TW201334774A - 使用β－羥基－β－甲基丁酸鹽與精胺酸及麩醯胺酸促進糖尿病性潰瘍康復的方法 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其用於治療出現以下至少一項之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍之方法中：(a)血清白蛋白含量小於或等於4.0g/dL，及/或(b)踝-肱指數(Ankle-Brachial Index)小於1.0。本發明亦揭示β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合之用途，其用於製造用於治療出現以下至少一項之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍之藥劑：(a)血清白蛋白含量小於或等於4.0g/dL，及/或(b)踝-肱指數小於1.0。在某些實施例中，β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之該組合係經由營養組合物經口投與。
Description
本發明係關於使用包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽與精胺酸及麩醯胺酸之組合之營養組合物促進營養失調及/或下肢血流減少之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。更具體而言，本發明係關於促進白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL、踝-肱指數(Ankle-Brachial Index)小於1.0或二者皆有之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。
糖尿病係由胰島素產生不足或對其敏感性降低引起之碳水化合物代謝病症。在糖尿病患者中，體細胞使用葡萄糖之正常能力受抑制，由此增加血糖含量。隨著更多葡萄糖在血液中積聚，過量糖在尿中排泄出來。糖尿病之相應症狀包含尿量及頻率增加、口渴、饑餓、體重減輕及虛弱。
糖尿病有兩種變化形式。1型糖尿病係需要投與胰島素之胰島素依賴性糖尿病。在患有1型糖尿病之個體患者中，胰腺不分泌胰島素且因此必須藉由注射或吸入來獲取。2型糖尿病可藉由膳食限制、口服抗高血糖藥物及/或投與胰島素來控制。2型糖尿病可歸因於胰島素之胰腺分泌緩慢及靶組織對胰島素作用之敏感性降低。
許多糖尿病患者面對的一個重要問題係通常在下肢上(例如在足上)形成之糖尿病性潰瘍之不期望形成。糖尿病性潰瘍係在皮膚表面形成之開放傷口且尤其對於彼等營養不良或營養失調及/或下肢血流減少(包含足血流減少)之糖尿病患者而言可極難康復並閉合。即使給予患有糖尿病性潰瘍之糖尿病患者採用標準之照護(充分傷口清潔及敷料更換等)，但許多糖尿病患者仍需要額外幫助以使該等類型之傷口充分康復且閉合。
迄今，已用眾多基於醫藥之療法、裝置及營養組合物來治療該等糖尿病性潰瘍。通常，營養組合物已包含抗氧化劑、鋅及蛋白質來嘗試促進傷口康復。儘管該等方式中之一些已小有成就，但所有方式皆未證實足以完全解決該問題。
因此，需要藥理療法及裝置療法之替代以供治療糖尿病個體之糖尿病性潰瘍且改良其康復及閉合速率。用於治療糖尿病性潰瘍且改良其康復速率之營養組合物及方法將尤其有益。
本發明係關於促進營養失調及/或下肢血流減少(包含足血流減少)之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍(包含糖尿病性足潰瘍)康復之方法。糖尿病個體可具有小於或等於4.0 g/dL之血清白蛋白含量，此指示其具有營養失調之風險；及/或可具有小於1.0之踝肱指數，此指示該個體可具有減少的足血流。本文所闡述之方法利用包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物，將該組合物投與糖尿病個體以促進糖尿病性潰瘍康復。
一實施例係關於促進血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。該方法包括向該個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
另一實施例係關於促進踝-肱指數小於1.0之糖尿病個體之糖尿病
性潰瘍康復之方法。該方法包括向該個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
另一實施例係關於促進血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL且踝-肱指數小於1.0之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。該方法包括向該個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
另一實施例係關於促進營養失調糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。該方法包括向該營養失調糖尿病個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
