啶(8mL)中之溶液中添加含異丁醯氯(0.52mL，4.98mmol)之二氯甲烷(8mL)。在室溫下攪拌混合物20小時，此後添加水且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取混合物。用水洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，且接著減壓濃縮。將粗物質再溶解於乙腈(5mL)及甲醇(10mL)中，接著向其中添加25%氫氧化銨水溶液(10mL)。在室溫下攪拌此混合物3小時，接著分配於EtOAc與水之間。收集有機相且用1N HCl洗滌。接著將有機相傾倒於固體碳酸氫鈉上，隨後用無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。粗物質藉由層析(二氧化矽，含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈灰白色固體狀之N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(85mg，21%)。LCMS(EI/CI)m/z：269.8[M+H]+。
實例30 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(300mg，1.51 mmol)及特戊醯氯(0.61mL，4.98mmol)合成呈灰白色固體狀之N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,2-二甲基-丙醯胺(180mg，42%)。LCMS(EI/CI)m/z：284.0[M+H]+。
實例31 環戊基甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(300mg，1.51mmol)及環戊甲醯氯(0.63mL，4.98mmol)合成呈白色固體狀之環戊基甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺(255mg，57%)。LCMS(EI/CI)m/z：296.2[M+H]+。
實例32 四氫-哌喃-4-甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(200mg，1.01mmol)及四氫-哌喃-4-甲醯氯(494mg，4.98mmol)合成呈淺棕色固體狀之四氫-哌喃-4-甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺 (100.0mg，32%)。LCMS(EI/CI)m/z：312.3[M+H]+。
實例33 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺 步驟1 2-乙醯氧基甲基-2-甲基-丙酸
在0℃下將2,2-二甲基-3-羥基丙酸(1.0g，8.48mmol)溶解於吡啶(6mL)中且在此溫度下逐滴添加乙醯氯(0.91mL，12.7mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌4小時。此後，添加1N HCl溶液以調節pH值(至約3-4)。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物且使合併之有機層經無水Na2SO4乾燥。減壓濃縮，接著得到呈灰白色結晶固體狀之2-乙醯氧基甲基-2-甲基-丙酸(1.1g，81%)，其未經進一步純化即直接用於下一反應。
步驟2 乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯
使2-乙醯氧基甲基-2-甲基-丙酸(2g，12.5mmol)於苯(20mL)中之溶液冷卻至0℃且逐滴添加乙二醯氯(1.61mL，18.7mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。此後，使混合物減壓濃縮，得到呈黃色液體狀之乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯(2.1g，粗物質，約94%)。此物質未經進一步純化即直接使用。
步驟3 乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基]-2-甲基-丙酯
依照N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺(實例29)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺(400mg，2.1mmol)及乙酸2-氯羰基-2-甲基-丙酯(1.18g，6.63mmol)合成呈淺黃色固體狀之乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基]-2-甲基-丙酯(330mg，48%)。LCMS(EI/CI)m/z：342.1[M+H]+。
實例34 N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺
向乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基]-2-甲基-丙酯(95mg，0.279mmol)於MeOH(8mL)中之溶液中添加K2CO3(231mg，1.67mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著減壓濃縮。用乙酸乙酯(25mL)稀釋獲得之殘餘物，用水(2×10mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。接著粗物質藉由層析(二氧化矽，含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈淺黃色固體狀之N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺(72mg，86%)。LCMS(EI/CI)m/z：300.2[M+H]+。
實例35 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺 步驟1 4-第三丁氧基-3-側氧基-丁酸乙酯
在0℃下向2-甲基-丙-2-醇(25g，336mmol)於DMF(250mL)中之溶液中分五份添加NaH(60%)(33.6g，841mmol)。向此溶液中緩慢添加4-氯-3-側氧基-丁酸乙酯(23.1mL，168mmol)且在0℃下攪拌反應混合物1小時，且接著升溫至室溫且再攪拌2小時。接著將混合物傾入冰水(200mL)中且用EtOAc(3×100mL)萃取。合併有機萃取物且經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且藉由層析(二氧化矽，含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈黏性棕色固體狀之4-第三丁氧基-3-側氧基-丁酸乙酯(14g，21%)。
