TW201323387A - 口腔保健組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係說明組成物，其包含抗細菌有效量之式(I)化合物：□或其鹽，其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，及載體。適當之載體包括口腔上可接受之載體及皮膚上可接受之載體。所揭示之組成物分別包括有用於治療或預防口腔及皮膚症狀之口腔保健及個人護理組成物。

Description

口腔保健組成物
於某些具體例中，本發明係提供組成物，其包含式(I)化合物
或其鹽，其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，及載體。於特定具體例中，該組成物為口腔保健組成物，其包含抗細菌有效量之式(I)化合物，或其鹽，及口腔上可接受之載體。於其他具體例中，該組成物包含抗細菌有效量之式(I)化合物或其鹽，及皮膚上可接受之載體。
背景
抗細菌劑及包含彼等具有對抗一般口腔細菌及皮膚細菌之功效的組成物持續需要。
摘述
於某些具體例中，本發明係提供組成物，其包含式(I)化合物
或其鹽，其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基，及載體。於特定具體例中，該組成物為口腔保健組成物，其包含抗細菌有效量之式(I)化合物，或其鹽，及口腔上可接受之載體。於其他具體例中，該組成物包含抗細菌有效量之式(I)化合物或其鹽，及皮膚上可接受之載體。
於特定具體例中，R1及R2係獨立地選自於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、2-甲基-丁基、正戊基、異戊基，第三戊基及己基。於其他具體例中，R1及R2為相同且二者為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
於特別具體例中，R1及R2二者為正丙基，且該式(I)化合物為化合物(3)，其具有下列之結構：
某些具體例係提供於口腔中抑制細菌生長之方法，其包括用任一種本文中所說明之組成物接觸口腔表面。其他具體例係提供治療或預防口腔之疾病或症狀的方法，其包括用任一種本文中所說明之組成物接觸口腔表面。還有其他具體例係提供治療或預防皮膚之疾病或症狀的方法，其包括用任一種本文中所說明之組成物接觸需要其之個體的皮膚表面。
詳細說明
如全文中所使用者，範圍係用簡略方式來說明該範圍內之各個及每一個數值。於該範圍內之任何數值可選擇作為該範圍之終點。
本文中所引用之所有的參考資料，其等之全部內容合併於本文中作為參考。
萬一於本發明揭示內容中之定義與所引證之參考者發生衝突，則對照(controls)本發明之揭示內容。
本文中所用之“(C1-C6)烷基”一詞係指1至6個碳原子之經取代或未經取代之飽和直鏈肪族烴，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基，及己基。於某些具體例中，該(C1-C6)烷基基團係被鹵素原子，例如氟、溴或氯所取代。
本文中所用之“(C2-C6)烯基”一詞係指包含自2至6個碳原子具有一個或多個碳-碳雙鍵之不飽和開鏈烴，其具有通式CnH2n，例如乙烯基及丙烯基。
本發明之某些具體例係提供口腔或個人護理組成物，其包括式(I)化合物：
或其鹽；其中：R1及R2係獨立地選自於(C1-C6)烷 基及(C2-C6)烯基，及載體。於某些具體例中，該載體為口腔上可接受之載體。於其他具體例中，該載體為適用於皮膚上可接受之個人護理組成物的載體。
適用於皮膚上可接受之個人護理載體之調配物的組份、組成份及方法係說明，例如，於美國專利申請公開案號US 2007/0048235中。某些具體例係提供包含任一種本文中所說明之化合物的組成物。於某些具體例中，該個人護理組成物係選自於：肥皂(例如以條狀或液態型式)、沐浴露(body wash)、凝膠、洗劑、腋下用產品(例如除臭劑或止汗劑)、軟膏，及乳液。
