201249442 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於藉由氣膠療法治療患者之方法、組合物及 套組。 【先前技術】 伊洛前列素（iloprost)係合成前列環素類似物。其模擬前 列環素（亦稱作PG〗2或依前列醇（ep〇pr〇sten〇l))之至少一些 生物活性，已知前列環素可減少動脈阻力，抑制纖維母細 胞生長，降低血小板凝聚，且人們相信其參與消炎及抗促 有絲分裂過程。根據IUPAC，伊洛前列素之化學名稱係5_ {(丑)-(18,58,611，711)-7-經基-6[(丑)-(38，4尺8)-3-經基-4-曱基-1-辛烯炔基卜二-環[3 3〇]辛_3_亞基}戊酸，但其亦稱作 (E)-(3aS，4R，5R，6aS)-六氫-5-羥基-4-[(E)-(3S，4RS)-3·經 基-4-曱基-1-辛烯-6-炔基]-Δ2(1Η),Δ-並戊環二烯戊酸。更 精確而言’伊洛前列素係指4R及4S非鏡像異構物之比率為 約53:47之混合物。其係油性物質且可溶於曱醇、乙醇、 乙酸乙酯、丙酮及pH 7之水性緩衝液中，微溶於pH 9之水 性緩衝液中，且極微溶於蒸餾水及pH 3及pH 5之水性緩衝 液中°刀子式為匸221132〇4’其對應於360.49之分子量。 伊洛前列素用於治療肺動脈高血壓、硬皮病、雷諾氏現 象（Raynaud's phenomenon)及某些類型之缺jk »其可作為 吸入用水溶液（Ventavis® ’ 在美國由 Actelion Pharmaceuticals 銷售’且在歐洲及一些其他國家由Bayer Pharma銷售）來獲 得’其用於肺動脈高血壓之氣膠治療。亦由Bayer Pharma I64065.doc 201249442 及ActeU〇n銷售之伊洛前列素（Ilomedin®)之可注射調配 物’其亦用於治療PAH。Ilomedin®可以1 mL安瓿之形式來 獲得’其中伊洛前列素濃度為20 pg/mL。在某些國家，似 乎亦以其他小瓶大小及濃度來銷售。 根據1；8處方資訊（2〇11年12月發佈之版本），乂61^3乂丨5@中 之無活性成份係胺丁三醇（tromethamine)、乙醇、氣化 鈉、用於調節pH之鹽酸及注射用水》該調配物亦可闡述為 包含呈伊洛前列素胺丁三醇形式（即伊洛前列素之胺丁三 醇鹽）之伊洛前列素。 肺性高企壓（PH)係嚴重且可能危及生命之疾病，其特徵 在於肺循環血壓升高，通常伴隨頭暈、昏厥、呼吸短促及 運動耐受力不足。目前，WHO將肺性高血壓（PH)分類為5 個類別，其中肺動脈高血壓（PAH)係I類。肺動脈高血壓可 進一步區分為原發性肺動脈高血壓（IpAH)及遺傳性肺動脈 高血壓（HPAH)及其他形式，後者係因攝入藥物及毒素所引 起或與其他疾病（例如結締組織疾病、HIV感染、門靜脈高 血廢、先天性心臟病、血吸蟲病或慢性溶血性貧血）有 關。 尤其對於嚴重肺動脈高血壓，通常認為前列環素及前列 環素類似物係最有效之治療選擇。前列環素自身或依前列 醇（Flolan®)可作為可注射調配物來使用，其需要經由中央 靜脈導管來輸注。其非常不穩定且即使在投與期間亦需要 冷卻。更穩定的合成前列環素類似物係曲前列尼 (treprostinil) (Remodulin®)，其可靜脈内或皮下投與；然 I64065.doc 201249442 而’皮下注射通常很疼。伊洛前列素具有較長清除半衰 期，其可靜脈内（Ilomedin®)或藉由吸入（ventavis®)投與。 最近’已將曲前列尼（Tyvaso®)之可吸入形式引入市場。 可吸入伊洛前列素（Ventavis®)係以兩種強度（分別為1〇
Mg/mL及 20 pg/mL)銷售’且每天使用 HaloLite® AAD®、 Prodose® AAD®吸入器系統、Venta Neb® 或 I-neb® AAD® 吸 入器系統投與6至9次。Prodose®及HaloLite®吸入器係市場 上不再銷售之喷射喷霧器。Venta Neb®係超音波喷霧器， 而I-neb®系統（其係目前推薦之吸入系統）係基於更先進之 振動網格式喷霧器技術。使用具有10 pg/mL伊洛前列素之 調配物及一種喷射喷霧器投與2 5 伊洛前列素之單一劑 量耗時約4至5分鐘，而5.0 pg劑量耗時約8至1〇分鐘。在使 用I-neb®系統時投與持續時間略短，分別需要約3 2分鐘 (對於較低劑量，2_5 pg)及約6,5分鐘（對於較高劑量，5.0 Pg)(參見 Ventavis® 10 Mikrogramm/ml L6sung fiir einen Vernebler，Fachinformation，Bayer Pharma，2011 年 7 月）。5 叫之單一劑量亦可使用具有20 pg/mL伊洛前列素之調配物 來投與（在可獲得此調配物之國家），其在使用j_neb® AAD® 吸入器系統時吸入耗時約4分鐘，然而，在實踐中，患者 經常經歷比所報導受控臨床試驗更長之吸入時間（1()至15 min)。 在使用Ventavis®之吸入治療之背景下，2 5叩或5 〇叫 之單一劑量一般理解為自吸入裝置之管嘴遞送之伊洛前列 素之劑量（參見 Ventavis® 1〇 Mikrogramm/ml L5sung fiir 164065.doc 201249442 einen Vernebler, Fachinformation，Bayer Pharma，2011 年 7 月）。 慮及所需投與頻率及每一投與循環之持續時間，使用可 吸入伊洛前列素似乎並非非常方便或對患者友善。 然而，之前已認為經由增加氣膠遞送速率來縮短投與時 間不可行。事實上，在測試對於投與可吸入伊洛前列素具 有高輪出速率之超音波喷霧器之適合性時，其可能顯著縮 短投與時間，研究者認為，由於嚴重不良事件之預期，伊 洛前列素在吸入溶液中之濃度不得不減小以使治療仍可充 分耐受。 