TW201418212A - 用於增進粒線體製造ａｔｐ之經保護的琥珀酸酯 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示單或二琥珀酸酯化合物，其中該琥珀酸酯核心中之酸基中之一者或兩者以生物學上不穩定部分之形式經保護，及該等化合物增進粒線體功能之用途。該等化合物可具有式(I)□其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)係如本文所定義。

Description

用於增進粒線體製造ATP之經保護的琥珀酸酯
本發明提供用於增進粒線體中製造ATP之新穎的經保護的琥珀酸酯。真核細胞中所製造及利用之ATP的主要部分源於粒線體氧化磷酸化，其為一種由克雷伯氏環路(Kreb's cycle)提供高能電子之過程。並非所有克雷伯氏環路中間體均對細胞膜具易滲透性，其中之一者為琥珀酸酯。設想新穎的經保護的琥珀酸酯之供應會允許通過細胞膜，且因此經保護的琥珀酸酯可用於增進粒線體產出ATP。
本發明亦提供用於製備新穎的經保護的琥珀酸酯之方法，以及其在藥物及/或化妝品中之用途。特別地，經保護的琥珀酸酯適用於預防或治療粒線體相關之病症、維持正常粒線體功能或恢復粒線體呼吸系統中之缺陷。
粒線體為真核細胞中之細胞器。其產生用作能源之三磷酸腺苷(ATP)之大部分細胞供給。因此，粒線體為能量製造、真核細胞之存活及校正細胞功能所必不可缺的。除供應能量之外，粒線體涉及多種其他過程，諸如細胞信號傳導、細胞分化、細胞死亡以及控制細胞循環及細胞生長。詳言之，粒線體為細胞凋亡之關鍵的調節器，且其在諸如壞死之細胞非凋亡死亡之多種形式中發揮重要作用。
近年來，許多論文已公開描述粒線體對多種疾病之貢獻。一些疾 病可能由粒線體基因組中之突變或缺失所引起，而其他疾病可能由粒線體呼吸系統之損傷或粒線體功能之其他種類的傷害所引起。目前，未獲得可治癒粒線體疾病之治療。
鑒於認識到維持或恢復正常粒線體功能或增進細胞製造能量(ATP)之重要性，需要開發具有此等性質之化合物。
琥珀酸酯化合物已製備成其他活性劑之前藥，例如WO0208345描述琥珀酸雙(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)酯、琥珀酸二丁醯氧基甲酯及琥珀酸雙-(1-丁醯氧基-乙基)酯。此等化合物製備成傳遞甲醛之試劑，且旨在當前化合物之不同醫學用途。
先前技術化合物包括WO9747584，其描述一系列多元醇琥珀酸酯。
在本文所給出之實例中，Y為H或烷基。各琥珀酸酯化合物含有由結構C(Y)-C(Q)之基團所連接之多個琥珀酸酯部分，且各酯酸因此直接連接至呈乙基O-C-C形式之含有至少兩個碳原子的部分。所揭示之各化合物均含有一個以上琥珀酸酯部分，且琥珀酸酯部分不受O-C-X型之部分(其中X為雜原子)保護。
不同琥珀酸酯化合物為此項技術中已知。以下所例示之分析中，琥珀酸二乙酯、琥珀酸單甲酯及琥珀酸二甲酯顯示為非活性，且超出本發明之範疇。
本文揭示單琥珀酸酯或二琥珀酸酯化合物，其中在琥珀酸酯核心中，酸基中之一者或兩者以生物學上不穩定部分之形式受保護。本文揭示一種經保護的琥珀酸酯，其具有式(I)
其中R1為H或醫藥學上可接受之鹽、或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5連接至R1以形成環或R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環且其中該化合物不為琥珀酸雙(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)酯；琥珀酸二丁醯氧基甲酯；或琥珀酸雙-(1-丁醯氧基-乙基)酯。
本文揭示一種經保護的琥珀酸酯，其具有式(I)
其中R1為H、醫藥學上可接受之鹽、視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；R4為H；R5為OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)、CONRcRd，或藉由式COO(CR'R")O之基團連接至R3以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；其中Ra為視情況經取代之甲基、乙基或環烷基；Rb為視情況經取代之C1-C3烷基；Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環；Re為視情況經取代之烷基；且Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
在該等化合物之某些實例中，R3及/或R4可為甲基或乙基。R3可為甲氧基或乙氧基。
在該等化合物之某些實例中，R1可為甲基。
在該等化合物之某些實例中，R5可為視情況經取代之烷基酯，其限制條件為烷基酯不含有另一琥珀酸酯(OCOCH2CH2COO)部分。R5可為OCORa，其中Ra為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2。
該化合物可為R1及R5連接在一起以形成環之化合物，且該環包含一或多個縮醛基。化合物可包括根據式(III)之化合物
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且n為1至3。
該化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且R5係選自OCONRcRd或CONRcRd，其中Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環。在此等情況下，Rc及Rd可為甲基或乙基。
該化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R5連接在一起以形成環，且該環包含式(V)之部分，其中式(V)為
其中R4為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。
該化合物可為根據式(Va)之化合物，其中式(Va)為
該化合物可為根據式XI之化合物，其中式XI為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且各R2可獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；R4為H； R5為OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)、CONRcRd，或藉由式COO(CR'R")O之基團連接至R3以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；其中Ra為視情況經取代之甲基、乙基或環烷基；Rb為視情況經取代之C1-C3烷基；Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環；Re為視情況經取代之烷基；且Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
該化合物可選自 或
該化合物可為根據式XII之化合物，其中式XII為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。
如本文所述之化合物可用於藥物或化妝品中，或製造用於此類用途之組合物中。藥物可用於治療代謝疾病，或治療粒線體功能障礙之疾病，治療或抑制粒線體病症。該等化合物可用於刺激粒線體製造能量中。該等化合物可用於治療癌症及之後的低氧、缺血、中風、心肌 梗塞、急性絞痛症、急性腎臟損傷、冠狀動脈栓塞及心房微顫，或避免或抵抗再灌注損傷。
圖1為粒線體複合物II篩選分析之示意圖。其展示用於評估新穎的細胞可滲透粒線體受質之方案。在該分析中，完整細胞中之粒線體功能用呼吸複合物I抑制劑魚藤酮壓制。在質膜透化之前及之後，將候選藥物與內源性受質(琥珀酸酯)進行比較，從而評估生物能量增進或抑制。
圖2為粒線體趨同呼吸篩選分析之示意圖。其描述用於評估新穎的細胞可滲透粒線體受質之效能的方案。在該分析中，粒線體活性藉由用質子載體FCCP使粒線體解偶來刺激。滴定候選藥物，以獲得最大趨同(來源於複合物I及複合物II)呼吸之水準。添加魚藤酮之後，獲得複合物II依賴性刺激。添加複合物III抑制劑抗黴素，以評估非粒線體氧氣消耗。參考物質為琥珀酸酯。
圖3展示在完整人血小板(描述於圖2中之分析)中相比於對照(琥珀酸二鈉)逐步地滴定藥物之情況下，呼吸(每單位氧氣流量)之增加。
本發明之化合物可用於增進粒線體中之能量製造。該等化合物特別可用於藥物或化妝品中。該等化合物可用於預防或治療具有與粒線體功能障礙相關之組分之病症或疾病。
能量製造之增進在例如罹患粒線體缺陷、病症或疾病之個體中具相關性。粒線體疾病起因於粒線體之功能障礙，粒線體為存在於除紅血球之外的身體各細胞中之特化區室。當粒線體衰竭時，在細胞內產生越來越少之能量，且細胞損傷或甚至細胞死亡會隨後發生。若此過程在整個身體中重複發生，則嚴重地危及發生此過程之個體的生命。
粒線體疾病最常出現在極需要能量之器官中，諸如大腦、心臟、 肝臟、骨胳肌、腎臟及內分泌及呼吸系統。
粒線體疾病之症狀可包括運動失控、肌肉無力及疼痛、癲癇、視覺/聽覺問題、心臟病、肝病、腸胃障礙、吞咽困難及更多症狀。
粒線體疾病可為遺傳的，或可歸因於自發性突變，其使正常存在於粒線體中之蛋白質或RNA分子之功能發生變化。
已發現許多疾病涉及粒線體缺乏，諸如複合物I、II、III或IV缺乏，或酶缺乏，例如丙酮酸脫氫酶缺乏。然而，情況複雜，且該等疾病涉及許多因素。
迄今為止，未獲得治癒性的治療。僅可獲得之治療為可緩解症狀及延緩疾病之進展。因此，本發明者及本文所述之發現極其重要，因為其顯示琥珀酸之化合物對粒線體中之能量製造之有益作用。
本文揭示一種經保護的琥珀酸酯，其具有式(I)
其中R1為H或醫藥學上可接受之鹽、或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5連接至R1以形成環或R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之除正丙基(CH3CH2CH2-)之外的烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
R1及R2可相同，或R1可為不同的式(II)，以使得琥珀酸酯之兩個酸均以R1及R2不同之不同部分之形式受保護。在該等化合物之某些實例中，R1可為烷基。R1可為甲基。R1可為乙基。R1及R2均可為式(II)之不同型式，以使得琥珀酸酯分子之各末端均具有不同部分。
在該等化合物之某些實例中，R3及/或R4可為甲基或乙基。R3可為H。R3可為C1-C3烷氧基，例如甲氧基或乙氧基。R4可為H。若琥珀酸酯之各末端為式(II)之不同型式，則R3及R4在琥珀酸酯分子之各末端處可不同。R3及R4可連接在一起以形成環。R3及R5可連接在一起以形成環。該環可為全碳環，或可含有額外雜原子。R3-R5環可含有一或多個OCR'R"O鍵，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。該等化合物可具有下式：
其中R1為H或醫藥學上可接受之鹽、或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中n為0至4，且R5連接至R1以形成環，或R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