於某些具體例中，本發明係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.001至約10%按重量計之濃度存在。其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.005至約7.5%按重量計之濃度存在。其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.01至約5%按重量計之濃度存在。其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.05至約3.5%按重量計之濃度存在。其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.1至約3.0%按重量計之濃度存在。其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.3至約1.0%按重量計之濃度存在。還有其他具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以約0.5%按重量計之濃度存在。另一個具體例係提供組成物，其中該式(I)化合物係以約1.0%按重量計之濃度存在。
於某些具體例中，該組成物進一步包括一種或多種組份，其選自於氟化物離子來源；酒石控制劑；緩衝劑；磨蝕劑；及其二種或多種之組合。於某些具體例中，該一種或多種組份之至少一種為氟化物離子來源，其係選自於：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨、及其二種或多種之組合。除了那些於本文中所揭示者，適當之濕潤劑、增稠劑、表面活化劑、著色劑，及磨蝕劑係揭示於共同擁有之美國已公開專利申請案號11/0059029 A1、美國已公開專利申請案號2009/0311200 A1，及美國已公開專利申請案號2008/0233058 A1中。
某些具體例係提供治療或預防口腔之疾病或症狀的方法，其包括用任一種本文中所說明之組成物接觸口腔表面。於某些具體例中，該口腔之疾病或症狀包括牙齒、口腔黏膜、牙齦或舌頭之疾病或症狀。於某些具體例中，該口腔之疾病或症狀係選自於蛀牙、牙齦炎、牙周炎，口臭，及其二種或多種之組合。
於某些具體例中，本發明係提供治療或預防皮膚之疾病或症狀的方法，其包括用任一種本文中所說明之組成物接觸需要其之個體的皮膚表面。於某些具體例中，該疾病或症狀係選自於：體味、紅癬、痤瘡、膿皰瘡、癤、毛囊炎、蜂窩組織炎、癰、燙傷性皮膚症候群，及其二種或多種之組合。
於某些具體例中，該方法包括重複施用該組成物數 次直到於該個體中達到想要的抗細菌功效。於某些具體例中，該組成物係每日施用達數天期間，例如至少一週。
於某些具體例中，該組成物進一步包括活性化合物，其選自於：木蘭酚(magnolol)、四氫木蘭酚、丁基木蘭酚、厚朴酚(honokiol)、四氫厚朴酚、三氯生(triclosan)、地莫品諾(delmopinol)、十六烷基鈚錠氯化物、鋅離子來源、亞錫離子來源、抗發炎劑、植物性試劑(botanical agent)，及其二種或多種之組合。適當之植物性試劑包括那些揭示於共同擁有之美國專利申請公開案號2009/0087501 A1中者。適當之抗發炎劑包括任何口腔上可接受之抗發炎劑，其包含類固醇劑如氟新龍(flucinolone)及氫皮質酮(hydrocortisone)，及非類固醇劑(NSAIDs)如酮咯塔(ketorolac)、氟必普芬(flurbiprofen)、衣布普芬(ibuprofen)、納普辛(naproxen)、吲哚美沙新(indomethacin)、代克非那(diclofenac)、艾托多拉(etodolac)、吲哚美沙新(indomethacin)、舒林達(sulindac)、痛滅定(tolmetin)、酮普芬(ketoprofen)、芬諾普芬(fenoprofen)、比洛新康(piroxicam)、納布美酮(nabumetone)、阿斯匹靈(aspirin)、雙氟水楊酸(diflunisal)、美克芬滅(meclofenamate)、甲滅酸(Mefenamic acid)、氧芬布他松(oxyphenbutazone)、苯布他松(phenylbutazone)，及其混合物。
適當之載體包括使用於製造牙膏、牙粉、預防糊膏、漱口劑、含片、樹膠、小球體、條片、薄膜、噴液 等中之習用及已知的載體。如精於此方面技藝之人士應可領會，特定載體組份之選擇係依想要之產物型式，包括牙膏、牙粉、預防糊膏、漱口劑、含片、樹膠、凝膠、塗料、糖果等而定。
