TW201305140A - 新穎聯芳基醚衍生物 - Google Patents

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diabetes
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Yoshikazu Uto
Keiko Suzuki
Yuko Ueno
Takayuki Kitazawa
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

本發明係關於具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用之化合物或其藥理上可容許的鹽。一種通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽：□[式中，R1為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基；R2獨立為鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基；n為0至2之整數]。

Description

新穎聯芳基醚衍生物
本發明係關於具有優異的醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶(Acyl-CoA：diacylglycerol acyltransferase，以下亦稱為DGAT)阻礙作用及優異的攝食抑制作用之具有特定化學構造的化合物或其藥理上可容許的鹽。
肥胖係經由與消費能量相比較攝取能量持續為過剩的狀態，於脂肪細胞蓄積中性脂肪(三醯基甘油或三甘油酯，以下亦稱為TG)，其結果為體重與標準體重相比較為顯著增加的狀態(非專利文獻1)。肥胖會導致高脂血症、高TG血症、糖尿病、高血壓症、動脈硬化症等之生活習慣病、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、膽結石等，肥胖之中具有此等合併症、或將來有產生此等之合併症的可能性者被定義為肥胖症，而被視為一種疾病來處理。
動物及植物係將脂質作為不溶性之TG來蓄積，因應必要，分解TG而產生能量。經飲食而被攝取的TG，於小腸內腔藉由胆汁酸及胰脂肪酶之作用，被分解為游離脂肪酸及單醯基甘油。由游離脂肪酸、單醯基甘油及胆汁酸所構成的微團於小腸上皮細胞被吸收，且於小胞體藉由醯基輔酶A合成酵素(以下，稱為ACS)、醯基輔酶A：單醯基甘油醯基轉移酶及DGAT之作用，新的TG被合成。TG係由磷脂質、膽固醇及載脂蛋白質(apolipoprotein)組合而呈乳糜微粒(chylomicron)被分泌 於胃腸之淋巴管。再者，TG經由淋巴主管被分泌於血中，並被運送至末梢而被利用。另一方面，於脂肪組織，藉由來自甘油3-磷酸及游離脂肪酸之ACS、甘油3-磷酸醯基轉移酶、溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid)醯基轉移酶及DGAT之作用，TG會被合成(非專利文獻2)。如此被過剩攝取的TG，被蓄積於脂肪組織，其結果為肥胖產生。
DGAT係存在於細胞內之小胞體的酵素，為TG合成路徑之最重要的最終步驟的反應中作為觸媒的酵素，即將醯基輔酶A之醯基轉移至1,2-二醯基甘油之3位的反應(非專利文獻3至5)。DGAT已被報告以2種類存在，同工酶(isozyme)DGAT1(非專利文獻6)及DGAT2(非專利文獻7)。因DGAT1於小腸及脂肪組織高度表現，DGAT2於肝臟及脂肪組織高度表現，一般認為DGAT1主要由小腸之脂肪吸收及脂肪組織之脂肪蓄積有關，DGAT2係與於肝臟之TG合成或VLDL(極低密度脂蛋白(very low density lipoproteins))分泌、及脂肪組織之脂肪蓄積有關。DGAT1及DGAT2之任務的差異尚未清楚明白，但已暗示DGAT與肥胖、脂質代謝、糖代謝等之關連性(非專利文獻8)。DGAT係於消化道上皮細胞及脂肪組織中的TG合成之關鍵酵素，阻礙DGAT的藥劑被期待會藉由抑制TG合成，而抑制消化道中的脂肪吸收及脂肪組織中的脂肪蓄積，有用於作為肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、或由肥胖引起的高脂 血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、糖尿病、非醇性脂肪肝炎、高血壓症、動脈硬化症、腦血管障礙、或冠狀動脈疾病等之治療劑或預防劑(非專利文獻9至13)。
食欲抑制藥係直接或間接地調節食欲控制系統者，其作用機制被大致分成中樞性及末梢性。中樞性作用的食欲抑制藥係作用於攝食中樞及飽食中樞存在的視床下部神經系統或作用於調節相同神經系統的腦內單胺神經系統，而直接抑制食欲。另一方面，末梢性作用的食欲抑制藥係作用於感知、傳達經由飲食的營養攝取或剩餘能量之蓄積狀態的機構，而間接地抑制食欲。
近年來，與食物之消化‧吸收有密接關連而被分泌的消化道荷爾蒙(CCK、GLP-1、PYY等)(非專利文獻14)、或因應能量蓄積量(脂肪量)而自脂肪細胞被分泌的瘦體素(leptin)(非專利文獻15)等，已清楚為荷爾蒙性或神經性地自傳達末梢至中樞調節食欲的訊號的機制。與此等末梢性訊號有關的新食欲抑制藥被期待成為更有效果之副作用少的肥胖症治療藥。
就具有DGAT阻礙作用的化合物而言，於專利文獻1已記載具有4-(5-甲醯胺-2,3’-聯吡啶-6’-基氧基)環己烷甲酸的化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2011/031628號公報
非專利文獻
非專利文獻1 板垣英二、「STEP代謝‧內分泌」、海馬書房、第1版、1998年、p. 105
非專利文獻2 Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251卷，p. 4537-4543
非專利文獻3 Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209卷，p. 98-104
非專利文獻4 Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年，第35卷，p. 169-201
非專利文獻5 R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49卷，p. 459-487
非專利文獻6 Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第95卷，p. 13018-13023
非專利文獻7 Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276卷，p. 38870-38876
非專利文獻8 Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第43卷，p. 134-176
非專利文獻9 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年，第25卷，p. 87-90
非專利文獻10 Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109卷，p. 1049-1055
非專利文獻11 Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277卷，p. 25474-25479
非專利文獻12 Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96卷，p. 2520-2525
非專利文獻13 Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年，第47卷，p. 625-635
非專利文獻14 Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005年，第128卷，p. 175-191
非專利文獻15 Campfield, L. A. et al., Science, 1995年，第269卷，p. 546-549
本發明者們對於具有DGAT阻礙作用及攝食抑制作用的化合物專心進行研究的結果，發現具有特定之化學構造的化合物具有優異的DGAT阻礙作用，尤其對DGAT1具有高的阻礙作用。又，本發明者們，發現此化合物具有優異的攝食抑制作用。再者，本發明者們發現此化合物有用於作為選自由肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病及過食症組成之群組之疾病之預防及/或治療用的醫藥之有效成分，或作為選自由肥胖所引起的高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白 內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風、及膽結石組成之群組之疾病之治療及/或預防用之醫藥之有效成分。
本發明係關於：(1)一種通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽
[式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R2獨立表示為鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基，n表示0至2之整數]。
於本發明，較佳為：(2)如(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)。
(3)如(1)或(2)項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R1為氫原子、氯原子、甲基、乙基或環丙基。
(4)如(1)至(3)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中n為0。
(5)如(1)至(3)中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中n為1，R2為甲基。
(6)如(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)，R1為氫原子、氯原子、甲基、乙基或環丙基，n為0。
(7)如(1)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)，R1為氫原子、氯原子、甲基、乙基或環丙基，n為1，R2為甲基。