在該等化合物之某些實例中，R5可為視情況經取代之烷基酯，其 限制條件為烷基酯不含有另一琥珀酸酯(O2CCH2CH2CO2)部分。R5可為視情況經取代之除R5為OCOCH2CH2CH3之丁酯之外的烷基酯。R5可為OCORa，其中Ra為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Ra為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可為R1及R5連接在一起以形成環之化合物，且該環包含一或多個縮醛基。化合物可包括根據式(III)之化合物
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且n為1至3。在該等化合物之某些實例中，R3及/或R4可為甲基或乙基。R3可為H。R4可為H。若n大於1，則R3及R4基團中之每一者可在各縮醛部分處不同。R3及R4可連接在一起以形成環。環可為全碳環，或可含有額外雜原子。n為1、2及3之實例顯示如下：
例示性化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且R5為OCOORb，其中Rb為視情況經取代之烷基。在此等情況下，Rb可為烷基。在此等情況下，Rb可為甲基或乙基。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Rb為H、烷基或視情況經取代之烷基，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。在此等情況下，Rb可為烷基。在此等情況下，Rb可為甲基或乙基。
例示性化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；R4為H或視情況經取代之C1-C3烷基；且R5藉由式COO(CR'R")O之基團與R3連接在一起以形成環，其中R' 及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可具有下式
其中R3與Rb連接在一起以形成環；R4為H、視情況經取代之C1-C3烷基；Rb連接至R3；且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3為H、視情況經取代之C1-C3烷基、視情況經取代之O-C1-C3烷基，或與R4或R5連接在一起以形成環；R4為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或與R3連接在一起以形成環；R5係選自OCORa、OCOORb、COORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，或R5連接至R3以形成含有一或多個OCR'R"O鍵之環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；Ra為視情況經取代之烷基或視情況經取代之環烷基；Rb為視情況經取代之烷基；Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環；Re為視情況經取代之烷基；且Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
在此等情況下，R3及R5可藉由基團連接以形成含有一或多個OCR'R"O鍵之環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。R3及R5可藉由式COO(CR'R")O之基團連接以形成環。
當R3及Rb連接在一起以形成環時，該環可包含式(V)部分，其中式(V)為
其中R4為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。R'及R"可各為甲基。
琥珀酸酯之一個或兩個末端可含有如以上所示之環。當琥珀酸酯之兩個末端均含有環時，該化合物可為根據式(Va)之化合物，其中式(Va)為
例示性化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且R5係選自OCONRcRd或CONRcRd，其中Rc及Rd獨立地為H、烷基、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環。在此等情況下，各Rc及Rd可為甲基或乙基。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Rc及Rd獨立地為H、烷基、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。在此等情況下，各Rc及Rd可為甲基或乙基。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Rc及Rd獨立地為H、烷基、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。在此等情況下，各Rc及Rd可為甲基或乙基。
例示性化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一 起以形成環，且R5為SO2Re，其中Re為視情況經取代之烷基。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Re為烷基、環烷基、視情況經取代之烷基和胺基或經取代之胺基，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可具有以下類型
其中R1為H或視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一 起以形成環，且R5為OPO(ORf)(ORg)，其中Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可具有下式
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，Rf及Rg獨立地為H、醫藥學上可接受之鹽、甲基、乙基、丙基，或連接在一起以形成環，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性實例包括琥珀酸酯化合物之一個或兩個末端均用選自以下之部分保護之化合物：
其中R3為H、甲基或乙基，且Ra為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或C(CH3)3。
琥珀酸酯之另一末端可為H或醫藥學上可接受之鹽或視情況經取 代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性實例包括琥珀酸酯化合物之一個末端用選自以下之部分保護之化合物：
其中R3為H、甲基或乙基，且Rc及Rd獨立地為H、CH3或CH2CH3。
琥珀酸酯之另一末端可為H或醫藥學上可接受之鹽或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可包括下式之化合物
其中R7為H、甲基或乙基，R6為H或甲基，且Rx為H或醫藥學上可接受之鹽或烷基或視情況經取代之烷基或式(II)基團，其中式(II)為
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且其中R5係選自OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)或CONRcRd，其中Ra為視情況經取代之烷基，Rb為視情況經取代之烷基，Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環，Re為視情況經取代之烷基，Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可包括下式之化合物
其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，且各R6獨立地為H或甲基。
例示性化合物可包括二琥珀酸酯，其中兩個琥珀酸酯部分經由縮醛鍵連接在一起。例示性化合物可包括下式之化合物
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環，且各R2可獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為
其中R3為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；R4為H；R5為OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)、CONRcRd，或藉由式COO(CR'R")O之基團連接至R3以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；其中Ra為視情況經取代之C1-C3烷基或環烷基；Rb為視情況經取代之C1-C3烷基；Rc及Rd獨立地為H、視情況經取代之烷基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環；Re為視情況經取代之烷基；且Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可包括式XV化合物
其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，且各R6獨立地為H或甲基。該化合物可選自 或
該化合物可為根據下式之化合物
其中R3及R4獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。
例示性化合物可包括式XIII化合物
其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，R6獨立地為H或甲基，且R8為H、甲基或根據下式之部分
其中R7獨立地為H、甲基或乙基，且R6獨立地為H或甲基。
因此，在一特定實施例中，例示性化合物可根據式XIII
其中各R6及R8為H，且其中各R7獨立地為H或甲基。
在另一特定實施例中，例示性化合物可根據式(XIII)
其中R6為H，且其中各R7獨立地為H或甲基，且其中R8為根據下式之部分
例示性化合物可包括下式之化合物
其中R9為選自以下之部分；i)式(V)部分，其中式(V)為
其中R4為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；或ii)式(II)部分
其中R4為H，R3為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R5為OCORa，其中Ra為視情況經取代之甲基、乙基或環烷基，或形成另一琥珀酸酯CH2CH2CO2-部分之一部分；且R10為選自以下之部分；i)式(V)部分，其中式(V)為
其中R4為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環； ii)式(II)部分
其中R4為H，R3為H或視情況經取代之C1-C3烷基，且R5為OCORa，其中Ra為視情況經取代之甲基、乙基或環烷基。
本發明之化合物可包括琥珀酸酯或二琥珀酸酯化合物，其具有藉由下列基團保護之一或多個琥珀酸羧基：
視需要可根據任何特定技術方案放棄已知之化合物琥珀酸雙(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)酯、琥珀酸二丁醯氧基甲酯及琥珀酸雙-(1-丁醯氧基-乙基)酯。
例示性化合物作為實例1至18顯示如下：
用於製備本發明之經保護的琥珀酸酯之方法
