TW201300387A - 供製備抗生素用之新合成中間物 - Google Patents

供製備抗生素用之新合成中間物 Download PDF

Info

Publication number
TW201300387A
TW201300387A TW101119395A TW101119395A TW201300387A TW 201300387 A TW201300387 A TW 201300387A TW 101119395 A TW101119395 A TW 101119395A TW 101119395 A TW101119395 A TW 101119395A TW 201300387 A TW201300387 A TW 201300387A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
formula
boc
mixture
polar aprotic
Prior art date
Application number
TW101119395A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Abele
Jacques-Alexis Funel
Gunther Schmidt
Jean-Philippe Surivet
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW201300387A publication Critical patent/TW201300387A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於一種用於製備式(A1)之抗生素化合物或該等化合物之鹽之方法：□其中R5及R6各獨立地表示H或D，Y表示CH或N，Z表示O、S或CH2，及A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2。

Description

供製備抗生素用之新合成中間物
本發明係關於一種用於製造已知抗生素之新合成中間物、一種用於製備此等中間物之方法及此等中間物用於製造抗生素之用途。
WO 2010/067332揭示具有如下表示之核心結構(A)之抗生素化合物： R1表示烷氧基；R2表示H或F；R3、R4、R5及R6各獨立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2。
然而，針對WO 2010/067332中的式(A)化合物及特別係彼等其中V表示CH且W表示N，R1表示甲氧基，R2表示F且R3及R4各表示H者(下文稱為「式(A1)化合物」)所描述的使用下式I-4BOC化合物作為中間物之製備途徑並不最適於大規模製造。
因此可希望獲得一種較便宜、更有效且更環境友好之該等化合物之製法(例如，避免使用重金屬)。
申請者現已發現用於獲得式(A1)化合物之改良的製造途徑，其使用下式I-1中間物： 其中R1表示氫或基團-CO-R2，其中R2表示三氟甲基、第三丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基。
WO 2008/152603揭示式(B)化合物： 其中R1表示鹵素或(C1-C4)烷氧基；U及W各表示N，V表示CH且R2表示H或F；或U及V各表示CH，W表示N且R2表示H或F；U表示N，V表示CH，W 表示CH或CRa且R2表示H或當W表示CH時亦可表示F；Ra表示CH2OH或[(C1-C4)烷氧基]羰基；及PG係胺基保護基(例如，Cbz或Boc)。
此外，WO 2010/067332揭示式(C)化合物： 其中R1表示(C1-C4)烷氧基；R2表示H或F；及V表示CH且W表示CH或N，或V表示N且W表示CH。
此等式(C)化合物已描述於用於獲得式(A)化合物之某些氘化衍生物之一般製備途徑中。
在立體選擇性還原本發明式I-1中間物之後，可藉由熟習此項技術者已知的方法移除該保護基-CO-R2且可容易實現所需式(A1)化合物之合成(例如，使用WO 2010/067332中所揭示之方法)。
本發明之各種實施例係表述於下文中：
1)本發明首先係關於一種用於製備式(A1)化合物之新合成中間物(即下式I-1BOC化合物)：
2)本發明亦係關於一種製備如實施例1)中所定義之式I-1BOC化合物之方法，該方法包括使式I-2化合物： 與式I-3BOC化合物反應 該反應係在20℃或更低之溫度下(且較佳係在10℃或更低之溫度下)及LDA、LiHMDS或其混合物之存在下於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中進行。
3)根據實施例2)之方法之一變異，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於LDA之存在下及不存在LiHMDS下進行。
4)較佳地，在實施例3)之方法中，式I-2化合物與式I- 3BOC化合物之反應將於-20℃或更低之溫度下(例如，在-20℃至-80℃之溫度下)進行。
5)更佳地，在實施例2)之方法中，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於-40℃或更低之溫度下(例如，在-40℃至-80℃之溫度下)進行。
6)根據實施例3)至5)中任一者之方法之一較佳變異，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將以約1.0當量式I-3BOC化合物/當量式I-2化合物進行。
7)較佳地，在實施例3)至6)中任一者之方法中，將使用至少2.5當量LDA/當量式I-2化合物，例如2.5至10當量LDA/當量式I-2化合物(且更佳至少3當量LDA/當量式I-2化合物，例如3至6當量LDA/當量式I-2化合物)進行式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應。
8)特定言之，在實施例3)至7)中任一者之方法中，用於式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應之極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
9)根據實施例2)之方法之另一變異，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於LiHMDS之存在下及不存在LDA下進行。
10)較佳地，在實施例9)之方法中，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於-20至+20℃之溫度下(且尤其在-15至+15℃之溫度下)進行。
11)更佳地，在實施例9)之方法中，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於-10或+10℃之溫度下(且特定言之於-5至+5℃之溫度下)進行。
12)根據實施例9)至11)中任一者之方法之一較佳變異，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將以約1.2當量式I-3BOC化合物/當量式I-2化合物進行。
13)較佳地，在實施例9)至12)中任一者之方法中，將使用至少2.5當量LiHMDS/當量式I-2化合物，例如2.5至10當量LiHMDS/當量式I-2化合物(且更佳至少3當量LiHMDS/當量式I-2化合物，例如3至6當量LiHMDS/當量式I-2化合物)進行式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應。
14)特定言之，在實施例9)至13)中任一者之方法中，用於式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應之極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
15)根據實施例2)之方法之另一變異，式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應將於LiHMDS及LDA之混合物之存在下進行。
16)一般而言，較佳將使用1.0至1.5當量式I-3BOC化合物/當量式I-2化合物(且尤其係1.0至1.2當量式I-3BOC化合物/當量式I-2化合物)進行實施例2)或15)之方法中式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應。
17)一般而言，在實施例2)、15)或16)之方法中，較佳 將使用至少2.5當量LDA、LiHMDS或LDA及LiHMDS之混合物/當量式I-2化合物，例如2.5至10當量LDA、LiHMDS或LDA及LiHMDS之混合物/當量式I-2化合物(且更佳至少3當量LDA、LiHMDS或LDA及LiHMDS之混合物/當量式I-2化合物，例如3至6當量LDA、LiHMDS或LDA及LiHMDS之混合物/當量式I-2化合物)進行式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應。
18)特定言之，在實施例2)、15)、16)或17中任一者之方法中，用於式I-2化合物與式I-3BOC化合物之反應之極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
