TW201326163A - 抗病毒化合物 - Google Patents

抗病毒化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201326163A
TW201326163A TW101136064A TW101136064A TW201326163A TW 201326163 A TW201326163 A TW 201326163A TW 101136064 A TW101136064 A TW 101136064A TW 101136064 A TW101136064 A TW 101136064A TW 201326163 A TW201326163 A TW 201326163A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
virus
compound
cor
cells
independently
Prior art date
Application number
TW101136064A
Other languages
English (en)
Inventor
Shawn P Iadonato
Kristin M Bedard
Myra Wang Imanaka
Kerry W Fowler
Original Assignee
Kineta Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kineta Inc filed Critical Kineta Inc
Publication of TW201326163A publication Critical patent/TW201326163A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/575—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 humoral response
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本文揭示用於治療病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物及相關組合物，及可調節脊椎動物細胞中之RIG-I路徑之化合物，包括可活化RIG-I路徑之化合物。

Description

抗病毒化合物
本文中所揭示之化合物及方法適用於治療脊椎動物之病毒感染，包括RNA病毒感染。
總體而言，RNA病毒在美國及全世界代表一個巨大的公共衛生問題。熟知的RNA病毒包括流感病毒(包括禽類及豬類分離株)、C型肝炎病毒(HCV)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、SARS冠狀病毒、呼吸道融合性病毒(RSV)及人類免疫缺乏病毒(HIV)。
全世界超過17億人感染HCV，且其中13億為處於患上慢性肝病(肝硬化、肝癌及肝衰竭)風險中之慢性攜帶者(chronic carrier)。因此，HCV為已開發世界中佔所有肝臟移植三分之二的原因。最近研究顯示HCV感染之死亡率因慢性感染患者之年齡增長而升高。同樣，季節性流感感染5-20%之人口，導致每年200,000人住院及36,000人死亡。
與流感及HCV相比，西尼羅河病毒造成的感染數最低，2010年美國感染者為981。20%之感染患者患上重型疾病，導致4.5%之死亡率。與流感及HCV不同，不存在經核准用於治療西尼羅河病毒感染之療法，且西尼羅河病毒因其可能作為生物戰劑(bioterrorist agent)而為藥物開發之高優先級病原體。
在所列舉之RNA病毒中，僅流感病毒存在疫苗。因此，藥物療法對降低與此等病毒相關之顯著發病率及死亡率必 不可少。令人遺憾的是，抗病毒藥物的數目有限，多數有效性較差，且幾乎全部受病毒抗性快速進化及有限作用範圍困擾。此外，急性流感及HCV感染之治療僅適度有效。HCV感染之照護標準(standard of care)聚乙二醇化干擾素及病毒唑(ribavirin)僅對50%之患者有效，且存在許多與組合療法有關的劑量限制性副作用。兩類急性流感抗病毒劑(金剛烷及神經胺糖酸苷酶抑制劑)僅在感染後首先48小時內有效，因此限制治療之機會窗口。金剛烷之高抗性已限制其使用，且神經胺糖酸苷酶抑制劑之大量儲備將最終導致濫用且出現流感抗性株。
大部分針對此等病毒之藥物開發上的努力靶向病毒蛋白。其較大部分原因在於當前藥物作用範圍較窄且出現病毒抗性。大部分RNA病毒具有較小基因體且多數編碼不到一打蛋白質。病毒標靶因此有限。根據上文，對於針對病毒感染之有效治療存在未滿足的巨大需求。
本文中所揭示之化合物及方法將病毒藥物開發之焦點自靶向病毒蛋白轉變為開發靶向且增強宿主先天抗病毒反應之藥物。該等化合物及方法可能更有效，不太容易出現病毒抗性，引起較少副作用且有效針對一系列不同病毒。
RIG-I路徑密切涉及調控RNA病毒感染之先天免疫反應。預期RIG-I促效劑適用於治療許多病毒，包括(但不限於)HCV、流感及西尼羅河病毒。因此，本發明係關於用於治療病毒感染(包括RNA病毒感染)之化合物及方法，其 中該等化合物可調節RIG-I路徑。
本發明之一個實施例包括由下式表示之化合物， 其中虛線表示存在或不存在一鍵；R1可為Ra、OR2或NR2R3；各Ra可獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R2及R3可各自獨立地為Ra、CORa或SO2Ra；Y1、Y2、Y3及Y4可各自獨立地為CR4或N；各R4可獨立地為R2、ORa、NR2R3、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NHRa、NCORa、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；R5可為Ra、CORa、SO2Ra或不存在；V可為CR2、CR2R3、C=O、COCR2R3或C=NR2；且W及X可各自獨立地為N、NRa、O、S、CR2R4或CR4。
本發明之一些實施例包括由下式表示之化合物(「KIN1000」化合物)：
附加實施例包括由下式表示之化合物， 其中R10、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21及R22獨立地為Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基；各Rb獨立地為H或C1-3烴基，且各Rc獨立地為H或C1-3烷基。
本發明之其他實施例包括由下式表示之化合物(「KIN1148」化合物)：
本發明之一些實施例包括一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所述之任一種化合物。
本發明之一些實施例包括治療或預防脊椎動物病毒感染之方法，該等方法包含向該脊椎動物投與如本文所述之醫藥組合物。在一些實施例中，病毒感染係由來自一或多個以下病毒科之病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麥 鑲嵌病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Caliciviridae)、長線形病毒科(Closteroviridae)、豇豆鑲嵌病毒科(Comoviridae)、囊狀噬菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃症病毒科(Luteoviridae)、單股負鏈病毒科(Mononegavirales)、花葉病毒科(Mosaic Viruses)、網巢病毒科(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、小雙節RNA病毒科(Picobirnavirus)、小RNA病毒科(Picornaviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細病毒科(Tenuivirus)、披衣病毒科(Togaviridae)、番茄叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)、蕪菁變黃鑲嵌病毒科(Tymoviridae)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)或乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)。在一些實施例中，病毒感染為流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、墨瑞谷腦炎病毒(Murray Valley virus)、波瓦森病毒(Powassan virus)、羅西奧病毒(Rocio virus)、跳躍病病毒(louping-ill virus)、斑齊病毒 (Banzi virus)、伊利烏斯病毒(Ilheus virus)、科科貝拉病毒(Kokobera virus)、庫寧病毒(Kunjin virus)、阿爾弗病毒(Alfuy virus)、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)、呼吸道融合性病毒或HIV。
本發明方法之一些實施例包括投與本文所述之任一種醫藥組合物作為預防性或治療性疫苗之佐劑。在一些實施例中，該方法包括藉由另外投與針對以下病毒之疫苗對脊椎動物進行接種：流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、墨瑞谷腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、斑齊病毒、伊利烏斯病毒、科科貝拉病毒、庫甯病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒或HIV。
本發明之一些實施例包括調節真核細胞之先天免疫反應的方法，該等方法包含向該細胞投與如本文所述之任一種化合物。在一些實施例中，該細胞為活體內細胞。在其他實施例中，該細胞為活體外細胞。
本發明提供將病毒治療之焦點自靶向病毒蛋白轉變為開發靶向且增強宿主(患者)先天抗病毒反應之藥物的化合物及方法。該等化合物及方法可能更有效，不太容易出現病毒抗性，引起較少副作用且有效針對一系列不同病毒。
RIG-I路徑密切涉及調控RNA病毒感染之先天免疫反 應。RIG-1為觸發各種RNA病毒免疫性所必需的胞溶質病原體識別受體。RIG-I為結合於RNA病毒基因體內由均聚尿苷延伸所表徵之基序或聚合U/A基序之雙股RNA解螺旋酶。結合於RNA誘發構形變化，減輕由自體阻遏域抑制RIG-I信號傳導，因此允許RIG-I經由其串聯卡斯蛋白酶活化及募集域(CARD)至信號下游。RIG-I信號傳導取決於其NTP酶活性，但不需要解螺旋酶域。RIG-I信號傳導於靜止細胞中沉默，且阻遏域充當對病毒感染作出反應支配信號傳導之啟閉開關。
RIG-I信號經由存在於線粒體外膜中之必需接附蛋白IPS-1(亦稱為Cardif、MAVs及VISA)轉導。IPS-1募集刺激下游IRF-3活化之巨分子信號傳導複合物，其中IRF-3為誘發控制感染之I型IFN基因及病毒反應性基因表現的轉錄因子。直接或經由調節RIG-I路徑組分(包括IRF-3)觸發RIG-I信號傳導之化合物作為抗病毒劑或免疫調節劑提供有吸引力的治療應用。
使用高通量篩選方法識別調節RIG-I路徑之化合物，即RNA病毒感染細胞先天免疫反應之關鍵調控劑。在特定實施例中，已證明經驗證之RIG-I促效劑主導化合物特異性活化干擾素調控因子-3(IRF-3)。在其他實施例中，該等化合物顯示以下一或多者：其誘發干擾素刺激基因(ISG)表現，在基於細胞之分析中具有低細胞毒性，適用於類似物開發及SAR研究，具有藥物狀生化性質，及具有針對A型流感病毒及/或HCV之抗病毒活性。
如下所述，此等化合物表示一類新型潛在抗病毒治療劑。雖然本發明不受化合物活體內特異性作用機制束縛，但選擇用於調節RIG-I路徑之化合物。在某些實施例中，該調節為活化RIG-I路徑。本文中所揭示之化合物及方法用於以下一或多者：減少HCv及/或流感病毒之細胞培養物模型中之病毒蛋白、病毒RNA及感染性病毒。
在一個實施例中，本發明係關於一類由下式表示之化合物： 其中虛線表示存在或不存在一鍵；R1可為Ra、OR2或NR2R3；各Ra可獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R2及R3可各自獨立地為Ra、CORa或SO2Ra；Y1、Y2、Y3及Y4可各自獨立地為CR4或N；各R4可獨立地為R2、ORa、NR2R3、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NHRa、NCORa、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；R5可為Ra、CORa、SO2Ra或不存在；V可為CR2、CR2R3、C=O、COCR2R3或C=NR2；且W及X可各自獨立地為N、NRa、O、S、CR2R4或CR4。
關於式1，Y1可為CR4或N。在一些實施例中，Y1為CR4。
關於式1，Y2可為CR4或N。在一些實施例中，Y2為CR4。
在一些實施例中，Y1及Y2皆為CR4，且共同形成視情況經R18取代之另一雜環。在一些實施例中，V可為：
關於式1，Y3可為CR4或N。在一些實施例中，Y3為CR4。
關於式1，Y4可為CR4或N。在一些實施例中，Y4為CR4。
在一些實施例中，Y1、Y2、Y3及Y4為CR4。在一些實施例中，Y1、Y2、Y3及Y4為CH。在一些實施例中，Y1及Y2 為且Y3及Y4為CH。
一些實施例包括由式2-12中之任一者表示的化合物。
關於本文中之任何相關結構特徵，各Ra可獨立地為H；視情況經取代之烴基，諸如C1-12或C1-6烴基；視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之C6-12芳基，包括視情況經取代之苯基；視情況經取代之雜芳基，包括視情況經取代之C2-12雜芳基，諸如視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之噻吩基等。在一些實施例中，各Ra可獨立地為H或C1-12烷基，包括：具有式CaHa+1之直鏈或分支鏈烷基或具有式CaHa-1之環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，諸如下式之 直鏈或分支鏈烷基：CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21等，或下式之環烷基：C3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19等。
關於Ra，在一些實施例中，芳基經鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯胺基取代。
關於Ra，在一些實施例中，雜芳基為單雜芳基或稠合雜芳基。在一些實施例中，單雜芳基為咪唑。在一些實施例中，稠合雜芳基為苯并咪唑。在一些實施例中，雜芳基經鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯胺基取代。在一些實施例中，烷基為分支鏈、環狀或多環烷基。