於某些具體例中，該口腔組成物進一步包括一種或多種組份，其選自於清洗劑、增香劑、甜化劑、抗黏附劑、表面活化劑、泡沫調節劑、磨蝕劑、pH調節劑、濕潤劑、保濕劑、口感劑、著色劑、磨蝕劑、增白劑、防腐劑、氟化物離子來源、唾液刺激劑、軟化劑、黏度改良劑、稀釋劑、乳化劑、營養物及其組合物。亦可包含其他任意之添加物。
著色劑如染料可為食品藥物&化妝品法令下目前證實可使用於食物及吞嚥藥物之食用顏色添加物，其包含染料如FD&C紅色3號(四碘螢光素(tetraiodofluorescein)之鈉鹽)，食用紅色17，6-羥基-5-{(2-甲氧基-5-甲基-4-磺苯基)偶氮基}-2-萘磺酸之二鈉鹽，食用黃色13，喹酞酮(quinophtalone)或2-(2-喹啉基)茚滿二酮之一及二磺酸之混合物的鈉鹽，FD&C黃色5號(4-對-磺苯基偶氮基-1-對-磺基苯基-5-羥基吡唑-3羧酸之鈉鹽)，FD&C黃色6號(對-磺基苯基偶氮基-B-萘酚(naphtol)-6-一磺酸鹽之鈉鹽)，FD&C綠色3號(4-{[4-(N-乙基-對-磺基苄基胺基)-苯基]-(4-羥基-2-鋶苯基)-亞甲基}-[1-(N-乙基-N-對-磺基苄基)-DELTA-3,5-環己二烯亞胺(cyclohexadienimine)之二鈉鹽]，FD&C藍 色1號(二苄基二乙基-二胺基-三苯基甲醇三磺酸酐之二鈉鹽)，FD&C藍色2號(靛藍之二磺酸之鈉鹽)及其各種比例之混合物。典型地，若包含著色劑，其係以非常少量呈現。
適當之增香劑包括，但不侷限於，天然及人工香味。此等香料可選自於合成香味油及香料芳香劑，及/或油，油脂樹脂及由植物、葉、花、果實等等所導生之萃出物，及其組合物。代表性香味油包括：綠薄荷油、肉桂油、薄荷油、丁香油、月桂樹油、百里香油、雪松葉油、肉荳蔻仁油、鼠尾草油，及苦杏仁油。此等增香劑可個別地或於摻合物中使用。常用之香味包括薄荷如薄荷、人工香草、肉桂衍生物，及各種水果香味，不管是個別地或於摻合物中使用。通常，可使用任何增香劑或食品添加劑，如那些說明於，1274年由國家科學院所出版，63-258頁，食品加工中所使用之化學品中者。典型地，若包含增香劑，其係以自約0.01至約1%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，該增香劑可以約0.2%按重量計之濃度存在。
甜味劑包括天然及人工甜味劑二者。適當之甜味劑包括水溶性甜化劑如單糖類、二糖類及多糖類如木糖、核糖、葡萄糖(右旋糖)、甘露糖、半乳糖、果糖(左旋糖)、蔗糖(糖)、麥芽糖，水溶性人工甜味劑如可溶性糖精鹽，即，鈉或鈣糖精鹽、環己基磺醯銨酸鹽(cyclamate salts)二胜肽為底之甜味劑，如L-門冬胺酸所導生之甜味劑， 如L-門冬胺醯-L-苯基丙氨酸甲基酯(阿斯巴甜(aspartame))。通常，於特別組成物時，提供想要之甜味程度所使用之甜味劑的有效量係依所選擇之甜味劑而變化。該量通常係自約0.001至約5%按重量計。於某些具體例中，該甜味劑為糖精鈉且以約0.01%按重量計之濃度存在。
增白劑，其為有效地影響其所施用之牙齒表面增白之物質，如過氧化氫及脲過氧化物、高清潔矽石、防腐劑、矽酮，及葉綠素化合物可併入本發明之組成物中。於各種具體例中，本發明之組成物包含過氧化物增白劑，其包含過氧化物化合物。過氧化物化合物係為氧化之化合物，其包含二價氧-氧基團。過氧化物化合物包括過氧化物類及過氧化氫類，如過氧化氫、鹼金屬及鹼土金屬之過氧化物、有機過氧化合物、過氧酸，其製藥上可接受的鹽類，及其混合物。鹼金屬及鹼土金屬之過氧化物包括過氧化鋰、過氧化鉀、過氧化鈉、過氧化鎂、過氧化鈣、過氧化鋇，及其混合物。有機過氧化合物包括脲過氧化物(亦已知為脲氫過氧化物)、甘油基過氧化氫、烷基過氧化氫、二烷基過氧化物、烷基過氧酸、過氧酯、二醯基過氧化物、苄醯過氧化物，及一過氧酞酸酯，及其混合物。過氧酸及其等之鹽包括有機過氧酸如烷基過氧酸，及一過氧酞酸酯及其混合物，以及無機過氧酸鹽如鹼金屬及鹼土金屬如鋰、鉀、鈉、鎂、鈣及鋇之過硫酸鹽、二過硫酸鹽、過碳酸鹽、過磷酸鹽、過硼 酸鹽及過矽酸鹽，及其混合物。於各種具體例中，該過氧化物化合物包含過氧化氫、脲過氧化物、過碳酸鈉及其混合物。於某些具體例中，該過氧化物化合物包含過氧化氫。於某些具體例中，該過氧化物化合物主要包含過氧化氫。於某些具體例中，可提供非過氧化物增白劑。那些有用於本文中之增白劑係包括非過氧化合物，如二氧化氯、亞氯酸鹽及次亞氯酸鹽。亞氯酸鹽及次亞氯酸鹽係包括那些鹼金屬及鹼土金屬如鉀、鉀、鈉、鎂、鈣及鋇者。非過氧化物增白劑亦包括著色劑，如二氧化鈦及羥基磷灰石。一種或多種增白劑係任意地以牙齒增白有效總量存在。於某些具體例中，該增白劑係由含水載體中分開。於某些具體例中，該增白劑係藉著將增白劑包膠而由含水載體中分開。