熟習此項技術者會認識到本發明之經保護的琥珀酸酯可以已知方式以多種手段進行製備。以下途徑僅說明可用於合成式(I)化合物之一些方法。
本發明另外提供一種用於製備式(I)化合物之方法，其包含使琥珀酸與式(VI)化合物反應
其中Hal表示鹵素(例如，F、Cl、Br或I)，且R3、R4及R5係如式(I)中所定義。
琥珀酸及式(VI)化合物之反應可宜在具有適合鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或碳酸銫)之溶劑(諸如二氯甲烷、丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲醯胺)中，在例如在-10℃至80℃範圍內之溫度下，尤其在室溫下進行。反應可用視情況選用之添加劑進行，諸如碘化鈉或鹵化四烷基銨(例如碘化四丁基銨)。
對於R1及R2為不同式(II)基團之式(I)化合物而言，式(I)化合物可 藉由以下方式製備：使式(VII)基團
其中PG1為保護基，諸如第三丁基、苯甲基或4-甲氧基苯甲基，與式(VI)基團在以上所概述之條件下反應，接著在諸如三氟乙酸或鹽酸之適當條件下，在諸如二氯甲烷之溶劑中脫除保護基，或氫化(芳基)，接著使所得化合物與不同式(VI)基團在以上所概述之條件下反應，以使其與脫除保護基之羧酸酯反應。
對於R1為視情況經取代之烷基且R2為式(II)基團之式(I)化合物而言，式(I)化合物可藉由使式(VIII)基團與
式(VI)基團在以上所概述之條件下反應來製備。
經保護的二琥珀酸酯化合物可宜藉由使式(IX)基團與
式(VI)基團在以上所概述之條件下反應來製備。式(IX)化合物可宜藉由使式(VII)化合物與二氯甲烷在具有適合添加劑(諸如硫酸氫四丁酯)之適合溶劑(諸如二氯甲烷)中反應來製備。所得之雙酯可隨後藉由用諸如三氟乙酸或鹽酸之酸在諸如二氯甲烷之溶劑中處理而水解，從而得到式(IX)化合物。
式(VII)及(VIII)化合物為可購得的或可宜藉由諸如概述於Journal of Organic Chemistry,72(19),7253-7259；2007中之文獻方法來製備。
式(VI)化合物
為可購得的或可宜藉由概述於Journal of the American Chemical Society,43,660-7；1921或Journal of medicinal chemistry(1992),35(4),687-94中之文獻方法來製備。
本發明之經保護的琥珀酸酯之鹽及異構體
本文中之揭示內容包括任何醫藥學上可接受之鹽。當化合物為異構體時，所有對掌性形式及外消旋體均包括在內。揭示內容包括所有溶劑合物、水合物及晶形。
至所描述之化合物中之任一者均具有對掌性中心之程度，本發明延伸至此等化合物之所有光學異構體，不論呈外消旋體或解析對映異構體之形式。本文所述之本發明係關於無論如何製備之所揭示之化合物中之任一者的所有晶形、溶劑合物及水合物。至本文揭示之化合物中的任一者均具有諸如羧酸酯或胺基之酸性或鹼性中心之程度，則該等化合物之所有鹽形式均包括在本文中。在醫藥用途之情況下，鹽應視為醫藥學上可接受之鹽。
可能提及之醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽及鹼加成鹽。使用標準技術(例如在真空中、藉由冷凍乾燥或藉由過濾)，此類鹽可藉由習知方式，例如藉由使化合物之游離酸或游離鹼形式與適當酸或鹼之一或多種等效物，視情況在溶劑中或在鹽不溶之介質中反應，接著移除該溶劑或該介質來形成。鹽亦可例如使用適合之離子交換樹脂，藉由使呈鹽形式之化合物之相對離子與另一相對離子交換來製備。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括衍生自無機酸及有機酸之酸加成鹽，及來源於諸如鈉、鎂或較佳鉀及鈣之金屬之鹽，或諸如銨、乙醇胺、N,N-二烷基乙醇胺或嗎啉鹽之有機鹼。
酸加成鹽之實例包括用以下酸形成之酸加成鹽：乙酸、2,2-二氯 乙酸、己二酸、褐藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸及對甲苯磺酸)、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬胺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸(例如D-葡萄糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、麩胺酸(例如L-麩胺酸)、α-側氧基戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸及(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、順丁烯二酸、蘋果酸(例如(-)-L-蘋果酸)、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸及戊酸。
鹽之特定實例為來源於以下之鹽：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸及硫酸；有機酸，諸如酒石酸、乙酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、反丁烯二酸、苯甲酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳磺酸；及金屬，諸如鈉、鎂或較佳鉀及鈣。
化合物之任何溶劑合物及其鹽亦涵蓋在內。較佳溶劑合物為藉由將無毒之醫藥學上可接受之溶劑(以下作為溶劑化溶劑提及)的分子併入本發明之化合物之固態結構(例如晶體結構)中而形成之溶劑合物。此類溶劑之實例包括水、醇(諸如乙醇、異丙醇及丁醇)及二甲亞碸。溶劑合物可藉由用溶劑或含有溶劑化溶劑之溶劑混合物將本發明之化合物重結晶來製備。溶劑合物是否已在任何給定實例中形成可藉由使用諸如熱解重量分析(TGE)、差示掃描熱量測定(DSC)及X射線晶體分析之熟知及標準技術對化合物之結晶進行分析來測定。
溶劑合物可為化學計量或非化學計量之溶劑合物。特定溶劑合物可為水合物，且水合物之實例包括半水合物、單水合物及二水合物。
關於溶劑合物及用於製造並表徵其之方法的更詳細的討論，參見Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第二版，SSCI,Inc of West Lafayette,IN,USA出版，1999,ISBN 0-967-06710-3。
粒線體
粒線體為真核細胞中之細胞器，普遍被稱作細胞之「動力室」。其主要功能之一為氧化磷酸化。分子三磷酸腺苷(ATP)在細胞中充當能量「貨幣」或能量載體，且真核細胞自粒線體所進行之生物化學過程得到其ATP之大部分。此等生物化學過程包括檸檬酸環路(三羧酸環路或克雷伯氏環路)，其自氧化菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NAD<+>)產生還原菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH+H<+>)且自氧化黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)產生還原黃素腺嘌呤二核苷酸(FADH2)，以及在將NADH+H<+>及FADH2氧化回至NAD<+>及FAD期間的氧化磷酸化。
由NADH+H<+>之氧化所釋放之電子沿稱為呼吸鏈之一系列蛋白質複合物(複合物I、複合物II、複合物III及複合物IV)穿梭。琥珀酸酯之氧化發生在複合物II(琥珀酸酯脫氫酶複合物)處，且FAD為複合物之一部分。呼吸複合物嵌入在粒線體之內膜中。在鏈之末端，複合物IV將電子轉移至氧，氧還原成水。當此等電子穿過複合物時所釋放之能量用於產生跨越粒線體之內膜的質子梯度，該質子梯度形成跨越內膜之電化電位。另一蛋白質複合物，複合物V(其與複合物I、II、III及IV不直接相關)使用電化學梯度所儲存之能量，將ADP轉化成ATP。
檸檬酸環路及氧化磷酸化在糖酵解之後，其中一分子葡萄糖分解成兩分子丙酮酸酯，其中每分子葡萄糖淨生成兩分子ATP。丙酮酸酯分子隨後進入粒線體中，在粒線體中丙酮酸酯分子經由氧化磷酸化完全氧化成CO2及H2O(整個過程稱為有氧呼吸)。兩個丙酮酸酯分子完全 氧化成二氧化碳及水，產生約至少28至29個分子的ATP，外加藉由葡萄糖轉化成兩個丙酮酸酯分子所產生之2個分子的ATP。若氧氣不可獲得，則在無氧呼吸之過程中，丙酮酸酯分子不進入粒線體中，而是轉化成乳酸鹽。
每分子葡萄糖之全部淨產量因此為約至少30至31個ATP分子。ATP用於為細胞中之幾乎所有其他生物化學反應直接或間接地提供動力。因此，有氧呼吸期間由氧化磷酸化所提供之額外(大約)至少28或29個分子的ATP對細胞正常發揮作用至關重要。氧氣之缺乏阻止有氧呼吸，且會導致幾乎所有需氧生物體最終死亡；少許生物，諸如酵母，能夠使用有氧或無氧呼吸而存活。
當使生物體中之細胞暫時失去氧氣時，無氧呼吸得到利用直至氧氣再次變得可利用或細胞死亡為止。糖酵解期間所產生之丙酮酸酯在無氧呼吸期間轉化成乳酸鹽。咸信，在劇烈活動期間，當氧氣無法提供至肌肉細胞時，乳酸之累積造成肌肉疲勞。當氧氣再次變得可利用時，乳酸鹽轉化回丙酮酸酯以用於氧化磷酸化。
粒線體功能障礙造成多種疾病病況。一些粒線體疾病係歸因於粒線體基因組中之突變或缺失。若細胞中臨限值比例之粒線體有缺陷，且若在組織內臨限值比例之此類細胞具有有缺陷之粒線體，則可產生組織或器官功能障礙之症狀。實際上任何組織均可受影響，且視不同組織所涉及之程度而定，可能存在各種各樣之症狀。
本發明之化合物之用途
本發明之化合物可用於需要增進能量製造(ATP)之任何情況中。實例例如在存在增加粒線體製造ATP之潛在益處或粒線體功能之恢復的所有臨床狀況中，諸如在治療癌症及後續低氧、缺血、中風、心肌梗塞、急性絞痛症、急性腎臟損傷、冠狀動脈栓塞及心房震顫中。化合物亦可適用於預防或限制再灌注損傷。
詳言之，本發明之化合物可用於藥物，特別用於治療或預防粒線體相關之疾病或病症或化妝品。
粒線體之功能障礙亦相對於以下描述：腎小管酸中毒；運動神經元疾病；其他神經疾病；癲癇症；遺傳病；亨廷頓氏病(Huntington's Disease)；情緒障礙；精神分裂症；躁鬱症；年齡相關之疾病；腦血管意外；黃斑變性；糖尿病；及癌症。
用於粒線體相關之病症或疾病之本發明之化合物
根據本發明之化合物可用於預防或治療選自以下各者之粒線體相關之疾病：
‧阿爾珀斯病(Alpers Disease)(進行性嬰兒灰質營養不良(Progressive Infantile Poliodystrophy))
‧肌肉萎縮性側索硬化(ALS)
‧自閉症
‧巴氏症候群(Barth syndrome)(致死性嬰兒心肌病)
‧β-氧化缺陷
‧生物能量代謝缺乏
‧肉鹼-醯基-肉鹼缺乏
‧肉鹼缺乏
‧肌酸缺乏症候群(大腦肌酸缺乏症候群(CCDS)包括：胍乙酸甲基轉移酶缺乏(GAMT缺乏))、L-精胺酸：甘胺酸甲脒基轉移酶缺乏(AGAT缺乏)，及SLC6A8相關之肌酸轉運體缺乏(SLC6A8缺乏)。
‧輔酶Q10缺乏
‧複合物I缺乏(NADH脫氫酶(NADH-CoQ還原酶)缺乏)
‧複合物II缺乏(琥珀酸酯脫氫酶缺乏)
‧複合物III缺乏(泛醌-細胞色素c氧化還原酶缺乏)
‧複合物IV缺乏/COX缺乏(細胞色素c氧化酶缺乏係由呼吸鏈之 複合物IV中之缺陷所引起)
‧複合物V缺乏(ATP合成酶缺乏)
‧COX缺乏
‧CPEO(慢性進行性外眼肌麻痺症候群)
‧CPT I缺乏
‧CPT II缺乏
‧弗里德賴希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)(FRDA或FA)
‧戊二酸尿症II型
