JP2014526463A - ３，３’−ジアルキル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオールまたは３，３’−ジアルケニル−１，１’−ビフェニル−２，２’−ジオール・ベースのオーラルケアおよびスキンケア組成物 - Google Patents

Abstract

本明細書は、抗菌上有効量の式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］の化合物またはその塩および担体を含む組成物を記載する。適切な担体は、経口上許容される担体および皮膚科学上許容される担体を含む。開示する組成物は、口腔状態および皮膚の状態を処置または予防するのに有用なオーラルケア組成物およびパーソナルケア組成物をそれぞれ含む。

Description

（背景）
一般的な口腔細菌および皮膚細菌に対して効能を有する抗菌剤および該抗菌剤を含む組成物の必要性が継続して存在する。

（概要）
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

またはその塩［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］および担体を含む組成物を提供する。

特定の実施形態において、該組成物は、抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、および経口上許容される担体を含むオーラルケア組成物である。他の実施形態において、該組成物は、抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、および皮膚科学上許容される担体を含む。

特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチルおよびヘキシルから独立して選択される。他の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は同一であり、双方ともＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルである。

特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^２は双方ともｎ−プロピルであり、式（Ｉ）の化合物は以下の構造：

を有する化合物（３）である。

いくつかの実施形態は、口腔表面を本明細書に記載の組成物のいずれかと接触させることを含む、口腔内の細菌増殖を阻害する方法を提供する。他の実施形態は、口腔表面を本明細書の記載の組成物のいずれかと接触させることを含む、口腔の疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。さらなる他の実施形態は、その必要のある対象の皮膚表面を本明細書に記載の組成物のいずれかと接触させることを含む、皮膚の疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。

（詳しい説明）
本明細書を通じて用いる範囲は、その範囲内にある各数値をそれぞれ記載する短縮形として用いられる。その範囲内にある数値はいずれも該範囲の上限下限として選択され得る。

本明細書中で引用する文献はすべて、引用により完全に組み込まれる。

本開示における定義と引用する文献における定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。

本明細書中で用いられる用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する置換もしくは非置換飽和直鎖脂肪族炭化水素、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびヘキシルを意味する。いくつかの実施形態において、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル部分は、ハロゲン原子、例えばフッ素、臭素または塩素で置換される。

本明細書中で用いられる用語「（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し、１以上の炭素−炭素二重結合を含む、一般式Ｃ_ｎＨ_２ｎの不飽和開鎖炭化水素、例えばビニルおよびプロペニルを意味する。

本発明のいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：

またはその塩［式中、Ｒ_１およびＲ_２は独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルおよび（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルから選択される］および担体を含む、オーラルケアまたはパーソナルケア組成物を提供する。いくつかの実施形態において、担体は、経口上許容される担体である。他の実施形態において、担体は、皮膚科学上許容されるパーソナルケア組成物に適した担体である。

皮膚科学上許容されるパーソナルケア担体の配合物に適した成分、原料および方法は、例えば米国特許出願公開第２００７／００４８２３５号に記載される。いくつかの実施形態は、本明細書中に記載の化合物のいずれか１つを含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、パーソナルケア組成物は、石鹸（例えば棒状または液体形）、ボディウォッシュ、ゲル、ローション、脇下用製品（例えばデオドラントまたは発汗抑制化粧品（antiperspirant））、軟膏およびクリームから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物が約０．００１重量％〜約１０重量％の濃度で存在する組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．００５重量％〜約７．５重量％の濃度で存在する組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在する組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．０５重量％〜約３．５重量％の濃度で存在する組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．１重量％〜約３．０重量％の濃度で存在する組成物を提供する。他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．３重量％〜約１．０重量％の濃度で存在する組成物を提供する。さらに他の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約０．５重量％の濃度で存在する組成物を提供する。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物が約１．０重量％の濃度で存在する組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、該組成物は、フッ化物イオン供給源；歯石コントロール試薬；緩衝剤；研磨剤；およびその２以上の組合せから選択される１以上の成分をさらに含む。いくつかの実施形態において、該組成物は、１以上の該成分の少なくとも１つが、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、アミンフルオリド、アンモニウムフルオリド、その２以上の組合せから選択されるフッ化物イオン供給源である。本明細書に開示されるものに加えて、適切な湿潤剤、増粘剤、界面活性剤、着色料および研磨剤は、共願の米国の公開された特許出願第１１／００５９０２９Ａ１号、米国特許出願公開第２００９／０３１１２００Ａ１号および米国特許出願公開第２００８／０２３３０５８Ａ１号に開示されている。

いくつかの実施形態は、口腔表面を本明細書に記載の組成物のいずれか１つと接触させることを含む、口腔の疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、口腔の疾患または状態は、歯牙、口腔粘膜、歯肉または舌の疾患または状態を含む。いくつかの実施形態において、口腔の疾患または状態は、齲蝕、歯肉炎、歯周炎、口臭およびその２以上の組合せから選択される。