口氣清新劑可任意地提供。可使用任何口腔上可接受之口氣清新劑，包括但不侷限於鋅鹽如葡糖酸鋅、檸檬酸鋅、氧化鋅及亞氯酸鋅，α-紫羅酮及其混合物。一種或多種口氣清新劑係以口氣清新有效總量存在。
該組成物可任意地包括酒石控制(抗結石)劑。那些有用於本文中之酒石控制劑係包括磷酸鹽及聚磷酸鹽(例如焦磷酸鹽)、聚胺基丙烷磺酸(AMPS)、聚烯烴磺酸鹽、聚烯烴磷酸鹽、二膦酸鹽如氮雜環烷-2,2-二膦酸鹽(例如，氮雜環庚烷-2,2-二膦酸)、N-甲基氮雜環戊烷-2,3-二膦酸、乙烷-1-羥基-1,1-二膦酸(EHDP)及乙烷-1-胺基-1,1-二膦酸鹽、膦酸基鏈烷羧酸及任何此等試劑之鹽， 例如其等之鹼金屬及銨鹽。有用的無機磷酸鹽及聚磷酸鹽包括一鹼式、二鹼式及三鹼式磷酸鈉、三聚磷酸鈉、四聚磷酸鹽、一-，二-，三-及四鈉焦磷酸鹽、三偏磷酸鈉、六偏磷酸鈉及其混合物，其中，鈉可任意的被鉀或銨所替代。其他有用的抗結石劑包括聚羧酸鹽聚合物及聚乙烯基甲醚/順式丁烯二酸酐(PVME/MA)共聚物，如那些可得自於紐澤西州懷恩市，ISP公司之GantrezTM商標名下者。於某些具體例中，磷酸鹽係以自約0.01至約10%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，磷酸鹽係以自約1%按重量計之濃度存在。
某些具體例係提供組成物，其中存有緩衝劑。於某些具體例中，一鹼式磷酸鈉係以自約0.01至約5%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，磷酸鈉一鹼式磷酸鹽係以約1%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，磷酸鈉二鹼式係以自約0.01至約5%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，磷酸鈉二鹼式磷酸鹽係以約0.15%按重量計之濃度存在。
其他任意之添加物包括抗微生物(例如，抗細菌)劑。可使用任何口腔上可接受之抗微生物劑，包括三氯生(5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)苯酚)；8-羥基喹啉及其鹽，鋅及亞錫離子來源如檸檬酸鋅、硫酸鋅及葡糖酸鋅；銅(II)化合物如銅(II)氯化物、氟化物、硫酸鹽及氫氧化物；酞酸及其鹽如一鉀酞酸鎂；血根鹼；季銨化合物，如烷基鈚錠氯化物(例如，十六基鈚錠氯化物(CPC)、 CPC與鋅及/或酵素之組合物、十四基鈚錠氯化物，及N-十四基-4-乙基鈚錠氯化物)；雙胍(bisguanides)，如氯己啶(chlorhexidine)葡糖酸鹽、海克替啶(hexetidine)、奥替尼啶(Octenidine)、阿來西啶(alexidine)；經鹵化之雙酚化合物，如2,2'亞甲基雙-(4-氯-6-溴酚)；苯札克(benzalkonium)氯化物；水楊醯替苯胺，度米氛(domiphen)溴化物；碘；磺醯胺；雙二胍(bisbiguanides)；酚；六氫吡啶基衍生物如地莫品諾及辛哌醇(octapinol)；葡萄籽萃出物；百里酚；丁子香酚；醇；櫳牛兒醇；香芹酚；檸檬醛；桉樹腦；兒茶酚；4-烯丙基兒茶酚；己基間苯二酚；甲基水楊酸酯。有用抗細菌劑之其他闡明性清單係於1998年7月7日核發之佳法等人的美國專利案號5,776,435中提供。於某些具體例中，該抗微生物劑係以自約0.001至約1%按重量計之濃度存在。於某些具體例中，該抗微生物劑為十六基鈚錠氯化物。於某些具體例中，十六基鈚錠氯化物係以自約0.001至約1%按重量計之濃度存在。於其他具體例中，十六基鈚錠氯化物係以約0.05%按重量計之濃度存在。