19)本發明另外係關於如實施例1)中所定義之式I-1BOC化合物於式I-4BOC化合物之立體選擇性製備方法中之用途： 該方法包括於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中使式I-1BOC化合物與下列物質反應：a)DIBAH， b)或於iPrOH之存在下與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁反應。
20)根據實施例19)之方法之一變異，將與DIBAH進行該反應。
21)較佳地，在實施例19)或20)之方法中，式I-1BOC化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下進行。
22)更佳地，在實施例19)或20)之方法中，式I-1BOC化合物與DIBAH之反應將於-65℃或更低之溫度下(例如，於約-78℃之溫度下)進行。
23)特定言之，實施例20)至22)中任一者之方法之極性非質子性溶劑將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
24)根據實施例19)至23)中任一者之方法之一較佳變異，將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1BOC化合物，且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1BOC化合物進行與DIBAH之反應。
25)特定言之，根據實施例24)之方法之較佳變異，將使用2至4當量DIBAH/當量式I-1BOC化合物(且特別係約2.2當量DIBAH/當量式I-1BOC化合物)進行與DIBAH之反應。
26)根據進行實施例20)至25)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1BOC化合物之溶液中。
27)根據進行實施例20)至25)之製程之另一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1BOC化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
28)根據實施例19)之方法之另一變異，將於iPrOH之存在下與三異丙氧基鋁進行該反應。
29)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1BOC化合物進行實施例28)之方法。
30)較佳地，實施例28)或29)之方法將於至少25℃之溫度下(且更佳於至少50℃之溫度下，例如於約80℃之溫度下)進行。
31)根據實施例19)之方法之另一變異，將於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁(且特定言之於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁)進行該反應。
32)較佳地，使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1BOC化合物(且特定言之約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1BOC化合物)進行實施例31)之方法。
33)較佳地，實施例31)或32)之方法將於至少20℃之溫度下(且更佳於至少30℃之溫度下，例如於約40℃之溫度下)進行。
34)較佳地，實施例28)至33)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH/當量式I-1BOC化合物之存在下進行。
35)更佳地，實施例28)至33)中任一者之方法將於至少5當量iPrOH/當量式I-1BOC化合物之存在下，尤其係於至少8 當量iPrOH/當量式I-1BOC化合物之存在下(例如，於約10當量iPrOH/當量式I-1BOC化合物之存在下)進行。
36)本發明另外係關於如實施例1)中所定義之式I-1BOC化合物於式I-5化合物之立體選擇性製備方法中之用途： 該方法包括：a)特定言之根據實施例19)至35)中任一者之方法，使式I-1BOC化合物於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中與DIBAH或在iPrOH之存在下與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁反應，以提供式I-4BOC化合物： 及b)在酸性條件下，使式I-4BOC化合物進行去保護反應，以提供式I-5化合物。
37)較佳地，將藉由下列中之一者提供實施例36)之方法之步驟b)之酸性條件： 使式I-4BOC化合物溶液與TFA反應；將氣態鹽酸鼓入式I-4BOC化合物溶液中；或使式I-4BOC化合物或其溶液與含於二噁烷、MeOH、EtOH、iPrOH或EA中之鹽酸之溶液反應。
38)特定言之，實施例37)之方法之步驟b)中可使用的式I-4BOC化合物溶液之溶劑將選自由DCM、EA、THF、2-甲基-四氫呋喃、二噁烷、甲苯及iPrOH組成之群。
39)更佳地，將藉由使式I-4BOC化合物或其溶液與鹽酸之iPrOH溶液反應來提供實施例36)至38)中任一者之方法之步驟b)的酸性條件。
40)本發明另外係關於一種用於立體選擇性製備式I-4化合物之方法： 其中R1'表示氫或基團-CO-R2'，其中R2'表示第三丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基，該方法包括使式I-1化合物於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中與以下物質反應： 其中R1表示氫或基團-CO-R2，其中R2表示三氟甲基、第三丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基，a)DIBAH，b)或於iPrOH之存在下與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁。
41)根據實施例40)之方法之一主要變異，該式I-1化合物將係其中R1表示氫者。
42)根據實施例41)之一子變異，實施例41)之方法將包括使式I-1化合物與DIBAH反應。
43)在實施例42)之方法中，較佳將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1化合物且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1化合物進行該反應。
44)在實施例42)之方法中，更佳將使用2至4當量DIBAH/當量式I-1化合物(且特別係約2.2當量DIBAH/當量式I-1化合物)進行該反應。
45)較佳地，在實施例42)至44)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下進行。
46)更佳地，在實施例42)至44)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-65℃或更低之溫度下(例如，於約-78℃之溫度下)進行。
47)在實施例42)至46)中任一者之方法中，極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF 及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
48)根據進行實施例42)至47)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1化合物之溶液中。
49)根據進行實施例42)至47)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
50)根據實施例41)之另一子變異，實施例41)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與三異丙氧基鋁反應。
51)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1化合物進行實施例50)之方法。
52)較佳地，實施例50)或51)之方法將於至少25℃(且更佳於至少50℃之溫度下，例如於約80℃之溫度下)進行。
53)根據實施例41)之方法之另一子變異，實施例41)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁反應(且特定言之於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁反應)。
54)較佳地，將使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1化合物(且特定言之約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1化合物)進行實施例53)之方法。
55)較佳地，實施例53)或54)之方法將於至少20℃之溫 度下(且更佳於至少30℃之溫度下，例如於約40℃之溫度下)進行。
56)較佳地，實施例50)至55)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下進行。
57)更佳地，實施例50)至55)中任一者之方法將於至少5當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下，尤其於至少8當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下(例如，於約10當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下)進行。