いくつかの実施形態において、本発明は、その必要の対象の皮膚表面と本明細書に記載の組成物のいずれか１つを接触させることを含む、皮膚の疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。いくつかの実施形態は、該疾患または状態が、体臭、紅色陰癬、アクネ、インペチゴ、吹出物、毛包炎、蜂巣炎、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群およびその２以上の組合せから選択される。

いくつかの実施形態において、該方法は、所望の抗菌効果が対象で達成されるまで前記組成物の適用を複数回繰返すことを含む。いくつかの実施形態において、該組成物は、複数日の期間、例えば少なくとも１週間毎日適用される。

いくつかの実施形態において、該組成物は、マグノロール、テトラヒドロマグノロール、ブチルマグノロール、ホオノキオール、テトラヒドロホノキオール、トリクロサン、デルモピノール、塩化セチルピリジニウム、亜鉛イオン供給源、第一スズイオン供給源、抗炎症剤、植物性試薬およびその２以上の組合せから選択される活性化合物をさらに含む。適切な植物性試薬は、共願の米国特許出願公開第２００９／００８７５０１Ａ１号に開示されたものを含む。適切な抗炎症剤は、いずれかの経口上許容される抗炎症剤、例えば、フルオシノロン（flucinolone）およびヒドロコルチゾンなどのステロイド試薬、ならびに、非ステロイド試薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばケトロラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピロキシカム、ナブメトン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸塩（meclofenamate）、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、およびその混合物を含む。

適切な担体は、練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト（prophylaxis paste）、マウスリンス、ロゼンジ、ガム、ビーズ、ストリップ、フィルム、スプレーおよびその類似物を製造する際に用いられる通常の既知担体を含む。当業者であれば理解されるように、特定の担体成分の選択は、練り歯磨き、歯磨き粉、予防ペースト、マウスリンス、ロゼンジ、ガム、ゲル、ペイント、糖菓およびその類似物を含む所望の製品形態に依存する。

いくつかの実施形態において、オーラル組成物は、クリーニング剤、香料、甘味料、抗付着剤（anti-adhesion agent）、界面活性剤、発泡モジュレーター（foam modulator）、研磨剤、ｐＨ調整剤、湿潤剤、モイスチャライザー、口感試薬（mouth feel agent）、着色料、研磨剤、ホワイトニング剤（whitening agent）、防腐剤、フッ化物イオン供給源、唾液刺激性試薬（saliva stimulating agent）、皮膚軟化剤、粘度調整剤、希釈剤、乳化剤、栄養分およびその組合せから選択される１以上の成分を更に含む。他の任意の添加剤が含まれてもよい。

染料などの着色剤は、食品および摂取される薬物に使用すること関して食品医薬品化粧品法で現在承認されている食品着色料添加物であってよく、例えば、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３（テトラヨードフルオレセインのナトリウム塩）、Ｆｏｏｄ Ｒｅｄ １７、６−ヒドロキシ−５−｛（２−メトキシ−５−メチル−４−スルホフェニル）アゾ｝−２−ナフタレンスルホン酸（n-aphthalenesulfonic）二ナトリウム塩、Ｆｏｏｄ Ｙｅｌｌｏｗ １３、キノフタロン（quinophtalone）または２−（２−キノリル）インダンジオンのモノスルホン酸およびジスルホン酸混合物のナトリウム塩、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．５（４−ｐ−スルフォフェニルアゾ−１−ｐ−スルフォフェニル−５−ヒドロキシピラゾール−３カルボン酸のナトリウム塩）、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６（ｐ−スルフォフェニルアゾ−Ｂ−ナフトール−６−モノスルホン酸ナトリウム塩）、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．３（４−｛［４−（Ｎ−エチル−ｐ−スルフォベンジルアミノ）−フェニル］−（４−ヒドロキシ−２−スルフォニウムフェニル）−メチレン｝−［１−（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルフォベンジル）−ＤＥＬＴＡ−３，５−シクロヘキサジエニミン（cyclohexadienimine）］の二ナトリウム塩、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１（ジベンジルジエチル−ジアミノ−トリフェニルカルビノール（triphenylcarbinol）トリスルホン酸二ナトリウム無水物）、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２（インジゴチンの二スルホン酸ナトリウム塩）、および種々の割合のそれらの混合物を含む。典型的には、含まれる場合、着色剤は、非常に少量で存在する。