磨蝕劑為另一類任意之添加物。適當之磨蝕劑包括但不侷限於，矽石，例如以矽膠之型式、水合矽石或沉澱矽石、非晶形矽石、礬土、不溶性磷酸鹽、碳酸鈣，樹脂磨蝕劑如脲醛縮合產物等。不溶性磷酸鹽中用作為磨蝕劑者為正磷酸鹽、聚偏磷酸鹽及焦磷酸鹽。闡明性 之實例為正磷酸二鈣二水合物、焦磷酸鈣、β-焦磷酸鈣、磷酸三鈣、聚偏磷酸鈣及不溶性聚偏磷酸鈉。
抗氧化劑為另一類任意之添加物。可使用任何口腔上可接受之抗氧化劑，其包括丁基化之羥基苯甲醚(BHA)、丁基化之羥基甲苯(BHT)、維生素A、類胡蘿蔔素、維生素E、類黃鹼素(flavonoids)、多酚、抗壞血酸、草藥抗氧化劑、葉綠素、褪黑激素，及其混合物。
亦可任意地包含有用於例如改善口乾之唾液刺激劑。可使用任何口腔上可接受之唾液刺激劑，包括但不侷限於食用酸如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、抗壞血酸、己二酸、反式丁烯二酸，及酒石酸，及其混合物。一種或多種唾液刺激劑係任意地存在於唾液刺激有效總量中。
可任意地包括抗齒菌斑(例如，齒菌斑阻斷)劑。可使用任何口腔上可接受之抗齒菌斑劑，包括但不侷限於亞錫、銅、鎂及鍶鹽，二甲聚矽氧烷(dimethicone)共聚多元醇如十六基二甲聚矽氧烷共聚多元醇、木瓜蛋白酶、葡糖澱粉酶、葡萄糖氧化酶、脲、乳酸鈣、甘油磷酸鈣、聚丙烯酸鍶及其混合物。
任意之去敏感劑包括檸檬酸鉀、氯化鉀、酒石酸鉀、碳酸氫鉀、草酸鉀、硝酸鉀、鍶鹽，及其混合物。
任意之添加物亦包括維生素、草藥及蛋白質。維生素包括維生素C及D、硫胺素、核黃素、泛酸鈣、菸鹼酸，葉酸、菸醯胺、吡哆醇、氰鈷胺、對-胺基苯甲酸、 類生物黃鹼素(bioflavonoids)、pantheon、棕櫚酸視黃酯(retinyl palmitate)、生育酚醋酸酯(tocopherol acetate)，及其混合物。草藥如德國洋甘菊(Chamomilla recutita)、歐薄荷(Mentha piperita)、鼠尾草(Salvia officinalis)，及沒藥(Commiphora myrrha)可被任意地包含。適當之蛋白質包括奶蛋白及酵素如過氧化物產生之酵素、澱粉酶、齒菌斑阻斷劑如木瓜蛋白酶、葡糖澱粉酶，及葡萄糖氧化酶。
金黃色葡萄球菌(S.aureus)可由輕微之皮膚感染如暗瘡、膿皰瘡、癤、脂肪團、癰、燙傷性皮膚症候群，及膿瘡引起一系列之疾病而危及生命之疾病如肺炎、腦膜炎、骨髓炎、心內膜炎、毒性休克症侯群，及敗血症。金黃色葡萄球菌亦經常為院內感染的原因。
極小棒桿菌(C.minutissimum)及皮膚乾燥桿菌(C.xerosis)係已知涉及產生體味。極小棒桿菌亦與紅癬相關。
本發明之具體例於下列之實例中進一步說明。該實例僅係闡明且不應以任何方式來限定本發明之範圍如所說明及所請求者。
實例 實例1
本發明之化合物通常可根據由亞雷沙吉斯(亞雷沙吉斯等，有機化學期刊(J.Org.Chem.)69：5660-5667(2004))所揭示的方法，或根據精於此方面技藝之人士已 知的方法來製備。
實例2
表1(如下)係說明本發明之範例化合物，化合物(3)
對抗一般口腔細菌，黏放線菌(A.viscosus)，變異鏈球菌(S.mutans)，口腔鏈球菌(S.oralis)，血鏈球菌(S.sanguis)，及乾酪乳桿菌(L.casei)之抗細菌功效(最小抑制濃度試驗)。
最小抑制濃度值通常係根據下列之方法來測定：將一系列含有化合物(3)於胰化酪蛋白大豆培養液(trypticase soy broth)中之二倍稀釋液製備於96孔洞盤中(目錄號碼211768；Becton Dickinson，Franklin Lakes NJ)且然後將恆定數量之細菌加入各個孔洞中。於培育18-24小時後，用分光光度法之微板讀數器測量細菌之生長(Powerwave 5x，BioTEK，Winooski VT)且測定該MIC值。結果於表1中提供：
顯示於表1中之結果證明化合物(3)，[1,1-聯苯基]-2,2’-二醇，3,3’二丙基具有抗細菌活性。
實例3
包含化合物(3)及木蘭酚之調配物係如於下所示者製備。
三種闡明性液態調配物之組成物A、B，及C列述於如下表2中：
