TW201408648A - 製備美托咪啶之方法 - Google Patents

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Abstract

本發明揭示一種以1-溴 2,3-二甲苯及丙酮為起始物製備美托咪啶之方法。

Description

製備美托咪啶之方法
本發明揭示一種以1-溴2,3-二甲苯及丙酮為起始物製備美托咪啶(medetomidine)之方法。
美托咪啶為式(XX)化合物且為一種α 2腎上腺素促效劑，其當前被用作獸醫學鎮靜劑及止痛劑且被評估為麻醉劑。
美托咪啶為4-烷基咪唑。在氮部分處不具有其他取代基之4-烷基咪唑通常為兩種互變異構體之混合物。舉例而言，在美托咪啶情況下，若美托咪啶溶解或呈非結晶態，則由式(XX)化合物及式(XX-T)化合物
表示之兩種互變異構形式通常將相互轉變。是否一種互變異構形式占主導或是否其等量存在係取決於各種因素，諸如pH值、溶劑或溫度。
在本文中，式(XX)用於美托咪啶且意謂包含兩種互變異構形式以及其混合物。
US 2010/0048915 A揭示一種藉由使用格林納試劑(Grignard reagent)使鹵化咪唑與2,3-二甲基苯甲醛反應製備美托咪啶之方法。
Cordi等人，Synth.Commun.1996,26,1585-1593揭示藉由4-咪唑羧醛與溴化2,3-二甲基苯基鎂之反應製備美托咪啶。
WO 00/42851 A揭示使用美托咪啶抑制船舶表面之生物污損。
製備美托咪啶之已知方法往往使用保護基，例如三苯甲基(triphenylmethyl/trityl)殘基，其需要高材料消耗且需要保護/去除保護基步驟。因此，此等合成時間長且昂貴。此外，使用相當昂貴且不容易獲得之起始材料。
需要一種不需要保護基、以不太昂貴之基質為起始物、避免大量廢棄物且具有令人滿意之產率的合成途徑。
在下文中，鹵素意謂F、Cl、Br或I，較佳為Cl、Br或I；「烷基(alkyl)」意謂直鏈、分支鏈、環狀或環烷基，較佳為通常接受之含義直鏈或分支鏈烷基；若未另外陳述。「烷基」之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降基、金剛烷基及其類似基團；「環狀烷基(cyclic alkyl)」或「環烷基(cyclo alkyl)」意欲包括環脂族、雙環脂族及三環脂族殘基；「烷烴(alkane)」意謂直鏈、分支鏈或環狀烷烴，較佳為直鏈或分支鏈烷烴；「烷醇(alkanol)」意謂羥基烷烴，其中烷烴具有如上文所定義之含義，且其較佳具體實例亦如此；Ac 乙醯基；tBu 第三丁基； tBu 第三丁基；DBU 1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯；DABCO 1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷；DIPEA N-乙基-N,N-二異丙胺；DMA N,N-二甲基乙醯胺；DMF N,N-二甲基甲醯胺；EDTA-Na2 乙二胺四乙酸二鈉；己烷 異構己烷之混合物；NMP N-甲基-2-吡咯啶酮；OTf 三氟甲烷磺酸鹽，亦稱為三氟甲磺酸鹽；MPS KHSO5，亦稱為過氧單硫酸鉀或單過硫酸鉀，且以具有式2KHSO5KHSO4K2SO4之三合鹽形式以商標名Caroat®及Oxone®出售，因此KHSO5往往以此三合鹽形式使用；薩倫(salen) 由柳醛或經取代之柳醛衍生物與乙二胺或經取代之乙二胺縮合獲得之配位體；胺磺酸 HO-SO2-NH2；TEMPO 2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基；THF 四氫呋喃；二甲苯 1,2-二甲苯、1,3-二甲苯、1,4-二甲苯或其混合物；若未另外陳述。
本發明之標的為一種製備美托咪啶之方法，該方法包含步驟(N)及步驟(M1)；步驟(M1)包含反應(M1-反應)；反應(M1-反應)為在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物、
試劑(M-試劑)及試劑(M-A)之間的反應；試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：異氰化對甲苯磺醯基甲基、異氰化三氟甲烷磺醯基甲基、異氰化甲烷磺醯基甲基、異氰化苯磺醯基甲基、異氰化4-乙醯胺基苯磺醯基甲基及其混合物；試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺、尿素、烏洛托品(urotropine)、胺基甲酸乙酯、乙醯胺及其混合物；溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、C1-6烷醇、甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、水、乙醯胺及其混合物；且其中式(XXI)化合物係在步驟(N)中製備；步驟(N)包含反應(N-反應)；反應(N-反應)為式(XXII)化合物與催化劑(N-催化劑)之反應；
催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、經無機酸處 理之碳及其混合物。
較佳地，試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：異氰化對甲苯磺醯基甲基、異氰化苯磺醯基甲基及其混合物；更佳地，試劑(M-試劑)為異氰化對甲苯磺醯基甲基。
較佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺及其混合物；更佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、甲醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺及其混合物；甚至更佳地，試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、對甲苯磺醯胺、甲醯胺及其混合物；尤其地，試劑(M-A)為氨或甲醯胺。
較佳地，溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、乙醯胺及其混合物；更佳地，溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、胺基甲酸乙酯、甲醯胺、乙醯胺及其混合物。
較佳地，反應(M1-反應)係在化合物(M-化合物)存在下進行，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物；較佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混 合物；更佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物；甚至更佳地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、NaCN、K2CO3、tBuOK、tBuONa、Na2CO3及其混合物；尤其地，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、NaCN、tBuOK、tBuONa、Na2CO3及其混合物；更尤其地，化合物(M-化合物)為NaCN或氨。