適切な香料は、限定するものではないが、天然および人工フレーバーを含む。これらの香料は、合成芳香油および香味芳香族化合物および／または油、オレオレジン、ならびに植物、葉、花、果実およびその他からの抽出物、ならびにそれらの組合せから選択され得る。代表的な芳香油は、スペアミント油、桂皮油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグの油、セージの油および苦扁桃油を含む。これらの香料は、別個に又は混合物で用いられてもよい。通常用いられるフレーバーは、別個に用いられるか混合して用いられるかに関係なく、ペパーミントなどのミント、人工バニラ、シナモン誘導体および種々の果実フレーバーを含む。一般に、いずれかの香料または食品添加物、例えばNational Academy of Sciences発行「Chemicals Used in Food Processing」１２７４刊、６３頁〜２５８頁に記載のものを用いてもよい。典型的には、香料は、含まれる場合、約０．０１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、香料は約０．２重量％の濃度で存在し得る。

甘味料は、天然および人工甘味料の両方を含む。適切な甘味料は、単糖類、二糖類および多糖類などの水溶性甘味料、例えばキシロース、リボース、グルコース（デキストロース）、マンノース、ガラクトース、フルクトース（レブロース）、ショ糖（砂糖）、マルトース、水溶性人工甘味料、例えば溶性サッカリン塩類、すなわちナトリウムまたはカルシウム・サッカリン塩類、シクラミン酸塩ジペプチド・ベースの甘味料、例えばＬ−アスパラギン酸由来の甘味料、例えばＬ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチル・エステル（アスパルテーム）を含む。一般に、甘味料の有効量は、特定の組成物に所望される甘味レベルを与えるために利用され、それは選択される甘味料によって変わり得る。この量は、通常、約０．００１重量％〜約５重量％であろう。いくつかの実施形態において、甘味料はサッカリンナトリウムであり、約０．０１重量％の濃度で存在する。

ホワイトニング剤、それが適用される歯牙表面のホワイトニングをもたらすのに効果的な物質、例えば過酸化水素および過酸化尿素、高クリーニングシリカ、防腐剤、シリコーンおよびクロロフィル化合物が、本発明にかかる組成物に含まれてもよい。さまざまな実施形態において、本発明にかかる組成物は、過酸化化合物を含む、過酸化ホワイトニング剤を含む。過酸化化合物は、２価の酸素−酸素基を含む酸化化合物である。過酸化化合物は、過酸化物およびヒドロペルオキシド、例えば過酸化水素、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の過酸化物、有機ペルオキシ化合物、ペルオキシ酸、その医薬的に許容される塩類、およびそれらの混合物を含む。アルカリ金属およびアルカリ土類金属の過酸化物は、過酸化リチウム、過酸化カリウム、過酸化ナトリウム、過酸化マグネシウム、過酸化カルシウム、過酸化バリウム、およびそれらの混合物を含む。有機ペルオキシ化合物は、過酸化カルバミド（別名、過酸化尿素）、グリセリル過酸化水素、アルキル過酸化水素、ジアルキルペルオキシド、アルキルペルオキシ酸（alkyl peroxy acid）、ペルオキシエステル、ジアシルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド（benzoyl peroxide）およびモノペルオキシフタレート（monoperoxyphthalate）およびその混合物を含む。ペルオキシ酸およびそれらの塩類は、有機ペルオキシ酸、例えばアルキルペルオキシ酸およびモノペルオキシフタレートおよびその混合物、ならびに無機ペルオキシ酸塩、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバリウムの過硫酸塩、ジペルスルフェート（dipersulfate）、過炭酸塩、過リン酸塩、過ホウ酸塩およびペルシリケート（persilicate）、ならびにそれらの混合物を含む。さまざまな実施形態において、過酸化化合物は、過酸化水素、過酸化尿素、過炭酸ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、過酸化化合物は過酸化水素を含む。いくつかの実施形態において、過酸化化合物は本質的に過酸化水素からなる。いくつかの実施形態において、非過酸化（non-peroxide）ホワイトニング剤が提供されてもよい。本明細書中で有用なものの中でもホワイトニング剤は、非ペルオキシ化合物、例えば二酸化塩素、亜塩素酸塩および次亜塩素酸塩を含む。亜塩素酸塩および次亜塩素酸塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムおよびバリウムからなるものを含む。非過酸化ホワイトニング剤は、着色剤、例えば二酸化チタンおよびヒドロキシアパタイトも含む。１以上のホワイトニング剤は、歯牙ホワイトニングに効果的な総量で存在してもよい。いくつかの実施形態において、ホワイトニング剤は、水性担体から分離されている。いくつかの実施形態において、ホワイトニング剤は、該ホワイトニング剤のカプセル化により分離される。

場合により、呼気爽快試薬（breath freshening agent）が提供されてもよい。いずれかの経口上許容される呼気爽快試薬を用いてもよく、限定するものではないが、亜鉛塩、例えばグルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、酸化亜鉛および亜塩素酸亜鉛（zinc chlorite）、アルファ−イオノンおよびそれらの混合物を含む。１以上の呼気爽快試薬は、呼気爽快化に効果的な総量で存在してもよい。