58)根據實施例40)之方法之另一主要變異，該式I-1化合物將係其中R1表示-CO-R2者。
59)根據實施例58)之方法之一子變異，該式I-1化合物將係其中R2表示三氟甲基者且將獲得其中R1表示氫之式I-4化合物。
60)根據實施例59)之一特定子實施例，實施例59)之方法將包括使式I-1化合物與DIBAH反應。
61)在實施例60)之方法中，較佳將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1化合物且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1化合物進行該反應。
62)在實施例60)之方法中，更佳將使用2至4當量DIBAH/當量式I-1化合物(且特別係約2.2當量DIBAH/當量式I-1化合物)進行該反應。
63)較佳地，在實施例60)至62)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下進行。
64)更佳地，在實施例60)至62)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-65℃或更低之溫度下(例如，於約-78℃之溫度下)進行。
65)在實施例60)至64)中任一者之方法中，極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
66)根據進行實施例60)至65)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1化合物之溶液中。
67)根據進行實施例60)至65)之製程之另一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
68)根據實施例59)之另一特定子實施例，實施例59)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與三異丙氧基鋁反應。
69)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1化合物進行實施例68)之方法。
70)較佳地，實施例68)或69)之方法將於至少25℃之溫度(且更佳於至少50℃之溫度，例如於約80℃之溫度)進行。
71)根據實施例59)之另一特定子實施例，實施例59)之 方法將包括使式I-1化合物與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁於iPrOH存在下(且特別與氯化二甲基鋁於iPrOH存在下)反應。
72)較佳地，將使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1化合物(且特別約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1化合物)進行實施例71)之方法。
73)較佳地，實施例71)或72)之方法將於至少20℃之溫度(且更佳於至少30℃之溫度，例如於約40℃之溫度)進行。
74)較佳地，實施例68)至73)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH(且特別至少5當量iPrOH)/當量式I-1化合物存在下(例如於約10當量iPrOH/當量式I-1化合物存在下)進行。
75)根據實施例58)之方法之另一子變異，該式I-1化合物將係R2表示第三丁氧基者，且將獲得R1'表示基團-CO-R2'(其中R2'表示第三丁氧基)之式I-4化合物。
76)根據實施例75)之一特定子實施例，實施例75)之方法將包括使式I-1化合物與DIBAH反應。
77)在實施例76)之方法中，較佳將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1化合物且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1化合物進行該反應。
78)在實施例76)之方法中，更佳將使用2至4當量DIBAH/當量式I-1化合物(且特別係約2.2當量DIBAH/當量式I-1化合物)進行該反應。
79)較佳地，在實施例76)至78)中任一者之方法中，式 I-1化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下進行。
80)更佳地，在實施例76)至78)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-65℃或更低之溫度下(例如，於約-78℃之溫度下)進行。
81)在實施例76)至80)中任一者之方法中，極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
82)根據進行實施例76)至81)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1化合物之溶液中。
83)根據進行實施例76)至81)之製程之另一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
84)根據實施例75)之另一特定子實施例，實施例75)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與三異丙氧基鋁反應。
85)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1化合物進行實施例84)之方法。
86)較佳地，實施例84)或85)之方法將於至少25℃之溫度下(且更佳於至少50℃之溫度下，例如於約80℃之溫度 下)進行。
87)根據實施例75)之另一特定子實施例，實施例75)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁反應(且特定言之於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁反應)。
88)較佳地，將使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1化合物(且特定言之約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1化合物)進行實施例87)之方法。
89)較佳地，實施例87)或88)之方法將於至少20℃之溫度下(且更佳於至少30℃之溫度下，例如於約40℃之溫度下)進行。
90)較佳地，實施例84)至89)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH(且特別係至少5當量iPrOH)/當量式I-1化合物之存在下(例如，於約10當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下)進行。
91)根據實施例58)之方法之另一子變異，該式I-1化合物將係其中R2表示苄氧基者且將獲得其中R1'表示基團-CO-R2'(其中R2'表示苄氧基)之式I-4化合物。
92)根據實施例91)之一特定子實施例，實施例91)之方法將包括使式I-1化合物與DIBAH反應。
93)在實施例92)之方法中，較佳將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1化合物且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1化合物進行該反應。
94)在實施例92)之方法中，更佳將使用2至4當量 DIBAH/當量式I-1化合物(且特別係約2.2當量DIBAH/當量式I-1化合物)進行該反應。
95)較佳地，在實施例92)至94)中任一者之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下，且特別係-65℃或更低之溫度下(例如於約-78℃之溫度下)進行。
96)在實施例92)至95)中任一者之方法中，極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
97)根據進行實施例92)至96)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1化合物之溶液中。
98)根據進行實施例92)至96)之製程之另一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
99)根據實施例91)之另一特定子實施例，實施例91)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與三異丙氧基鋁反應。
100)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1化合物進行實施例99)之方法。
101)較佳地，實施例99)或100)之方法將於至少25℃之 溫度下(且更佳於至少50℃之溫度下，例如於約80℃之溫度下)進行。
102)根據實施例91)之另一特定子實施例，實施例91)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁反應(且特定言之於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁反應)。
103)較佳地，將使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1化合物(且特定言之約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1化合物)進行實施例102)之方法。