試劑(M-A)可以其本身或以於溶劑(M-A)中之溶液形式使用。溶劑(M-A)與溶劑(M-溶劑)相同或不同，較佳相同，且包含與溶劑(M-溶劑)相同之溶劑群，在溶劑(M-溶劑)之所有較佳具體實例方面亦如此。
當試劑(M-A)為氨時，則試劑(M-A)較佳以溶液形式、較佳以甲醇溶液形式使用。
在胺基甲酸乙酯、甲醯胺及乙醯胺之情況下，試劑(M-A)可與溶劑(M-溶劑)相同且可用作溶劑(M-溶劑)。
反應(M1-反應)之反應溫度較佳為-10至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為10至180℃。
反應(M1-反應)可在對氛圍封閉或開放之系統中進行；反應(M1-反應)較佳在封閉系統中進行。
在封閉系統中，壓力主要取決於溶劑(M-溶劑)之沸點、氨之用量及反應(M1-反應)之反應溫度；反應(M1-反應)較佳在大氣壓至20巴、更佳大氣壓至10巴、甚至更佳大氣壓至5巴之壓力下進行。
反應(M1-反應)之反應時間較佳為30min至72h，更佳為 1h至48h，甚至更佳為2h至24h。
反應(M1-反應)可在恆溫下進行或可在反應進程期間修改溫度。舉例而言，反應可在第一溫度下進行某一時間，且接著在不同於第一溫度之第二溫度下進行既定時間；或者，可在反應期間連續地修改溫度。
使用較佳1.0至10mol當量、更佳1.1至5mol當量、甚至更佳1.1至3mol當量之試劑(M-試劑)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用一或多種不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之試劑(M-A)時，用作試劑(M-A)之不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之物質的總量較佳為1.0至10mol當量，更佳為1.1至5mol當量，甚至更佳為1.1至3mol當量，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用氨、甲醯胺、胺基甲酸乙酯或其混合物作為試劑(M-A)時，使用較佳1.0至100mol當量、更佳1.1至50mol當量、甚至更佳1.1至30mol當量之氨、甲醯胺、胺基甲酸乙酯或其混合物，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
當使用一或多種選自氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之群的物質及一或多種不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之物質作為試劑(M-A)時，氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之既定量及一或多種不同於氨、甲醯胺及胺基甲酸乙酯之物質的既定量合計達試劑(M-A)之總量；試劑(M-A)之總量較佳為1.0至100mol當量，更佳為1.1至50mol當量，甚至更佳為1.1至30mol當量，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
使用較佳1至15mol當量、更佳1至10mol當量、甚至更佳1至5mol當量之化合物(M-化合物)，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
溶劑(M-溶劑)之量較佳為式(XXI)化合物之重量的0.5至20倍，更佳1至10倍，甚至更佳2至5倍。
反應(M1-反應)較佳係在惰性氛圍下進行。
當使用三苯甲胺作為試劑(M-A)時，反應(M1-反應)之產物可為N-三苯甲基美托咪啶且三苯甲基殘基將必須移除。
在此情況下，較佳地，製備美托咪啶之方法包含另一步驟(M2)；步驟(M2)係在步驟(M1)之後進行；步驟(M2)包含反應(M2-反應)；反應(M2-反應)為用酸(M-去三苯甲基酸)處理反應(M1-反應)之產物。酸(M-去三苯甲基酸)較佳選自由以下組成之群：乙酸、丙酸、甲酸、HCl或其混合物。
酸(M-去三苯甲基酸)可以水溶液形式使用。
在反應(M1-反應)中試劑(M-試劑)及試劑(M-A)與式(XXI)化合物之反應可使用任何順序：式(XXI)化合物可首先與試劑(M-試劑)反應且接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物可首先與試劑(M-A)反應且接著添加試劑(M-試劑)；或式(XXI)化合物可同時與試劑(M-試劑)及試劑(M-A)反應，此具體實例更適用於試劑(M-A)與溶劑(M-溶劑)相同且為甲醯胺、胺基甲酸乙酯或乙醯胺(較佳為甲醯胺)的情況。
較佳地，式(XXI)化合物首先與試劑(M-試劑)反應且接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物同時與試劑(M-試劑)及試劑(M-A)反應。
因此，步驟(M1)可以三種替代形式進行，三種替代形式 為替代形式(M1-A1)、替代形式(M1-A2)及替代形式(M1-A3)。
替代形式(M1-A1)包含兩個步驟，步驟(M1-A1-1)及步驟(M1-A1-2)；步驟(M1-A1-1)包含反應(M1-A1-1)；反應(M1-A1-1)為式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)在化合物(M-化合物)存在下且在溶劑(M-溶劑)中之反應；步驟(M1-A1-2)包含反應(M1-A1-2)。
反應(M1-A1-2)為反應(M1-A1-1)之反應產物與試劑(M-A)在化合物(M-化合物)存在下且在溶劑(M-溶劑)中之反應。
反應(M1-A1-1)之反應溫度較佳為-10至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為10至180℃。
反應(M1-A1-2)之反應溫度較佳為20至250℃，更佳為50至200℃，甚至更佳為80至180℃。
較佳0.01至1mol當量、更佳0.1至0.5mol當量、甚至更佳0.2至0.3mol當量之化合物(M-化合物)用於反應(M1-A1-1)中，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
較佳1至10mol當量、更佳1至5mol當量、甚至更佳1至3mol當量之化合物(M-化合物)用於反應(M1-A1-2)中，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
替代形式(M1-A2)包含兩個步驟，步驟(M1-A2-1)及步驟(M1-A2-2)；步驟(M1-A2-1)包含反應(M1-A2-1)；反應(M1-A2-1)為式(XXI)化合物與試劑(M-A)在溶劑(M-溶劑)中之反應；步驟(M1-A2-2)包含反應(M1-A2-2)。
反應(M1-A2-2)為反應(M1-A2-1)之反應產物與試劑(M-試劑)在化合物(M-化合物)存在下且在溶劑(M-溶劑)中之反應。