例如 ’ Gessler等人，Ultrasonic versus jet nebulization of iloprost in severe pulmonary hypertension, Hur. Respir. J· 17:14-19 (2001)表述在伊洛前列素情形下對縮短吸入時 間之較強偏向。作者陳述，基於對習用喷射喷霧器及更有 效之超音波喷霧器之物理氣膠特徵的比較，在超音波喷霧 器情形下，在管嘴遞送2·8 pg單一劑量之吸入時間可能已 自12分鐘縮短至2分鐘。然而，人們認為此在治療中不可 行，且必須防止快速吸入，此乃因初步右心導管研究已顯 示’全身性不良效應（血壓降低、全身血管阻力降低，潮 紅、下顆痛等）可能與伊洛前列素之該快速吸入有關。因 此’研究人員決定在使用超音波喷霧器時將伊洛前列素吸 入’谷液之濃度自1〇 pg/mL降低至5 pg/mL，從而使使用此 裝置之吸入時間為4分鐘。 因此’使用可吸入伊洛前列素之療法對於患者而言仍不 164065.doc 201249442 方便且費時。因此，業内仍需要改良經由肺部途徑投與伊 洛前列素之患者友善性。 本發明之目標係提供該改良療法，其比習用治療更方 便。在另一態樣中，本發明之目標係提供用於投與可吸入 伊洛前列素之方法、組合物及套組，其克服了習用伊洛前 列素氣膠療法之至少一個已知缺點。 【發明内容】 本發明提供伊洛前列素或伊洛前列素之鹽之醫藥組合 物，其用作肺部投與用氣膠。其特徵在於，有效單一劑^ 之活性成份係以氣膠化形式來提供，以供在2分鐘或更短 時間内進行氣囊式吸入。 氣囊式吸入或氣勝氣囊之吸入與習用喷霧方案之不同之 處在於，在短時間内（例如在數秒内或在幾分鐘内）投與全 部單一劑量，健要幾次呼吸。提供氣膠以供藉由能以足 夠高之輸出速率遞送氣膠之吸入裝置吸入氣囊，例如定量 吸入器、軟霧（SOft mist)吸入器、粉末吸入器或高效喷霧 器（例如振動網格式喷霧器）。 在第二態樣中’本發明提供詩吸人療法之醫藥套組。 =組包含含有伊洛前列素或其鹽之組合物及適於提供一 疋量之組合物之吸入器，該量之組合物包含有效單一劑量 之活I·生成伤且呈氣膠化形式，以供在2分鐘或更短時間内 進行氣囊式吸人。本發明亦提供包含可吸人伊洛前列素組 σ物及電子貝料储存構件之套組’該構件能組態吸入器或 此控制吸入器之作業以提供_定量之呈氣膠化形式之組合 I64065.doc 201249442 物，該量之組合物包含有效單—翻 另双早劑量之活性成份，以供在 2分鐘或更短時間内進行氣囊式吸入。 在另一態樣中’提供治療患有肺動脈高血壓之患者之方 法。該方法包含以下步驟：（a)提供醫藥组合物其包含伊 洛前列素或其鹽；(b)提供吸入器，其適於遞送一定量之呈 氣膠化形式之組合物’該量之組合物包含有效單一劑量之 活性成份，以供在2分鐘或更短相n進行氣囊式吸入； 及⑷藉由使用吸人器將該組合物作為氣膠氣囊投與患者。 基於下文之詳細說明、實例及巾請專利範圍將瞭解其他 態樣及實施例。 【實施方式】 在第一態樣中，本發明提供伊洛前列素或伊洛前列素之 鹽之醫藥組合物，其用作肺部投與用氣膠。其特徵在於， 有效單一劑量之活性成份係以氣膠化形式來提供，以供在 2分鐘或更短時間内進行氣囊式吸入。 伊洛前列素亦以其化學名稱5_{(EHlS 5S，6R，7R) 7i 基-6[(E)-(3S，4RS)-3-經基-4-甲基·1_ 辛烯·6_炔基]_二 _環 [3.3.0]辛-3·亞基}戊酸或（EH3aS，4R，5R，6aS)六氩 _5_ 羥 基-4-[(E)-(3S，4RS)-3-羥基-4·曱基]•辛烯冬炔基卜 △ (1Η)，Δ-並戊環二婦戊酸而為人所知。在其目前所用形式 中，其係由4R及4S非鏡像異構物之比率為約53 之混合 物組成。然而，本發明亦可用伊洛前列素之其他非鏡像異 構物比率、替代性異構物及醫藥上可接受之鹽（例如胺丁 三醇鹽）來實施。 164065.doc 201249442 使用該組合物作為肺部投與用氣膠《•本文所用氣膠係固 相或液相存於氣相中之分散物。分散相亦稱作不連續相， 其包括多個固體或液體顆粒。一般而言，分散相之粒徑通 常（遠）小於約100 μπι。可使用氣膠之兩種基本物理類型（即 存於氣相中之固體及液體分散物）作為醫藥氣膠。代表固 體顆粒存於氣相中之氣膠之實例係彼等藉由乾粉吸入器 (DPI，S)發射者。相反，加壓定量吸入器、軟霧吸入器及噴 霧器遞送分散相為液體之氣膠。氣膠之肺部投與係藉由以 下方式來達成：使用適宜吸入裝置來生成氣膠，然後個體 經由適宜管嘴用鼻或（更通常且根據本發明亦較佳地）用口 吸入。 本發明之關鍵特徵在於，組合物係作為氣膠氣囊來吸 入。該氣囊式吸入與習用喷霧方案（例如目前使用伊洛前 列素之吸入療法中所用者）之不同之處在於，在較短時間 内（例如在數秒内或在幾分鐘内）投與全部單一劑量。該氣 囊式吸人⑽由以下方式來達成：選擇足夠高強度之各別 組合物且選擇能且實際上適於或其㈣在於供錢朦化形 /發射d物之吸人器，其輸出速率應使得可僅在數秒 或^鐘内遞送代表活性成份之有效單-劑量之量。具體 單，、且σ物之強度及吸入器系統適於以氣膠化形式提供 其可在2为鐘或更短時間内吸入。在其他實施 =中’投與持續時間分別為2分鐘、！ 1/2分鐘或更短時 θ1、1分鐘或更短時間及1/2分鐘或更短時間。 在本發明背景中’範圍應理解為慮及各別參數之正常可 164065.doc 201249442 變性。舉例而言’在藉由吸入投與單一劑量之伊洛前列素 之持續時間的背景中，2分鐘時間與通常表述為「約2分 鐘」或「大約2分鐘」才目同。其他參數之範圍應按類似方 式來解釋。為避免疑義，結合屬性或值之術語「基本 上」、「約」、「大約」及諸如此類不應解釋為排除確切或精 確屬性或值。 此外，應注意，根據本發明，提供氣膠以使得（例如）可 在2分鐘或更短時間内以氣囊式吸入單一劑量。此係基於 吸入療法中呼·吸動作（breathing manoeuvre)之正常持續時 間，該正常持續時間通常在最長約1〇秒之範圍内，如下文 更詳細地闡述。在特定情形下，呼吸動作亦可耗時稍長， 例如長達12秒，或長達15秒。