另外五種闡明性液態調配物之組成物，指定為D-H係列述於如下表3中：
另外四種闡明性液態調配物之組成物，指定為I-L係列述於如下表4中：
液態調配物A-L係以下列的方式製備。將第1部份之所有的組成份予以混合而提供清澈溶液。將第2部份之組成份分開地與另一種合併。然後將第一個混合物，第1部份，以連續攪動加至第2部份之混合物而提 供該液態組成物。
指定為M-R之6種牙膏調配物之組成物，係於如下表5中提供。
牙膏調配物M-R係以下列之方式製備。第2部份係藉著將糖精鈉及氟化鈉合併於水中而預混合。該凝膠相(第1部份)係分別藉著將CMC(羧基甲基纖維素)，黃原膠，及二氧化鈦分散於甘油中而製備。將該分散體混合達5分鐘，之後用連續攪動添加山梨糖醇添，且然後混合達5分鐘。第3部份係將所列舉之所有的組成份合併而製備，將其等充分混合而提供清澈溶液。將第2部份加至第1部份(該凝膠相)且混合達10分鐘且將該合併之混合物轉移至適當之混合器(例如，裝設真空，雙行星式混合器，Charles Ross & Son公司，Hauppauge，NY)。將第4部份之組份(非晶形矽石磨蝕劑，非晶形矽石增稠劑，及高清潔矽石)加入且濕化，且然後於高速完全真空下混合達20分鐘。將第3部份及第5部份(月桂基硫酸鈉)加入且於低速完全真空下混合達10分鐘。
實例4
將化合物(3)對抗代表性皮膚細菌如金黃色葡萄球菌(S.aureus)，極小棒桿菌(C.minutissimum)，及大腸桿菌(E.coli)之抗細菌功效進行評估。將最小抑制濃度(MIC)及瞬間殺死試驗(Short Interval Kill Test)(SIKT)予以進行，且將該結果描述於 表6及表7(如下)中。
A.最小抑制濃度(MIC)
於化合物(3)時，MIC值對抗三種常見皮膚細菌係使用下列之方法來測定：將一系列化合物(3)之二倍稀釋液製備於96孔洞盤中且將恆定數量之細菌加入各孔洞中。於培育18-24小時後，用分光光度法之微板讀數器測量細菌之生長且測定該MIC值。結果於表6(如下)中提供：
該結果呈現於表6(如上)中，進一步證實化合物(3)，式(I)化合物對抗普通皮膚細菌之抗細菌功效。
B.瞬間殺死試驗(SIKT)
該SIKT試驗係測定試驗化合物於預先決定曝露時間之殺死效應。呈現於如下表7中之SIKT值，通常係根據下列的方法獲得：將等份量含化合物(3)於1.2毫升體積轉移至無菌試驗管中，於其中添加0.2毫升新鮮製備之細菌懸浮液(於620 nm，OD調整至0.1)且緩緩地混 合。將該反應於1分鐘點時藉著添加中和之培養液予以中和。然後將該產生之混合物進一步用Letheen培養液稀釋(連續稀釋10倍)且將等份量之各稀釋液敷於MCA(微生物計數瓊脂)板上用來計算活菌數。該結果於表7(如下)中提供。
呈現於表7(如上)中之數據提供化合物(3)，闡明性式(I)化合物進一步之抗細菌功效的證據。
實例5
該化合物(3)，闡明性式(I)化合物之抗細菌功效亦於涉及細胞之代謝活性測定，使用氧化還原染料，alamarBlue®一般根據製造商說明(英維特金公司(Invitrogen)，Carlsbad，加州)之瞬間殺滅試驗中進行評估。該染料，alamarBlue®係為氧化還原指示劑，其於對應代謝活性中產生比色變化及螢光信號。該試驗相關之原則係代謝活性細胞將染料(alamarBlue®)轉化成螢光衍生物於590 nm降低光吸收的能力。該試驗通常係根據下列之步驟進行：將黏放線菌(A.viscosus)之200 μ培養樣品(OD610 0.5-1.0)等份於 96-孔洞盤之各孔洞中。包含化合物(3)之調配物樣品通常係製備為漿料如下：將牙膏調配物用去離子水稀釋1：4，而液態潔牙劑用去離子水稀釋0.75：4。將2.5微升之各個漿料加至各個業已含有等分量細菌培養之孔洞中。於2.5分鐘後，將20微升等分量alamarBlue®染料之溶液加入且連續培養一段足以讓顏色發展的時間，即，約10至20分鐘，之後未處理之控制組變成粉紅色。然後將該盤予以離心分離，將上層清液回收且轉移至第二個96孔洞盤且測定各樣品於590 nm時之最佳密度(OD590)。於該分析中，活性代謝之細胞將該藍色染料轉化成粉紅色螢光衍生物，於590 nm產生光密度降度。相對的，無活力，無代謝性之細脃，不太能夠或不能傳介該轉化作用，因此於590 nm時光密度之損失時減至最小。因此，於如下表8中，較高的OD590值表示細胞殺死。調配物A-C之各個組成物係於表2中提供，而調配物M及Q者係於如上表5中提供。