反應(M1-A2-1)之反應溫度較佳為0至250℃，更佳為10至200℃，甚至更佳為20至180℃。
反應(M1-A2-2)之反應溫度較佳為-10至250℃，更佳為0至200℃，甚至更佳為20至180℃。
在試劑(M-A)不為氨及三苯甲胺之情況下，反應(M1-A2-1)可在酸(M1-A2-1)存在下進行；酸(M1-A2-1)係選自由以下組成之群：對甲苯磺酸、甲烷磺酸及苯磺酸；較佳0.01至1mol當量、更佳0.05至0.5mol當量、甚至更佳0.1至0.3mol當量之酸(M1-A2-1)用於反應(M1-A2-1)中，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
較佳1至10mol當量、更佳1至5mol當量、甚至更佳1至3mol當量之化合物(M-化合物)用於反應(M1-A2-2)中，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
替代形式(M1-A3)包含步驟(M1-A3-1)步驟(M1-A3-1)包含反應(M1-A3-1)；反應(M1-A3-1)為式(XXI)化合物與試劑(M-試劑)及試劑(M-A)在溶劑(M-溶劑)中之反應。
反應(M1-A3-1)之反應溫度較佳為0至250℃，更佳為20至200℃，甚至更佳為50至180℃。
反應(M1-A3-1)可在化合物(M-化合物)存在下進行；較佳1至10mol當量、更佳1至5mol當量、甚至更佳1至3mol當量之化合物(M-化合物)用於反應(M1-A3-1)中，mol當量係以式(XXI)化合物之mol計。
在所有此等三種替代形式情況下，試劑(M-試劑)、試劑(M-A)、化合物(M-化合物)及溶劑(M-溶劑)均如本文所定義，且所有其較佳具體實例亦如此。
當反應(M1-反應)完成時，美托咪啶可藉由標準方法來分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、過濾、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
較佳地，藉由在減壓下蒸發來移除反應混合物之揮發性組分。
較佳地，由反應(M1-反應)產生之反應混合物或由反應(M2-反應)產生之反應混合物可用溶劑(M-萃取)來萃取，溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：水、甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其組合；乙酸C1-8烷基酯較佳為乙酸C1-4烷基酯，更佳選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯；溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯及其混合物。
繼萃取之後可為萃取物過濾及濃縮。
較佳地，在用溶劑(M-萃取)萃取之後，由用溶劑(M-萃取)萃取產生之萃取物可用酸(M-酸)之水溶液萃取。酸(M-酸)較佳選自由以下組成之群：乙二酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、NH4Cl、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4及其混合物。
由用酸(M-酸)之水溶液萃取產生之萃取物可用溶劑(M-洗滌)洗滌。
較佳地，溶劑(M-洗滌)選自由以下組成之群：甲苯、苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、氯仿、乙酸C1-8烷基酯及其混合物；乙酸C1-8烷 基酯較佳為乙酸C1-4烷基酯，更佳選自由以下組成之群：乙酸乙酯、乙酸異丙酯及乙酸丁酯。
用溶劑(M-洗滌)洗滌之產物可藉由濃縮萃取物來分離。
在另一較佳具體實例中，可在不經以上提及之用溶劑(M-萃取)萃取的情況下，藉由與酸(M-酸)之水溶液混合來使由反應(M1-反應)產生之反應混合物或由反應(M2-反應)產生之反應混合物酸化。由此獲得之混合物可用溶劑(M-洗滌)洗滌，且產物可藉由濃縮分離。
若欲分離去質子化美托咪啶，則可藉由添加鹼(M-鹼化)或鹼(M-鹼化)之水溶液來使美托咪啶之鹽的懸浮液或溶液、較佳美托咪啶之鹽的水性懸浮液或溶液鹼化；鹼(M-鹼化)較佳選自由以下組成之群：NaHCO3、Na2CO3、NaOH及其混合物。
較佳地，以使得所得混合物之pH值為7至12、更佳8至10、甚至更佳8至9之量添加鹼(M-鹼化)。
在添加鹼(M-鹼化)之後，可用溶劑(M-萃取物)萃取水相，隨後藉由濃縮萃取物來分離產物。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後的任何有機相之任何洗滌均可用水、用鹼(M-鹼化)、用鹼(M-鹼化)之水溶液或用鹽水進行。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後的任何水相之任何萃取均用溶劑(M-萃取)進行。
較佳地，反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後的反應混合物首先在減壓下濃縮，接著用水稀釋且用如上文所述之酸(M-酸)酸化，用溶劑(M-洗滌)洗滌(溶劑(M-洗滌)較佳為甲苯)，用鹼(M-鹼化)鹼化(鹼(M-鹼化)較佳為NaHCO3之水溶液)，且接著用溶劑(M- 萃取)萃取(溶劑(M-萃取)較佳選自由以下組成之群：甲苯、二氯甲烷、乙酸異丙酯及乙酸乙酯)；隨後藉由濃縮萃取物分離產物。
在另一較佳具體實例中，在反應(M1-反應)之後或反應(M2-反應)之後藉由層析純化美托咪啶。
任何有機相均可較佳經MgSO4或Na2SO4乾燥。
任何濃縮均較佳藉由較佳在減壓下蒸餾來進行。
美托咪啶可經純化，較佳是藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化、更佳是藉由由環己烷與甲苯之混合物結晶來純化、甚至更佳是由環己烷：甲苯99：1 v/v結晶來純化。
美托咪啶亦可藉由與酸(M-酸性鹽)混合轉化成鹽，酸(M-酸性鹽)較佳以水溶液形式使用，酸(M-酸性鹽)較佳選自由以下組成之群：乙酸、乙二酸、HCl及H2SO4；接著，其可藉由過濾來分離且藉由在溶劑(M-結晶)中再結晶來純化，溶劑(M-結晶)較佳選自由以下組成之群：水、乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈、己烷、環己烷、庚烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；可使用不同溶劑(M結晶)重複再結晶。
較佳地，酸性無機固體物質為鋁矽酸鹽。
較佳地，酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：苯乙烯與二乙烯苯之共聚物及全氟分支鏈或直鏈聚乙烯，此等聚合物經SO3H基團官能化；更佳地，酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：含有超過5%之二乙烯苯之苯乙烯與二乙烯苯之共聚物(較佳為大網狀)及全氟聚乙烯，此等聚合物經SO3H基團官能化。
較佳地，用於處理碳之無機酸係選自由以下組成之群： HCl、H2SO4及HNO3。