即使（例如）在咳嗽或類似事 件中患者應決定中斷投與伊洛前列素之劑量，從而導致延 長投與時間，此亦不會排除單一劑量係以氣膠化形式來提 供’以供在2分鐘或更短時間内進行氣囊式吸入。 氣囊式吸入之特徵亦在於，僅需要數次呼吸或呼吸動作 來吸入含有單一有效治療劑量之量之氣膠。呼吸或呼吸動 作包含吸入期（通常亦稱作吸氣期）及呼出（或呼氣）期。較 佳地’所需呼吸次數不超過約12次。根據另一較佳實施 例，所需呼吸次數不超過約10次。在另一特定實施例中， 所需呼吸次數不超過約8次。在另一實施例中，單一劑量 係在不超過6次呼吸中吸入。在其他尤佳實施例中，代表 單一有效治療劑量之量之組合物係在不超過4次呼吸中（例 如在1次、2次、3次或4次呼吸中）吸入》 164065.doc -10· 201249442 最短吸入時間係一次呼吸動作所需之時間，即若全部單 一劑量係在單次呼吸中吸入之時間。 驚人地，本發明者已發現，肺部投與本發明作為氣膝氣 囊之伊洛前列素在技術及臨床上可行，且實際上患者可良 好对受’此與先前技術中該類投與會伴隨嚴重不良效應之 負、面：見及預期相反。本發明者已發現，以氣膠氣囊形式 分別投與2.5峨5肫伊洛前列素之期望血液動力學效應 (在降低平均肺動脈壓及肺血管阻力方面）與彼等在經Μ至 5分鐘（對於2·5㈣或6·5至1〇分鐘（對於5 μ§)時間使用濃度 為1〇 Pg/mL之伊洛前列素調配物吸入相同劑量後所觀察到 者相當；㈣，不良效應(即在全身動脈壓及全身血管阻 力之變化及良好臨床耐受方面)亦與彼等與緩慢吸入伊洛 前列素有關者類似。 因此，本發明提供可吸入伊洛前列素之新穎用途其使 得患有肺動脈高血壓之患者（不論（例如）其是否需要Μ Μ 或5 Mg伊洛前列素之單一劑量)可受益於短吸入時間，其與 當前可獲得之治療方案相比更方便且與正常生活之日程及 活動更相容。 用於本發明氣囊式吸人之適宜吸人裝置包括各種類型基 於不同氣膠化技術之現代吸入器。舉例而言，可使用定量 吸入器(MDUpMDD、乾粉吸入器(Dpi)、軟霧吸入器 (讀)或新式有效喷霧器。《量吸入器通常經加壓，即將 活性成份及可選無活性成份分散或溶解於液體加壓推進劑 中。Mm通常包含筒(通常為铭筒或不錢鋼筒）、計量閥(每 164065.doc 201249442 :欠：動容許分配計量量之調配物)及致動器 中）。U操作I置並將氣膠經口？丨導至患者肺 、=末吸入器通常稱作乾粉吸人器（DPI)，其含有且分配 、量量發射之呈氣膠形式之固體粉末調配物。通常， DPI依靠患者吸入之力 將叔末自裝置汲入，且隨後將該粉 末为解為小至足以進入肺中之顆粒。 在較佳實施例中，選擇高效喷霧器來實施本發明。可將 喷霧器細分為喷射喷霧器、超音波喷霧器、振動網格式喷 霧器及軟霧吸人器°喷射喷霧器使用壓縮空氣或氣體來霧 化或氣膠化液體藥物調配物。其代表當前吸入療法中仍在 使用之最常用類型喷霧器。喷射喷霧器發射相當稀之氣 膠’此乃因其需要高通量之壓縮空氣或氣體來生成氣膠。 本發明者相信，大多數喷射喷霧器不會係遞送本發明氣膠 氣囊之最適宜裝置，此乃因其具有重大技術缺陷，例如需 要壓縮空氣、依賴電力供應、高殘留體積等。 超音波喷霧器包含電子振盪器，其生成高頻超音波從而 引起機械振動’藉此將液體調配物轉化為可呼吸氣膠。該 荨喷霧器係在1960年代引入，其係第一批可完全手持且幾 乎無聲的小型喷霧器’其使吸入療法更方便。其通常亦能 生成更敏密或更濃之氣膠，從而轉變成可能更高之輸出速 率°端視具體裝置及其組態，可使用超音波喷霧器來實施 本發明。 振動網格式喷霧器係僅在幾年前引入，其藉助振動網格 164065.doc 12 201249442 或膜自液體調配物生成氣膠，該振動網格或膜通常包含數 百或甚至數千個主要由雷射鑽出之微小開口。在將液體擠 壓穿過該等開口時，生成微米大小之氣膠微滴。振動網格 式喷霧器亦係手持式小型裝置。通常，其發射極緻密氣膠 且因此在使用可比擬之調配物強度之前提下，所需吸入時 間遠小於（例如）習用喷射喷霧器。振動網格式喷霧器代表 用於實施本發明之吸入器之較佳類型之一。適宜市售振動 網格式噴霧器之實例包括Pari's eFlow®、Respironics，i. Neb® AAD®、Omron's MicroAir®、Beurer’s喷霧器 IH50®、 Aerogen's Aeroneb®及 Activaero's AKITA2 APIXNEBTM » 對於該振動網格式喷霧器中使用之網格，較佳選擇展現 約900個至約9,000個開口（或洞，或孔）之網格。更佳地， 該網格分別具有至少約2,000個開口，或至少約3,〇〇〇個開 口，或至少約4,000個開口。開口之直徑可在（例如）約i ·7 μηι至約2.8μηι範圍内。 軟霧吸入器有時可視作喷霧器之亞類，此乃因其正如其 他噴霧器一般’將未加壓液體藥物調配物轉化為可呼吸氣 膠。另一方面，其亦類似於定量吸入器，此乃因其在患者 致動後以計量量生成其氣膠。此一裝置之實例係 Boehringeh Respimat®，其使用患者在每次使用前將裝置 底部旋轉1 80。之機械能。旋轉在容納液體藥物調配物之撓 性容器周圍之彈簧中積累張力。在患者致動裝置時，自彈 簀釋放能量且向撓性容器施壓，藉此將一部分液體擠壓穿 過兩個喷嘴並以氣膠形式發射。原則上，軟霧吸入器亦適 I64065.doc 13 201249442 於實踐本發明。 如上所述，吸入裝置選自能以足夠高輸出速率遞送氣膠 以容許本發明以氣囊式吸入之吸入器。在較佳實施例中， 吸入器選自定量吸入器、軟霧吸入器、乾粉吸入器及手持 式咼效喷霧器之群。在另一較佳實施例中，吸入器選自定 量吸入器、軟霧吸入器、振動網格式噴霧器及超音波喷霧 器。尤佳者係振動網格式喷霧器及軟霧吸入器。 所選喷霧器不僅必須能發射足夠緻密之氣膠以容許以氣 囊式吸入伊洛前列素’且亦必須經相應調適及/或組態。 例如’在振動網格式喷霧器情形下，膜（例如其開口之數 量及大小）必須經選擇以在氣膠數量及品質方面達成期望 氣膠輸出。 