步驟2 3-第三丁氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向4-第三丁氧基-3-側氧基-丁酸乙酯(14g，69mmol)於甲苯(100mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺二甲基縮醛(14mL)。在65℃下加熱混合物3小時。冷卻時，減壓移除揮發物且接著將殘餘物再溶解於乙酸(20mL)中且添加水合肼(5.06mL，104mmol)。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物傾入水(100mL)中且用EtOAc(3×75mL)萃取。使合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，減壓濃縮，且粗物質藉由層析(二氧化矽，含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈棕色液體狀之3-第三 丁氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.5g，41%)。LCMS(EI/CI)m/z：227.2[M+H]+。
步驟3 3-羥基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-第三丁氧基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(6.5g，28.8mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三氟乙酸(50mL)。接著在室溫下攪拌混合物2小時，且接著真空濃縮。將粗殘餘物傾入水(50mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，且接著用EtOAc(3×50mL)萃取。使合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮，得到呈淺棕色液體狀之3-羥基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(5.3g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS(EI/CI)m/z：171.2[M+H]+。
步驟4 3-甲醯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向攪拌之3-羥基甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(4.5g，26.5mmol)於EtOAc(50mL)中之溶液中添加IBX(22.2g，79.4mmol)。加熱反應混合物至60℃維持6小時。冷卻時，經由矽藻土床過濾混合物且接著使濾液減壓濃縮。粗物質藉由層析(二氧化矽，含EtOAc之己烷)進行純化，得到呈膠狀之3-甲醯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，45%)。此半純物質不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟5 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-甲醯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，11.9mmol)及苯-1,2-二胺(2.3g，21.4mmol)於DMF(20mL)中之溶液中添加NaHSO3(4.2g，40.4mmol)。在120℃下加熱反應混合物3小時。冷卻時，將混合物傾到於碎冰上且藉由過濾收集沈澱物。依序用飽和碳酸氫鈉、水洗滌此固體，接著減壓乾燥，得到呈棕色固體狀之3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，33%)。LCMS(EI/CI)m/z：257.2[M+H]+。
步驟6 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺
在氬氣氛圍下向(3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.391mmol)與異丙胺(0.09mL，1.95mmol)之混合物中添加Me3Al(2M THF溶液，0.19mL，0.391mmol)。在60℃下加熱混合物16小時，此後，使混合物冷卻，用水(10mL)稀釋且用EtOAc(3×15mL)萃取。使合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥且減壓濃縮。粗殘 餘物藉由製備型HPLC(NH4OAc-CH3CN溶劑混合物)進行純化，得到呈灰白色固體狀之3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺(45mg，43%)。LCMS(EI/CI)m/z：270.4[M+H]+。
實例36 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸第三丁醯胺
依照3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺(實例35)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.781mmol)及第三丁胺(0.41mL，3.91mmol)合成呈灰白色固體狀之3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸第三丁醯胺(42mg，19%)。LCMS(EI/CI)m/z：284.0[M+H]+。
實例37 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺
依照3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺(實例35)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.586mmol)及四氫-哌喃-4-基胺(118mg，1.17mmol)合成呈灰白色固體狀之3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺(30 mg，16%)。LCMS(EI/CI)m/z：312.2[M+H]+。
實例38 3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺
依照3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺(實例35)所述之程序由3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.781mmol)及2-胺基-2-甲基-丙-1-醇(344mg，3.91mmol)合成呈白色固體狀之3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺(60mg，26%)。LCMS(EI/CI)m/z：300.2[M+H]+。
實例39 [4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基-胺 步驟1 5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸乙酯