較佳地，催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂、經HCl、H2SO4或HNCO3處理之碳及其混合物；更佳地，催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、H2SO4、BF3OEt2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂及其混合物。
較佳地，反應(N-反應)係在溶劑(N-溶劑)中進行；溶劑(N-溶劑)係選自由以下組成之群：水、第三丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物；較佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸及其混合物；更佳選自水、乙腈、丙腈、THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物；甚至更佳選自乙腈、THF、2-甲基-THF、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯及其混合物。
催化劑(N-催化劑)可以純形式或以水合物形式使用。
催化劑(N-催化劑)可以溶於溶劑(N-溶劑)中之溶液形式使用。
較佳地，催化劑(N-催化劑)與式(XXII)化合物之間的莫耳比為1：1000至10：1，更佳為1：100至5：1，甚至更佳為1：20至1：1，尤其為 1：10至1：2。
反應(N-反應)之反應溫度較佳為-20至200℃，更佳為0至150℃，甚至更佳為10至100℃。
反應(N-反應)可在對氛圍封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力主要取決於溶劑(N-溶劑)之沸點及反應(N-反應)之反應溫度。
反應(N-反應)較佳在0.01巴至20巴、更佳0.1至10巴、甚至更佳大氣壓至5巴之壓力下進行。更佳地，反應(N-反應)在開放系統中進行。
反應(N-反應)之反應時間較佳為30min至72h，更佳為1h至48h，甚至更佳為2h至24h。
或者，反應(N-反應)可以連續氣相反應形式藉由使蒸發之式(XXII)化合物在催化劑(N-催化劑)上方穿過來進行。此氣相反應可在惰性氣體存在下進行，該惰性氣體較佳選自由以下組成之群：氮氣、稀有氣體及二氧化碳。
反應(N-反應)之後，式(XXI)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、過濾、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
在步驟(N)中所獲得之式(XXI)化合物可呈如式(XXI)中所描繪之醛形式，但亦可呈其水合物或半縮醛形式。可作為來自步驟(N)之產物而產生之式(XXI)化合物之半縮醛可為如式(XXI)中所描繪之醛與選自由第三丁醇及異丙醇組成之群的醇之間或如式(XXI)中所描繪之醛與在反應(N-反應)之後的分離期間所用之任何醇之間的加成反應的產物。此水合物及此半縮醛亦可直接用於步驟(M1)。
當自反應(N-反應)獲得之式(XXI)化合物呈其水合物或 半縮醛形式時，水合物或半縮醛可藉由熟習此項技術者已知之標準反應轉化成醛。
較佳地，在步驟(O)中或在兩個步驟中製備式(XXII)化合物，該兩個步驟為步驟(O1)及步驟(O2)；步驟(O)包含反應(O-反應)；反應(O-反應)為式(XXIII)化合物與試劑(O-試劑)之反應；
試劑(O-試劑)係選自由以下組成之群：過氧乙酸、三氟過氧乙酸、過苯甲酸、3-氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、二甲基二氧、氫過氧化第三丁基、過氧化二苯甲醯基、氫過氧化異丙苯、氧氣、空氣、次氯酸鈉、KHSO5、Na2O2、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；步驟(O1)包含反應(O1-反應)；反應(O1-反應)為式(XXIII)化合物與水及與化合物(O1-化合物)之反應；化合物(O1-化合物)係選自由以下組成之群：溴、N-溴代丁二醯亞胺、氯、N-氯丁二醯亞胺、碘、N-碘丁二醯亞胺、IBr、BrCl及其混合物；步驟(O2)包含反應(O2-反應)；反應(O2-反應)為反應(O1-反應)之反應產物與鹼(O2-鹼)之反應；鹼(O2-鹼)係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物。
較佳地，試劑(O-試劑)係選自由以下組成之群：過氧乙酸、氫過氧化第三丁基、氧氣、空氣、次氯酸鈉、H2O2水溶液、溶解於乙酸中 之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；更佳地，試劑(O-試劑)為H2O2水溶液。
較佳地，反應(O-反應)係在溶劑(O-溶劑)中進行；溶劑(O-溶劑)係選自由以下組成之群：水；NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3或K2CO3之水溶液；苯；甲苯；NMP；二烷；丙酮；乙酸乙酯；甲基乙基酮；第三丁醇；乙腈；氯仿；二氯甲烷；及其混合物；較佳選自水；NaHCO3、Na2CO3、KHCO3或K2CO3之水溶液；甲苯；二烷；丙酮；乙酸乙酯；甲基乙基酮；第三丁醇；乙腈；二氯甲烷；及其混合物。
反應(O-反應)可在催化劑(O-催化劑)存在下進行；催化劑(O-催化劑)係選自由以下組成之群：三氟乙酸、三氟丙酮、Mn(薩倫)複合物、醛、N-氧化N-甲基啉、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基及其混合物；醛較佳為異丁醛或苯甲醛。
反應(O-反應)可在緩衝液(O-緩衝液)存在下進行；較佳地，緩衝液(O-緩衝液)為水性緩衝液且選自由以下組成之群：K2CO3/EDTA-Na2緩衝液、磷酸鹽緩衝液及熟習此項技術者已知之其他緩衝液；更佳地，緩衝液(O-緩衝液)為K2CO3/EDTA-Na2緩衝液。
反應(O-反應)之反應溫度較佳為-20至100℃，更佳為-10至80℃，甚至更佳為0至50℃。
反應(O-反應)可在對氛圍封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力取決於溶劑(O-溶劑)之沸點及反應(O-反應)之反應溫度。
反應(N-反應)較佳在0.01巴至20巴、更佳0.1至10巴、 甚至更佳大氣壓至5巴之壓力下進行。
更佳地，反應(O-反應)在開放系統中進行。
反應(O-反應)之反應時間較佳為30min至72h，更佳為1h至48h，甚至更佳為2h至24h。
反應(O-反應)之後，式(XXII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
較佳地，反應(O1-反應)及反應(O2-反應)在溶劑(O-溶劑)中進行，且溶劑(O-溶劑)如上文所定義，且其所有較佳具體實例亦如此。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)之反應溫度較佳為相同或不同的且彼此獨立地為-20至100℃，更佳為-10至80℃，甚至更佳為0至50℃。