另一實施例係關於促進下肢血流減少之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。該方法包括向該個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
另一實施例係關於促進下肢血流減少之營養失調糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之方法。該方法包括向該個體投與包括β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
已意外地發現，投與包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合之營養組合物顯著促進營養失調、具有變得營養失調之風險及/或下肢血流減少之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍、且特定而言糖尿病性足潰瘍康復。在一些實施例中，糖尿病個體將具有小於或等於4.0 g/dL之血清白蛋白含量及/或小於1.0之踝-肱指數。該等驚人發現顯示，此營養組合物能夠促進營養失調及/或下肢血流減少之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復。令人驚奇地，營養組合物促進糖尿病性潰瘍康復而不改變或影響糖尿病個體之營養或血流。
因此，本發明之營養組合物及方法可提供可促進糖尿病個體之糖尿病性潰瘍康復之替代性或補充性治療選擇。可有利地達成該等益處而無先前使用口服合成藥理方式可見之併發症。
本發明係關於有助於及/或促進患有I型或II型糖尿病且營養失調、具有變得營養失調之風險及/或下肢血流減少(包含足血流減少)之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍、且特定而言糖尿病性足潰瘍康復之方法。在一些實施例中，該等方法係關於血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL及/或踝-肱指數小於1.0之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍之康復並利用包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。滿足該等標準中之一者或兩者之糖尿病個體營養失調、具有變得營養失調之風險及/或下肢血流減少。因此，該等糖尿病個體因通常不維持健康生活方式而使患糖尿病性潰瘍(例如糖尿病性足潰瘍)之風險增加。一旦糖尿病個體罹患糖尿病性潰瘍(例如糖尿病性足潰瘍)，即使給予適當標準之照護亦可極難使潰瘍完全康復且閉合。
本文所揭示之營養組合物及方法針對糖尿病個體之長期糖尿病性潰瘍問題、且具體而言針對可尤其造成困擾之糖尿病性足潰瘍提供營養解決方案。本文所揭示之方法提供不需要醫藥藥物或裝置且可用於以及時且一致之方式促進糖尿病性潰瘍康復之替代性治療選擇。在解決糖尿病性潰瘍康復問題的同時，本發明之營養組合物不影響糖尿病個體之血清白蛋白含量及/或下肢血流。
本發明之多個實施例之該等及其他可選要素或特徵詳細闡述於下文中。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「促進康復」係指促進糖尿病性潰瘍傷口(例如糖尿病性足潰瘍傷口)康復或改良其康復速率，以使得糖尿病性潰瘍傷口閉合且康復。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「糖尿病性潰瘍」或
「神經病性潰瘍」係指糖尿病個體之與糖尿病相關之包含下肢潰瘍之潰瘍。糖尿病性潰瘍之一特定實例係糖尿病性足潰瘍。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「糖尿病患者」或「糖尿病個體」係指患有I型或II型糖尿病之個體。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「營養組合物」及「營養配方」可互換使用且係指適用於經口投與人類之營養液體、營養粉末、營養固體、營養半固體及營養半液體。營養組合物可代表唯一、主要或補充性營養來源。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「營養液體」係指呈即飲式液體形式、濃縮形式之營養產物及在使用之前藉由重構本文所闡述之營養粉末製造之營養液體。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「營養粉末」係指可在服用之前用水或另一水性液體重構之呈可流動或可舀取形式之營養產物，且包含噴霧乾燥及乾混合/乾摻和粉末。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「營養半固體」係指性質(例如剛性)介於固體與液體中間之營養產物。一些半固體實例包含布丁、明膠及麵糰。
除非另有說明，否則如本文所使用之術語「營養半液體」係指性質(例如流動性)介於液體與固體中間之營養產物。一些半液體實例包含稠奶昔(thick shake)及液體凝膠。
術語「殺菌釜」及「經殺菌釜滅菌」在本文中可互換使用，且除非另有說明，否則係指用營養液體填充容器、最通常金屬罐或其他類似包裝且然後使填充有液體之包裝經受必需的加熱滅菌步驟以形成經殺菌釜滅菌之營養液體產物之慣例。