使t-BuOK(5.45g，48.6mmol)於THF(25mL)中之溶液冷卻至-40℃。保持溫度低於-35℃，向此混合物中逐滴添加異氰基-乙酸乙酯(5g，44.2mmol)及3-異硫氰基-吡啶(6.02g，44.2mmol)於THF(50mL)中之溶液。在添加完成之後，經1小時使反應物升溫至-9℃。接著 藉由添加2.5mL乙酸淬滅反應物。用THF及乙酸乙酯稀釋反應混合物，經由矽藻土襯墊過濾且蒸發濾液。殘餘物藉由層析(二氧化矽，50%至100%乙酸乙酯/庚烷，30分鐘)進行純化，得到5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸乙酯(4.85g，44%)。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：9.86(br.s.,1H),8.62(d,J=3.0Hz,1H),8.37(dd,J=4.7,1.2Hz,1H),8.05(d,J=1.1Hz,1H),7.60(ddd,J=8.2,2.8,1.3Hz,1H),7.33(dd,J=8.3,4.6Hz,1H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.47(t,J=7.1Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z：250.2[M+H]+。
步驟2 5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸
將5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸乙酯(1.56g，6.25mmol)於甲醇(12mL)中之溶液用KOH(1.05g，18.7mmol)於水(9mL)中之溶液處理。伴隨攪拌將混合物加熱至65℃維持3小時。蒸發甲醇，且接著用1N HCl將剩餘水溶液酸化至pH 4。將形成之凝膠用一些甲醇處理且懸浮液進行音波處理直至形成疏鬆灰白色懸浮液。藉由過濾分離懸浮液，用水、乙醚洗滌且接著高真空乾燥，得到呈灰白色固體狀之5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸(1.24g，90%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.79(br.s.,1H),9.73(s,1H),8.63(d,J=2.7Hz,1H),8.26-8.35(m,2H),7.79(ddd,J=8.3,2.8,1.3Hz,1H),7.42(dd,J=8.3,4.6Hz,1H)；MS(EI/CI)m/z：220.2[M-H]-。
步驟3 [4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基-胺
在室溫下將5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸(0.2g，0.90mmol)、二異丙基乙胺(0.24mL，1.17mmol)及3-甲基-苯-1,2-二胺(0.122g，0.99mmol)於DMF(3mL)中之溶液用TBTU(0.38g，1.17mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。真空蒸發溶劑且接著使獲得之殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間。使有機相用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(3mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在120℃下加熱混合物2小時。使混合物冷卻，真空濃縮，且接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由層析(二氧化矽，0至5%甲醇/二氯甲烷)進行純化，產生呈米色固體狀之[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基-胺(0.038g，經兩個步驟為14%)。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：8.73(d,J=2.6Hz,1H),8.32(dd,J=4.5,1.1Hz,1H),8.20(s,1H),7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.47(br.s.,1H),7.36(m,2H),7.22(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),2.68(s,3H)；MS(EI/CI)m/z：308.0[M+H]+。
實例40 [4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基-胺
在室溫下將5-(吡啶-3-基胺基)-噻唑-4-甲酸(0.2g，0.90mmol)、二異丙基乙胺(0.24mL，1.17mmol)及吡啶-3,4-二胺(0.108g，0.99mmol)於DMF(3mL)中之溶液用TBTU(0.38g，1.17mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。使混合物真空濃縮且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，且接著用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(3mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在120℃下加熱混合物4.5小時，接著在150℃下加熱1.5小時。使混合物冷卻，濃縮，且接著將獲得之殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由層析(二氧化矽，0至10%甲醇/二氯甲烷，20分鐘)進行純化，得到呈灰白色固體狀之[4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-噻唑-5-基]-吡啶-3-基-胺(0.016g，經兩個步驟為6%)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.98(s,1H),8.79(s,1H),8.63-8.74(m,2H),8.23-8.38(m,2H),7.81(dd,J=7.7,2.5Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.40-7.52(m,2H)；MS(EI/CI)m/z：295.0[M+H]+。
實例41 (1,1-二甲基-丙基)-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺 步驟1 5-(1,1-二甲基-丙胺基)-噻唑-4-甲酸乙酯
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：243.6[M+H]+。
步驟2 5-(1,1-二甲基-丙胺基)-噻唑-4-甲酸
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：213.0[M-H]-。