反應(O1-反應)與反應(O2-反應)可彼此獨立地在對氛圍封閉或開放之系統中進行。
在封閉系統中，壓力取決於溶劑(O-溶劑)之沸點及分別反應(O1-反應)及反應(O-反應)之反應溫度。
反應(O1-反應)與反應(O2-反應)較佳彼此獨立地在0.01巴至20巴、更佳0.1至10巴、甚至更佳大氣壓至5巴之壓力下進行。
更佳地，反應(O1-反應)及反應(O2-反應)在開放系統中進行。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)之反應時間較佳彼此獨立地為30min至72h，更佳為1h至48h，甚至更佳為2h至24h。
反應(O1-反應)之反應產物及來自反應(O2-反應)之式(XXII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、 乾燥、濃縮、過濾、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
反應(O1-反應)及反應(O2-反應)可在不分離反應(O1-反應)之反應產物的情況下連續進行，其可在一個鍋中進行。
較佳地，不分離式(XXII)化合物，在步驟(O)或步驟(O2)之後分別在一個鍋中直接進行步驟(N)。為此，簡單地添加催化劑(N-催化劑)至分別由反應(O-反應)或由反應(O2-反應)產生之反應混合物中。
較佳地，在步驟(P)中製備式(XXIII)化合物；步驟(P)包含反應(P-反應)；在反應(P-反應)中，式(XXIV)化合物曝露於溫度(P-溫度)；
溫度(P-溫度)為0至300℃。
溫度(P-溫度)較佳為5至200℃，更佳為100至150℃。
反應(P-反應)可在溶劑(P-溶劑)中進行；溶劑(P-溶劑)係選自由以下組成之群：苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、1,2-二氯乙烷、NMP、二氯甲烷、氯仿及其混合物；較佳選自苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷及其混合物。
較佳地，反應(P-反應)在催化劑(P-催化劑)存在下進行；催化劑(P-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、KOH、NaOH、KHSO4、HNO3、H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、I2、Al2O3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、酸性不溶性無機固體、酸性離子交換樹脂、經無機 酸處理之碳及其混合物；較佳選自甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、H2SO4、KHSO4、H3PO4、酸性不溶性無機固體、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物。
較佳地，酸性不溶性無機固體為酸性鋁矽酸鹽或矽膠。
較佳地，用於處理碳之無機酸係選自由以下組成之群：HCl、H2SO4及HNO3。
較佳地，酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：苯乙烯與二乙烯苯之共聚物及全氟分支鏈或直鏈聚乙烯，此等聚合物經SO3H基團官能化；更佳地，酸性離子交換樹脂係選自由以下組成之群：含有超過5%之二乙烯苯之苯乙烯與二乙烯苯之共聚物(較佳為大網狀)及全氟聚乙烯，此等聚合物經SO3H基團官能化。
當反應(P-反應)在催化劑(P-催化劑)存在下進行時，溫度(P-溫度)較佳為0至200℃，更佳為10至150℃，甚至更佳為10至100℃。
反應(P-反應)可在氣相中藉由使蒸發之式(XXIV)化合物穿過加熱管來進行，該加熱管可裝有催化劑(P-催化劑)。
反應(P-反應)之後，式(XXIII)化合物可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
較佳地，在三個步驟中製備式(XXIV)化合物，該三個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)及步驟(Q3)；步驟(Q1)包含藉由式(XXV)化合物與試劑(Q1-試劑)反應之反應(Q1-反應)；
Q為Br、Cl或I；試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、丁基鋰、第二丁基鋰及其混合物；步驟(Q2)包含反應(Q2-反應)；反應(Q2-反應)為反應(Q1-反應)之反應產物與丙酮之反應；在步驟(Q3)中包含反應(Q3-反應)；反應(Q3-反應)為反應(Q2-反應)之反應產物與試劑(Q3-試劑)之反應；試劑(Q3-試劑)係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、乙二酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PQ4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
較佳地，Q為Br。
較佳地，試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、鋁、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂及其混合物。
反應(Q1-反應)可以催化劑(Q1-催化劑)催化。
催化劑(Q1-催化劑)係選自由以下組成之群：碘、1,2-二溴乙烷、TiCl4、AlCl3、PbCl2、BiCl3、LiCl及其混合物。
較佳地，試劑(Q3-試劑)為水或NH4Cl水溶液。
較佳地，反應(Q1-反應)在溶劑(Q1-溶劑)中執行。
較佳地，反應(Q2-反應)在溶劑(Q2-溶劑)中執行。
較佳地，反應(Q3-反應)在溶劑(Q3-溶劑)中執行。
較佳地，溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3- 溶劑)為相同或不同的且彼此獨立地選自THF、甲基-THF、NMP、乙醚、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、二異丙醚、1,2-二甲氧基乙烷、三C1-4烷基胺及其混合物；更佳選自THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、甲基-第三丁基醚、甲氧基環戊烷、三C1-4烷基胺及其混合物；甚至更佳選自由以下組成之群：THF、2-甲基-THF、1,2-二甲氧基乙烷、三乙胺及其混合物。
較佳地，溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3-溶劑)為相同的。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之反應溫度為相同或不同的且彼此獨立地較佳為-100至150℃，更佳為-60至100℃，且甚至更佳為-20至80℃。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)可在恆溫下進行或可在反應進程期間修改溫度。舉例而言，反應可在第一溫度下進行某一時間，且接著在不同於第一溫度之第二溫度下進行後續時間。或者，可在反應期間連續地修改溫度。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之反應時間相同或不同且彼此獨立地較佳為30min至48h，更佳為1至24h，甚至更佳為2至12h。