關於Ra，烴基可為烷基、烯基或炔基。在一些實施例中，烷基經鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烷基胺基、OH、CN、雜芳基、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯胺基取代。在一些實施例中，雜芳基為單雜芳基或稠合雜芳基。在一些實施例中，單雜芳基為咪唑。在一些實施例中，稠合雜芳基為苯并咪唑。在一些實施例中，烯基為分支鏈、環狀或多環烯基。在一些實施例中，烯基經鹵素、三鹵甲基、烷氧基、烯基胺基、OH、CN、雜芳基、烷硫基、芳硫基、亞碸、芳基磺醯基、烷基磺醯基、羧酸、硝基或醯胺基取代。
關於本文中之任何相關結構特徵，Rb可為H或C1-3烴基，諸如CH3、C2H5、C3H7、環丙基、CH=CH2、CH2CH=CH2、C≡CH、CH2C≡CH等。
關於本文中之任何相關結構特徵，Rc可為H或C1-3烷基，諸如CH3、C2H5、C3H7、環丙基等。在一些實施例中，Rc為H。
關於本文中之任何相關式或結構敍述，諸如式1、式2、式3或式4，R1為Ra、OR2或NR2R3。在一些實施例中，R1為視情況經取代之苯基。在一些實施例中，R1為未經取代之苯基。在一些實施例中，R1為視情況經取代之萘基。在一些實施例中，R1為未經取代之萘基。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
在一些實施例中，R1為。
關於本文中之任何相關結構特徵，R2可為Ra、CORa或SO2Ra。在一些實施例中，R2可為H、甲基、乙基、丙基(例如正丙基、異丙基等)、環丙基、丁基、環丁基或其異構體、戊基、環戊基或其異構體、己基、環己基或其異構體等。在一些實施例中，R2為H。
關於本文中之任何相關結構特徵，R3可為Ra、CORa或SO2Ra。在一些實施例中，R3可為H、甲基、乙基、丙基 (例如正丙基、異丙基等)、環丙基、丁基、環丁基或其異構體、戊基、環戊基或其異構體、己基、環己基或其異構體等。在一些實施例中，R3為H。
關於本文中之任何相關結構特徵，各R4可獨立地為R2、ORa、CORa、CO2Ra、OCORa、CONR2R3、NR2R3、NRbCORa、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NRaRb、NCORa、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O、硝基或C2-5雜芳基。在一些實施例中，R4為H。
通常，R5及R8-R32可為H或任何取代基，諸如具有0至6個碳原子及0至5個雜原子及/或具有15 g/mol至300 g/mol之分子量之取代基，其中雜原子獨立地選自：O、N、S、F、Cl、Br及I。R5及R8-R32中之任一者可包含：a)一或多個烷基部分，其視情況經b)一或多個官能基取代或視情況由b)一或多個官能基連接，該一或多個官能基為諸如C=C、C≡C、CO、CO2、CON、NCO2、OH、SH、O、S、N、N=C、F、Cl、Br、I、CN、NO2、CO2H、NH2等；或可為不具有烷基部分之取代基，諸如F、Cl、Br、I、NO2、CN、NH2、OH、COH、CO2H等。
關於本文中之任何相關結構特徵，在一些實施例中，R5可為Ra、CORa、SO2Ra或可能不存在。R5之一些非限制性實例可包括H或C1-3烷基，諸如CH3、C2H5、C7、環丙基等。在一些實施例中，R5可為CH3。在一些實施例中，R5為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R8之一些非限制性實 例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R8為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R8為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R9之一些非限制性實例可包括Rb、CORb、CO2Rb、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN或C2-5雜環基。在一些實施例中，R9為H、CH3、CH2CH3、SO2NH2或CH2C≡CH。在一些實施例中，R9為H、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH2CH=CH2或CH2C≡CH。在一些實施例中，R9為CH2C≡CH。在一些實施例中，R9為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R10之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R10為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R10為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R11之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R11為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R11為H、Cl或Br。在一些實施例中，R11為Cl。在一些實施例中，R11為Br。在一些實施例中，R11為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R12之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R12為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R12為H、Cl或SO2NH2。在一些實施例中，R12為H。在一些實施例中，R12為Cl。在一些實 施例中，R12為SO2NH2。在一些實施例中，R12為H。
在一些實施例中，R11及R12共同形成：。
關於以上任何相關式或結構敍述，R13之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R13為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R13為H或Cl。在一些實施例中，R13為H。在一些實施例中，R13為Cl。在一些實施例中，R11及R13為Cl。
關於以上任何相關式或結構敍述，R14之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R14為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R14為H。
在一些實施例中，R10及R14為H。在一些實施例中，R10、R12及R14為H。在一些實施例中，R10、R13及R14為H。在一些實施例中，R10、R11、R13及R14為H。在一些實施例中，R10、R11、R12及R14為H。在一些實施例中，R10、R11、R12、R13及R14為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R16之一些非限制性 實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或C2-5雜環基。在一些實施例中，R16為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R16為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R17之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R17為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R17為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R18之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R18為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R18為H或CH3。在一些實施例中，R18為H。在一些實施例中，R18為CH3。在一些實施例中，R18為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R19之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、 NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或C2-5雜環基。在一些實施例中，R19為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R19為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R20之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R20為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R20為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R21之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R21為H、CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R21為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R22之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R22為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、 NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基或NO2。在一些實施例中，R22為H。
在一些實施例中，R19、R20、R21及R22為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R23之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R23為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R23為H或SO2NH2。在一些實施例中，R23為H。在一些實施例中，R23為SQ2NH2。
關於以上任何相關式或結構敍述，R24之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R24為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基或NO2。在一些實施例中，R24為H。
在一些實施例中，R23及R24為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R25之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F或C2-5雜環基。在一些實施例中，R25為H、CH3、CH2CH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。 在一些實施例中，R25為CH3或H。在一些實施例中，R25為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R26之一些非限制性實例可包括Rb、CF3、CN或NO2。在一些實施例中，R26為H、CH3或CH2CH3。在一些實施例中，R26為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R27之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、CONRbRc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R27為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、SO2NH2、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R27為H、(CH2)3CH3、CH2CH2OCH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2-嗎啉基或CH2CH2SCH3。在一些實施例中，R27為H。在一些實施例中，R27為(CH2)3CH3。在一些實施例中，R27為CH2CH2OCH3。在一些實施例中，R27為CH2CH2N(CH3)2。在一些實施例中，R27為CH2CH2-嗎啉基。在一些實施例中，R27為CH2CH2SCH3。
關於以上任何相關式或結構敍述，R28之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R28為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R28為H、CH2CH3、OCH3、N(CH3)2、嗎啉基或SCH3。在一些實施例中，R28為H。在 一些實施例中，R28為CH2CH3。在一些實施例中，R28為OCH3。在一些實施例中，R28為CN(CH3)2。在一些實施例中，R28為嗎啉基。在一些實施例中，R28為SCH3。
關於以上任何相關式或結構敍述，R29之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R29為H、CH3或CH2CH3。在一些實施例中，R29為H。
在一些實施例中，R8及R29為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R30之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或I。在一些實施例中，R30為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R30為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R31之一些非限制性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R31為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R31為H。
關於以上任何相關式或結構敍述，R32之一些非限制 性實例可包括Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基。在一些實施例中，R32為H、CH3、CH2CH3、Cl、Br、OH、OCH3、SCH3、NH2、NHCH3、N(CH3)2、SO2NH2、嗎啉基、CH2C≡CH或NO2。在一些實施例中，R32為H或NO2。在一些實施例中，R32為H。在一些實施例中，R32為NO2。