步驟3 (1,1-二甲基-丙基)-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺
在室溫下將5-(1,1-二甲基-丙胺基)-噻唑-4-甲酸(0.153g，0.71mmol)、二異丙基乙胺(0.16mL，0.93mmol)及4-甲基-苯-1,2-二胺(0.096g，0.78mmol)於DMF(2mL)中之溶液用TBTU(0.3g，0.93 mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。接著使混合物真空濃縮且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且接著真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(3mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在120℃下加熱2小時。使混合物冷卻，真空濃縮，接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由層析(二氧化矽，含0至5% 9：1甲醇：氫氧化銨溶液之二氯甲烷，20分鐘)進行純化，產生呈暗綠色油狀之(1,1-二甲基-丙基)-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺(0.044g，21%)。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：10.48-10.81(m,1H),8.73(d,J=17.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.46-7.67(m,1H),7.20-7.35(m,1H),6.94-7.11(m,1H),2.48(d,J=4.5Hz,3H),1.82(q,J=7.3Hz,2H),1.46(s,6H),1.00(t,J=7.4Hz,3H)；MS(EI/CI)m/z：301.0[M+H]+。
實例42 環戊基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺 步驟1 5-環戊胺基-噻唑-4-甲酸乙酯
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：241.7[M+H]+。
步驟2 5-環戊胺基-噻唑-4-甲酸
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：213.4[M+H]+。
步驟3 環戊基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺
在室溫下將5-環戊胺基-噻唑-4-甲酸(0.124g，0.58mmol)、二異丙基乙胺(0.13mL，0.76mmol)及4-甲基-苯-1,2-二胺(0.078g，0.64mmol)於DMF(2mL)中之溶液用TBTU(0.244g，0.76mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。真空移除溶劑且接著將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂乾燥且最終真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(3mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在120℃下加熱2小時。使混合物冷卻，真空濃縮，且接著溶解於二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機相，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由層析(二氧化矽，二氯甲烷)進行純化，產生呈米色固體狀之環戊基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺(0.035g，20%)。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：10.35-10.58(m,1H),8.16(dd,J=17.6,6.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.47-7.63(m,1H),7.19-7.33(m,1H), 6.95-7.09(m,1H),3.65-3.86(m,1H),2.48(d,J=4.2Hz,3H),2.00-2.24(m,2H),1.59-1.96(m,6H)；MS(EI/CI)m/z：299.1[M+H]+。
實例43 異丁基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺 步驟1 5-異丁胺基-噻唑-4-甲酸乙酯
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：229.7[M+H]+。
步驟2 5-異丁胺基-噻唑-4-甲酸
以平行方式使用實例39所述之程序製備；MS(EI/CI)m/z：201.7[M+H]+。
步驟3 異丁基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺
在室溫下將5-異丁胺基-噻唑-4-甲酸(0.160g，0.80mmol)、二異丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol)及4-甲基-苯-1,2-二胺(0.107g，0.88mmol)於DMF(2mL)中之溶液用TBTU(0.333g，1.04mmol)處理且在室溫下攪拌混合物18小時。使混合物真空濃縮且將獲得之殘餘物溶解於乙酸乙酯中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌有機溶液，用硫酸鎂乾燥且接著真空濃縮。將粗混合物溶解於乙酸(3mL)中，轉移至微波小瓶中且在微波反應器中在120℃下加熱2小時。使混合物冷卻，真空濃縮，且接著將殘餘物溶解於二氯甲烷中。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌此溶液，用硫酸鎂乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由層析(二氧化矽，二氯甲烷)進行純化，得到呈暗紅色油狀之異丁基-[4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-基]-胺(0.066g，29%)。1H NMR(三氯甲烷-d)δ：10.43-10.62(m,1H),8.30(dt,J=16.1,5.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.51(s,1H),7.18-7.34(m,1H),6.94-7.09(m,1H),3.19(t,J=6.2Hz,2H),2.48(d,J=4.5Hz,3H),2.10(dquin,J=13.5,6.6Hz,1H),1.08(d,J=6.8Hz,6H)；MS(EI/CI)m/z：287.1[M+H]+。
生物學實例 SYK分析資訊 測定脾臟酪胺酸激酶(SYK)抑制之IC 50 ：