為確保高度可呼吸性，吸入器類型及組態較佳經選擇以 使氣膠之體積中數直徑（如藉由雷射繞射所量測）在約i 5 μιη至約6 μιη、且尤其約2.5 μιη至約5·5 μηι範圍内，或甚至 在約3 μηι至約5 μηι範圍内。然而，應注意，可用氣膠滴徑 範圍亦取決於吸氣流速》舉例而言，若相對緩慢地吸入 (例如使用20 L/min或更小吸氣流速）’則體積中數直徑為4 μπι至6 μηι之相對較大之氣膠微滴可仍非常適於肺部遞 送。 幾何標準偏差指示氣膠滴徑之分散度。其較佳在約i 2 至3、且尤其約1.3至約2範圍内。在其他實施例中，幾何 標準偏差為約2或更小，或約1 · 8或更小，或約1.6或更小。 吸入裝置較佳適於以中等流速發射氣膠，或經由管嘴將 164065.doc 201249442 其遞送至患者。該中等吸氣流速係有利的，此乃因其減少 沉積於上呼吸道中之氣膠微滴之部分，由此增加實際上遞 送至肺深部之氣膠之部分。根據本發明，流速較佳在約2 L/min 至約 25 L/min、或約 10 L/min 至約 25 L/min、或甚至 約10 L/min至約20 L/min範圍内，例如約15 L/min »此與 習用呼吸模式不同，患者按習用呼吸模式通常以30 L/min 或更大吸氣流速吸入噴霧氣膠。 較佳地，該裝置僅在吸入期期間發射氣膠。如上所述， 通常認為每次呼吸或呼吸動作包含吸入（或吸氣）期及呼出 (或呼氣）期。應注意，許多習用吸入裝置在致動或激活 後，不論患者係在吸入抑或在呼出，皆發射其氣膠，而一 些更先進裝置係呼吸控制或呼吸致動的及/或僅在患者吸 入時發射氣膠。 在另一較佳實施例中’吸入器經選擇及/或調適以在投 與氣膠之患者之每一吸入期’在發射預定體積之氣膠後立 即發射預定體積之無氣膠空氣。該空氣係在每一吸入期結 束時經約0.2至約2秒時間提供，通常對應於小於丨〇() mL至 數百mL之體積，端視吸氣流速而定。舉例而言，約250 mL體積之無氣膠空氣可以ι5 [化化之流速經1秒時間發 射。 換。之，可將吸入期分為發射氣膠之第一階段及不發射 氣膠且僅發射實質上不含氣膠之线之第二階段，來代替 用呼吸動作期間之全部吸人期自吸人器遞送氣膠。若吸 入裝置係（或包含）喷霧器，則發射氣谬之第-階段通常亦 164065.doc 15 201249442 稱作喷霧期》 此在吸入期結束時遞送空氣之技術的效果在於，使氣膠 靶向呼吸系統之較深部分，而無氣膠空氣主要填充上呼吸 道（口腔、喉及咽）及主支氣管部分，以（例如）減少氣膠在 該專區域中之沉積。 在選擇呼吸動作之吸入期中自吸入裝置發射氣膠之第一 階段之持續時間時可慮及患者之狀況、可能的吸入體積、 吸氣量、用力呼氣體積、吸氣流速及其他因素。通常，此 階段分別在約2至約8秒、且更佳約3至約6秒範圍内，例如 約3、4、5或6秒。因此，吸入期之總持續時間可在約2至 約10秒、尤其約3至約8秒範圍内。可用喷霧期係（例如）4 或5秒，之後經1秒發射無氣膠空氣，從而使總吸入期為5 至6秒。 在15 L/min之吸氣流速下，5秒之吸入期將對應於 mL之吸入體積，其對於大多數患有肺動脈高血壓之患者 而言係可行的。若喷霧期為4秒，此意指吸入約^00 mL 氣膠及250 mL無氣膠空氣。當然，此量之氣膠中所含藥物 量將主要取決於吸入裝置之性質且取決於藥物調配物之強 度或濃度》在30 171^!1之吸氣流速下，2.5秒之吸入期將對 應於1.250 mL之吸入體積。纟此較高流速之情形了，vmd (體積中數直經）為（例如）2.7 μηι之較小滴徑將較佳。此較 小滴徑稍微更難生成。 呼吸動作甲啤出期之持續時間可取決於患者視為方便 者。通常’若呼出期在3至6秒範圍内，則其與吸人期非常 164065.doc •16· 201249442 類似(例如仏25%)。舉例而言，典型完整呼吸動作可持續 約5至12秒，尤其8至10去丨、缺= i 具至1〇秒。然而，呼出期(且由此呼吸動 作）之其他持續時間亦係可行的。 如上所述，根據本發明以氣囊式吸人伊洛前列素不僅需 要選擇及/或組態適宜吸入裝置，且亦需要選擇及/或㈣ 伊洛前列素之適宜調配物。具體而言，調配物應具有足夠 高強度以使得可作為氣膝氣囊投與有效單—劑量之伊洛前 列素（或其鹽）。 端視特定患者，在-個以期巾投與之有效單_劑量可 在約1 Mg至賴叫伊洛前列素或⑴5叫至約5 ^伊洛前 列素範圍内。同樣較佳者係約25 Μ及約5盹之單一劑 直，如目前在肺動脈高血壓治療中所用者。應注意，該等 值用於闡述遞送至吸Α器之管嘴之藥物物質之量。若使用 具有改良肺部沉積之先進喷霧器系統而非習用噴霧器，則 亦可使用低於目前所用2.5叩及5肫之劑量，例如i 5盹至 2 而非習用的2.5 w劑量，及3叫至4 μ而非習用的5㈣ 劑量。單一劑量較佳應在不超過約丨mL之體積中供給。視 情況，其可在不超過約0.5 mL (例如在約0.25 mL·或更小體 積中，或在約0.1 mL或更小體積中）供給。目前銷售之吸 入用伊洛前列素產品（Ventavis®)可以兩種強度來獲得，分 別為10 pg/mL及20 pg/mL。在與適宜喷霧器組合時，該等 強度可適於氣囊投與。在本發明之一些具體實施例中，分 別使用強度為10 pg/mL之伊洛前列素調配物來遞送2 5 之單一劑量’且使用強度為20 gg/mL之調配物來遞送2.5 164065.doc 17 201249442 pg或5 pg之單一劑量。 同時，在高於約20 pg/mL至約loo pg/mL範圍内之較高 強度對於氣囊式吸入亦可極為有用。在一些國家，可以輸 注用Ilomedin®(或Ilomedine®)濃縮物獲得1〇〇 Mg/mL之水性 伊洛前列素調配物。 如上所述’本發明氣囊投與要求，吸入裝置經選擇及/ 或組態以在足夠高輸出速率（即，使藥物調配物氣膠化且 在裝置之管嘴處遞送之速率）下發射氣膠，以在指定時間 内遞送給定強度之伊洛前列素組合物。對於大多數氣膠化 技術，輸出速率直接取決於粒徑。本發明某些實施例之其 他優點之一係容許藉由使用低吸氣流速吸入較大微滴。 