JP2016501832A - 多機能ラジカル消光剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｘ、Ｙ、およびＲ１〜Ｒ４は、明細書中で定義される値のいずれかを有する、化合物、およびその塩、ならびに、本化合物または塩を含む組成物を提供する。本化合物は、動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療するために有用である。本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。本発明はまた、動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療もしくは防止するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。【選択図】図１

Description

発明の優先権
本願は、２０１２年１０月１０日出願の米国仮出願第６１／７１２，１７０号の優先権を主張するものである。この仮出願の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、式（Ｉ）の生物活性化合物の多機能ラジカル消光剤およびそれらの薬学的に許容される塩、これらの化合物を含む組成物、ならびに、例えば、減少したＡＴＰ生成、および／または酸化ストレス、および／または脂質過酸化をもたらす、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療もしくは抑制などの様々な用途において、これらの化合物を使用する方法を提供する。
ミトコンドリアは、多数の代謝的変換および制御的機能の原因となる細胞内小器官である。それらは、真核細胞によって用いられるＡＴＰの多くを生成する。それらはまた、酸化ストレスを引き起こすフリーラジカルおよび反応性酸素種の主要な供給源である。したがって、ミトコンドリアの欠損は、特に高エネルギーレベルの需要を有する神経および筋肉組織に対して有害である。したがって、エネルギーの欠損は、運動障害、心筋症、筋症、盲目、および難聴の形態と関係付けられてきた（ＤｉＭａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８−２６、Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９−３０４）。核およびミトコンドリア遺伝的欠損の両方に起因するミトコンドリア病は多数あり、これらの疾患の基本的な生化学はかなり類似する傾向がある。それらは、増加した乳酸生成、減少した呼吸、およびＡＴＰ生成を含み、酸化ストレスの結果を反映する。
ＤｉＭａｕｒｏ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．１０６，１８−２６ Ｌｅｏｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ．３５５，２９９−３０４
本発明は、減少したＡＴＰ生成、および／または酸化ストレス、および／または脂質過酸化をもたらす、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療もしくは抑制のために有用な新型の化合物を提供する。
したがって本発明は、式Ｉの化合物である本発明の化合物であって、
式中、
ＸはＮＲａ、Ｓ、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ２はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｙは不在であり、Ｒ３はＨ、シアノ、ニトロ、もしくはハロであるか、または、Ｙは不在、ＮＲａ、Ｓ、もしくはＯであり、Ｒ３はＨ、アリール、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得、
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得るか、または、Ｒ１およびＲ４が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ３〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成し、
各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アリール、またはアリールＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アリール、およびアリールＣ１〜Ｃ２０アルキルは、１つ以上のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換され、
各ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはアリールであり、ＲｂおよびＲｃの任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換されるか、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、モルフォリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
各Ｒｄは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはアリールであり、任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換される、化合物、
またはその塩を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。
本発明はまた、動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療もしくは防止するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、方法を提供する。
本発明はまた、医学療法における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の予防的もしくは治療的処置のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療するための薬物を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、動物のフリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、動物の肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明はまた、式Ｉの化合物またはその塩を調製するために有用な、本明細書に開示されるプロセスおよび中間体を提供する。
本発明の化合物のいくつかは、ＣｏＱ１０欠損細胞中のＡＴＰ濃度を上昇させる。さらに、本発明の化合物は、化学物質ジエチルマレートを使用して脂質過酸化を阻害し、抗酸化物質グルタチオン（ＧＳＨ）が枯渇した細胞中の反応性酸素種（ＲＯＳ）生成を防止する。さらに、これらの化合物は、細胞のＧＳＨが枯渇した後のＲＯＳ依存性細胞死を防止した。上述の本化合物の抗酸化能力は、ａ−トコフクロールおよびイデベノンのものと比較して著しく増加されており、したがって、これらの化合物は、ａ−トコフェロールおよびイデベノンと比較して臨床応用における改善した効力の可能性を有する。
５μＭの濃度の試験化合物を用いる１６時間にわたる前処置、ならびに、それぞれＣＥＭおよびＦＲＤＡリンパ球中のＲＯＳの生成を誘発するための、ジエチルマレート（ＤＥＭ）を用いる６０または８０分間にわたるその後の処置の後の、ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）で染色したＣＥＭ白血病リンパ球（灰色の棒）およびＦＲＤＡリンパ球（黒色の棒）の２０分間にわたるフローサイトメトリー分析。示されるデータは、２連で行われた２つの異なる実験の平均±標準誤差を表す。 ＦＲＤＡリンパ球中のＲＯＳ生成の代表的なフローサイトメトリー分析指示される化合物（５および１０μＭ）を用いる１６時間にわたる前処置の後、５ｍＭのジエチルマレート（ＤＥＭ）を用いて８０分間にわたり細胞を処置し、グルタチオンを枯渇させた。この細胞を、リン酸緩衝食塩水内で洗浄し、２０ｍＭのグルコースを含有するリン酸緩衝食塩水内に懸濁した。細胞に１０μＭのジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）を２０分間充填し、４８８ｎｍの励起レーザーおよびＦＬ１−Ｈチャネルの５３０±１５ｎｍの発光フィルタを使用するフローサイトメトリー（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって、緑色蛍光（ＤＣＦ）を測定した。図は、３つの独立した実験の代表例を示す。各試料につき合計１０，０００の事象を記録し分析した（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉソフトウェア、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）。棒グラフは、ＲＯＳの捕捉活性の％を表す。データは平均±標準誤差（ｎ＝３）として表される。 培養したＦＲＤＡ細胞のミトコンドリア膜電位に対する窒素含有１，４−ベンゾキノン誘導体の効果。実験の項に記載の通りＴＭＲＭで染色しＦＬ２−Ｈチャネルを使用して分析した、ＦＲＤＡリンパ球中のミトコンドリア膜電位ΔΨｍの代表的なフローサイトメトリー二次元色濃度ドットプロット分析。細胞を、リン酸緩衝食塩水内で２回洗浄し、２０ｍＭのグルコースを含有するリン酸緩衝食塩水内に懸濁した。インタクトなΔΨｍを有する細胞の割合をキャプションの右上象限に示す。各分析において、１０，０００の事象を記録した。データは、２連で行われた３つの独立した実験の平均±標準誤差として表されている。棒グラフは、ＣｅｌｌＱｕｅｓｔソフトウェアを使用して算出されたインタクトなΔΨｍを有する細胞の割合を示す。 同上。 ４０℃のリン酸緩衝液中のリン脂質リポソーム中のＡＡＰＨの熱分解から産生されるペルオキシルラジカルによって誘発される脂質過酸化に対する窒素含有３−アルキル−１，４−ベンゾキノン誘導体の効果。化合物１８は、１０ｍＭのＡＡＰＨの存在下でＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１の蛍光を保存するそれらの能力を測定することにより、トコフェロールと比較して脂質過酸化に対する著しい保護を示した。相対蛍光単位は１００％の強度に正規化される。 それぞれＢＴ４７４細胞株およびＦＲＤＡリンパ球中の様々な濃度での４８時間にわたる処置の後、細胞生存率に対する化合物４０およびゲルダナマイシンの効果を媒体（ＤＭＳＯ）と比較した。各測定は、４連で行った３つの独立した実験の平均である。 成熟ニューロンの形態および生化学的特徴を示す有糸分裂細胞から分裂終了（ニューロン様）細胞に分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の形態変化を示すＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞の位相差顕微鏡観察。上のパネルは、分化前の神経芽細胞腫細胞。下のパネルは、レチノイン酸（１０μＭ）を用いる５日間の連続処置と、その後の脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ：２５ｎｇ／ｍｌ）を用いる３日間の分化の後のＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞；この時点でほとんどの細胞は有糸分裂後であり、長い神経突起形成を示す。 ペプチド凝集実験の間のＡβ１−４２オリゴマー形成を、オリゴマーを認識するがモノマーまたは原線維を認識しないウサギポリクローナルＡ１１抗オリゴマー抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するドットブロット分析によって査定した。ペプチドをニトロセルロース膜上にスポットし、抗体と共にインキュベートした。増強化学発光（ＥＣＬ）によってシグナルを検出した。 分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞中のＡβ１−４２誘発性神経毒性に対する窒素含有１，４−ベンゾキノン４０およびゲルダナマイシンの効果。 細胞ベースの免疫検出アッセイを使用して、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質、Ｈｅｒ２タンパク質分解（Ａ）、およびＨｅｒ２過剰発現ＢＴ４７４細胞株中の熱ショック応答のＨｓｐ７０タンパク質レベルの誘発（Ｂ）を監視した。様々な濃度の化合物を用いる２４時間にわたる処置の後、４０およびゲルダナマイシンの効果を媒体（ＤＭＳＯ）と比較した。各測定は、４連で行った３つの独立した実験の平均である。
別段の記載がない限り、以下の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニルなどは、直鎖および分岐基の両方を意味するが、例えばプロピルなどの個別のラジカルへの言及は、例えばイソプロピルなどの分岐鎖異性体は明確に言及されるものとして、直鎖ラジカルのみを含む。
用語「動物」は、本明細書で使用される場合、例えばヒトなどの哺乳動物を含む。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、フェニル（即ち、単環式アリール）、または少なくとも１つのフェニル環もしくは芳香族二環式環系内の炭素原子のみを含有する芳香族二環式環を含有する二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルに融合されるフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分内に含有される任意の炭素原子、またはナプチルもしくはアズレニル環を有する任意の炭素原子を通して、親分子部分に結合する。二環式アリールの融合した単環式シクロアルキルもしくは単環式ヘテロシクリル部分は、１つまたは２つのオキソおよび／またはチオキソ基で随意に置換される。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン−１−イル、ジヒドロインデン−２−イル、ジヒドロインデン−３−イル、ジヒドロインデン−４−イル、２，３−ジヒドロインド１−４−イル、２，３−ジヒドロインド１−５−イル、２，３−ジヒドロインド１−６−イル、２，３−ジヒドロインド１−７−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−３−イル、インデン−４−イル、ジヒドロナフタレン−２−イル、ジヒドロナフタレン−３−イル、ジヒドロナフタレン−４−イル、ジヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１−４−イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ１−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−５−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−６−イル、２Ｈ−クロメン−２−オン−７−イル、２Ｈ−クロメン−２−オニル、イソインドリン−１，３−ジオン−４−イル、イソインドリン−１，３−ジオン−５−イル、インデン−１−オン−４−イル、インデン−１−オン−５−イル、インデン−１−オン−６−イル、インデン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−５−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−６−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−６−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−７−イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン−２（３Ｈ）−オン−８−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−５−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−６−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−７−イル、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン−８−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−６−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−７−イル、キノキサリン−２（１Ｈ）−オン−８−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−４−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−５−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−６−イル、および、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オン−７−イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、または（ｉｉ）５もしくは６員の単環式シクロアルキル、５もしくは６員の単環式シクロアルケニル、または５もしくは６員の単環式ヘテロシクリルのいずれかに融合されるフェニル環であり、この融合したシクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクリル基は、独立してオキソもしくはチアである１つまたは２つの基で随意に置換される。
用語「飽和」は、本明細書で使用される場合、言及される化学構造が、いかなる多重炭素−炭素結合をも含有しないことを意味する。例えば、本明細書で定義される飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピル、および同類のものを含む。
用語「不飽和」は、本明細書で使用される場合、言及される化学構造が、少なくとも１つの多重炭素−炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書で定義される不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、および同類のものを含む。
用語「二価」は、例えばフェニル環またはシクロアルキル基に関して使用されるとき、フェニル環またはシクロアルキル基が２つの位置を通して分子の残りに結合することを意味する。二価フェニルの例としては、以下の基が挙げられる：
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性およびラセミ体で存在し、単離され得ることが、当業者には理解されるであろう。いくつかの化合物は多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な性質を保有する本発明の化合物のラセミ、光学活性、多形性、もしくは立体異性体、またはこれらの混合物を包含することが理解されるべきであり、光学活性体をどのように調製するか（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分割、光学活性開始材料からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフ分離によって）は当技術分野で周知である。
本明細書における化合物の式中の結合が非立体化学的手法（例えば、平坦）で描かれているとき、その結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。本明細書における化合物の式中の結合が明確な立体化学的手法（例えば、太字、太字ウェッジ、破線、または破線ウェッジ）で描かれているとき、その立体化学的結合が結合している原子は別段の記載がない限り描画される絶対立体異性体内で濃縮されることを理解されたい。一実施形態において、本化合物は、少なくとも５１％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも６０％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも８０％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９０％が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９５が描画される絶対立体異性体であり得る。別の実施形態において、本化合物は、少なくとも９９％が描画される絶対立体異性体であり得る。
以下に記載されるラジカル、置換基、および範囲の特定値は例示のみを目的とし、他の規定値またはラジカルおよび置換基の規定範囲内の他の値を除外するものではない。
Ｘの特定値はＮＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−である。
Ｘの特定値はＮＲａである。
Ｒａの特定値はＨまたはメチルである。
Ｘの特定値はＳまたはＯである。
Ｒ１の特定値は、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る。
Ｒ１の特定値は、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、または二価フェニル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る。
Ｒ１の特定値は、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−または−ＮＨ−で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る。
Ｒ１の特定値は、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る。
Ｒ１の特定値はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルである。
Ｒ１の特定値はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルである。
Ｒ１の特定値は３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、３−カルボキシプロピル、３−（ベンジルオキシカルボニル）プロピル、３−（ブトキシカルボニル）プロピル、３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロピル、ヘキシル、メチル、または５−ヘキセン−１−イルである。
一緒になったＲ１およびＲ４の特定値は、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ３〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である。
一緒になったＲ１およびＲ４の特定値は、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ２０の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である。
一緒になったＲ１およびＲ４の特定値は、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）９−、または−（ＣＨ２）１５−である。
Ｒ２の特定値はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２−Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄである。
Ｒ２の特定値はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄである。
特定の群の化合物は、Ｙは不在であり、Ｒ３はＨ、シアノ、ニトロ、またはハロである化合物である。
特定の群の化合物は、ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はＨである化合物である。
特定の群の化合物は、ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る化合物である。
特定の群の化合物は、ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である化合物である。
特定の群の化合物は、ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルである化合物である。
特定の群の化合物は、ＹおよびＲ３が一緒になって、ヒドロキシまたはメトキシである化合物である。
Ｒ４の特定値は、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る。
Ｒ４の特定値はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である。
Ｒ４の特定値はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である。
Ｒ４の特定値はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである。
Ｒ４の特定値はトリデシルまたは１０−ウンデセン−１−イルである。
特定の化合物は、式Ｉａの化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、
Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルである、化合物、
またはその塩である。
特定の化合物は、式Ｉａの化合物であって、
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルであり、
Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルである、化合物、
またはその塩である。
特定の化合物は、式Ｉｂの化合物であって、
式中、
Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、
ＲｘはＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、アリールオキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−Ｎ（Ｈ）アリールである、化合物、
またはその塩である。
特定の化合物は、式Ｉｂの化合物であって、
式中、
Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルであり、
ＲｘはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ６アルキニル、アリールオキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、または−Ｎ（Ｈ）アリールである、化合物、
またはその塩である。
Ｃ１〜Ｃ２０アルキルの特定値はＣ１〜Ｃ６アルキルのものである。
Ｃ２〜Ｃ２０アルケニルの特定値はＣ２〜Ｃ６アルケニルである。
Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルの特定値はＣ２〜Ｃ６アルキニルである。
Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルの特定値はＣ１〜Ｃ６アルカノイルである。
Ｒ１の特定値はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、またはＣ１〜Ｃ６アルカノイルである。
特定の式Ｉの化合物は、Ｘ−Ｒ１が一緒になって、−Ｎ（ＣＨ３）２ではない化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｙ−Ｒ３が一緒になって、ＯＨではない化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｒ４はＣ１２〜Ｃ１４の直鎖飽和炭素鎖ではない化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で置換され、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の不飽和炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、Ｒ４はＣ１５〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、化合物である。
特定の式Ｉの化合物は、
ＸはＮＲａ、Ｓ、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｒ２はシアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ２はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｙは不在であり、Ｒ３はシアノ、ニトロ、またはハロであるか、または、Ｙは不在、ＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得るか、または、Ｒ１およびＲ４が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ３〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成する、化合物である。
一緒になったＲ１およびＸの特定値は、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−カルボキシプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、１−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、メトキシ、Ｎ−（５−ヘキセン−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、またはＮ−（３−（プロポキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノである。
一緒になったＹおよびＲ３の特定値は、ヒドロキシル、メトキシ、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、または３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシである。
Ｒ４の特定値はトリデシル、ヘキサデシル、または１０−ウンデセン−１−イルである。
特定の化合物は、
およびその塩から選択される。
特定の化合物は、
およびその塩から選択される。
特定の化合物は、
およびその塩から選択される。
化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容される酸性または塩基性の塩として式Ｉの化合物を投与することが適切な場合がある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と共に形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホネート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、サクシネート、ベンゾエート、アスコルベート、α−ケトグルタレート、およびα−グリセロフォスフェートである。ヒドロクロライド、サルフェート、ニトレート、ビカーボネートおよびカーボネート塩を含む適切な無機塩も形成され得る。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを産出する適切な酸と反応させることによって取得され得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作ることができる。
式Ｉの化合物は、薬学的組成物として処方され、選択された投与経路に適合された様々な形態で、即ち、経口的もしくは非経口的、静脈内、筋肉内、局所的、または皮下経路によって、ヒト患者などの哺乳類宿主に投与され得る。
したがって、本化合物は、例えば、不活性希釈液または吸収可能な食用担体などの薬学的に許容される媒体と組み合わせて経口的に全身投与され得る。これらは、ハードまたはソフトシェルのゼラチンカプセル内に封入されるか、錠剤に圧縮されるか、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口治療投与では、活性化合物を１つ以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウエハ、および同類のものの形態で使用することができる。かかる組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである。組成物および調製物の割合はもちろん変動し得、好都合には所与の単位剤形の重量の約２〜約６０％であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効薬用量レベルが得られるようなものである。