溶劑(Q1-溶劑)、溶劑(Q2-溶劑)及溶劑(Q3-溶劑)之量相同或不同且彼此獨立地較佳分別為式(XXV)化合物之重量、反應(Q1-反應)之反應產物的重量及反應(Q2-反應)之反應產物的重量的2至40倍，更佳為3至10倍，甚至更佳為5至7倍。
使用較佳1.0至10mol當量、更佳1.1至5mol當量、甚至更佳1.1至3mol當量之試劑(Q1試劑)，mol當量係以式(XXV)化合物 之mol計。
使用較佳1.0至10mol當量、更佳1.1至5mol當量、甚至更佳1.1至3mol當量之丙酮，mol當量係以式(XXV)化合物之mol計。
使用較佳1.0至100mol當量、更佳1.1至50mol當量、甚至更佳1.1至30mol當量之試劑(Q3-試劑)，mol當量係以式(XXV)化合物之mol或反應(Q2-反應)之反應產物之mol計。
較佳地，反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)在大氣壓下進行。
較佳地，反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)在惰性氛圍下進行。較佳地，惰性氛圍係藉由使用選自由以下組成之群的惰性氣體來達成：氬氣、另一稀有氣體、較低沸點之烷烴、氮氣及其混合物。
較低沸點烷烴較佳為C1-3烷烴，亦即甲烷、乙烷或丙烷。
反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)之後，反應(Q1-反應)之反應產物、反應(Q2-反應)之反應產物及式(XXIV)化合物分別可藉由標準方法分離，諸如蒸發揮發性組分、萃取、洗滌、乾燥、濃縮、結晶、蒸餾、層析及其任何組合。
較佳地，不分離反應(Q1-反應)之反應產物及反應(Q2-反應)之反應產物。
較佳地，反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)連續進行；較佳地，反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)在一個鍋中進行。
在另一較佳具體實例中，可在一個鍋中藉由添加試劑(Q1-試劑)至式(XXV)化合物與丙酮於溶劑(Q1-溶劑)中之混合物中來進行反應(Q1-反應)及反應(Q2-反應)；此後，較佳在同一鍋中進行反應(Q3- 反應)。
式(XXIV)化合物較佳使用習知方法分離，諸如蒸發揮發性組分、水解及視情況選用之酸化較高沸點殘餘物、萃取及蒸餾。
任何水相均可萃取，萃取較佳用溶劑(Q-萃取)進行。溶劑(Q-萃取)為苯、甲苯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
任何有機相均可較佳用硫酸鎂乾燥。
任何濃縮較佳藉由蒸餾，較佳在減壓下進行。
式(XXIV)化合物可較佳藉由結晶或在減壓下蒸餾來純化。
美托咪啶及式(XXI)及(XXII)化合物為手性化合物，且各式包含分別美托咪啶、式(XXI)化合物或式(XXII)化合物之任何對映異構體以及對映異構體之任何混合物。
對映異構體可藉由有機化學中已知之習知程序分離，諸如如Cordi等人，Synth.Commun.1996,26,1585-1593中關於美托咪啶所揭示在醇介質中重複結晶(+)酒石酸鹽。
式(XXV)化合物為已知化合物且可根據已知方法製備。
反應(M1-反應)、反應(M2-反應)、反應(N-反應)、反應(O-反應)、反應(O1-反應)、反應(O2-反應)、反應(P-反應)、反應(Q1-反應)、反應(Q2-反應)及反應(Q3-反應)中任何反應之進程均可藉由標準技術監測，諸如核磁共振光譜法(NMR)、紅外光譜法(IR)、高效液相層析(HPLC)、液相層析質譜法(LCMS)或薄層層析(TLC)，且可在起始材料之轉化率超過95%時或在不再可偵測到起始材料時開始對反應混合物進行處理。發生此過程所需之時間將取決於精確反應溫度及所有試劑之精確濃度，且可在各批次間變化。
一般而言，若未另外陳述，則任何有機相均可較佳經MgSO4或Na2SO4乾燥。
與先前技術相比，本發明之方法提供若干優勢：重要的是，僅使用便宜的試劑在少數個化學步驟中構建美托咪啶之整個碳構架。不需要保護基且因此所用材料之總量減少，以莫耳量計之批量大小增加。特定言之，不使用三苯甲基或縮醛保護基且不必保護咪唑。從而減少所需試劑之數目及量，且不需要保護或去除保護基步驟，廢棄物減少，此與當使用例如三苯甲基或縮醛保護基時相反。該方法具有良好產率。
實施例 方法
在Varian VNMRS 500(對於1H而言為500MHz且對於13C而言為125MHz)儀器上於CDCl3中記錄1H及13C NMR光譜。化學位移係參考TMS以百萬分率表示且耦合常數(J)以赫茲表示。
EI意謂電子電離質譜(70eV)，其係在AMD-604光譜儀上獲得。
ESI意謂電噴霧離子化質譜。
在使用之前自鈉/二苯甲酮羰自由基蒸餾THF；所獲得之無水THF在下文中稱為「無水THF」。
實施例1：經由有機鎂中間體製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇(式(XXIV)化合物)
將1-溴-2,3-二甲苯(式(XXV)化合物，其中Q為Br；8.43g，45.6mmol)溶解於無水THF(15mL)中且置放於滴液漏斗中。將存於無水THF(5mL)中之Mg線(1.10g，45.3mmol)單獨地置放於裝備有以上所提及之滴液漏斗、攪拌器及回流冷凝器之燒瓶中。經由滴液漏斗添加 1-溴-2,3-二甲苯溶液(1.0mL)且藉由添加1,2-二溴乙烷(3滴)起始反應，且接著添加其餘1-溴-2,3-二甲苯溶液。以維持稍微回流之速率添加滴液漏斗之內容物。添加完成之後，回流混合物1h且接著冷卻至0℃。逐滴添加無水丙酮(4.2mL，58mmol)於無水THF(15mL)中之溶液且在0與20℃之間的溫度下攪拌混合物3h。將混合物傾入飽和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷(5次，每次50mL)萃取，經Na2SO4乾燥且在減壓下蒸發。經由矽膠管柱層析分離主要產物，己烷：乙酸乙酯作為溶離劑(v/v 15：1至10：1梯度)，得到3.50g(47%)標題化合物。
1HNMR：1.68(s,6H),1.70(s,1H),2.29(s,3H),2.50(s,3H),7.03至7.10(m,2H),7.29至7.32(m,1H)。
13C NMR：17.72,21.08,31.24,73.71,123.11,125.02,129.02,135.09,138.69,145.47。
MS(EI)：164(12),149(35),146(100),131,116,105,91。
實施例2：經由有機鋰中間體製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇(式(XXIV)化合物)