‧KSS(科恩-賽瑞症候群(Kearns-Sayre Syndrome))
‧乳酸中毒
‧LCAD(長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏)
‧LCHAD
‧萊氏病(Leigh Disease)或症候群(亞急性壞死性腦脊髓病)
‧LHON(雷伯氏遺傳性視神經病(Leber's hereditary optic neuropathy))
‧勒夫特病(Luft Disease)
‧MCAD(中鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏)
‧MELAS(粒線體腦肌病乳酸中毒及中風樣事件(Mitochondrial Encephalomyopathy Lactic Acidosis and Strokelike Episode))
‧MERRF(肌痙攣癲癇症及破碎紅纖維症(Myoclonic Epilepsy and Ragged-Red Fiber Disease))
‧MIRAS(粒線體隱性共濟失調症候群)
‧粒線體細胞病
‧粒線體DNA耗竭
‧粒線體腦病包括：腦肌病、腦脊髓病
‧粒線體肌病
‧MNGIE(粒線體神經胃腸病症及腦病(Myoneurogastointestinal Disorder and Encephalopathy))
‧NARP(神經病、共濟失調及色素性視網膜炎)
‧與帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)或亨廷頓氏病相關之神經退化性病症
‧皮爾森症候群(Pearson Syndrome)
‧丙酮酸羧化酶缺乏
‧丙酮酸脫氫酶缺乏
‧POLG突變
‧呼吸鏈缺乏
‧SCAD(短鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏)
‧SCHAD
‧VLCAD(極長鏈醯基-CoA脫氫酶缺乏)
參考來自United Mitochondrial Disease Foundation之網頁之資訊，在下文中更詳細地討論一些以上提及之疾病： 複合物1缺乏：粒線體內部為沿四條鏈反應(複合物I至IV)攜帶電子之一組蛋白質，引起能量產生。此鏈被稱為電子傳遞鏈。第五組(複合物V)大量產出ATP。電子傳遞鏈及ATP合成酶在一起形成呼吸鏈，且整個過程被稱為氧化磷酸化或OXPHOS。
複合物I(此鏈中之第一步)為粒線體異常之最常見部位，呈現多達三分之一的呼吸鏈缺乏。常常在出生或幼年早期呈現，複合物I缺乏通常為進行性神經退化性病症，且引起多種臨床症狀，尤其在需要較高能量水準之器官及組織，諸如腦、心臟、肝及骨胳肌中。多種特定粒線體病症已與複合物I缺乏相關，其包括：雷伯氏遺傳性視神經病(LHON)、MELAS、MERRF及萊氏症候群(LS)。
LHON特徵為失明，其平均發生在27歲與34歲之間；失明可在兩 個眼睛同時或依次(一個眼睛患失明，接著另一眼睛在平均兩個月後失明)發生。其他症狀亦可能出現，諸如心臟異常及神經併發症。
存在複合物I缺乏之三種主要形式：
i)致命性嬰兒多系統病-特徵為不良肌肉張力、發育延遲、心臟病、乳酸中毒及呼吸衰竭。
ii)肌病(肌肉疾病)-在兒童時期或成人時期開始，且特徵為虛弱或運動不耐(exercise intolerance)。
iii)粒線體腦肌病(大腦及肌肉疾病)-在兒童時期或成人時期開始，且涉及不同症狀組合，該等症狀組合可包括：眼肌麻痹、色素視網膜病(視網膜顏色變化，伴隨視力損失)、聽覺損失、感覺神經病(涉及感覺器官之神經傷害)、癲癇、癡呆、共濟失調(異常肌肉協調)及非自主運動。複合物I缺乏之此種形式可能造成萊氏症候群及MELAS。
複合物I缺乏之大部分病例起因於體染色體隱性遺傳(來自母親及父親兩者之缺陷核基因的組合)。不經常地，病症為母性遺傳或具偶發性，且基因缺陷位於粒線體DNA中。
治療：如所有粒線體疾病一樣，目前無法治癒複合物I缺乏。多種治療(其可能有效或可能無效)可包括代謝療法，如：核黃素、硫胺、生物素、輔酶Q10、肉鹼及產酮飲食。用於嬰兒多系統形式之療法未獲得成功。
複合物I患者之臨床病程及預後高度不同，且可能視特定遺傳缺陷、發作年齡、所涉及之器官及其他因素而定。
複合物III缺乏：症狀包括四種主要形式：
i)致命性嬰兒腦肌病、先天性乳酸中毒、低張症、營養不良性體態異常(dystrophic posturing)、癲癇。常見為肌肉組織中之破碎紅色纖維。
ii)後來發病(童年時期至成年時期生活)之腦肌病：虛弱、身材矮 小、共濟失調、癡呆、聽覺損失、感覺神經病、色素視網膜病及錐體症之不同組合。普遍為破碎紅色纖維。可能為乳酸中毒。
iii)肌病，伴以發展成固定虛弱之運動不耐。普遍為破碎紅色纖維。可能為乳酸中毒。
iv)嬰兒組織細胞樣心肌症。
複合物IV缺乏/COX缺乏：該等症狀包括兩種主要形式：
1.腦肌病：生命之前6至12個月通常正常，且隨後顯示發育退化、共濟失調、乳酸中毒、視神經萎縮、眼肌麻痺、眼球震顫、肌緊張不足、錐體症及呼吸問題。經常為癲癇。可能造成萊氏症候群。
2.肌病：兩種主要變化形式：
1.致命性嬰兒肌病：可能開始於出生不久之後，且伴隨有低張症、虛弱、乳酸中毒、破碎紅色纖維、呼吸衰竭及腎臟問題。
2.良性嬰兒肌病：可能開始於出生後不久，且伴隨有低張症、虛弱、乳酸中毒、破碎紅色纖維、呼吸問題，然而(若兒童存活)接著自發改善。
KSS(科恩-賽瑞症候群)：KSS為緩慢進行性多系統粒線體疾病，其常常以眼瞼低垂(下垂)開始。最終涉及其他眼肌，導致眼動之麻痹。視網膜退化通常造成在光線昏暗之環境中之視覺困難。
KSS特徵為三種主要特徵：
‧典型在20歲之前發作，不過可能發生在嬰兒或成人時期
‧特定眼肌麻痹(稱為慢性進行性外眼肌麻痺-CPEO)
‧視網膜退化，其導致有色(彩色)物質之異常累積(色素性視網膜病)。
此外，存在一或多種下列病況：
‧心臟中電信號之阻斷(心臟傳導缺陷)
‧腦脊髓液蛋白質升高
‧運動失調(共濟失調)。
患有KSS之患者亦可能具有如聾症、癡呆、腎臟功能障礙及肌肉虛弱之問題。包括生長遲延、身材矮小或糖尿病之內分泌異常可能亦顯而易見。
KSS為一種罕見的病症。其通常由在粒線體之DNA(mtDNA)內遺傳物質，而非細胞核之DNA內遺傳物質的單一大片段缺失(損失)造成，超過150種之此等缺失通常自發地發生。不經常地，突變由母體傳遞。
如所有粒線體疾病一樣，無法治癒KSS。
治療係基於所涉及之症狀及器官類型，且可包括：輔酶Q10、用於糖尿病之胰島素、心臟藥物及可挽救生命之心臟起搏器。可考慮眼瞼低垂之手術干預，然而其應在眼科手術中心中由專家進行。
KSS具緩慢進行性，且預後視嚴重性而不同。死亡常見於第三或第四個十年，且可歸因為器官系統衰竭。
萊氏病或症候群(亞急性壞死性腦脊髓病)：症狀：癲癇、低張症、疲勞、眼球震顫、反射不良、進食及吞咽困難、呼吸問題、運動功能不良、共濟失調。
原因：丙酮酸脫氫酶缺乏、複合物I缺乏、複合物II缺乏、複合物IV/COX缺乏、NARP。
萊氏病為通常在嬰兒或兒童時期發作之進行性神經代謝病症，常常發生在病毒感染之後，然而亦可能發生在青少年及成人中。其在MRI上表徵為大腦上，特別在中腦及腦幹中之可見壞死性(死亡或瀕死組織)損傷。
兒童在出生時常常表現正常，然而在幾個月至兩歲內通常開始呈現症狀，不過時機可能為更早或更遲。初始症狀可包括基礎技能之損失，諸如吮吸、頭部控制、行走及說話。此等症狀可能伴隨有其他問 題，諸如易怒、食慾不振、嘔吐及癲癇。可能存在一些功能之急劇衰退或暫時恢復之時期。最終，兒童亦可能患有心臟、腎臟、視力及呼吸併發症。
萊氏病係由一種以上缺陷所引起。此等缺陷包括丙酮酸脫氫酶(PDHC)缺乏，及呼吸鏈酶缺陷-複合物I、II、IV及V。視缺陷而定，遺傳模式可為X-性聯顯性(X染色體上之缺陷及疾病通常僅發生在男性中)、體染色體隱性(由來自母親及父親兩者之基因遺傳)及母系的(僅來自母親)。亦可存在完全不為遺傳之自發性病例。
萊氏病無法治癒。治療一般涉及各種維生素及補充劑療法，常常呈「雞尾酒」組合之形式，且僅部分有效。各種資源部位包括可能使用以下各者：硫胺、輔酶Q10、核黃素、生物素、肌酸、琥珀酸酯及艾地苯(idebenone)。實驗藥物，諸如二氯乙酸鹽(DCA)亦在一些臨床中經嘗試。在一些情況下，可能要求特殊飲食，且必須由在代謝障礙方面博學的營養師進行監測。
萊氏病之預後較差。視缺陷而定，個體通常會存活在幾年至青少年中期內的任何時段。診斷患有萊氏樣症候群或直至成人期不顯示症狀之個體傾向於存活更長時間。
MELAS(粒線體腦肌肉病變乳酸中毒及中風樣症候群)：症狀：身材矮小、癲癇、中風樣發作伴以聚焦神經缺陷、復發性頭痛、認知退化、疾病進展、破碎紅色纖維。
病因：粒線體DNA點突變：A3243G(最常見)
MELAS-粒線體肌病(肌肉虛弱)、腦病(大腦及中樞神經系統疾病)、乳酸中毒(來自無氧呼吸之產物的累積)及中風樣發作(部分麻痹、部分視力損失或其他神經異常)。
MELAS為進行性神經退化性病症，且典型在2歲與15之間發作，不過其可能發生在嬰兒時期或遲至成人時期。初始症狀可包括中風樣 發作、癲癇、偏頭痛及復發性嘔吐。
通常，患者在嬰兒時期表現正常，儘管常見為身材矮小。嬰兒時期早期症狀較不常見，其可包括發育遲緩、無學習能力或注意力不足症。運動不耐、肢體虛弱、聽覺損失及糖尿病亦可能在發生中風樣發作之前。
中風樣發作，常常伴隨有癲癇，為MELAS之標誌症狀，且造成部分麻痹、視力損失及局部神經缺陷。此等發作之逐漸累積效果常常導致運動技能(說話、運動及進食)損失、感覺削弱(視力損失及身體感覺損失)及精神損傷(癡呆)之可變組合。MELAS患者亦可能罹患其他症狀，包括：肌肉虛弱、周邊神經功能障礙、糖尿病、聽覺損失、心臟及腎臟問題及消化異常。乳酸通常以較高含量累積在血液、腦脊髓液或其兩者中。
MELAS為歸因於在粒線體內DNA中之缺陷的母性遺傳。存在至少17種可造成MELAS之不同突變。目前為止，A3243G突變為最普遍的，其造成約80%之病例。
並無針對MELAS的治癒或特殊治療。儘管臨床試驗並未證實其效力，但是一般治療可包括代謝療法，如：CoQ10、肌酸、葉綠醌及其他維生素及補充劑。諸如癲癇藥及胰島素之藥物可能為其他症狀治療所需。患有肌肉功能障礙之一些患者可能受益於適度指導鍛煉。在選擇病例中，可開出之其他療法包括二氯乙酸鹽(DCA)及甲萘醌，儘管此等療法由於其具潛在的有害副作用而不常規使用。
MELAS之預後較差。通常，死亡年齡在10至35年之間，不過一些患者可能存活更長時間。出現死亡可能係由於歸因於進行性癡呆及肌肉虛弱之一般身體損耗，或來自諸如心臟或腎臟之其他受影響之器官的併發症。
MERRF為通常在兒童時期開始之進行性多系統症候群，然而發病 可能發生在成人時期。進展之速率變化廣泛。症狀之發作及程度在受影響之同胞中可能不同。
MERRF之經典特徵包括：
‧肌陣攣(短時、突然、顫搐肌肉痙攣)-最具特徵之症狀
‧癲癇發作
‧共濟失調(協調受損)
‧破碎紅色纖維(在患有MERRF及其他粒線體病症之患者的肌肉生檢中所觀測到之特有微觀異常)其他症狀可包括：聽覺損失、乳酸中毒(血液中乳酸含量升高)、身材矮小、運動不耐、癡呆、心臟缺陷、眼睛異常及言語受損。
儘管MERRF之少許病例具偶發性，然而大部分病例為歸因於在粒線體內之突變的母性遺傳。最常見的MERRF突變為A8344G，其占此等病例之80%以上。據報導，四種其他粒線體DNA突變引起MERRF。儘管母親將其MERRF突變傳遞至其所有後代，但一些後代可能從未顯示出症狀。
如所有粒線體病症一樣，無法治癒MERRF。療法可包括輔酶Q10、L-肉鹼及各種維生素，常常呈「雞尾酒」組合之形式。癲癇之處理通常需要抗驚厥藥物。亦可能需要用於控制其他症狀之藥物。
視發病年齡、症狀之類型及強度、所涉及之器官及其他因素而定，MERRF之預後變化廣泛。
粒線體DNA耗竭：該等症狀包括三種主要形式：