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル、および同類のものは、以下を含有してもよい：例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプン、もしくはゼラチンなどの結合剤、例えばジカルシウムフォスフェートなどの賦形剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、および同類のものなどの崩壊剤、例えばマグネシウムステアレートなどの潤滑剤、例えばショ糖、果糖、乳糖、もしくはアスパルテームなどの甘味剤、または例えばペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香味料などの香味剤を添加してもよい。単位剤形がカプセルであるとき、上記の種類の材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとして、さもなければ固形単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、セラック、もしくは糖、および同類のものでコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシル剤は、甘味剤としての活性化合物、ショ糖、または果糖、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボまたはオレンジ味などの香味料を含有し得る。もちろん、いかなる単位剤形の調製にあたって使用されるいかなる材料も、用いられる量において薬学的に許容され実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物を持続放出調製およびデバイス内に組み込んでもよい。
活性化合物はまた、輸注または注入によって静脈内または腹腔内に投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、随意に非毒性界面活性剤と混合されて、水中で調製され得る。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびこれらの混合物、ならびに油の中で調製され得る。通常の保管および使用条件下で、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための保存料を含有する。
注入または輸注に適切な薬学的剤形は、リポソーム内に随意にカプセル化される無菌の注入可能もしくは輸注可能な溶液または分散液の即時調製に適合される活性成分を含む、無菌水溶液もしくは分散液または無菌粉末を含み得る。全ての場合において、最終的な剤形は、製造および保管条件下で無菌、流体、かつ安定しているべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、および同類のもの）、植物油、非毒性グリセリルエステル、ならびにこれらの適切な混合物を含む、溶剤または分散液培地であり得る。例えば、リポソームの形成、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。微生物の活動の防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノーツ、ソルビン酸、チメロサール、および同類のものによってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、またはナトリウムクロライドを含むことが好適である。注入可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンの組成物中の使用によってもたらされ得る。
無菌の注入可能な溶液は、必要に応じて上記に列挙した様々な他の成分を有する適切な溶剤中に必要量の活性化合物を組み込み、その後に濾過滅菌することによって調製される。無菌注入可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらは、活性成分の粉末に加えて、以前に滅菌濾過された溶液中に存在する任意の追加の所望の成分を産生する。
局所的投与では、本化合物は、純粋な形態、即ち、それらが液体である状態で適用され得る。しかしながら、固体または液体であり得る皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、それらを組成物または製剤として皮膚に投与することが一般的には望ましい。
有用な固体担体としては、例えばタルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ、および同類のものなどの、微粉固体が挙げられる。有用な液体担体としては、その中で本化合物が随意に非毒性界面活性剤の助力を得て効果的なレベルで溶解または分散され得る、水、アルコールもしくはグリコールまたは水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられる。香料および追加の抗菌剤などのアジュバントを添加して、所与の使用のための性質を最適化することができる。結果として生じる液体組成物は、吸収性パッドから適用されるか、包帯および他の包帯材を含浸させるために使用されるか、またはポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を使用して患部上に噴霧され得る。
合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、または変性鉱質材料などの増粘剤も、液体担体と共に用いられ、使用者の皮膚への直接塗布のための塗布可能ペースト、ゲル、軟膏、セッケン、および同類のものを形成することができる。
式Ｉの化合物を皮膚に送達するために使用することができる有用な皮膚科学的組成物の例は当技術分野に周知であり、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。
式Ｉの化合物の有用な薬用量は、動物モデルにおけるそれらの生体外活性および生体内活性を比較することによって決定され得る。マウス、および他の動物における効果的な薬用量の、ヒトへの外挿方法は当技術分野に周知であり、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。
治療における使用に必要な化合物、もしくは活性塩またはその誘導体の量は、選択される具体的な塩だけではなく、投与経路、治療される条件の本質、ならびに患者の年齢および条件で変動し、最終的には担当の医師または臨床医の裁量次第である。
所望の用量は、単一用量で、または、適切な間隔、例えば、１日当たり２回、３回、４回、もしくはより多くの副用量で投与される分割用量として好都合には提示され得る。副用量自体は、例えば、吸入器からの複数の吸入、または眼への複数の液滴の適用によるものなどの、多数の個別の大まかに間隔を開けた投与にさらに分割され得る。
治療応用
本発明の化合物は、例えば、治療を必要とする被験体における減少したＡＴＰ生成、および／または酸化ストレス、および／または脂質過酸化をもたらす、ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の治療もしくは抑制のために有用である。本開示は、動物のフリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、ならびにリー症候群を含むがこれらに限定されない症状の治療の方法を提供する。
本化合物はまた、動物の肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、およびリー症候群を含むがこれらに限定されない症状の治療に有用である。
フリートライヒ運動失調症
フリートライヒ運動失調症は、重度の神経変性および心臓変性（ｃａｒｄｉｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）症状である。これは、四肢の進行性失調症、筋力低下、構音障害、骨格変形、および心筋症を特徴とする。この疾患の生化学的根拠は依然として調査中であるが、それは不十分なフラタキシンに強く関連付けられている（Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１６，３５２−３５７、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．２０７，１０３−１０５）。大多数の患者においてフラタキシンの不足は、フラタキシンの遺伝子内のイントロンＧＡＡ三塩基反復配列の伸張の結果であり、これは、そのｍＲＮＡレベル、ひいては最終的にはタンパク質レベルの著しい減少をもたらす（Ｃａｍｐｕｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７１，１４２３−１４２７、Ｃａｍｐｕｚａｎｏ ｅｔ ａｌ．（１９９７）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．６，１７７１−１７８０）。フラタキシンは、ヘム生合成の間に鉄のシャペロンとして作用し（Ｂｅｎｃｚｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９８−１８００）、ヘムおよびＦｅ−Ｓクラスターの生体外構築を刺激することができると示されている（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，３１３４０−３１３５１、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，６０７８−６０８４、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２５９４３−２５９４６）。フラタキシンは、ミトコンドリア電子輸送鎖タンパク質、ならびにミトコンドリアアコニターゼ（これはＦｅ−Ｓクラスターを含有する）と物理的に相互作用することができる（Ｂｕｌｔｅａｕ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０５，２４２−２４５、Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｃａｂｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．１４，２０９１−２０９８）。したがって、フラタキシンの欠乏は、ミトコンドリア内の進行性の鉄蓄積を伴う細胞の鉄恒常性の崩壊、ならびにヘムおよびＦｅ−Ｓクラスター内の欠乏をもたらす。
フラタキシンの欠乏は、１つ以上のＦｅ利用タンパク質の構築の失敗を通してミトコンドリア呼吸鎖機能不全を引き起こすと考えられ、ミトコンドリア呼吸複合体内の１つ以上のＦｅ−Ｓクラスターはおそらく臨界軌跡を表す。実際には、これらの複合体の減少した機能は、フリートライヒ運動失調症患者に認められている（Ｂｒａｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９，２７５−２８２）。ミトコンドリア呼吸鎖機能の損失は減少したＡＴＰ生成を引き起こし得、一方でミトコンドリア内のＦｅの蓄積は小器官を反応性酸素種による酸化的損傷に対して高度に感受性にし、その濃度は呼吸鎖機能の減少と共に随伴性を上昇させる。酸化的損傷はフリートライヒ運動失調症の原発巣ではないが、酸化ストレスは疾患進行の推進に役立つという有力な証拠がある。したがって、酸化ストレスを克服する戦略は、疾患進行を鈍らせ、効果的な療法を提供すべきである。
他の例示的なミトコンドリア病
レーバー遺伝性視神経萎縮症は、網膜神経節細胞の変性に関連し、様々な程度の盲目をもたらす視力の進行性損失を引き起こす。レーバー遺伝性視神経萎縮症は、主に２０歳以上の男性に影響を与え、ミトコンドリア（核ではない）ゲノムの変異に起因して母性的に伝染する。
カーンズ−セイヤー症候群は、通常は２０歳前に典型的に発症するまれな神経筋疾患である。これは、進行性外眼筋麻痺（眼筋の麻痺）および軽度の骨格筋の筋力低下、聴力損失、協調運動障害、心臓障害、ならびに認知遅延を特徴とする。カーンズ−セイヤー症候群には、筋症を伴う慢性進行性外眼筋麻痺ＣＰＥＯ、赤色ぼろ線維を伴うＣＰＥＯ、ＫＳＳ、ミトコンドリア細胞症カーンズ−セイヤー型、眼−頭蓋−体性（Ｏｃｕｌｏｃｒａｎｉｏｓｏｍａｔｉｃ）症候群、眼筋麻痺加症候群、筋症を伴う眼筋麻痺、および赤色ぼろ線維を伴う眼筋麻痺を含む、多くの他の名称がある。
乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症は、中枢神経系、心筋、骨格筋、および胃腸管系を含む複数の臓器系に関与する進行性ミトコンドリア病である。症状としては、筋力低下、脳卒中様症状、眼筋麻痺、および認知障害が挙げられる。リー症候群は、通常は若年で（例えば、２歳前に）診断される変性脳障害である。劣化は、例えば発作、認知症、摂食および言語障害、呼吸機能障害、心臓障害、ならびに筋力低下などの症状を伴い、急速である場合が多い。生命予後は乏しく、診断の数年以内に典型的に発症する死を伴う。
ミトコンドリアエネルギー生成
ミトコンドリアマトリックス内のクエン酸（Ｋｒｅｂｓ）回路から放出されるエネルギーは、ＮＡＤＨ（複合体Ｉ）およびＦＡＤＨ２（複合体ＩＩ）としてミトコンドリア電子輸送鎖内に進入する。ＡＴＰ生成に関与する５つのタンパク質複合体のうちの初めの２つがあり、その全てはミトコンドリア内膜内に位置している。ＮＡＤＨ由来の（ＮＡＤＨ特異性デヒドロゲナーゼを用いる酸化による）電子およびＦＡＤＨ２由来（サクシネートデヒドロゲナーゼを用いる酸化による）の電子は、ミトコンドリアマトリックスから膜間腔への（即ち、ミトコンドリア内膜を通る）プロトンの能動輸送を推進することにより、個別のステップでそのエネルギーを放出しながら、呼吸鎖を流下する。呼吸鎖内の電子担体としては、フラビン、タンパク質結合性鉄硫黄中心、キノン、チトクロム、および銅が挙げられる。補酵素Ｑ（複合体Ｉ→ＩＩＩ、および複合体ＩＩ→ＩＩＩ）ならびにチトクロムｃ（複合体ＩＩＩ→ＩＶ）という、複合体間で電子を伝達する２つの分子がある。呼吸鎖内の最終電子受容体は、複合体ＩＶ中でＨ２Ｏに変換されるＯ２である。機能的なミトコンドリア内で、複合体Ｉを通じての２つの電子の輸送は、膜間腔内への４Ｈ＋の輸送をもたらす。膜間腔へのもう２つのＦ１’の伝達は、複合体ＩＩＩを通じての電子輸送からもたらされ、もう４つのＨ＋の伝達は、複合体ＩＶを通じての電子輸送からもたらされる。膜間腔に輸送される１０個の電子はプロトン電気化学的勾配を生み出し、それらはＡＴＰへのＡＤＰの随伴性転換を伴い、複合体Ｖ（ＡＴＰ合成）を介してミトコンドリアマトリックスに戻ることができる。複合体ＩＩを通じての電子輸送の結果として膜間腔に伝達されるＨ＋がないのは興味深いことである。したがって、ＦＡＤＨ２からの２ｅ−伝達（複合体ＩＩ→複合体ＩＩＩ→複合体ＩＶ）は、ＮＡＤＨからの２ｅ−伝達（複合体Ｉ→複合体ＩＩＩ→複合体ＩＶ）からもたらされる１０個のプロトンと比較して、相応により少ない生成されるＡＴＰと共に６個のプロトンのみの輸送をもたらす。解糖により代謝される各グルコース分子は１２個の電子を生成し、これらはミトコンドリアマトリックス内のＫｒｅｂｓ回路を介して５個のＮＡＤＨ分子および１個のＦＡＤＨ２に変換される。単一のＦＡＤＨ２が約３個のＡＴＰ分子のみを産出する一方で、ミトコンドリア電子輸送に用いられる５個のＮＡＤＨ分子は約２５のＡＴＰを生成する。（グルコース代謝に由来するもう４個のＡＴＰの分子−解糖の間の２個およびＫｒｅｂｓ回路内の２個がある）。この分析は通常のＡＴＰ生成における複合体Ｉの関与の重要性を強調するが、治療介入の重要な機会を提示し得る特定の代謝の現実性／不確実性を不明瞭にする傾向もある。１つの代謝の現実性は、複合体Ｉは、正常なミトコンドリアにおけるＡＴＰ生成に定量的に重要である一方、全てのミトコンドリアＡＴＰ生成に必須ではないということである。電子は、複合体Ｉにおける電子輸送鎖に進入した場合に生じ得たものの約６０％に匹敵するＡＴＰを生成する補酵素Ｑ（複合体ＩＩまたは脂肪酸酸化のいずれかから）のレベルで電子輸送鎖に進入し得る）。個別のミトコンドリア複合体に通常は進入し、最終的に補酵素Ｑを通過する電子の流束は、ＮＡＤＨ、ＦＡＤＨ２、および脂肪酸酸化に由来する電子の可用性におそらく大きく左右されるが、個別の経路の実際の固有容量は注意深く研究されてきたとは思われない。
機能的なミトコンドリアにおいて、ミトコンドリア呼吸を反映するいくつかの実験的パラメータは容易に測定され得る。これらは、ＮＡＤＨおよびＯ２消費、ならびにＡＴＰ生成を含む。より容易に測定されないのは、電子輸送鎖を通って流れ、それによって酸素を消費し、Ｈ２ＯおよびＡＴＰを生成する電子である。ミトコンドリア内の電子は、補酵素Ｑなどのミトコンドリア電子担体のうちの１つに関連付けられるときにのみ容易に測定され得る。ヒトでは、このミトコンドリア補酵素は補酵素Ｑ１０として存在し、これは分子を水中で実質的に不溶性にする５０炭素Ｃ置換基を有する（オクタノール−水分配係数の計算値は１０２０超）（Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，２１２９５−２１３１２）。
機能不全ミトコンドリアについても、機能的なミトコンドリアについて上述した同一の種類の測定を実施することができる。複合体Ｉを通じる電子の流れが中断される場合、いくつかの測定パラメータは変更するはずである。これらは、ＮＡＤＨの減少した消費（ピルビン酸の還元を通じて増加した乳酸として測定される）および減少したＡＴＰ生成を含む。電子は複合体Ｉから補酵素Ｑに効率的に流れないため、この還元型補酵素の濃度は減少する。興味深いことに、酸素消費のための新しい経路が生み出される。酸素は複合体ＩＶにおいて効率的に水に変換されないが（各酸素分子の合計４個の電子還元）、欠損複合体Ｉへの電子の流れのほとんどは、超酸化物の生成を伴い（各酸素の１個の電子還元）、酸素に方向転換される。したがって、酸素利用の化学量論は変化する。ミトコンドリアによる超酸化物の生成は、実際にはある程度正常なミトコンドリア内で発生するが、呼吸鎖内に欠損を含有するミトコンドリア内ではるかに頻繁な事象である。超酸化物は、反応性酸素種（ＲＯＳ）の一形態である。超酸化物自体は脂質膜、タンパク質、およびＤＮＡなどの生体分子と容易に反応しないと考えられ、特定の細胞プロセスの制御のためのシグナル分子として実際には機能する。生物学的に、超酸化物（Ｏ２）の主な運命は、過酸化物（Ｈ２Ｏ２）および酸素を生成するそれ自体との不均化反応であり、即ち、
２Ｏ２＋２Ｈ＋→Ｈ２Ｏ２＋Ｏ２
この反応は自発的に発生し、超酸化物ジスムターゼによって触媒することもできる。超酸化物はまた、一価プロセスにおいて過酸化物に還元され得る。超酸化物と同様に、過酸化水素も細胞高分子に対して本来は有害ではなく、多数の酵素の機能にとって実際には必須である。しかしながら、鉄および銅などの金属イオンの存在下で、過酸化水素はフェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）反応に従ってヒドロキシルラジカル（ＨＯ・）および水酸化イオン（ＯＨ−）に変換される、即ち、
ＨＯＯＨ＋Ｆｅ２＋→Ｆｅ３＋＋ＨＯ・＋ＯＨ−
ヒドロキシルラジカルは高度に反応性であり、ＤＮＡ、タンパク質、および脂質を含む実質的にいかなる生体分子とも反応することができる。ヒドロキシルラジカルはまた、細胞を通って容易に拡散することができ、細胞を損傷するそれらの能力は、それらが反応する前に移動する距離のみによって制限される。ヒドロキシルラジカルはまた、超酸化物と反応し、細胞高分子および会合体を損傷する別の高度に反応性のＲＯＳの形態である一重項酸素（１Ｏ２）＋ＯＨ−）を生成する。ヒドロキシルラジカルによって媒介される特に有害でよく研究された１つの反応は、炭素中心ラジカル（Ｒ・）を形成する膜脂質からの水素原子（Ｈ・）の引き抜きである。このラジカル
ＨＯ・＋ＲＨ（脂質）→Ｒ・＋Ｈ２Ｏ
Ｒ・＋Ｏ２→ＲＯＯ・
ＲＯＯ・＋ＲＨ→ＲＯＯＨ＋Ｒ・
は、容易に酸素と反応し、ヒドロペルオキシラジカル（ＲＯＯ・）を形成することができる。ヒドロペルオキシラジカルはまた、高度に反応性であり、別の水素原子を膜脂質から引き抜き、別の炭素中心ラジカル（これは正確に同一の化学反応を経験し得る）を生成し、単一のヒドロキシルラジカル（脂質過酸化）から膜脂質内の多くの酸化障害をもたらす連鎖反応を最終的には引き起こし得る。脂質過酸化が、それによって細胞およびミトコンドリア膜が（部分的に）機能不全なミトコンドリアを含有する細胞内で分解される主要なプロセスをおそらく表すのは、この理由のためである。フリートライヒ運動失調症患者におけるリポフスチンの観察される蓄積は、脂質過酸化は疾患進行を推進する中心的なプロセスであるという論文と完全に一致する（Ｌａ Ｍａｒｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（１９８０）Ｃａｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７，３８９−３９６、Ｙｉｎ，Ｄ．（１９９６）Ｆｒｅｅ Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１，８７１−８８８、Ｙａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．４２，１１８７−１１９６）。ミトコンドリア機能不全に影響を与えるミトコンドリア電子輸送鎖内の全ての病変が上昇したレベルの超酸化物をもたらすが、いくつかの種類の病変はより多くの機能的損傷を生成すると予想され得ることに留意されたい。後者は確かにフリートライヒ運動失調症を含み、ここでは最適以下のレベルのタンパク質フラタキシン（これは細胞の鉄恒常性の原因となる；Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，３１３４０−３１３５１、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２５，６０７８−６０８４、Ｙｏｏｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，２５９４３−２５９４６、Ｂｅｎｃｚｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７９８−１８００）がミトコンドリア内のＦｅ２＋／Ｆｅ３＋の蓄積をもたらし、代わりに上述のフェントン化学反応に寄与する。同様に、筋萎縮性側索硬化症などの障害は解毒酵素超酸化物ジスムターゼの欠乏と関連付けられ、上述のＲＯＳの大幅に増加した濃度を有する。
よく研究されていない１つのミトコンドリア電子輸送のパラメータは、プロセスが１個または２個の電子伝達を伴うものとして最良に特徴付けられるかどうかである。ＮＡＤＨは必須の２電子供与体であり、補酵素ＱおよびチトクロムｃはＦＡＤＨ２と同様に２電子酸化還元サイクルに関与するため、これは重要である。実質的に全ての出版物は、これらの種が正味２電子の変化として関与するプロセスを表す。しかしながら、ＦＡＤＨ２は、その還元当量を単一電子として伝達し得る（そして一般的には伝達する）。さらに、複合体ＩＩＩ内のＱサイクルは単一電子伝達を明らかに伴う。還元型チトクロムｃは、呼吸の最終ステップの原因となる酵素であるチトクロムｃオキシダーゼに電子を１つずつ伝達することが知られる。最後に、機能不全ミトコンドリア内の電子の蓄積（還元ストレスを生成する）は、実質的に超酸化物への酸素の（１電子）還元によって解放される（上記参照）。したがって、電子輸送鎖はその関与するもののほとんどに対する酸化還元サイクルのおかげで２個の電子を伝達する能力を有するが、機能するために必ずしもそうすべきであるとは明らかではない。
ミトコンドリア機能不全において初めに直面する還元的ストレス（電子の集積）が脂質過酸化のように１電子プロセスであることを考えると、単一電子の担体は、還元的ストレス、例えば、その中で１電子還元型中間体が双極子相互作用、置換基効果、共鳴効果、またはキャプトデーティブ（ｃａｐｔｏｄａｔｉｖｅ）効果によって安定化される分子への対処において実用性を見出すことができる。単一電子を輸送するように設計され、かつ（ｉ）超酸化物から電子を受容し、（ｉｉ）複合体ＩＩＩに電子を供与し、（ｉｉｉ）炭素中心脂質ラジカルを消光することができる分子は特に有用である。本発明の多機能ラジカル消光剤（ＭＲＱ）は、酸化ストレスからミトコンドリア、細胞、および生物を効果的に保護することができる。
本開示の化合物および方法を以下の実施例によってさらに例示するが、これらは例示目的のために提供されるものであり、その中に記載される特定の化合物および方法に本開示の範囲および趣旨を限定するものとして解釈されることを意図しない。
全ての化学物質をＳｉｇｍａ ＡｌｄｒｉｃｈおよびＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから購入した。使用した化学物質は全てＡＣＳ試薬グレードであり、使用に先立ってシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した１−ブロモトリデカンを除いてさらなる精製なしで使用した。別段の定めがない限り、アルゴン雰囲気下で反応を実施した。窒素の低圧ストリームを適用し、シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｒ１００３０Ｂ、６０粒径、２３０〜４００メッシュ）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーを実施した。シリカゲル（６０粒径Ｆ２５４、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ ＴＬＧ−Ｒ１００１１Ｂ−３２３）でコーティングしたガラスプレート上で、分析用薄層クロマトグラフ分離を実施した。エタノール中２．５％の過マンガン酸カリウム、またはエタノール中２％のアニスアルデヒド＋５％の硫酸＋１．５％の氷酢酸にプレートを浸漬し、その後の加熱またはＵＶ照射（２５４ｎｍ）による可視化によって、ＴＬＣクロマトグラムを展開した。ＭｅｌＴｅｍｐ装置上で融点を記録し、補正はしていない。テトラヒドロフランをナトリウム／ベンゾフェノンケチルから、ジクロロメタンを水素化カルシウムから蒸留した。別段の指示がない限りＣＤＣｌ３を溶剤および内部標準として使用して、Ｇｅｍｉｎｉ ３００またはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００、もしくはＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ５００分光計上で１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを記録した。７．２６ｐｐｍにおける残渣ＣＤＣｌ３、または２．５０ｐｐｍにおける残渣ＤＭＳＯ−ｄ６、または３．３１ｐｐｍにおける残渣ＣＤ３ＯＤ−ｄ４に対する１Ｈ ＮＭＲ化学シフトを報告し、７７．１６ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３の中心線、または３９．５１ｐｐｍにおける残渣ＤＭＳＯ−ｄ６、または４９．０ｐｐｍにおける残渣ＣＤ３ＯＤ−ｄ４に対する１３Ｃ ＮＭＲシフトを報告した。分裂パターンを、ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｄｄ、二重の二重項；ｍ、多重項；ｑ、四重項；ｑｕｉｎ、五重項と指定する。Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｓｔａｔｅ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ＦａｃｉｌｉｔｙまたはＡｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＣＬＡＳ Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ Ｆａｃｉｌｉｔｙにて高解像度質量スペクトルを取得した。
実施例１：２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５）の調製
ａ．２，４，５−トリメトキシフェノール（１）：
１０２ｍＬのメタノール中、１０ｇ（５１．０ミリモル）の２，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドおよび６．４ｍＬのＨ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３５重量％の溶液）を含有する溶液に、１．０２ｍＬ（１８．４ミリモル）の濃縮Ｈ２ＳＯ４を、室温にてアルゴン雰囲気下で滴下添加した。この反応混合物を還流で２時間にわたり加熱して、水で希釈し、１００ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗残留物をシリカゲルカラム（１２×４ｃｍ）に塗布した。１：４−１：２のエチルアセテート−ヘキサンを用いるステップ勾配溶離は、黄色固体として１を産出した：収率７．３４ｇ（７８％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．４８（ｓ、６Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、６．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５６．４、５７．０、５７．２、９９．６、１００．９、１３９．６、１４２．１、および１４３．８。
ｂ．１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（２）：
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ヘキサンを数回用いて洗浄した水素化ナトリウム（１．３８ｇ、５７．５ミリモル）の溶液（６０％の油分散）に、６２ｍＬの乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、７．０６ｇ（３８．３ミリモル）のアルコール１の溶液を添加した。この混合物を、０℃にて３０分間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌し、４．７８ｍＬ（７６．６ミリモル）のヨウ化メチルを滴下添加した。この反応混合物を次に室温にて１３時間にわたり撹拌し、１０ｍＬのＣＨ３ＯＨの添加で反応停止させた。この溶剤を減圧下で蒸発させて粗残留物を産出した。この粗残留物を１０ｍＬずつのジクロロメタンを５回用いて抽出し、５０ｍＬの３％の水性ＨＣｌ、蒸留水、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で蒸発させて粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（８×４ｃｍ）に塗布した。１：４のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、白色固体として２をもたらした：収率７．２１ｇ（９５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ３．７０（ｓ、１２Ｈ）、６．４７（ｓ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ５７．１、１００．７、および１４３．２。
ｃ．１，２，４，５−テトラメトキシ−３−トリデシルベンゼン（３）：
２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、１．０ｇ（５．０ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（２）および８７μＬ（９０ｍｇ、０．５０ミリモル）のヘキサメチルフォスフォルアミドを含有する溶液に、３．４ｍＬ（ヘキサン中１．６Ｍ、５．５ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを、−４０℃にて５分間かけて滴下添加した。この反応混合物を０℃まで２時間かけて温め、１．４ｍＬ（１．４ｇ、５．５ミリモル）の精製１−ブロモトリデカンを添加し、この反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、１０ｍＬずつのジエチルエーテルを５回用いて抽出した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）に塗布した。１：９のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、無色固体として３を産出した：収率１．４ｇ（７３％）；ｍｐ３１〜３２℃；０．２０ｇ（２０％）の未反応１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（２）を回収した；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（１：１のエチルエーテル−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１４−１．４６（２０Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８および６．９Ｈｚ）、３．７６（６Ｈ、ｓ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、２２．７、２４．７、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７０、２９．７５、２９．７６、３０．０、３０．８、３２．０、５６．２、６０．４、６０．９、９６．７、１３１．１、１４１．１、および１４８．８。