術語「無菌」及「無菌滅菌」在本文中可互換使用，且除非另有說明，否則係指經包裝產物不依賴上述殺菌釜包裝步驟之製造，其
中在填充之前將營養液體及包裝分開滅菌，且然後在滅菌或無菌處理條件下組合以形成經滅菌的、無菌包裝的營養液體產物。
除非另有說明，否則本文所使用之術語「脂肪」及「油」可互換使用且係指自植物或動物衍生或處理之脂肪或脂質材料。該等術語亦包含合成脂肪或脂質材料，只要該等合成材料適於經口投與人類即可。
除非另有說明，否則本文所用之所有百分比、份數及比率皆係以總產物之重量計。除非另有說明，否則與所列出之成份相關之所有該等重量皆係基於有效含量，且因此不包含市售材料中可能包含之溶劑或副產物。
除非另有說明或提及特徵或限制之上下文明確暗示相反之狀況，否則本發明中所有提及單數特徵或限制時皆應包含相應複數特徵或限制，反之亦然。
除非另有說明或提及方法或製程步驟之組合之上下文明確暗示相反之狀況，否則本文所使用之方法或製程步驟之所有組合皆可以任一順序實施。
本發明之營養組合物之多個實施例亦可實質上不含任何本文所闡述之可選或所選成份或特徵，前提係剩餘營養組合物仍含有如本文所闡述之所有所需成份或特徵。在此背景下且除非另有說明，否則術語「實質上不含」意指所選組合物含有小於功能量之可選成份，通常以該可選或所選必需成份之重量計小於約1%，包含小於約0.5%，包含小於約0.1%，且亦包含0%。
本文所闡述之營養組合物及方法可包括本文所闡述之產物或方法之要素以及本文所闡述或原本可用於營養產物應用中之任何額外或可選要素，由其組成或基本上由其組成。
本發明之多種方法藉由向某些已定義子類之糖尿病個體投與如本文所闡述之營養組合物來為該等糖尿病個體提供多種促進糖尿病性潰瘍(包含糖尿病性足潰瘍)康復之選擇。本發明之方法尤其適用於營養失調或具有營養失調之風險之糖尿病個體、下肢血流減少(包含足血流減少)之糖尿病個體及營養失調(或具有變得營養失調之風險)且下肢血流減少之糖尿病個體。熟習此項技術者可容易地確定糖尿病個體是否營養失調、是否具有營養失調之風險及/或下肢血流是否減少(與無糖尿病健康個體相比，包含足血流減少)。
糖尿病個體中可因多種因素而發生糖尿病性潰瘍、且具體而言糖尿病性足潰瘍，例如足骨結構構造之機械變化、外周神經病變及外周動脈疾病，所有該等因素皆在糖尿病人群中具有較高發生頻率。所有類型之糖尿病性潰瘍之治療及/或康復促進(包含促進康復至傷口完全閉合)皆係在本發明之範疇中。在一具體實施例中，本發明係關於糖尿病性足潰瘍之治療及/或康復促進，包含促進康復至傷口完全閉合。
本文所闡述之方法利用如本文進一步闡述之投與糖尿病個體之營養組合物以促進糖尿病性潰瘍康復。在一實施例中，營養組合物包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽、麩醯胺酸及精胺酸。β-羥基-β-甲基丁酸鹽適宜以β-羥基-β-甲基丁酸鈣存在。如本文所闡述之營養組合物亦可包含一或多種額外營養成份(例如蛋白質、碳水化合物、脂肪、維生素、礦物質及諸如此類)以及其他可選成份(例如甜味劑)。
在本發明之一些實施例中，接受投與如本文所闡述之營養組合物之糖尿病個體具有指示糖尿病個體營養失調或具有營養失調之風險之血清白蛋白含量。血清白蛋白測試法量測血液之澄清液體部分中此蛋白質之含量。在本發明之一些實施例中，糖尿病個體之血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL、或甚至小於或等於3.7 g/dL、或甚至小於或
等於3.5 g/dL、或甚至小於或等於3.0 g/dL、或甚至小於或等於2.7 g/dL、或甚至小於或等於2.5 g/dL、或甚至小於或等於2.2 g/dL、或甚至小於或等於2.0 g/dL。在一些實施例中，糖尿病個體之血清白蛋白含量可係約2.0 g/dL至小於或等於4.0 g/dL、或甚至約2.0 g/dL至約3.5 g/dL、或甚至約2.0 g/dL至約3.0 g/dL。血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL通常指示身體吸收及消化之蛋白質之量不足，且指示個體(包含糖尿病個體)之營養失調狀態。糖尿病個體之營養失調可因個體身體已處於糖尿病性狀態中而尤其造成困擾，且營養失調只會使個體之總體健康進一步惡化且使傷口甚至更難癒合。由於營養失調，糖尿病個體總體上更易患糖尿病性潰瘍、且具體而言糖尿病性足潰瘍。
在本發明之一些其他實施例中，投與如本文所闡述之營養組合物之糖尿病個體具有指示糖尿病個體下肢血流減少(包含足血流減少)之踝-肱指數(ABI)。ABI係小腿血壓與臂血壓之比值。與臂相比，腿血壓較低指示動脈阻塞(外周血管性疾病)。ABI係藉由將踝處之收縮壓除以臂中之收縮壓來計算。許多糖尿病患者具有低ABI，此導致下肢血流減少，此可促進形成糖尿病性潰瘍、且具體而言糖尿病性足潰瘍。在本發明之一些實施例中，糖尿病個體之ABI小於1.0、或甚至小於0.9、或甚至小於0.8、或甚至小於0.7、或甚至小於0.6、或甚至小於0.5、或甚至小於0.4、或甚至小於0.3。在一些實施例中，糖尿病個體之ABI可係約0.3至1.0、或甚至約0.3至約0.9、或甚至約0.3至約0.8、或甚至約0.3至約0.7、或甚至約0.3至約0.6、或甚至約0.3至約0.5。在其他實施例中，糖尿病個體之ABI可係0.2或0.3、或甚至0.4、或甚至0.5、或甚至0.6、或甚至0.7、或甚至0.8、或甚至0.9。