在具體實施例中，伊洛前列素組合物係以液體形式提供 且使用適於以氣膠化形式在0 5 mL/min至1.5 mL/min、或 甚至大於1.5 mL/min之輸出速率下發射組合物之吸入器來 投與。該等輸出速率可藉由（例如）一些使用振動網格技術 之新式喷霧器來達成。在用目前可獲得之強度分別為⑺ Mg/mL及20 Mg/mL之吸入用伊洛前列素調配物實踐本發明 時，該等輸出速率尤其有用。i mL/min之輸出速率與 Mg/mL之強度組合將（例如）對應於1〇 之伊洛前列素 遞送速率；因此，2·5 伊洛前列素之單一劑量將需要約 秒之總喷霧時間，例如4次呼吸動作，每次之噴霧期略 短於4秒。 針於伊洛前列素遞送速率，較佳實施例之—得，吸入器 適於以氣膠化形式在至少約5叩伊洛前列素/分鐘之速率下 164065.doc 201249442 發射組合物。視情況，吸入器適於遞送約5叩至約3〇 伊 洛前列素/分鐘’其使用強度為約1〇 pg/mL或20 pg/mL之 伊洛前列素調配物。為避免疑義，表述「適於」意指裝置 既能以指定方式發射，且其組態亦在於發射氣膠。 在另一態樣中，本發明亦係關於喷霧氣膠本身。氣膠包 含至少約0.5 pg伊洛前列素或等效量之其鹽/升氣膠體積。 較佳地’噴霧氣膠係以約1〇 L/min至約20 L/min之速率 自喷霧器發射。在其他具體實施例中，氣膠在1升氣膠體 積中包含約1 pg至約2 pg伊洛前列素，例如約丨3 至1 7 pg，且係以約1〇 L/min至約17 L/min之吸氣流速發射。在 特定實施例中，氣膠係至少在有效喷霧期間（即，不係吸 氣期中不發射氣膠之任一部分期間）以約〇 5 mL/min至1.5 mL/min '或甚至高於1.5 mL/min之輸出速率發射。在另一 較佳實施例中’其係以此一速率發射，從而使得遞送至吸 入裝置管嘴之約2 pg至約6 pg (尤其2.5 pg或5 pg)有效劑 量係在不超過4次呼吸（或吸入）動作期間，或甚至在不超過 兩次呼吸動作中吸入。 此外’如上所述，在發射氣膠後較佳發射預定體積之無 氣膠空氣。例如，氣膠之體積可經選擇以佔呼吸動作期間 之總吸入體積之5〇至80%，或其可係一次呼吸動作期間之 總吸入體積之85%或更少，剩餘體積係無氣膠空氣。因 此’氣膠體積與無氣膠空氣體積之比率將分別介於5〇:5〇 與80:20之間，或其可為85:15或更小。在另一較佳實施例 中，此比率為約75:25或更小。 164065.doc •19· 201249442 組合物應以無菌形式提供且納入任何所需無活性成份， 以確保可接受程度之穩定性、性能及生理耐受性。在一具 體實施例_，組合物呈伊洛前列素之水溶液形式，若使用 喷霧器或軟霧吸入器作為吸入裝置，其係較佳調配物設 計。由於伊洛前列素之水溶性相當低，故可合意地納入增 溶賦形劑（例如有機共溶劑）、pH調節劑或表面活性劑。至 少在相當低濃度下適於吸入之生理上可接受之共溶劑之實 例係乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。其中，乙醇較佳。 組合物應仍主要包含水作為溶劑，例如佔液體成份之至少 80 wt.-%。 可能適宜之表面活性劑之實例尤其包括磷脂。磷脂可定 義為含有碟之兩親性脂質。其亦稱作磷脂質 (phosphatide)’其在自然界具有重要作用，尤其作為生物 膜中形成雙層之成份。化學衍生自麟脂酸之峨脂廣泛存在 且亦常用於醫藥目的。適宜破脂亦係彼等因其生理性質而 適於藉由吸入投與者。該等磷脂尤其包含以卵磷脂形式自 諸如大丑或蛋黃等天然來源提取之磷脂混合物其較佳呈 氫化形式及/或純化、富集或部分以合成方式製備之磷 脂’較佳具有飽和脂肪酸酯。 視情況’組合物可包含其他醫藥上可接受之賦形劑，例 士等滲劑尤其無機鹽；用於調節或緩衝pH之賦形劑，例 如有機或無機鹽、酸及鹼；糖及糖醇，例如蔗糖、乳糖、 甘露醇、木糖醇及其他糖醇；穩定劑及抗氧化 劑例如維生素Ε或維生素15衍生物，或抗壞血酸；以及遮 164065.doc 201249442 味劑、甜味劑及矯味劑。在一較佳實施例中，將一或多種 等滲劑（.例如氣化鈉）納入組合物中以將滲透壓調節至在约 200 mOsmol/kg至約 400 mOsmol/kg範圍内之值。 對於調節及視情況緩衝pH，可使用生理上可接受之酸、 鹼 '鹽及其組合。用於降低pH值或用作缓衝系統之酸性組 份之適宜賦形劑係礦物酸，尤其係硫酸或鹽酸。此外，可 使用中等強度之無機及有機酸以及酸性鹽，例如磷酸或檸 檬酸。適於提高pH值或作為緩衝系統之鹼性組份者尤其係 礦物鹼（例如氫氧化鈉或其他鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物 或氧化物）或胺丁三醇。 視情況’組合物進-步包含穩㈣，例如抗氧化劑。抗 氧化劑係防止或中斷活性劑氧化之天然或 ，化劑主要係自身可氧化或用作還原劑之佐二：4 生育酚乙酸g旨、番％紅素（lyc〇pene)、還原型麵耽甘狀、 過氡化氬酶、過氡化物歧化酶。協同物質係(例如)彼等在 氧，過程中不直㈣作反應物，但在氧化中藉由間接機制 進仃中和者’該間接機制例如錯合在氧化中起催化作用之 金屬離子’例如EDTA衍生物（EDTA:乙二胺四乙酸）即屬 於此情形。其他可能適宜之抗氧化劑包括抗壞血酸、抗壞 血酸鈉及抗壞血酸之其他鹽及3旨（例如，抗壞血酸標㈣ 酯）。 本文所述組合物欲詩吸人療法，即料肺部投與有需 ，之患者。可受益於該組合物之患者包括彼等患有各種形 式之肺性高血虔（PH)、例如肺動脈高血1(PAH)之串者。 I64065.doc •21 · 201249442 舉例而言，其可用於定義為WHO I類之患有肺性高血壓之 患者的患者（Dana Point ; California，US，2008)。此類別包 含患有由各種因素引起之PAH之患者，包括原發性 (IPAH)、遺傳性（HPAH)及與其他疾病（例如結締組織疾 病、HIV感染、門靜脈高血壓、先天性心臟病' 血吸蟲 病、慢性溶血性貧血、藥物及毒素、新生兒持續性肺性高 血壓或其他疾病或病症）相關者（APAH)。