TW201302229A - 新穎組合物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種口腔護理組合物，其處於或低於室溫下為液體及在體溫下形成雙相渾濁體系，及其中該組合物包括水溶性非離子性聚合物(如HPC)，其在組合物中具有不高於約38℃之溫度之濁點，以對抗(即有助於預防、抑制及/或治療)牙質過敏症。

Description

新穎組合物

本發明係關於一種包括非離子性聚合物之口腔護理組合物及其於對抗牙質過敏症之用途。

牙質過敏症為影響18至42%之成年人之常見而疼痛的病症及已經被定義為「由暴露牙質對一般言之熱、冷、蒸發、觸覺、滲透性或化學性之刺激之反應引起的短期銳痛，其不歸因於任何其他形式的牙齒缺陷或病理」(Int.Dent.J.2002；52：367-375)。一般同意主要根源在於在保護性釉質層之損失或經由齒齦萎縮後之牙質暴露。

人牙質之最明顯的形態特徵在於其管狀結構。牙質小管具有約數微米級之直徑及連接髓與牙釉質結合點。在健康個體中，此類小管被流體填充。假定該牙質流體在將疼痛刺激經過牙質傳輸至底層神經元中起著積極作用。該廣泛接受的理論(稱為流體動力學理論)表明當牙質小管開始暴露於環境時，外部刺激引發牙質流體之移位，其反過來又刺激髓中之机械受体。流體經過狹窄小管之移動刺激小管底部附近之細胞，包括齒質胚細胞、髓神經元，甚至成牙質細胞下血管。若干名研究員已經展示流體運動導致從髓神經中釋放降鈣素基因相關肽，其產生局部神經炎性病症。

基於兩種作用模式，存在兩種治療牙質過敏症之療法。

第一種(神經去極化試劑)為藉由干預疼痛刺激之神經傳導 而起作用之醫藥劑(諸如硝酸鉀)。

第二種(稱為閉塞試劑)藉由按物理方式阻斷牙質小管之暴露端，因而減少牙質流體移動及減少與流體動力學理論所述之剪切應力有關之刺激。

閉塞方法一般涉及利用化學試劑或物理試劑處理牙齒而在牙質小管內部或上方產生沉積層。該層機械地閉合小管及預防或限制小管內部之流體移動至不會引起神經元之刺激的程度。閉塞活性劑之實例尤其包括鈣鹽、草酸鹽、二價錫鹽、玻璃、無機氧化物顆粒(例如SiO₂、Al₂O₃及TiO₂)及聚合物(例如基於甲基丙烯酸甲酯之塗漆)。

US 5,270,031(Block)係關於一種含於具有脫敏性質之水溶液中之具有可攜帶一或多個帶電價基團之官能團之水溶性或水可膨脹聚合物。該類聚合物可為陰離子性、陽離子性或兩性離子性。陰離子性官能團之一實例為在聚合物諸如聚丙烯酸、丙烯酸及馬來酸之共聚物、甲基丙烯酸及丙烯酸酯共聚物及烷基乙烯基醚及馬來酸或酸酐之共聚物中可見之羧酸根。

US 5,885,551(Block)係關於一種藉由投與含於口腔護理組合物中之藻酸或藻酸鹽而治療牙質過敏症之方法。

US 6,096,292(Block)係關於超級吸收性丙烯酸聚合物作為脫過敏劑之用途。

US 6,241,972(Block)係關於組合物及其用於治療牙質過敏症之用途，其包括具有親水性單體(諸如羧酸、二羧酸或二羧酸酸酐)及由具有至少8個碳原子之α-烯烴、其全部 及部份水解形式及其全部及部份鹽所組成之疏水性單體之重複單元之共聚物。

儘管存在以上建議，仍然需要用於緩解牙質過敏症之替代性療法。

本發明係關於提供一種用於對抗(即助於預防、抑制及/或治療)牙質過敏症之組合物。本發明之第一態樣提供一種用於對抗牙質過敏症之口腔護理組合物，其處於或低於室溫下為液體及在體溫下形成雙相渾濁體系及其中該組合物包括水溶性非離子性聚合物(諸如HPC)，其在組合物中具有不高於約39℃之溫度(適宜地為約32℃至約38℃之範圍內)之濁點。在一實施例中，該非離子性聚合物為羥丙基纖維素。