ABI含量小於1.0通常指示包含糖尿病個體之個體之下肢血流減少、且特定而言足血流減少。糖尿病個體之下肢血流減少可因個體身體已處於糖尿病性狀態中而尤其造成困擾，且血流減少只會使個體之
總體健康進一步惡化且使傷口更難康復。由於下肢血流減少，糖尿病個體總體上更易患糖尿病性潰瘍、且具體而言糖尿病性足潰瘍。
在本發明之一些其他實施例中，投與如本文所闡述之營養組合物之糖尿病個體具有指示糖尿病個體營養失調或具有營養失調之風險之血清白蛋白含量且具有指示糖尿病個體下肢血流減少(包含足血流減少)之踝-肱指數(ABI)。在該等實施例中，由於糖尿病個體既營養失調或具有營養失調之風險且下肢血流亦減少，故該個體患糖尿病性潰瘍、且特定而言糖尿病性足潰瘍之風險增加。在該等實施例中，糖尿病個體之血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL、或甚至小於或等於3.7 g/dL、或甚至小於或等於3.5 g/dL、或甚至小於或等於3.0 g/dL、或甚至小於或等於2.7 g/dL、或甚至小於或等於2.5 g/dL、或甚至小於或等於2.2 g/dL、或甚至小於或等於2.0 g/dL。在一些實施例中，糖尿病個體之血清白蛋白含量可係約2.0 g/dL至小於或等於4.0 g/dL、或甚至約2.0 g/dL至約3.5 g/dL、或甚至約2.0 g/dL至約3.0 g/dL且具有以下ABI：小於1.0、或甚至小於0.9、或甚至小於0.8、或甚至小於0.7、或甚至小於0.6、或甚至小於0.5、或甚至小於0.4、或甚至小於0.3。在一些實施例中，糖尿病個體之ABI可係約0.3至1.0、或甚至約0.3至約0.9、或甚至約0.3至約0.8、或甚至約0.3至約0.7、或甚至約0.3至約0.6、或甚至約0.3至約0.5。在其他實施例中，糖尿病個體之ABI可係0.2、或0.3、或甚至0.4、或甚至0.5、或甚至0.6、或甚至0.7、或甚至0.8、或甚至0.9。
根據本發明之方法，為促進血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL及/或ABI小於1.0之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍、且具體而言糖尿病性足潰瘍康復，適宜向糖尿病個體投與如本文所闡述之包含β-羥基-β-甲基丁酸鹽、麩醯胺酸及精胺酸之營養組合物達以下時間段：至少1週、或甚至至少2週、或甚至至少3週、或甚至至少4週、或甚至至少5
週、或甚至至少6週、或甚至至少7週、或甚至至少8週、或甚至至少9週、或甚至至少10週、或甚至至少11週、或甚至至少12週、或甚至至少14週、或甚至至少16週、或甚至至少18週、或甚至至少24週或更久。在一些實施例中，向糖尿病個體連續投與營養組合物達6個月、或甚至12個月、或甚至18個月、或甚至24個月或更長，包含在糖尿病個體壽命內連續投與。在一具體實施例中，向糖尿病個體投與營養組合物達約16週。
在如上文所闡述之投與階段期間，糖尿病個體適宜每日服用至少一份量營養組合物，且在一些實施例中，可每日服用2份量、3份量、4份量或甚至更多份量。在合意實施例中，糖尿病個體每天服用2份量營養組合物以接受期望量之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、麩醯胺酸及精胺酸。每一份量係適宜以單獨、未分開劑量投與，但亦可將該份量分成兩個或更多個部分或分開份量以在當天分兩次或更多次投與。本發明之方法包含逐日連續投與以及週期性或限制性投與，但通常期望逐日連續投與。本發明之方法希望以作為長期、連續、每日膳食補充物適宜每日施加。
用於本發明方法中之營養組合物包含通常呈HMB鈣形式之β-羥基-β-甲基丁酸鹽(HMB)與麩醯胺酸及精胺酸之組合。營養組合物可以任何已知或原本適宜口服產物形式調配並投與，只要其包含HMB、麩醯胺酸及精胺酸即可。任何固體、液體、半固體、半液體或粉末形式(包含其組合或變化形式)皆適用於本文所闡述之方法中，前提係該等形式允許將亦如本文所定義之成份安全且有效地經口遞送至糖尿病個體。在一尤其合意之實施例中，營養組合物係與水混合形成所服用重構液體之營養粉末。
營養液體包含濃縮營養液體及即食營養液體，且將包含如本文所詳述之HMB、麩醯胺酸及精胺酸。該等營養液體最通常調配成懸浮液或乳液，但其他液體形式亦在本發明之範疇中。
適宜使用之營養乳液可係包括蛋白質、脂肪及碳水化合物之水性乳液。該等乳液通常係在約1℃至約25℃下可流動或可飲用之液體且通常係呈水包油、油包水或複合水性乳液之形式，但該等乳液最通常係呈具有連續水相及不連續油相之水包油乳液之形式。
營養乳液可係且通常係儲藏穩定。營養乳液通常含有高達約95重量%之水，包含約50重量%至約95重量%，亦包含約60重量%至約90重量%，且亦包含約70重量%至約85重量%之水。營養乳液可具有多種產物密度，但密度最通常大於約1.03 g/mL，包含大於約1.04 g/mL，包含大於約1.055 g/mL，包含約1.06 g/mL至約1.12 g/mL，且亦包含約1.085 g/mL至約1.10 g/mL。
營養乳液可具有適合最終使用者之營養需求之熱量密度，但在大多數情況下乳液通常包括至少19千卡/液量盎司(660千卡/公升)、更通常約20千卡/液量盎司(675-680千卡/公升)至約25千卡/液量盎司(820千卡/公升)、甚至更通常約20千卡/液量盎司(675-680千卡/公升)至約24千卡/液量盎司(800-810千卡/公升)。通常，22-24千卡/液量盎司配方更常用於早產嬰兒或低出生體重嬰兒，且20-21千卡/液量盎司(675-680千卡/公升至700千卡/公升)配方更常用於足月嬰兒。在一些實施例中，乳液可具有約50-100千卡/公升至約660千卡/公升、包含約150千卡/公升至約500千卡/公升之熱量密度。在一些特定實施例中，乳液可具有25或50或75或100千卡/公升之熱量密度。