場合により、本組成物は、歯石コントロール（抗歯石（anticalculus））剤を含んでもよい。本明細書中で有用なものの中でも歯石コントロール試薬は、リン酸塩およびポリリン酸塩（例えばピロリン酸塩）、ポリアミノプロパンスルホン酸（polyaminopropanesulfonic acid）（ＡＭＰＳ）、スルホン酸ポリオレフィン（polyolefin sulfonate）、リン酸ポリオレフィン（polyolefin phosphate）、ジホスホン酸塩、例えばアザシクロアルカン−２，２−ジホスホン酸塩（例えばアザシクロヘプタン−２，２−ジホスホン酸）、Ｎ−メチルアザシクロペンタン−２，３−ジホスホン酸、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）およびエタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸塩、ホスホノアルカン（phosphonoalkane）カルボン酸、ならびにこれらの試薬のいずれかの塩、例えばそれらのアルカリ金属およびアンモニウム塩を含む。有用な無機リン酸塩およびポリリン酸塩類は、一塩基性、二塩基性および三塩基性リン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、テトラポリリン酸塩（tetrapolyphosphate）、ピロリン酸一ナトリウム、ピロリン酸二ナトリウム、ピロリン酸三ナトリウムおよびピロリン酸四ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含み、ここで、ナトリウムは、カリウムまたはアンモニウムで場合により置き換え可能である。他の有用な抗歯石剤は、ポリカルボン酸ポリマーおよびポリビニル・メチルエーテル／マレイン酸無水物（ＰＶＭＥ／ＭＡ）共重合体、例えばＩＳＰ、Ｗａｙｎｅ、Ｎ．ＪからＧａｎｔｒｅｚ（商標）ブランドで入手可能なものを含む。いくつかの実施形態において、リン酸塩は、約０．０１重量％〜１０重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、リン酸塩は、約１重量％の濃度で存在する。

いくつかの実施形態は、緩衝剤が存在する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、一塩基性リン酸ナトリウムは約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、一塩基性リン酸ナトリウムは約１％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムは約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、二塩基性リン酸ナトリウムリン酸塩は約０．１５重量％の濃度で存在する。

他の任意の添加物は、抗菌剤（例えば抗生物質）を含む。いずれかの経口上許容される抗菌剤を用いてもよく、例えばトリクロサン（５−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェノキシ）フェノール）；８−ヒドロキシキノリンおよびその塩、亜鉛および第一スズイオン供給源、例えばクエン酸亜鉛、硫酸亜鉛およびグルコン酸亜鉛；銅（ＩＩ）化合物、例えば銅（ＩＩ）塩化物、フッ化物、硫酸塩および水酸化物；フタル酸およびその塩、例えばマグネシウム・モノカリウム・フタル酸塩（magnesium monopotassium phthalate）；サンギナリン；第四アンモニウム化合物、例えばアルキルピリジニウム塩化物（例えば、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ＣＰＣと亜鉛および／または酵素との組合せ、テトラデシルピリジニウム・クロライド（tetradecylpyridinium chloride）およびＮ−テトラデシル−４−エチピリジニウム・クロライド（ethylpyridinium chloride））；ビスグアニド（bisguanide）、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、ヘキセチジン、オクテニジン（octenidine）、アレキシジン（alexidine）；ハロゲン化ビスフェノール化合物（bisphenolic compound）、例えば２，２’メチレンビス−（４−クロロ−６−ブロモフェノール）；ベンザルコニウムクロリド；サリチルアニリド、臭化ドミフェン；ヨウ素；スルフォンアミド；ビスビグアニド（bisbiguanide）；フェノール樹脂；ピペリジノ誘導体、例えばデルモピノールおよびオクタピノール（octapinol）；ブドウ種子抽出物（grapeseed extract）；チモール；オイゲノール；メントール；ゲラニオール；カルバクロール；シトラール；オイカリプトール；カテコール；４−アリルカテコール；ヘキシル・レゾルシノール；サリチル酸メチルを含む。有用な抗生物質のさらなる例示リストは、１９９８年７月７日に発行されたGaffarらの米国特許第５，７７６，４３５号に示される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、約０．００１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、塩化セチルピリジニウムである。いくつかの実施形態において、塩化セチルピリジニウムは、約０．００１重量％〜約１重量％の濃度で存在する。他の実施形態において、塩化セチルピリジニウムは約０．０５重量％の濃度で存在する。

研磨剤は、別の種類の任意の添加剤である。適切な添加剤は、限定するものではないが、シリカ、例えばシリカゲルの形態のシリカ、ケイ酸または沈降シリカ、アモルファスシリカ（非晶質シリカ）、アルミナ、不溶性リン酸塩、炭酸カルシウム、樹脂研磨剤、例えばユリアホルムアルデヒド樹脂縮合物（urea-formaldehyde condensation product）およびその類似物を含む。研磨剤として有用な不溶性リン酸塩は、とりわけ、オルトリン酸塩、ポリメタリン酸塩およびピロリン酸塩である。例示的な例は、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸β−カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウムおよび不溶性ポリメタリン酸ナトリウムである。