(8)一種化合物或其藥理上可容許的鹽，其為：(順式-4-{[5-(4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(4-{[(3-環丙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、 (順式-4-{[5-(4-{[(3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、或、(順式-4-{[5-(4-{[(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸。
(9)如(8)記載之化合物或其藥理上可容許的鹽中的化合物。
(10)一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙劑，其含有選自(1)至(9)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(11)一種攝食抑制劑及/或食欲抑制劑，其含有選自(1)至(9)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(12)一種醫藥組成物，其含有選自(1)至(9)項中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(13)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為具有醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。
(14)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物為具有攝食抑制作用及/或食欲抑制作用。
(15)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於藉由醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用而被治療及/或預防的疾病之治療及/或預防
(16)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於由於醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶活性之亢進所引起的疾病之治療及/或預防。
(17)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於藉由使醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶被阻礙、阻礙三甘油酯之合成、三甘油酯之吸收被抑制，而症狀之治療、改善、減輕及/或預防被達成之疾病之治療及/或預防。
(18)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於藉由使醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶被阻礙、阻礙三甘油酯之合成，而症狀之治療、改善、減輕及/或預防被達成之疾病之治療及/或預防。
(19)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
(20)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防。
(21)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於糖尿病之治療及/或預防。
(22)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石之治療及/或預防。
(23)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症之治療及/或預防。
(24)如(12)記載之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於抑制自小腸之脂肪吸收。
(25)如(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係使用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
(26)如(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係使用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防。
(27)如(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係使用於糖尿病之治療及/或預防。
(28)一種如(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
(29)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於阻礙醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶之醫藥組成物。
(30)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於抑制攝食及/或食欲之醫藥組成物。
(31)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防之醫藥組成物。
(32)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防之醫藥組成物。
(33)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於糖尿病之治療及/或預防之醫藥組成物。
(34)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常 疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石之治療及/或預防之醫藥組成物。
(35)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症之治療及/或預防之醫藥組成物。
(36)如(28)記載之用途，其中該醫藥組成物係用於抑制自小腸之脂肪吸收。
(37)一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙方法，其係將藥理學上的有效量之選自(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。
(38)一種攝食抑制及/或食欲抑制方法，其係將藥理學上的有效量之選自(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。
(39)一種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理學上的有效量之選自(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。
(40)如(39)記載之方法，其中疾病為肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包 含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。
(41)如(39)記載之方法，其中疾病為肥胖或肥胖症。
(42)如(39)記載之方法，其中疾病為糖尿病。
(43)如(39)記載之方法，其中疾病為肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節症、痛風或膽結石。
(44)如(39)記載之方法，其中疾病為肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、糖尿病、動脈硬化症或高血壓症。
(45)一種抑制自小腸之脂肪吸收的方法，其係將藥理學上的有效量之選自(1)至(9)中任一項記載之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。
(46)如選自(37)至(45)中任一項記載之方法，其中溫血動物為人類。
於本發明，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子，更佳為氯原子。
於本發明，「C1-C6烷基」為碳數為1至6個之直鏈或分枝鏈烷基。例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、己基、異己基或4-甲基戊基。較佳為碳數為1至4個之直鏈或分枝鏈烷基(C1-C4烷基)，更佳為甲基或乙基(C1-C2烷基)，又更佳為甲基。
於本發明，「C1-C6烷氧基」為前述「C1-C6烷基」與氧原子結合的基，為碳數為1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基、或己氧基。較佳為碳數為1至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基(C1-C4烷氧基)，更佳為甲氧基或乙氧基(C1-C2烷氧基)，又更佳為甲氧基。
於本發明，「C3-C6環烷基」為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，較佳為環丙基。
於本發明，較佳的通式(I)係通式(Ia)。
於本發明，較佳的R1係氫原子、氯原子、甲基、乙基或環丙基。
於本發明，較佳的R2係甲基。
於本發明，較佳的n為0。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽包含全部之異構物(非對映異構物、光學異構物、回轉異構物等)。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽因其分子內存有不對稱碳原子之故，而具有各種異構物。於本發明之化合物，此等之異構物及此等之異構物之混合物全部以單一式，即以通式(I)表示。因此，本發明亦應包含此等異構物及此等異構物之任意比率之混合物。
使用光學活性的原料化合物、或使用不對稱合成或不對稱誘導之手法合成本發明之化合物、或依所欲使用通常之光學分割法或分離法單離合成的本發明之化合物可獲得如上述之立體異構物。
通式(Ia)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽更佳為通式(Ib)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽。
本發明之化合物於構成如此化合物之原子之1個以上亦可含有原子同位素之非天然比率。就原子同位素而言，例如可為，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可被例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素作放射性標識。經放射性標識的化合物有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥及診斷劑，例如，活體內影像診斷劑。本發明 之化合物之全部同位素變異種不論是否為放射性，皆包含於本發明之範疇。