在一些實施例中，R30、R31及R32為H。在一些實施例中，R31及R32為H。
在本文中所揭示之另一實施例中，化合物為(「KIN1000」化合物)
除非另外指明，否則藉由結構、化學式、名稱或任何其他手段對本文中化合物之任何提及包括醫藥學上可接受之鹽，諸如鈉鹽、鉀鹽及銨鹽；前藥，諸如酯前藥；替代固體形式，諸如多晶型物、溶劑合物、水合物等；互變異構體；或在如本文所述使用化合物的條件下可迅速轉化為本文所述之化合物的任何其他化學物質。
除非明確地描述立體化學，否則化合物之任何結構、化學式或名稱可指代該化合物之任何立體異構體或立體異構 體之任何混合物。
如本文中所用，術語「官能基」係指不論何時存在於不同化合物中均具有相似化學性質的原子或原子團，且因此官能基限定有機化合物家族之特徵性物理及化學性質。
除非另外指明，否則當任何化合物或化學結構特徵(在本文中統稱為「化合物」)(諸如烷基、芳基等)稱為「視情況經取代」時，該化合物可能不具有取代基(在此情況下其為「未經取代」)，或其可能包括一或多個取代基(在此情況下其為「經取代」)。術語「取代基」具有一般熟習此項技術者已知的普通含義。在一些實施例中，取代基可為此項技術中已知的普通有機部分，其可具有15 g/mol至50 g/mol、15 g/mol至100 g/mol、15 g/mol至150 g/mol、15 g/mol至200 g/mol、15 g/mol至300 g/mol或15 g/mol至500 g/mol之分子量(例如，取代基原子之原子質量的總和)。在一些實施例中，取代基包含：0-30、0-20、0-10或0-5個碳(C)原子；及/或0-30、0-20、0-10或0-5個雜原子，包括N、O、S、Si、F、Cl、Br或I；其限制條件為取代化合物中之取代基包含至少一個包括C、N、O、S、Si、F、Cl、Br或I之原子。取代基之實例包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、醯基、醯氧基、烷基羧酸酯基、硫醇、烷硫基、氰基、鹵基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、S-磺醯胺基、N-磺醯胺基、異氰醯基、硫氰基、異硫 氰基、硝基、矽烷基、次磺醯基、亞磺醯基、磺醯基、鹵烷基、鹵烷氧基、三鹵甲磺醯基、三鹵甲磺醯胺基、胺基等。為方便起見，對於分子之基團部分或一部分使用術語「分子量」以表示分子之該基團部分或一部分中原子的原子質量總和，即使該分子可能不為完整分子。
如本文中所用之術語「烴基」具有此項技術中通常理解的廣泛含義且可包括由碳及氫構成之部分。一些實例可包括烷基、烯基、炔基、芳基等及其組合，且可為直鏈、分支鏈、環狀或其組合。烴基可鍵結於結構可攜帶之任意其他數目之部分(例如，可鍵結於一個其他基團，諸如-CH3、-CH=CH2等；兩個其他基團，諸如-苯基-、-C≡C-等；或任意數目之其他基團)，且在一些實施例中，可含有一至三十五個碳原子。烴基之實例包括(但不限於)C1烷基、C2烷基、C2烯基、C2炔基、C3烷基、C3烯基、C3炔基、C4烷基、C4烯基、C4炔基、C5烷基、C5烯基、C5炔基、C6烷基、C6烯基、C6炔基、苯基等。
如本文中所用之術語「烷基」具有此項技術中通常理解的廣泛含義，且可包括由碳及氫構成、不含雙鍵或參鍵且不具有任何環狀結構的部分。烷基可為直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基或其組合，且在一些實施例中，可含有一至三十五個碳原子。在一些實施例中，烷基可包括C1-10直鏈烷基，諸如甲基(-CH3)、乙基(-CH2CH3)、正丙基(-CH2CH2CH3)、正丁基(-CH2CH2CH2CH3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)等；C3-10分支鏈烷基，諸 如C3H7(例如異丙基)、C4H9(例如分支鏈丁基異構體)、C5H11(例如分支鏈戊基異構體)、C6H13(例如分支鏈己基異構體)、C7H15(例如分支鏈庚基異構體)等；C3-10環烷基，諸如C3H5(例如環丙基)、C4H7(例如環丁基異構體，諸如環丁基、甲基環丙基等)、C5H9(例如環戊基異構體，諸如環戊基、甲基環丁基、二甲基環丙基等)、C6H11(例如環己基異構體)、C7H13(例如環庚基異構體)等；及其類似物。
術語「烷基」、「烯基」及「炔基」分別指代經取代及未經取代之烷基、烯基及炔基。烷基可如本文中所定義視情況經取代。
經取代之烷基、烯基及炔基係指經一至五個取代基取代之烷基、烯基及炔基，該等取代基包括H、低碳烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳基胺基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、F、1-脒、2-脒、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、哌喃基、雜芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、噻二唑基、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONR'R"、CSNR'R"及SOnNR'R"。
如本文中單獨或組合使用之術語「炔基」係指包含含2至20個碳原子且具有一或多個碳-碳參鍵且不具有任何環狀結構之直鏈或分支鏈烴之官能基。炔基可如本文中所定 義視情況經取代。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、丙炔基、羥基丙炔基、丁炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、戊炔基、戊炔-1-基、己炔基、己炔-2-基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十炔基及其類似基團。
如本文中單獨或組合使用之術語「伸烷基」係指衍生自直鏈或分支鏈飽和烴且在兩個或兩個以上位置處連接的飽和脂族基，諸如亞甲基(-CH2-)。除非另外指定，否則術語「烷基」可包括「伸烷基」。
如本文中單獨或組合使用之術語「烷基羰基」或「烷醯基」係指所包含之烷基經由羰基連接於親本分子部分之官能基。烷基羰基之實例包括(但不限於)甲基羰基、乙基羰基及其類似基團。
如本文中單獨或組合使用之術語「雜烷基」係指包含含僅由單鍵鍵聯之1至20個原子之直鏈或分支鏈烴之官能基，其中該鏈中至少一個原子為碳且該鏈中至少一個原子為O、S、N或其任何組合。雜烷基可完全飽和或含有1至3不飽和度。非碳原子可在雜烷基之任意內部位置，且至多兩個非碳原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3。此外，非碳原子可視情況經氧化且氮可視情況季銨化。
如本文中單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指包含烷基醚基之官能基。烷氧基之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文中單獨或組合使用之術語「羥基」係指官能基羥基(-OH)。
如本文中單獨或組合使用之術語「羧基」係指官能基-C(=O)OH或相應「羧酸根」陰離子-C(=O)O-。實例包括(但不限於)甲酸、乙酸、草酸、苯甲酸。「O-羧基」係指具有通式RCOO之羧基，其中R為有機部分或基團。「C-羧基」係指具有通式COOR之羧基，其中R為有機部分或基團。
如本文中單獨或組合使用之術語「側氧基」係指官能基=O。
如本文中所用之術語「碳環」具有此項技術中通常理解的廣泛含義，且包括環原子全部為碳之環或環系統。實例包括(但不限於)苯基、萘基、蒽基、環烷基、環烯基、環炔基等，及其組合。
如本文中所用之術語「雜環」具有此項技術中通常理解的廣泛含義，且包括至少一個環原子不為碳(諸如N、O、S等)之環或環系統。實例包括(但不限於)雜芳基、環雜烷基、環雜烯基、環雜炔基等，及其組合。
如本文中單獨或組合使用之術語「環烷基」及「碳環烷基」係指包含經取代或未經取代之具有3至12個碳原子之非共軛環狀分子環結構之非芳族烴的官能基，其中該碳環結構中僅使用碳-碳單鍵鍵聯該等碳原子。環烷基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括一至三個其他環狀結 構，諸如芳基、雜芳基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。
如本文中單獨或組合使用之術語「低碳環烷基」係指包含經取代或未經取代之具有3至6個碳原子之非共軛環狀分子環結構之單環非芳族烴的官能基，其中該碳環結構中僅使用碳-碳單鍵鍵聯該等碳原子。低碳環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
如本文中所用之術語「芳基」具有此項技術中通常理解的廣泛含義，且可包括芳環或芳環系統。芳基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括一至三個其他環狀結構；諸如環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基或雜芳基。術語「芳基」包括(但不限於)苯基(次苄基)、噻吩基、吲哚基、萘基、甲苯基、二甲苯基、蒽基、菲基、薁基、聯苯、萘基、1-甲基萘基、二氫苊基、苊基、蒽基、茀基、丙烯合萘基、菲基、苯并[a]蒽基、苯并[c]菲基、基、茀蒽基、芘基、并四苯基(稠四苯基)、聯伸三苯基、蒽嵌蒽基、苯并芘基、苯并[a]芘基、苯并[e]茀蒽基、苯并[ghi]苝基、苯并[j]茀蒽基、苯并[k]茀蒽基、碗烯基(corannulenyl)、蔻基、二蔻基、螺烯基(helicenyl)、稠七苯基、稠六苯基、莪基、稠五苯基、苉基、苝基、聯四苯基等。
另外，如本文中單獨或組合使用之術語「芳基」、「烴基芳基」或「芳基烴」可指代包含經取代或未經取代之具有3至12個碳原子之共軛環狀分子環結構之芳族烴的官能基。經取代之芳基係指經一至五個取代基取代之芳基，該等取代基包括H、低碳烷基、芳基、烯基、炔基、芳基烷 基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷氧基烷基芳基、烷基胺基、芳基胺基、NH2、OH、CN、NO2、OCF3、CF3、Br、Cl、F、1-甲脒基、2-甲脒基、烷基羰基、嗎啉基、哌啶基、二噁烷基、哌喃基、雜芳基、呋喃基、噻吩基、四唑基、噻唑、異噻唑基、咪唑基、噻二唑、噻二唑S-氧化物、噻二唑S,S-二氧化物、吡唑基、噁唑、異噁唑、吡啶基、嘧啶基、喹啉、異喹啉、SR、SOR、SO2R、CO2R、COR、CONR'R"、CSNR'R"、SOnNR'R"。
如本文中單獨或組合使用之術語「低碳芳基」係指包含經取代或未經取代之具有3至6個碳原子之共軛環狀分子環結構之芳族烴的官能基。低碳芳基之實例包括(但不限於)苯基及萘基。
如本文中單獨或組合使用之術語「雜芳基」係指包含經取代或未經取代之具有3至12個原子之共軛環狀分子環結構之芳族烴的官能基，其中該環結構中至少一個原子為碳且該環結構中至少一個原子為O、S、N或其任何組合。雜芳基可為單環、雙環或多環，且可視情況包括一至三個其他環狀結構，諸如芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基。雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基(benzidolyl)、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并二氧雜環己烯基、二氫苯并二氧雜環己烯基、苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯 并噻唑基、苯并噻吩基、咔唑基、色酮基、啉基、二氫啉基、香豆素基、二苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、呋喃基、吲哚嗪基、吲哚基、二氫吲哚基、咪唑基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異吲哚啉基、二氫異吲哚基、異喹啉基、二氫異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、啡啉基、啡啶基、嘌呤基、哌喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯啉基、吡咯基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基、四唑并噠嗪基、四氫異喹啉基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、噻二唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基(thienyl)、噻吩基、三唑基、基及其類似基團。
如本文中單獨或組合使用之術語「低碳雜芳基」係指包含經取代或未經取代之具有3至6個原子之共軛環狀分子環結構之單環或雙環芳族烴的官能基，其中該環結構中至少一個原子為碳且該環結構中至少一個原子為O、S、N或其任何組合。
與本文所述之一些實施例有關的苯基結構描述如下。此結構可如下所示未經取代，或可經取代以使得取代基可獨立地處於該結構未經取代時通常由氫原子佔據之任何位置。除非連接點由-|表示，否則連接可發生在通常由氫原子佔據之任何位置處。
各Ra可獨立地為H；視情況經取代之烴基；視情況經取代之芳基，諸如視情況經取代之苯基或視情況經取代之芳基；視情況經取代之雜芳基，諸如視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之呋喃基、視情況經取代之噻吩基等。在一些實施例中，各Ra可獨立地為H或C1-12烷基，包括：具有式CaHa+1之直鏈或分支鏈烷基或具有式CaHa-1之環烷基，其中a為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，諸如下式之直鏈或分支鏈烷基：CH3、C2H5、C3H7、C4H9、C5H11、C6H13、C7H15、C8H17、C9H19、C10H21等，或下式之環烷基：C3H5、C4H7、C5H9、C6H11、C7H13、C8H15、C9H17、C10H19等。
術語「治療」包括人類或其他動物之疾病的診斷、治癒、緩解、接種、加強療法或預防中之一或多者。
如本文中所用，術語「脊椎動物」包括所有活的脊椎動物，諸如(但不限於)哺乳動物、人類、鳥類、犬、貓、家畜、農畜、放養區牧群等。
許多RNA病毒共用生物化學、調控及信號傳導路徑。此等病毒包括(但不限於)流感病毒(包括禽類及豬類分離株)、呼吸道融合性病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、墨瑞谷腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、斑齊病毒、伊利烏斯病毒、科科貝拉病毒、庫甯病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒及卡薩努森林病病毒。 本文中所揭示之化合物及方法可用於治療此等病毒。