在裝備有溫度計及攪拌棒之燒瓶中，將1-溴-2,3-二甲苯(式(XXV)化合物，其中Q為Br；4.25g，23.0mmol)溶解於無水THF(20mL)中。將混合物冷卻至-78℃。經由注射器逐滴添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，17.5mL，28.0mmol)，保持溫度低於-70℃。當添加完全時，使混合物維持在-78℃且在此溫度下攪拌1h。接著，在-78℃下添加無水丙酮(1.85mL，25.2mmol)於無水THF(5mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物30min，移除冷卻槽，且使混合物達至室溫。將混合物傾入飽和NH4Cl水溶液(100mL)中，用己烷(4次，每次50mL)萃取，經Na2SO4乾燥，且藉由使用己烷：乙酸乙酯作為溶離劑(v/v 32：1)經由矽膠管柱層析來純化，得到3.45g(91%)標題化合物。
所量測到之NMR光譜與實施例1中所記錄一致。
實施例3：1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯，式(XXIII)化合物
將根據實施例1或實施例2製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙-2-醇(式(XXIV)化合物)(1.10g，6.70mmol)溶解於苯(20mL)中，且添加單水合對甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌混合物3h。添加矽膠(200mg)，且繼續攪拌約16小時，且接著使反應混合物回流30min。冷卻至室溫之後，將混合物過濾，用K2CO3水溶液洗滌，以習知方式乾燥，且在減壓下濃縮，得到0.90g(92%)標題化合物。
1H NMR：2.02(m,3H),2.21(s,3H),2.28(s,3H),4.82(m,1H),5.17(m,1H),6.97(m,1H),7.05(m,2H)。
實施例4：2-(2,3-二甲基苯基)甲基氧 ，式(XXII)化合物
藉由將K2CO3(20.7g)及EDTA-Na2(11.5mg)溶解於水(100mL)中製備緩衝液。將根據實施例3製備之1,2-二甲基-3-(2-丙烯基)苯(式(XXIII)化合物)(0.90g，6.16mmol)溶解於二氯甲烷與乙腈之混合物(v/v 1：1，60mL)中，且添加如上文所述製備之緩衝液(9.3mL)。向所得混合物中首先添加1,1,1-三氟丙酮(60μL)且接著添加過氧化氫(30%水溶液，6.2mL，60.7mmol)且在室溫下攪拌混合物2h。用水(100mL)稀釋反應混合物，分離有機相，且用二氯甲烷(2次，每次50mL)萃取水相。將合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，且藉由使用己烷：乙酸乙酯作為溶離劑(v/v 32：1)經由矽膠管柱層析純化殘餘物，得到851mg(85%)標題化合物。
1H NMR：1.59(s,3H),2.28(s,3H),2.31(s,3H),2.83(br d,J=5.4,1H),2.98(d,J=5.4Hz,1H),7.08(m,2H),7.21(m,1H)。
MS(EI)：162,147,133,117(100)。
實施例5：2-(2,3-二甲基苯基)丙醛，式(XXI)化合物
將根據實施例4製備之2-(2,3-二甲基苯基)甲基氧(式(XXII)化合物)(0.84g，5.18mmol)溶解於無水二氯甲烷(50mL)中且在室溫下添加粉末狀水合Cu(BF4)2(318mg)。在室溫下2h之後，將混合物用水洗滌，經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮，得到0.84g(100%)標題產物。
1H NMR：1.40(d,J=7.1Hz,3H),2.25(s,3H),2.32(s,3H),3.89(qd,J=7.1,1.0Hz,1H),6.89至6.92(m,1H),7.12(m,2H),9.67(d,J=1.0Hz,1H)。
實施例6：美托咪啶
將根據實施例5製備之2-(2,3-二甲基苯基)丙醛(式(XXI)化合物)(2.43g，15.0mmol)及異氰化對甲苯磺醯基甲基(2.73g，14.0mmol)與EtOH(30mL)混合。向經攪拌之懸浮液中添加粉末狀NaCN(73mg，1.5mmol)。在室溫下攪拌混合物1h，且接著在減壓下蒸發至乾燥。將殘餘物置放於安瓿中且用NH3所飽和之MeOH(50mL)處理。在油浴中將安瓿加熱至110℃持續三天。
將此實驗再重複一次(2-(2,3-二甲基苯基)丙醛：3.24g，20.0mmol；異氰化對甲苯磺醯基甲基：3.90g，20.0mmol)。
將兩種反應混合物合併，蒸發至乾燥，溶解於二氯甲烷(150mL)中且依次用10%(w/w)Na2CO3水溶液(200ml)及水(200ml)洗滌，以習知方式乾燥，在減壓下蒸發且藉由使用二氯甲烷：甲醇作為溶離劑(v/v 15：1至10：1梯度)經由矽膠管柱層析來純化，得到3.0g(44%)呈黏性油狀物之美托咪啶。美托咪啶係由甲苯：環己烷結晶，且接著由乙醇水溶液再結晶。
1H NMR：1.56(d,J=7.2Hz,3H),2.18(s,3H),2.25(s,3H),4.35(q,J=7.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.93(dd,J=6.6,2.2Hz,1H),6.99至7.05(m,2H),7.30(d,J=1.1Hz,1H),9.84(寬峰s,1H)。
13C NMR：14.65,20.72,20.88,14.12,117.61,124.62,125.53,127.91,134.05, 134.60,136.76,141.11,143.23。
MS(ESI)：201[M+H]+

Claims (13)

  1. 一種製備美托咪啶(medetomidine)之方法，該方法包含步驟(N)及步驟(M1)；步驟(M1)包含反應(M1-反應)；反應(M1-反應)為在溶劑(M-溶劑)中式(XXI)化合物、 試劑(M-試劑)及試劑(M-A)之間的反應；試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：異氰化對甲苯磺醯基甲基、異氰化三氟甲烷磺醯基甲基、異氰化甲烷磺醯基甲基、異氰化苯磺醯基甲基、異氰化4-乙醯胺基苯磺醯基甲基及其混合物；試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺、尿素、烏洛托品(urotropine)、胺基甲酸乙酯、乙醯胺及其混合物；溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、C1-6烷醇、甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、水、乙醯胺及其混合物；且其中式(XXI)化合物係在該步驟(N)中製備；步驟(N)包含反應(N-反應)；反應(N-反應)為式(XXII)化合物與催化劑(N-催化劑)之反應； 