104)較佳地，實施例102)或103)之方法將於至少20℃之溫度下(且更佳於至少30℃之溫度下，例如於約40℃之溫度下)進行。
105)較佳地，實施例99)至104)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH(且特別係至少5當量iPrOH)/當量式I-1化合物之存在下(例如，於約10當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下)進行。
106)根據實施例58)之方法之另一子變異，該式I-1化合物係其中R2表示4-甲氧基苄氧基者且將獲得其中R1'表示基團-CO-R2'(其中R2'表示4-甲氧基苄氧基)之式I-4化合物。
107)根據實施例106)之一特定子實施例，實施例106)之方法將包括使式I-1化合物與DIBAH反應。
108)在實施例107)之方法中，較佳將使用1.5至10當量DIBAH/當量式I-1化合物且特別係2至6當量DIBAH/當量式I-1化合物，且特定言之2至4當量DIBAH/當量式I-1化合物 (例如，約2.2當量DIBAH/當量式I-1化合物)進行該反應。
109)較佳地，在實施例107)或108)之方法中，式I-1化合物與DIBAH之反應將於-30℃或更低之溫度下，且特別於-65℃或更低之溫度下(例如，於約-78℃之溫度下)進行。
110)在實施例107)至109)中任一者之方法中，極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將包含THF(由此該極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物將尤其選自THF及THF與甲苯之混合物且更特定言之將僅由THF組成)。
111)根據進行實施例107)至110)之製程之一特定方法，歷時一段時間將適當量DIBAH添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量式I-1化合物之溶液中。
112)根據實施實施例107)至110)之製程之另一特定方法，歷時一段時間將適當量式I-1化合物添加至含於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中之適當量DIBAH之溶液中。
113)根據實施例106)之另一特定子實施例，實施例106)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與三異丙氧基鋁反應。
114)較佳地，將使用約2當量三異丙氧基鋁/當量式I-1化合物進行實施例113)之方法。
115)較佳地，實施例113)或114)之方法將於至少 25℃(且更佳於至少50℃之溫度下，例如於約80℃之溫度下)進行。
116)根據實施例106)之另一特定子實施例，實施例106)之方法將包括於iPrOH之存在下使式I-1化合物與氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁(且特定言之於iPrOH之存在下與氯化二甲基鋁)反應。
117)較佳地，將使用約2至3當量氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁/當量式I-1化合物(且特定言之約3當量氯化二甲基鋁/當量式I-1化合物)進行實施例116)之方法。
118)較佳地，實施例116)或117)之方法將於至少20℃之溫度下(且更佳於至少30℃之溫度下，例如於約40℃之溫度下)進行。
119)較佳地，實施例113)至118)中任一者之方法將於至少3當量iPrOH(且特別係至少5當量iPrOH)/當量式I-1化合物之存在下(例如，於約10當量iPrOH/當量式I-1化合物之存在下)進行。
120)本發明之另一目標係關於如實施例40)中所定義之式I-1化合物，其中R1表示基團-CO-R2，其中R2表示三氟甲基。
121)本發明之另一目標係關於如實施例40)中所定義之式I-1化合物，其中R1表示基團-CO-R2，其中R2表示苄氧基。
122)本發明之另一目標係關於如實施例40)中所定義之式I-1化合物，其中R1表示基團-CO-R2，其中R2表示4-甲氧 基苄氧基。
123)本發明之另一實施例係關於一種用於立體選擇性製備式I-5化合物之方法： 該方法包括實施例75)至119)中任一者之方法且接著自式I-4化合物移除保護基-CO-R2'。
當該基團-CO-R2'係第三丁氧羰基時，可使用酸性條件(例如彼等描述於實施例37)至39)中者)實現該移除。
當該基團-CO-R2'係苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基時，可藉由於鈀觸媒(例如鈀/碳)之存在下利用氫使式I-4化合物氫解來實現該移除。
可如下所述來製備進行先前實施例中所述之製備方法所需之式I-1、I-2或I-3BOC化合物。
初始材料之製法 式I-1化合物：
可如實施例2)中所述來製備其中R1係第三丁氧基之式I-1化合物。
可藉由以下兩步驟方法來獲得其中R1係三氟甲基羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基之式I-1化合物： 1.使用含於烷醇溶劑(例如異丙醇)中之強酸(例如HCl)移除Boc保護基；及2.於鹼(例如，NaOH、TEA、DMAP或咪唑)之存在下，使自第一步驟獲得的中間物游離胺與三氟乙酸酐(如果R1係三氟甲基)或與氯甲酸苄酯(如果R1係苄氧基)或氯甲酸4-甲氧基苄酯(如果R1係4-甲氧基苄氧基)反應。
式I-2化合物：
可如(例如)WO 2010/067332中所述來製備式I-2化合物。
式I-3 BOC 化合物：
可自對應之已知式I-6羧酸衍生物開始製備式I-3BOC化合物： 其製法係描述於Kriek等人Eur.J.Org.Chem.(2003),13,2418-2427中。
本文中所使用之縮寫及術語 縮寫：
整個說明書及實例使用以下縮寫： tR 滯留時間
本文中使用之特定術語之定義：
以下段落提供本發明化合物之各種化學基團及本文中所使用的其他特定術語之定義且意欲一致地應用於整個說明書及申請專利範圍，除非另外明確闡述的定義提供更寬廣或更狹隘的定義：
單獨或組合使用之術語「烷基」係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷基。烷基之代表性實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。術語「(C1-Cx)烷基」(x係整數)係指含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。
單獨或組合使用之術語「烷氧基」係指含有1至4個碳原子之飽和直鏈或分支鏈烷氧基。烷氧基之代表性實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。術語「(C1-Cx)烷氧基」係指含有1至x個碳原子之直鏈或分支鏈烷氧基。
術語「烷醇」係指含有1至6個碳原子及1個羥基之脂肪族一級、二級或三級醇。術語「(C1-Cx)烷醇」係指含有1至x個碳原子及1個羥基之脂肪族一級、二級或三級醇。烷醇之實例包括甲醇、乙醇及異丙醇。
當用於製備特定立體異構體時，術語「立體選擇性」意指製備此立體異構體產生以下混合物：其中 獲得所需特定立體異構體與非所需立體異構體之相對比例至少4：1，較佳至少7：1，且更佳至少95：5。
術語「極性非質子性溶劑」係指不顯示氫鍵結，不具有酸性氫，但可使離子安定之溶劑。極性非質子性溶劑之代表性實例包括DCM、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DME、DMF、二噁烷、乙醚、第三丁基甲醚或環戊基甲醚。
術語「極性非質子性溶劑混合物」係指包括至少一種先前所定義之極性非質子性溶劑及至少另一種非質子性溶劑(其可係極性或非極性)之溶劑混合物。極性非質子性溶劑混合物之代表性實例包括(但不限於)兩種選自由DCM、EA、iPrOAc、THF、DME、DMF、二噁烷及乙醚組成之群之溶劑的混合物；甲苯與DCM、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DME、DMF、二噁烷或乙醚中之一或多者之混合物；己烷與DCM、EA、iPrOAc、THF、DME、DMF、二噁烷、乙醚、第三丁基甲醚或環戊基甲醚中之一或多者之混合物；庚烷與DCM、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DME、DMF、二噁烷、乙醚、第三丁基甲醚或環戊基甲醚中之一或多者之混合物；及甲苯與己烷或庚烷，及DCM、EA、iPrOAc、THF、2-甲基-四氫呋喃、DME、DMF、二噁烷、乙醚、第三丁基甲醚或環戊基甲醚中之一或多者之混合物。
針對特定方法或操作使用的術語「歷時一段時間」係指進行時間不少於1分鐘(且較佳不少於5分鐘)之方法或操作。
如文中所使用，術語「室溫」係指20至30℃及較佳25℃之溫度。
除非針對溫度使用，否則本申請案中位於數值「X」前之術語「約」係指X-10%X至X+10%X之區間，且較佳係指X-5%X至X+5%X之區間。在溫度之特定情況下，本申請案中位於溫度「Y」前之術語「約」係指溫度Y-10℃至Y+10℃之區間，且較佳係指Y-5℃至Y+5℃之區間。
本發明之特定實施例係描述於以下實例中，其等係用於更詳細地闡釋本發明且不以任何方式限制其範圍。
實例