RNA病毒之相關分類病毒科包括(但不限於)沙粒病毒科、星狀病毒科、雙RNA病毒科、雀麥鑲嵌病毒科、布尼亞病毒科、杯狀病毒科、長線形病毒科、豇豆鑲嵌病毒科、囊狀噬菌體科、黃病毒科、彎曲病毒科、肝炎病毒科、光滑病毒科、黃症病毒科、單股負鏈病毒科、花葉病毒科、網巢病毒科、野田病毒科、正黏液病毒科、副黏液病毒科、小雙節RNA病毒科、小RNA病毒科、馬鈴薯Y病毒科、呼腸孤病毒科、逆轉錄病毒科、隨伴病毒科、纖細病毒科、披衣病毒科、番茄叢矮病毒科、整體病毒科及蕪菁變黃鑲嵌病毒科。本文中所揭示之化合物及方法可用於作為醫藥學上可接受之藥物調配物之一部分治療此等病毒科內之病毒。其他相關病毒科包括(但不限於)肝DNA病毒、疱疹病毒科及乳頭瘤病毒科。
特定實施例提供包含單獨或與抗原組合之化合物的醫藥組合物，用於治療及/或預防動物(包括脊椎動物)之疾病。因此，在一些實施例中，醫藥組合物可用作疫苗。
本發明提供該等化合物作為佐劑之用途。
本文中所揭示之化合物及方法可與目前開發或使用之其他療法累加或協同。舉例而言，病毒唑及干擾素-α在組合使用時提供對HCV感染之有效性治療。其組合功效可超過任一藥品單獨使用時的功效。本發明之組合物可單獨或與干擾素、病毒唑及/或針對病毒標靶(病毒蛋白酶、病毒聚合酶、病毒複製複合物之總成)及宿主標靶(病毒加工所需 的宿主蛋白酶、病毒標靶(諸如NS5A)磷酸化所需的宿主激酶及有效使用病毒內部核糖體入口位點所需之宿主因子或IRES的抑制劑)兩者所開發的多種小分子組合或結合投與。
本文中所揭示之化合物及方法可與以下組合或結合使用，但不限於金剛烷抑制劑、神經胺糖酸苷酶抑制劑、α干擾素、非核苷或核苷聚合酶抑制劑、NS5A抑制劑、抗組織胺劑、蛋白酶抑制劑、解螺旋酶抑制劑、P7抑制劑、進入抑制劑、IRES抑制劑、免疫刺激劑、HCV複製抑制劑、親環蛋白A抑制劑、A3腺苷促效劑及微小RNA抑制劑。
可與本文中所揭示之化合物及方法組合或結合投與的細胞激素包括(但不限於)IL-2、IL-12、IL-23、IL-27或IFN-γ。可用於或將用於可能與本文中所揭示之化合物及方法組合或結合投與的新穎HCV藥物包括(但不限於)ACH-1625(Achillion)；糖基化干擾素(Alios Biopharma)；ANA598、ANA773(Anadys Pharm)；ATI-0810(Arisyn Therapeutics)；AVL-181(Avila Therapeutics)；LOCTERON®(Biolex)；CTS-1027(Conatus)；SD-101(Dynavax Technologies)；克立咪唑(Clemizole，Eiger Biopharmaceuticals)；GS-9190(Gilead Sciences)；GI-5005(GlobalImmune BioPharma)；雷西喹莫特(Resiquimod)/R-848(Graceway Pharmaceuticals)；人血清白蛋白融合干擾素α-2b(Human Genome Sciences)；IDX-184、IDX-320、IDX-375(Idenix)；IMO-2125(Idera Pharmaceuticals)；INX-189(Inhibitex)；ITCA-638(Intarcia Therapeutics)；ITMN-191/RG7227(Intermune)；ITX-5061、ITX-4520(iTherx Pharmaceuticals)；MB11362(Metabasis Therapeutics)；巴維昔單抗(Bavituximab，Peregrine Pharmaceuticals)；PSI-7977、RG7128、PSI-938(Pharmasset)；PHX1766(Phenomix)；硝唑尼特(Nitazoxanide)/ALINIA®(Romark Laboratories)；SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)；SCV-07(SciClone)；SCY-635(Scynexis)；TT-033(Tacere Therapeutics)；偉拉咪定(Viramidine)/塔巴韋林(taribavirin)(Va1eant Pharmaceuticals)；特拉普維(Telaprevir)、VCH-759、VCH-916、VCH-222、VX-500、VX-813(Vertex Pharmaceuticals)；及PEG-INF λ(Zymogenetics)。
可用於或將用於可能與本文中所揭示之化合物及方法組合或結合投與之新穎流感病毒藥物及西尼羅河病毒藥物包括(但不限於)神經胺糖酸苷酶抑制劑(帕拉米韋(Peramivir)、拉尼奈米韋(Laninamivir))；三合一療法-神經胺糖酸苷酶抑制劑病毒唑、金剛烷胺(ADS-8902)；聚合酶抑制劑(法匹拉韋(Favipiravir))；逆轉錄酶抑制劑(ANX-201)；吸入型聚葡萄胺糖(ANX-211)；進入/結合抑制劑(結合位點模擬劑，FLUCIDETM(NanoViricides,West Haven,Connecticut)；進入抑制劑(FLUDASE®(NexBio,San Diego,California)；融合抑制劑(MGAWN1用於西尼羅河病毒)；宿主細胞抑制劑(羊毛硫抗生素(lantibiotics))；RNA基因體裂解劑(RNAi、RNAse L)；免疫刺激劑(干擾素，Alferon- LDO；神經激肽1促效劑、宏巴拉(Homspera)、干擾素Alferon N用於西尼羅河病毒)；及TG21。
可用於可能與本文中所揭示之化合物及方法組合或結合投與之用於治療流感及/或肝炎之其他藥物包括(但不限於)：
此等藥劑可併入作為相同醫藥組合物之一部分或可與本發明之化合物(並行或根據另一治療進度)分開投與。
本文中所揭示之化合物及方法可與其他化合物及方法累加或協同以實現疫苗開發。該等化合物可藉助於其抗病毒性及免疫增強性用於實現預防性或治療性接種。該等化合物不需要與其他疫苗組分同時或組合投與而具有有效性。 該等化合物之疫苗應用因由該等化合物引發之免疫反應的一般性質，不限於預防或治療病毒感染，而是可涵蓋所有治療性及預防性疫苗應用。
如一般熟習此項技術者所理解，疫苗可抵抗病毒、細菌感染、癌症等且可包括(但不限於)以下一或多者：活減毒疫苗(LAIV)、不活化疫苗(IIV；殺死的病毒疫苗)、次單位(裂解疫苗)；亞病毒粒子疫苗；純化蛋白疫苗；或DNA疫苗。合適佐劑包括(但不限於)以下一或多者：水/油乳液；非離子型共聚物佐劑，例如CRL 1005(OptivaxTM；Vaxcel Inc.,Norcross,Ga.)；磷酸鋁；氫氧化鋁；氫氧化鋁及氫氧化鎂之水性懸浮液；細菌內毒素；聚核苷酸；聚電解質；親脂性佐劑及合成胞壁醯二肽(norMDP)類似物，諸如N-乙醯基-去甲基-胞壁醯-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸、N-乙醯基-胞壁醯-(6-O-硬脂醯)-L-丙胺醯基-D-異麩醯胺酸或N-乙二醇-胞壁醯-L-α-Abu-D-異麩醯胺酸(Ciba-Geigy Ltd.)。
包含本發明化合物之醫藥組合物可以多種形式調配；例如以液體、凝膠、凍乾或壓縮固體形式。較佳形式將取決於所治療之具體適應症且可由一般熟習此項技術者辨別。在一個實施例中，所揭示之RIG-I促效劑包括用於經口傳遞之調配物，該等調配物可為使用直接藥物化學方法之小分子藥物。
本發明調配物之投與可以多種方式進行，包括(但不限於)經口、皮下、靜脈內、大腦內、經鼻內、經皮、腹膜 內、肌內、肺內、鞘內、經陰道、經直腸、眼內或任何其他可接受之方式。該等調配物可藉由使用此項技術中已知之技術，諸如泵(例如皮下滲透泵)輸注(儘管快速注射為可接受的)或植入而連續投與。在一些情況下，該等調配物可直接以溶液或噴霧形式應用。
醫藥組合物之實例為設計用於非經腸投藥之溶液。雖然在許多情況下，醫藥溶液調配物以適於即刻使用之液體形式提供，但該等非經腸調配物亦可以冷凍或凍乾形式提供。在前一種情況下，該組合物必須在使用之前融化。後一種形式常用以增強該組合物中所含之活性化合物在更廣泛多種儲存條件下之穩定性，如一般熟習此項技術者所公認的一樣，凍乾製劑通常比其液體對應物更穩定。該等凍乾製劑在使用之前藉由添加一或多種合適的醫藥學上可接受之稀釋劑(諸如(但不限於)無菌注射用水或無菌生理鹽水溶液)復原。
非經腸藥物可藉由使視情況而定具有所需純度之化合物與通常用於此項技術之一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑(其全部稱為「賦形劑」)，例如緩衝劑、穩定劑、防腐劑、等滲劑、非離子型洗滌劑、抗氧化劑及/或其他雜項添加劑混合而製備為凍乾調配物或水溶液以便儲存。
緩衝劑有助於使pH值維持在近似生理學條件之範圍內。其通常以介於2 mM至50 mM範圍內之濃度存在。適合與本發明一起使用之緩衝劑包括有機酸與無機酸兩者及其鹽， 諸如檸檬酸鹽緩衝劑(例如檸檬酸一鈉-檸檬酸二鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸三鈉混合物、檸檬酸-檸檬酸一鈉混合物等)、丁二酸鹽緩衝劑(例如丁二酸-丁二酸一鈉混合物、丁二酸-氫氧化鈉混合物、丁二酸-丁二酸二鈉混合物等)、酒石酸鹽緩衝劑(例如酒石酸-酒石酸鈉混合物、酒石酸-酒石酸鉀混合物、酒石酸-氫氧化鈉混合物等)、反丁烯二酸鹽緩衝劑(例如反丁烯二酸-反丁烯二酸一鈉混合物、反丁烯二酸-反丁烯二酸二鈉混合物、反丁烯二酸一鈉-反丁烯二酸二鈉混合物等)、葡糖酸鹽緩衝劑(例如葡糖酸-葡糖酸鈉混合物、葡糖酸-氫氧化鈉混合物、葡糖酸-葡糖酸鉀混合物等)、草酸鹽緩衝劑(例如草酸-草酸鈉混合物、草酸-氫氧化鈉混合物、草酸-草酸鉀混合物等)、乳酸鹽緩衝劑(例如乳酸-乳酸鈉混合物、乳酸-氫氧化鈉混合物、乳酸-乳酸鉀混合物等)及乙酸鹽緩衝劑(例如乙酸-乙酸鈉混合物、乙酸-氫氧化鈉混合物等)。其他可能緩衝劑為磷酸鹽緩衝劑、組胺酸緩衝劑及三甲胺鹽(諸如Tris)。
防腐劑可經添加以延緩微生物生長，且通常以0.2%-1%(w/v)之量添加。適合與本發明一起使用之防腐劑包括(但不限於)苯酚、苯甲醇、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化十八烷基二甲基苯甲基銨、鹵化苯甲烴銨(例如氯化苯甲烴銨、溴化苯甲烴銨或碘化苯甲烴銨)、氯化六羥季銨、對羥基苯甲酸烷基酯(諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯)、兒茶酚、間苯二酚、環己醇及3-戊醇。
等滲劑可經添加以確保液體組合物之等滲性且包括(但不限於)多元糖醇，較佳三元或三元以上糖醇，諸如甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇及甘露糖醇。以其他成分之相對量計，多元醇可以0.1重量%至25重量%、通常1重量%至5重量%之量存在。
穩定劑係指賦形劑之一大類，其功能範圍可從增積劑至溶解治療劑或有助於防止變性或防止黏著於容器壁之添加劑。典型穩定劑可為多元糖醇(上文所羅列)；胺基酸，諸如精胺酸、離胺酸、甘胺酸、麩胺醯胺、天冬醯胺、組胺酸、丙胺酸、鳥胺酸、L-白胺酸、2-苯丙胺酸、麩胺酸、蘇胺酸等；有機糖或糖醇，諸如乳糖、海藻糖、水蘇糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、核糖醇、肌醇(myoinisitol)、半乳糖醇、甘油及其類似物，包括環多醇，諸如肌醇；聚乙二醇；胺基酸聚合物；含硫還原劑，諸如脲、麩胱甘肽、硫辛酸、硫代乙醇酸鈉、硫代甘油、α-單硫代甘油及硫代硫酸鈉；低分子量多肽(亦即<10個殘基)；蛋白質，諸如人血清白蛋白、牛血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；單醣，諸如木糖、甘露糖、果糖及葡萄糖；二醣，諸如乳糖、麥芽糖及蔗糖；三醣，諸如棉子糖；及多醣，諸如葡聚糖。以活性化合物重量計，穩定劑含量通常為0.1重量份至10,000重量份之範圍內。
其他雜項賦形劑包括填充劑(例如澱粉)、螯合劑(例如EDTA)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、甲硫胺酸、維生素E)及 共溶劑。
亦可例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合法，將活性成分囊封於所製備之微囊中，例如羥甲基纖維素微囊、明膠微囊或聚-(甲基丙烯酸甲酯)微囊；囊封於膠體藥物傳遞系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或於巨乳液中。該等技術揭示於Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版，由Lippincott Williams & Wilkins,A Wolters Kluwer Company出版，2005中，該文獻之教示以引用的方式併入本文中。
欲用於活體內投與之非經腸調配物通常為無菌。其很容易例如藉由經由無菌過濾膜進行過濾來達成。
持續釋放型製劑之適合實例包括含有化合物或組合物之固體疏水性聚合物的半滲透基質，該等基質具有適合形式，諸如膜或微囊。持續釋放型基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(諸如PROLEASE®技術(Alkermes,Cambridge,Massachusetts)或LUPRON DEPOT®(由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微球體；Abbott Laboratories,Abbott Park,Illinois))及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物能夠釋放分子維持較長時段(諸如多至100天或超過100天)，但特定水凝膠釋放化合物維持較短時段。
經口投與化合物及組合物為本發明之一個預定實踐。對於經口投與，醫藥組合物可呈固體或液體形式，例如呈膠囊、錠劑、散劑、顆粒、懸浮液、乳液或溶液形式。醫藥組合物較佳以含有一定量活性成分之劑量單位形式製得。適用於人類或其他脊椎動物之日劑量可視患者病狀及其他因素而大範圍變化，但可由一般熟習此項技術者使用常規方法確定。
在固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。根據常規慣例，該等劑型亦可包含其他物質，例如潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型亦可包含緩衝劑。錠劑及丸劑可另外使用腸溶衣製備。
化合物或組合物可與佐劑，諸如乳糖、蔗糖、澱粉、烷酸纖維素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸及硫酸之鈉鹽及鈣鹽、阿拉伯膠、明膠、褐藻酸鈉、聚乙烯-吡咯啶及/或聚乙烯醇混合，且製錠或囊封用於習知投與。或者，該等化合物或組合物可溶解於鹽水、水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、油類(諸如玉米油、花生油、棉籽油或芝麻油)、黃蓍膠及/或各種緩衝劑中。其他佐劑及投藥模式為醫藥技術中所已知。載劑或稀釋劑可包括延時材料，諸如單獨或與蠟組合之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，或此項技術中已知的其他材料。