現已發現，牙質過敏症可藉由非離子性聚合物之水溶液而緩解，其中該溶液中之聚合物具有等於或低於在口腔中所遇到之溫度之濁點。不欲受限於任何理論，據信，當將溶液引入口中時，該非離子性聚合物沉澱及隨後閉塞牙質小管。

在本發明之一態樣中，提供一種包括在組合物中具有不高於約38℃溫度之濁點之水溶性非離子性聚合物的口腔護理組合物，其處於或低於室溫下為液體及在體溫下形成雙相渾濁體系及其中該組合物可用於對抗牙質過敏症。

在一替代性態樣中，提供一種對抗牙質過敏症之方法，其包括對所需個體投與包括在組合物中具有不高於約38℃ 溫度之濁點之水溶性非離子性聚合物的口腔護理組合物，其處於或低於室溫下為液體及在體溫下形成雙相渾濁體系。

根據本發明之組合物包括水溶性非離子性聚合物，其中該聚合物在組合物中具有等於或低於在口腔中所遇到之溫度的濁點。用於本發明之適宜非離子性聚合物包括水溶性非離子纖維素衍生物，例如非離子性水溶性纖維素醚，諸如甲基纖維素(MC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、甲基羥丙基纖維素(MHPC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)及羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。

在一實施例中，該非離子性纖維素衍生物包括HPC。市面上有許多種具有不同聚合度及分子量之不同等級的HPC。可使用平均分子量在約80,000至約370,000範圍內(諸如約90,000至約150,000)之適宜等級的HPC。適宜的實例包括彼等可自美國Hercules Incorporated(Aqualon Division,Hercules Plaza,1313 North Market Street,Wilmington,DE 19894-0001,USA)購得之Klucel GF(M.W.370,000)、Klucel JF(M.W.140,000)、Klucel LF(M.W.95,000)及Klucel EF(M.W.80,000)商品。本發明非離子性聚合物之用量宜佔該組合物重量之0.1至10%(諸如1至5%)之範圍內。

WPI文摘寄存(WPI Abstract Accession)案號2000-518334/47及JP 2000178151A揭示一種經口組合物，其包含一或多 種選自硫酸鈉、氯化鎂、氯化鈉及氯化鉀之鹽及至少一種選自羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基羥乙基纖維素之纖維素聚合物。所揭示該組合物係用於清潔口腔。未揭示或建議該類組合物在體溫下顯示渾濁相，或其可用於對抗牙質過敏症。

儘管EP 0 558 586 B1揭示包含濁點不高於40℃之水溶性非離子性纖維素醚之組合物，然而該類組合物不適合用於本文。根據EP 0 558 586B1之組合物之特徵在於：其包括濁點不高於40℃(較佳不高於35℃)之水溶性非離子性纖維素醚、帶電價界面活性劑及視需要使用含於水中之添加劑。當升溫至體溫時，其中之該類組合物形成凝膠，並出現黏度增加。根據EP 0 558 586B1，凝膠之來源在於組合物中存在聚合物與帶電價界面活性劑之組合及該兩者之間本質上為協同且類似正常膠束形成作用的強疏水性相互作用。反之，根據本發明之組合物當升溫至體溫時不會形成膠體且黏度會降低。根據本發明之組合物實質上不含帶電界面活性劑。「實質上不含」表示不存在帶電價界面活性劑或若存在，僅以當升溫至體溫時不足以引起組合物膠凝之少量存在。在根據本發明之一實施例中，組合物不含任何帶電價界面活性劑。在一項容許少量帶電價界面活性劑之替代性實施例中，該界面活性劑與非離子性聚合物之比為至少1：40，例如1：40至1：100。