此外，其可用於 患有以下之患者：門脈肺動脈高血壓、血栓栓塞性動脈高 血壓、慢性血栓栓塞性動脈高血壓（CTEPH)及其他形式之 肺性高血壓。 根據另一選擇’組合物可用於治療患有以下之患者：處 於疾病之中度或重度階段之原發性肺性高血壓或由於結締 組織疾病或藥物誘導所致之繼發性肺性高血壓；以及由於 慢性肺部血栓栓塞所致之中度或重度繼發性肺性高血壓， 其中不可能進行手術》 具體而言，產物欲用於根據紐約心臟協會（New Y〇rk Heart Association，NYHA)之功能性分類展現π類、ΠΙ類 或IV類（存在一些國家特異性差異）心血管症狀之患者。根 據此方案，III類症狀闡述為僅在休息時感到舒適之患者， 且其活動因症狀受到顯著限制，即使在低於平時普通活動 (less-than-ordinary activity，例如短距離行走（2〇1〇()⑷） 期間亦係如此。IV類係指受到嚴重限制之大部分時間臥床 之患者’其即使在休息時亦出現症狀。 人們亦相信，本發明可用於治療其他形式的肺性高血壓 164065.doc -22· 201249442 (PH) ’例如（但不限於）BMPR2、ALKl、内皮糖蛋白 (endoglin ’伴隨或不伴隨遺傳性出血性血管擴張症）、具 有未知起源之PH或PAH、肺靜脈閉塞性疾病（p v〇D)及/或 肺毛細營血管瘤病（PCH);由於左心疾病所致之pH，例如 收縮功能障礙、舒張功能障礙及/或心瓣疾病；由於肺病 及/或缺氧所致之PH，例如慢性阻塞性肺病、間質性肺 病具有限制性及阻塞性混合模式之其他肺病、睡眠呼吸 障礙、肺泡換氣不足病症、長期暴露於高海拔及/或發育 異常；具有不明確多因素機制之PH ,例如血液病症，例如 月髓增生性病症、脾切除術；或全身性病症，例如類肉瘤 病、肺蘭格罕氏細胞組織球增生症（pulm〇nary Langerhans cell hiStiocytosis)、淋巴管平滑肌增生症、神經纖維瘤 病脈&炎，或代謝病症，例如肝糖貯積症、高雪氏病 (Gaucher disease)、甲狀腺病症；或其他疾病，例如腫瘤 性阻塞、纖維性縱膈炎或需要透析之慢性腎衰竭^ 可視需要經常使用組合物來控制症狀，但須顧及耐受性 之限制。通常，每天分別投與若干次劑量，例如2至⑴欠 投與（或投藥）’且更佳3至9次投與，或6至9次投與。 在另-態樣中’本發明提供包括上述組合物及適於提供 -定量之該組合物之吸入器之套組，該量之組合物包含有 效單-劑量之活性成份且呈氣膠化形式，以供在2分鐘或 更短時間内進行氣囊式吸人。組合物較佳係在無菌容器中 提供，該等容器各自至少容納投與單—劑量之伊洛前列素 所需之量》由於產品通常將每天使用若干次’套組可包含 164065.doc -23· 201249442 多個包含組合物之單-劑量容器。吸入器可為上文所述可 用於投與組合物之任一類型之吸入器其適於發射作為氣 囊之呈氣膠化形式之組合物，如上文所解釋。較佳地，套 組中之吸入器係高效喷霧器，例如振動網格式喷霧器。 代替該喷霧器，或除該喷霧器以外，套組亦可包 資料儲存構件，該構件能以可提供一定量之組合物之 控制吸入器之作業，該量之組合物包含有效單-劑量之二 性成份且呈轉化形式，以供本發明氣囊式吸人。換言 一可月b適且之喷霧器可經調適、組態及，或控 (例如）遞送各種類型之氣膠（即’氣囊及非氣囊氣膠），且 以谷許氣囊投與之方式調適、組態及/或控制該 將至關重要。此可以手動或電子方式來進行。在—較 施财’使用諸如可程式晶片卡等電子資料健存構件來達 成此目的，且因此可將其納入套組中。 此外纟發明提供治療患有肺動脈高血壓之患者之方 法。該方法包含以下步驟：⑷提供醫藥組合物其包 自伊洛前列素及其鹽之活性成份；⑻提供吸入器，其二 遞送疋量之呈氣膠化形式之組合物，該量之組合物包含 有效單一劑量之活性成份’以供在2分鐘或更短時間内進 = 囊式吸入；及⑷藉由使用吸入器將該組合 氣囊投與患者。對於組合物及吸入器，參見上述特徵= 亦適用於所主張方法之背景中。 八 意下實例進一步閣釋本發明’該等實例不應誤解為 意欲限制所主張標的物之範圍。 164065.doc -24· 201249442 實例 實例1 在活體外喷霧研究中，評估將2.5 pg及5 pg伊洛前列素 之氣膠化單一劑量遞送至喷霧器管嘴之可行性。喷霧器系 統包含電子振動網格式喷霧器（由PARI GmbH生產，納入 Touchspray Technology® ;與 PARI's eFlow® 喷霧器有一定 類似性）及用於控制呼吸模式之裝置（AKITA®)，該系統藉 助電子晶片卡來組態以自水溶液以1 5 L/min之流速遞送氣 膠。吸入系統亦稱作AKITA2 APIXNEB™ (由Activaero GmbH生產）。出於使得可使用AKITA2單元來控制患者呼吸 模式之目的，APIXNEBTM系統中之喷霧器手持裝置與 eFlow®系統之不同之處在於，改良使得其可經由電線及另 一管連接至AKITA2單元，以供提供（例如）預定吸氣流量。 關於該裝置之其他細節可參見（例如）Fact Sheet AKITA2 APIXNEBTM (Art.-Nr. 05DK0105|V 1.0/Aufl.l)。將每次呼 吸之吸氣時間設定為4.1秒，對應於1.025 mL之吸入體積。 將喷霧時間調節至3.1秒，其對應於775 mL之氣膠體積。 亦將裝置編程以在每一吸氣循環期間在發射氣膠之後遞送 250 mL無氣膠空氣。 在喷霧器中使用兩個不同網格《兩個網格皆具有約 3,000個直徑為約2 μιη之開口。在本文所用吸入系統内， 在用等滲氣化鈉溶液作業時，網格Α產生具有體積中數直 徑（VMD)為4.0 μιη且幾何標準偏差（GSD)為1.47之微滴之氣 膠，而網格Β展現4.1 μιη之VMD及1.48之GSD。 I64065.doc -25- 201249442 ^每次測試運行時，將0.5 mL等份包含存於〇.9败_%鹽 水/合液中之50 Mg/mL伊洛前列素及放射性標記99，。之水性 組合物填充至喷霧器之流體儲存器中。在四次模擬呼吸之 系列期間激活吸人器系統以將溶液氣勝化。