所有既定溫度係內部溫度且以℃表示。藉由1H-NMR(400 MHz)或13C-NMR(100 MHz)(Bruker；化學位移δ係以相對於所使用溶劑之ppm表示；多重性：s=單重峰；d=雙重峰；t=三重峰；p=五重峰；hex=六重峰；hept=七重峰；m=多重峰；br.=寬，偶合常數係以Hz表示)、GC-MS、LC-MS方法1及2(具有HP 1100二元泵及DAD之Finnigan Navigator)、對掌性HPLC(Dionex HPG-3400SD二元泵，Dionex DAD-3000)分析化合物之特徵。除非另有說明，否則產率係如文中所指定。
GC-MS、LC-MS及對掌性HPLC方法之參數：
GC-MS：
LC-MS方法1：
LC-MS方法2：
注射體積：2 μL
對掌性HPLC方法1：
對掌性HPLC方法2：
一般步驟： 一般步驟A(使用DIBAH還原)：
於-78℃下，將DIBAH之1.0 M THF溶液(4.5當量)以使得內部溫度不超過-65℃之速率小心添加至含於THF(1 mL)中之酮衍生物(100 mg)之溶液中。於-78℃下將所得溶液攪拌1小時。
一般步驟B(使用三異丙氧化鋁還原)：
將iPrOH(0.180 mL，2.38 mmol，10當量)添加至含於iPrOAc(2 mL)中之酮衍生物(100 mg)之溶液中，且接著添加三異丙氧化鋁(97 mg；0.48 mmol，2當量)。於80℃下將所得溶液攪拌1小時。
一般步驟C(使用氯化二甲基鋁還原)：
將iPrOH(0.180 mL，2.38 mmol，10當量)添加至含於甲苯(2 mL)中之酮衍生物(100 mg)之溶液中，且接著添加氯化二甲基鋁之1.0 M己烷溶液(0.72 mL；0.72 mmol，3當量)。
參考實例1：((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯之非立體選擇性製法：
於-78℃下，將NaBH4(36 mg，0.95 mmol，2當量)添加 至含於MeOH(5 mL)中之((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg)之溶液中。於-78℃下攪拌所得混合物15小時。添加水以使其淬滅。使用EA萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製黃色固體(180 mg；90%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之3.8：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
主要產物具有相當於彼等獲自下述實例4變異1之產物者之NMR數據。
參考實例2：((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯之非立體選擇性製法：
於-78℃下，將LiAlH4之1.0 M THF溶液(14.3 mL，14.3 mmol，2當量)滴加至含於THF(20 mL)中之((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3 g，7.15 mmol)之溶液中。1小時後，使該反應混合物升溫至0℃並藉由添加含於THF中之水之溶液使其淬滅。依序添加水及檸檬酸並使用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製黃色固體(2.82 g；93%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之1.2：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
主要產物具有相當於彼等獲自下述實例4變異1之產物者之NMR數據。
參考實例3：((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯之非立體選擇性製法：
於-20℃下，將氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉滴加至含於甲苯(5 mL)中之((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(500 mg)之溶液中。於-20℃下攪拌該混合物。2小時後，使該反應混合物升溫至0℃並藉由添加含於THF中之水之溶液使其淬滅。依序添加水及檸檬酸並使用甲苯萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製黃色固體(500 g；100%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之1：1.2混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
主要產物具有相當於彼等獲自下述實例4變異1之產物者之NMR數據。
實例1：((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯： 1.i(2S,5R)-5-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-哌喃-2-羧酸：
將((3R,6S)-6-(羥甲基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1700 g；1當量；如Kriek等人Eur.J.Org.Chem.(2003),13,2418-2427所描述製得)、NaHCO3(1241 g，2當量)、KBr(87 g，0.1當量)、TEMPO(17.6 g，0.015當量)、Aliquat 336(17 mL，0.005當量)及iPrOAc(17 L)添加至反應 器中。使該懸浮液冷卻至0℃且添加10% NaOCl溶液(10.2 L，2.33當量)並保持內部溫度低於5℃。於10℃下攪拌該懸浮液90分鐘。藉由TLC未檢測到初始材料(藉由茚三酮染色之視覺控制)。於12℃下添加40% NaHSO3溶液(1.5 L)。然後於15℃下添加25% HCl(2.5 L)。將該混合物加熱至20℃。使水層分離並用iPrOAc(8.5 L)萃取。使用水(15 L)沖洗合併的有機層。於100℃之夾套溫度及減壓下濃縮該有機層。移除18 L溶劑，使殘餘物冷卻至65℃並添加庚烷(14 L)。使所得之懸浮液冷卻至-6℃並過濾。於20 L旋轉蒸發器上乾燥該產物，以獲得呈白色固體(1406 g；78%產率)之該標題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=12.64(m,1H),6.85(m,1H),3.84(m,1H),3.76(m,1H),3.32(m,1H),3.01(t,J=10.5 Hz,1H),1.92(m,2H),1.53(m,2H),1.39(s,9H)。
GC-MS：tR=3.49分鐘；[M+1]+=246。
1.ii((3R,6S)-6-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯：
將中間物1.i(1098 g，1當量)及DCM(8.8 L)添加至反應器中。於20℃下添加新戊醯氯(540 g，1當量)。於20℃下添加4-甲基嗎啉(475 g，1.05當量)並冷卻。添加N,O-二甲基羥胺(440 g，1.0當量)。於20℃下添加4-甲基嗎啉(475 g，1.05當量)並冷卻。於20℃下攪拌該懸浮液30分鐘。添加水(5 L)及25% HCl(100 mL)。使有機層分離並用1 N NaOH(5 L)及水(5 L)中洗。於65℃及減壓下將溶劑自DCM 轉換成iPrOAc。蒸餾掉8 L溶劑且在蒸餾期間添加iPrOAc(2 L)。於59℃下添加庚烷(8 L)。將該混合物加熱至100℃之外部溫度並於減壓下藉由共沸乾燥來移除水。移除水後，獲得白色懸浮液，將其冷卻至6℃並過濾。使用庚烷(2 L)沖洗所收集的固體，轉移至燒杯中並藉由靜置於罩中過夜乾燥，以獲得灰白色固體(990 g；75%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=6.82(d,J=7.6 Hz,1H),4.06(m,1H),3.84(m,1H),3.68(s,3H),3.33(m,1H),3.11(s,3H),3.03(m,1H),1.90(m,1H),1.71(m,1H),1.56(m,2H),1.39(s,9H)。
GC-MS：tR=3.82分鐘；[M+1]+=289、233。
1.iii((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯： 變異1(LiHMDS)：
將7-氟-2-甲氧基-8-甲基-1,5-萘啶(500 g，1當量)、中間物1.ii(888 g，1.2當量)及THF(10 L)添加至反應器中。將該溶液冷卻至-10℃且歷時30分鐘添加含於THF中之1 M LiHMDS(8 L，3當量)，並保持內部溫度低於-5℃。於0℃下攪拌該反應混合物3小時且藉由LC-MS進行之製程控制顯示低於3%之7-氟-2-甲氧基-8-甲基-1,5-萘啶。於0至20℃下，將含於水(5 L)中之檸檬酸單水合物(1.8 kg，3.3當量)之溶液添加至該反應混合物中。棄除該水層。使用鹽水(5 L)及20%檸檬酸溶液(1 L)之混合物沖洗該有機層。於60℃及減壓下濃縮該有機層(移除16 L溶劑)。於25℃下將 TBME(10 L)添加至該殘餘物中。使用1 N HCl(10 L)及水(5 L)沖洗該有機層。於60℃及減壓下濃縮該有機層(移除7.5 L溶劑)。於60℃下添加庚烷(10 L)並於減壓下蒸餾掉1 L溶劑。此時該產物開始結晶。使該懸浮液於68℃下老化15分鐘且接著冷卻至10℃。過濾該懸浮液；使用庚烷(5 L)沖洗布氏吸濾漏斗(Nutsche)過濾器上之產物。在乾燥烘箱中，於50℃及減壓下乾燥該產物過夜，以獲得呈黃色固體(823 g；75%產率)之該標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ=8.69(s,1H),8.21(d,J=9.1 Hz,1H),7.08(d,J=9.1 Hz,1H),4.50(m,2H),4.37(m,1H),4.28(m,1H),4.03(s,3H),3.94(m,1H),3.75(m,1H),3.15(t,J=10.5 Hz,1H),2.20(m,1H),2.12(m,1H),1.74(m,1H),1.48(s,9H),1.41(m,1H)。