ｄ．２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５）：
２．６ｍＬのアセトニトリル中、０．１０ｇ（０．２６ミリモル）の１−（２，３，５，６−テトラメトキシフェニル）−トリデカン（３）を含有する溶液に、７：３のアセトニトリル（１．８２ｍＬ）中のセリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート：水（０．７８ｍＬ）の２．６ｍＬ（０．２８ｇ、０．５２ミリモル）の溶液を、−７℃（塩−氷浴）にて３０分間かけて滴下添加した。この反応物を室温にて３時間にわたり撹拌させ、１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮してキノン４および５の粗混合物を産出した。２．６ｍＬのジクロロメタン中、上記で得られた粗混合物の溶液に、１．１ｍＬ（１３ミリモル）の７０％の過塩素酸を０℃にて滴下添加した。反応混合物を０℃にて９時間にわたり撹拌し、１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）に塗布した。１：４のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、黄色−橙色固体として５をもたらした：収率４８ｍｇ（５４％）；ｍｐ９０〜９２℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５８（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１７〜１．３３（２０Ｈ、ｍ）、１．３９〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、５．８２（１Ｈ、ｓ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２、２２．７、２２．８、２８．１、２９．４８、２９．５４、２９．６８、２９．６９、２９．７７、２９．７８、２９．７９、２９．８０、３２．０、５６．９、１０２．３、１１９．４、１５１．７、１６１．２、１８１．８、および１８３．０。
実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（６）の調製：
９．７ｍＬのエタノール中、４２ｍｇ（０．１３ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、３９ｍｇ（０．１９ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり４５℃にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（５×２ｃｍ）に塗布した。ジクロロメタンを用いる溶離は、暗赤色固体として６をもたらした：収率２７ｍｇ（４５％）；ｍｐ９６〜９７℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３８（ジクロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．２０〜１．３２（２０Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．４６（１１Ｈ、ｍ）、１．９４（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３４〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、３．２１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．９および６．６Ｈｚ）、５．３５（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．７９、２２．８４、２３．５、２８．２３、２８．２４、２９．５、２９．６、２９．７３、２９．７５、２９．８１、２９．８３、２９．８４、３２．１、３２．８、４２．４、８１．２、９１．９、１１５．９、１４９．９、１５５．１、１７２．１、１７９．０、および１８２．６；質量スペクトル（ＬＣＴエレクトロスプレー）、ｍ／ｚ４８６．３１８１（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｃ２７Ｈ４５ＮＯ５Ｎａはｍ／ｚ４８６．３１９５を必要とする）。
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（７）の調製：
１．２ｍＬの乾燥アセトン中、２２ｍｇ（０．０４７ミリモル）の６および０．２５ｇ（１．８ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、２３μＬ（０．２３ミリモル）のジメチルサルフェートを添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗混合物を１０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解し、５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄し、１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水溶液層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として７をもたらした：収率２１ｍｇ（９１％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６０（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１６〜１．４２（２２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８２〜２．０３（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．３５〜２．３９（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０および６．８Ｈｚ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．８、２３．１、２３．６、２８．２０、２８．２４、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８１、２９．８３、３２．１、３２．９、４２．１、６１．８、８１．１、９６．１、１２７．６、１４６．９、１５８．５、１７２．１８、１７２．２０、１８１．８、および１８３．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４７８．３５３２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２８Ｈ４８ＮＯ５はｍ／ｚ４７８．３５３２を必要とする）。
実施例４：４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタン酸（８）の調製：
０．３７ｍＬのジクロロメタン中、２８ｍｇ（０．０６０ミリモル）の６を含有する溶液に、６．５μＬ（０．０６０ミリモル）のアニソール１３および０．４０ｍＬ（５．４ミリモル）のトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を２４時間にわたり室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、３度のシクロヘキサンを用いる共蒸着によって過剰なトリフルロ酢酸を除去し、粗残留物を産出した。粗残留物をメタノールから再沈殿させ、赤色非晶質固体として８をもたらす：収率２１ｍｇ（８８％）；ｍｐ１９４〜１９５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１５〜１．４２（２２Ｈ、ｍ）、１．７４（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝１４．４および７．２Ｈｚ）、２．２６（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．８および６．７Ｈｚ）、５．３２（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１０．４９（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１２．２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．０、２２．１、２２．２、２２．８、２７．６、２８．８、２８．９、２９．０、２９．０２、２９．０６、２９．０８、２９．１０、３０．９、３１．３、４１．４、９１．８、１１５．６、１４９．３、１５６．７、１７４．２、１７８．５、および１８２．５；質量スペクトル（ＬＣＴエレクトロスプレー）、ｍ／ｚ４３０．２５６４（Ｍ＋Ｎａ）＋（Ｃ２３Ｈ３７ＮＯ５Ｎａはｍ／ｚ４３０．２５６９を必要とする）。
実施例５：４−（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタン酸（９）の調製：
０．１２ｍＬのジクロロメタン中、９．０ｍｇ（０．０１９ミリモル）の７を含有する溶液に、２．０μＬ（０．０１９ミリモル）のアニソール、０．１３ｍＬ（１．７ミリモル）のトリフルオロ酢酸を添加し、この反応混合物を２４時間にわたり室温にてアルゴン雰囲気下で撹拌した。反応混合物を５ｍＬずつのシクロヘキサンを６回用いて連続的に共蒸着し、過剰な溶剤を減圧下で濃縮し、粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２２×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗残留物を精製した。１００：１のクロロホルム−メタノールを用いる溶離は、赤色非晶質固体として９をもたらした：収率６．０ｍｇ（７６％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２２〜１．４１（２２Ｈ、ｍ）、１．９８（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．３３〜２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１１（３Ｈ、ｓ）、５．２９（１Ｈ、ｓ）、５．９７（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、１８．５、２２．８、２３．１、２３．２、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８１、２９．８４、３１．３、３２．１、４２．０、５１．０、５８．６、６１．８、９６．２、１２７．７、１４６．９、１５８．５、１７６．６、１８１．８、および１８４．０；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４２２．２８９８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４０ＮＯ５は４２２．２９０６を必要とする）。
実施例６：ベンジル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１１）の調製
ａ．トシレート塩（１０）：
２０ｍＬのトルエン中、１．００ｇ（９．７０ミリモル）の４−アミノブタン酸、２．０２ｇ（１．０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および１．２４ｍＬ（１．２９ｇ、１．２４ミリモル）のベンジルアルコールの溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して、２４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの無水ジエチルエーテルで希釈し、結晶質の無色固体としてｐ−トルエンスルホネート１０を産出した：収率３．３０ｇ（９３％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４７（９：１のクロロホルム−メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．８９（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２８〜２．４０（ｍ、５Ｈ）、２．８７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８および６．３Ｈｚ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．２７〜７．３７（ｍ、５Ｈ）および７．７６〜７．８５（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２１．４、２２．６、３０．９、３９．３、６６．５、１２６、１２８．３０、１２８．３５、１２８．６、１２９．２、１３５．９、１４０．９、１４１．２、および１７２．３。
ｂ．ベンジル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１１）：
８ｍＬのジクロロメタン中、５７．０ｍｇ（０．１７ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、８ｍＬのジクロロメタン中、１８５ｍｇ（０．５１ミリモル）のｐ−トルンスルホネート塩１０および６０．０ｍｇ（９７％、０．５１ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含有する溶液を、１０分の期間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、室温にて２０時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌し、次に５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×３ｃｍ）に塗布した。ジエチルエーテルを用いる溶離は、暗赤色固体として化合物１１をもたらした：収率１１．０ｍｇ（９％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２１〜１．３６（ｍ、２０Ｈ）、１．３８〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．９６〜２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．３１〜２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．４４〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１５〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、および７．１３〜７．４６（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２１．６、２２．８、２３．４、２８．２、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８０、２９．８３、３１．６、３２．１、４２．２、６６．８、９２．０、１２５．４、１２８．３、１２８．５、１２８．６、１２８．８、１２９．２、１３５．６８、１３５．７２、１３８．００、１３８．０２、１４９．８、１５５．１、１７２．６、１７９、および１８２．５；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４９８．３２０６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３０Ｈ４４ＮＯ５は４９８．３２１９を必要とする）。
実施例７：ベンジル４−（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエートの調製（１２）：
０．６ｍＬの無水アセトン中、１２．０ｍｇ（２４．０μモル）のキノン１１および１２５ｍｇ（０．９１ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、４５．０μＬ（６０．０ｍｇ、０．４８ミリモル）のジメチルサルフェートを添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、次に室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。粗混合物を１０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解し、５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２３×２ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中２０％のジエチルエーテルを用いる溶離は、明赤色固体として化合物１２をもたらした：収率８ｍｇ（４５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８１〜０．９７（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．３４（ｍ、２０Ｈ）、１．３２〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．２９〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、および７．１９〜７．４４（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．８、２３．１、２３．５、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８１、２９．８４、３１．７、３２．１、４２．０、６１．８、６６．８、９６．２、１２７．７、１２８．５０、１２８．５５、１２８．８、１３５．８、１４６．８、１５８．５、１７２．７、１８１．８、および１８３．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ５１２．３３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３１Ｈ４６ＮＯ５は５１２．３３７６を必要とする）。
実施例８：ブチル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１４）の調製
ａ．トシレート塩（１３）：
２０ｍＬのトルエン中、１．００ｇ（９．７０ミリモル）の４−アミノブタン酸、２．０２ｇ（１．０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および１．１０ｍＬ（８９１ｍｇ、１．２４ミリモル）の１−ブタノールの溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して、２４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、２０ｍＬの無水ジエチルエーテルで希釈し、結晶質の無色固体としてｐ−トルエンスルホネート塩１３を産出した：収率２．９６ｇ（９２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（９：１のクロロホルム−メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ）、１．３３〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝２０．０および７．３０Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、２．９２〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、４．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、および７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １４．０、２０．１、２１．４、２３．７、３１．６、３１．８、４０．１、６５．６、１２６．８、１２９．５、１４１．６、１４３．３、および１７４．１。
ｂ．ブチル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１４）：
１１．５ｍＬのジクロロメタン中、８２．０ｍｇ（０．２４ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、１１．５ｍＬのジクロロメタン中、２４１ｍｇ（０．７３ミリモル）のｐ−トルンスルホネート塩１３および７２．０ｍｇ（９７％、０．７３ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含有する溶液を、１０分の期間にわたり滴下添加した。この反応混合物を、室温にて２０時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×３ｃｍ）に塗布した。ジエチルエーテルを用いる溶離は、暗赤色固体として化合物１４をもたらした：収率３４ｍｇ（３０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．１６（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ）、１．１１〜１．５２（ｍ、２４Ｈ）、１．５３〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、２．３２〜２．５４（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、４．１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、および８．０９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．８、１４．３、１９．３、２２．７９、２２．８４、２３．３、２８．２、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８０、２９．８２、３０．７、３１．６、３２．１、４２．３、６４．９、９１．９、１１６、１４９．８、１５５．１、１７２．９、１７９、および１８２．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４６４．３３７４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２７Ｈ４６ＮＯ５は４６４．３３７６を必要とする）。
実施例９：ブチル４−（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１５）の調製：
１．０ｍＬの無水アセトン中、８．０ｍｇ（１６μモル）のヒドロキシキノン１４および８４ｍｇ（０．６ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、３０μＬ（０．３ミリモル）のジメチルサルフェートを滴下添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷ました。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、１０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解した。有機層を５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄し、１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中２０％のジエチルエーテル→３０％のジエチルエーテルを用いるステップ勾配溶離は、明赤色固体として化合物１５をもたらした：収率７．７ｍｇ（９３％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６７（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１６〜１．４６（ｍ、２３Ｈ）、１．５１〜１．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３１〜２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３および６．７Ｈｚ）、４．０２〜４．１５（ｍ、５Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、および５．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３．９、１４．３、１９．３、２２．８、２３．１、２３．５、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７３、２９．８１、２９．８４、３０．８、３１．７、３２．１、４２．１、６１．８、６４．９、９６．２、１２７．７、１４６．９、１５８．５、１７３、１８１．８、および１８４；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４７８．３５１６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２８Ｈ４８ＮＯ５は４７８．３５３２を必要とする）。
実施例１０：ヘキシル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１７）の調製
ａ．トシレート塩（１６）：
２０ｍＬのトルエン中、１．００ｇ（９．７０ミリモル）の４−アミノブタン酸、２．０２ｇ（１．０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および１．５１ｍＬ（１．２３ｇ、１．２４ミリモル）の１−ヘキサノールの溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して、２４時間にわたり加熱還流した。反応混合物を室温まで冷まし、２０ｍＬの無水ジエチルエーテルで希釈し、結晶質の無色固体としてｐ−トルエンスルホネート塩１６を産出した：収率２．５０ｇ（７２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（９：１のクロロホルム−メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２１〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０および７．２０Ｈｚ）、１．８５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８および７．３０Ｈｚ）、２．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ）、および７．７２〜７．８３（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２、２１．５、２２．６７、２２．７１、２５．７、２８．６、３１．０、３１．６、３９．４、６５．０、１２６．１、１２９．２、１４０．９、１４１．２、および１７２．６。
ｂ．ヘキシル４−（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１７）：
５．２ｍＬのジクロロメタン中、３７．０ｍｇ（０．１１ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、５．２ｍＬのジクロロメタン中、１１９ｍｇ（０．３３ミリモル）のｐ−トルンスルホネート塩１６および３３．０ｍｇ（９７％、０．３３ミリモル）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含有する溶液を滴下添加した。この反応混合物を室温にて２０時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×３ｃｍ）に塗布した。ジエチルエーテルを用いる溶離は、暗赤色固体として化合物１７をもたらした：収率２７ｍｇ（５０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８５〜０．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１８〜１．５１（ｍ、２８Ｈ）、１．５８〜１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０および７．２０Ｈｚ）、２．３５〜２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８０Ｈｚ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、および８．０８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、１４．３、２２．７０、２２．７９、２２．８３、２３．３、２５．７、２８．２、２８．７、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８０、２９．８２、３１．５、３１．６、３２．１、４２．３、６５．２、９１．９、１１６、１４９．８、１５５．１、１７２．９、１７９、および１８２．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４９２．３６８４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ５は４９２．３６８９を必要とする）。
実施例１１：ヘキシル４−（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（１８）の調製：
１．５ｍＬの無水アセトン中、２９ｍｇ（５９μモル）のヒドロキシキノン１７および０．３ｇ（２．２ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、２８μＬ（３７ｍｇ、０．３ミリモル）のジメチルサルフェートを滴下添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、室温まで冷まし、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物を１０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解し、５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。次に１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２３×２ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中２０％のジエチルエーテル→３０％のジエチルエーテルを用いるステップ勾配溶離は、明赤色固体として化合物１８をもたらした：収率８ｍｇ（２７％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８１〜０．９７（ｍ、６Ｈ）、１．１５〜１．４５（ｍ、２８Ｈ）、１．５４〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１１．２および５．６０Ｈｚ）、２．３１〜２．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）、４．０２〜４．２１（ｍ、５Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、および５．８７〜６．０６（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、１４．３、１５．４、２２．７、２２．８、２３．１、２３．５、２５．７、２８．７、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８０、２９．８４、３１．６、３１．８、３２．１、４２．１、６１．７、６５．２、６６．０、９６．２、１２７．６、１４６．９、１５８．５、１７３．０、１８１．７、および１８３．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ５０６．３８３６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３０Ｈ５２ＮＯ５は５０６．３８４５を必要とする）。
実施例１２：５−（ヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（１９）の調製