SYK激酶分析為適合於96孔盤形式之標準激酶分析。在96孔形式中進行此分析，用代表10次半對數(half log)稀釋及40μL反應物體積 之8個樣品進行IC50測定。該分析量測來源於天然存在之磷酸受體共同序列之N末端經生物素標記之肽受質(生物素-11aa DY*E)中放射性標記之33P γATP的併入。在用EDTA終止反應且添加抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒之後偵測磷酸化產物。以上表II中為代表性結果。
分析盤：96孔多屏幕0.65μm過濾盤(Millipore目錄號：MADVNOB10)
抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒：Streptavidin Sepharose TM，5.0mL於50mM稀釋之EDTA/PBS(1：100)中之懸浮液，(Amersham，目錄號：17-5113-01)
化合物：10mM 100%二甲亞碸(DMSO)溶液，最終濃度：0.003-100μM化合物於10% DMSO中之溶液
酶：脾臟酪胺酸激酶aa 360-635之SYK RPA純化截短結構，儲備溶液1mg/mL，MW：31.2KDa，最終濃度：0.0005μM。
肽1：生物素標記肽係來源於天然存在之磷酸受體共同序列(生物素-EPEGDYEEVLE)，專門自QCB訂購，儲備溶液20mM，最終濃度：5.0μM。
ATP：腺苷-5'-三磷酸20mM，(ROCHE目錄號：93202720)，最終濃度：20μM
緩衝液：HEPES：2-羥乙基哌嗪-2-乙烷磺酸(Sigma，目錄號：H-3375)，最終濃度：50mM HEPES pH 7.5
BSA：牛血清白蛋白部分V，無脂肪酸(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：9100221)，稀釋至最終濃度0.1%
EDTA：EDTA儲備溶液500mM，(GIBCO，目錄號：15575-038)，最終濃度：0.1mM
DTT：1,4-二硫蘇糖醇(Roche Diagnostics GmbH，目錄號：197777)，最終濃度：1mM
MgCl2×6H2O：MERCK，目錄號：105833.1000，最終濃度：10mM
分析稀釋緩衝液(ADB)：50mM HEPES，0.1mM EGTA，0.1mM釩酸鈉，0.1mM β-甘油磷酸鹽，10mM MgCl2，1mM DTT，0.1% BSA，pH 7.5
珠粒洗滌緩衝液：10g/L PBS(磷酸鹽緩衝鹽水)以及2M NaCl+1%磷酸。
實驗方法：
在40μL體積中，使26μL ADB稀釋純化之重組人類SYK360-635[0.5nM]與4μL 10倍濃度之測試化合物於[10%]DMSO中之溶液[通常100μM-0.003μM]混合，且在室溫下培育此混合物10分鐘。
激酶反應藉由添加10μL含有DYE肽受質[0或5μM]、ATP[20μM]及33PγATP[2μCi/rxn]之4倍受質混合液起始。在30℃下培育15分鐘之後，藉由轉移25μL反應樣品至含有200μL含5mM EDTA及20%抗生蛋白鏈菌素塗佈之珠粒的PBS之96孔0.65μm Millipore MADVNOB膜/盤中終止反應。
未結合放射性核苷酸在真空下用3×250μL 2M NaCl；2×250μL 2M NaCl+1%磷酸；1×250μL H2O洗滌。最後一次洗滌之後，將膜/盤轉移至接附盤(adaptor plate)，在60℃下加熱乾燥15分鐘，且向各孔中添加50μL閃爍混合液，且在4小時之後在頂部計數器中計數放射性量。
基於未受抑制之酶的比率計算抑制百分比：抑制%=100/(1+(IC50/抑制劑濃度)n)。
用XLfit軟體(ID Business Solution Ltd.,Guilford,Surrey,UK)使用非線性曲線擬合計算IC50。
為清楚及理解之目的，藉助於說明及實例已相當詳細地描述上述發明。對熟習此項技術者而言將顯而易見，可在隨附申請專利範圍 之範疇內進行變化及修正。因此，應理解上述說明書意欲為說明性的而非限制性的。因此本發明之範疇不應根據上述說明書來確定，但相反應根據下文隨附申請專利範圍連同該等申請專利範圍授權之等效物的全部範疇來確定。
本申請案中引用之所有專利、專利申請案及公開案係以全文引用的方式併入本文中用於所有目的，該引用的程度就如同各個別專利、專利申請案或公開案係個別表述一般。

Claims (26)

  1. 一種式I化合物，其中： R1為H、C(=O)OR1'、NHC(=O)(CR1" 2)nR1'、C(=O)NH(CR1" 2)nR1'或NHR1'；R1'為低碳烷基、環烷基、雜環烷基、低碳烷基雜環烷基、O(=O)R1"、OH或雜芳基；各R1"獨立地為H或低碳烷基；n為0、1或2；R2為視情況經一或多個R2'取代之單環或雙環不飽和或部分飽和雜芳基；各R2'獨立地為低碳烷基、低碳烷氧基或苯基；X1為NH或CH；及X2為CH或S；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2為視情況經一或多個R2'取代之雙環不飽和或部分飽和雜芳基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R2為噻唑基、三唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、環戊并噻唑基、咪唑并吡啶基、吡啶基、四氫苯并噻唑基、視情況經一或多個R2'取代之三唑并吡啶基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1為NH且X2為CH。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中X1為CH且X2為S。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為C(=O)NH(CR1" 2)nR1'。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為H。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為NHC(=O)(CR" 2)nR1'。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為NHR1。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1為C(=O)OR1'。
  11. 如請求項1之化合物，其中R2為視情況經一或多個R2'取代之單環不飽和雜芳基。
  12. 如請求項10之化合物，其中R1為C(=O)NH(CR1" 2)nR1'。