1.先天性肌病：初生兒虛弱、需要輔助換氣之低張症、可能的腎功能障礙。嚴重乳酸中毒。顯著破碎紅色纖維。歸因於呼吸衰竭之死亡通常發生在一歲之前。
2.嬰兒肌病：在普通早期發展之後直至一歲，虛弱出現且快速惡化，通常在幾年內導致呼吸衰竭及死亡。
3.肝疾病：肝腫大及頑固型肝衰竭、肌病。嚴重乳酸中毒。死亡通常發生在第一年內。
弗里德賴希氏共濟失調
弗里德賴希氏共濟失調(FRDA或FA)為一種由蛋白質共濟蛋白(frataxin)之含量降低所引起之體染色體隱性神經退化性及心臟退化性病症。共濟蛋白對粒線體呼吸鏈複合物中鐵-硫簇之裝配而言至關重要。在美國，FRDA流行率之估計值在每22,000至29,000人中有1人(參見www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001411.htm)至50,000人中有1人(參見www.umc-cares.org/health_info/ADAM/Articles/001411.asp)範圍內。疾病造成進行性自主運動協調損失(共濟失調)及心臟併發症。症狀通常開始於兒童時期，且疾病隨著患者長大而逐步惡化；患者最終由於無運動能力而坐在輪椅上。
除涉及遺傳缺陷粒線體之先天性病症之外，已提出，後天粒線體功能障礙引起疾病，尤其為與如帕金森氏病、阿茲海默氏病及亨廷頓氏病相關之神經退化性病症。粒線體DNA中體細胞突變之發病率隨著年齡按指數上升；呼吸鏈活性減弱普遍發現於老年人中。粒線體功能障礙亦牽涉興奮性毒性、神經元損傷、諸如與癲癇相關之腦血管意外、中風及缺血。
含有新穎的本發明之化合物的組合物
本發明之化合物可含於適用於藥物或化妝品中之組合物中。在下文中，術語組合物用於包括適用於藥物或化妝品中之組合物。
在本發明上下文中，術語「組合物」意謂包含本發明之化合物且額外包含一或多種醫藥學上或化妝品上可接受之載劑的組合物。視投藥模式性質及劑型而定，組合物可另外含有選自以下各者之成分，例如稀釋劑、佐劑、賦形劑、媒劑、保藏劑、填充劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑、香化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、 潤滑劑及分散劑。組合物可經設計以藉由經口、非經腸或經黏膜途徑來投與，且組合物之選擇或特定形式視投藥途徑而定。因此，就經口投與而言，組合物可以下列形式投與，例如錠劑、口含錠、糖衣藥丸、膜、散劑、酏劑、糖漿、液體製劑(包括分散液、懸浮液、乳液、溶液或噴霧)、扁囊劑、顆粒、膠囊等。就向黏膜投與而言，組合物可以下列形式投與：噴霧、吸入劑、分散液、懸浮液、乳液、溶液、凝膠、貼片、膜、軟膏、乳膏、洗劑、栓劑等。就非經腸投與而言，組合物可以液體製劑之形式投與，諸如溶液、分散液、乳液或懸浮液，包括脂質體組合物。
劑量可視患者之需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之化合物而變化。針對特定情況之適當劑量的測定在此項技術內。一般而言，治療始於比化合物之最佳劑量小之較小劑量。在其之後，劑量藉由較小增量來增加，直至達至在此情況下之最佳作用。為方便起見，必要時總日劑量可分次且在一天期間以數份之形式投與。
當然，化合物之有效劑量之量值會隨著治療之病狀嚴重性之性質，及隨著特定化合物及其投與途徑而變化。適當劑量之選擇在一般技術者之能力範圍內，而無不當負擔。一般而言，日劑量範圍可為人及非人動物之每公斤體重約1mg至約20g，較佳為人及非人動物之每公斤體重約10mg至約10g，且最佳為人及非人動物之每公斤體重約50mg至約2g。
本發明之其他態樣
本發明亦提供一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之形式及獨立地選自以下各者之一或多種藥劑的組合(例如用於治療粒線體功能障礙)：
‧醌衍生物，例如泛醌、艾地苯、MitoQ
‧維生素，例如生育酚、參雙鍵生殖酚(Tocotrienol)及水溶性維生 素E(Trolox)(維生素E)、抗壞血酸鹽(C)、硫胺(B1)、核黃素(B2)、菸鹼醯胺(B3)、甲萘醌(K3)，
‧除維生素之外的抗氧化劑，例如TPP-化合物(MitoQ)、Sk-化合物、表兒茶素、兒茶素、類脂酸、尿酸、抑黑素
‧二氯乙酸鹽
‧亞甲基藍
‧L-精胺酸
‧司徒-席勒肽(Szeto-Schiller peptide)
‧肌酸
‧苯并二氮呯
‧PGC-1α之調節劑
‧產酮飲食
其他態樣呈現自所附申請權利範圍。所有詳情及細節就實際的情形應用於此等態樣中。
定義 胺基
胺基意謂NH2。胺基包括經取代之胺基。經取代之胺基意謂NHR或NR2R3，其中R2及R3為獨立取代基，或其中NR2R3形成視情況經取代之4至7員非芳族雜環，其視情況含有選自O、N及S之第二雜原子環成員及其氧化形式。
例示性經取代之胺基包括NMe2、NEt2、哌啶基、哌嗪基、N-嗎啉基、N-環己基，其中環可另外經取代。
烷基
烷基意謂脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈或環。「分支鏈」意謂基團中存在至少一個碳分支點。因此，例如第三丁基及異丙基均為分支鏈基團。烷基可為低碳烷基。「低碳烷基」意謂具有1至約6個碳原 子(例如2、3、4、5或6個碳原子)之直鏈或分支鏈烷基。
例示性烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基、正庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、2-甲基-丁-1-基、2-甲基-丁-3-基、2-甲基-戊-1-基、2-甲基-戊-3-基。
烷基可視情況經取代，例如以下所例示。
術語烷基亦包括脂族烴基，諸如烯基、及亞烷基及環烷基、亞環烷基、雜環烷基及亞雜環烷基，其可另外經取代。
烯基
烯基意謂不飽和脂族烴基。不飽和可包括一或多個雙鍵、一或多個參鍵或其任何組合。烯基可為直鏈或分支鏈。「分支鏈」意謂基團中存在至少一個碳分支點。任何雙鍵可在基團中獨立於任何其他雙鍵，呈(E)或(Z)組態。
烯基可為低碳烯基。「低碳烯基」意謂具有2至6個碳原子(例如2、3、4、5或6個碳原子)之直鏈或分支鏈烯基。
例示性烯基包括乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、戊-1-烯-1-基、戊-2-烯-1-基、戊-3-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-2-烯-2-基、戊-3-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、戊-1-烯-3-基、戊-2-烯-3-基、戊二烯-1-基、戊二烯-2-基、戊二烯-3-基。其中交替的(E)及(Z)形式為可能的，其各自被視為經個別鑑別。
烯基可視情況經取代，例如以下所例示。烯基包括氰基。
亞烷基
亞烷基意謂經由雙鍵連接至分子之剩餘部分的任何烷基或烯基。本文針對烷基及烯基提供之定義及說明亦在適當修改之情況下應用於亞烷基。
環烷基
環烷基意謂環狀非芳族烴基。環烷基可包括非芳族不飽和物。環烷基可具有3至6個碳原子，例如3、4、5或6個碳原子。例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基。
如下文所定義，環烷基可視情況經取代，例如以下所例示。例示性經取代之環烷基包括經單或多烷基取代之環烷基，諸如1-甲基環丙基、1-甲基環丁基、1-甲基環戊基、1-甲基環己基、2-甲基環丙基、2-甲基環丁基、2-甲基環戊基、2-甲基環己基、1,2-二甲基環己基或1,3-二甲基環己基。
亞環烷基
亞環烷基意謂經由雙鍵連接至分子之剩餘部分的任何環烷基。本文針對環烷基提供之定義及說明亦在適當修改之情況下應用於亞環烷基。
雜環烷基
雜環烷基意謂在環中含有一或多個雜原子之非芳族環基。雜環烷基可含有O、N或S原子。雜環烷基可經充分飽和或部分不經飽和。雜環烷基通常為單環或雙環，且更通常為單環。
例示性雜環烷基包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜卓基、二氮雜卓基、二氫呋喃基(例如2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、4,5-二氫-1H-順丁烯二醯亞胺基、二氧戊環基、2-咪唑啉基、咪唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁唑啶基、哌嗪基、吡咯啶酮基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、環丁碸基、3-環丁烯碸基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、二氫哌喃基(例如3,4-二氫哌喃基、3,6-二氫哌喃基)、二氧雜環己烷基、六氫嘧啶基、2-吡唑啉基、吡唑啶基、噠嗪基、4H-喹嗪基、奎寧環基、四氫哌喃基、3,4,5,6-四氫吡啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四亞甲基亞碸、噻唑啶基、1,3,5-三氮雜環己烷基、1,2,4-三氮雜環己烷基、乙內醯脲基及其類似基團。連接之點可經由環 系統之任何原子。
亞雜環烷基
亞雜環烷基意謂經由雙鍵連接至分子之剩餘部分的任何雜環烷基。本文針對雜環烷基提供之定義及說明亦在適當修改之情況下應用於亞雜環烷基。
視情況經取代
如應用於任何基團之「視情況經取代」意謂必要時該基團可經可相同或不同之一或多個取代基取代。『視情況經取代之烷基』包括『烷基』及『經取代之烷基』。
就「經取代」及「視情況經取代之」部分而言，適合之取代基之實例包括鹵基(氟基、氯基、溴基或碘基)、C1-6烷基、C3-6環烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、胺基、硝基、C1-6烷基胺基、C2-6烯基胺基、二C1-6烷基胺基、C1-6醯胺基、二C1-6醯胺基、C1-6芳基、C1-6芳胺基、C1-6芳醯胺基、苯甲基胺基、C1-6芳基醯胺基、羧基、C1-6烷氧羰基或(C1-6芳基)(C1-10烷氧基)羰基、胺甲醯基、單C1-6胺甲醯基、二C1-6胺甲醯基或烴基部分由鹵基、氰基、羥基、C1-2烷氧基、胺基、硝基、胺甲醯基、羧基或C1-2烷氧羰基自身取代之以上各者中之任一者。在諸如羥基及烷氧基之含有氧原子的基團中，氧原子可用硫置換，以得到諸如硫基(SH)及硫基-烷基(S-烷基)之基團。因此，視情況選用之取代基包括諸如S-甲基之基團。在硫基-烷基中，硫原子可另外經氧化，得到亞碸或碸，且由此視情況選用之取代基因此包括諸如S(O)-烷基及S(O)2-烷基之基團。
取代可採取雙鍵之形式，且可包括雜原子。由此，可認為羰基(C=O)代替CH2之烷基為經取代之烷基。
經取代之基團由此包括例如CFH2、CF2H、CF3、CH2NH2、CH2OH、CH2CN、CH2SCH3、CH2OCH3、OMe、OEt、Me、Et、-OCH2O-、CO2Me、 C(O)Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2、CONH2、CONMe2等。在芳基之情況下，取代可呈來自芳基環中鄰接碳原子之環的形式，例如環狀縮醛，諸如O-CH2-O。
實例