營養乳液可具有介於約3.5至約8範圍內之pH，但最有利地係在約4.5至約7.5之範圍內，包含約4.5至約7.0，包含約4.5至約6.5，包含約4.5至約6.0，且包含約4.5至約5.5。在一些實施例中，pH可係約5.5至
約7.3，包含約5.5至約7.0，包含約5.5至約6.5，且包含約5.5至約6.0。在其他實施例中，pH可係約6.2至約7.2，包含約6.2至約7.0，包含約6.2至約6.8且進一步包含約6.2至約6.5。
儘管營養乳液之份量大小可根據諸多變量而變化，但典型份量大小通常係至少約1 mL、或甚至至少約2 mL、或甚至至少約5 mL、或甚至至少約10 mL、或甚至至少約25 mL，包含約2 mL至約300 mL之範圍，包含約4 mL至約250 mL，且包含約10 mL至約240 mL。
營養固體可呈任一固體形式，但通常呈可流動或實質上可流動之微粒組合物之形式，且將包含如本文所詳述之HMB、麩醯胺酸及精胺酸。尤其適宜營養固體產物形式包含噴霧乾燥、聚結及/或乾摻和粉末組合物。組合物可容易地用匙或其他類似裝置舀取及量測或以單一或多份量包裝來包裝，且可由預期使用者用適宜水性液體(通常係水)容易地重構以形成即刻口服或腸內使用之營養組合物。在此背景下，「即刻」使用通常意指在重構後約48小時內、最通常在約24小時內、較佳立即使用。
營養粉末可在使用之前用水重構至適合最終使用者之營養需求之熱量密度，但在大多數情況下用水重構粉末以形成組合物，其包括至少19千卡/液量盎司(660千卡/公升)、更通常約20千卡/液量盎司(675-680千卡/公升)至約25千卡/液量盎司(820千卡/公升)、甚至更通常約20千卡/液量盎司(675-680千卡/公升)至約24千卡/液量盎司(800-810千卡/公升)。通常，22-24千卡/液量盎司配方更常用於早產嬰兒或低出生體重嬰兒，且20-21千卡/液量盎司(675-680千卡/公升至700千卡/公升)配方更常用於足月嬰兒。在一些實施例中，重構粉末可具有約50-100千卡/公升至約660千卡/公升、包含約150千卡/公升至約500千卡/公升之熱量密度。在一些特定實施例中，重構粉末可具有25或
50或75或100千卡/公升之熱量密度。
其他營養固體包含如營養領域已知之營養一口食品(bite)(例如複數個呈單獨包裝之較小膳食產物劑型)及營養條(零食或代用餐)。在一尤其合意之實施例中，營養組合物包含在單獨份量包中可與水或另一液體(例如果汁、茶等)混合且服用之呈粉末形式之HMB、麩醯胺酸及精胺酸。
營養組合物包括HMB，此意指組合物係經添加HMB(最通常呈單水合鈣形式)調配，或以其他方式製備以在成品中含有HMB。任何HMB來源皆適用於本文中，前提係成品含有HMB，但該來源較佳係HMB鈣，且最通常在調配期間原樣添加至營養產物。
儘管HMB單水合鈣係本文所使用之較佳HMB來源，但其他適宜來源可包含呈以下形式之HMB：游離酸、鹽、無水鹽、酯、內酯或以其他方式提供來自營養產物之HMB之生物可用形式之其他產物形式。適用於本文之HMB鹽之非限制性實例包含水合或無水HMB鈉鹽、HMB鉀鹽、HMB鎂鹽、HMB鉻鹽、HMB鈣鹽或其他非毒性HMB鹽形式。HMB單水合鈣較佳且可自Technical Sourcing International(TSI)(Salt Lake City,Utah)及Lonza Group有限公司(Basel,Switzerland)購得。
當營養產物係液體時，液體中之HMB濃度以液體組合物之重量計可在高達15%之範圍內，包含約0.1%至約10%，包含約0.1%至約8%，且亦包含約0.1%至約7%，且亦包含約0.1%至約5%，且亦包含約0.3%至約3%，且亦包含約0.4%至約1.5%。在一特定實施例中，HMB係以佔營養液體約0.1重量%至約0.5重量%之量存在於液體組合物中。
當營養產物係固體或粉末時，固體或粉末中之HMB濃度以營養
固體或粉末之重量計可在高達約15%之範圍內，包含約0.1%至約10%，且亦包含約0.1%至約2%，且亦包含約0.2%至約5%，且亦包含約0.3%至約3%，且亦包含約0.4%至約1.5%。在特定實施例中，HMB係以佔營養組合物約0.1重量%至約0.5重量%之量存在於固體或粉末組合物中。在另一特定實施例中，HMB係以佔營養固體或粉末約3.0重量%至約7.0重量%、包含約3.0重量%至約6.5重量%、且包含約3.0重量%至約6.0重量%之量存在於固體或粉末組合物中。在另一特定實施例中，HMB係以佔營養固體或粉末約3.0重量%至約6.7重量%、包含約3.5重量%至約6.7重量%、且亦包含約4.0重量%至約6.7重量%、且亦包含約4.5重量%至約6.7重量%、且亦包含約5.0重量%至約6.7重量%、且亦包含約6.7重量%之量存在於營養固體或粉末中。
營養組合物經調配有足夠HMB以允許投與營養組合物之糖尿病個體每日接受足量HMB以促進糖尿病性潰瘍(包含糖尿病性足潰瘍)康復。在一些實施例中，糖尿病個體之HMB之每日攝取量將為約1.0至約10克，包含約2.0至約9.0克，包含約2.0至約8.0克，包含約2.0至約7.0克，包含約2.0至約6.0克，包含約2.0至約5.0克，包含約2.0至約4.0克，且包含約2.0至約3.0克。在一特定實施例中，糖尿病個體接受約2.4克/天之HMB。在另一特定實施例中，糖尿病個體接受約1.2克/天之HMB。