本發明進一步包括本文中之化合物、組合物及方法在許多應用中之活體外使用及應用，包括(但不限於)開發針對 病毒感染之療法及疫苗、調節真核細胞之先天免疫反應的研究等。本發明之化合物、組合物及方法亦可用於動物模型。本發明之化合物、組合物及方法之該等活體外及動物活體內使用之結果可例如瞭解其在人類中之活體內使用，或其可具有與任何人類治療性或預防性使用無關的價值。
實例
以下實例描述本發明化合物之抗病毒性及藥理學性質。所包括的實例證明本發明之具體實施例。一般熟習此項技術者應瞭解，實例中所揭示之技術表示本發明之發明者所發現的技術及組合物在本發明實踐中起良好作用，且因此可視為構成其較佳實踐模式。然而，一般熟習此項技術者根據本發明應瞭解，在不悖離本發明之精神及範疇的情況下，可在所揭示之特定實施例中進行許多變化且仍獲得相同或相似的結果。舉例而言，以下實例提供用於測試本發明化合物之活體外方法。其他活體外病毒感染模型包括(但不限於)黃病毒屬，諸如牛腹瀉病毒、西尼羅河病毒及GBV-C病毒；其他RNA病毒，諸如呼吸道融合性病毒；及HCV複製子系統。此外，勝任於病毒複製之任何合適培養細胞可用於抗病毒分析。
實例1. KIN1000之生物活性
識別活性化合物之螢光素酶分析。接種以與RIG-I信號傳導路徑反應啟動子(IFNβ、ISG56或ISG54啟動子)偶合之螢光素酶報導基因穩定轉染的經培養人類細胞且使其生長隔夜。接著添加化合物「KIN1000」且使細胞在KIN1000 存在下生長18-20小時。添加Steady-Glo螢光素酶受質(Promega)且在光度計(Berthold)上讀取螢光。
圖1A顯示藉由證明與IFNβ(「IFNβ-LUC」，左)、ISG56(「ISG56-LUC」，中)及ISG54(「ISG54-LUC」，右)之啟動子偶合之螢光素酶報導基因的劑量依賴性誘發來驗證如本文所述之KIN1000。另外，KIN1000未誘發非特異性啟動子(β-肌動蛋白-LUC，圖1B)。
測定細胞毒性之MTS分析。用稀釋於培養基中之增加量化合物或等量DMSO處理經培養人類海拉細胞48小時以觀察其對細胞生存率之影響。使用量測活細胞中四唑化合物[3-(4,5-二甲基-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鎓，內鹽；或MTS]轉化為有色甲化合物之轉化率的細胞生存率分析，計算活細胞比例。
在96孔微量滴定板讀取器中偵測到MTS轉化為甲，且直接繪製所得光學密度以估計細胞生存率。Cell Titer One(Promega)為如製造商方案建議所用之一步驟試劑，且在試劑存在下培育細胞三小時，隨後進行光密度(O.D.)讀取。化合物在含有0.5% DMSO之培養基中稀釋至0、1、5、10及20 μM之最終濃度。使用10% DMSO檢查不含有化合物之陰性對照孔及陽性對照之細胞毒性。各KIN1000濃度及對照在三個重複孔中進行。KIN1000顯示對多種細胞類型無細胞毒性(MTS分析，圖1C)。
測定IRF-3活化及易位至細胞核之免疫螢光細胞化學分析。藉由RF-3轉錄因子之磷酸化、二聚化及細胞核易位 而誘發由RIG-I介導之ISG表現。用稀釋於培養基中之增加量化合物或等量DMSO處理經培養人類海拉細胞20小時。用100 HA/mL仙台病毒感染陽性對照孔一段相等時間。使用特異性針對IRF-3之多株兔血清及與DyLight®(Pierce Biotechnology,Inc.,Rockford,IL)488結合之二級抗體偵測IRF-3。KIN1000顯示IRF-3之細胞核-細胞質差值隨劑量變化而增加(圖2A)。
測定NFκB活化之免疫螢光細胞化學分析。依賴RIG-I之先天免疫反應亦活化NFκB轉錄因子且因此增加細胞核含量。用稀釋於培養基中之增加量化合物或等量DMSO處理經培養人類海拉細胞20小時。用100 HA/mL仙台病毒感染陽性對照孔一段相等時間。使用特異性針對NFκB之p65次單位的單株小鼠抗體及與DyLight 488結合之二級抗體偵測NFκB。
免疫螢光分析之定量。使用ArrayScan®儀器及軟體(Cellomics)掃描且定量含有用化合物處理且染色之經培養人類細胞之96孔板的IRF-3或NFκB。由經過細胞質強度校正後提高之細胞核強度或細胞核-細胞質差值證明轉錄因子活化。KIN1000顯示NFκB之細胞核-細胞質差值隨劑量變化而增加(圖2B)。
如本文所述之其他化合物亦可藉由此實例中所述之方法評估，且亦可使用其他細胞類型。
實例2. KIN1000針對流感WSN病毒株之抗病毒活性
在被流感病毒感染之前，用增加量KIN1000處理MRC5 細胞12-24小時。接著藉由細胞中病毒蛋白之免疫螢光分析定量病毒引入後24小時感染細胞的數目。本文中所揭示之KIN1000化合物證明針對流感病毒株WSN之有效活性。圖3顯示用增加量KIN1000處理之MRC5細胞顯示流感病毒感染隨劑量變化而減少。
實例3. KIN1000之離體免疫刺激活性
分析初級免疫細胞中KIN1000之活性以測定KIN1000是否刺激免疫反應。用0、1或10 μM KIN1000處理經培養人類初級樹突狀細胞24小時。分離經治療孔之上清液且測試細胞激素蛋白之含量。使用與磁珠粒結合之特異性抗體及與抗生蛋白鏈菌素/藻紅蛋白反應產生螢光信號之二級抗體偵測細胞激素。使用Magpix®(Luminex Corp.)儀器偵測且定量結合的珠粒，但如此項技術中已知的相似技術可用於量測螢光蛋白產量，諸如ELISA。
KIN1000經顯示誘發由樹突狀細胞表現趨化激素IL-8、MCP-1、MIP-1α及MIP-1β(圖4)。
可量測細胞激素分泌物之其他細胞包括例如(但不限於)人類外周血液單核細胞、人類巨噬細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞、大鼠胸腺細胞及大鼠脾細胞。
實例4.使用構效關係(SAR)研究之抗病毒活性及藥理學性質
此實例描述化合物抗病毒作用之最佳化。首先使用較小類似衍生物集合來定義結構類型。接著使用在此第一階段識別之活性類似物來定義所關注之結構類型之子集，用於 進一步最佳化(階段2)。
階段2，衍生物擴展。階段2集中於產生結構多樣性及評估核心變化形式。測試結構衍生物在IRF-3易位分析中之生物活性、抗病毒活性及在一或多種細胞株或外周血液單核細胞中之細胞毒性。顯示經改良之功效及低細胞毒性的最佳化分子再藉由活體外毒物學及吸收、分佈、代謝及排出(ADME)之其他量測法進一步分析特徵。亦研究其作用機制及抗病毒活性廣度。
SAR研究之化學設計。為設計類似物結構，分析主導化合物之類藥物性質、代謝不穩定性及毒性潛能。如里賓斯基規則(Lipinski's Rules)所量測之類藥物性質及相關生理化學性質為生物可用性之主要指標。表現出代謝及毒物學傾向性之結構特徵可預示有限穩定性、半衰期縮短、反應性中間體或特異性毒性，且因此應移除。構建5至10個化合物類似物集合，以移除或改變化學反應性或代謝敏感性結構特徵，由此發展初步SAR。
測試化合物針對HCV 2A、呼吸道融合性病毒、2型登革熱病毒及A型流感病毒株之活體外抗病毒活性。使用本文所述之分析，評估藥物處理後之病毒蛋白及RNA含量。
在幾輪反覆SAR後，選擇化合物用於分析其活體外毒物學性質及ADME性質之特徵，及用於進一步機轉研究。SAR研究經設計以提供具有皮莫耳至奈莫耳效能之主導化合物，其適於支持臨床前開發。
活體外藥理學。進行活體外藥理學研究以量測在腸道滲 透性、代謝穩定性及毒性之一或多個分析中最有前途的類似物的效能。關鍵活體外表徵研究可包括血漿蛋白結合；人類及模型生物體中血清、血漿及全血穩定性；腸道滲透性；內在清除率；人類Ether-à-go-go(hERG)通道抑制；及遺傳毒性(genotoxicity)。
對於各類似物，使用基於HPLC及/或基於HPLC-質譜分析之分析方法評估各種測試系統中之藥物及代謝物濃度。雖然各分子之特異性分析方法經最佳化，但逆相層析可單獨或與四極質譜分析組合使用來表徵若干主導分子之身分及純度。最初，藉由HPLC評估藥物在哺乳動物物種(諸如小鼠、食蟹獼猴及人類)之增大濃度之血清、血漿及全血中隨時間推移的穩定性且測定半衰期。
藉由質譜分析表徵之顯著代謝物。使用平衡透析藉由分割分析(partition analysis)評估人類血漿蛋白結合。對於腸道滲透性建模，評估人類上皮細胞株TC7之頂端至基底側通量。在人類肝微粒體培育期間，藉由量測母體化合物消失之速率估算最有前途之類似物子集的肝臟清除率。特異性代謝物可如上分離且表徵。
活體外毒物學。進行活體外毒物學研究以評估主導類似物之潛在心臟及遺傳毒性。使用自動化膜片鉗評估各化合物對於轉殖基因表現人類Kv11.1基因之重組中國倉鼠卵巢(CHO)細胞株中hERG通道電流之影響。評估各化合物達小於30倍最大血清濃度之濃度或溶解度極限以便測定分子對於hERG通道之IC50值。在濃度範圍內評估化合物子集之 誘發鼠傷寒沙門桿菌(Salmonella typhimurium)病毒株TA98及TA100回復突變的能力或促進培養物之CHO細胞中形成小核的能力。
實例5. 由KIN1000及衍生化合物活化基因表現
海拉細胞中之基因表現。用20 μM、10 μM、5 μM化合物或DMSO對照處理培養的人類細胞且培育達24小時。收集細胞且使用QIAshredder管柱及RNeasy小套組(Qiagen)根據製造商說明書分離RNA。進行逆轉錄且cDNA模板用於定量即時PCR。使用市售經驗證之TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems/Life Technologies)，根據製造商說明書進行PCR反應。使用相對表現分析(△△Ct)量測基因表現含量。
PH5CH8細胞中之基因表現。用10 μM、5 μM、1 μM化合物或DMSO對照處理經培養的人類細胞且培育達24小時。收集細胞且使用QIAshredder管柱及RNeasy小套組(Qiagen)根據製造商說明書分離RNA。進行逆轉錄且cDNA模板用於定量即時PCR。使用市售經驗證之TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems/Life Technologies)，根據製造商說明書進行PCR反應。使用相對表現分析(△△Ct)量測基因表現含量。
HUVEC初級細胞中之基因表現。將細胞融化且以每孔2.4×104個細胞接種於6孔板中並使其生長至80%匯合，一般在每48小時置換新鮮培養基之培養物中5天。添加10 μM、1 μM之化合物或DMSO對照且培育達24小時。收集細 胞且使用QIAshredder管柱及RNeasy小套組(Qiagen)根據製造商說明書分離RNA。進行逆轉錄且cDNA模板用於定量即時PCR。使用市售經驗證之TaqMan基因表現分析(Applied Biosystems/Life Technologies)，根據製造商說明書進行PCR反應。使用相對表現分析(△△Ct)量測基因表現含量。
圖5顯示由KIN1000及其衍生化合物KIN1148誘發基因表現。圖5A顯示用10 μM KIN1000(灰色)或10 μM KIN1148(黑色)處理後經4-24小時之時間，海拉細胞中IFIT2(左)及OAS1(右)隨時間推移的基因表現含量。圖5B顯示用KIN1000(實心灰色條形圖)或KIN1148(實心黑色條形圖)處理之PH5CH8細胞(左)中IFIT2之基因表現含量及用KIN1000(灰色條紋條形圖)或KIN1148(黑色格紋條形圖)處理之海拉細胞(右)中中IFIT2之基因表現含量。在每一測試組中，三個垂直條形圖分別表示5 μM、10 μM及20 μM化合物(KIN1000或KIN1148)。圖5C顯示用1 μM KIN1000(灰色)或1 μM KIN1148(黑色)處理之初級HUVEC細胞中IFIT2(左)、OAS1(中)及MxA(右)的基因表現含量。軸標度之差值證明化合物在初級細胞類型中更具活性。此等資料證明化合物藉由誘導反應性基因表現而在細胞中具有活性。
可在包括(但不限於)以下之細胞類型中類似地分析基因表現：初級血液單核細胞、人類巨噬細胞、THP-1細胞、Huh 7細胞、A549細胞、MRC5細胞、大鼠脾細胞、大鼠胸 腺細胞、小鼠巨噬細胞、小鼠脾細胞及小鼠胸腺細胞。可如本文所述分析其他所關注基因之表現。
實例6. KIN1000針對各種病毒之抗病毒活性
細胞培養感染模型中之抗病毒作用。為進一步表徵最佳化分子之抗病毒活性廣度，使用細胞培養感染模型分析不同病毒，包括(但不限於)流感病毒之不同病毒株、HCV、登革熱病毒、RSV及西尼羅河病毒(WNV)，一種新興的公共衛生問題。研究包括在感染前用化合物處理細胞2-24小時或在感染後處理細胞達8小時。經一段時程評估病毒產生及細胞ISG表現以分析主導結構類型之代表性化合物的抗病毒作用。使用IFNβ處理作為陽性對照。
藉由病灶形成或空斑分析量測病毒產生。在平行實驗中，藉由qPCR及免疫墨點分析量測病毒RNA及細胞ISG表現。此等實驗經設計以驗證在病毒感染期間之化合物信號傳導作用及評估化合物引導針對各種病毒株之先天免疫抗病毒程式的作用及在病毒對抗措施環境中之作用。在每一病毒感染系統中，對處理前及處理後感染模型兩者進行各化合物之詳細劑量-反應分析以測定與對照細胞相比抑制病毒產生達50%(IC50)及90%(IC90)之有效劑量。
實例7. KIN1000及衍生化合物針對呼吸道融合性病毒之活性。
在前一天將海拉細胞以每孔4×105個細胞接種於6孔板中。次日，培養基經含0.1 MOI之RSV的無FBS培養基置換。在37℃下病毒結合2小時。2小時後細胞用溫熱的完全培養基洗滌且經含有10 μM、5 μM、1 μM變化濃度之藥物或DMSO對照的培養基置換。將細胞置於37℃培育箱中48小時。
關於病毒偵測及滴定，將海拉細胞以每孔8×103個細胞接種於96孔板中24小時，隨後收集病毒上清液。在48小時培育期後，自經感染板收集病毒上清液且用於以1/10最終稀釋度感染此等細胞。將細胞置於37℃培育箱中24小時。
在感染後24小時，細胞用PBS洗滌兩次且用甲醇/丙酮溶液固定。在固定後，細胞用PBS洗滌兩次且經阻斷緩衝液(含10%馬血清、1 g/mL BSA及0.1% Triton-100X之PBS)置換1小時。在室溫下，阻斷緩衝液經含有1/2000稀釋度之初級抗體的結合緩衝液置換2小時。初級抗體為針對RSV之小鼠單株抗體。在室溫下，細胞用PBS洗滌兩次且經含有1/3000稀釋度之Alexa Fluor-488山羊抗小鼠二級抗體及Hoechst核染劑之結合緩衝液置換1小時。細胞用PBS洗滌兩次且添加PBS至所有孔中。密封96孔板且使用Array Scan儀器(Thermo-Fischer)藉由免疫螢光分析測定與病毒感染性有關的螢光活性。
圖6顯示使用實例方案進行之實驗，證明KIN1000及KIN1148針對呼吸道融合性病毒之抗病毒活性。圖6A顯示用增加量KIN1000及KIN1148處理之海拉細胞顯示RSV感染隨劑量變化而減少。圖6B顯示當在感染前達24小時添加藥物時，KIN1148顯示針對RSV之抗病毒活性。
在感染前用化合物處理。在此方法之變化形式中，在感染病毒前之不同時間點添加化合物。如描述般進行病毒偵測及滴定。