酸化防止剤は、他の種類の任意の添加剤である。いずれかの経口上許容される酸化防止剤を用いることができ、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、カロチノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、ハーブ系酸化防止剤（herbal antioxidant）、クロロフィル、メラトニンおよびそれらの混合物を含む。

さらに任意のものに、例えばドライマウスの緩和に有用な唾液刺激剤（saliva stimulating agent）を含み得る。いずれかの経口上許容される唾液刺激剤を用いることができ、限定するものではないが、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、アスコルビン酸、アジピン酸、フマル酸および酒石酸、ならびにそれらの混合物を含む。１以上の唾液刺激剤は、唾液刺激に効果的な総量で存在してもよい。

場合により、アンチプラーク試薬（例えばプラーク崩壊（plaque disrupting）試薬）を含み得る。いずれかの経口上許容されるアンチプラーク試薬を用いることができ、限定するものではないが、スズ、銅、マグネシウムおよびストロンチウム塩、セチル・ジメチコーン・コポリオールなどのジメチコーン・コポリオール、パパイン、グルコアミラーゼ、グルコースオキシダーゼ、尿素、乳酸カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、ポリアクリル酸ストロンチウム（strontium polyacrylate）およびそれらの混合物を含む。

任意の減感剤（desensitizing agent）は、クエン酸カリウム、塩化カリウム、酒石酸カリウム、重炭酸カリウム、シュウ酸カリウム、硝酸カリウム、ストロンチウム塩およびそれらの混合物を含む。

任意の添加剤は、ビタミン、ハーブおよびタンパク質も含む。ビタミンは、ビタミンＣおよびＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、ナイアシン、葉酸、ニコチンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン、パラアミノ安息香酸、ビオフラボノイド、パンテオン、レチニルパルミテート、酢酸トコフェロール、およびそれらの混合物を含む。ハーブ、例えばカモミラ・レクティタ（Chamomilla recutita）、セイヨウハッカ（Mentha piperita）、ヤクヨウサルビア（Salvia officinalis）およびコミフォーラ・ミーラ（Commiphora myrrha）を場合により含んでもよい。適切なタンパク質は、乳タンパク質および酵素、例えば過酸化物−産生酵素、アミラーゼ、プラーク崩壊試薬、例えばパパイン、グルコアミラーゼおよびグルコースオキシダーゼを含む。

例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）は、軽度の皮膚感染症、例えばにきび、インペチゴ、吹出物、セルライト、カルブンケル、熱傷様皮膚症候群および膿瘍から、生命に関わる疾病、例えば肺炎、髄膜炎、骨髄炎、心内膜炎、毒性ショック症候群および敗血症の範囲の病気を引き起こし得る。黄色ブドウ球菌は、しばしば院内感染症の原因ともなる。

コリネバクテリウム・ミヌチシマム（C. minutissimum）およびコリネバクテリウム・ゼロシス（C. xerosis）は、体臭の発生に関与することが知られている。コリネバクテリウム・ミヌチシマムは紅色陰癬とも関係する。

本発明の実施形態を、以下の実施例でさらに記述する。実施例は、単なる例示であり、明細書および特許請求の範囲に記載の発明の範囲をいかようにも限定するものではない。

実施例１
本発明の化合物は、一般に、Alexakis（Alexakis et al., J. Org. Chem. 69: 5660-5667(2004)）に開示される方法、または当業者に既知の方法にしたがって、調製することができる。

実施例２
表１（下記）は、本発明の例示化合物である化合物（３）：

の、一般的な口腔細菌、アクチノミセス・ビスコーサス（A. viscosus）、ストレプトコッカス・ミュータンス（S.mutans）、ストレプトコッカス・オラリス（S. oralis）、ストレプトコッカス・サングイス（S. sanguis）およびラクトバチルス・カゼイ（L. casei）に対する抗菌効能（最小阻止濃度試験）を記載する。

最小阻止濃度値は、一般的に、以下の方法により決定される：トリプシン消化（trypticase）ソイ・ブロス（カタログ番号２１１７６８；Becton Dickinson, Franklin Lakes NJ）で、一連のトリプリケート化合物（３）の２倍希釈物を９６ウェルプレートにて調製し、次いで、一定量の細菌を各ウェルに加えた。１８〜２４時間のインキュベート後に、細菌増殖を分光光度マイクロプレートリーダー（Powerwave 5x, BioTEK, Winooski VT）を用いて測定し、ＭＩＣ値を決定した。結果を表１に示す：