１２ｍＬのＥｔＯＨ中、４９．０ｍｇ（０．１５ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、９７．０μＬ（７４．０ｍｇ、０．７３ミリモル）のヘキシルアミンを滴下添加し、その後１．２０ｇ（１４．６ミリモル）のＮａＨＣＯ３を添加した。反応混合物を室温にて２０時間にわたりアルゴン雰囲気下で撹拌し、次に５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×３ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中１０％のジエチルエーテルを用いる溶離は、暗赤色固体として化合物１９をもたらした：収率１０．０ｍｇ（１７％）；ｍｐ７０℃（ｄｅｃ）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５３（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８１〜０．９６（ｍ、６Ｈ）、１．１６〜１．５０（ｍ、２８Ｈ）、１．６５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および６．８Ｈｚ）、２．３０〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８および６．４Ｈｚ）、３．２２〜３．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｓ、１Ｈ）、および６．４１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、１４．３、２２．６、２２．７９、２２．８４、２６．８、２８．２、２８．３、２９．５１、２９．５６、２９．６、２９．７、２９．８１、２９．８３、３１．４、３１．５、３２．０、３２．１、４３．０、９１．６、１１５．８、１４９．８、１５５．３、１７８．８、および１８２．７；ＩＲ（薄いフィルム）：３２６０、１６４０、１５６０、１２３０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４０６．３３１３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４４ＮＯ３は４０６．３３２１を必要とする）。
実施例１３：５−（ヘキシルアミノ）−２−メトキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２０）の調製：
１．０ｍＬの無水アセトン中、１５ｍｇ（４０μモル）のキノン１９および８４ｍｇ（１．４ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、２０μＬ（２７ｍｇ、０．２ミリモル）のジメチルサルフェートを添加した。反応混合物を３時間にわたり加熱還流し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を次に減圧下で濃縮し、粗残留物を１０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解し、５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中１０％のジエチルエーテルを用いる溶離は、明赤色固体として化合物２０をもたらした：収率９．０ｍｇ（５８％）；ｍｐ１１０℃（ｄｅｃ）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．７６（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８２〜０．９８（ｍ、６Ｈ）、１．１８〜１．４６（ｍ、２８Ｈ）、１．５１〜１．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２７〜２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２および６．４Ｈｚ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、および５．８１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、１４．３、２２．７、２２．８、２３．１、２６．８、２８．３、２８．８、２９．５２、２９．６０、２９．６１、２９．７２、２９．７３、２９．８０、２９．８１、２９．８３、３１．５、３２．１、４２．７、６１．８、９５．９、１２７．５、１４６．９、１５８．７、１８１．７、および１８４．１；ＩＲ（薄いフィルム）：３３３０、１６００、１５９０、１２１０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４２０．３４７０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４６ＮＯ３は４２０．３４７８を必要とする）。
実施例１４：ヘキシル４−（（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）ブタノエート（２３）の調製：
ａ．４−（メチルアミノ）ブタン酸（２１）：
１１１ｍＬの蒸留水中、９．７０ｇ（１０４ミリモル）のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する溶液に、１０．９ｇ（６３．５ミリモル）のＢａ（ＯＨ）２を添加した。異種混合物を５時間にわたり加熱還流し、次に０℃まで冷却し、ＣＯ２ガス（ドライアイス）で飽和させた。結果として生じる白色沈殿物を濾過により収集し、冷水で洗浄した。澄んだ濾液を減圧下で濃縮し、結果として生じる湿性残留物をアセトニトリルで粉砕し、濾過してエーテルで洗浄した。このように得られた粗残留物を、トルエンを用いる３回の共蒸着によりさらに乾燥し、メタノールで粉砕し、無色固体としてＮ−メチルブタン酸（２１）を得た：収率５．４５ｇ（４５％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０９（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１３．６および６．８０Ｈｚ）、１．４１〜１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．９０Ｈｚ）、２．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、２．５０〜２．５７（ｍ、１Ｈ）、および４．６７（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １４．０、２３．２、２７．０、４１．０、および１７１．３。
ｂ．１−（メチルアミノ）デカン−４−オン（２２）：
６２ｍＬのトルエン中、３．５２ｇ（３０．０ミリモル）の４−（Ｎ−メチルアミノ）ブタン酸（２１）、６．２５ｇ（３２．４ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸水和物、および４．７０ｍＬ（３．８２ｇ、３７．２ミリモル）の１−ヘキサノールを含有する溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して１２時間にわたり加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物を１０ｍＬのヘキサン中で溶解し、結果として生じる溶液を−７２℃まで４０分間にわたり冷却し、濾過し、そのトシレート塩としてアミン２２を得た。得られたトシレート塩を１００ｍＬのジクロロメタン中で溶解し、１ＭのＫ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮し、無色の油として遊離アミン２２を得た：収率５．５０ｇ（９１％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．７３〜０．８７（ｍ、３Ｈ）、１．１５〜１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および７．２０Ｈｚ）、２．２２〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、２．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、および３．８８〜４．０７（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．０、２２．５、２５．１、２５．６、２８．６、３１．４、３２．１、３６．３、５０．９、６４．６、および１７３．６。
ｃ．ヘキシル４−（（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）−ブタノエート（２３）：
エタノール中、６０．０ｍｇ（０．１８ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、３６０ｍｇ（１．７９ミリモル）のアミン２２を添加した。反応混合物を室温にて１２時間にわたり撹拌し、次にブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を減圧下で濃縮し、粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。６０：１のジクロロメタン−メタノールを用いる溶離は、赤色固体として化合物２３をもたらした：収率３９．０ｍｇ（４３％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３２（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８１〜０．９５（ｍ、６Ｈ）、１．１９〜１．２８（ｍ、１４Ｈ）、１．２７〜１．３７（ｍ、１２Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１５および７．５Ｈｚ）、２．３８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、および５．４９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、１４．３、２２．７、２２．８、２３．２、２５．６、２５．７、２８．５、２８．７、２９．５、２９．６、２９．７８、２９．７９、２９．８１、２９．８３、２９．８７、３１．２、３１．６、３１．８、３２．１、３２．９、５４．４、６３．２、６５．０、９８．０、１１７．５、１５３．０、１７２．９、１７８．７、および１８４．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ５０６．３８４８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３０Ｈ５１ＮＯ５は５０６．３８４５を必要とする）。
実施例１５：ヘキシル４−（（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）ブタノエート（２４）の調製：
無水アセトン中、１９ｍｇ（４０μモル）のヒドロキシキノン２３を含有する溶液に、０．２ｇ（１．４ミリモル）のカリウムカーボネートおよび２０μＬ（２７ｍｇ、０．２ミリモル）のジメチルサルフェートを滴下添加した。反応混合物を１．５時間にわたり加熱還流し、室温まで冷却し、２３℃にて１２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタン中で再溶解した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製赤色残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。６０：１のジクロロメタン−メタノールを用いる溶離は、赤色固体として化合物２４をもたらした：収率１０ｍｇ（５１％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６１（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８４〜０．９１（ｍ、６Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ、２６Ｈ）、１．５５〜１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．９７（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝１４．５および７．００Ｈｚ）、２．３１〜２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５０〜３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．００〜４．１９（ｍ、５Ｈ）、および５．４０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．７、２２．８、２３．３、２３．６、２５．７、２８．７、２９．１、２９．５、２９．６、２９．７２、２９．７６、２９．８１、２９．８３、２９．９２、２９．９８、３１．３、３１．６、３２．１、４０．６、５３．６、６１．３、６５．０、９５．８、１０２．４、１２９．６、１５０．９、１５６．６、１７３．１、１８１．５、および１８５．７；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ５２０．４００２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３１Ｈ５４ＮＯ５は５２０．４００２を必要とする）。
実施例１６：５−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２５）の調製
１２ｍＬのエタノール中、３８．０ｍｇ（０．１１ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、４７０ｍｇ（５．６５ミリモル）のＮａＨＣＯ３および１４０μＬ（１２６ｍｇ、１．１２ミリモル）の水中の４０重量％のジメチルアミンの溶液を滴下添加した。反応混合物を室温にて２０時間にわたり撹拌し、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。１０ｍＬずつの１ＮのＨＣｌを２回用いて有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して赤色固体を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（２０×２ｃｍ）に塗布した。６０：１のジクロロメタン−メタノールを用いる溶離は、赤色固体として化合物２５をもたらした：収率２７ｍｇ（６９％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、１．２０〜１．３５（ｍ、１６Ｈ）、１．３６〜１．４８（ｍ、４Ｈ）、２．３４〜２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｓ、６Ｈ）、３．８５（ｓ、１Ｈ）、および５．４８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．８、２３．２、２８．４、２９．５１、２９．５６、２９．６、２９．７１、２９．７８、２９．８１、２９．８２、２９．８３、２９．８５、３２．１、４３．７、５６．９、９７．６、１０２．３、１１７．２、１５３．７、および１８５．０；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３５０．２６９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２１Ｈ３６ＮＯ３は３５０．２６９５を必要とする）。
実施例１７：５−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−３−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（２６）の調製：
７．４ｍＬの無水アセトン中、２６．０ｍｇ（７４．０μモル）のヒドロキシキノン２５を含有する溶液に、３８８ｍｇ（２．８１ミリモル）のカリウムカーボネートおよび３５．０μＬ（４７．０ｍｇ、０．３７ミリモル）のジメチルサルフェートを滴下添加した。反応混合物を１．５時間にわたり加熱還流し、室温まで冷まし、次にもう１２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈した。有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２０×２ｃｍ）に塗布した。ジクロロメタンを用いる溶離は、赤色固体として化合物２６をもたらした：収率２５ｍｇ（９３％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５０（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０〜１．３２（ｍ、２０Ｈ）、１．３３〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｓ、６Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、および５．３８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．８、２３．６、２９．０、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８０、２９．８２、２９．８３、２９．９、３２．１、４２．８、６１．３、１０２．３、１２９．５、１５１．４、１５６．８、１８１．４、および１８５．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３６４．２８５９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ３８ＮＯ３は３６４．２８５２を必要とする）。
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）−ブタノエート（２９）の調製
ａ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブタノエート（２７）：
１０．３ｍＬの３Ｍの水性ＫＯＨ中、９００ｍｇ（７．６８ミリモル）の酸２１を含有する溶液に、１．１４ｍＬ（１．３６ｇ、７．６８ミリモル）の９５％のベンジルクロロホルメートを、１０分の期間にわたりアルゴン雰囲気下で滴下添加した。反応混合物を室温にて２時間にわたり撹拌し、７．９ｍＬの５Ｍの水性ＨＣｌ溶液の滴下添加により反応停止させた。３０ｍＬずつのエチルアセテートを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物を８．５ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルアセテート中で溶解し、１３０μＬ（１．４８ミリモル）の７０％の過塩素酸を滴下添加した。反応混合物を室温にて１８時間にわたり撹拌し、２０ｍＬの飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加により反応停止させた。３０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）に塗布した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、無色の油として化合物２７を産出した：収率３７２ｍｇ（２工程にわたり２９％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５２（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．６および６．８０Ｈｚ）、２．１５〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、および７．２５〜７．３８（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．８、２７．８、３２．２、３４．０、４７．９、６６．７、７９．９、１２７．５、１２７．６、１２８．２、１３６．７、１５５．９、および１７１．９。
ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルアミノ）ブタノエート（２８）：
４．４ｍＬのメタノール中、３７２ｍｇ（１．２１ミリモル）のエステル２７を含有する溶液に、４０．０ｍｇの１０％のＰｄ−Ｃを添加した。２時間にわたり大気圧下で水素ガスを溶液全体に通気させた。触媒をＣｅｌｉｔｅのパッドを通す濾過により除去し、濾液を減圧下で注意深く（この生成物は揮発性であるため）濃縮し、無色の油として化合物２８を産出した：収率９１ｍｇ（４３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４０（ｓ、９Ｈ）、２．０１〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０および５．１０Ｈｚ）、および８．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２１．７、２８．２、３２．４、３３．２、４８．９、８１．０、および１７１．７。
ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−ヒドロキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）−ブタノエート（２９）：
エタノール中、７１．０ｍｇ（０．２１ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−トリデシル−（１，４）−ベンゾキノン（５）を含有する溶液に、７３０ｍｇ（４．２１ミリモル）のアミン２８を添加した。反応混合物を室温にて１２時間にわたり撹拌し、減圧下で濃縮し、２０ｍＬのジクロロメタンの添加により希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して赤色固体として粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）に塗布した。９：１のヘキサン−エチルアセテートを用いる溶離は、赤色固体として化合物２９をもたらした：収率７５ｍｇ（７４％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４５（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．７０Ｈｚ）、１．１８〜１．３１（ｍ、２２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０および６．９０Ｈｚ）、２．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．００Ｈｚ）、２．３２〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、および５．４８（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２、２２．８、２３．１、２８．２、２８．４、２９．４、２９．６、２９．７３、２９．７５、２９．７７、２９．７８、２９．８、３２．０、３２．４、４１．４、５４．５、８０．８、９７．６、１１７．４、１５３．０、１５３．３、１７２．１、１７８．６、および１８４．８；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４７８．３５３３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２８Ｈ４８ＮＯ５は４７８．３５３２を必要とする）。
実施例１９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−メトキシ−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニル）（メチル）アミノ）−ブタノエート（３０）の調製：
２．５ｍＬの無水アセトン中、４３．０ｍｇ（０．０９ミリモル）のヒドロキシキノン２９を含有する溶液に、４７３ｍｇ（３．４２ミリモル）のカリウムカーボネートおよび５０．０μＬ（６６．０ｍｇ、０．４５ミリモル）のジメチルサルフェートを滴下添加した。反応混合物を３時間にわたり加熱還流し、室温まで冷まし、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物を５０ｍＬのジクロロメタン中で溶解し、ブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を減圧下で濃縮し、粗製赤色残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）に塗布した。６０：１のジクロロメタン−メタノールを用いる溶離は、赤色固体として化合物３０をもたらした：収率３０ｍｇ（４２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５８（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ）、１．２２〜１．３２（ｍ、２０Ｈ）、１．３３〜１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．９２（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８および７．３０Ｈｚ）、２．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ）、２．３３〜２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．４８〜３．５５（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、および５．４０（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２、２２．８、２３．４、２３．６、２８．２０、２８．２４、２９．０、２９．５、２９．６、２９．７４、２９．７９、２９．８１、２９．８３、３０．０、３２．１、３２．５、４０．６、５３．７、６１．３、８０．７、１０２．３、１２９．６、１５０．９、１５６．６、１７２．３、１８１．４、および１８５．７；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４９２．３６９５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ５は４９２．３６８９を必要とする）。
実施例２０：１，２，４，５−テトラメトキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）ベンゼン（３４）の調製
１６ｍＬの無水ＴＨＦ中、６３０ｍｇ（３．１８ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（２）および５６．０μＬ（５８．０ｍｇ、０．３２ミリモル）のヘキサメチルフォスフォルアミドを含有する溶液に、１．４０ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．５０ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを、−４０℃にて１時間の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を２時間の期間にわたり−１０℃まで温め、７７０μＬ（０．８２ｇ、３．５０ミリモル）の精製１１−ブロモウンデカ−１−エンを添加した。反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１５時間にわたり撹拌し、２０ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により反応停止させた。１０ｍＬずつのジエチルエーテルを５回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）に塗布した。ヘキサン→２：１のヘキサン−エチルアセテートを用いるステップ勾配溶離は、無色の油として３４を産出した：収率０．９１ｇ（８２％）；ｍｐ３３〜３４℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．８３（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２３〜１．４３（ｍ、１２Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および６．８Ｈｚ）、２．５９〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．８４（ｓ、６Ｈ）、４．９０〜５．００（ｍ、２Ｈ）、５．７６〜５．８６（ｍ、１Ｈ）、および６．４１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２４．８、２９．１、２９．３、２９．５９、２９．６４、２９．６５、３０．１、３０．９、３３．９、５６．３、６１．０、９６．７、１１４．２、１３１．２、１３９．４、１４１．２、および１４８．９；ＩＲ（薄いフィルム）：２８５０、１５９０、１４８０、１２２０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＥＩ）、ｍ／ｚ３５０．２４５１（Ｍ）＋（Ｃ２１Ｈ３４Ｏ４は３５０．２４５７を必要とする）。
実施例２１：２，５−ジメトキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３５）および２−ヒドロキシ−５−メトキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３６）の調製：
９５ｍＬのアセトニトリル中、３．３３ｇ（９．５０ミリモル）のアルケニルテトラメトキシベンゼン３４を含有する溶液に、９５ｍＬの７：３のアセトニトリル−水中、１０．４ｇ（１９．０ミリモル）のセリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレートを含有する溶液を、−７℃（塩−氷浴）にて３０分の期間にわたり滴下添加した。反応混合物を室温まで温め、３時間にわたり撹拌し、次に３００ｍＬのエーテルの添加により反応停止させた。有機層を蒸留水およびブラインで洗浄し、次に乾燥した（ＭｇＳＯ４）。この溶剤を減圧下で濃縮し、キノン３５および３６の粗混合物を産出した。９５ｍＬのジクロロメタン中で溶解した粗残留物の溶液に、９．５０ｇ（４．７５ミリモル）のＨＣｌＯ４−ＳｉＯ２を添加し、反応混合物を室温にて１２時間にわたり撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２３×３ｃｍ）に塗布した。９：１のヘキサン−エチルアセテートを用いる溶離は、黄色−橙色固体として化合物３６をもたらした：収率７４５ｍｇ（２工程にわたり２６％）；ｍｐ８９〜９０℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４６（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０６〜１．２４（ｍ、１２Ｈ）、１．２４〜１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および７．６Ｈｚ）、２．２３〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．７２〜４．８８（ｍ、２Ｈ）、および５．５８〜５．７２（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．６、２８．０、２８．９、２９．１、２９．４０、２９．４８、２９．５０、２９．５７、３３．８、５６．８、１０２．２、１１４．１、１１９．３、１３９．２、１５１．６、１６１．１、１８１．７、および１８２．９；ＩＲ（薄いフィルム）：３３５０、１６１０、１６００、１２００ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３０６．１８３６（Ｍ）＋（Ｃ１８Ｈ２６Ｏ４は３０６．１８３１を必要とする）。
２，５−ジメトキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３５）：黄色固体；ｍｐ３０〜３１℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６１（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．２０〜１．４４（ｍ、１４Ｈ）、１．９７〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．４および６．２Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．８７〜５．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、および５．７４〜５．８４（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２３．２、２８．８、２９．０、２９．２、２９．４５、２９．５４、２９．５６、２９．７、３３．９、５６．５、６１．４、１０５．５、１１４．２、１３０．８、１３９．３、１５６．０、１５８．９、１８２．５、および１８３．７；ＩＲ（薄いフィルム）：１６５０、１６００、１３２０、１２１０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３２０．１９７７（Ｍ）＋（Ｃ１９Ｈ２８Ｏ４は３２０．１９８８を必要とする）。