類似物測試及SAR研究。使用針對RSV之抗病毒活性作為量測KIN1000結構衍生物活性之準則。表3顯示顯示針對RSV之抗病毒活性的KIN1000選擇結構衍生物。與KIN1000母體化合物相比，此等類似物顯示針對RSV之不同程度的抗病毒活性。+++=感染抑制大於70%，++=抑制大於50%，+=抑制大於30%，-=抑制小於30%。
實例8. KIN1000及衍生化合物針對流感A/Udorn/72病毒之活性
H292細胞之流感A/Udorn/72感染。用含2 μM KIN1148之 0.5%最終濃度DMSO處理RPMI1640+10% FCS中之0.2×106個H292細胞6小時。吸出含化合物之培養基且經含0.1 MOI之A/Udorn/72之1X MEM置換並置於37℃下CO2培育箱中。感染後兩小時吸出含病毒培養基且經含1 μg/mL TPCK處理之胰蛋白酶、2 μM KIN1148、0.5% DMSO之1X MEM置換。將細胞置於37℃之CO2培育箱中18小時。在感染後20小時後，收集病毒上清液且對MDCK細胞進行滴定。
HEK293細胞之流感A/Udorn/72感染。用含0.2 MOI之A/Udorn/72之1X MEM感染5×105個HEK293細胞。在感染後2小時後，吸出含病毒培養基且經含1 μg/mL TPCK處理之胰蛋白酶、10 μM KIN1148、0.5% DMSO之1X MEM置換。將細胞放回至37℃、CO2培育箱中18小時。在感染後20小時後，收集病毒上清液且對MDCK細胞進行滴定。
MDCK細胞之滴定。在2 μg/mL TPCK-胰蛋白酶存在下，將10 μL經感染之上清液添加至2×106個MDCK細胞中且置放於37℃ CO2培育箱中。在8小時後，移除上清液且固定細胞並用流感NP蛋白質之特異性FITC結合抗體染色。使用ArrayScan儀器及軟體(Cellomics)定量病灶數目。
圖7顯示KIN1148針對A型流感病毒Udorn/72之抗病毒活性。用2 μM(H292)或10 μM(HEK293)KIN1148處理之H292細胞(左)及HEK293細胞(右)顯示病毒感染減少。
實例9. KIN1000及衍生化合物針對登革熱病毒之活性
在前一天將Huh 7細胞以每孔4×105個細胞接種於6孔板中。次日，培養基經含0.25 MOI之2型登革熱病毒的無FBS 培養基置換。在4℃下病毒結合1小時。1小時後細胞用溫熱的完全培養基洗滌且經含有10 μM、5 μM、1 μM變化濃度之KIN1148或DMSO對照的培養基置換。將細胞置於37℃培育箱中48小時。
Vero細胞之滴定。將Vero細胞以每孔8×103個細胞接種於96孔板中24小時，隨後收集病毒上清液。48小時後，收集病毒上清液且用於以1/100最終稀釋度感染Vero細胞。
在感染後24小時，Vero細胞用PBS洗滌兩次且用甲醇/丙酮固定15分鐘。在固定後，細胞用PBS洗滌兩次且經阻斷緩衝液置換30-45分鐘。阻斷緩衝液經含有1/2000稀釋度之靶向包膜蛋白之初級單株抗體的結合緩衝液置換2小時。2小時後，細胞用PBS洗滌兩次且經含有1/3000稀釋度之Alexa Fluor-488山羊抗小鼠二級抗體及Hoechst核染劑之結合緩衝液置換45分鐘。45細胞後，細胞用PBS洗滌兩次且添加PBS至所有孔中。密封96孔板且使用ArrayScan儀器及軟體(Cellomics)藉由IF測定與病毒感染性有關之螢光活性。
圖8顯示使用此實例之方案所進行實驗之結果，證明KIN1148針對2型登革熱病毒之抗病毒活性。用增加量KIN1148處理之Huh 7細胞顯示病毒感染隨劑量變化而減少。
實例10. KIN1000及衍生化合物針對B型肝炎病毒之活性
HepAD38細胞(表現受調控HBV基因體之Hep 2細胞)在化合物(含1-10 μM濃度之0.5% DMSO培養基)存在下生長72 小時。使用不表現HBV之HepAD38細胞作為陰性對照。在72小時處理後，在ELISA中使用100 μl培養基量測HBV表面抗原。藉由來自Creative Diagnostics,NJ之ELISA市售HBV sAg ELISA量測上清液中由細胞產生之HBV表面抗原之量。
圖9顯示使用此實例方案所進行實驗之結果，證明KIN1148針對B型肝炎病毒之抗病毒活性。用增加量KIN1148處理之HepAD38細胞顯示上清液病毒含量隨劑量變化而減少。
實例11.最佳化藥物先導物在相關臨床前動物模型中之活體內藥物動力學、毒物學及抗病毒性
臨床前藥物動力學及耐受性概況。評估KIN1000及相關化合物之活體內藥物動力學(PK)概況及耐受性/毒性，以便在流感病毒及WNV感染之動物模型中進行其抗病毒活性之進一步表徵。小鼠為經選擇用於此等研究之測試物種，因為其為最常用的WNV及流感之齧齒動物模型。
使用逆相HPLC-MS/MS偵測方法量測小鼠血漿中各化合物之濃度。在PK概況分析之前，使用主要集中於在少量儲存條件下使水溶性及穩定性最大的有限調配物組分篩選開發各化合物之初始經口及靜脈內調配物。如此項技術中已知的任何分析方法可用於量測調配物效能。根據三層策略開發各化合物之調配物：
第1層：pH值(pH 3至9)、緩衝液及重量莫耳滲透濃度調節
第2層：添加乙醇(<10%)、丙二醇(<40%)或聚乙二醇(PEG)300或400(<60%)共溶劑以增加溶解度
第3層：視需要添加N-N-二甲基乙醯胺(DMA，<30%)、N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP，<20%)及/或二甲亞碸(DMSO，<20%)共溶劑或環糊精(<40%)以進一步改良溶解度。
對在活體外抗病毒、機械學、ADME及毒物學研究中顯示足夠效能之化合物進行初步小鼠PK研究。參見表3。藉由經口管飼(<10 ml/kg)或靜脈內快速注射(<5 ml/kg)向空腹隔夜後之動物投與單次劑量之各化合物。每一給藥組給多隻動物服藥，使得在每一時間點可取樣3隻動物。在給藥前及在給藥後5、15及30分鐘及1、2、4、8及24小時，由後眼眶竇收集血液樣品。根據以前開發的生物分析方法量測藥物濃度。使用WinNonlin軟體評估藥物動力學參數。
基於探索性PK研究中之效能，進一步評估化合物在小鼠中之初步耐受性及毒性，隨後評估其在抗病毒模型中之表徵。分兩階段進行耐受性研究：首劑量增加階段(多至5 個劑量，每次隔開5天清除期)以測定最大耐受劑量(MTD，階段1)，隨後七天每日投與MTD以評估急性毒性(階段2)。參見表3。所有劑量藉由經口管飼投與。在例示性實驗中，將每種性別五隻動物置於階段1研究且階段2中每一給藥組每種性別15隻動物。研究端點包括測定MTD、身體檢查、臨床觀察、血液學、血清化學及動物體重。對所有動物(無論已死亡的、在臨終或在實驗預定結束時安樂死的)進行大體病理學。毒物學研究實際上主要為探索性的且意欲識別早期毒物學端點及驅使選擇抗病毒動物模型之主導候選物。
使用小鼠感染模型評估抗病毒性及免疫保護。基於化合物藥物動力學、抗病毒作用及先天免疫作用選擇最佳化化 合物用於在臨床前小鼠感染模型中進一步評估。參見表4。量測化合物之先天免疫作用，且評估其保護小鼠免受WNV及流感病毒攻擊的能力。關於WNV感染模型，用WNV之毒性譜系1病毒株(WNV-TX)皮下足墊感染野生型C57Bl/6小鼠。進行流感病毒株A/PR/8/34、A/WSN/33及A/Udorn/72之非手術氣管滴入法。
用於特定實驗之流感病毒株具有兩種不同亞型(H1N1及H3N2)且在C57Bl/6小鼠中顯示不同致病性及臨床表現。在單獨或與感染前12小時或感染後24小時開始的化合物處理組合之攻擊劑量(諸如10至1,000 pfu之病毒)範圍內監測小鼠發病率及死亡率且每日持續進行以測定藥物之血漿半衰期。進行化合物劑量-反應分析及感染時程研究，以評估化合物以下功效：1)限制血清病毒負荷、2)限制目標器官中之病毒複製及傳播、及3)防止病毒發病。
關於WNV，除血清之外，評估淋巴結、脾臟及腦中之病毒負荷；關於流感病毒，評估心臟、肺臟、腎臟、肝臟及腦中之病毒負荷。此等實驗設計中包括在100 pfu WNV-TX或1,000 pfu流感病毒之標準攻擊後，測定各化合物抑制50%及90%血清病毒負荷(ED50及ED90)時之有效劑量。在化合物處理後，在24小時時間間隔下藉由病毒RNA之qPCR測定血清病毒負荷。使用WNV神經入侵感染模型，在ED50及ED90下測試化合物對於限制大腦神經系統中WNV發病之作用。
在單獨或與感染後24小時開始的化合物處理組合之1 pfu WNV-MAD標準顱內攻擊後，監測小鼠發病率及死亡率。
實例12. KIN1000及衍生化合物之活體內抗病毒活性
使用小鼠感染模型評估KIN1000及衍生化合物之抗病毒性。選擇多達5種最有前途的化合物在感染流感及/或呼吸道融合性病毒之臨床前小鼠模型中進一步評估。表6列出量測KIN1000及衍生化合物之抗病毒功效的非臨床研究。
小鼠流感模型。吾等將進行流感病毒株A/WSN/33及A/Udorn/72之非手術氣管滴入。此等流感病毒株為兩種不同亞型(H1N1及H3N2)且在C57Bl/6小鼠中顯示不同致病性及臨床表現。經整個感染過程(通常2週)藉由經口管飼或腹膜內投藥每日投與2個劑量之KIN1000族化合物之主導衍生物加安慰劑對照組。評估每組每種性別五隻動物之端點，包括(但不限於)每日臨床觀察、死亡率、體重及體溫。每種性別三隻動物將用於量測血清、心臟、肺臟、腎臟、肝 臟及腦中之病毒滴度。分析化合物處理之動物與對照動物在感染期間各個時間點之細胞激素表現。
小鼠RSV模型。吾等將進行呼吸道融合性病毒A2長病毒株之非手術氣管滴入。BALB-c小鼠將在不引起細胞病變效應之RSV A2病毒劑量下受到感染，隨後每日經口或腹膜內投與2個劑量之化合物或安慰劑對照，持續直至21天。如上所述監測小鼠，包括檢查發病率及死亡率、血清及血液中之病毒滴度、細胞激素分泌物、增加的免疫細胞群體及先天免疫基因表現。
實例13. KIN1000及衍生化合物之活體內佐劑活性
為表徵KIN1000及相關化合物之佐劑活性的廣度，使用接種及接種加保護之活體內動物模型。研究包括單獨用化合物或用與抗原組合之化合物初打動物(包括(但不限於)大鼠及小鼠)且隨後評估佐劑作用。
藉由分析經改變增強的免疫體液反應及細胞反應量測佐劑作用。隨時間推移，在接種及/或追加接種後之離散時間，藉由收集血液血清且測定抗體類別(IgM IgG、IgA或IgE)及/或IgG抗體同型(包括IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG2c、IgG3)之相對濃度來評估體液反應。此外，亦測定所產生抗體之親和力及親合力。在疫苗製劑包括化合物及抗原組合之情形中，亦測定所產生抗體之中和活性。
藉由此領域中已確定之方法量測由化合物誘發之細胞介導型免疫反應，該等方法包括用抗原離體刺激外周血液單核細胞、淋巴結、脾細胞或其他二級淋巴器官且此後量測 上清液中之細胞激素或趨化激素產生若干次。所量測之細胞激素包括Th1型細胞激素，包括(但不限於)IFNγ及TNFα；Th2型細胞激素，包括(但不限於)IL-4、IL-10、IL-5及IL-13；及Th17細胞激素，包括(但不限於)IL-17、IL-21及IL-23。亦量測由化合物引發之趨化激素，包括(但不限於)RANTES、IP-10、MIP1a、MIP1b及IL-8。亦可藉由將胞內細胞激素用螢光標記之特異性抗體染色及藉由流動式細胞測量術或藉由ELISPOT量測細胞激素之T細胞抗原單位生產率。研究CD4+及CD8+ T細胞群體兩者。
亦藉由流動式細胞測量術由表面活化標記之免疫表型測定在細胞層次下之佐劑活性量測值。亦藉由穿孔素(perforin)之胞內細胞激素染色、細胞表面標記物表現或增殖分析(包括胸苷併入)評估CD8 T細胞抗原特異性反應。
此等實驗經設計以驗證初打-追加接種方案之不同組合中之化合物佐劑活性且評估KIN1000或相關化合物對先天免疫抗病毒程式的作用如何形成對於疫苗製劑中之抗原所發動的適應性免疫反應。
使用每一所選抗原進行如上所述之每一化合物的詳細免疫反應分析以測定具體抗原及化合物調配物之免疫相關物。此等結果指導隨後用已知導致動物疾病或死亡之感染物劑量攻擊用所選最佳化化合物及所選感染物之所需抗原調配物之組合接種及追加接種之動物的保護研究。藉由接種提供之保護通常藉由監測臨床症狀及存活率來量測。
進行概念實驗證明。在第0天用抗原(卵白蛋白，0.2 mg/kg)及KIN1000(1 mg/kg)或KIN1148(1 mg/mL)於磷酸鹽鹽水緩衝液(PBS)中之懸浮液初打10-12週大的路易斯雌性大鼠。對照動物接受含卵白蛋白(OVA，InvivoGen Inc.)之PBS或OVA及poly I：C(0.1 mg/kg，InvivoGen Inc.)。動物在第2週及第8週追加接種。初打為在足墊及尾根部皮下傳遞疫苗且追加接種為在足墊及側腹皮下傳遞疫苗(0.025毫升/部位)。在初打後第0、1、2、4、6及9週藉由尾部放血收集血液樣品且加工成血清。使用抗IgM、抗IgG及抗IgG同型特異性抗體藉由ELISA測定OVA特異性抗體之滴度。圖10顯示OVA+KIN1000及OVA+KIN1148接種動物中較之僅接種OVA之對照的IgG抗體含量。
細胞介導型佐劑活性之量測亦藉由測定抗原之遲發型過敏症(DTH)來測定。在概念實驗之相同證明中，藉由測定在第一次追加接種後2週用OVA攻擊之遲發型過敏性反應來評估細胞反應。用異氟烷使動物鎮靜且分別在左耳廓及右耳廓注射PBS或OVA(OVA於PBS中之1 mg/mL溶液，0.02 mL)。24小時後計算耳厚度差值。圖11顯示右耳與左耳厚度之間的所量測之差值。
除非另有陳述，否則說明書及申請專利範圍中所使用之表示成分量、諸如分子量、反應條件等之性質的所有數字應被理解為在一切情況下由術語「約」修飾。因此，除非相反地指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中闡明之數值參數為可視設法藉由本發明獲得之所需性質而變化之近似值。最低限度地，且並非作為限制均等論應用於申請 專利範圍之範疇的嘗試，每一數值參數至少根據所報導之有效數位且藉由應用普通捨入技術來解釋。
儘管闡述本發明之廣泛範疇的數值範圍及參數為近似值，但已儘可能精確地報導特定實例中所述之數值。然而，任何數值均固有地含有某些必然誤差，此係由其相應之測試量測中可見的標準差所產生。
除非本文中另作說明或與上下文明顯抵觸，否則描述本發明之上下文中(尤其在以下申請專利範圍之上下文中)所用之術語「一」、「該」及類似指示物應解釋為包括單數及複數。在本文中列舉數值範圍僅意欲充當個別參考處於該範圍內之各獨立值的簡寫方法。除非在本文中另外指明，否則每一個別值如其個別列舉於本文中一般併入說明書。除非本文中另外指明或與上下文明顯抵觸，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。除非另外主張，否則任何及所有實例或本文中所提供之例示性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更好地闡明本發明且不對本發明之範疇予以限制。本說明書中所有語言均不應視為表明任何未主張要素為實施本發明所必要。
本文中所揭示之本發明之替代性要素或實施例的分組不應理解為限制。每一組成員可被個別提及及主張或與該組之其他成員或本文中可見之其他要素任意組合。出於便利性及/或專利性的原因，預期一組之一或多個成員可包括於一組中或自一組中刪去。當出現任何該包括或刪去時，本說明書視為含有經修改因此滿足隨附申請專利範圍中所 用之所有馬庫什組(Markush groups)之書面說明的組。