「其藥理上可容許的鹽」係指不具有顯著毒性，且可作為醫藥使用者。本發明之通式(I)所表示的化合物於具有鹼性基的情形，經由與酸反應可作成鹽，又於具有酸性基的情形，經由與鹼反應可作成鹽。
就基於鹼性基之鹽而言，例如，可舉例氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
另一方面，就基於酸性基之鹽而言，例如，可舉例鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽；鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽；t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因(chloroprocaine)鹽、普魯卡因(procaine)鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽之類的有機鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽經由放置於大氣中或再結晶，取得水分子，而有成為水合物的情形，此類的水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽有吸收其他種溶媒而成為溶媒合物的情形，此類的溶媒合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用，有用於溫血動物(較佳為哺乳類動物，包含人類)中的下述疾病之預防及/或治療用之醫藥：選自肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病及過食症組成之群組的疾病；或選自肥胖所造成的高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血壓症、腦血管障礙、冠狀動脈疾病、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、變形性膝關節 症、痛風、及膽結石組成之群組之疾病。又，經本發明所提供的通式(I)所表示的新穎化合物或其藥理上可容許的鹽具有優異DGAT阻礙作用，有用於溫血動物(較佳為哺乳類動物，包含人類)中的上述之疾病之預防及/或治療用之醫藥的有效成分。較佳為可使用作為上述之疾病之治療用之醫藥。
[用以實施發明之形態]
依據以下記載的A法及B法可製造本發明之通式(I)所表示的化合物。
於下述A法及B法之各步驟之反應中使用的溶媒只要未阻礙反應、某程度溶解起始原料即可，並未特別限定，例如，選自下述溶媒群。溶媒群包含戊烷、己烷、辛烷、石油醚、石油英(ligroin)、環己烷之類的烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺基、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷酸三醯胺之類的醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、環戊基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑(cellosolve)之類的醇類；二甲基亞碸之類的亞碸類；環丁碸之類的碸類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈之類的腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異 佛爾酮(isophorone)、環己酮之類的酮類；硝基乙烷、硝基苯之類的硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳之類的鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；N-甲基啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-吡咯啶吡啶、皮考啉(picoline)、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、哌啶之類的胺類；水；及此等之混合溶媒。
於下述A法及B法之各步驟反應所使用的鹼，例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫之類的鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之類的鹼金屬碳酸氫鹽類；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸銫之類的鹼金屬乙酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰之類的鹼金屬氫氧化物類；氟化鈉、氟化鉀之類的鹼金屬氟化物類；甲醇鈉、乙醇鈉、t-丁醇鈉、t-丁醇鉀之類的鹼金屬烷氧化物類；鈉三甲基矽氧化物、鉀三甲基矽氧化物、鋰三甲基矽氧化物之類的鹼金屬三烷基矽氧化物類；N-甲基啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、可力丁(collidine)、4-吡咯啶吡啶、皮考啉、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、 N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之類的有機鹼類；n-丁基鋰、鋰二異丙基醯胺、鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺之類的有機金屬鹼類；或脯胺酸之類的胺基酸。
於下述A法及B法之各步驟反應，反應溫度依溶媒、起始原料、試藥等而異，反應時間依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而異。
於下述A法及B法之各步驟反應，反應結束後，各目的化合物依據通常方法自反應混合物被採取。例如，將反應混合物適宜中和，又，於不溶物存在的情形經由過濾去除後，添加水與乙酸乙酯之類的不會混和的有機溶媒，將含有目的化合物的有機層加以分離，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等乾燥、過濾後，經餾除溶劑而獲得。如必要的話，適宜組合通常方法，例如再結晶、再沈澱等之通常、有機化合物之分離純化所慣用的方法，應用層析法，藉由以適當溶離劑溶出，可純化獲得之目的化合物。可以溶劑將所獲得的固體之粗生成物加以洗淨，而純化不溶於溶媒中的目的化合物。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接用於下一反應。
於下述A法及B法之各步驟反應，R1、R2及n表示與前述者同意義。X1及X2表示鹵素原子(較佳為溴原子或碘原子，更佳為溴原子)，Y1及Y2表示有機合成化學領域中使用之羧基保護基(較佳為C1-C6烷基或芳烷基。 於Y1，更佳為甲基，於Y2，更佳為乙基)。R2a除了為R2之基所含的羥基為可經保護的羥基之外，表示與R2之基之定義中相同的基。
A法係製造通式(I)所表示的化合物的方法。
A-I步驟
本步驟係藉由於溶媒中、光延試藥之存在下，使通式(II)所表示的化合物與通式(III)所表示的化合物反應，而製造通式(IV)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的通式(II)所表示的化合物及通式(III)所表示的化合物為周知化合物，或以周知化合物為 起始原料，依據周知方法或類似其之方法而可容易地被製造。
於本步驟所使用的溶媒較佳為芳香族烴類或醚類，更佳為甲苯或四氫呋喃。
於本步驟所使用的光延試藥較佳為偶氮二羧酸二酯或(氰基亞甲基)膦烷試藥，更佳為偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)或(氰基亞甲基)三丁基膦烷(CMBP)。
本步驟中的反應溫度通常為-20℃至180℃，較佳為0℃至120℃。
本步驟中的反應時間通常為0.5小時至72小時，較佳為2小時至24小時。
A-II步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(IV)所表示的化合物與通式(V)所表示的化合物反應，而製造通式(VI)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的通式(V)所表示的化合物為周知化合物，或以周知化合物為起始原料，依據周知方法或類似其之方法而可容易地被製造。
於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類或醯胺類與水之混合溶媒，更佳為四氫呋喃、二烷或N,N-二甲基乙醯胺與水之混合溶媒。
於本步驟所使用的鈀觸媒係例如，肆(三苯基膦)鈀(0)、鈀-活性碳、乙酸鈀(II)、三氟乙酸鈀(II)、鈀黑、溴化鈀(II)、氯化鈀(II)、碘化鈀(II)、氰化鈀(II)、硝酸鈀 (II)、氧化鈀(II)、硫酸鈀(II)、二氯雙(乙腈)鈀(II)、二氯雙(苯甲腈)鈀(II)、二氯(1,5-環辛二烯)鈀(II)、乙醯基丙酮鈀(II)、硫化鈀(II)、二氯化[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、肆(乙腈)鈀(II)四氟硼酸鹽或氯化芳基鈀二聚物之類的2價鈀觸媒或0價鈀觸媒，較佳為0價鈀觸媒，更佳為肆(三苯基膦)鈀(0)。
於本步驟所使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽類，更佳為碳酸鉀。
本步驟中的反應溫度通常為20℃至180℃，較佳為60℃至120℃。
本步驟中的反應時間通常為0.5小時至72小時，較佳為2小時至24小時。
A-III步驟
本步驟係溶媒中、縮合劑之存在下、鹼之存在下或非存在下(較佳為存在下)，藉由使通式(VI)所表示的化合物與通式(VII)所表示的化合物反應，而製造通式(VIII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒較佳為醯胺類，更佳為N,N-二甲基乙醯胺。