実施例２２：５−（ヘキス−５−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３７）の調製：
ａ．ヘキス−５−エニル４−メチルベンゼンスルホネート（３１）：
６０ｍＬの無水ジクロロメタン中、２．０ｇ（２０ミリモル）の５−ヘキセン−１−オールおよび３．１ｍＬ（２．２ｇ、５．５ミリモル）のトリエチルアミンを含有する溶液に、４．２ｇ（２２ミリモル）のｐ−トルエンスルホニルクロライドを０℃にて添加した。反応混合物を室温まで温め、１２時間にわたり撹拌した。反応混合物を次に１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３０ｍＬずつの１０％の水性ＮａＨＣＯ３を２回、およびブラインを用いて洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×３ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。４：１のヘキサン−エチルアセテートを用いる溶離は、無色の油として化合物３１をもたらした：収率５．０７ｇ（１００％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６５（１：１のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４１（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２および７．６０Ｈｚ）、１．６０〜１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および７．２０Ｈｚ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ）、４．８９〜４．９５（ｍ、２Ｈ）、５．６５〜５．７８（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、および７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２１．８、２４．７、２８．３、３３．０、７０．６、１１５．２、１２８．０、１２９．９、１３３．３、１３８．０、および１４４．８。
ｂ．２−（ヘキス−５−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（３２）：
４０ｍＬのＤＭＦ中、５．１ｇ（２０ミリモル）のトシレート３１を含有する溶液に、４．４ｇ（２４ミリモル）のカリウムフタルイミドを添加し、この混合物を６０℃にて２４時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、次に溶液を濾過した。濾液を次にブラインで洗浄し、３０ｍＬずつのエーテルを３回用いて抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して無色の油として３２を産出した。この粗残留物を次の反応に使用した。
ｃ．Ｎ−クロロヘキス−５−エン−１−アミンヒドロクロライド（３３）：
１６ｍＬのエタノール中、３．１０ｇ（１３．３ミリモル）の粗製フタルイミド３２を含有する溶液に、４００μＬ（１３．３ミリモル）のヒドラジン水和物を添加した。反応混合物を６０℃にて１２時間にわたり加熱した。冷却した反応混合物を４．７ｍＬの濃ＨＣｌで滴下処置し、次にさらに２時間にわたり再度加熱還流した。冷却した反応混合物を濾過して白色沈殿物を除去した。この濾液を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。残留物をクロロホルムおよびエーテルで連続的に粉砕し、黄色固体としてアミンヒドロクロライド３３を産出した：収率６８６ｍｇ（２工程にわたり２５％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．５０（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２および７．６０Ｈｚ）、１．７９（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２および７．２０Ｈｚ）、２．０９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．４および７．２０Ｈｚ）、３．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．９３〜５．０７（ｍ、２Ｈ）、５．７０〜５．８５（ｍ、１Ｈ）、および８．２５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２５．８、２７．１、３３．１、４０．０、１１５．５、および１３７．７。
ｄ．５−（ヘキス−５−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３７）：
３５ｍＬのエタノール中、１４１ｍｇ（１．０４ミリモル）のアミンヒドロクロライド３３を含有する溶液に、１２３ｍｇ（９６％、１．０４ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドを添加し、反応混合物を室温にて３０分間にわたり撹拌した。この反応混合物に、３５ｍＬのエタノール中、１０７ｍｇ（０．３５ミリモル）のヒドロキシキノン３６の溶液を、１５分の期間にわたり滴下添加した。この反応混合物を１２時間にわたり撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。結果として生じる残留物を３０ｍＬのジクロロメタン中で溶解し、１０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。５０：１のジクロロメタン−メタノールを用いる溶離は、明赤色固体として化合物３７をもたらした：収率１２６ｍｇ（７５％）；ｍｐ７７〜７８℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．１３（クロロホルム）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１７〜１．３８（ｍ、１２Ｈ）、１．３９〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．６０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１４．１および６．９Ｈｚ）、２．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．６および６．８Ｈｚ）、２．３２〜２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．８６〜５．０７（ｍ、４Ｈ）、５．３３（ｓ、１Ｈ）、５．６８〜５．８６（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、および８．２５（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．７、２６．２、２７．６、２８．２、２９．０２、２９．２２、２９．５３、２９．５７、２９．６２、２９．６７、３３．３、３３．９、４２．８、９１．７、１１４．２、１１５．４、１１５．８、１３７．９、１３９．３、１４９．８、１５５．４、１７８．８、および１８２．６；ＩＲ（薄いフィルム）：３２７０、１６４０、１３６０、１２００ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３７４．２６９４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２３Ｈ３６ＮＯ３は３７４．２６９５を必要とする）。
実施例２３：５−（ヘキス−５−エニルアミノ）−２−メトキシ−３−（ウンデカ−１０−エニル）シクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（３８）の調製：
９．６ｍＬの無水アセトン中、１４４ｍｇ（０．３９ミリモル）のキノン３７および２．００ｇ（３８．０ミリモル）のカリウムカーボネートを含有する溶液に、１９０μＬ（２５３ｍｇ、１．９３ミリモル）のジメチルサルフェートを添加した。反応混合物を３時間にわたり加熱還流し、一晩撹拌しながら室温まで冷ました。この溶剤を減圧下で濃縮して粗生成物を産出した。この粗生成物を２０ｍＬのジクロロメタン中で溶解し、５ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。１０ｍＬずつのジクロロメタンを３回用いて水性層を抽出した。組み合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）に塗布した。ヘキサン中２０％のジエチルエーテルを用いる溶離は、明赤色固体として化合物３８をもたらした：収率１１０ｍｇ（７４％）；ｍｐ４５〜４６℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（ジクロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１８〜１．３９（ｍ、１４Ｈ）、１．４５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１５．２および７．６Ｈｚ）、１．６３（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８および７．２Ｈｚ）、１．９７〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２および６．０Ｈｚ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、４．８６〜５．０５（ｍ、４Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、および５．６９〜５．８７（ｍ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２３．０、２６．３、２７．７、２８．７、２９．０、２９．２、２９．５、２９．６、２９．７、３３．３、３３．９、４２．５、６１．７、９５．８、１１４．２、１１５．３、１２７．４、１３８．０、１３９．３、１４６．８、１５８．５、１８１．６、および１８４．０；ＩＲ（薄いフィルム）：３３３０、１６３０、１５８０、１２１０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３８８．２８５８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ３８ＮＯ３は３８８．２８５２を必要とする）。
実施例２４：環式アルケン（３９）の調製：
トルエン中、３１ｍｇ（８０μモル）のキノン３８を含有する溶液に、７．０ｍｇ（８．０μモル）のグラブス（Ｇｒｕｂｂ’ｓ）第２世代触媒を添加した。反応混合物を８０℃にて１２時間にわたり加熱し、室温まで冷ました。この溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（３０×３ｃｍ）に塗布した。１：９のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、紫−赤色固体（異性体の混合物）として化合物３９を産出した：収率１５ｍｇ（５２％）；ｍｐ８２〜８４℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２３（ジクロロメタン）；主要異性体１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０８〜１．３５（ｍ、１２Ｈ）、１．３５〜１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．５７〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．９２〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、３．０８〜３．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０８〜４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．２４〜５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．３１〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、および５．８２〜５．９２（ｍ、１Ｈ）；異性体の混合物１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．２、２６．６、２６．８５、２６．９７、２６．９８、２７．１１、２７．１５、２７．２、２７．３８、２７．４４、２７．７、２８．２、２８．３、２８．４、２８．５、２８．６、２８．８、２８．９、２９．１、２９．３、２９．８、３０．０、３１．６、３２．３、４２．１、５３．６、６１．７、６２．９、９５．７、９５．９、１２７．５、１２８．６、１２９．５、１３１．５、１３２．３、１４７．０、１５８．８、１５８．９、１８１．６、および１８４．２；ＩＲ（薄いフィルム）：３３４０、１６４０、１５８０、１２１０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３６０．２５４６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ３４ＮＯ３は３６０．２５３９を必要とする）。
実施例２５：環式化合物（４０）の調製：
５ｍＬのエチルアセテート中、１５．５ｍｇ（０．０４ミリモル）のキノン３９を含有する溶液に、２３ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃを添加し、４時間にわたり室温にてＨ２ガスを溶液全体に通気させた。反応混合物を次に１ｍＬのメタノールで希釈し、室温にて一晩撹拌した。空気を通気させることにより反応混合物をパージし、次に減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この残留物をシリカゲルカラム（２０×３ｃｍ）に塗布した。ジクロロメタン→１００：１のジクロロメタン−メタノールを用いるステップ勾配溶離は、紫−赤色固体として化合物４０を産出した：収率６ｍｇ（２工程にわたり３８％）；ｍｐ１０４〜１０５℃；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３（ジクロロメタン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０６〜１．３９（ｍ、２２Ｈ）、１．４３〜１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、および５．８９（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２．２、２６．３、２７．４、２７．６９、２７．７５、２７．８１、２７．８７、２８．０、２８．２、２８．４９、２８．５３、２８．５５、２８．６３、２９．１、４２．２、６１．８、９５．８、１２７．３、１４６．９、１５８．９、１８１．６、および１８４．１；ＩＲ（薄いフィルム）：３３４０、１６４０、１６３０、１２１０ｃｍ−１；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ３６２．２７０２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ３６ＮＯ３は３６２．２６９５を必要とする）。
実施例２６：２，５−ジメトキシ−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（４２）の調製：
ａ．１，２，４，５−テトラメトキシ−３−メチル−６−トリデシルベンゼン（４１）：
２５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、１．０ｇ（５．０ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシ−３−トリデシルベンゼン３および７５μＬ（０．５０ミリモル）のテトラメチルエチレンジアミンを含有する溶液に、２．７ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．４ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを、−７８℃にて５分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃まで２時間かけて温め、０．５ｍＬ（７．５ミリモル）の精製ヨウ化メチルを添加し、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１５時間にわたり撹拌する。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、１０ｍＬずつのジエチルエーテルを５回用いて抽出した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）に塗布した。１：９のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、無色固体として３を産出した：収率０．９８ｇ（９０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．５５（１：１のエチルエーテル−ヘキサン）；未反応１，２，４，５−テトラメトキシ−３−トリデシルベンゼン（３）を回収した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５〜１．２９（２０Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）２．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８および６．９Ｈｚ）、３．７４（６Ｈ、ｓ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０２、１４．１、２２．７、２４．６、２９．３、２９．５、２９．６、２９．６、２９．７、２９．７、３０．０、３０．７、３２．０、５６．１、６０．８、６０．９、９６．７、１３１．１、１４１．１、および１４８．８。
ｂ．２，５−ジメトキシ−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（４２）
２．６ｍＬのアセトニトリル中、０．１０ｇ（０．２７ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシ−３−メチル−６−トリデシルベンゼン４１を含有する溶液に、２．６ｍＬ（０．２８ｇ、０．５２ミリモル）の７（１．８２ｍＬ）：３（０．７８ｍＬ）のアセトニトリル中のセリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート：水の溶液を、−７℃（塩−氷浴）にて３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温にて３時間にわたり撹拌させ、１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮してキノン４２の粗製物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）に塗布した。１：４のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、黄色−橙色固体として４２をもたらした：収率５５ｍｇ（６０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６８（１：４のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０〜１．２５（２０Ｈ、ｍ）、１．３２〜１．４１（２Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｓ）、２．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９３（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０２、１４．０、２２．７、２３．０、２４．５、２８．９、２９．３、２９．４、２９．４、２９．５、２９．６、２９．６、２９．６、３１．１、３１．８、６０．１、１２６．３、１３０．９、１４７．４、１５５．４、１８４．０、および１８４．５。質量スペクトル（ＡＰＣＩ＋）、ｍ／ｚ３６５．２６９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２２Ｈ３７Ｏ４はｍ／ｚ４７８．３５３２を必要とする）。
実施例２７および２８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−メトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（４３）および２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート）−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（４４）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、５２ｍｇ（０．１４２ミリモル）の２，５−ジメトキシ−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン４２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１４ｍｇ（０．０７１ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて４５℃で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として４３および４４をもたらした：収率−２１ｍｇ（４３）３０％、（４４）２３％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６３（４３）および０．３２（４４）（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５〜１．３６（２２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．８５〜１．８９（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝９Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．３２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３５〜２．３９（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．０および６．８ Ｈｚ）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、５．９４（１Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４３）δ １０．３、１４．３、２２．８、２３．１、２３．６、２８．２、２８．８、２９．５、２９．６、２９．７、２９．８１、２９．８３、３２．１、３２．９、４２．１、６１．８、８１．１、９６．１、１２７．６、１４６．９、１５８．５、１７２．２、１８１．８、および１８３．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４９２．３６９２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ５はｍ／ｚ４９２．３６９２を必要とする）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４４）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２５〜１．３６（２２Ｈ、ｍ）、１．４３（１８Ｈ、ｓ）、１．８６〜１．９１（４Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．３２（４Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ、６．８）、３．４７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．６）、３．５５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６）、５．９４（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４４）１０．３、１４．１、２２．７、２４．２、２５．８、２６．１、２８．１、２９．４、２９．６、２９．７、２９．７、２９．７、３０．７、３１．９、３２．４８、４３．８、４４．１、８０．７、８０．７、１０１．４４、１０６．７８、１４６．１６、１４７．１、１７１．９、１７１．９、１８０．２、１８０．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６１９．４６９１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３６Ｈ６３Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６１９．４６９１を必要とする）。
実施例２９および３０：ブチル４−（４−メトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（４６）および２，５−ビス（ブチル４−アミノブタノエート）−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（４７）の調製
ａ．トシレート塩（４５）：
２０ｍＬのトルエン中、１．００ｇ（９．７０ミリモル）の４−アミノブタン酸、２．０２ｇ（１．０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および１．１ｍＬ（１．２４ミリモル）の１−ブタノールの溶液を、Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して、２４時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの無水ジエチルエーテルで希釈し、結晶質の白色固体としてｐ−トルエンスルホネート１３を産出した：収率２．９６ｇ（９２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２５（９：１のクロロホルム−メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．３３〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５５〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝２０．０および７．３Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、７．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ １４．０、２０．１、２１．４、２３．７、３１．６、３１．８、４０．１、６５．６、１２６．８、１２９．５、１４１．６、１４３．３、および１７４．１。
ｂ．ブチル４−（４−メトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（４６）および２，５−ビス（ブチル４−アミノブタノエート）−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（４７）
９．７ｍＬのエタノール中、１５０ｍｇ（０．４１２ミリモル）の２，５−ジメトキシ−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン４２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、４０ｍｇ（０．２５３ミリモル）のγ−アミノブタン酸ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて４５℃で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として４６および４７をもたらした：収率−２１ｍｇ（４６）１２％、（４７）８％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６９（４６）および０．３６（４７）（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４６）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１６〜１．４６（ｍ、２３Ｈ）、１．５９〜１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．９１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．３２〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、４．０７〜４．０９（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４６）δ １０．０、１３．６９、１４．１、１９．１、２２．７、２２．９、２６．０、２８．７、２９．４、２９．４、２９．６、２９．７、２９．７、３０．６、３１．３、３１．９、４４．４、６１．５、６４．６、１０６．３、１２７．１、１４３．９、１５７．９、１７２．８、１７２．８、１８２．３５、１８４．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４９２．３６８９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２９Ｈ５０ＮＯ５は４９２．３６８９を必要とする）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４７）δ ０．８７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９３（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１６〜１．４６（ｍ、２０Ｈ）、１．３５〜１．３９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．５９〜１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．９３〜１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、２．３８〜２．４１（ｍ、８Ｈ）、３．５１（ｍ、４Ｈ）、４．０７〜４．１０（ｍ、４Ｈ）、６．５８（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４７）１０．３，１３．６、１４．１、１９．１、２２．７、２４．２、２５．８、２６．１、２９．４、２９．６、２９．７、２９．７、３０．６、３０．７、３１．３、３１．３、３１．９、４３．８、４４．１、６４．６、６４．６、１０１．６、１０６．９、１４６．０７、１４７．０、１７２．６、１７１．７、１８０．２、１８０．７；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６１９．４６９０（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３６Ｈ６３Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６１９．４６９０を必要とする）。
実施例３１および３２：ヘキシル４−（４−メトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（４９）および２，５−ビス（ヘキシル４−アミノブタノエート）−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５０）の調製
ａ．トシレート塩（４８）：