本發明之某些實施例描述於本文中，包括本發明之發明者已知用於進行本發明的最佳方式。當然，關於此等所述實施例之變化將在一般熟習此項技術者閱讀以上描述後變得顯而易知。本發明之發明者期望熟習此項技術者視情況使用該等變化，且除本文中特定描述之外，本發明之發明者意欲實踐本發明。因此，本發明包括隨附申請專利範圍中所述之標的物的所有修改形式及等效物，如適用的法律所容許。此外，除非本文中另外指明或與上下文明顯抵觸，否則本發明涵蓋上述要素在所有可能變化形式中之任何組合。
本文中所揭示之特定實施例可在申請專利範圍中使用由組成或/及基本上由組成之措辭進一步限制。當用於申請專利範圍時，無論是否根據修正案申請或添加，過渡術語「由...組成」不包括申請專利範圍中未規定的任何要素、步驟或成分。過渡術語「基本上由...組成」限制申請專利範圍關於規定材料或步驟之範疇且其並未本質上影響基本特性及新穎特徵。所主張之本發明實施例自然或明顯地描述於本文中且在本文中可行。
最後，應瞭解本文中所揭示之本發明實施例說明本發明之原理。可使用之其他修改形式屬於本發明之範疇。因此，舉例而言(然而並非限制)，可根據本文中之教示使用本發明之替代性組態。因此，本發明不限於如精確所示及描述的內容。
圖1顯示化合物KIN1000之驗證及表徵(「RLU」=相對螢光素酶單位)。在圖1A中，藉由證明IFNβ-螢光素酶(IFNβ-LUC，左)報導基因、ISG56-螢光素酶(ISG56-LUC，中)報導基因及ISG54-螢光素酶(ISG54-LUC，右)報導基因之劑量依賴性誘發來驗證初始「攻擊」化合物。圖1B證實KIN1000之特異性，KIN1000不誘發非特異性β-肌動蛋白啟動子(「0.5% DMSO」=媒劑對照；「10 μM KIN1000」=在KIN1000存在下之β-肌動蛋白-螢光素酶報導體；「10 μM化合物X」=陽性對照β-肌動蛋白誘發)。在圖1C中，MTS分析證明KIN1000未顯示對使用該化合物處理48小時之人類細胞的明顯細胞毒性。表示50%細胞死亡率之O.D.值由水平線顯示，亦證明KIN1000之CC50大於20 μM。
圖2顯示KIN1000活化轉錄因子。在圖2A中，用增加量KIN1000處理之海拉細胞顯示藉由細胞核強度減去細胞質強度(「經校正細胞核強度」)定量的易位至細胞核之IRF-3隨劑量變化而增加。在圖2B中，用增加量KIN1000處理之海拉細胞顯示藉由細胞核強度減去細胞質強度定量之NFκB易位隨劑量變化而增加。「SeV」係指仙台病毒感染(陽性對照)。
圖3顯示KIN1000之抗病毒活性。用增加量KIN1000處理之MRC5細胞顯示流感病毒感染的劑量依賴性減少。
圖4顯示由KIN1000誘發之細胞激素表現之Luminex®(Luminex Corp.,Austin TX)定量含量。用增加量 KIN1000處理之人類樹突狀細胞顯示包括IL-8、MCP-1(CCL2)及MIP-1α及β(分別為CCL3及CCL4)之細胞激素的劑量依賴性表現。
圖5顯示由KIN1000及其衍生化合物KIN1148誘發基因表現。圖5A顯示用10 μM KIN1000(灰色)或KIN1148(黑色)處理後經4-24小時之時間，海拉細胞中IFIT2(左)及OAS1(右)的基因表現含量。圖5B顯示用KIN1000(實心灰色條形圖)或KIN1148(實心黑色條形圖)處理之PH5CH8細胞(左)中IFIT2之基因表現含量及用KIN1000(灰色條紋條形圖)或KIN1148(黑色格紋條形圖)處理之海拉細胞(右)中IFIT2之基因表現含量。在每一測試組中，三個垂直條形圖分別表示5 μM、10 μM及20 μM化合物(KIN1000或KIN1148)。圖5C顯示用1 μM KIN1000(灰色)或1 μM KIN1148(黑色)處理之初級HUVEC細胞中IFIT2(左)、OAS1(中)及MxA(右)的基因表現含量。
圖6顯示KIN1000及KIN1148針對呼吸道融合性病毒之抗病毒活性。圖6A顯示用增加量KIN1000及KIN1148處理之海拉細胞顯示RSV感染隨劑量變化而減少。圖6B顯示當在感染前至多24小時添加藥物時，KIN1148顯示針對RSV之抗病毒活性。
圖7顯示KIN1148針對A型流感病毒Udorn/72之抗病毒活性。用2 μM(H292)或10 μM(HEK293)KIN1148處理之H292細胞(左)及HEK293細胞(右)顯示病毒感染減少。
圖8顯示KIN1148針對2型登革熱病毒之抗病毒活性。用 增加量KIN1148處理之Huh 7細胞顯示病毒感染隨劑量變化而減少。
圖9顯示KIN1148針對B型肝炎病毒之抗病毒活性。用增加量KIN1148處理之HepAD38細胞顯示上清液病毒含量隨劑量變化而減少。表示上清液中無HBV之O.D.值由標記為「無HBV細胞」之水平線顯示。
圖10顯示由KIN1000及KIN1148活體內誘發之IgG抗體產生。動物(雌性路易斯大鼠，10-12週大)於足墊及尾根部皮下接種含OVA之PBS、OVA+polyI：C、OVA+KIN1000或OVA+KIN1148之懸浮液(每一部位注射0.025 mL體積)。動物在初打後2及8週以同等方式追加接種。動物在指定時間點放血，製備血清且藉由ELISA偵測抗體含量。將含KIN1000(大格紋條形圖)及KIN1148(橫條紋條形圖)之疫苗製劑的OD450值校正至自僅接收含OVA之PBS作為疫苗之動物獲得的值。Poly I：C(小格紋條形圖)用作對照佐劑。
圖11顯示由KIN化合物接種引發的細胞反應。量測在第一次追加接種(初打後4週)後2週引發的延遲型過敏反應。藉由在指定時間點注射0.02 mL PBS(左耳廓)或0.02 mL含OVA(1 mg/mL)之PBS(右耳廓)攻擊動物。24小時後使用測徑規量測耳厚度。顯示右耳與左耳間的計算差值。
「OVA+K1148」(縱條紋條形圖)=注射含KIN1148之疫苗之動物的耳厚度差值。Poly I：C(「OVA+pI：C」；橫條紋條形圖)用作對照佐劑。

Claims (27)

  1. 一種由下式表示之化合物， 其中虛線表示存在或不存在一鍵；R1為Ra、OR2或NR2R3；各Ra獨立地為H、視情況經取代之烴基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基；R2及R3各自獨立地為Ra、CORa或SO2Ra；Y1、Y2、Y3及Y4各自獨立地為CR4或N；各R4獨立地為R2、ORa、NR2R3、SRa、SORa、SO2Ra、SO2NHRa、NCORa、鹵素、三鹵甲基、CN、S=O或硝基；R5為Ra、CORa、SO2Ra或不存在；V為CR2、CR2R3、C=O、COCR2R3或C=NR2；且W及X可各自獨立地為N、NRa、O、S、CR2R4或CR4。
  2. 如請求項1之化合物，其進一步由下式表示： 其中R10、R13、R14、R16、R17、R18、R19、R20、R21及R22獨立地為Rb、ORb、SRb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CONRbRc、NRbCORc、SO2NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br、I或C2-5雜環基；各Rb獨立地為H或C1-3烴基，且各Rc獨立地為H或C1-3烷基。
  3. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1或2之化合物。
  4. 如請求項1之化合物，其中W為S且X為N。
  5. 如請求項1或4之化合物，其中：Y1及Y2皆為CR4，且共同形成視情況經R4取代之另一雜環；Y3為CR4；且Y4為CR4。
  6. 如請求項1或4之化合物，其中R1為視情況經取代之萘基。
  7. 如請求項1之化合物，其進一步由下式表示：
  8. 如請求項1或4之化合物，其中R1為視情況經取代之苯基。
  9. 如請求項1、2、4及7中任一項之化合物，其中R5為H或C1-3烷基。
  10. 如請求項1之化合物，其中W為S。
  11. 如請求項1之化合物，其中X為N。
  12. 如請求項1或4之化合物，其中Y3為CR4，其中R4為Rb、ORb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或I，其中Rb及Rc獨立地為H或C1-3烷基。
  13. 如請求項1或4之化合物，其中Y4為CR4，其中R4為Rb、ORb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或I，其中Rb及Rc獨立地為H或C1-3烷基。
  14. 如請求項1之化合物，其進一步由下式表示： 其中R10、R11、R12、R13、R14、R16、R17及R18獨立地為Rb、ORb、CORb、CO2Rb、OCORb、NRbRc、CF3、CN、NO2、F、Cl、Br或I，其中Rb及Rc獨立地為H或C1-3烷基，且R5為H或C1-3烷基。
  15. 如請求項14之化合物，其中R18為CH3。
  16. 如請求項14或15之化合物，其中R13為Br。
  17. 如請求項1之化合物，其進一步由下式表示：
  18. 一種化合物，其具有下式：
  19. 一種醫藥組合物，其包含如請求項4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18之化合物。
  20. 一種如請求項3或19之醫藥組合物之用途，其係用於製造用於治療或預防脊椎動物之病毒感染的藥物。
  21. 如請求項20之用途，其中該病毒感染係由來自一或多個以下病毒科之病毒引起：沙粒病毒科(Arenaviridae)、星狀病毒科(Astroviridae)、雙RNA病毒科(Birnaviridae)、雀麥鑲嵌病毒科(Bromoviridae)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae)、杯狀病毒科(Calieiviridae)、長線形病毒科(Closteroviridae)、豇豆鑲嵌病毒科(Comoviridae)、囊狀噬菌體科(Cystoviridae)、黃病毒科(Flaviviridae)、彎曲病毒科(Flexiviridae)、肝炎病毒科(Hepevirus)、光滑病毒科(Leviviridae)、黃症病毒科(Luteoviridae)、單股負鏈病毒科(Mononegavirales)、花葉病毒科(Mosaic Viruses)、網巢病毒科(Nidovirales)、野田病毒科(Nodaviridae)、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)、小雙節RNA病毒科(Picobirnavirus)、小RNA病毒科 (Picornaviridae)、馬鈴薯Y病毒科(Potyviridae)、呼腸孤病毒科(Reoviridae)、逆轉錄病毒科(Retroviridae)、隨伴病毒科(Sequiviridae)、纖細病毒科(Tenuivirus)、披衣病毒科(Togaviridae)、番茄叢矮病毒科(Tombusviridae)、整體病毒科(Totiviridae)、蕪菁變黃鑲嵌病毒科(Tymoviridae)、肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、疱疹病毒科(Herpesviridae)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae)或乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae)。
  22. 如請求項20之用途，其中該病毒感染為流感病毒、C型肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒(Dengue virus)、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、墨瑞谷腦炎病毒(Murray Valley virus)、波瓦森病毒(Powassan virus)、羅西奧病毒(Rocio virus)、跳躍病病毒(louping-ill virus)、斑齊病毒(Banzi virus)、伊利烏斯病毒(Ilheus virus)、科科貝拉病毒(Kokobera virus)、庫寧病毒(Kunjin virus)、阿爾弗病毒(Alfuy virus)、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒(Kyasanur forest disease virus)、呼吸道融合性病毒或人類免疫缺乏病毒(HIV)。
  23. 如請求項20、21或22之用途，其中該醫藥組合物係作為預防性或治療性疫苗之佐劑而投與。
  24. 如請求項23之用途，其中該方法包含藉由另外投與針對以下病毒之疫苗對脊椎動物進行接種：流感病毒、C型 肝炎病毒、西尼羅河病毒、SARS冠狀病毒、脊髓灰質炎病毒、麻疹病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、蜱傳腦炎病毒、日本腦炎病毒、聖路易腦炎病毒、墨瑞谷腦炎病毒、波瓦森病毒、羅西奧病毒、跳躍病病毒、斑齊病毒、伊利烏斯病毒、科科貝拉病毒、庫甯病毒、阿爾弗病毒、牛腹瀉病毒、卡薩努森林病病毒、呼吸道融合性病毒或人類免疫缺乏病毒(HIV)。
  25. 一種如請求項1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於調節真核細胞之先天免疫反應的藥物。
  26. 如請求項25之用途，其中該細胞為活體內細胞。
  27. 如請求項25之用途，其中該細胞為活體外細胞。
TW101136064A 2011-09-30 2012-09-28 抗病毒化合物 TW201326163A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161542049P 2011-09-30 2011-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201326163A true TW201326163A (zh) 2013-07-01

Family

ID=47996748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101136064A TW201326163A (zh) 2011-09-30 2012-09-28 抗病毒化合物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9555106B2 (zh)
EP (1) EP2748172B1 (zh)
JP (2) JP2014528412A (zh)
KR (1) KR20140070631A (zh)
CN (1) CN103857683B (zh)
AP (1) AP2014007595A0 (zh)
AU (3) AU2012315953A1 (zh)
BR (1) BR112014007599A2 (zh)
CA (1) CA2859946C (zh)
HK (1) HK1199029A1 (zh)
IL (1) IL231780A (zh)
MX (1) MX351818B (zh)
SG (1) SG11201401084TA (zh)
TW (1) TW201326163A (zh)
WO (1) WO2013049407A2 (zh)