除非另外說明，否則本發明現將藉由下列非限制性實例來說明，其中：(i)當給出時，1H NMR光譜記錄在Bruker Avance 300(300MHz)或Bruker Avance 400(400MHz)上。將氯仿-d(CDCl3；δH 7.27ppm)、二甲亞碸-d 6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)或甲醇-d 4(CD3OD；δH 3.31ppm)之中心峰，或四甲基矽烷之內標(TMS；δH 0.00ppm)用作參考；(ii)在分析HPLC之後，質譜記錄在Agilent MSD(+ve及-ve電噴霧)或Fisons Instrument VG Platform上。當給定m/z之值時，一般而言僅報導表示母核質量之離子，且所引述之質量離子為正及負的質量離子：[M+H]+或[M-H]-；(iii)實例及製備之標題及副標題化合物使用AutoNom命名。
(iv)除非另外說明，否則起始物質均為可購得的。所有溶劑及商業試劑均為實驗級，且按原樣使用。所有操作均在環境溫度下，亦即在16℃至28℃範圍內，且適當時，在諸如氮氣之惰性氣體氛圍條件下進行； (v)使用下列縮寫：
實例1：琥珀酸雙-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基)酯
向丙酮(4mL)中添加琥珀酸(1.2g，10mmol)及特戊酸氯甲酯(5.8mL，40mmol)，且在冰中冷卻混合物。分批添加三乙胺(3.3mL，24mmol)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。
混合物經濃縮，且在水與乙酸乙酯之間進行分配。乙酸乙酯溶液依序用水及碳酸氫鈉溶液洗滌。其用脫色炭處理，經碳酸鉀乾燥且濃縮成油狀物。
藉由MPLC層析(鹼式氧化鋁，10%乙酸乙酯/90%環己烷)進行之純化得到0.18g呈油狀物之琥珀酸雙-(2,2-二甲基-丙醯氧基甲基)酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.23(s,18H),2.71(s,4H),5.77(s,4H)。
實例2：琥珀酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯甲酯
向丙酮(2mL)中添加琥珀酸甲酯(1.3g，10mmol)及特戊酸氯甲酯(2.9mL，20mmol)，且在冰中冷卻混合物。分批添加三乙胺(2.0mL，14mmol)，且在室溫下攪拌溶液隔夜。
混合物經濃縮，且在水與乙酸乙酯之間進行分配。乙酸乙酯溶液依序用水及碳酸氫鈉溶液洗滌，經碳酸鉀乾燥且濃縮，得到2.4g呈油狀物之琥珀酸2,2-二甲基-丙醯氧基甲酯甲酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.23(s,9H),2.68(m,4H),3.71(s,3H),5.78(s,2H)。
實例3：琥珀酸二乙醯氧基甲酯
向二氯甲烷(2L)中添加琥珀酸(58.6g，0.496mol)，且冷卻混合物至0℃。在20分鐘期間添加二異丙基乙胺(201mL，1.154mol)，接著在30分鐘期間添加乙酸溴甲酯(159.4g，1.042mol)，且在氮氣氛圍下攪拌溶液隔夜。
冷卻溶液至0℃，且用1L冷的1%鹽酸、0.6%鹽酸及水(×3)連續洗滌。溶液經脫色炭處理，經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物，該油狀物自二乙醚(200mL)/異己烷(10mL)中結晶，得到92g呈白色固體狀之琥珀酸二乙醯氧基甲酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 2.13(s,6H),2.72(s,4H),5.76(s,4H)。
自液體濃縮獲得另外8g純物質。
實例4：琥珀酸乙醯氧基甲酯甲酯
於乙腈(200mL)中溶解琥珀酸甲酯(2.0g，15.1mmol)，且添加乙酸溴甲酯(1.65mL，16.8mmol)。在冷水中冷卻溶液，且添加二異丙基乙胺(3.16mL，18.2mmol)。使溶液溫熱，且在室溫下攪拌70分鐘。
將溶液傾入冰/水(400mL)中，且用乙酸乙酯萃取。此乙酸乙酯溶液用水、1%鹽酸、碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。其經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。
藉由MPLC(SiO2，異己烷→20%乙酸乙酯/80%異己烷)進行純化， 得到0.91g琥珀酸乙醯氧基甲酯甲酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 2.13(s,3H),2.69(m,4H),3.71(s,3H),5.77(s,2H)。
實例5：琥珀酸雙-(1-乙醯氧基-乙基)酯
向二氯甲烷(2L)中添加琥珀酸(58.6g，0.496mol)，且冷卻混合物至0℃。在20分鐘期間添加二異丙基乙胺(201mL，1.154mol)，接著在30分鐘期間添加乙酸1-溴乙酯(159.4g，1.042mol)，且在氮氣氛圍下攪拌溶液隔夜。
冷卻溶液至0℃，且用冷水(1.5L量)、1%鹽酸(兩次)、碳酸氫鈉溶液及水連續洗滌。溶液經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物，該油狀物自第三丁基甲基醚中結晶，得到41g呈白色固體狀之琥珀酸二乙醯氧基甲酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.48(d,J=5.4Hz,6H),2.07(s,6H),2.66(m,4H),6.87(q,J=5.5Hz,1H)。
實例6：琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯甲酯
於乙腈(350mL)中溶解琥珀酸甲酯(2.46g，18.6mmol)，且冷卻溶液至-5℃。依序添加乙酸1-溴乙酯(3.3g，19.8mmol)及二異丙基乙胺(4.0mL，23.3mmol)。使溶液溫熱，且在室溫下攪拌3天。
溶液經冷卻，且在冷水與乙酸乙酯之間進行分配。此乙酸乙酯溶 液用1%鹽酸、碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後用水洗滌兩次。溶液經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。
藉由MPLC(SiO2，異己烷→10%乙酸乙酯/90%異己烷)進行純化，得到1.9g呈油狀物之琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯甲酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.48(d,J=5.3Hz,3H),2.07(s,3H),2.65(m,4H),3.70(s,3H),6.86(q,J=5.3Hz,1H)。
實例7：琥珀酸雙-(1-乙醯氧基-丙基)酯
於乙腈(350mL)中溶解琥珀酸(2.0g，16.9mmol)，且冷卻溶液至-5℃。依序添加乙酸1-溴丙酯(6.7g，37.0mmol)及二異丙基乙胺(7.3mL，41.9mmol)。在室溫下攪拌溶液3天。
溶液經冷卻，且在冷水與乙酸乙酯之間進行分配。此乙酸乙酯溶液依序用冷的1%鹽酸、碳酸氫鈉溶液以及水洗滌。其經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。
藉由MPLC(SiO2，異己烷→10%乙酸乙酯/90%異己烷)進行純化，得到0.85g呈油狀物之琥珀酸雙-(1-乙醯氧基-丙基)酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 0.97(t,J=7.6Hz,6H),1.81(m,4H),2.09(s,6H),2.68(m,4H),6.77(t,J=5.6Hz,2H)。
實例8：琥珀酸雙-(1-丙醯氧基-乙基)酯
於乙腈(350mL)中溶解琥珀酸(2.0g，37.0mmol)，且冷卻溶液至 -5℃。依序添加丙酸1-溴乙酯(6.7g，37.0mmol)及二異丙基乙胺(7.3mL，41.9mmol)。使溶液溫熱，且在室溫下攪拌隔夜。
溶液經冷卻，且在冷水與乙酸乙酯之間進行分配。此乙酸乙酯溶液用冷的1%鹽酸、碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後用水洗滌兩次。其經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。
藉由MPLC(SiO2，異己烷→10%乙酸乙酯/90%異己烷)進行純化，得到3.1g呈油狀物之琥珀酸雙-(1-丙醯氧基-乙基)酯。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.15(t,J=7.5Hz,6H),1.49(d,J=5.4Hz,6H),2.36(q,J=7.6Hz,4H),2.66(m,4H),6.90(t,J=5.4Hz,2H)。
實例9：1,3,5,7-四氧雜-環十一烷-8,11-二酮
於二氯甲烷(20mL)中溶解丙醯溴(8mL，89mmol)，且冷卻溶液至-5℃。在30分鐘期間依序分批添加氯化鋅(35mg，0.26mmol)及三噁烷(2.67g，29.7mmol)。在0℃下攪拌溶液1小時，隨後在室溫下再攪拌1小時。溶液用冷水洗滌3次，經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。
向冷卻至-5℃之琥珀酸(2.34g，19.8mmol)及二異丙基乙胺(8.3mL，43.7mmol)於二氯甲烷(350mL)中之混合物中添加來自此反應之粗產物(7.0g)。在室溫下攪拌溶液隔夜，隨後用冷的1%鹽酸、碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後用水洗滌3次。其經硫酸鎂乾燥，且濃縮成油狀物。用二乙醚濕磨，得到0.24g呈白色固體狀之1,3,5,7-四氧雜-環十一烷-8,11-二酮。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 2.66(s,4H),5.00(s,2H),5.43(s,4H)。
實例10：琥珀酸乙醯氧基甲酯二乙基胺甲醯基甲酯i)2-氯-N,N-二乙基-乙醯胺
於二氯甲烷(30mL)中稀釋二乙胺(10.0mL，97mmol)及三乙胺(13.5mL，97mmol)，冷卻溶液至0℃，且在10分鐘期間添加含氯乙醯氯(7.7mL，97mmol)之DCM(10ml)，且使溶液溫至室溫，且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。溶液用水(2×10mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至1：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(12.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.11(t,J=7.1Hz,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H),3.35(五重峰，J=6.9Hz,4H),4.03(s,2H)。
LCMS(m/z)150.1-152.1[M+H]+。
ii)琥珀酸第三丁酯二乙基胺甲醯基甲酯