表１で示される結果は、化合物（３）である［１，１−ビフェニル］−２，２’−ジオール，３，３’-ジプロピルが抗菌活性を有することを実証する。

実施例３
化合物（３）およびマグノロールを含む配合物を以下で示すように調製した。

３つの例示液体配合物Ａ、ＢおよびＣの成分を、以下の表２に記載する：

さらなる５つの例示配合物Ｄ〜Ｈの成分を、以下の表３に記載する：

さらなる４つの例示液体配合物Ｉ〜Ｌの成分を以下の表４に記載する：

液体配合物Ａ〜Ｌは以下の方法で調製される。パート１の原料をすべて混合して、透明な溶液を与える。別個に、パート２の原料を互いに合わせる。次いで、最初の混合液であるパート１をパート２の混合物に、継続して攪拌しながら加え、液体組成物を与える。

６つの練り歯磨き配合物Ｍ〜Ｒの成分を、以下、表５に示す：

練り歯磨き配合物Ｍ〜Ｒは以下の方法で調製される。パート２は、水中でサッカリンナトリウムおよびフッ化ナトリウムを合わせることで混合する。ゲル相（パート１）は、グリセリン中にＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）、キサンタンガムおよび二酸化チタンを分散させることによって別個に調製する。該分散液を５分間混合し、その後ソルビトールを継続して激しく攪拌しながら加え、次いで、５分間混合する。パート３は、示した原料をすべて合わせ、それを透明な溶液が与えられるまでよく混合して調製する。パート２をパート１（ゲル相）に加え、１０分間混合し、合した混合物を適当なミキサー（例えば、バキュームを備えた二軸プラネタリーミキサー、Charles Ross & Son Company, Hauppauge, NY）に移す。パート４の成分（アモルファスシリカ研磨剤、アモルファスシリカ増粘剤および高クリーニングシリカ）を加え、湿らせ、次いで高真空下で高速にて２０分間混合した。パート３およびパート５（ラウリル硫酸ナトリウム）を加え、高真空下で低速にて１０分間混合した。

実施例４
化合物（３）を、その抗菌効力を代表的な皮膚細菌、例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）、コリネバクテリウム−ミヌチシマム（C. minutissimum）および大腸菌（E. coli）について評価した。最小阻止濃度（ＭＩＣ）およびショートインターバル・キル試験（Short Interval Kill Test ：SIKT）を行い、その結果を表６および表７に記載する（後掲）。
Ａ． 最小阻止濃度（ＭＩＣ）

３つの通常の皮膚細菌に対するＭＩＣ値を、以下の方法を用いて化合物（３）について測定した。一連の化合物（３）の２倍希釈物を９６ウェルプレートに調製し、一定量の細菌を各ウェルに加えた。１８〜２４時間のインキュベート後に、細菌増殖を分光光度マイクロプレートリーダーで測定し、ＭＩＣ値を決定した。結果を表６に示す（後掲）：

表６（前掲）で示された結果は、通常の皮膚細菌に対する式（Ｉ）の化合物である化合物（３）の抗菌効力をさらに実証する。

Ｂ． ショートインターバル・キル試験（ＳＩＫＴ）
ＳＩＫＴ試験は、予め定めた暴露時間での試験化合物の殺傷効力を測定する。以下の表７で示されるＳＩＫＴ値は、概して、以下の方法にしたがって得られた：化合物（３）の容量１．２ｍＬの一部を滅菌試験官に移し、そこに、新たに調製した０．２ｍＬの細菌懸濁液（ＯＤ６２０ｎｍで０．１に調整）を加え、穏やかに混合する。この反応は、１分の時点で中和ブロス（neutralizing broth）を加えることで中和した。その結果得られた混合液を、次いで、Ｌｅｔｈｅｅｎブロスでさらに希釈し（一連の１０倍希釈物）、各希釈物の一部を生菌計数のためにＭＣＡ（Microbial Count Agar）に撒く。その結果を表７に示す（後掲）。