催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、HCl、HBr、H2SO4、HNO3、 H3PO4、HClO4、BCl3、BBr3、BF3OEt2、BF3SMe2、BF3THF、MgCl2、MgBr2、MgI2、AlCl3、Al(O-C1-4烷基)3、SnCl4、TiCl4、Ti(O-C1-4烷基)4、ZrCl4、Bi2O3、BiCl3、ZnCl2、PbCl2、FeCl3、ScCl3、NiCl2、Yb(OTf)3、Yb(Cl)3、GaCl3、AlBr3、Ce(OTf)3、LiCl、Cu(BF4)2、Cu(OTf)2、NiBr2(PPh3)2、NiBr2、NiCl2、Pd(OAc)2、PdCl2、PtCl2、InCl3、酸性無機固體物質、酸性離子交換樹脂、經無機酸處理之碳及其混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中試劑(M-試劑)係選自由以下組成之群：異氰化對甲苯磺醯基甲基、異氰化苯磺醯基甲基及其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之方法，其中試劑(M-A)係選自由以下組成之群：氨、胺磺酸、對甲苯磺醯胺、苯磺醯胺、4-乙醯胺基苯磺醯胺、三苯甲胺、甲醯胺及其混合物。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中一或多項之方法，其中溶劑(M-溶劑)係選自由以下組成之群：N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、己醇、水、甲醯胺、1,2-二甲氧基乙烷、NMP、甲苯、乙腈、丙腈、胺基甲酸乙酯、N,N-二甲基乙醯胺、乙醯胺及其混合物。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中一或多項之方法，其中反應(M1-反應)係在化合物(M-化合物)存在下進行，化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、DBU、DABCO、三乙胺、三丁胺、4-二甲胺基吡啶、吡啶、tBuOK、tBuONa、NaHCO3、Na2CO3、(NH4)HCO3、(NH4)2CO3、KHCO3、K2CO3、NaOAc、KOAc、NaOH、KOH、Ca(OH)2、KF及其混合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中化合物(M-化合物)係選自由以下組成之群：氨、三苯甲胺、NaCN、KCN、哌啶、tBuOK、tBuONa、KOH、K2CO3、Na2CO3、KF及其混合物。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中一或多項之方法，其中式(XXI) 化合物首先與試劑(M-試劑)反應且接著添加試劑(M-A)；或式(XXI)化合物首先與試劑(M-A)反應且接著添加試劑(M-試劑)；或式(XXI)化合物同時與試劑(M-試劑)及試劑(M-A)反應。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中一或多項之方法，其中該催化劑(N-催化劑)係選自由以下組成之群：乙酸、甲酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HCl、HBr、H2SO4、H3PO4、BCl3、BF3OEt2、MgCl2、MgBr2、AlCl3、ZnCl2、Cu(BF4)2、鋁矽酸鹽、酸性離子交換樹脂、經HCl、H2SO4或HNO3處理之碳及其混合物。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中一或多項之方法，其中反應(N-反應)係在溶劑(N-溶劑)中進行；溶劑(N-溶劑)係選自由以下組成之群：水、第三丁醇、異丙醇、乙腈、丙腈、THF、甲基-THF、NMP、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、氯苯、己烷、環己烷、乙酸乙酯、乙酸、甲酸、三氟乙酸及其混合物。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中一或多項之方法，其中式(XXII)化合物係在步驟(O)中或在兩個步驟中製備，該兩個步驟為步驟(O1)及步驟(O2)；步驟(O)包含反應(O-反應)；反應(O-反應)為式(XXIII)化合物與試劑(O-試劑)之反應； 試劑(O-試劑)係選自由以下組成之群：過氧乙酸、三氟過氧乙酸、 過苯甲酸、3-氯過苯甲酸、單過氧鄰苯二甲酸、二甲基二氧、氫過氧化第三丁基、過氧化二苯甲醯基、氫過氧化異丙苯、氧氣、空氣、次氯酸鈉、KHSO5、Na2O2、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物；步驟(O1)包含反應(O1-反應)；反應(O1-反應)為式(XXIII)化合物與水及與化合物(O1-化合物)之反應；化合物(O1-化合物)係選自由以下組成之群：溴、N-溴代丁二醯亞胺、氯、N-氯丁二醯亞胺、碘、N-碘丁二醯亞胺、IBr、BrCl及其混合物；步驟(O2)包含反應(O2-反應)；反應(O2-反應)為反應(O1-反應)之反應產物與鹼(O2-鹼)之反應；鹼(O2-鹼)係選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及其混合物。
  11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中試劑(O-試劑)係選自由以下組成之群：過氧乙酸、氫過氧化第三丁基、氧氣、空氣、次氯酸鈉、H2O2水溶液、溶解於乙酸中之H2O2、溶解於三氟乙酸中之H2O2及其混合物。
  12. 如申請專利範圍第10項或第11項之方法，其中式(XXIII)化合物係在步驟(P)中製備；步驟(P)包含反應(P-反應)；在反應(P-反應)中，式(XXIV)化合物曝露於溫度(P-溫度)； 溫度(P-溫度)為0至300℃。
  13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中式(XXIV)化合物係在三個 步驟中製備，該三個步驟為步驟(Q1)、步驟(Q2)及步驟(Q3)；步驟(Q1)包含藉由式(XXV)化合物與試劑(Q1-試劑)反應之反應(Q1-反應)； Q為Br、Cl或I；試劑(Q1-試劑)係選自由以下組成之群：鋰、鎂、鋁、鋅、鈣、氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂、丁基鋰、第二丁基鋰及其混合物；步驟(Q2)包含反應(Q2-反應)；反應(Q2-反應)為反應(Q1-反應)之反應產物與丙酮之反應；在步驟(Q3)中包含反應(Q3-反應)；反應(Q3-反應)為反應(Q2-反應)之反應產物與試劑(Q3-試劑)之反應；試劑(Q3-試劑)係選自由以下組成之群：水、甲醇、乙醇、乙二酸、檸檬酸、NH4Cl、HCl、HBr、HNO3、H2SO4、H3PO4、乙酸、丙酸、甲酸及其混合物。
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