LC-MS(方法1)：tR=1.65分鐘；[M+1]+=420。
變異2(LDA)：
將7-氟-2-甲氧基-8-甲基-1,5-萘啶(167 mg，1當量)、中間物1.ii(250 mg，1.0當量)及THF(5 mL)添加至10 mL燒瓶中。使該溶液冷卻至-78℃並於-20℃下添加含於THF中之LDA(3當量)之溶液(自含於己烷(1 mL)中之2.5 M HexLi及含於THF(3 mL)中之二異丙胺(0.371 mL)製得)。使該混合物歷時2小時升溫至0℃。將20%檸檬酸水溶液(3 mL)及TBME(10 mL)添加至該混合物中。棄除該水層並將該有機層蒸發至乾。藉由使用矽膠(30 g)及乙酸乙酯/庚烷1：2(v：v)之急驟層析法純化該殘餘物。獲得黃色油(70 mg，19%產 率)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
實例2：((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苄酯： 2.i1-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙酮：
將實例1之化合物(5 g，11.9 mmol)懸浮於iPrOH(50 mL)中。於40℃下攪拌該混合物。滴加含於iPrOH(25 mL，119.0 mmol，10當量)中之5 M HCl。於40℃下攪拌所得之懸浮液3小時。使其冷卻至4℃，過濾，使用iPrOH沖洗並於真空下乾燥，以獲得淡黃色固體(4.24 g，100%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=8.84(s,1H),8.38(br s,2H),8.32(d,J=9.1 Hz,1H),7.25(d,J=9.1 Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.23-4.15(m,2H),3.99(s,3H),3.50(t,J=10.6 Hz,1H),3.24-3.15(m,1H),2.19-2.16(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.78-1.53(m,2H)。
LC-MS(方法2)：tR=0.58分鐘；[M+1]+=320。
2.ii((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苄酯：
將固體NaHCO3(708 mg，8.43 mmol，3當量)小心添加至含於丙酮(5 mL)、THF(5 mL)及水(10 mL)中之中間物2.i(1 g，2.81 mmol)之冷(4℃)溶液中。然後滴加氯甲酸苄酯(0.48 mL，3.37 mmol，1.2當量)。於RT下攪拌1小時30分鐘。於 真空下移除揮發物。將該殘餘物分配在DCM與水之間。使用DCM萃取該水相且於Na2SO4上乾燥合併的有機萃取物並濃縮至乾，以提供黃色固體(1.1 g)。將此物質溶解於熱EA(7 mL)中，冷卻至RT，過濾並乾燥，以獲得灰白色固體(370 mg，29%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=8.83(s,1H),8.31(d,J=9.1 Hz,1H),7.24(d,J=9.1 Hz,1H),7.40-7.32(m,6H),5.08-5.00(m,2H),4.52-4.38(m,2H),4.07-4.01(m,2H),3.98(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.20-3.15(m 1H),2.02-1.99(m,2H),1.65-1.49(m,2H)。
LC-MS(方法2)：tR=0.94分鐘；[M+1]+=454。
實例3：2,2,2-三氟-N-((3R,6S)-6-(2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醯基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺：
於RT下，將三氟乙酸酐(0.47 mL，3.37 mmol，1.2當量)滴加至含於DCM(10 mL)中之中間物2.i(1 g，2.81 mmol)及Et3N(1.17 mL，8.43 mmol，3當量)之溶液中。於RT下攪拌所得之混合物1小時30分鐘。添加水且分離各層。藉由DCM萃取該水相。使用NaHCO3飽和水溶液沖洗合併的有機相，於Na2SO4上乾燥並蒸發至乾。將該粗製殘餘物溶解於熱TBME(7 mL)及熱EA(1 mL)中。然後，使該混合物冷卻至4℃。用TBME稀釋該混合物，過濾並乾燥，以獲得米色固體(500 mg，43%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=9.38-9.36(m,1H),8.83(s,1H),8.31(d,J=9.0 Hz,1 H),7.24(d,J=9.1 Hz,1H),4.53-4.39 (m,2H),4.14-4.11(m,1H),4.06-4.02(m,1H),3.99(s,3H),3.91-3.79(m,1H),3.37-3.34(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.79-1.60(m,2H)。
LC-MS(方法2)：tR=0.88分鐘，[M+1]+=416。
實例4：((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯： 變異1：
將實例1化合物(190 g，1當量)及THF(950 mL)添加至2.5 L sulfier燒瓶中。於內部溫度低於-68℃下，歷時30分鐘添加含於THF中之1 M DIBAH(1 L，2.2當量)。於-75℃下攪拌該混合物1小時且藉由LC-MS進行之製程控制顯示低於2%之實例1化合物。將含於水(700 mL)中之檸檬酸單水合物(230 g，2.4當量)之溶液於4 L燒瓶中加熱至45℃。歷時30分鐘將該冷反應混合物添加至該檸檬酸溶液中。於55℃下攪拌該混合物30分鐘。分離水層。使該有機層與第二批料(藉由等量初始材料以相同方式實施)組合。於減壓下，將合併的有機層(4.4 L)於旋轉蒸發器上濃縮至約1.4 L體積。添加iPrOAc(2.8 L)並用水(2×2 L)沖洗該溶液。根據對掌性HPLC方法1，該標題化合物對差向異構高苄醇之比例係95：5。於110℃下濃縮該合併的有機層並移除2.2 L溶劑。使該殘餘物冷卻至84℃，以產生黏稠懸浮液，然後使用庚烷(2 L)稀釋。使該混合物於80℃下老化30分鐘且隨後冷卻至10℃。於布氏吸濾漏斗上過濾該懸浮液，並用庚烷(600 mL)沖洗該產物。於60℃及40 mbar壓力下，在旋轉蒸發器 上乾燥該醇，以獲得灰白色固體(294 g；77%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=8.76(s,1H),8.28(d,J=9.0 Hz,1H),7.24(d,J=9.0 Hz,1H),6.76(m,1H),4.65(d,J=6.1 Hz,1H),4.04(s,3H),3.93(m,1H),3.84(m,1H),3.31(m,2H),3.13(m,3H),2.95(t,J=10.6 Hz,1H),1.90(m,1H),1.70(m,1H),1.57(m,1H),1.38(m,9H)。
非對映異構體比例(S：R)：98：2(由對掌性HPLC方法1測定)。
LC-MS(方法1)：tR=1.54分鐘；[M+1]+=422。
變異2：
對實例1化合物進行一般步驟A，但是使用4當量DIBAH。攪拌後，使該反應混合物升溫至0℃且利用TBME稀釋。依序添加水及檸檬酸並藉由DCM萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製白色固體(100 mg；100%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之26：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。使用相同方案重複該實驗。再次獲得呈粗製白色固體(100 mg；100%產率)之該標題化合物，但此次其係由非對映異構體之32：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
所獲得的產物均具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異3：