於DMF(20mL)中懸浮2-氯-N,N-二乙基-乙醯胺(實例10，步驟(i)，1.71g，11.48mmol)、琥珀酸單第三丁酯(2.00g，11.48mmol)、碳酸銫(2.67g，13.78mmol)及碘化鈉(171mg，1.14mmol)，且在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌懸浮液3小時。冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(40mL)稀釋，且用水(3×10mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(3.29g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.44(s,9H),2.55-2.77(m,4H),3.24(q,J=7.1Hz,2H),3.38(q,J=7.1Hz,2H),4.73(s,2H)。
LCMS(m/z)288.1[M+H],Tr=2.07分鐘。
iii)琥珀酸單二乙基胺甲醯基甲酯
於DCM(15mL)中溶解琥珀酸第三丁酯二乙基胺甲醯基甲酯(實例10，步驟(ii)，3.29g，11.48mmol)，冷卻溶液至0℃，且添加三氟乙酸(5mL)。使溶液溫至室溫，且在氮氣氛圍下攪拌隔夜。在真空中移除揮發物，將殘餘物與甲苯(3×20mL)進行共沸，得到呈透明油狀物之標題化合物(3.19g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.16(t,J=7.1Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),2.65-2.85(m,4H),3.30(q,J=7.1Hz,2H),3.42(q,J=7.1Hz,2H),4.79(s,2H),10.43(br,1H)。
LCMS(m/z)232.1[M+H]+,230.1[M-H]-。
實例10：琥珀酸乙醯氧基甲酯二乙基胺甲醯基甲酯
於DMF(10mL)中懸浮琥珀酸單二乙基胺甲醯基甲酯(實例10，步驟(iii)，850mg，3.68mmol)、乙酸溴甲酯(671mg，4.42mmol)、碳酸銫(1.78g，9.20mmol)，且在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌懸浮液2小時。 冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(3×5mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(334mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(t,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),2.12(s,3H),2.67-2.87(m,4H),3.25(q,J=7.1Hz,2H),3.39(q,J=7.1Hz,2H),4.75(s,2H),5.76(s,2H)。
LCMS(m/z)304.0[M+H]+。
實例11：琥珀酸二乙基胺甲醯基甲酯1-乙氧基羰基氧基-乙酯
於DMF(10mL)中懸浮琥珀酸單二乙基胺甲醯基甲酯(500mg，2.16mmol)、碳酸1-氯-乙酯乙酯(395mg，2.60mmol)、碳酸銫(625mg，3.24mmol)、碘化鈉(32mg，0.21mmol)，且在氮氣氛圍下，在80℃下攪拌懸浮液3小時。冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(3×5mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(585mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(t,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),1.53(d,J=5.5Hz 3H),2.67-2.87(m,4H),3.25(q,J=7.1Hz,2H),3.39(q,J=7.1Hz,2H),4.22(q,J=7.1Hz,2H),4.74(d,J=8.03Hz,2H),6.77(q,J=5.5Hz,1H)。
LCMS(m/z)348.0[M+H]+。
實例12：琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯二乙基胺甲醯基甲酯
於DMF(10mL)中懸浮琥珀酸單二乙基胺甲醯基甲酯(500mg，2.16mmol)、乙酸1-溴-乙酯(434mg，2.60mmol)、碳酸銫(625mg，3.24mmol)，且在氮氣氛圍下，在70℃下攪拌懸浮液2小時。冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(3×5mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(352mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.14(t,J=7.1Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H),1.48(d,J=5.5Hz,3H),2.07(s,3H),2.66-2.85(m,4H),3.25(q,J=7.1Hz,2H),3.39(q,J=7.1Hz,2H),4.74(d,J=5.1Hz,2H),6.87(q,J=5.5Hz,1H)。
LCMS(m/z)318.1[M+H]+。
實例13：琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯乙醯氧基甲酯 i)琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯第三丁酯
於DMF(20mL)中懸浮琥珀酸單第三丁酯(2.0g，11.48mmol)、乙酸1-溴-乙酯(1.9g，11.48mmol)、碳酸銫(2.6g，13.41mmol)，且在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌懸浮液2小時。冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(3×10mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移 除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(2.21g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.45(s,9H),1.48(d,J=5.5Hz,3H),2.07(s,3H),2.50-2.65(m,4H),6.88(q,J=5.5Hz,1H)。
ii)琥珀酸單-(1-乙醯氧基-乙基)酯
於DCM(10mL)中溶解琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯第三丁酯(實例13，步驟(i)，2.21g，8.49mmol)，冷卻溶液至0℃，且添加三氟乙酸(2mL)。使溶液溫至室溫，且在氮氣氛圍下攪拌3小時。在真空中移除揮發物，將殘餘物與甲苯(3×20mL)進行共沸，得到呈透明油狀物之標題化合物(1.52g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.40(d,J=5.5Hz,3H),2.03(s,3H),2.40-2.60(m,4H),6.73(q,J=5.5Hz,1H),10-14(br,1H)。
實例13：琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯乙醯氧基甲酯
於DMF(10mL)中懸浮琥珀酸單-(1-乙醯氧基-乙基)酯(實例13，步驟(ii)，500mg，2.45mmol)、乙酸溴甲酯(450mg，2.93mmol)、碳酸銫(712mg，3.67mmol)，且在氮氣氛圍下，在60℃下攪拌懸浮液3小時。冷卻懸浮液至室溫，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(3×5mL)洗滌。合併有機物，且在真空中移除揮發物。殘餘物用異己烷/乙酸乙酯1：0 至0：1之連續梯度藉由矽膠層析法純化，得到呈透明油狀物之標題化合物(267mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.49(d,J=5.5Hz,3H),2.08(s,3H),2.13(s,3H),2.60-2.77(m,4H),5.76(s,2H),6.87(q,J=5.5Hz,1H)。
LCMS(m/z)377.0[M+H]+。
實例14：琥珀酸雙-(2,2-二甲基-5-側氧基-[1,3]二氧戊環-4-基)酯
向在氮氣氛圍下且於冰浴中冷卻之含琥珀酸(2.36g，20mmol)及二異丙基乙胺(8.1mL，46.5mmol)之乙腈中添加5-溴-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊環-4-酮(8.27g，42.4mmol)。使混合物經18小時溫至室溫。於冰浴中再冷卻溶液，用乙酸乙酯稀釋，且用1M HCl、水、碳酸氫鈉水溶液及水洗滌。有機相經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.15(m,12H),2.41(m,4),5.77(m,2H)。
實例15：琥珀酸雙-(甲氧基-甲氧羰基-甲基)酯
藉由根據實例14之方法製備標題化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 2.83(4H,m),3.47(6H s),3.59(6H,s),5.97(2H,s)。
實例16：琥珀酸1-乙醯氧基-乙酯1-乙氧基羰基氧基-乙酯
於DMF(15mL)中溶解琥珀酸單-(1-乙醯氧基-乙基)酯(實例13，步驟(ii)，1g，4.90mmol)、1-氯乙基碳酸乙酯(895mg，5.88mmol)、碳酸銫(1.4g，7.35mmol)及碘化鈉(73mg，0.49mmol)，且加熱混合物至80℃後持續3小時。冷卻混合物至室溫，且隨後在水與乙酸乙酯之間進行分配。有機層經硫酸鎂乾燥，且濃縮，得到粗殘餘物，該粗殘餘物藉由矽膠層析法層析用異己烷/乙酸乙酯1：0至0：1之連續梯度純化，得到標題化合物(118mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.46(d,J=5.4Hz,3H),1.51(d,J=5.4Hz,3H),2.06(s,3H),2.56-2.74(m,4H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),6.76(q,J=5.4Hz,1H),6.85(q,J=5.4Hz,1H)。
實例17：琥珀酸3-(1-乙醯氧基-乙氧羰基)-丙醯氧基甲酯1-乙醯氧基-乙酯 i)琥珀酸3-第三丁氧基羰基-丙醯氧基甲酯第三丁酯
向琥珀酸第三丁酯(8.7g，50mmol)中添加氫氧化鈉水溶液(50mL，2M)，且攪拌混合物10分鐘。添加硫酸氫四丁銨(17g)，且再攪拌混合物30分鐘。溶液用二氯甲烷(4×100mL)萃取，且合併之萃取物經硫酸鎂乾燥。隨後在40℃下加熱二氯甲烷溶液持續5天。冷卻溶液至室溫，且依序用硫酸(1M)、水及碳酸氫鈉溶液以及水洗滌。有機相隨後經脫水，且濃縮，得到作為粗產物之標題化合物(5.7g)。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.45(s,18H),2.53-2.67(m,8H),5.79(m,2H)。