２０ｍＬのトルエン中、１．００ｇ（９．７０ミリモル）の４−アミノブタン酸、２．０２ｇ（１．０８ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物、および１．５１ｍＬ（１．２４ミリモル）の１−ヘキサノールの溶液を、Ｄｅａｎ ａｎｄ Ｓｔａｒｋ蒸留受器を使用して、２４時間にわたり還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬの無水ジエチルエーテルで希釈し、結晶質の白色固体としてｐ−トルエンスルホネート４８を産出した：収率２．５０ｇ（７２％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．２２（９：１のクロロホルム−メタノール）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１〜１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．０および７．２Ｈｚ）、１．８５（ｑｕｉｎ、２Ｈ、Ｊ＝１４．８および７．３０Ｈｚ）、２．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．８０〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７２〜７．８３（ｍ、５Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．２、２１．５、２２．６７、２２．７１、２５．７、２８．６、３１．０、３１．６、３９．４、６５．０、１２６．１、１２９．２、１４０．９、１４１．２、および１７２．６。
ｂ．ヘキシル４−（４−メトキシ−２−メチル−３，６−ジオキソ−５−トリデシルシクロヘキサ−１，４−ジエニルアミノ）ブタノエート（４９）および２，５−ビス（ヘキシル４−アミノブタノエート）−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５０）
９．７ｍＬのエタノール中、４４ｍｇ（０．１２ミリモル）の２，５−ジメトキシ−３−メチル−６−トリデシルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン４２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、５．６ｍｇ（０．０６ミリモル）のγ−アミノブタン酸ヘキシルエステルヒドロクロライド塩４８を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて４５℃で撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として４９および５０をもたらした：収率−（４９）３２％、（５０）２６％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．７５（４６）および０．４２（４７）（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（４９）δ ０．８５〜０．８９（ｍ、６Ｈ）、１．２０〜１．３２（ｍ、２８Ｈ）、１．５５〜１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．２５〜２．３３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．３６〜２．３９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）３．５０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．０２〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０３（３Ｈ、ｓ）、５．８７〜６．０６（ｍ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．０、１３．９、１４．１、１４．２、２１．０、２２．５、２２．７、２３．０、２５．６、２６．５、２８．７、２９．３、２９．４、２９．５、２９．７，２９．７、３１．３、３１．４、３１．９、４４．４、６０．４、６１．７、６４．９、１０６．３、１２７．１、１４３．８、１５７．８、１７１．１、１７２．８、１８２．３、および１８４．９；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ５２０．４００２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３１Ｈ５４ＮＯ５は５２０．４００２を必要とする）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５０）δ ０．８５〜０．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．２０〜１．３２（ｍ、２８Ｈ）、１．５９〜１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、４Ｈ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．３７〜２．４２（ｍ、８Ｈ）、３．４７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．０２〜４．２１（ｍ、４Ｈ）、５．８７〜６．０６（ｍ、２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５０）１０．３、１４．０、１４．１、１９．８、２２．５、２２．７、２４．１、２５．５、２５．７２８．５、２９．３、２９．６、２９．６、２９．６、３０．６、３１．３、３１．３、３１．３、３１．９、４３．８、４４．０、５３．３、６４．６、１０１．５、１０４．９、１０６．９、１４６．０２、１４７．０、１７２．６、１７２．６、１８０．２、１８０．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６７５．５３０８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ４０Ｈ７１Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６７５．５３０８を必要とする）。
実施例３３：３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５２）の調製
ａ．３−ヘキサデシル−１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（５１）
５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、３００ｍｇ（１．５ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン２および２９μＬ（０．２０ミリモル）のテトラメチルエチレンジアミンを含有する溶液に、１ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、２．６６ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを、−７８℃にて５分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃まで２時間かけて温め、５００μＬ（１．９ミリモル）の精製１−ブロモトリデカンを添加し、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１５時間にわたり撹拌した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、１０ｍＬずつのジエチルエーテルを５回用いて抽出した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）に塗布した。１：９のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、無色固体として５１を産出した：収率８０％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（１：１のエチルエーテル−ヘキサン）；未反応１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン（２）を回収した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５〜１．３７（２６Ｈ、ｍ）、１．５０〜１．５２（２Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．８４（６Ｈ、ｓ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．３、２２．８、２４．７、２４．８、２９．５、２９．６、２９．８、２９．８、３０．２、３０．３、３０．９、３１．３、３２．１、５６．４、６０．７、６１．１、９６．８、１３１．３、１４１．３、および１４９．０。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ４２３．３４７４（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２６Ｈ４７Ｏ４はｍ／ｚ４２３．３４７４を必要とする）。
ｂ．３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５２）
２．６ｍＬのアセトニトリル中、０．１０ｇ（０．２３ミリモル）の３−ヘキサデシル−１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン５１を含有する溶液に、２．６ｍＬ（０．２８ｇ、０．５２ミリモル）の７（１．８２ｍＬ）：３（０．７８ｍＬ）のアセトニトリル中のセリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート：水の溶液を、−７℃（塩−氷浴）にて３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温にて３時間にわたり撹拌させ、１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮してキノン５２の粗製物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）に塗布した。１：４のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、黄色−橙色固体として５２をもたらした：収率６０ｍｇ（６５％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６８（１：４のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２５〜１．３２（２６Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．４２（２Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４．１、２２．７、２３．１、２８．６、２９．３、２９．４、２９．５、２９．６、２９．７、３１．２、３１．９、３８．１、５６．３ ６１．３、１０５．４、１３０．７、１５５．９、１５８．７、１８２．４、および１８３．６。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ）、ｍ／ｚ３９３．４８（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２４Ｈ４１Ｏ４はｍ／ｚ３９３．４８を必要とする）。
実施例３４：３−ヘキサデシル−２，５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート）−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５４）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６８ミリモル）の３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン５２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１２．３ｍｇ（０．０６３ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として５４をもたらした：収率−１２ｍｇ（５４）３０％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５４）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２４〜１．３７（２８Ｈ、ｍ）、１．４４（１８Ｈ、ｓ）、１．８７〜１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．３２（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（５４）δ１４．１、２２．７、２３．６、２４．１、２５．８、２８．１、２９．３、２９．６、２９．６、２９．７、３０．６、３１．９、３２．５、３２．６、３２．８、４１．８、４３．８、８０．７、８０．８、９２．１、１０７．８、１４６．６、１５０．５、１７１．８、１７１．９、１７９．０、１７９．５；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６４７．４９９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３８Ｈ６７Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６４７．４９９９を必要とする）。
なお、化合物５３も本発明の化合物である。
実施例３５：３−ヘキサデシル−２，５−ビス（ブチル４−アミノブタノエート）−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５６）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６３ミリモル）の３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン５２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１２．２ｍｇ（０．０６３ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｎ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として５６をもたらした：収率−１５ｍｇ（５６）３７％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２５〜１．３２（２６Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５６（４Ｈ、ｍ）、１．６１（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９７（４Ｈ、ｍ）、２．４０（４Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０９（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）５．２５（１Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１３．７、１４．１、１９．１、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、２９．３、２９．６、２９．６、２９．７、３０．６、３０．６、３０．６、３１．３、３１．５、３１．９、４１．８、４３．８、６４．６、６４．６、９２．２１、１０７．９、１４６．５、１５０．４、１７２．６、１７２．７、１７９．１、および１７９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６４７．４９９９９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３８Ｈ６７Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６４７．４９９９を必要とする）。
なお、化合物５５も本発明の化合物である。
実施例３６：３−ヘキサデシル−２，５−ビス（ヘキシル４−アミノブタノエート）−２，５−ジエン−１，４−ジオン（５８）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６３ミリモル）の３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン５２および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１４．１ｍｇ（０．０６３ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｎ−ヘキシルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として５８をもたらした：収率−１０ｍｇ（５８）２２％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３０（１：２のエチルアセテート〜ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（９Ｈ、ｍ）、１．２５〜１．３８（３６Ｈ、ｍ）、１．６１（４Ｈ、ｍ）、１．９７（４Ｈ、ｍ）、２．４０（８Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．１８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）５．２５（１Ｈ、ｓ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１３．７、１４．１、１９．１、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、２９．３、２９．６、２９．６、２９．７、３０．６、３０．６、３０．６、３１．３、３１．５、３１．９、４１．８、４３．８、６４．６、６４．６、９２．２１、１０７．９、１４６．５、１５０．４、１７２．６、１７２．７、１７９．１、および１７９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ７０３．５６２５（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ４２Ｈ７５Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ７０３．５６２５を必要とする）。
なお、化合物５７も本発明の化合物である。
実施例３７：２−ヘキサデシル−３，６−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６０）の調製
ａ．１−ヘキサデシル−２，３，５，６−テトラメトキシ−４−メチルベンゼン（５９）
８ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、０．３ｇ（１．６ミリモル）の１，２，４，５−テトラメトキシ−３−トリデシルベンゼン３および３０μＬ（０．２ミリモル）テトラメチルエチレンジアミンを含有する溶液に、１ｍＬ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．０ミリモル）のｎ−ブチルリチウムを、−７８℃にて５分間かけて滴下添加した。反応混合物を０℃まで２時間かけて温め、１ｍＬ（１５ミリモル）の精製ヨウ化メチルを添加し、反応混合物を室温にてアルゴン雰囲気下で１５時間にわたり撹拌する。この反応混合物を２０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止させ、１０ｍＬずつのジエチルエーテルを５回用いて抽出した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（６×３ｃｍ）に塗布した。１：９のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、無色固体として５９を産出した：収率０．１５ｇ（４８％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．６５（１：１のエチルエーテル−ヘキサン）；未反応１，２，４，５−テトラメトキシ−３−トリデシルベンゼン（３）を回収した；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２４〜１．２８（２６Ｈ、ｍ）、１．４７〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）２．６１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８および６．９Ｈｚ）、３．７６（６Ｈ、ｓ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０２、１４．１、２２．７、２４．５、２９．３、２９．５、２９．６、２９．６、２９．７、３０．１、３１．１、３１．９、６０．１、６０．６、１２２．９、１２７．８、１４７．５．
ｂ．２−ヘキサデシル−３，６−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６０）
２．６ｍＬのアセトニトリル中、０．１０ｇ（０．２３ミリモル）の３−ヘキサデシル−１，２，４，５−テトラメトキシベンゼン５９を含有する溶液に、２．６ｍＬ（０．２８ｇ、０．５２ミリモル）の７（１．８２ｍＬ）：３（０．７８ｍＬ）のアセトニトリル中セリウム（ＩＶ）アンモニウムニトレート：水の溶液を、−７℃（塩−氷浴）にて３０分間かけて滴下添加した。反応物を室温にて３時間にわたり撹拌させ、１０ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。有機層を蒸留水、ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮してキノン６０の粗製物を産出した。この粗残留物をシリカゲルカラム（７×２ｃｍ）に塗布した。１：４のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、黄色−橙色固体として６０をもたらした：収率５５ｍｇ（６０％）；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．７２（１：４のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２４〜１．２８（２６Ｈ、ｍ）、１．３８〜１．４２（２Ｈ、ｍ）、１．９０（３Ｈ、ｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．９７（６Ｈ、ｓ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４、１４．１、２２．７、２３．０、２８．９、２９．３、２９．４、２９．５、２９．５、２９．６、２９．６、２９．７、２９．７、３１．９、６１．０、６１．１、１２６．４、１３０．９、１５５．４、１８４．０、および１８４．５。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ）、ｍ／ｚ４０７．３１（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２５Ｈ４３Ｏ４はｍ／ｚ４０７．３１を必要とする）。
実施例３８：２−ヘキサデシル−３，６−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノブタノエート）−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６２）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６１ミリモル）の２−ヘキサデシル−３，６−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン６０および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１２ｍｇ（０．０６１ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として６２をもたらした：収率−１２ｍｇ（６２）３０％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．４０（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（６２）δ ０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２３〜１．３７（２８Ｈ、ｍ）、１．４２（１８Ｈ、ｓ）、１．８７〜１．９４（４Ｈ、ｍ）、２．０１（３Ｈ、ｓ）、２．２９（４Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１４．１、２２．７、２３．６、２４．１、２５．８、２８．１、２９．３、２９．６、２９．６、２９．７、３０．６、３１．９、３２．５、３２．６、３２．８、４１．８、４３．８、８０．７、８０．８、９２．１、１０７．８、１４６．６、１５０．５、１７１．８、１７１．９、１７９．０、１７９．５；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６６１．５１５６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３９Ｈ６９Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６６１．５１５６を必要とする）。
なお、化合物６１も本発明の化合物である。
実施例３９：２−ヘキサデシル−３，６−ビス−（ブチル４−アミノブタノエート）−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６４）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６１ミリモル）の２−ヘキサデシル−３，６−ジメトキシ−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン６０および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１２．２ｍｇ（０．０６３ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｎ−ブチルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として６４をもたらした：収率−１４ｍｇ（６４）３５％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３５（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．９３（６Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２５〜１．３２（２６Ｈ、ｍ）、１．３８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５８（８Ｈ、ｍ）、１．９５（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４０（６Ｈ、ｍ）、３．４８（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０８（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１３．７、１４．１、１９．１、２２．７、２３．５、２４．１、２５．７、２９．３、２９．６、２９．６、２９．７、３０．６、３０．６、３０．６、３１．３、３１．５、３１．９、４１．８、４３．８、６４．６、６４．６、９２．２１、１０７．９、１４６．５、１５０．４、１７２．６、１７２．７、１７９．１、および１７９．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ６６１．５１５６（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ３９Ｈ６９Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ６６１．５１５６を必要とする）。
なお、化合物６３も本発明の化合物である。
実施例４０：２−ヘキサデシル−３，６−ビス−（ヘキシル４−アミノブタノエート）−５−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（６６）の調製
９．７ｍＬのエタノール中、２５ｍｇ（０．０６１ミリモル）の３−ヘキサデシル−２，５−ジメトキシシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン６０および１．０ｇ（１３ミリモル）のナトリウムビカーボネートの溶液に、１３．６ｍｇ（０．０６１ミリモル）のγ−アミノブタン酸ｎ−ヘキシルエステルヒドロクロライド塩を添加した。この反応混合物を２７時間にわたり室温にて撹拌した。この反応混合物を次に５ｍＬの水で希釈し、２ｍＬずつのジクロロメタンを７回用いて抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。過剰な溶剤を減圧下で濃縮して粗残留物を産出した。シリカゲルカラム（２４×２ｃｍ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。１：５のエチルアセテート−ヘキサンを用いる溶離は、明赤色非晶質固体として６６をもたらした：収率−１５ｍｇ（６６）３４％；シリカゲルＴＬＣ Ｒｆ ０．３６（１：２のエチルアセテート−ヘキサン）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．８７（９Ｈ、ｍ）、１．２５〜１．３８（３６Ｈ、ｍ）、１．６１（８Ｈ、ｍ）、１．９５（４Ｈ、ｍ）、２．０２（３Ｈ、ｓ）、２．４０（６Ｈ、ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．４９（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．０７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．６０〜６．６５（２Ｈ、ｍ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１０．３、１４．０、１４．１、２２．５、２２．７、２４．１１、２２．５、２５．７、２６．０、２８．５、２９．３、２９．５、２９．６、２９．７、３０．６、３１．３、３１．３、３１．３、３１．９、４３．８、４４．０、６４．９、１０１．５、１０６．９、１４６．１、１４６７．０、１７２．６、１７２．７、１８０．２、および１８０．６；質量スペクトル（ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ７１７．５７８２（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ４３Ｈ７７Ｎ２Ｏ６はｍ／ｚ７１８．５７８２を必要とする）。
なお、化合物６５も本発明の化合物である。
代表的な本発明の化合物の生物活性は、既知のアッセイを使用するか、または実施例４１に記載のアッセイを使用して評価することができる。実施例４１に記載のアッセイのうちのいくつかにおける代表的な本発明の化合物についてデータを生成した。表１〜５および図１〜９にデータを提供する。
実施例４１：
反応性酸素種（ＲＯＳ）以前に説明されているように酸化体感受性蛍光プローブ２，７−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して、ＦＲＤＡリンパ球細胞（ＧＭ１５８５０、Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｉｅｓ、Ｃａｍｄｅｎ，ＮＪ）中の細胞内ＲＯＳ生成を測定した（Ｋｈｄｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２８，２８９６−２９０９）。１ｍＬのＦＲＤＡリンパ球細胞または白血病性ＣＥＭ細胞（５×１０５細胞）を２４ウェルプレート内にプレーティングし、試験化合物で処置し、空気中５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃にて１６時間にわたりインキュベートした。それぞれ８０分間または６０分間にわたり５ｍＭのジエチルマレート（ＤＥＭ）で細胞を処置し、３分間にわたる３００×ｇの遠心分離により収集し、次にリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。２０ｍＭのグルコースを含有するＰＢＳ内に細胞を再懸濁し、３７℃で暗所にて２５分間にわたり、１０μＭのＤＣＦＨ−ＤＡでインキュベートした。細胞を３分間にわたる３００×ｇの遠心分離により収集し、次にＰＢＳで洗浄した。４８８ｎｍの励起レーザーおよびＦＬ１−Ｈチャネルの５３０±１５ｎｍ発光フィルタを使用して、フローサイトメトリー（Ｃ６ Ａｃｃｕｒｉ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）によって試料を直ちに分析した。ＲＯＳ、主に過酸化物の生成を、ＤＣＦＨの酸化の結果として検出した。各分析において、細胞片を電子的にゲートアウトした後、１０，０００の事象を記録した。得られた結果を、２連で行い、３つの独立した実験の実行を繰り返すことによって検証した。結果をＲＯＳ捕捉活性の割合として表した。
ミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の査定。２つの異なる蛍光色素、ＴＭＲＭおよびＪＣ−１を使用して、ミトコンドリア膜電位を測定した。以前に説明されているように、ＦＲＤＡリンパ球細胞をＴＭＲＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）で染色し、検出チャネル２（ＦＬ２−Ｈ）におけるフローサイトメトリーにより蛍光放射を分析することによってΔΨｍを決定した（Ｋｈｄｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．２８，２８９６−２９０９）。簡潔には、ＦＲＤＡリンパ球を、試験化合物ありまたはなしで１６時間にわたり前処置した。細胞を５ｍＭのＤＥＭで１４０分間にわたり処置し、３分間にわたる３００×ｇの遠心分離により収集し、次にリン酸緩衝食塩水で２回洗浄した。２０％のグルコースを含有するＰＢＳ内に細胞を再懸濁し、３７℃で暗所にて１５分間にわたり、２５０ｎＭのＴＭＲＭでインキュベートした。細胞を３分間にわたる３００×ｇの遠心分離により収集し、次にリン酸緩衝食塩水で洗浄した。４８８ｎＭの励起レーザーおよびＦＬ２−Ｈチャネルを使用して、フローサイトメトリーによって試料を直ちに分析した。得られた結果を３つの独立した実験で検証した。ＦＣＣＰ、ミトコンドリア脱共役剤を使用して陰性対照を生成し、ΔΨｍを消散した。各分析において、１０，０００の事象を記録した。我々は、試験した化合物（５μＭ）の存在および不在下で、１ｍＭのＢＳＯを用いる処置の後、初代ＦＲＤＡ線維芽細胞ＧＭ０４０７８（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）中にＪＣ−１色素を使用することによってミトコンドリア膜電位を定性試験した。ＪＣ−１は、膜電位を伴うミトコンドリア内に蓄積されるカチオン色素である。脱分極ミトコンドリアを有する細胞中では、ＪＣ−１は細胞全体に拡散し、緑色の拡散したモノマーの染色として現れるのに対し、分極ミトコンドリア内では、それは凝集形態で蓄積し、赤色の点状の染色として現れる。簡潔には、ＦＲＤＡ線維芽細胞（２×１０５細胞／ｍＬ）を６ウェルプレート内のカバースリップ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ，ＵＳＡ）の中に播種した。このプレートを、空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて一晩インキュベートし、カバースリップへの細胞の付着を可能にした。翌日、試験した化合物で細胞を処置し、さらに１２時間にわたりインキュベートし、１ｍＭのＢＳＯで処置した。２４時間後、製造者の指示に従ってＪＣ−１ミトコンドリア膜電位検出キット（Ｂｉｏｔｉｕｍ，Ｉｎｃ）を使用してΔΨｍを査定した。ガラスのカバースリップをリン酸緩衝食塩水で濯ぎ、スライド上に乗せ、画像を記録し、４０倍の油浸レンズを備えたＺｅｉｓｓ Ａｘｉｏｖｅｒｔの２００Ｍ倒立顕微鏡上で、Ｚｅｉｓｓ ＡｘｉｏＣａｍ ＭＲｍおよびＡｘｉｏＶｉｓｉｏｎ ３．１ソフトウェア（Ｃａｒｌ Ｚｅｉｓｓ Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて分析した。
脂質過酸化アッセイ
脂質過酸化を測定するためのシス−パリナリン酸酸化
生体外の脂質過酸化をアッセイするためのいくつかの方法が開発されてきた（Ｋｕｙｐｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．２５，２６６−２７４、Ｐａｐ ｅｔ ａｌ．（１９９９）ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４５３，２７８−２８２、Ｄｒｕｍｍｅｎ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｆｒｅｅ ＲａｄｉｃＢｉｏｌ Ｍｅｄ．３３，４７３−４９０）。これらの方法のほとんど全ては、フリーラジカル誘発性酸化反応の阻害に基づく。脂質過酸化に広く使用される蛍光アッセイは、プローブとして脂質溶解性シス−パリナリン酸を使用する。シス−パリナリン酸は、ペルオキシルラジカルと相互作用するとその蛍光（λ ｅｘｃ／ｅｍ：３２０／４３２ｎｍ）を失い、ラジカル消光剤の存在下でその蛍光を保持する。しかしながら、シス−パリナリン酸は、空気感受性、感光性であり、スペクトルのＵＶ領域内の光（約３２０ｎｍ）を吸収する。しかしながら、スペクトルのこの領域は、ほとんどの化合物も光を吸収および放射することがわかっているところである。実際面で、脂質過酸化のためにプローブとしてシス−パリナリン酸を使用して得られた結果は、シス−パリナリン酸の発光スペクトルとの化合物の発光スペクトルの重複が原因で交絡している。
脂質過酸化を測定するためのＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１の酸化
シス−パリナリン酸を使用するスペクトル重複の問題を克服するために、蛍光色素のＢＯＤＩＰＹクラスに属する親油性プローブを使用する脂質過酸化の蛍光アッセイを使用した。Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１（４，４−ジフルオロ−５（４−フェニル−１，３−ブタジエニル）−４−ボラ−３ａ，４ａ−ジアザ−ｓ−インダセン−３−プロピオン酸）の蛍光は、酸化すると赤色から緑色に変化する。１４０，０００モル−１ｃｍ−１のモル吸光係数を使用して５８２ｎｍにおけるＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１の吸収度を測定することによって、Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ，ＵＳＡ）の原液濃度を決定した（Ｒ．Ｐ．Ｈａｕｇｌａｎｄ，（１９９９）Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）。脂質過酸化誘発剤の２，２’−アゾビス（２−アミジノ−プロパンジヒドロクロライド）（ＡＡＰＨ）および抗酸化化合物のα−トコフェロール（α−ＴＯＨ）を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から取得した。リン脂質二重層を、１−ステアロイル−２−オレオイル−フォスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）および１，２−ジリノレオイル−フォスファチジルコリン（ＤＬＰＣ）から調製し、Ａｖａｎｔｉ（登録商標）ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．，（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ，ＵＳＡ）から購入した。
リポソームの調製
フォスフォチジルコリン（ＰＣ）リポソームを、以前に説明されているように調製した（Ｇｕｅｙ−Ｓｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９８２）Ｌｉｐｉｄｓ．１７，４０３−４１３）。簡潔には、ＤＬＰＣ（２５ｍｇ）をクロロホルム中に溶解し、窒素蒸着（約２時間）により溶剤を除去し、丸底フラスコ内にＰＣの薄いフィルムをもたらした。この脂質フィルムを５０ｍＬの１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＫＣｌで水和し、振盪して１５秒間にわたり超音波処理した。得られたリポソームを０．２μＭの濾過膜を通して数回濾過した。
Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１酸化の測定
Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１をリポソーム内に組み込み、化合物の存在および不在下でＡＡＰＨの分解に由来するペルオキシルラジカルによって酸化した。１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＫＣｌ中に懸濁したリポソーム（１ｍｇ／ｍＬ）を、水晶の１ｍＬのキュベットに移し、４０℃の温度調節式キュベットホルダを備えたＶａｒｉａｎ Ｃａｒｙ Ｅｃｌｉｐｓｅ蛍光光度計（Ｖａｒｉａｎ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）内に配置した。リポソームを１０分間にわたり２００ｎＭのＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１でプレインキュベートし、リポソームの脂質相へのそれらの組み込みを可能にした。ＡＡＰＨ（１０ｍＭ）の添加後、赤色蛍光の減衰がλ ｅｘｃ＝５７０ｎｍ、λ ｅｍ＝６００ｎｍで続いた。相対蛍光単位を１００％の強度に正規化した。得られた結果を、実験Ｎ＝３つの独立した実験を繰り返すことによって検証した。
細胞培養におけるＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１酸化の測定
試験化合物の存在および不在下のインキュベーション後にジエチルマレートで処置したＦＲＤＡリンパ球の脂質過酸化の定量ＦＡＣＳ分析を、説明されているように測定した（Ｋｈｄｏｕｒ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｒｅｓ．２８，２８９６−２９０９）。簡潔には、ＦＲＤＡリンパ球（５×１０５細胞／ｍＬ）を、５および１０μＭの最終濃度の試験化合物で処置し、空気中５％のＣＯ２を含有する加湿雰囲気中で３７℃にて１６時間にわたりインキュベートした。フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ−１６４０培地内で、細胞を１μＭのＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１で処置し、３７℃で暗所にて３０分間にわたりインキュベートした。フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ−１６４０培地内で、５ｍＭのＤＥＭで２時間にわたり酸化ストレスを誘発した。処置済の細胞を３分間にわたる３００×ｇの遠心分離により収集し、次にリン酸緩衝食塩水で洗浄した。リン酸緩衝食塩水内に細胞を再懸濁し、ＦＡＣＳ（ＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）によって分析し、Ｃ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１の緑色（酸化）蛍光シグナルの強度の変化を監視した。各分析において、１０，０００の事象を記録した。得られた結果を、２連で行い、３つの独立した実験における実験を繰り返すことによって検証した。結果を捕捉活性の％として表す。
ミトコンドリア複合体ＩおよびＮＡＤＨオキシダーゼ活性
ウシ心臓ミトコンドリアを大規模手順により取得した（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．（１９６７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１０，８１−８６）。反転亜ミトコンドリア粒子（ＳＭＰ）を、Ｍａｔｓｕｎｏ−ＹａｇｉおよびＨａｔｅｆｉの方法によって調製し（Ｍａｔｓｕｎｏ−Ｙａｇｉ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６０，１４４２４−１４４２７）、０．２５Ｍのショ糖および１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４を含有する−８０℃の緩衝液中で保管した。ウシ心臓ミトコンドリア複合体Ｉ（ＮＡＤＨオキシダーゼおよびＮＡＤＨ：ユビキノンオキシドレダクターゼ）へのベルチシピロン類似体の阻害効果を、以前に説明されている方法の変形により評価した
（Ｈａｍａｄａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．４３，３６５１−３６５８）。ベルチシピロン類似体の原液（エタノール中２ｍｇ／ｍＬ）を調製し、−８０℃で暗所にて保持した。最大エタノール濃度は２％を決して超えず、対照酵素活性に対する影響を有さなかった。酵素活性を３０℃にてアッセイし、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳＰＥＣＴＲＡ Ｍａｘ−Ｍ５（３４０ｎｍ、ｅ ６．２２ｍＭ＿１ｃｍ＿１）で分光光度的に監視した。５ｍＭのＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭのヘペス、ｐＨ７．５を含有する反応培地（２．５ｍＬ）内でＮＡＤＨオキシダーゼ活性を判定した。ミトコンドリアタンパク質の最終の量は３０μｇであった。５分間にわたる阻害剤でのＳＭＰの事前の平衡化後、５０μＭのＮＡＤＨを添加することによって反応を開始した。トレースの直線部から初期速度を算出した。反応培地（２．５ｍＬ）が０．２５Ｍのショ糖、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２μＭのアンチマイシンＡ、２ｍＭのＫＣＮ、５０μＭのユビキノンＱ１、および５０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ７．４を含有したことを除いて同一の実験条件下で、ＮＡＤＨ−Ｑ１オキシドレダクターゼ（複合体Ｉ）活性の阻害も判定した。５０％の酵素活性の阻害をもたらしたアッセイキュベット内の最終化合物の濃度としてＩＣ５０値を取った。
細胞毒性アッセイ。生体ミトコンドリア機能アッセイＷＳＴ−１キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して、化合物４およびゲルダナマイシンを、ヒト乳癌細胞株ＢＴ４７４およびＦＲＤＡリンパ球中のその細胞毒性について試験した。ＢＴ４７４細胞（２０００細胞／ウェル）およびＦＲＤＡリンパ球（５０００細胞／ウェル）（１００μＬ）を９６ウェルプレート内に播種し、４８時間にわたりインキュベートした。化合物４０またはゲルダナマイシンを様々な濃度で添加し、プレートをインキュベーターに４８時間戻した。製造者の指示に従ってＷＳＴ−１キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して細胞生存率を判定した。２００μＬの培地ならびに２時間（ＢＴ４７４）および４時間（ＦＲＤＡリンパ球）のさらなるインキュベーションを含有む各ウェルにＷＳＴ−１試薬（１０μＬ）を添加した。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ，ＵＳＡ）を使用して４５０ｎｍで色の強度を測定した。結果を、バックグラウンドを減算した後の未処置の対照と比較した生存細胞の割合として表す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝３）として表される。
細胞保護（トリパンブルー排除アッセイ）。フリートライヒ運動失調症リンパ芽球細胞株ＧＭ１５８５０（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）におけるトリパンブルー排除アッセイによって細胞生存率を判定した。この技術を使用して、ＧＳＨ枯渇による細胞死を誘発するためにＤＥＭで処置した培養細胞中の試験した化合物の細胞保護効果を査定した。ＤＥＭ処置済のＦＲＤＡ細胞の生存率を、色素トリパンブルーを排除するその能力によって判定した。非生存細胞が色素および染料青色を吸い上げるのに対し、生存細胞はトリパンブルーを排除する。簡潔には、１５％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン（ＨｙＣｌｏｎｅ）、および１％のペニシリン−ストレプトマイシン混合物（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を補充したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）内で、ＦＲＤＡリンパ球を成長させた。５×１０５細胞／ｍＬの密度で細胞を播種し、異なる濃度の指示される化合物で処置した。細胞を、空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて１７時間にわたりインキュベートした。プレインキュベーション後、細胞を５ｍＭのＤＥＭで処置した。血球計を使用して０．４％のトリパンブルーで細胞を染色することによって細胞生存率を判定した。各実験群内で少なくとも５００の細胞を計数した。アッセイの時点で、非ＤＥＭ処置済の対照では９０％超の細胞が生存していたのに対し、ＤＥＭ処置済の細胞の２０％未満が生存していた（トリパンブルー陰性）。細胞生存率を対照に対する割合として表した。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝３）として表される。
神経保護。試験化合物の存在および不在下で、分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞に対するＡβ１−４２オリゴマー（２．５μＭ）の細胞毒性効果を評価した。レチノイン酸および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）を用いるヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽細胞腫細胞株の連続処置は、ヒトニューロン様細胞のほぼ純粋集団を産生し、したがって、いくつかの変形と共に以前に説明されている通り、ニューロン分化および神経保護の研究のモデルを提供する（Ｅｎｃｉｎａｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７５，９９１−１００３）。簡潔には、ヒト由来神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＣＲＬ−２２６６、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を、コラーゲン処置した６ウェルプレート内に、完全な１：１のＤＭＥＭ−Ｆ１２（フェノールレッドを含まない）（１０％のＦＢＳ）において５×１０５細胞／ウェルの密度でプレーティングし、空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて４８時間にわたり細胞をインキュベートした。１：１のＤＭＥＭ−Ｆ１２（１％のＦＢＳ）培養培地中で５日間１０μＭのオールトランスレチノイン酸を用いて分化を開始した。この処置を３日目に交換して培養培地中のレチノイン酸を補充した。ＢＤＮＦ（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）（２５ｎｇ／ｍＬ）を補充した無血清培地（Ｎ２培地、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と培地を交換することによって分化をさらに３日間続け、この処置を毎日交換して培養培地中のＢＤＮＦを補充した。ウェルを試験化合物（０．５、２．５、および５μＭ）で一晩処置し、その後オリゴマーＡβ１−４２（２．５μＭ）で処置した。９５％の湿度および５％のＣＯ２を有する大気中で３７℃にて４８時間にわたりプレートをインキュベートし、次にＷＳＴ−１キット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を使用して細胞生存率を測定した。１ｍＬの培地を含有する各ウェルに１００μＬのＷＳＴ−１試薬を添加し、３時間にわたりさらにインキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して４５０ｎｍで９６ウェルプレートを用いて色の強度を測定した。結果を、バックグラウンドを減算した後の未処置の対照と比較した生存細胞の割合として表す。データは平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（ｎ＝３）として表される。
Ａβ１−４２の調製。合成ヒトＡβ１−４２をＡｎａＳｐｅｃ（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）から購入した。冷たい１００％のヘキサフルオロ−２−プロパノール（ＨＦＩＰ）（Ｓｉｇｍａ）中でペプチドを１ｍＭの濃度で溶解し、次に室温（２５℃）にて１時間にわたりインキュベートした。窒素流れ下でＨＦＩＰを蒸発させ、Ｓｐｅｅｄ Ｖａｃを使用して残渣ＨＦＩＰを減圧下で除去した。結果として生じるもつれのない（モノマー）Ａβ１−４２フィルムを、−２０℃にてさらなる操作まで保管した。使用直前に、ＨＦＩＰ処置済のモノマーをピペット混合により無水ジメチルスルホキシド中の５ｍＭに注意深く再懸濁し、その後１０分間にわたり超音波浴処理した。標準方法を使用してオリゴマー形態を調製するため（Ｌａｍｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．９５，６４４８−６４５３、Ｓｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８，１１６１２−１１６２２）、５ｍＭのペプチドアリコートをその後グルタミンなしの冷たいＨａｍ’ｓ Ｆ１２のフェノールを含まない培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で１００μＭに希釈し、直ちに３０秒間ボルテックスし、４℃にて２４時間にわたりインキュベートした。調製物を１０分間にわたり４℃にて１５，０００×ｇで遠心分離し、不溶性の凝集物を除去し、原線維材料を予め形成し、溶解性オリゴマーを含有する上清をきれいなチューブに移して４℃で保管した。上清分画内のオリゴマーＡβ１−４２の最終濃度は、不溶性材料の除去後に約６０μＭであった。原線維を取得するため、１００μＭの最終濃度で１０ｍＭのＨＣｌ中にペプチドを再懸濁し、３７℃にて２４時間にわたりインキュベートした。ＢＳＡを参照として使用するビシンコニン酸アッセイ法（マイクロＢＣＡキット、Ｐｉｅｒｃｅ）によって、Ａβ１−４２ペプチド含有量を判定した。
ドットブロット分析。アミロイドベータ調製物のオリゴマー形態を、アミロイドオリゴマー特異性ポリクローナル抗体Ａ１１（ＡＨＢ００５２、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するドットブロット分析によって確認した（Ｋａｙｅｄ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｓｃｉｅｎｃｅ３００，４８６−４８９）。簡潔には、２マイクロリットルのＡβ１−４２オリゴマー調製物をニトロセルロース膜（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）上にスポットし、１時間にわたり空気乾燥させた。０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０を含有するトリス緩衝食塩水（ＴＢＳＴ）中の１０％の脱脂粉乳中で、４℃にて１時間にわたりこの膜をブロックした。３回の５分間のＴＢＳＴ洗浄後、０．０１％のＴｗｅｅｎ ２０を含有するトリス緩衝食塩水（ＴＢＳＴ）中の５％の脱脂粉乳中で、立体配座特異的な一次抗オリゴマー抗体Ａ１１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ：１：２０００）で、１時間にわたり室温にてこの膜をプローブした。３回の５分間のＴＢＳＴ洗浄後、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗ウサギ抗体ＩｇＧｓ（１：１０，０００、Ｓｉｇｍａ、ＴＢＳＴ中５％の脱脂粉乳中）で、室温にて１時間にわたりブロットをインキュベートした。このブロットをＴＢＳＴで５分間にわたり３回洗浄し、脱イオン化Ｈ２Ｏで濯ぎ、Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を使用して増強化学発光（ＥＣＬ）（ＢｉｏＲａｄ Ｃｈｅｍｉ−Ｄｏｃ）で展開した。Ａβ１−４０原線維をＡ１１免疫活性の陰性対照として使用した。
Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質免疫検出アッセイ。Ｈｓｐ９０阻害剤の細胞活動を追跡する古典的な方法は、Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のプロテアソーム依存性分解を介する。かかるクライアントタンパク質基質の１つ、ヒト上皮受容体２（Ｈｅｒ２）は、細胞の成長および増殖の原因となるシグナル伝達経路を媒介する細胞表面チロシンキナーゼである。Ｈｓｐ９０阻害の別の特徴は、免疫組織化学によりＨｓｐ７０タンパク質レベルを判定することによって評価された熱ショック応答の誘発である。Ｈｓｐ７０は、ストレス条件下で発現される主要な誘発性細胞タンパク質であり、神経保護機能を発現することが示されている。Ｈｅｒ２を過剰発現するＢＴ４７４細胞ヒト乳管癌腫瘍細胞株（ＨＴＢ−２０、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）内のＨｅｒ２およびＨｓｐ７０の細胞レベルを感度良く検出するマイクロタイターの細胞ベースのアッセイを使用して、以前に説明されているようにＨｓｐ９０の阻害について試験化合物を評価した（Ｈｕｅｚｏ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１０，６２９−６３４、Ａｈｎ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ．９，２３６−２４６）。簡潔には、１０％のウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、および１％のペニシリン−ストレプトマイシンを含有する１：１のＤＭＥＭ−Ｆ１２培地内でＢＴ４７４細胞を成長させた。９６ウェルプレート（黒色透明底マイクロタイタープレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ）内の１００μＬの成長培地内に細胞を播種し（１ウェル当たり３０００細胞）、空気中５％のＣＯ２の加湿雰囲気中で３７℃にて４８時間にわたり付着させた。化合物４０またはゲルダナマイシンを様々な濃度でウェルに添加し、プレートを２４時間にわたり再度インキュベートした。成長培地を除去し、０．１％のＴｗｅｅｎ ２０を含有する氷冷トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳＴ）で細胞を２回洗浄した。メタノール（５０μＬ）（−２０℃）を添加し、プレートを１０分間にわたり４℃に置いて透過性にし、細胞を固定した。ＴＢＳＴ（１００μＬずつの２回）で洗浄することによりメタノールを除去した。１００μＬのＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を用い、１時間にわたり室温にてプレートをさらにインキュベートした。１００μＬのＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ中１：２００の希釈で、４℃にて一晩、一次抗体（抗Ｈｅｒ２または抗Ｈｓｐ７０、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、ＣＡ）と共にプレートをインキュベートした。プレートを再度洗浄し、５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．１％のＴｗｅｅｎ ２０（１００μＬ、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ中１：１０００）を含有するＴＢＳ中に溶解した西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合型二次ＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）の存在下で、室温にて２時間にわたりインキュベートした。ＴＢＳＴ（２００μＬずつの３回）で洗浄することにより未反応抗体を除去し、化学発光試薬を添加した（１００μＬ）（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）。プレートをルミノメーター（Ｃｌａｒｉｔｙ（商標）発光マイクロプレートリーダー）で直ちに読み取った。対照ＩｇＧおよび対応する西洋ワサビペルオキシダーゼ結合二次抗体のみを含有するウェルからの読み取り値をバックグラウンドとして設定し、全ての測定値から減算した。得られた平均の化学発光シグナルを、媒体（ＤＭＳＯ）と比較したＨｅｒ２低減またはＨｓｐ７０誘発の割合として表した。３連で行った３つの独立した実験から値を算出した。
結果
ＲＯＳおよび脂質過酸化の阻害。ＲＯＳおよび脂質過酸化を消光する合成類似体の能力を、ＦＲＤＡリンパ球または白血病性ＣＥＭ細胞中で評価した。ジエチルマレート（ＤＥＭ）を使用してグルタチオン（ＧＳＨ）を枯渇させることによって、これらの細胞を酸化ストレス下に置いた。ＤＥＭを用いるＦＲＤＡリンパ球または白血病性ＣＥＭ細胞の処置によるグルタチオンの枯渇は、ＲＯＳの生成により細胞系内の酸化ストレスを誘発するために使用されてきた。酸化体感受性蛍光プローブ２，７−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（ＤＣＦＨ−ＤＡ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して、細胞内ＲＯＳ生成を測定した。（表１、および図１、２）中の結果は、類似体７および４０がＲＯＳの抑制において天然生成物８よりも非常に効果的であったことを示す。
脂肪酸感受性蛍光レポーターＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を使用して、脂質過酸化の程度を数量化した。フルオロフォアのフェニルブタジエン部分の酸化後、色素の赤色発光形態（５９５ｎｍ）は、緑色発光形態（５２０ｎｍ）に変換される。増加したＣ１１−ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１の緑色（酸化）蛍光、ペルオキシルラジカル生成の尺度を、フローサイトメトリー分析によって判定し、これは捕捉活性の％として表される。表２中の結果は、天然生成物８は活性がずっと低かった（１０μＭの濃度で２４％の抑制）一方、類似体３０は脂質過酸化の抑制において５および１０μＭの濃度で非常に効果的（脂質過酸化の９７および１００％の抑制）であったことを示す。メトキシキノン７、１８、および２０はまた、１０μＭの濃度でそれぞれ８６、９８、および７０％の抑制をもたらし、濃度依存性の脂質過酸化の抑制を示した。ヒドロキシキノン１９はずっと効力が低かった（１０μＭの濃度で３８％の抑制）一方、化合物４０は脂質過酸化の抑制において５および１０μＭの濃度で非常に効果的（それぞれ７２および８３％の抑制）であった。
ミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の保存。酸化ストレスの条件下でミトコンドリア膜電位を保存する試験化合物の能力を研究した。ΔΨｍの査定は、ストレス誘発性細胞死の間の細胞機能の重要な指標である。２つの異なる蛍光色素、テトラメチルローダミンメチルエステル（ＴＭＲＭ）および５，５’，６，６’−テトラクロロ−１，１’，３，３’−テトラエチルベンズイミダゾロカルボシアニンヨウ化物（ＪＣ−１）を使用して、ミトコンドリア膜電位（ΔΨｍ）の変化を測定した。ＴＭＲＭは、ネルンスト（Ｎｅｒｎｓｔｉａｎ）方式でミトコンドリア内膜の高度に陰性に荷電している内部内に蓄積する、電位差測定の細胞透過性蛍光指示薬である。ＴＭＲＭの蛍光シグナルは、ミトコンドリア内膜全体のΔΨｍに直接相関し得る。したがって、ミトコンドリア内への色素の蓄積およびシグナルの強度は、ミトコンドリア電位の一次関数である。ミトコンドリア膜電位の損失は、ＴＭＲＭ赤色蛍光の低減によって示される。ＴＭＲＭを使用するミトコンドリア脱分極の検出を、フローサイトメトリーによって達成した。図３は、インタクトなΔΨｍを有する細胞（右上象限のＴＭＲＭ蛍光）の割合対低減したΔΨｍを有する細胞（左下および右下象限のＴＭＲＭ蛍光）の割合を示す、ＴＭＲＭ染色リンパ球細胞の代表的な二次元密度ドットプロットを図示する。結果は、ＤＥＭ処置が右上象限のＴＭＲＭ蛍光を有する細胞の割合を減少させたことを示し、これはＤＥＭ処置がΔΨｍの脱分極を引き起こしたことを示す。化合物７は、天然生成物８と比較してミトコンドリア膜電位を保存した。メトキシヒドロキノンエステル１５、１８、および環式類似体４０は、細胞保護結果と一致して、ΔΨｍの損失を防止した。
これらのデータ（図３）は、化合物７および４０はΔΨｍの酸化−ストレス誘発性崩壊、細胞死の前に発生するミトコンドリア機能の崩壊を示す事象を防止することができると示す。結果は、化合物７および４０は細胞内脂質のＲＯＳ誘発性損傷を防止することができ、かつミトコンドリア機能を維持して、重度の酸化ストレスにもかかわらずＦＲＤＡリンパ球中の細胞保護を与えることができると示す。
ミトコンドリア複合体ＩおよびＮＡＤＨオキシダーゼ活性。代表的な化合物のデータを表４および５に示す。