對實例1化合物進行一般步驟A，然而使用THF(0.4 mL) 及甲苯(0.7 mL)之混合物以溶解實例1化合物及4.0當量DIBAH(代替4.5當量)。攪拌後，使該反應混合物升溫至0℃且利用TBME稀釋。依序添加水及檸檬酸並藉由DCM萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製白色固體(87 mg；87%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之15：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異4：
於-78℃下，將含於THF(60 mL)中之實例1化合物(12 g，28.6 mmol)之溶液以使得內部溫度不超過-65℃之速率緩慢添加至DIBAH之1.0 M THF溶液(115 mL，115 mmol，4.0當量)中。於-78℃下攪拌所得溶液1小時。攪拌後，使該反應混合物升溫至0℃且利用TBME稀釋。依序添加水及檸檬酸並藉由DCM萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製白色固體(9.8 g；82%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之28/1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異5：
將實例1化合物(140 g，1當量)及THF(700 mL)添加至2.5 L sulfier燒瓶中。於內部溫度低於-68℃下，歷時90分鐘添 加含於THF中之1 M DIBAH(1 L，3當量)。於-75℃下攪拌該混合物1小時且藉由LC-MS進行之製程控制顯示低於2%之實例1化合物。於20至30℃下，歷時30分鐘將該冷反應混合物添加至含於水(700 mL)中之檸檬酸單水合物(217 g，3當量)之溶液中。將該混合物於24℃下攪拌30分鐘。分離水層。於減壓下，將有機層於旋轉蒸發器上濃縮至約0.7 L體積。添加iPrOAc(1 L)並用水(2×1 L)沖洗該溶液。根據對掌性HPLC方法1，該標題化合物對差向異構高苄醇之比例係95.5：4.5。於110℃下濃縮該有機層並移除0.7 L溶劑。使該殘餘物冷卻至53℃，以產生黏稠懸浮液，然後使用庚烷(0.6 L)稀釋。使該混合物於80℃下老化30分鐘且隨後冷卻至20℃。於布氏吸濾漏斗上過濾該懸浮液，並用庚烷(400 mL)沖洗該產物。於60℃及40 mbar壓力下，在旋轉蒸發器上乾燥該醇，以獲得灰白色固體(90.3 g；64%產率)。
非對映異構體比例(S：R)：100：0(由上述對掌性HPLC方法1測定)。
變異6：
對實例1化合物進行一般步驟B。使該混合物冷卻並藉由依序添加含於iPrOH中之水及10%檸檬酸水溶液使其淬滅。攪拌該混合物1小時。用EA稀釋該混合物。分離該等層並藉由EA反萃取該水層。使用NaHCO3水溶液及水沖洗合併的有機層並濃縮至乾，以獲得呈黃色油之粗製標題化合物(86 mg，86%產率)，其係由非對映異構體之7：1混合 物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異7：
再進行如用於變異6之相同步驟。此次獲得呈黃色油之粗製標題化合物(100 mg，100%產率)，其係由非對映異構體之7.2：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異8：
對實例1化合物進行一般步驟C。於40℃(外部溫度)下攪拌所得溶液3小時。使該混合物冷卻並藉由依序添加含於iPrOH中之水及10%檸檬酸水溶液使其淬滅。攪拌該混合物1小時。用EA稀釋該混合物。分離該等層並藉由EA反萃取該水層。使用水沖洗合併的有機層並濃縮至乾，以獲得呈黃色油之標題化合物(86 mg，86%產率)，其係由非對映異構體之9：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異9：
對實例1化合物進行一般步驟C。於RT下攪拌所得溶液3小時。藉由依序添加含於iPrOH中之水及10%檸檬酸水溶液使該混合物淬滅。攪拌該混合物1小時。用EA稀釋該混合物。分離該等層並藉由EA反萃取該水層。使用水沖洗 合併的有機層並濃縮至乾，以獲得呈黃色油之標題化合物(92 mg，92%產率)，其係由非對映異構體之7：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異10：
對實例1化合物進行一般步驟A，然而使用DCM(2 mL)以溶解實例1化合物並使用DIBAH之1.0 M DCM溶液(4.0當量)(代替DIBAH之1.0 M THF溶液(4.5當量))。攪拌後，使該反應混合物升溫至0℃。依序添加水及檸檬酸並用EA萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製黃色固體(95 mg；95%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之4：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異11：
將iPrOH(0.18 mL，2.38 mmol，10當量)及氯化二乙基鋁之1.0 M己烷溶液(0.48 mL，0.48 mmol，2當量)依序添加至含於甲苯(2 mL)中之實例1化合物(100 mg)之溶液中。於60℃(外部溫度)下攪拌所得溶液15小時。使該混合物冷卻並藉由依序添加含於iPrOH中之水及10%檸檬酸水溶液使其淬滅。攪拌該混合物1小時。用EA稀釋該混合物。分離該等層並藉由EA反萃取該水層。使用水沖洗合併的有機 層並濃縮至乾，以獲得呈黃色油之標題化合物(59 mg，59%產率)，其係由非對映異構體之4.3：1混合物組成(由對掌性HPLC方法1測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
實例5：((3R,6S)-6-((S)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-1-羥乙基)四氫-2H-哌喃-3-基)胺基甲酸苄酯：
對實例2化合物進行一般步驟A。攪拌後，使該反應混合物升溫至0℃且利用TBME稀釋。依序添加水及檸檬酸並藉由DCM萃取該混合物兩次。於50℃之溫度及真空下濃縮合併的有機萃取物，獲得呈粗製白色固體(70 mg；70%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之85：15混合物組成(由對掌性HPLC方法2測定)。
1H-NMR(d6-DMSO)：=8.75(br.s,1H),8.28(d,J=9.1 Hz,1H),7.24(d,J=9.1 Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),7.21-7.17(m,1H),5.05-4.98(m,2H),4.63(d,J=6.1 Hz,1H),4.04(s,3H),3.91-3.86(m,2H),3.44-3.34(m,2H),3.18-3.11(m,2H),3.01-2.98(m,1H),1.96-1.93(m,1H),1.77-1.69(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.45-1.36(m,1H)。
LC-MS(方法1)：tR=1.61分鐘；[M+1]+=456。
實例6：(S)-1-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙醇： 變異1：
將實例4化合物(200 g，1當量)及iPrOH(400 mL)添加至 2.5 L sulfier燒瓶中。將該懸浮液加熱至70℃且於60至65℃下歷時40分鐘添加含於iPrOH(900 mL，10當量)中之5 M HCl。於63℃下攪拌所得溶液30分鐘。產物在該時間內沉澱。使該懸浮液冷卻至7℃，過濾並用TBME(500 mL)沖洗，以獲得灰色固體。將HCl鹽(約200 g)、DCM(1600 mL)及2 N NaOH(600 mL)添加至4 L雙夾套燒瓶中。攪拌該混合物15分鐘，直至獲得兩個透明層。棄除該水層且用水(400 mL)沖洗該有機層。於80℃之外部溫度下濃縮該有機層並移除1350 mL溶劑。於40℃下添加庚烷(3 L)且繼續蒸餾。移除250 mL溶劑。使該懸浮液冷卻至20℃並過濾。於50℃下之旋轉蒸發器上乾燥該產物，以產生灰白色固體(117 g；77%產率)。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ=8.75(s,1H),8.28(d,J=9.0 Hz,1H),7.23(d,J=9.0 Hz,1H),4.59(d,J=5.9 Hz,1H),4.03(s,3H),3.93(m,1H),3.80(dd,J=10.5,4.0 Hz,1H),3.34(s,1H),3.13(m,2H),2.84(t,J=10.5 Hz,1H),2.59(m,1H),1.92(m,1H),1.65(m,1H),1.53(m,1H),1.35(m,2H),1.14(m,1H)。
LC-MS(方法1)，tR=0.95分鐘；[M+1]+=322。
變異2：
對實例3化合物進行一般步驟A，然而於-78℃下攪拌2小時(代替1小時)。使所得之黃色溶液升溫至RT並藉由添加32% NaOH水溶液小心淬滅。於RT下攪拌該混合物過夜且用DCM萃取兩次。於真空(50℃)下濃縮合併的有機萃取 物，以產生呈粗製白色固體(60 mg；78%產率)之該標題化合物，其係由非對映異構體之86/14混合物組成(由對掌性HPLC方法2測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。
變異3：