於本步驟所使用的縮合劑，例如，偶氮二羧酸二乙基酯-三苯基膦之類的偶氮二羧酸二低級烷基酯-三苯基膦類；N,N’-二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDCI)之類的碳化二亞胺衍生物；碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓之類的2-鹵-1-低級烷 基吡啶鎓鹵化物類；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)之類的二芳基磷醯基疊氮化物類；二乙基磷醯氯之類的磷醯氯類；N,N’-羰二咪唑(CDI)之類的咪唑衍生物；苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、O-(7-吖苯并三唑-1-基)-N,N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)之類的苯并三唑衍生物，較佳為苯并三唑衍生物，更佳為BOP。
於本步驟所使用的鹼較佳為有機鹼類，更佳為三乙基胺。
本步驟中的反應溫度通常於-20℃至160℃中進行，較佳為0℃至100℃。
本步驟中的反應時間通常為0.1小時至120小時，較佳為1小時至24小時。
A-IV步驟
本步驟可依據已知方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著、1999年、Wiley-Interscience Publication發行)等記載之方法)來進行。例如，Y1為C1-C6烷基的情形呈示如下。
本步驟係於溶媒中，使通式(VIII)所表示的化合物與鹼反應後，依所欲，經由去除R2a中的羥基之保護基，而製造通式(I)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類或醇類，更佳為四氫呋喃、二烷或甲醇。
於本步驟所使用的鹼較佳為四級銨鹽類，更佳為氫氧化四丁基銨。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為20℃至100℃。
本反應中的反應時間通常為0.5小時至24小時，較佳為1小時至10小時。
B法係製造於前述A法之A-III步驟之所使用的通式(VII)所表示的化合物的方法。
B-I步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒、鹼及配位體之存在下，藉由使通式(IX)所表示的化合物與通式(X)所表示的化合物反應，而製造通式(XI)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的通式(IX)所表示的化合物及通式(X)所表示的化合物為周知化合物，或以周知化合物為起始原料，依據周知方法或類似其之方法而可容易地被製造。
於本步驟所使用的溶媒較佳為芳香族烴類，更佳為甲苯。
於本步驟所使用的銅觸媒為0價之銅或其錯合物；氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、三氟甲烷磺酸銅(I)之類的1價銅鹽；或溴化銅(II)、乙酸銅(II)、硫酸銅(II)之類的2價銅鹽，較佳為1價銅鹽，更佳為碘化銅(I)。
於本步驟所使用的鹼較佳為鹼金屬碳酸鹽類，更佳為碳酸鉀。
於本步驟所使用的配位體，例如，胺化合物，較佳為二胺類，更佳為1,2-二(甲基胺基)環己烷。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為80℃至130℃。
本步驟中的反應時間通常為0.5小時至96小時，較佳為2小時至48小時。
B-II步驟
本步驟可依據已知方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著、1999年、Wiley-Interscience Publication發行)等記載之方法)來進行。例如，Y2為C1-C6烷基的情形呈示如下。
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(XI)所表示的化合物與鹼反應，而製造通式(VII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒較佳為醚類、醇類、水或此等之混合溶媒，更佳為四氫呋喃、乙醇及水之混合溶媒。
於本步驟所使用的鹼較佳為鹼金屬氫氧化物類，更佳為氫氧化鈉。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為20℃至100℃。
本反應中的反應時間通常為0.5小時至24小時，較佳為1小時至10小時。
於上述，R2a之定義中的「可經保護的羥基」之保護基係指可藉由氫解、水解、電解、光分解之類的化學方法來開裂的保護基，表示有機合成化學中一般使用的保護基(例如，參照T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999年))。
於上述，R2a之定義中的「可經保護的羥基」之「保護基」只要為有機合成化學領域使用的羥基之保護基即可並未特別限定，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、異丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基之類的烷基羰基；氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基之類的鹵化烷基羰基；甲氧基乙醯基之類的烷氧基烷基羰基；丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、(E)-2-甲基-2-丁烯醯基之類的不飽和烷基羰基等之「烷基羰基」；苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基之類的芳基羰基；2-溴苯甲醯基、4-氯苯甲醯基之類的鹵化芳基羰基；2,4,6-三甲基苯甲醯基、4-甲苯甲醯基之類的烷基化芳基羰基；4-大茴香甲醯基之類的烷氧基化芳基羰基；4-硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基之類的硝基化芳基羰基；2-(甲氧基羰基)苯甲醯基之類的烷氧基羰基化芳基羰基；4-苯基苯甲醯基之類的芳基化芳基羰基等 之「芳基羰基」；甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、t-丁氧基羰基之類的烷氧基羰基；2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基之類的經鹵素或三烷基矽烷基取代的烷氧基羰基等之「烷氧基羰基」；四氫哌喃-2-基、3-溴四氫哌喃-2-基、4-甲氧基四氫哌喃-4-基、四氫硫哌喃-2-基、4-甲氧基四氫硫哌喃-4-基之類的「四氫哌喃基或四氫硫哌喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基之類的「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽烷基、三異丙基矽烷基之類的三烷基矽烷基；二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基之類的烷基二芳基矽烷基或二烷基芳基矽烷基等之「矽烷基」；甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、t-丁氧基甲基之類的烷氧基甲基；2-甲氧基乙氧基甲基之類的烷氧基烷氧基甲基；2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的鹵化烷氧基甲基等之「烷氧基甲基」；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的烷氧基乙基、2,2,2-三氯乙基之類的鹵化乙基等之「取代乙基」；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類的經1至3個芳基取代的烷基；4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、 4-氰基苄基之類的經(經烷基、烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代芳基環的1至3個之芳基)取代的烷基等之「芳烷基」；乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基之類的「烯基氧基羰基」；苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基之類的可經1或2個之烷氧基或硝基取代芳基環之「芳烷基氧基羰基」，較佳為烷基羰基、矽烷基或芳烷基。
保護‧脫保護之必要步驟可依據已知方法(例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著、1999年、Wiley-Interscience Publication發行)等記載之方法)來進行。
本發明之化合物或其藥理上可容許的鹽可以各種形態來投與。就此投與形態而言，例如，可舉例藉由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或藉由注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)等之非經口投與。此等各種製劑可依據常法，於主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包衣劑等之醫藥之製劑技術中通常可使用的輔助劑加以製劑化。
作為錠劑來使用的情形，就載體而言，例如，可使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基 纖維素、蟲膠(shellac)、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯基吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂末、昆布多糖(laminaran)末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂酸、可可油、氫化油等之崩解抑制劑；第4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、皂土(bentonite)、膠狀體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸末、聚乙二醇等之潤滑劑等。又，因應必要，可作成施予通常之劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠被覆錠、腸溶被錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑來使用的情形，就載體而言，例如，葡萄糖、乳糖、可可油、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯樹膠末、黃蓍膠末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布多糖、瓊脂等之崩解劑等。