表７（前掲）に示すデータは、式（Ｉ）の例示的な化合物である化合物（３）の抗菌効力のさらなる証拠を提供する。

実施例５
式（Ｉ）の例示化合物である化合物（３）の抗菌効力も、概して製造業者の説明書（Invitrogen, Carlsbad, CA）に従い、酸化還元色素であるalamarBlue（登録商標）を用いる細胞の代謝活性の測定を含むインスタント・キリングアッセイ（instant killing assay）にて、評価した。色素であるalamarBlue（登録商標）は、代謝活性に応じて、比色変化および蛍光シグナルを発する酸化還元指示薬である。このアッセイの基礎となる原理は、代謝活性な細胞の該色素（alamarBlue（登録商標））を５９０ｎｍの低下した吸光度を示す蛍光誘導体へ変換する能力である。このアッセイは、概して、以下の手順に従って実施した。２００μのＡ．ビスコーサス（A. viscous）培養サンプル（ＯＤ_６００ ０．５〜１．０）を９６ウェルプレートの各ウェルに一部とる。化合物（３）を含む配合物サンプルを、概して以下のようにスラリーとして調製する。練り歯磨き配合物を脱イオン水で１：４に希釈し、一方、液体歯磨き剤を脱イオン水で０．７５：４に希釈する。２．５μｌの各スラリーを、細菌培養液の一部を予め含む各ウェルに加える。２．５分後に、２０μｌのalamarBlue（登録商標）色素溶液の一部を加え、着色を進行させるのに十分な時間、即ち約１０分から２０分間継続してインキュベートし、その後、未処置の対照はピンクを呈する。次いで、そのプレートを遠心分離し、上清を回収し、第２の９６ウェルプレートに移し、各試料の５９０ｎｍでの光学密度を測定する（ＯＤ_５９０）。このアッセイで、触媒活性のある細胞は、ブルー色素をピンクの蛍光誘導体に変換し、結果的に、５９０ｎｍの光学密度が低下する。生存可能でなく代謝活性のない細胞では、対照的に、この変換を媒介する能力がほとんど無いか又は変換できず、それによって、５９０ｎｍの光学密度の損失は最小となる。かくして、表８（後掲）におけるより高いＯＤ_５９０値は細胞殺傷（cell killing）を示唆する。配合物Ａ〜Ｃの各組成は表２で提供され、配合物ＭおよびＱの組成は上記５で提供される。

表８に記載のデータは、化合物（３）が、液体組成物（配合物ＡおよびＢ）として配合された双方で、また練り歯磨き（配合物Ｑ）として配合された場合に、液体（配合物Ｃ）および練り歯磨き（配合物Ｍ）として配合されたマグノロールと同等の効能を示したことを実証する。

実施例６
プロスタグランジン（ＰＧＥ_２）は、歯周炎症の重要なメディエーターであり、その発現は歯茎の炎症に付随するバイオマーカーとして非常によく確立されている。以下で実証されるように、化合物（３）は実質的な抗炎症活性を有する。表９のデータは、概して、以下の方法に従って得られた。ＩＬ−１β（１０ｎｇ／ｍｌ）（Roche Applied Science, Indianapolis IN）または１０^８の加熱殺菌ポルフィロモナス・ジンジバリス（ＨＫＰＧ）を含むＤＭＥＭ培地（ダルベッコ改変イーグル培地）（Invitrogen, Carlsbad, CA）の一部である１００μＬを滅菌９６ウェルプレート（「ミラープレート」）の各ウェルに加える。ＩＬ−１βまたはＨＫＰＧのいずれかを含むＤＭＥＭ培地の一部である９８μｌをさらに各列の最初のウェルに加え、次いで、滅菌希釈（各ウェルの１００μｌを用いる）を行い、最初のウェルから始めて、プレートに渡って継続する。連続希釈を行った後に、ＩＬ−１βまたはＨＫＰＧのいずれかを含有する１００μＬの培地をさらに各ウェルに加えた。かくして、各行の最初のウェルは１０ｐｐｍの試験化合物の溶液２００μＬを含み、その濃度はプレートの列を１つ移動するにつれ２倍希釈される。陰性対照は、ＩＬ−１β、ＨＫＰＧまたは試験化合物を含まない２００μＬの培地を用いて導入し、そして、陽性対照はＩＬ−１βまたはＨＫＰＧを含むが試験化合物を含まない２００μＬの培地を用いて導入する。

増殖する細胞（ヒト胚口蓋間充識細胞、カタログ番号ＣＲＬ−１４８６；ＡＴＣＣ、マナッサス、ＶＡ）を含有する第２のプレートの各ウェルをＰＢＳで２回洗浄し、その後、残留する培地をウェルから吸引する。「ミラープレート」の培地を、増殖した細胞を含むプレートに移す。一晩のインキュベート後に、一部７０μＬを各ウェルから取り出し、ＰＧＥ_２ ＥＩＡアッセイキットのアッセイプレートに移す。さらに培地の一部３０μＬを各ウェルに加え、最終容積を１００μＬに調整し、ＰＧＥ_２レベルを、概して製造業者の説明書（ＰＥＧ２−ＥＩＡ Ｋｉｔ、カタログ番号９０１−００１；Assay Designs Inc, Ann Arbor MI）に従い、検出キットおよびソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、GraphPad Software, Inc., San Diego CA）を用いて測定する。得られたデータ（ＩＣ_５０）を表９に、以下、示す。