於表8中所說明之數據證實化合物(3)，當調配如液態組成物(調配物A及B)，及如牙膏(調配物Q)時二者呈現出可與木蘭酚，調配為液態(調配物C)及如牙膏(調配物M)者之功效相比擬。
實例6
前列腺素E2(PGE2)係為牙周發炎之重要介體且其之表現為經充分確立作為與牙齦發炎相關之生物標記。如證實於下者，化合物(3)具有實質之抗發炎活性。表9之數據通常係根據下列之方法獲得：將100微升含有IL-1β(10毫微克/毫升)(Roche Applied Science，Indianapolis IN)或108經加熱殺死之牙齦視紫單胞菌(Prophynomonas gingivalis)(HKPG)之DMEM介質(經杜貝可氏改良之易葛氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))(Invitrogen，Carlsbad，CA)等份於無菌96-孔洞盤之各孔洞中(“鏡盤”)。將另外98微升含有IL-1β或HKPG之等分量DMEM介質加至每一行之第一個孔洞中。於下一個步驟中，將0.4微升所要測試之化合物之1%儲備液加至每一行之第一個孔洞中，且然後由第一個孔洞開始，且跨板進行連續稀釋(由各孔洞使用100 微升)。於連續稀釋做完後，將另外100微升含有IL-1β或HKPG之介質加至各孔洞中。因此，每一行之第一個孔洞含有200微升該試驗化合物之10 ppm溶液，當一穿過該盤之行移動時其係稀釋2倍。引進負性控制組使用200微升不含IL-1β、HKPG，或試驗化合物之介質，且引進正性控制組使用200微升含有IL-1β或HKPG但無試驗化合物之介質。
將第二盤含有生長細胞(人類胚胎上顎間質細胞，目錄號碼CRL-1486；ATCC，Manassas，VA)之各個孔洞用PBS清洗二次，之後將任何餘留之介質由該孔洞中吸移。將介質由該“鏡盤”轉移至攜有生長細胞之盤中。於過夜培育後，將70微升等份量由各孔洞中移除且轉移至PGE2 EIA試驗組具之分析盤中。將另外30微升等份之介質加至各孔洞，以調整該最終體積至100微升且使用檢測組具，通常根據製造商之說明(PEG2-EIA Kit，目錄號碼901-001；Assay Designs Inc，Ann Arbor MI)及軟體(GraphPad Prism，GraphPad軟體公司，San Diego CA)來測定PGE2之含量。所得到之數據(IC50)係呈現於如下表9中。
表9之數據證實化合物(3)具有抗細菌活性。
實例7
表10(如下)係提供使用化合物(3)，式(I)化合物闡明性代表之本發明範例口腔保健組成物的調配物。
說明於表10(如上)中之調配物可藉此方面技藝中之已知方法來製備。範例之方法提供如下。
可製得二種預混合物。將糖精鈉、硫酸鈉及氟化鈉溶解於水中以形成預混合物1。該式(I)化合物，即，化合物(3)加至該香味組份且 予以混合直到溶解或分散，而形成預混合物2。將樹膠(羧基甲基纖維素及角叉菜)及二氧化鈦分散於甘油中且混合達5分鐘。將山梨糖醇加入且將該組合物混合另外5分鐘。該產生之混合物係包含凝膠相。然後將預混合物1加至該凝膠相，且混合達約5分鐘。將該凝膠相轉移至洛斯(Ross)混合器中，其中將矽石加入且於真空高速下混合達約20分鐘。然後將預混合物2及月桂基硫酸鈉加至該洛斯混合器，其中，將該組合物於真空低速下濕性混合達約10分鐘。
實例8
說明於表11(如下)中之組成物可根據用於製備個人護理組成物之已知方法來製備，例如，那些說明於美國專利申請公開案號2007/0048235中者。表11係提供使用化合物(3)，闡明性代表式(I)化合物之本發明範例液態肥皂組成物的調配物。
精於此方面技藝之人士應可領會，在不背離本發明之精神下可對本文中所說明之具體例逕行許多變化及修正。所有此等變化意欲涵蓋於後附申請專利範圍之範疇內。

Claims (20)

  1. 一種口腔保健組成物，其係包含抗細菌有效量之式(I)化合物 其中，R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基；及口腔上可接受之載體。