作為栓劑來使用的情形，就載體而言，可廣泛使用此領域向來周知者，例如可舉例聚乙二醇、可可油、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
作為注射劑來使用的情形，可作為液劑、乳劑或懸浮劑來使用。此等之液劑、乳劑或懸浮劑較佳為經滅菌、與血液為等張者。此等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用的溶媒，只要為可作為醫療用之稀釋劑者即可，並未特別限定，例如，可舉例水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪 酸酯類等。又，此情形，為了調製等張性之溶液，於製劑中可含充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，又可含通常之溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑等。
又，於上述之製劑，因應必要，亦可含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，再者，亦可含有其他醫藥品。
上述製劑中所含有效成分化合物之量並未特別限定，可於廣泛範圍適宜選擇，通常，於全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。
其使用量依患者(溫血動物，尤其是人類)之症狀、年齡等而異，但於經口投與的情形，每1日，對成人之上限為2000mg(較佳為100mg)，下限為0.1mg(較佳為1mg，更佳為10mg)，每1日1至6次依症狀來投與為所欲的。
[實施例]
以下，舉實施例及試驗例進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
實施例之管柱層析法中的溶出係藉由TLC(薄層層析法(Thin Layer Chromatography))的觀察來進行。於TLC觀察，採用作為TLC盤之Merck公司製之矽膠60F254、使用於管柱層析法作為溶出溶媒來作為展開溶媒的溶媒、作為檢測法之UV檢測器。管柱用矽膠使用相同Merck公司製之矽膠SK-85(230~400網孔)、或富士SILYSIA化學Chromatorex NH(200-350網孔)。通常之管柱層析法之外，適宜使用昭光Scientific公司之自動層 析法裝置(Purif-α2或Purif-espoir2)。溶出溶媒係以各實施例指定的溶媒所指定的比率來使用。(或因應必要適宜地變化比率)。又，實施例中所使用的縮寫具有如下列的意義。
mg：毫克，g：克，mL：毫升，MHz：兆赫。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係以四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂圖案係將單線表示為s、雙線表示為d、三重線表示為t、四重線表示為q、多重線表示為m、寬平以br表示。
質量分析(以下，MS)係以ESI(電噴灑離子化(Electron Spray Ionization))法來進行。
(實施例1)
(順式-4-{[5-(4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(1a)3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
於3-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(7.86 g)之甲苯(100 mL)溶液中，於室溫添加2-溴吡啶(5.9 mL)、碳酸鉀(14.8 g)、碘化銅(I)(486mg)、而且添加N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(725mg)。加熱回流反應混合物15小時，冷卻至室溫，以矽藻土(Celite)過濾，並濃縮。殘渣物以層析法(二氯甲烷/乙酸乙酯100：0→80：20)純化，獲得呈白色固體之標題化合物4.36g(37%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.97(1H,s),8.44(1H,d,J=5.8Hz),7.97(1H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,ddd,J=7.5,7.5,2.0Hz),7.23(1H,dd,J=8.4,4.9Hz),4.32(2H,q,J=7.0Hz),2.57(3H,s),1.37(3H,t,J=7.2Hz)。
(1b)3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸
於實施例(1a)所獲得的化合物4.36g之四氫呋喃/乙醇(1：1,80 mL)溶液中，於室溫添加1N氫氧化鈉水溶液。攪拌反應混合物24小時，以水稀釋，並以1N鹽酸(40 mL)中和。濾取析出的固體，減壓下乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物3.78 g(99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=9.07(1H,s),8.47-8.45(1H,m),7.99(1H,d,J=8.2Hz),7.85(1H,ddd,J=7.2,7.2,1.8Hz),7.26-7.24(1H,m),2.59(3H,s),1.8-1.4(1H,brs)。
(1c){順式-4-[(5-溴嘧啶-2-基)氧基]環己基}乙酸甲基酯
於(反式-4-羥基環己基)乙酸甲基酯(WO2009119534)(2.58 g)與5-溴嘧啶-2-醇(1.74 g)之甲苯(30 mL)溶液中，於室溫添加氰基亞甲基三丁基膦烷(CMBP)(3.93 mL)。反應混合物於120℃加熱9小時，冷卻至室溫，以飽和氯化銨水溶液稀釋，並以乙酸乙酯提取。有機層以水洗淨、並濃縮。殘渣物以層析法純化(自動層析裝置、己烷/乙酸乙酯100：0→80：20)，獲得淡黄色油之標題化合物1.67 g(51%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.51(2H,s),5.23-5.18(1H,m),3.67(3H,s),2.28(2H,d,J=6.8 Hz),2.09-1.89(3H,m),1.69-1.43(6H,m)。
(1d)(順式-4-{[5-(4-胺基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯
將實施例(1c)所獲得的化合物(1.67 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(1.11 g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(295mg)、及碳酸鉀(1.41 g)之1,4-二烷/水(7：3,30 mL)溶液於80℃加熱2小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋，以水洗淨，並濃縮。殘渣物以層析法(自動層析裝置，二氯甲烷/乙酸乙酯100：0→85：15)純化，獲得呈黄色固體之標題化合物1.59 g(92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.64(2H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),6.79(2H,d,J=8.2Hz),5.29(1H,brs),3.80(2H,brs),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.0Hz),2.13-2.09(2H,m),1.97-1.91(1H,m),1.72-1.55(6H,m)。
(1e)(順式-4-{[5-(4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯
將實施例(1b)所獲得的化合物(3.78 g)、實施例(1d)所獲得的化合物(6.35 g)、三乙基胺(3.1 mL)及BOP試藥(9.05 g)之二甲基乙醯胺溶液(100 mL)於室溫下攪拌3日。反應混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，再以乙酸乙酯及水稀釋。攪拌生成的混合物。濾取析出的固體，以水及乙酸乙酯洗淨，減壓下乾燥。獲得呈米色固體之標題化合物6.93 g(71%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(1H,s),9.50(1H,s),8.91(2H,s),8.55(1H,dd,J=4.9及1.8Hz),8.07-8.03(1H,m),7.96(1H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d, J=9.0Hz),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,4.9Hz),5.24-5.20(1H,m),3.61(3H,s),2.53(3H,s),2.30(2H,d,J=7.0Hz),1.99-1.92(2H,m),1.91-1.81(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.60-1.54(2H,m),1.44-1.33(2H,m)。
(1f)(順式-4-{[5-(4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
實施例(1e)所獲得的化合物(6.93 g)及四丁基銨水溶液(1 mol/L,27 mL)之二烷溶液(70 mL)於室溫攪拌2.5小時。濃縮反應混合物，以水稀釋，並以1 N鹽酸(150 mL)作成酸性。於所獲得的懸浮液中添加二異丙基醚，並激烈攪拌3小時。濾取析出的固體，減壓下乾燥。獲得呈白色固體之標題化合物6.63 g(98%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=10.2(1H,s),9.50(1H,s),8.91(2H,s),8.55(1H,d,J=5.9Hz),8.05(1H,dd,J=9.8及7.9Hz),7.96(1H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),7.72(2H,d,J=8.6Hz),7.44(1H,dd,J=7.2及4.9Hz),5.24-5.19(1H,m),2.53(3H,s),2.18(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.92(2H,m),1.89-1.76(1H,m),1.71-1.55(4H,m),1.43-1.35(2H,m).