ii)琥珀酸單-(3-羧基-丙醯氧基甲基)酯
於二氯甲烷(27mL)中溶解琥珀酸3-第三丁氧基羰基-丙醯氧基甲酯第三丁酯(1.8g，5mmol)，且在氮氣下冷卻混合物至-78℃。添加三氟乙酸(0.77mL，10mmol)，且使混合物溫至4℃，此後，將其在4℃下維持18小時。蒸發混合物，且與甲苯共沸。分析顯示反應不完全，因此使粗混合物再經歷同一反應條件，持續4天。蒸發混合物，且與甲苯共沸，且作為粗產物(1.3g)用於以下步驟。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 2.52-2.64(m,8H),5.71(s,2H)。
實例17：琥珀酸3-(1-乙醯氧基-乙氧羰基)-丙醯氧基甲酯1-乙醯氧基-乙酯
標題化合物係藉由實例6之方法，使用琥珀酸單-(3-羧基-丙醯氧基甲基)酯(實例17ii，1.3g)及乙酸1-溴乙酯(1.8g)來製備，純化之後，得到240mg產物。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 1.50(d,6H),2.09(s,6H),2.60-2.75(m,8H),5.78(s,2H),6.90(q,2H)。
實例18：琥珀酸3-乙醯氧基甲氧基羰基-丙醯氧基甲酯乙醯氧基甲酯
標題化合物係藉由實例6之方法，使用琥珀酸單-(3-羧基-丙醯氧基 甲基)酯(實例17ii，1.0g，4.0mmol)及乙酸1-溴甲酯(1.3g，8.5mmol)來製備，純化之後，得到1.4g產物。
1H NMR(CDCl3,ppm)δ 2.15(s,6H),2.73(s,8H),5.72-5.82(m,6H)。
分析方案 血小板分離
於室溫中，經由兩個離心步驟，將人血小板自收集在K2EDTA小瓶中之靜脈血中分離。在300g下10分鐘之後，收集富血小板血漿，且將其轉移至新的小瓶中。在4600g下5分鐘得到血小板集結粒，將該集結粒再懸浮於適量血漿中。細胞濃度用Swelab Alfa血球計(Boule Medical AB,Stockholm,Sweden)測定。
高解析度之呼吸測定法
於37℃之恆定溫度下，在高解析度測氧描記器(oxygraph)(Oxygraph-2k，Oroboros Instruments,Innsbruck,Austria)中量測粒線體呼吸。血小板以200×106個細胞/毫升至400×106個細胞/毫升之濃度懸浮於2mL玻璃腔室中。
潛在候選藥物之篩選 利用兩種篩選方案。
(1)用經分離之完整血小板，在含有以下各者之緩衝液中進行初步篩選(複合物II作用)：110mM蔗糖、HEPES 20mM、牛磺酸20mM、乳糖酸鉀60mM、MgCl2 3mM、KH2PO4 10mM、EGTA 0.5mM、BSA 1g/l，pH 7.1。在使用內源性受質之基線呼吸建立之後，用魚藤酮(Rotenone)2mM抑制複合物I。將溶解於DMSO中之候選藥物逐步滴定至100μM、500μM及5mM最終濃度。隨後，用毛地黃皂苷(digitonin；1毫克/1×106個血小板)透化細胞膜。在呼吸穩定之後，添加琥珀酸酯10mM，且在穩定呼吸之後，實驗藉由添加最終濃度1μg/mL之複合物III 抑制劑抗黴素(Antimycin)來終止，且量測剩餘呼吸。圖1展示用於評估新穎的細胞可滲透粒線體受質之方案。在該分析中，完整細胞中之粒線體功能用呼吸複合物I抑制劑魚藤酮壓制。在質膜透化之前或之後，將候選藥物與內源性受質進行比較，從而評估生物能量增進或抑制。
(2)在第二方案趨同呼吸中，使用與上文所述相同的呼吸緩衝液及細胞濃度。在基礎呼吸建立之後，添加2μM濃度之粒線體解偶劑FCCP。將溶解於DMSO中之候選藥物逐步滴定至100μM、200μM、400μM、600μM、1mM、2mM、5mM及10mM最終濃度。記錄達至最大趨同呼吸所需之濃度。實驗藉由添加2μM魚藤酮及1μg/mL抗黴素來終止，且量測剩餘呼吸。圖2描述用於評估新穎的細胞可滲透粒線體受質之效能的方案。在該分析中，粒線體活性藉由用質子載體FCCP使粒線體解偶來刺激。滴定候選藥物，以獲得最大趨同(來源於複合物I及複合物II)呼吸之水準。添加魚藤酮之後，獲得複合物II依賴性刺激。添加複合物III抑制劑抗黴素，以評估剩餘(主要為非粒線體的)氧氣消耗。
所需化合物之性質
(1)在CII-篩選方案中，理想化合物在低濃度下刺激經魚藤酮抑制之完整細胞之呼吸，且在透化之後對琥珀酸酯刺激之呼吸無抑制作用。在用粒線體毒素抑制呼吸之後，呼吸應停止。請參考圖1及以下清單。
a>b意謂a大於b
a>>b意謂a遠大於b
a→b意謂a值接近b值
化合物之所需性質：
‧在較低藥物濃度下達至之a最大值。
‧a>>a'
‧a→b'
‧c→c'
‧d→d'
對細胞膜不滲透之化合物在分析中鑑別為：
‧a→a'
當以下情況時，鑑別出候選藥物所誘導之非粒線體氧氣消耗
‧d>d'
(2)在趨同呼吸篩選分析中，在完整細胞中，相比於解偶粒線體中之對照，理想化合物在逐步滴定之情況下顯示較高的呼吸。請參考圖2 中之示意性方案及圖3中來自使用實例化合物第3、5及13號之實驗之例示圖。圖3展示在完整人血小板中相比於對照(琥珀酸二鈉)逐步滴定藥物之情況下，呼吸(每單位氧氣流量)增加(圖2)。
A.實例化合物第3號
B.實例化合物第5號
C.實例化合物第13號
先前已知的相關非活性化合物
先前所述為若干不同琥珀酸酯在細胞分析中之用途。請參考關於此等化合物之篩選分析結果之表2。

Claims (25)

  1. 一種經保護的琥珀酸酯，其具有式(I) 其中R1為H、醫藥學上可接受之鹽、視情況經取代之烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為 其中R3為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；R4為H；R5為OCORa、OCOORb、OCONRcRd、SO2Re、OPO(ORf)(ORg)、CONRcRd，或藉由式COO(CR'R")O之基團連接至R3以形成環，其中R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環；其中Ra為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3或環烷基；Rb為CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、C(CH3)3或環烷基；Rc及Rd獨立地為H、甲基或乙基，或連接在一起以形成可含有一或多個其他雜原子之環；Re為視情況經取代之烷基；且Rf及Rg獨立地為H、甲基、乙基，或連接在一起以形成環且其中該式(I)化合物不為琥珀酸雙(2,2-二甲基丙醯氧基甲基)酯。
  2. 如請求項1之經保護的琥珀酸酯，其中R1為C1-C3烷基或式(II)基團，且R2獨立地為根據式(II)之基團，其中式(II)為 其中R3為H、C1-C3烷基，或藉由式COO(CR'R")O之基團與R5連接在一起以形成環，其中R'及R"獨立地為視情況經取代之C1-C3烷基；R4為H；R5為OCORa、OCOORb或CONRcRd其中Ra為甲基、乙基或tBu；Rb為甲基、乙基或tBu；且Rc及Rd獨立地為甲基或乙基。
  3. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R3為甲基或乙基。
  4. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R3為H。
  5. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R1為甲基。
  6. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R5為視情況經取代之甲酯或乙酯。
  7. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其由式IV表示 其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，且各R6獨立地為H或甲基。
  8. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中Rc及Rd為甲基或乙基。
  9. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R'及R"獨立地為甲基或乙基。
  10. 如請求項1或2之經保護的琥珀酸酯，其中R3及R5藉由式COO(CR'R")O之基團連接在一起以形成式(V)之環 其中R4為H，且R'及R"獨立地為H、視情況經取代之C1-C3烷基，或連接在一起以形成環。
  11. 如請求項10之經保護的琥珀酸酯，其根據式(Va)
  12. 一種經保護的琥珀酸酯，其具有式(XIII) 其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，且R6獨立地為H或甲基，且R8為H、甲基或根據式(XIV)之部分 其中R7獨立地為H、甲基或乙基，且R6獨立地為H或甲基。
  13. 一種經保護的二琥珀酸酯，其具有式(XV) 其中各R7獨立地為H、甲基或乙基，且各R6獨立地為H或甲基。
  14. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其中該化合物係選自實例3、5、8、10、13、14、16、17或18。
  15. 如請求項1、2、12及13前述請求項中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其中該化合物係選自實例3、5、13、14、17或18。
  16. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於刺激粒線體製造能量。
  17. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於藥物中。
  18. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於化妝品中。
  19. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於預防或治療粒線體相關之疾病或病症。
  20. 如請求項19之用於使用之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其中該粒線體相關之疾病或病症係選自本文所述之疾病及病症。
  21. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於修復、恢復或維持粒線體功能。
  22. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於預防或治療環境誘導之粒線體相關作用。
  23. 如請求項1、2、12及13中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯，其用於預防或治療藥物誘導之粒線體副作用。
  24. 一種如請求項1至15中任一項之經保護的琥珀酸酯或二琥珀酸酯 之用途，其用於製造供治療患有粒線體缺陷之個體用的藥物。
  25. 一種組合物，其包含如請求項1至15中任一項之經保護的或二琥珀酸酯琥珀酸酯及醫藥學上或化妝品上可接受之賦形劑。
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