  13. 一種化合物，其選自由以下組成之群：2-苯基-5-(1H-吡唑-3-基)-噻唑；3-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-異丁醯胺；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基-丙醯胺；環戊基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；環丙基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-第三丁基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-羥基-2-甲基丙-2-基)-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺； (S)-3-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(1-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；N-第三丁基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-異丙基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-第三丁基-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-環戊基-3-(4-苯基噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(4-苯基噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(5,6-二氫-4H-環戊并[d]噻唑-2-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺；四氫-哌喃-4-甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；環丁基甲酸(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-醯胺；乙酸2-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基胺甲醯基)-2-甲基-丙酯；N-(3-苯并噻唑-2-基-1H-吡唑-4-基)-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺； 4-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-噻唑-5-甲酸第三丁醯胺；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-異丁醯胺；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；環戊基甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；四氫-哌喃-4-甲酸[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-醯胺；乙酸2-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基胺甲醯基]-2-甲基-丙酯；N-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-基]-3-羥基-2,2-二甲基-丙醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸異丙醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸第三丁醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(四氫-哌喃-4-基)-醯胺；3-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-醯胺；4-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺；4-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)-N-(吡啶-3-基)噻唑-5-胺；4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-第三戊基噻唑-5-胺；N-環戊基-4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-5-胺；及N-異丁基-4-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-5-胺。
  14. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療發炎病狀或自體免疫病狀之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥物係與另一治療劑組合使用或進一步包含該另一治療劑，該另一治療劑係選自化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、 治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑或治療免疫缺陷病症之藥劑。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療發炎病狀之藥劑。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑。
  18. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療哮喘之藥劑。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療包括以下之免疫病症之藥劑：狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及白血病。
  20. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療發炎病狀之藥劑，其中該藥劑係與消炎化合物共同投與。
  21. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造用以治療免疫病症之藥劑，其中該藥劑係與免疫抑制化合物共同投與。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑摻合。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其進一步包含選自以下之另一治療劑：化學治療劑或抗增殖劑、消炎劑、免疫調節劑或免疫抑制劑、神經營養因子、治療心血管疾病之藥劑、治療糖尿病之藥劑及治療免疫缺陷病症之藥劑。
  24. 一種如請求項1至13中任一項之化合物的用途，其係用於製造適用於治療與Syk有關之病症的藥劑。
  25. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療與Syk有關之病症。
  26. 如請求項1至3中任一項之化合物，其係用於治療包括以下之免疫病症：狼瘡、多發性硬化症、類風濕性關節炎、牛皮癬、I型糖尿病、器官移植併發症、異種移植、糖尿病、癌症、哮喘、異位性皮膚炎、自體免疫性甲狀腺病症、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、阿茲海默氏病及白血病。
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