MS(ESI)m/z：513(M+H)+。
(實施例2)
(順式-4-{[5-(4-{[(3-環丙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(2a)3-環丙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸
以與實施例(1a)相同之方法，自5-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯(500mg)及2-溴吡啶(0.29 mL)，獲得淡橘色油501 mg。此淡橘色油(500mg)以與實施例(1b)相同之方法加以水解，獲得呈無色固體之標題化合物164mg(24%、2步驟)。
(2b)(順式-4-{[5-(4-{[(3-環丙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1e)相同之方法，自實施例(2a)所獲得的化合物及實施例(1d)所獲得的化合物，獲得呈淡黃色非晶形之醯胺體135mg(93%)。此醯胺體(130mg)以與實施例(1f)相同之方法加以水解，獲得呈無色固體之標題化合物90mg(72%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.0(1H,s),10.2(1H,s),9.43(1H,s),8.91(2H,s),8.52(1H,d,J=4.3Hz),8.02(1H,t,J=7.8Hz),7.91-7.86(3H,m),7.72(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,t,J=6.1Hz),5.22(1H,brs),2.81-2.76(1H,m),2.19(2H,d,J=7.4Hz),1.99-1.94(2H,m),1.86-1.80(1H,m),1.71-1.65(2H,m),1.60-1.57(2H,m),1.42-1.34(2H,m),1.01-0.98(4H,m)。
(實施例3)
(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(3a)(順式-4-{[5-(4-胺基-2-甲基苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯
以與實施例(1d)相同之方法，由實施例(1c)所獲得的化合物(658mg)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯胺(466mg)，獲得呈褐色固體之標題化合物501mg(71%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.44(2H,s),6.99(1H,d,J=8.2Hz),6.65-6.60(2H,m),5.30-5.28(1H,m),3.68(3H,s),2.29(2H,d,J=7.4Hz),2.22(3H,s),2.14-2.10(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.73-1.53(6H,m)。
(3b)(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1e)相同之方法，由實施例(3a)所獲得的化合物(178mg)及實施例(1b)所獲得的化合物(102mg)，獲得呈淡褐色固體之醯胺體213mg(79%)。
以與實施例(1f)相同之方法，由醯胺體(212mg)，獲得呈白色固體之標題化合物181 mg(88%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.1(1H,brs),10.1(1H,s),9.51(1H,s),8.62(2H,s),8.56-8.54(1H,m),8.07-8.03(1H,m),7.96(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,d,J=1.9Hz),7.70(1H,dd,J=8.2及2.3Hz),7.45-7.42(1H,m),7.26(1H,d,J=8.2Hz),5.23-5.22(1H,m),2.53(3H,s),2.28(3H,s),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.99-1.94(2H,m),1.87-1.82(1H,m),1.72-1.65(2H,m),1.62-1.58(2H,m),1.44-1.34(2H,m).
MS(ESI)m/z：527(M+H)+。
(實施例4)
(順式-4-{[5-(4-{[(3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(4a)3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸甲基酯
以與實施例(1a)相同之方法，由5-乙基-1H-吡唑-4-甲酸甲酯(WO 2009110520)(256mg)及2-溴吡啶(0.147 mL)，獲得呈無色固體之標題化合物76mg(21%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=8.98(1H,s),8.43(1H,d,J=5.1Hz),7.99(1H,d,J=8.2Hz),7.84(1H,dd,J=8.8及6.9Hz),7.23(1H,dd,J=7.4及4.7Hz),3.86(3H,s),3.00(2H,q,J=7.7Hz),1.33(3H,t,J=7.4Hz)。
(4b)3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸
將實施例(4a)所獲得的化合物(75mg)以與實施例(1b)相同之方法加以水解，獲得呈無色固體之標題化合物59mg(90%)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ(ppm)=9.06(1H,s),8.45(1H,d,J=4.3Hz),8.00(1H,d,J=8.3Hz),7.85(1H,dd,J=7.8及7.8Hz),7.27-7.24(1H,m),3.02(2H,q,J=7.3Hz),1.85-1.40(1H,brs),1.36(3H,t,J=8.3Hz)。
(4c)(順式-4-{[5-(4-{[(3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1e)相同之方法，由實施例(4b)所獲得的化合物(57mg)及實施例(1d)所獲得的化合物(90mg)，獲得呈米色非晶形之醯胺體92 mg。以與實施例(1f)相同之方法，水解醯胺體(92mg)而獲得呈黄色固體之標題化合物31 mg(22%、2步驟)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.2-12.0(1H,brs),10.2(1H,s),9.49(1H,s),8.91(2H,s),8.56-8.54(1H,m),8.07-8.03(1H,m),7.97(1H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.6Hz),7.72(2H,d,J=9.0Hz),7.45-7.42(1H,m),5.24-5.21(1H,m),2.99(2H,q,J=7.5Hz),2.19(2H,d,J=7.0Hz),1.98-1.93(2H,m),1.86-1.80(1H,m),1.72-1.64(2H,m),1.62-1.56(2H,m),1.43-1.34(2H,m),1.28(3H,t,J=7.5Hz)。
(實施例5)
(順式-4-{[5-(4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(5a)1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯
以與實施例(1a)相同之方法，由1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(1.4 g)及2-溴吡啶(0.955 mL)，獲得呈無色固體之標題化合物1.56 g(72%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=9.05(1H,s),8.45(1H,d,J=5.0Hz),8.11(1H,s),8.01(1H,d,J=8.2Hz),7.82(1H,dd,J=8.2及7.5Hz),7.25(1H,dd,J=7.4及5.1Hz),4.35(2H,q,J=7Hz),1.47(3H,t,J=7Hz)。
(5b)1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸
將實施例(5a)所獲得的化合物(1.06 g)以與實施例(1b)相同之方法加以水解，獲得呈無色固體之標題化合物595mg(64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ(ppm)=9.15(1H,s),8.48(1H,d,J=5.0Hz),8.18(1H,s),8.04(1H,d,J=8.2Hz),7.89(1H,dd,J=8.2及7.5Hz),7.30(1H,dd,J=7.4及5.1Hz),2.02-1.40(1H,brs)。
(5c)(順式-4-{[5-(4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1e)相同之方法，由實施例(5b)所獲得的化合物(50mg)及實施例(1d)所獲得的化合物(90mg)，獲得呈米色固體之醯胺體104mg(78%)。以與實施例(1f)相同之方法，水解醯胺體(100mg)而獲得呈淡黄色固體之標題化合物81 mg(84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.7-11.8(1H,brs),10.2(1H,s),9.46(1H,d,J=0.8Hz),8.91(2H,s),8.59-8.57(1H,m),8.33(1H,d,J=0.7Hz),8.11-8.06(1H,m),8.02(1H,d,J=8.3Hz),7.90(2H,d,J=9.0Hz),7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.49-7.46(1H,m),5.24-5.20(1H,m),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.92(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.72-1.55(4H,m),1.43-1.33(2H,m)。
(實施例6)
(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1e)相同之方法，由實施例(5b)所獲得的化合物(50mg)及實施例(3a)所獲得的化合物(90mg)，獲得呈米色固體之醯胺體104mg(78%)。以與實施例(1f)相同之方法，水解醯胺體(100mg)而獲得呈淡黄色固體之標題化合物81 mg(84%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.2-12.0(1H,brs),10.2(1H,s),9.45(1H,s),8.62(2H,s),8.58-8.57(1H, m),8.32(1H,s),8.08(1H,dt,J=11.1及3.9Hz),8.01(1H,d,J=8.2Hz),7.75-7.73(1H,m),7.49-7.46(1H,m),7.29-7.27(1H,m),5.24-5.19(1H,m),2.29(3H,s),2.19(2H,d,J=7.1Hz),1.99-1.95(2H,m),1.87-1.81(1H,m),1.72-1.58(4H,m),1.44-1.35(2H,m)。
(實施例7)
(順式-4-{[5-(4-{[(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
(7a)(順式-4-{[5-(4-{[(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸甲基酯
將3-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯(WO2010079239)(173mg)之三氟乙酸(10 mL)溶液加熱回流6小時。濃縮反應混合物，以二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，以二氯甲烷提取。有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，並濃縮。
將此殘渣物(3-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯、102mg)、2-溴吡啶(0.063 mL)、碘化銅(I)(8.9mg)、N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(13mg)、碳酸鉀(242mg)、及甲苯(10 mL)之懸浮液加熱回流8.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，以矽藻土過濾。濾液以層析法(己烷/乙酸乙酯5%→10%)純化，獲得123 mg之粗生成物(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸乙基酯)。
將此聯芳基體(123mg)以與實施例(1b)相同之方法水解，獲得羧酸體(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲酸)。
以與實施例(1e)相同之方法，由此羧酸體(109mg)及實施例(1d)所獲得的化合物(178mg)，獲得呈淡黄色固體之醯胺體101mg(31%、4步驟)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)：δ(ppm)=9.21(1H,s),8.70(2H,s),8.48(1H,d,J=4.9 Hz),8.40(1H,brs),7.96(1H,d,J=8.3 Hz),7.89(1H,t,J=8.3 Hz),7.78(2H,d,J=8.8 Hz),7.54(2H,d,J=8.3 Hz),7.31(1H,t,J=5.9 Hz),5.33-5.29(1H,m),3.68(3H,s),2.30(2H,d,J=6.8 Hz),2.14-2.09(2H,m),1.98-1.92(1H,m),1.73-1.53(6H,m)。
(7b)(順式-4-{[5-(4-{[(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸
以與實施例(1f)相同之方法，水解實施例(7a)所獲得的化合物(101mg)而獲得呈淡黄色固體之標題化合物82 mg(84%)。
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=12.04(1H,brs),10.31(1H,s),9.54(1H,s),8.91(2H,s),8.59(1H,d,J=3.9 Hz),8.10(1H,t,J=7.3 Hz),7.95(1H,d,J=7.4 Hz),7.87(2H,d,J=8.8 Hz),7.74(2H,d,J=8.8 Hz),7.52-7.50(1H,m),5.24-5.20(1H,m),2.20(2H,d,J=6.8 Hz),1.99-1.93(3H,m),1.71-1.56(4H,m),1.42-1.35(2H,m)。
(試驗例1) (1)DGAT1酵素之調製
依據US2007/0249620號公報記載之方法，調整、保存DGAT1酵素。
(2)DGAT1阻礙活性試驗
將以下組成之反應液[175 mM Tris-HCl(pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-二油醯基-sn-甘油(添加10%之10倍濃度的EtOH溶液)、10μM[14C]-油醯基-CoA(約50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試驗例1(1)所獲得的DGAT1酵素(10μg)、試驗化合物或媒劑(DMSO/MeOH,7：3溶液、5%添加)、總容量50μl]，於室溫(23℃)培育30分鐘。於反應液中添加異丙醇/1-庚烷/水(80：20：2,v/v/v)所構成的反應停止液(70μl)並攪拌，其次，添加水(30μl)及1-庚烷(100μl)並攪拌。1-庚烷層(50μl)於TLC盤呈現，以由1-己烷/二乙基醚/乙酸(85：15：1,v/v/v)所構成的展開溶媒加以展開。藉由BAS2000生物影像分析器(bioimage analyzer)(富士軟片)將甘油酯劃份的放射活性加以定量，經與對照組作比較，藉由下式算出試驗化合物之阻礙活性。又，未反應(0分鐘培育)之放射活性作為背景。
阻礙率=100-[(試驗化合物添加時之放射活性)-(背景)]/[(對照組之放射活性)-(背景)]×100
實施例1至7之化合物於試驗化合物濃度1 μg/ml顯示50%以上之阻礙率。
又，DGAT阻礙活性試驗未限定於上述方法，例如，亦可使用由大鼠、小鼠等之動物之小腸、脂肪組織或肝臟所調製的微粒體(microsome)作為DGAT酵素。又，亦可使用自培養細胞(3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等)或使DGAT高表現的培養細胞所調製的微粒體作為DGAT酵素。再者，為了縮短時間且更有效率地評價多數之試驗化合物，可使用省略提取操作的平槽濾板(flush plate)(PerkinElmer)。
由上述結果，本發明之化合物具有優異的DGAT1阻礙生物活性。
(試驗例2)