藉由吸入滤器 捕獲所發射氣膠，且用閃爍計數器來測定氣膠之量。 在兩個系列之實驗結果中發現，前兩次呼吸中所遞送氣 膠之平均量分別對應於25〇叫及2 53叫伊洛前列素，且 全部四次呼吸中所遞送氣膠之平均量分別係5.2 5 μ g及5 · 19 Mg伊洛前列素。因此，明確確認了僅在2次呼吸中遞送及 吸入2·5 pg伊洛前列素之喷霧單一劑量及僅在4次呼吸中遞 送及吸入5 pg伊洛前列素之喷霧單一劑量之可行性。 實例2 在活體外喷霧研究中，評估使用三種不同吸入裝置及兩 種不同水性伊洛前列素調配物藉由本發明氣囊式吸入法遞 送2.5 及5 pg伊洛前列素之氣膠化單一劑量之可行性。 所測試之兩種調配物分別係10 Hg/rnL及20 pg/mL之市售 Ventavis®吸入溶液。同時，測定所得氣膠在粒徑（滴徑）方 面之特徵。 第一吸入裝置（A)係如實例1中所述之AKITA2 APIXNEBTM 系統。該系統之組態在於提供1 5 L/min之吸氣流速。每一 吸入期之持續時間為5秒，將該階段分為4秒之喷霧期及緊 隨其後之1秒之發射無氣膠空氣之階段。將每一呼出期之 持續時間設定為5秒，從而使得每一呼吸動作之總持續時 間為10秒。 164065.doc -26 · 201249442 第一吸入裝置（B)係eFlow®rapid(可自PARI GmbH獲 得）’其與AKITA2 ΑΡΙΧΝΕΒ·™系統不同，係以連續喷霧模 式運轉之振動網格喷霧器系統。換言之，該喷霧器即使在 呼出期期間亦連續生成氣膠。計算預期吸入時間時，係假 • 設患者之呼吸動作將由相等長度之吸入期及呼出期組成。 由於此裝置不在管嘴提供控制之吸氣流，故測試係根據 DIN 13544來設置，其中使用流動體積模擬器（或呼吸模擬 器）以500 mL吸入體積來生成呼吸動作，且其中吸入期及 呼出期二者皆具有2秒之持續時間。由於此裝置不控制呼 吸節律，根據如下假設來計算吸入標準劑量所需之呼吸次 數及計算總吸入時間：患者將在8秒内進行每一呼吸動 作’其中吸入期及呼出期各自為4秒。 第二吸入裝置（C)係手持式電子吸入器之原型，其包含 如共同待決之歐洲專利申請案第12 15 8852 9號中所述之 振動網格喷霧器。簡言之’該裝置包含納入電子控制單元 及空氣幫浦之基底部分’其能確保吸氣流速在期望範圍 内。取向大致水平之混合通道經由上游球形入口開口自空 . &幫浦接收受控空氣流。在到達混合通道之前，經由低流 動阻力疏水濾器過濾空氣。 . 振動網格氣膠生成器在混合區處大致垂直地自橫向（大 致在上部）位置伸出至混合通道中，其中將自氣膝生成器 發射之氣谬與空氣混合。在氣膠生成器伸出至混合通道中 之位置處，通道突然轡涫，|V 4n i t 、犬私雯卡以朝向下游端在約8 cm上再次 連續加寬，從而形成逐漸變細且過渡至管嘴令之橢圓形圓 164065.doc •27· 201249442 筒’其具有約5。至6。之開口角。容納喷霧用溶液之儲存器 位於氣膠生成器之上部端。 氣膠生成器包含主要部件’其係具有管狀部分之轉向部 分，該管狀部分之外部區域展現環形加寬。該主要部件延 伸穿過壓電材料之環形件。將多孔膜與主要部件之前端連 接。 與裝置A類似，裝置C之組態在於使每一吸入期具有5秒 之持續時間，將該階段分為4秒之喷霧期及緊隨其後之】秒 之發射無氣膠空氣之階段。將每一呼出期之持續時間設定 為5秒’從而使得每一呼吸動作之總持續時間為丨〇秒。 對於所有吸入裝置，在管嘴處之氣膠輸出速率係藉由與 兩種伊洛前列素調配物組合稱重來測定。假設伊洛前列素 濃度在整個實驗期間保持恆定（其係基於調配物係具有相 當低溶質濃度之水溶液之事實來判斷），亦計算伊洛前列 素在管嘴處之遞送速率，結果展示於表1中。 表1 伊洛前列素濃度 輸出速率[mL/min] 遞送速率[μβ/sl 裝置： ATo 0.84 0.14 A B 20 Γ〇 0.78 0.64 0.26 0.11 B 20 0.62 0.21 二 Ίό" 0.92 0.15 c_ 20 1.16 0.39 根據该4結果，分別計算遞送2·5 pg及5 pg伊洛前列素 之單一劑量所需之總喷霧時間。假設呼吸動作具有4秒之 喷霧期’估計遞送該等劑量所需之呼吸次數。對於每一情 形’亦基於每一呼吸動作持續時間為〗〇秒（裝置A及c)或8 秒（裝置B)之假設來計算總吸入時間。各別數字展示於表2 164065.doc -28- 201249442 (伊洛前列素劑量：2.5 pg)及表3 (伊洛前列素劑量：5 〇 Hg)中。 應注意’可針對最終呼吸動作以可能導致略有不同之結 果的不同方式來計算總吸入時間。在表2及3中，其係藉由 用所計算呼吸次數乘以呼吸動作之持續時間來獲得。或 者’總吸入時間之計算可慮及最後一次呼吸動作之總長 度，此乃因最後一次動作之實施可（例如）耗用與任一先前 呼吸動作相同之時間，同時慮及僅需要遞送劑量中之剩餘 部分，故僅噴霧期可縮短。換言之，總吸入時間將基於呼 吸動作之總次數（舍入為整數）來計算。視情況，總吸入時 間亦可藉由僅慮及喷霧及吸入藥物劑量之最後一部分所需 的最終呼吸動作之部分來計算。在此情形下，所計算總吸 入時間會略短於表2及3中所展示者。 表2 裝置： A A B B C C 伊洛前列素濃度Dig/mL] 10 20 10 20 10 20 喷霧時間[s] 17.8 9.7 23.6 12.0 16.4 6.5 所需呼吸次數 4.5 2.4 5.9 3.0 4.1 1.6 總吸入時間[S] 44.5 24.2 47.2 24.0 41.0 16.1 表3 裝置： A A B B C C 伊洛前列素濃度|>g/mL] 10 20 10 20 10 20 喷霧時間[s] 35.6 19.3 47.2 24.0 32.8 12.9 所需呼吸次數 8.9 4.8 11.8 6.0 8.2 3.2 總吸入時間[si 89.1 48.3 94.4 48.0 81.9 32.3 明顯地，所有吸入裝置皆容許在2分鐘或更短時間内以 氣囊式吸入伊洛前列素。兩種伊洛前列素溶液（即具有1 〇 I64065.doc •29- 201249442