  2. 如申請專利範圍第1項之口腔保健組成物，其中該式(I)化合物為：
  3. 如申請專利範圍第1或2項之口腔保健組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.001%至約10%按重量計之濃度存在。
  4. 前述申請專利範圍中任一項之口腔保健組成物，其中該式(I)化合物係以自約0.01%至約5%按重量計之濃度存在。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之口腔保健組成物，其中 該式(I)化合物係以自約0.1%至約2.5%按重量計之濃度存在。
  6. 如前述申請專利範圍中任一項之口腔保健組成物，其進一步包含選自於下列組成之群組之活化劑：木蘭酚(magnolol)、四氫木蘭酚、丁基木蘭酚、厚朴酚(honokiol)、四氫厚朴酚、三氯生(triclosan)、地莫品諾(delmopinol)、十六烷基鈚錠氯化物、鋅離子來源、亞錫離子來源、抗發炎劑、植物性試劑(botanical agent)，及其二種或多種之組合物。
  7. 如前述申請專利範圍中任一項之口腔保健組成物，其中該口腔保健組成物係選自於下列組成之群組：牙膏、凝膠、慕斯(mousse)、粉末、糖果、條片、口腔噴霧劑及漱口劑。
  8. 如前述申請專利範圍中任一項之口腔保健組成物，其中該口腔保健組成物為牙膏，其包含選自於下列組成之群組之組份：濕潤劑、磨蝕劑、氟化物離子來源、抗結石劑、緩衝劑、增稠劑、清洗劑、增白劑，及其二種或多種之組合物。
  9. 如申請專利範圍第7或8項之口腔保健組成物，其中該式(I)化合物為：
  10. 如申請專利範圍第8或9項之口腔保健組成物，其中該氟化物離子來源係選自於下列組成之群組：氟化亞錫、氟化鈉、氟化鉀、單氟磷酸鈉、氟矽酸鈉、氟矽酸銨、氟化胺、氟化銨，及其二種或多種之組合物。
  11. 如申請專利範圍第8至10項中任一項之口腔保健組成物，其中，該抗結石劑係選自於下列組成之群組：焦磷酸四鈉、焦磷酸三鈉、合成陰離子性聚羧酸鹽，及其二種或多種之組合物。
  12. 如申請專利範圍第8至11項中任一項之口腔保健組成物，其中該磨蝕劑為非晶形矽石磨蝕劑。
  13. 如申請專利範圍第8至12項中任一項之口腔保健組成物，其中該增稠劑為非晶形矽石增稠劑。
  14. 如申請專利範圍第8至13項中任一項之口腔保健組成物，其中該清洗劑為高清潔矽石。
  15. 一種於需要其之個體的口腔中抑制細菌生長之方法，該方法包括用包含式(I)化合物之組成物接觸該個體之口腔表面， 其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
  16. 一種於需要其之個體中治療或預防口腔症狀之方法，其包括： 用包含抗細菌有效量之式(I)化合物的組成物接觸該個體之口腔表面， 其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基；且其中該口腔症狀係選自於下列組成之群組：牙齦炎，牙周病，口腔惡臭，及其二種或多種之組合。
  17. 一種於需要其之哺乳類中抑制齒菌斑及結石於牙齒表面上形成之方法，該方法包括：(a)用包含抗結石劑及抗細菌有效量之式(I)化合物之組成物接觸哺乳類之牙齒表面， 其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基；且(b)每日重複步驟(a)至少一次達數日。
  18. 一種個人護理組成物，其包含抗細菌有效量之式(I)化合物 其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基；及皮膚上可接受之載體。
  19. 一種於需要其之個體中治療皮膚症狀之方法，其包括用包含抗細菌有效量之式(I)化合物及皮膚上可接受之載體的組成物接觸該個體之皮膚， 其中R1及R2各自獨立為(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該症狀係選自於下列組成之群組：體味、紅癬、痤瘡、膿皰瘡、癤、毛囊炎、蜂窩組織炎、癰，及燙傷性皮膚症候群。
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