表９のデータは、化合物（３）が抗炎症活性を有することを実証する。

実施例７
表１０（後掲）は、式（Ｉ）の化合物の代表例である化合物（３）を用いる、本発明の例示的なオーラルケア組成物の配合物を示す。

表１０（前掲）に記載の配合物は、当分野で既知の方法により調製することができる。例示的な方法を以下に示す。

２つの混合物を予め作製してもよい。サッカリンナトリウム、硫酸ナトリウムおよびフッ化物を水に溶解し、プレミックス１を調製する。式（Ｉ）の化合物、すなわち化合物（３）を香料成分に加え、溶解もしくは分散するまで混合し、プレミックス２を調製する。ガム（カルボキシメチルセルロースおよびカラギーナン）および二酸化チタンをグリセリン中に分散させ、５分間混合する。ソルビトールを加え、該組合せ物をさらに５分間混合する。その結果得られた混合液はゲル相を含む。次いで、プレミックス１を該ゲル相に加え、約５分間混合する。
そのゲル相をＲｏｓｓミキサーに移し、そこでシリカを加え、減圧下にて高速で約２０分間混合する。次いで、プレミックス２およびラウリル硫酸ナトリウムを、Ｒｏｓｓミキサーに加え、そこで該組合せ物を減圧下にて低速で約１０分間混合する。

実施例８
表１１（後掲）に記載の組成物は、パーソナルケア組成物を調製するための既知方法、例えば米国特許出願公開第２００７／００４８２３５号に記載の方法に従って調製することができる。表１１は、式（Ｉ）の代表的な例示化合物である化合物（３）を用いる本発明の例示的な液体石鹸の配合物を提供する。

当業者であれば、本発明の本質を逸脱することなく、本明細書に記載の実施形態に多くの変更および改変を行い得ることは理解するであろう。そのような変形はすべて添付の特許請求の範囲に含まれると意図される。

Claims (20)

1. 抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
   および経口上許容される担体を含む、オーラルケア組成物。
2. 式（Ｉ）の化合物が
   

   

   である、請求項１に記載のオーラルケア組成物。
3. 式（Ｉ）の化合物が約０．００１重量％〜約１０重量％の濃度で存在する、請求項１または２に記載のオーラルケア組成物。
4. 式（Ｉ）の化合物が約０．０１重量％〜約５重量％の濃度で存在する、上記請求項のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
5. 式（Ｉ）の化合物が約０．１重量％〜約２．５重量％の濃度で存在する、上記請求項のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
6. マグノロール、テトラヒドロマグノロール、ブチルマグノロール、ホオノキオール、テトラヒドロホノキオール、トリクロサン、デルモピノール、塩化セチルピリジニウム、亜鉛イオン供給源、第一スズイオン供給源、抗炎症剤、植物性試薬およびその２以上の組合せからなる群より選択される活性剤をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
7. 練り歯磨き、ゲル、ムース、粉剤、糖菓、ストリップ、口腔スプレーおよびマウスリンスからなる群より選択されるオーラルケア組成物である、前記請求項のいずれかに記載のオーラルケア組成物。
8. 湿潤剤、研磨剤、フッ化物イオン供給源、抗歯石剤、緩衝剤、増粘剤、クリーニング剤、ホワイトナーおよびその２以上の組合せからなる群より選択される成分を含む練り歯磨きである、前記請求項いずれかに記載のオーラルケア組成物。
9. 式（Ｉ）の化合物が
   

   

   である、請求項７または８に記載のオーラルケア組成物。
10. フッ化物イオン供給源が、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、アミンフルオリド、アンモニウムフルオリドおよびその２以上の組合せからなる群より選択される、請求項８または請求項９に記載のオーラルケア組成物。
11. 抗歯石剤が、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸三ナトリウム、合成アニオン性ポリカルボン酸塩およびその２以上の組合せからなる群より選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のオーラルケア組成物。
12. 研磨剤がアモルファスシリカ研磨剤である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のオーラルケア組成物。
13. 増粘剤がアモルファスシリカ増粘剤である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載のオーラルケア組成物。
14. クリーニング剤が高クリーニングシリカである、請求項８〜１３のいずれか一項に記載のオーラルケア組成物。
15. その必要のある対象の口腔内で細菌増殖を阻害する方法であって、該対象の口腔表面と式（Ｉ）の化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
    を含む組成物を接触させることを含む、方法。
16. その必要のある対象の口腔状態を処置または予防する方法であって、該対象の口腔表面と抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
    を含む組成物を接触させることを含み、口腔状態が歯肉炎、歯周病、口臭およびその２以上の組合せからなる群より選択される、方法。
17. その必要のある哺乳動物の歯牙表面のプラークおよび歯石の形成を阻害する方法であって、
    （ａ）該哺乳動物の歯牙表面と、抗歯石剤および抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
    を含む組成物を接触させること；および
    （ｂ）複数日間少なくとも１日に１回、（ａ）工程を繰返すこと
    を含む、方法。
18. 抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
    および皮膚科学上許容される担体を含む、パーソナルケア組成物。
19. その必要のある対象の皮膚状態を処置する方法であって、該対象の皮膚と抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物：
    

    

    ［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルである］
    および皮膚科学上許容される担体を含む組成物を接触させることを含む、方法。
20. 状態が、体臭、紅色陰癬（eryhthrasma）、アクネ、インペチゴ、吹出物、毛包炎、蜂巣炎、カルブンケルおよび熱傷様皮膚症候群からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。