Mg/mL及20 pg/mL強度者）皆適於此目的。使用10 pg/mL強 度來投與2·5 劑量之伊洛前列素及使用20 pg/mL強度來 投與2.5或5 pg劑量導致尤其短且方便之治療時間。 對於每一裝置，亦藉由雷射繞射來測定使用強度為i 0 Mg/mL之伊洛前列素組合物發射之氣膠之粒徑分佈，基於 ICRP >儿積模型（Human Respiratory Tract Model for
Radiological Protection, ICRP Publication 66, Ann. ICRP 24, 1994 , Guide for the Practical Application of the ICRP
Human Respiratory Tract Model, ICRP Supporting Guidance 3’ Ann. ICRP 32，2002)使用 Koebrich 等人（1994)闡述之軟 體自該粒徑分佈計算預期肺沉積模式。出於模型化目的， 假設年齡為25歲且功能殘餘容量（FRV)為3 3〇〇 mL。 沉積模型化之結果展示於表4中 很骒犋型 呢顸1尔 肺沉積與胸腔外沉積之和，其僅排除經發射、吸入及呼出 而不在呼吸系統之任—部分中沉積之氣膠顆粒（微滴）部 分。可將肺沉積區分為氣管支氣管'支氣管及肺泡沉積。 在本發明背景中，人們相信，大部分肺泡沉積由於期望仏 療效應而尤其有價值。如表4中所示，所有裝置皆達成;目 當程度之肺沉積，且裝置八及。似乎尤其有用 展現極高程度之肺泡沉積。 U其 表4
164065.doc 201249442 實例3 評估藉由本發明氣囊式吸入投與之喷霧伊洛前列素之安 全性及耐受性之臨床先導研究係對4名患者實施。合格者 係年齡為1 8至70歲之男性及女性肺動脈高血壓患者，其平 均肺動脈it壓（PAP)高於25 mm Hg，肺血管阻力（PVR)高於 240 dyn*s*cm-5，中心靜脈壓（CVP)高於3 mm Hg，且肺毛 細管楔壓（PCWP)低於12 mm Hg。 排除者係如下患者：患有心導管檢查術禁忌症（例如凝 血病變、出血病症、急性感染、嚴重心律失常）、懷孕、 全身收縮企壓低於110 mm Hg，心室功能嚴重受損且心臟 指數低於1 ·8 L/min*m2 ’及已知缺乏肺血管反應性。 藉由ECG、脈搏血_氧飽和度分析及非侵入性血壓量測來 監測患者。將心内導管引入遠端肺動脈以量測PAp、 CVP、PCWP及心輸出量。亦量測心率、全身動脈壓 (SAP)、全身血管阻力（SVR)、中心動脈及靜脈血氣。在首 先測定所有參數後，測試肺脈管系統對氧（2_4 L/min)及氧 化氮（20 ppm)之反應性。 隨後，患者使用與實例丨中所述相同之吸入系統及伊洛 前列素組合物在兩次連續呼吸中吸入2·5叫喷霧伊洛前列 素之單一劑量。在吸入之前及在吸入後最多3〇分鐘時評價 患者之血液動力學參數及臨床狀況。在不存在不良效應 時，實施第二個吸入動作，其具有4次連續呼吸，對應於5
Mg伊洛前列素之劑量，之後再次實施至少3〇分鐘之觀察階 段。 164065.doc -31 · 201249442 在結果中發現，所有患者皆對該治療耐受良好β治療性 肺血管效應（如藉由ΡΑΡ及PVR變化所指示，參見圖1及圖 2)與彼等在習用伊洛前列素治療（即緩慢吸入伊洛前列素） 後所觀察到者相當。全身性副作用亦相同（如藉由SAp及 SVR變化所指示，參見圖3及圖4)。 對於比較，Olschewski 等人（Chest 2003 ; 124:1294_ 1304)尤其研究因應傳統上經1〇至12分鐘使用三種不同喷 霧器喷霧及吸入5 pg伊洛前列素之PAP、pVR' SAp及SVR 變化。其報導，平均最大PVR變化在_38 〇%至·36.4%範圍 内，端視所用喷霧器而定。平均最大PAp變化為_21 8%至 •18.5%。SAP變化之個別值在·7.8%至_23%範圍内，且平 2最大SVR變化為-24.6%至_17.〇%，亦端視具體喷霧器而 定。Gessler 等人（Eur. Respir j 2〇〇1 ; 17:1419)報導類似 結果。 實例4 如實例3时洛前列素氣囊式吸入來治療另外六名患有 肺性高血壓（PH)之患者1等其他患者展現各種病因學， 包括肺動脈高血壓（PAH)、原發性肺動脈高血壓（ipAH) ' 門脈肺動脈高血愿及慢性血栓栓塞性動脈高血壓 (CTEPH)»在結果中確認’伊洛前列素氣囊式吸入達成期 望肺血管效應，其與彼等在實例3中所發現者不相上下。 此外，除了 SAP及SVR變化以外未觀察到不良效應，該等 變化為輕度且與彼等在習用伊洛前列素治療(即緩慢吸入 伊洛前列素）後所觀察到者相當。 164065.doc -32· 201249442 【圖式簡單說明】 圖1顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後 之平均肺動脈壓（PAP)(0 min :吸入前之基線）；n=4 ;平均 值土SEM ; *ρ<0·05，曼-懷氏等級-和測試（Mann-Whitney rank-sum test) 〇 圖2顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後 之肺血g阻力（PVR) (〇 min :吸入前之基線）；n=4 ,平均 值土SEM ; *p<〇.〇5，曼-懷氏等級·和測試。 圖3顯不肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後 之平均全身動脈壓（SAP) (0 min:吸入前之基線）；n=4, 平均值土SEM ; ns :不顯著，曼_懷氏等級_和測試。 圖4顯示肺動脈高血壓患者在氣囊式吸入伊洛前列素後 之全身血管阻力（SVR) (0 min:吸入前之基線）；η—;平 均值士SEM ; ns :不顯著，曼·懷氏等級_和測試。 164065.doc -33-