ZA (1) ZA201401825B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112014007599A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-11 Kineta Inc compostos anti-virais
US9073946B2 (en) 2013-01-15 2015-07-07 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
US9884876B2 (en) * 2014-05-09 2018-02-06 Kineta, Inc. Anti-viral compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AU2018252193A1 (en) 2017-04-14 2019-10-17 Tallac Therapeutics, Inc. Immunomodulating polynucleotides, antibody conjugates thereof, and methods of their use
AU2019291488B2 (en) 2018-06-19 2022-02-24 Novartis Ag N-substituted tetrahydrothienopyridine derivatives and uses thereof
WO2020036574A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Kineta, Inc. Activators of the retinoic acid inducible gene "rig-i' pathway and methods of use thereof
AU2021226023A1 (en) 2020-02-28 2022-09-15 Tallac Therapeutics, Inc. Transglutaminase-mediated conjugation
JP2024508817A (ja) * 2021-02-24 2024-02-28 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のためのベンゾチアゾリルビシクロ［１．１．１］ペンタン誘導体

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3489558A (en) * 1967-09-18 1970-01-13 Ibm Photoconductive benzobisthiazoles and their use in electrophotographic processes
JPS60205454A (ja) * 1984-03-29 1985-10-17 Mitsubishi Paper Mills Ltd 電子写真感光体
JPS63190880A (ja) * 1986-09-09 1988-08-08 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 新規ｎ−ベンゾチアゾリル−アミド類及び殺虫剤
US4940722A (en) * 1986-12-10 1990-07-10 Sumitomo Chemical Companmy, Limited Seed disinfectant composition
JPS63270608A (ja) * 1986-12-10 1988-11-08 Sumitomo Chem Co Ltd 種子消毒剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
NZ273741A (en) * 1993-08-24 2000-06-23 Medivir Ab Heterocyclically-substituted guanidine, urea and thiourea derivatives
AU4172197A (en) * 1996-09-10 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company 8-hydroxy-7-substituted quinolines as anti-viral agents
AU763356C (en) * 1999-12-27 2004-08-26 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
JP3972167B2 (ja) * 2000-01-26 2007-09-05 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
KR20020084116A (ko) * 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
AU2001219185A1 (en) * 2000-03-17 2001-10-03 Alcon, Inc. 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma
US7122544B2 (en) * 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
JP4038665B2 (ja) * 2002-06-19 2008-01-30 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
WO2004078115A2 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Viropharma, Incorporated Benzothiazole compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of rotavirus infections and associated diseases
EP2258365B1 (en) * 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
EP1680431A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole and thiazole'5,5-b!pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
MX2007003115A (es) * 2004-09-20 2007-07-16 4Sc Ag Novedosos inhibidores heterociclicos del nf-kb.
US20100267717A1 (en) * 2005-07-29 2010-10-21 4Sc Ag Novel Heterocyclic NF-kB Inhibitors
GB0421908D0 (en) * 2004-10-01 2004-11-03 Angeletti P Ist Richerche Bio New uses
EP1879575A2 (en) * 2005-05-09 2008-01-23 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Thiazole compounds and methods of use
EP1945208A4 (en) * 2005-10-06 2011-08-03 Univ Massachusetts COMPOSITION AND SYNTHESIS OF NEW REAGENTS TO INHIBIT HIV REPLICATION
KR20080075909A (ko) * 2005-12-12 2008-08-19 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(6-원 방향족 환)-아미도 항-바이러스 화합물
JP2009529555A (ja) * 2006-03-15 2009-08-20 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト 新規複素環式ＮＦ−κＢ阻害薬
CN101528744A (zh) * 2006-10-20 2009-09-09 Irm责任有限公司 用于调节c-kit和pdgfr受体的组合物和方法
WO2008141385A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
JP2010535708A (ja) * 2007-08-03 2010-11-25 ビオマリン アイジーエー リミテッド デュシェンヌ型筋ジストロフィーの治療のための薬物併用
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
US20110178070A1 (en) * 2008-06-24 2011-07-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited PI3K/mTOR INHIBITORS
WO2010024903A1 (en) 2008-08-29 2010-03-04 Yangbo Feng BENZO[d]OXAZOLES AND BENZO[d]THIAZOLES AS KINASE INHIBITORS
GB0820856D0 (en) * 2008-11-14 2008-12-24 Univ Leuven Kath Novel inhibitors of flavivirus replication
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
CN104856991A (zh) * 2009-02-27 2015-08-26 西佳技术公司 用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物
WO2010100144A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Merck Serono S.A. Fused bicyclic compounds as inhibitors for pi3 kinase
US8338441B2 (en) * 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8765747B2 (en) * 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
WO2011006158A2 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 University Of Maryland, Baltimore Targeting nad biosynthesis in bacterial pathogens
WO2011022721A1 (en) * 2009-08-21 2011-02-24 Microbiotix, Inc Inhibitors of botulinum neurotoxins
BR112014007599A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-11 Kineta Inc compostos anti-virais

Also Published As

Publication number Publication date
CA2859946C (en) 2019-11-05
MX351818B (es) 2017-10-30
US20140227320A1 (en) 2014-08-14
JP2014528412A (ja) 2014-10-27
CN103857683B (zh) 2016-10-12
AP2014007595A0 (en) 2014-04-30
HK1199029A1 (zh) 2015-06-19
AU2017254812B2 (en) 2018-07-19
IL231780A (en) 2017-08-31
CA2859946A1 (en) 2013-04-04
AU2017254812A1 (en) 2017-11-16
SG11201401084TA (en) 2014-04-28
WO2013049407A2 (en) 2013-04-04
EP2748172A4 (en) 2015-10-14
US20170258897A1 (en) 2017-09-14
CN103857683A (zh) 2014-06-11
EP2748172A2 (en) 2014-07-02
JP2017222656A (ja) 2017-12-21
ZA201401825B (en) 2017-08-30
BR112014007599A2 (pt) 2017-04-11
US9555106B2 (en) 2017-01-31
EP2748172B1 (en) 2017-12-06
AU2017210483A1 (en) 2017-08-17
MX2014003887A (es) 2014-11-21
AU2012315953A1 (en) 2014-04-03
WO2013049407A3 (en) 2013-05-30
NZ622636A (en) 2016-07-29
KR20140070631A (ko) 2014-06-10
IL231780A0 (en) 2014-05-28
US9956285B2 (en) 2018-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201321385A (zh) 抗病毒化合物
US20200270274A1 (en) Anti-viral compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
TW201326163A (zh) 抗病毒化合物
US9408826B2 (en) Isoflavone anti-viral compounds
TWI522353B (zh) 磺醯胺抗病毒化合物
TW201542538A (zh) 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法
TW201625573A (zh) 色烯酮（ｃｈｒｏｍｅｎｏｎｅ）抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法
US20150342932A1 (en) Anti-viral compounds
TW201204351A (en) Anti-viral compounds
TW201202231A (en) Anti-viral compounds
JP2013525365A (ja) 抗ウイルス性化合物
NZ622636B2 (en) Substituted benzothiazole compounds and their use in the treatment of viral infections
OA19256A (en) Anti-Viral Compounds.