DGAT1酵素於中性脂肪之消化吸收為重要的，小腸DGAT1被阻礙時，中性脂肪之吸收會被抑制。以中性脂肪負荷後之中性脂肪吸收抑制作為指標，評價DGAT1阻礙作用之生物活性。將斷食1晚的雄性C57BL/6N小鼠(7-12週齡、體重17-25g、日本Charles River)分配為媒劑組1、媒劑組2及各試驗化合物組，各自經口投與(5mL/kg)媒劑(0.5%甲基纖維素)或使懸浮於媒劑之各試驗化合物(1至10mg/kg)。一定時間後，腹腔內投與(5mL/kg)脂蛋白質脂肪酶(ipoprotein lipase)阻礙劑(Pluronic-F127：Sigma-Aldrich(股)，1 g/kg，以20%重量比溶解於生理食鹽水)，之後立即於媒劑組1經口投與蒸餾水、於媒劑組2及化合物組經口投與(0.2 mL/小鼠)含有20%中性脂肪之乳劑(Intralipid 20%：Terumo(股))。投與後1至4小時之一定時間後，自尾靜脈或右心室進 行採血，快速地分離回收血漿後，血漿中之中性脂肪濃度使用市售套組(Triglyceride E TEST WAKO：和光純藥工業(股))來測量。本法中藉由脂蛋白質脂肪酶阻礙劑之投與，血中流入的中性脂肪之分解被抑制，中性脂肪蓄積於血中，但其來源係被分成2種：經由消化道吸收的外因性者與由肝臟釋放的內因性者。各試驗化合物之中性脂肪吸收抑制活性基於下述計算式，除內因性中性脂肪之影響而算出。又，另外確認各試驗化合物對內因性中性脂肪濃度無影響。
中性脂肪吸收抑制活性(%)=100-[(各試驗化合物組之中性脂肪濃度)-(媒劑組1之中性脂肪濃度)]/[(媒劑組2之中性脂肪濃度)-(媒劑組1之中性脂肪濃度)]×100
實施例1至6之化合物於3 mg/kg以下之用量顯示60%以上之中性脂肪吸收抑制活性。
由上述之結果，本發明之化合物具有優異中性脂肪吸收抑制活性。
(試驗例3)
個別飼育雄性C57BL/6N小鼠(7-12週齡、體重17-25 g、日本Charles River)，以高脂肪食(脂肪含有率45 kcal%：Research diet公司D12451)投餌1週以上使馴化。基於期間中之攝餌量，於實驗組均等地分配動物，使斷食一晚後，對各組經口投與(10 mL/kg)媒劑(0.5%甲基纖維素)或懸浮於媒劑之試驗化合物(1至10 mg/kg)。
投與30分鐘後投餌高脂肪食，測量投餌開始後6小時之攝餌量。各試驗化合物之攝食抑制活性基於下述計算式而算出。
攝食抑制活性(%)=[(媒劑組之攝餌量)-(各試驗化合物組之攝餌量)]/[(媒劑組之攝餌量)]×100
實施例1之化合物於10 mg/kg以下之用量顯示25%以上之攝食抑制活性。
由上述結果，本發明之化合物具有優異攝食抑制作用。
又，餌所使用的高脂肪食未限定於上述之高脂肪食，例如，可使用含有45至60%之熱量為中性脂肪的齧齒類用飼料。
製劑例1：膠囊劑
混合上述處方之粉末，通過60網孔之篩後，將此粉末裝入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。
製劑例2：錠劑
混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊造粒，乾燥後，藉由打錠機打錠，作成1錠200mg之錠劑。此錠劑因應必要可施予糖衣。
[產業上之利用可能性]
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽係具有優異的DGAT阻礙作用及攝食抑制作用，有用於作為醫藥。

Claims (20)

  1. 一種通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽， [式中，R1表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R2獨立表示為鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基，n表示0至2之整數]。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中n為0。
  4. 一種化合物或其藥理上可容許的鹽，該化合物選自：(順式-4-{[5-(4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(4-{[(3-環丙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(3-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(4-{[(3-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、(順式-4-{[5-(2-甲基-4-{[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸、或(順式-4-{[5-(4-{[(3-氯-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)羰基]胺基}苯基)嘧啶-2-基]氧基}環己基)乙酸。
  5. 一種醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶(Acyl-CoA：diacylglycerol acyltransferase)阻礙劑，其含有如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽為有效成分。
  6. 一種攝食抑制劑及/或食欲抑制劑，其含有如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽為有效成分。
  7. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽為有效成分。
  8. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為具有醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶阻礙作用。
  9. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中醫藥組成物為具有攝食抑制作用及/或食欲抑制作用。
  10. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於藉由阻礙醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶、阻礙三甘油酯之合成、三甘油酯之吸收被抑制，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。
  11. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係藉由阻礙醯基輔酶A：二醯基甘油醯基轉移酶、三甘油酯之合成被阻礙，而達成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。
  12. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
  13. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於肥胖或肥胖症之治療及/或預防。
  14. 如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於糖尿病之治療及/或預防。
  15. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其使用於下列疾病之治療及/或預防：肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。
  16. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中醫藥組成物係用於肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症之治療及/或預防。
  18. 一種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理學上的有效量之如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中疾病為肥胖、肥胖症、高脂血症、高三甘油酯血症、脂質代謝異常疾病、胰島素抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(包含糖尿病性末梢神經障礙、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症)、白內障、妊娠糖尿病、非醇性脂肪肝炎、多嚢胞卵巢症候群、動脈硬化症、粥狀性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、缺血性心臟病或過食症。
  20. 如申請專利範圍第18或19項之方法，其中溫血動物為人類。
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