細胞保護。表３に示すように、培養細胞に細胞保護を与えるその能力について合成類似体を試験した。フリートライヒ運動失調症リンパ芽球細胞株ＧＭ１５８５０（Ｃｏｒｉｅｌｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）におけるトリパンブルー排除アッセイによって細胞生存率を判定した。この技術を使用して、グルタチオン（ＧＳＨ）枯渇による細胞死を誘発するためにジエチルマレート（ＤＥＭ）で処置した培養細胞中の化合物の細胞保護効果を査定した。ＤＥＭ処置済のＦＲＤＡ細胞の生存率を、色素トリパンブルーを排除するその能力によって判定した。非生存細胞が色素および染料青色を吸い上げるのに対し、生存細胞はトリパンブルーを排除する。表１に概要を述べる通り、化合物７は０．５μＭの濃度で８０％の細胞保護を示し、最も効率的であった。ベンゾキノン類似体９は、
５μＭの濃度でｔｅｒｔ−ブチルエステル６よりも高いＦＲＤＡリンパ球への細胞保護をもたらした（７４対５０％）。天然生成物８は、この濃度で試験した際に最小の保護をもたらした。
以下に示す通り、メトキシキノン７、９、１２、１５、１８、２０、３０、および２６は、それらの対応するヒドロキシキノン６、８、１１、１４、１７、１９、２９、および２５と比較してより高い細胞保護を提示した。Ｎ−メチル化化合物３０は、２．５μＭの濃度で非メチル化の７と同様の活性を示した。アルキルエステル１５および１８はまた、試験した濃度で同様の活性を示した。環式類似体４０は、２．５μＭの濃度で８３％の保護をもたらし、濃度依存性の細胞保護を提示した。
分化したＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞をＡβ誘発性細胞死から保護する４０の能力（図６）も研究した。ゲルダナマイシンは比較可能な濃度で細胞毒性を実際に上昇させた一方、化合物４０は、示されるように（図８）濃度依存的にＡβ１−４２誘発性細胞毒性を低減した。さらに、化合物４０自体は細胞毒性を示さず（図９）、クライアントタンパク質Ｈｅｒ２およびＨｓｐ７０のゲルダナマイシン作用の細胞座位に対する効果の欠如（図１０）から判断して、Ｈｓｐ９０を阻害しなかった。
実施例４２。以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な薬学的剤形を図示する。
上記の製剤は、薬学的技術分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
全ての出版物、特許、および特許文書は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。様々な特定かつ好ましい実施形態および技術を参照して、本発明を説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正が行われ得ることを理解されたい。
本発明の化合物のいくつかは、ＣｏＱ１０欠損細胞中のＡＴＰ濃度を上昇させる。さらに、本発明の化合物は、化学物質ジエチルマレートを使用して脂質過酸化を阻害し、抗酸化物質グルタチオン（ＧＳＨ）が枯渇した細胞中の反応性酸素種（ＲＯＳ）生成を防止する。さらに、これらの化合物は、細胞のＧＳＨが枯渇した後のＲＯＳ依存性細胞死を防止した。上述の本化合物の抗酸化能力は、ａ−トコフクロールおよびイデベノンのものと比較して著しく増加されており、したがって、これらの化合物は、ａ−トコフェロールおよびイデベノンと比較して臨床応用における改善した効力の可能性を有する。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物であって、
式中、
ＸはＮＲ ａ 、Ｓ、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）−であり、
Ｒ １ はＨまたはＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ １ はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｒ ２ はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｄ 、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ ２ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
Ｙは不在であり、Ｒ ３ はＨ、シアノ、ニトロ、もしくはハロであるか、または、Ｙは不在、ＮＲ ａ 、Ｓ、もしくはＯであり、Ｒ ３ はＨ、アリール、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ ３ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得、
Ｒ ４ はＨまたはＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ ４ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得るか、または、Ｒ １ およびＲ ４ が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ ３ 〜Ｃ １８ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成し、
各Ｒ ａ は独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイル、アリール、またはアリールＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキルであり、任意のＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイル、アリール、およびアリールＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキルは、１つ以上のハロまたはＣ １ 〜Ｃ ３ アルコキシで随意に置換され、
各Ｒ ｂ およびＲ ｃ は独立して、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはアリールであり、Ｒ ｂ およびＲ ｃ の任意のＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換されるか、または、Ｒ ｂ およびＲ ｃ は、それらが結合する窒素と一緒になって、モルフォリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
各Ｒ ｄ は独立して、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはアリールであり、任意のＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換される、化合物、
またはその塩。
（項目２）
式Ｉの前記化合物が、
から選択される化合物ではない、項目１に記載の化合物。
（項目３）
ＸはＮＲ ａ または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）−である、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
ＸはＮＲ ａ である、項目１または２に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ａ はＨまたはメチルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＸはＳまたはＯである、項目１または２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ １ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ １ はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ １ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、または二価フェニル基で随意に置換され得、Ｒ １ はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ １ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−または−ＮＨ−で随意に置換され得、Ｒ １ はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ １ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−で随意に置換され得、Ｒ １ はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ １ はＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイルである、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ １ およびＸが一緒になって、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−カルボキシプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、１−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、メトキシ、Ｎ−（５−ヘキセン−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、またはＮ−（３−（プロポキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノである、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ １ およびＲ ４ が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ ３ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ およびＲ ４ が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ １５ の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ およびＲ ４ が一緒になって、−（ＣＨ ２ ） ４ ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ ２ ） ９ −、または−（ＣＨ ２ ） １５ −を形成する、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｄ である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｙは不在であり、Ｒ ３ はＨ、シアノ、ニトロ、またはハロである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ＹはＮＲ ａ 、Ｓ、またはＯであり、Ｒ ３ はＨである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
ＹはＮＲ ａ 、Ｓ、またはＯであり、Ｒ ３ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ ３ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
ＹはＮＲ ａ 、Ｓ、またはＯであり、Ｒ ３ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
ＹおよびＲ ３ が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＮＲ ａ （Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル）、−ＮＲ ａ （アリール）、−Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、または−Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
ＹおよびＲ ３ が一緒になって、ヒドロキシル、メトキシ、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、または３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシである、項目１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ ４ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ４ はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ３ アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ ３ Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ２０ の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、またはＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ ４ はトリデシル、ヘキサデシル、または１０−ウンデセン−１−イルである、項目１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
式Ｉａの化合物であって、
式中、
Ｒ １ はＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイルであり、
Ｒ ２ はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｄ であり、
ＹおよびＲ ３ が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＮＲ ａ （Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル）、−ＮＲ ａ （アリール）、−Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、または‐Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルであり、
Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、またはＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルであり、
Ｒ ａ はＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイルである、項目１に記載の化合物、
またはその塩。
（項目２９）
式Ｉｂの化合物であって、
式中、
Ｒ ２ はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、−ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ｂ Ｒ ｃ 、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ ｄ であり、
ＹおよびＲ ３ が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＮＲ ａ （Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル）、−ＮＲ ａ （アリール）、−Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、または−Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルであり、
Ｒ ４ はＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、またはＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニルであり、
Ｒ ａ はＨ、Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、またはＣ １ 〜Ｃ ２０ アルカノイルであり、
Ｒ ｘ はＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、アリール、−ＯＣ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、−ＯＣ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、アリールオキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ １ 〜Ｃ ２０ アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルケニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ ２ 〜Ｃ ２０ アルキニル、または−Ｎ（Ｈ）アリールである、項目１に記載の化合物、
またはその塩。
（項目３０）
から選択される化合物、およびその塩。
（項目３１）
から選択される化合物、およびその塩。
（項目３２）
から選択される化合物、およびその塩。
（項目３３）
項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目３４）
動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療もしくは防止するための方法であって、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目３５）
フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目３６）
肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
（項目３７）
医学療法における使用のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３８）
ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の予防的もしくは治療的処置のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３９）
フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４０）
肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４１）
動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療するための薬物を調製するための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目４２）
動物のフリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目４３）
動物の肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、項目１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

Claims (43)

  1. 式Ｉの化合物であって、
    式中、
    ＸはＮＲａ、Ｓ、Ｏ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−であり、
    Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
    Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄ、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ２はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得、
    Ｙは不在であり、Ｒ３はＨ、シアノ、ニトロ、もしくはハロであるか、または、Ｙは不在、ＮＲａ、Ｓ、もしくはＯであり、Ｒ３はＨ、アリール、またはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得、
    Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得るか、または、Ｒ１およびＲ４が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ３〜Ｃ１８の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成し、
    各Ｒａは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アリール、またはアリールＣ１〜Ｃ２０アルキルであり、任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、アリール、およびアリールＣ１〜Ｃ２０アルキルは、１つ以上のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシで随意に置換され、
    各ＲｂおよびＲｃは独立して、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはアリールであり、ＲｂおよびＲｃの任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換されるか、または、ＲｂおよびＲｃは、それらが結合する窒素と一緒になって、モルフォリノ、ピペラジノ、ピロリジノ、もしくはピペリジノを形成し、
    各Ｒｄは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはアリールであり、任意のＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、およびアリールは、１つ以上のハロで随意に置換される、化合物、
    またはその塩。
  2. 式Ｉの前記化合物が、
    から選択される化合物ではない、請求項１に記載の化合物。
  3. ＸはＮＲａまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. ＸはＮＲａである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. ＲａはＨまたはメチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＸはＳまたはＯである、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、または二価フェニル基で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−または−ＮＨ−で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ１はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−で随意に置換され得、Ｒ１はハロ、アリール、およびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１およびＸが一緒になって、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−カルボキシプロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ベンジルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、１−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、メトキシ、Ｎ−（５−ヘキセン−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）−Ｎ−メチルアミノ、またはＮ−（３−（プロポキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ１およびＲ４が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ３〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ１およびＲ４が一緒になって、ハロおよびオキソ（＝Ｏ）から独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ１５の飽和もしくは不飽和の炭素鎖を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ１およびＲ４が一緒になって、−（ＣＨ２）４ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）９−、または−（ＣＨ２）１５−を形成する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｙは不在であり、Ｒ３はＨ、シアノ、ニトロ、またはハロである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＹはＮＲａ、Ｓ、またはＯであり、Ｒ３はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基で随意に置換され得る、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  21. ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  22. ＹおよびＲ３が一緒になって、ヒドロキシル、メトキシ、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、Ｎ−（３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、Ｎ−（３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イル）アミノ、３−（ブトキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシ、または３−（ヘキシルオキシカルボニル）プロパ−１−イルオキシである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖であり、１個以上の炭素原子が、−Ｏ−、−ＮＨ−、二価フェニル基、または二価Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基で随意に置換され得、Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ４はハロ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ニトロ、−ＳＯ３Ｈ、もしくはテトラゾリルから独立して選択される１つ以上の基でさらに随意に置換され得る、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐鎖の飽和もしくは不飽和の炭素鎖である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ４はトリデシル、ヘキサデシル、または１０−ウンデセン−１−イルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 式Ｉａの化合物であって、
    式中、
    Ｒ１はＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、
    Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
    ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または‐Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
    ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルである、請求項１に記載の化合物、
    またはその塩。
  29. 式Ｉｂの化合物であって、
    式中、
    Ｒ２はＨ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｄであり、
    ＹおよびＲ３が一緒になって、Ｈ、シアノ、ニトロ、ハロ、アリールオキシ、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＮＲａ（Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、−ＮＲａ（アリール）、−Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、または−Ｃ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
    Ｒ４はＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、またはＣ２〜Ｃ２０アルキニルであり、
    ＲａはＨ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、
    ＲｘはＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、アリール、−ＯＣ１〜Ｃ２０アルキル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルケニル、−ＯＣ２〜Ｃ２０アルキニル、アリールオキシ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル、または−Ｎ（Ｈ）アリールである、請求項１に記載の化合物、
    またはその塩。
  30. から選択される化合物、およびその塩。
  31. から選択される化合物、およびその塩。
  32. から選択される化合物、およびその塩。
  33. 請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  34. 動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療もしくは防止するための方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
  35. フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
  36. 肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療もしくは防止するための方法であって、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を前記動物に投与することを含む、方法。
  37. 医学療法における使用のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  38. ミトコンドリア機能障害に関連する疾患の予防的もしくは治療的処置のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  39. フリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  40. 肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群の予防的もしくは治療的処置のための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  41. 動物のミトコンドリア機能障害に関連する疾患を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  42. 動物のフリートライヒ運動失調症、レーバー遺伝性視神経萎縮症、カーンズ−セイヤー症候群、乳酸アシドーシスおよび脳卒中様発作を伴うミトコンドリア脳筋症、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
  43. 動物の肥満、粥状動脈硬化、パーキンソン病、癌、心不全、心筋梗塞（ＭＩ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、総合失調症、双極性障害、脆弱Ｘ症候群、慢性疲労症候群、またはリー症候群を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。

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