「濁點」(CP)表示非離子性聚合物之透明水溶液變得渾濁及發生本體相分離之溫度。未受限於任何理論，當聚合 物-水交互作用變得較不利時即發生相分離，例如當溫度從例如室溫增加至體溫時會發生。濁點可以藉由觀察非離子性聚合物之水溶液變得渾濁或混濁時之溫度而目視確定。或者，由於相分離導致黏度降低，故亦可應用流變技術來測定濁點。例如，藉由利用具有0.3 mm間隙之50 mm直徑平行板(含蒸汽捕集器)、20/s剪切速率及20℃至45℃之斜升溫度之Anton-Paar空氣軸承流變儀進行溫度-黏度掃描。

在室溫下，根據本發明之組合物為均質液體形式，而在口腔體溫(即在約37℃)下，該組合物經歷相變，而形成一相分散在另一相中之雙相渾濁體系。為了在室溫或更低溫度下呈均質液體形式及在體溫下呈雙相渾濁體系之形式，用於本發明之該非離子性聚合物在組合物中具有不高於39℃或約38℃之CP。在一實施例中，該非離子性聚合物顯示約32℃至約38℃範圍內之濁點。

在一態樣中，根據本發明之組合物包括濁點調節劑。濁點調節劑可用於轉變非離子性聚合物之固有CP至所需溫度，例如從約45℃至約39℃或更低。「固有CP」表示在單純水溶液中之CP。在一實施例中，濁點調節劑將固有CP從約41℃轉變成約32℃。適宜的濁點調節劑包括影響溶劑品質之製劑，諸如鹽類或保濕劑。

文中所用之適宜鹽包括鹼金屬鹽，諸如鈉鹽，例如氯化鈉及檸檬酸鈉及其混合物。在一實施例中，濁點調節劑包括檸檬酸鈉。

可適宜地以佔組合物重量的0.1至10%之範圍內、一般言之0.5至5%之含量使用鹽。在一實施例中，可使用佔組合物重量的0.1至1%之範圍內之含量。

在一態樣中，本發明之組合物可進一步包括保濕劑。適宜保濕劑包括選自甘油、山梨糖醇、木醣醇、丙二醇或聚乙二醇或其混合物之彼等。在一實施例中，保濕劑包括甘油。可適宜地以佔組合物重量的1至40%之範圍內的含量使用保濕劑，諸如佔組合物重量之1至30%，一般言之佔組合物重量之2至15%，諸如佔組合物重量之2至10%。

本發明之組合物包含一或多種經口可接受的載體或賦形劑。該類載體及賦形劑包括適宜的調配劑諸如研磨劑、界面活性劑、稠化劑、矯味劑、增甜劑、遮光劑或著色劑、pH緩衝劑及防腐劑，其選自為該類目的常規用於口腔護理組合物中之彼等。該類試劑之實例敘述於EP 929287或WO 6/013081中。

本發明之經口組合物一般調配成漱口水、噴霧劑或用於口盤之水溶液之形式。在一實施例中，經口組合物係呈漱口水之形式。

根據本發明之組合物可藉由以方便之任何順序混合適宜相對含量之成分及視需要調節pH至所需值(例如從4.0至9.5，例如從5.5至9.0，諸如從6.0至8.0或從6.5至7.5)而製備。

本發明亦提供一種對抗牙質過敏症之方法，其包括將有效量之上文所定義之組合物應用至所需個體。

藉由下列實例進一步說明本發明：

實例1 HPC溶液之流變性評估

製備下列水溶液(調配物1至4)：

方法

在20至30℃之初始沉降期後，利用具有0.3 mm間隙之50 mm直徑平行板(含蒸汽捕集器)、20/s剪切速率及20℃至45℃之溫度斜升之Anton-Paar空氣軸承流變儀，測定調配物1至4的黏度值。

結果

升高溫度對HPC水溶液之黏度之影響的結果顯示於下表1中。亦顯示鹽及保濕劑之添加對黏度的影響。

結論

僅包含聚合物之溶液之黏度隨溫度緩慢降低直至約42.5℃，此時觀察到由達到其濁點之聚合物相變而產生之顯著降低。由於濁點改變及導致聚合物沉澱之對應相變的改變，其他調配物在較低溫度下顯示該黏度下降。