對1-((2S,5R)-5-胺基四氫-2H-哌喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)乙酮鹽酸鹽進行一般步驟A，然而於-78℃下攪拌6小時(代替1小時)且使用9.5當量(1.83 mL，1.83 mmol)DIBAH(代替4.5當量)。使所得之黃色溶液升溫至RT並藉由添加水小心淬滅。藉由32% NaOH水溶液使該混合物鹼化並用DCM萃取兩次。於真空(50℃)下濃縮合併的有機萃取物，以產生呈粗製黃色固體之該標題化合物(100 mg；產量)，其係由非對映異構體之86：14混合物組成(由上述對掌性HPLC測定)。
該產物具有相當於彼等獲自變異1之產物者之NMR數據。

Claims (14)

  1. 一種式I-1BOC之化合物
  2. 一種製備如請求項1之式I-1BOC化合物之方法，該方法包括使式I-2之化合物： 與式I-3BOC之化合物反應： 該反應係在20℃或更低之溫度在LDA、LiHMDS或其混合物存在下於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中進行。
  3. 如請求項2之方法，其中該式I-2化合物與式I-3BOC化合物間之反應係於LDA存在下及LiHMDS不存在下進行。
  4. 如請求項2之方法，其中該式I-2化合物與式I-3BOC化合物間之反應係於LiHMDS存在下及LDA不存在下進行。
  5. 如請求項4之方法，其中該式I-2化合物與式I-3BOC化合物間之反應係於-10至+10℃之溫度進行。
  6. 一種如請求項1之式I-1BOC化合物於立體選擇性製備式I-4BOC化合物之方法之用途， 該方法包括於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中使該式I-1BOC化合物a)與DIBAH反應，b)或與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁於iPrOH存在下反應。
  7. 如請求項6之用途，其中該方法包括於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中使該式I-1BOC化合物與DIBAH反應。
  8. 如請求項7之用途，其中該方法之極性非質子性溶劑包括THF。
  9. 如請求項7或8之用途，其中與DIBAH之反應係使用2至4當量DIBAH/當量式I-1BOC化合物進行。
  10. 如請求項6之用途，其中該方法包括於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中，使該式I-1BOC化合物與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁在iPrOH存在下反應。
  11. 一種如請求項1之式I-1BOC化合物於立體選擇性製備式I-5化合物之方法之用途， 該方法包括：a)使式I-1BOC化合物於極性非質子性溶劑或溶劑混合物中與DIBAH反應或與三異丙氧基鋁或氯化二甲基鋁在iPrOH存在下反應，以提供式I-4BOC化合物： 及b)在酸性條件下使式I-4BOC化合物進行去保護反應，以提供式I-5化合物。
  12. 一種立體選擇性製備式I-4化合物之方法， 其中R1'表示氫或基團-CO-R2'，其中R2'表示第三丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基，該方法包括於極性非質子性溶劑或極性非質子性溶劑混合物中使式I-1化合物 其中R1表示氫或基團-CO-R2，其中R2表示三氟甲基、第三丁氧基、苄氧基或4-甲氧基苄氧基，a)與DIBAH反應，b)或與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁於iPrOH存在下反應。
  13. 如請求項12之方法，其包括使該式I-1化合物與DIBAH反應。
  14. 如請求項12之方法，其包括使該式I-1化合物與三異丙氧基鋁、氯化二甲基鋁或氯化二乙基鋁於iPrOH存在下反應。
TW101119395A 2011-05-31 2012-05-30 供製備抗生素用之新合成中間物 TW201300387A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2011052387 2011-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201300387A true TW201300387A (zh) 2013-01-01

Family

ID=46317470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101119395A TW201300387A (zh) 2011-05-31 2012-05-30 供製備抗生素用之新合成中間物

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP2748163B1 (zh)
AR (1) AR086604A1 (zh)
ES (1) ES2578182T3 (zh)
TW (1) TW201300387A (zh)
WO (1) WO2012164498A1 (zh)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI414290B (zh) 2007-06-15 2013-11-11 Actelion Pharmaceuticals Ltd ３-胺基-６-（１-胺基-乙基）-四氫哌喃衍生物
PL2376497T3 (pl) 2008-12-12 2014-03-31 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pochodne 5-amino-2-(1-hydroksyetylo)tetrahydropiranu

Also Published As

Publication number Publication date
ES2578182T3 (es) 2016-07-21
AR086604A1 (es) 2014-01-08
EP2748163B1 (en) 2016-04-20
WO2012164498A1 (en) 2012-12-06
EP2748163A1 (en) 2014-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101294432B1 (ko) 레닌 억제제 합성의 중간체로서의3-알킬-5-(4-알킬-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온 유도체
JP5587213B2 (ja) モルホリン誘導体の調製
CA2543201C (en) ((ir, 3s)-3-isopropyl-3-{ [3-(trifluoromethyl)-7, 8-dihydro-1, 6-naphthyridin-6 (5h)-yl] carbonyl} cyclopentyl) [(3s, 4s)-3-methoxytetrahydro-2h-pyran-4-yl] amine succinate salt, composition thereof, and its use in the treatment of inflammatory diseases
CA2794684A1 (en) Process for preparing benzoxaboroles
CA2543250C (en) Process for the preparation of ccr-2 antagonist
JP6665193B2 (ja) Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体
WO2013116715A1 (en) Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents
AU765286B2 (en) Synthesis of acyclic nucleoside derivatives
US20070129443A1 (en) Production method of aminochlorohydrin sulfate
TW201300387A (zh) 供製備抗生素用之新合成中間物
EP3356342B1 (en) Process and intermediates for the preparation of benzo[b]thiophene compounds
US20040236118A1 (en) Pyrrolidine derivatives and method of synthesizing these
JP2010530397A (ja) アミド形成の改善方法
JP5704763B2 (ja) トランス−４−アミノシクロペンタ−２−エン−１−カルボン酸誘導体の製造
WO2019168025A1 (ja) モルヒナン誘導体の製造方法
EP3548472A1 (en) Process for the preparation of an intermediate for the synthesis of carfilzomib
JPWO2020051503A5 (zh)
WO2010048138A1 (en) Synthesis of intermediates useful for the production of certain cgrp inhibitors and intermediates used in such synthesis