除上文所闡述之HMB外，糖尿病個體使用之本文所闡述之營養組合物包含胺基酸麩醯胺酸與精胺酸二者。可接受在營養組合物中提供期望胺基酸量之任何麩醯胺酸及精胺酸來源，但麩醯胺酸及精胺酸通常適宜以呈L-或D-構型之游離胺基酸存在於營養組合物中，且L-麩醯胺酸及L-精胺酸形式尤其合意。存在於本發明之營養組合物中之麩醯胺酸及精胺酸之量可係相同量或可係不同量。亦可將其他胺基酸添
加至本發明之營養組合物中。
當營養產物係液體時，液體中之麩醯胺酸及精胺酸之濃度以液體組合物之重量計分別獨立在高達45%之範圍內，包含約5.0%至約45%，包含約10%至約45%，且亦包含約10%至約42%。在一些實施例中，麩醯胺酸之量及精胺酸之量以液體組合物之重量計分別獨立係約10%至約45%，且亦包含約10%至約40%，且亦包含約20%至約35%，且亦包含約20%至約32%。在一特定實施例中，麩醯胺酸係以佔液體組合物約32重量%之量存在且精胺酸係以佔液體組合物約31重量%之量存在。
當營養產物係固體或粉末時，固體或粉末中之麩醯胺酸及精胺酸之濃度以營養固體或粉末之重量計分別獨立在高達約45%之範圍內，包含約5%至約45%，且亦包含約10%至約45%，且亦包含約15%至約45%，且亦包含約20%至約45%，且亦包含約25%至約40%。在特定實施例中，固體或粉末中之麩醯胺酸及精胺酸之濃度以營養固體或粉末之重量計分別獨立係約10%至約40%，包含約20%至約35%，且包含約30%至約35%，且包含約30%至約34%，且包含約30%至約33%，且包含約30%至約32%。在一特定實施例中，麩醯胺酸係以佔營養固體或粉末約32重量%之量存在於營養固體或粉末中且精胺酸係以佔營養固體或粉末約31重量%之量存在。
營養組合物係使用足量麩醯胺酸及精胺酸調配，以便讓接受投與營養組合物之糖尿病個體每日接受足量麩醯胺酸及精胺酸，以促進糖尿病性潰瘍(包含糖尿病性足潰瘍)康復。在一些實施例中，糖尿病個體之麩醯胺酸及精胺酸之每日攝取量將分別獨立為約1.0至約20克，包含約2.0至約20克，包含約3.0至約20克，包含約4.0至約20克，包含約5.0至約20克，包含約10至約20克，包含約10至約15克，且包含約10至約14克。在一特定實施例中，糖尿病個體接受約14克/天之
麩醯胺酸及約14克/天之精胺酸。
在本發明之一特定實施例中，營養組合物係粉末營養組合物，其包含約20重量%至約35重量%精胺酸、約20重量%至約35重量%麩醯胺酸及約3.0重量%至約7.0重量% HMB鈣。在本發明之另一特定實施例中，營養組合物係粉末營養組合物，其包含約31重量%精胺酸、約32重量%麩醯胺酸及約6.7重量% HMB鈣。
在另一特定實施例中，營養組合物向糖尿病個體提供約10至約15克/天之麩醯胺酸、約10至約15克/天之精胺酸及約2至約5克/天之HMB。在另一特定實施例中，營養組合物向糖尿病個體提供約14克/天之精胺酸、約14克/天之麩醯胺酸及約2.4克/天之HMB。
在一些實施例中，除本文所闡述之HMB、麩醯胺酸及精胺酸外，本發明之營養組合物可視情況進一步包括一或多種可選大量營養素。可選大量營養素包含蛋白質、脂肪、碳水化合物及其組合。
適用於本文之大量營養素包含任何已知或原本適用於口服營養組合物中之蛋白質、脂肪或碳水化合物或其來源，前提係可選大量營養素可安全且有效地經口投與且在其他方面與營養組合物中之其他成份相容。
在一些實施例中，碳水化合物濃度以營養組合物之重量計最通常介於約5%至約40%之範圍內，包含約5%至約35%，包含約5%至約30%，包含約7%至約30%，包含約10%至約30%，包含約10%至約25%；脂肪濃度以營養組合物之重量計更通常介於約0.5%至約30%之範圍內，約0.5%至約25%，包含約0.5%至約20%，包含約0.75%至約20%，包含約1%至約15%，包含約1%至約10%，且亦包含約2%至約5%；且蛋白質濃度以營養組合物之重量計更通常介於約5%至約85%之範圍內，包含約5%至約75%，包含約5%至約70%，包含約5%至約
60%，包含約7%至約50%，且亦包含約8%至約32%。
營養組合物中可選脂肪、碳水化合物及蛋白質之濃度或量可根據具體產物形式(例如條或其他固體劑型、基於乳或大豆之液體或其他澄清飲料、可重構粉末等)及多種其他調配物及目標膳食需求顯著變化。在一些實施例中，該等可選大量營養素可在下表所闡述之任一具體範圍內調配。
每一數值前有術語「約」
每一數值前有術語「約」
適用於營養組合物之可選碳水化合物可係簡單碳水化合物、複雜碳水化合物或其變體或組合。適宜碳水化合物之非限制性實例包含經水解或經改質之澱粉或玉米澱粉、麥芽糊精、異麥芽酮糖、舒可慢(sucromalt)、葡萄糖聚合物、蔗糖、玉米糖漿、玉米糖漿固體、稻源碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米糖漿、蜂蜜、糖醇(例如麥芽糖醇、赤藻糖醇、山梨醇)及其組合。
適用於本文之可選碳水化合物亦包含可溶膳食纖維，其非限制性實例包含阿拉伯膠、低聚果糖(FOS)、羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠
(guar gum)、柑橘果膠、低甲氧基果膠及高甲氧基果膠、燕麥及大麥葡聚糖、角叉菜膠、蚤草及其組合。不可溶膳食纖維亦適宜作為本文之碳水化合物來源，其非限制性實例包含燕麥皮纖維、豌豆皮纖維、大豆皮纖維、大豆子葉纖維、甜菜纖維、纖維素、玉米麩及其組合。
適用於營養組合物之可選蛋白質包含水解、部分水解或未水解蛋白質或蛋白質來源，且可衍生自任何已知或原本適宜來源，例如乳(例如酪蛋白、乳清)、動物(例如肉、魚、卵白蛋白)、穀類(例如稻、玉米)、蔬菜(例如大豆、豌豆、馬鈴薯)或其組合。用於本文之蛋白質亦可包含已知用於營養產物中之游離胺基酸或完全或部分經其替代，該等游離胺基酸之非限制性實例包含L-色胺酸、L-麩醯胺酸、L-酪胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、牛磺酸、L-精胺酸、L-肉鹼及其組合。
適用於營養組合物之可選脂肪包含椰子油、分餾椰子油、大豆油、玉米油、橄欖油、紅花油、高油酸紅花油、高GLA紅花油、MCT油(中鏈甘油酸三酯)、向日葵油、高油酸向日葵油、棕櫚油及棕櫚仁油、棕櫚油精、芥花籽油、亞麻籽油、琉璃苣油、棉籽油、月見草油、黑加侖籽油、轉基因油來源、菌油、海產油(例如鮪魚油、沙丁魚油)等。
營養組合物可進一步包括其他可選成份，該等可選成份可改變產物之物理、營養、化學、快樂或處理特徵，或在用於目標群體中時用作醫藥或額外營養組份。許多該等可選成份已為人所知或原本適用於其他營養產物中且亦可用於本文所闡述之營養組合物中，前提係該等可選成份可安全且有效地經口投與且與組合物中之必需成份及其他
成份相容。
該等其他可選成份之非限制性實例包含防腐劑、抗氧化劑、緩衝液、醫藥活性物質、甜味劑、著色劑、益菌生、矯味劑、pH調節劑、檸檬酸、增味劑、增稠劑及穩定劑、乳化劑、潤滑劑及其組合。
營養組合物可進一步包含一或多種礦物質，其非限制性實例包含磷、鈉、氯化物、鎂、錳、鐵、銅、鋅、碘、鈣、鉀、鉻、鉬、硒及其組合。
營養組合物亦可包含一或多種維生素，其非限制性實例包含類胡蘿蔔素(例如β-胡蘿蔔素、玉米黃素、葉黃素、番茄紅素)、生物素、膽鹼、肌醇、葉酸、泛酸、膽鹼、維生素A、硫胺素(維生素B1)、核黃素(維生素B2)、菸鹼酸(維生素B3)、吡哆醇(維生素B6)、氰鈷胺(維生素B12)、抗壞血酸(維生素C)、維生素D、維生素E、維生素K及其各種鹽、酯或其他衍生物及其組合。
在本發明之一特定實施例中，營養組合物包含L-麩醯胺酸、L-精胺酸、HMB鈣、檸檬酸、矯味劑、阿巴斯甜(aspartame)、中鏈甘油酸三酯、乙醯胺基磺酸K及人工色素。
可藉由任何已知或原本有效之用於製備所選產物形式之製造技術來製備營養組合物。已知許多該等技術可用於任何給定產物形式(例如營養液體及營養粉末)且可容易地由熟習營養及調配技術者應用於本文所闡述之營養產物。
可藉由首先形成含有所有調配物油、任何乳化劑、纖維及脂溶性維生素之油與纖維之摻合物來製備液體(例如基於乳或大豆之營養液體)。藉由在水中將碳水化合物與礦物質及蛋白質混合在一起來單獨製備其他漿液(通常係一種碳水化合物及兩種蛋白質之漿液)。在一實施例中，將HMB及胺基酸添加至碳水化合物漿液中。然後將漿液
與油摻合物混合在一起。將所得混合物勻質化、熱處理、用任何水溶性維生素標準化、矯味且最後將液體滅菌或無菌填充或乾燥以產生粉末。亦可利用包含乾摻和及乾混合之其他製造技術以形成包含HMB、麩醯胺酸及精胺酸之粉末營養組合物。
在不背離本發明之精神及範疇之情形下，亦可藉由本文未明確闡述之其他已知或原本適宜之技術來製造本發明之組合物。因此，本發明實施例在所有方面皆視為說明性而非限制性，且所有改變及等效內容皆亦在本發明之說明中。
以下實例闡釋本發明之營養產物之特定實施例及/或特徵。該等實例僅出於闡釋之目的給出且不應將其理解為對本發明之限制，此乃因在不背離本發明之精神及範疇之情形下其可有許多變化形式。
根據營養產業中用於製備營養乳液及粉末之熟知製造方法來製備實例性營養組合物。
在此實例中，評估將包含HMB鈣、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物投與患有糖尿病性足潰瘍之糖尿病個體之影響。
將總共270名1型或2型糖尿病個體隨機分成兩組，該等個體正在進行用於血糖控制之藥理治療並具有至少一個存在至少30天但短於12個月之1A階段糖尿病性足潰瘍。一組接受包含HMB(呈HMB鈣形式)、精胺酸及麩醯胺酸之營養補充物(「測試補充物」)，且另一組接受不包含HMB、精胺酸及麩醯胺酸之熱量相似之低血糖反應對照營養補充物(「對照補充物」)。每一個體每天服用兩個包含測試補充物或對照補充物之飲包。藉由將一個飲包與8液量盎司水混合來製備測試及對照營養補充物，且在整個16週之研究持續時間內每天兩次經口投與個體。建議在用餐時投與營養補充物。含有HMB、麩醯胺酸及
精胺酸之測試補充物及對照補充物之大量營養素列示於下表中。
‧碳水化合物及HMB貢獻23千卡；胺基酸貢獻56千卡。
‧89.5%異麥芽酮糖、0.5%檸檬酸、4%蔗糖、6%橘子汁粉末。
服用測試補充物之每一糖尿病個體攝取2.4克/天之HMB、14克/天之麩醯胺酸及14克/天之精胺酸。服用對照補充物之每一糖尿病個體自補充物不攝取任何HMB、麩醯胺酸或精胺酸。
在16週結束時，藉由分析傷口完全閉合率及完成康復之時間來評估糖尿病性潰瘍之傷口康復。在基線處(在16週開始時或第1次就診)，接受測試補充物之個體與彼等接受對照補充物之個體之間無差異。而且，總體上，在第16週時個體之間之傷口閉合率(測試補充物：64/129(49.6%)，與之相比，對照補充物：65/141(46.1%))或完成傷口康復之時間無差異。