實例2 濁點之目視測定

製備下列其他水溶液(調配物5至12)：

濁點測定

濁點係藉由在所選溫度之水浴中樣本之平衡而測定。目視檢測樣本及記錄樣本變混濁時之溫度。

結果

結果顯示於下表2中。

結論

結果顯示：當與不含或僅含HPC之溶液對比時，所觀察到之濁點較低。這在一系列HPC濃度及分子量下出現及證明併入之調配物組分之影響。

實例3 液壓傳導

測定樣本溶液(調配物5至11)之液壓傳導。

方法

液壓傳導實驗係在35至36℃及70%相對濕度下進行以刺激口腔中之狀況。在室溫下應用樣本及然後當與牙質盤表 面接觸時加熱。在基線測量、利用測試溶液之3次後續處理及利用水沖洗後，通過牙質盤之Earles溶液之流動減少。一次處理係由將測試溶液應用至牙質盤及每隔1分鐘(在5分鐘時間段內)再次測量液壓傳導所組成。獲得之平均值用於計算針對特定測試溶液之可滲透性減少之百分比。

結果

HC結果顯示於下表3中。所有樣本係利用三種不同牙質盤測量三次。平均液壓傳導已經針對每一處理號加以計算及第三次處理後之數值與不含HPC之組合物進行統計學比較。

結果顯示：全部具有降低之濁點之溶液具有對應高水平之液壓傳導減少，顯著(p0.05)區別於對照組。

Claims (20)

1. 一種用於治療牙質過敏症之口腔護理組合物，其處於或低於室溫下為液體及在體溫下形成雙相渾濁體系，及其中該組合物包括水溶性非離子性聚合物，其在組合物中具有不高於約38℃之溫度之濁點。
2. 如請求項1之口腔護理組合物，其中該組合物中之非離子性聚合物具有32℃至38℃範圍內之濁點。
3. 如請求項1或請求項2之口腔護理組合物，其進一步包括一或多種濁點調節劑。
4. 如請求項3之口腔護理組合物，其中該濁點調節劑包括鹽類或保濕劑或其混合物。
5. 如請求項4之口腔護理組合物，其包括鹽類。
6. 如請求項5之口腔護理組合物，其中該鹽類的含量係佔該組合物重量的0.1至10%之範圍內。
7. 如請求項4之口腔護理組合物，其中該鹽類的含量係佔該組合物重量的0.1至5%之範圍內。
8. 如請求項4之口腔護理組合物，其中該鹽類包括檸檬酸鈉。
9. 如請求項4之口腔護理組合物，其包括保濕劑。
10. 如請求項9之口腔護理組合物，其中該保濕劑的含量係佔組合物重量的1至40%之範圍內。
11. 如請求項9之口腔護理組合物，其中該保濕劑的含量係佔組合物重量的2至10%之範圍內。
12. 如請求項9之口腔護理組合物，其中該保濕劑選自甘 油、山梨糖醇、木醣醇、丙二醇及其混合物。
13. 如請求項9之口腔護理組合物，其中該保濕劑包括甘油。
14. 如請求項1或2之口腔護理組合物，其中該非離子性聚合物為水溶性非離子性纖維素醚。
15. 如請求項14之口腔護理組合物，其中該非離子性纖維素醚係選自甲基纖維素(MC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、甲基羥丙基纖維素(MHPC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)及羥丙基纖維素(HPC)及其混合物。
16. 如請求項15之口腔護理組合物，其中該非離子性纖維素醚包括羥丙基纖維素(HPC)。
17. 如請求項16之口腔護理組合物，其中該羥丙基纖維素係選自Klucel GF(M.W.370,000)、Klucel JF(M.W.140,000)、Klucel LF(M.W.95,000)及Klucel EF(M.W.80,000)。
18. 如請求項17之口腔護理組合物，其中該羥丙基纖維素包括Klucel JF。
19. 如請求項1或2之口腔護理組合物，其中該非離子性聚合物的含量係佔該組合物重量的0.1至10%之範圍內。
20. 如請求項1或2之口腔護理組合物，其中該非離子性聚合物的含量係佔該組合物重量的1至5%之範圍內。