此外，亦研究血清白蛋白與補充物在傷口康復方面之相互作用。在基線血清白蛋白含量4.0 g/dL(n=127)之個體中，與接受對照補充物之個體(23/66(34.9%))相比，接受測試補充物之個體(31/61(50.8%))中在第16週時傷口完全康復之個體之比例顯著較大。然而，測試補充物並不隨時間而對血清白蛋白含量造成影響。
該等數據顯示，使用含有精胺酸、麩醯胺酸及HMB之口服營養補充物係安全的且顯著改良如藉由較低血清白蛋白含量所確定具有營養失調之風險之糖尿病個體之1A階段糖尿病性足潰瘍之傷口康復。該效應之出現與白蛋白含量隨時間之任何變化無關且與對照補充物相比較係顯著的。
此外，亦研究踝-肱與補充物在傷口康復方面之相互作用。在基線踝-臂指數值小於1.0之個體(n=119)中，與接受對照補充物之個體(24/61(39%))相比，接受測試補充物之個體(3/58(6%))中在第16週時傷口完全康復之個體之比例顯著較大。然而，測試補充物並不隨時間而對踝-肱指數造成影響。
該等數據顯示，使用含有精胺酸、麩醯胺酸及HMB之口服營養補充物係安全的且顯著改良如藉由踝-肱指數所指示下肢血流減少之糖尿病個體之1A階段糖尿病性足潰瘍之傷口康復。該效應之出現與踝-肱指數隨時間之任何變化無關且與對照補充物相比係顯著的。
此外，在基線踝-肱指數小於1.0且血清白蛋白含量小於4.0 g/dL之糖尿病個體(n=62)中，與服用對照補充物之糖尿病個體(11/32,34.4%)相比，在服用測試補充物之糖尿病個體(18/30,60%)中，傷口完全康復之糖尿病個體之比例顯著較大。此數據顯示，使用包含HMB、麩醯胺酸及精胺酸之口服營養組合物係安全的且顯著改良如藉由踝-肱指數及血清白蛋白含量所確定具有肢體灌注較差及營養失調之風險之糖尿病個體之1A階段糖尿病性足潰瘍之傷口康復。
實例2闡釋適用於本發明之粉末營養組合物，其成份列示於下表中。除非另有說明，否則所有成份量皆列示為kg/1000 kg營養組合物批料。此粉末營養組合物適於用水或另一液體重構且用於糖尿病個體服用以促進糖尿病性潰瘍(包含糖尿病性足潰瘍)康復。
Claims (15)
- 一種β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其用於治療出現以下至少一項之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍之方法中：(a)血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL，及/或(b)踝-肱指數(Ankle-Brachial Index)小於1.0。
- 如請求項1之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該治療方法促進該糖尿病性潰瘍康復。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該治療方法包括經口投與包括該β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之營養組合物。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該糖尿病性潰瘍係糖尿病性足潰瘍。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該藥劑向該個體提供約5.0至約20克/天之精胺酸、約5.0至約20克/天之麩醯胺酸及約1.0至約10克/天之β-羥基-β-甲基丁酸鹽。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該藥劑包括約10重量%至約40重量%精胺酸、約10重量%至約40重量%麩醯胺酸及約1.0重量%至約10重量% β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中該藥劑進一步包括至少一種甜味劑。
- 如請求項1或2之β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合，其中向該個體投與該藥劑達至少6週之時間段。
- 一種β-羥基-β-甲基丁酸鹽、精胺酸及麩醯胺酸之組合之用途， 其用於製造用於治療出現以下至少一項之糖尿病個體之糖尿病性潰瘍之藥劑：(a)血清白蛋白含量小於或等於4.0 g/dL，及/或(b)踝-肱指數小於1.0。
- 如請求項9之用途，其中該藥劑係適用於經口投與該糖尿病個體之營養組合物。
- 如請求項9或10之用途，其中該糖尿病性潰瘍係糖尿病性足潰瘍。
- 如請求項9或10之用途，其中該藥劑向該個體提供約5.0至約20克/天之精胺酸、約5.0至約20克/天之麩醯胺酸及約1.0至約10克/天之β-羥基-β-甲基丁酸鹽。
- 如請求項9或10之用途，其中該藥劑包括約10重量%至約40重量%精胺酸、約10重量%至約40重量%麩醯胺酸及約1.0重量%至約10重量% β-羥基-β-甲基丁酸鈣。
- 如請求項9或10之用途，其中該藥劑進一步包括至少一種甜味劑。
- 如請求項9或10之用途，其中向該個體投與該藥劑達至少6週之時間段。
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