TW202341974A - 施用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其用於治療被診斷患有肺高壓或處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的方法，其中治療包括以下步驟 i)                   在第一治療期以氣霧化形式向受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二濃度高於第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將第一液體組合物和第二液體組合物霧化並且施用於受試者。

Description

施用方法
本發明涉及用於曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的吸入施用的方法、組合物和試劑盒。此外，本發明涉及用於治療肺高壓的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物產品以及包含不同濃度的曲前列尼溶液的試劑盒。
肺高壓是肺部血管內血壓升高的醫學病症。症狀包括呼吸急促、昏厥、疲倦、胸痛、腿部腫脹和心跳頻率增加。
根據WHO分類，存在五組肺高壓，其中這些組可進一步分為亞組。例如，WHO I組是指肺動脈高壓(PAH)，而WHO III組是指由於肺部疾病(如慢性阻塞性肺病，COPD)或慢性缺氧引起的肺高壓。作為進一步的示例，WHO IV組指的是慢性動脈阻塞。
根據患者診斷出的肺高壓的具體組或類型，有幾種可用的手術和藥物治療方法，後者包括施用血管活性物質，例如內皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑和前列腺素或前列腺素類似物。已經用於治療肺高壓的穩定的前列腺素類似物的一個示例是曲前列尼，其可以通過靜脈內或皮下輸注施用。雖然通過靜脈輸注施用曲前列尼可能與感染和敗血症的風險增加有關，但據報導通過皮下輸注施用曲前列尼會與相當大的疼痛有關。因此，作為替代方案，已經開發了用於吸入施用的曲前列尼製劑。
US 2020/0171044A1公開了一種治療肺高壓的方法，該方法包括使用特定的吸入設備通過吸入且進行一到三次呼吸向患有肺高壓的人施用15至90 µg的含有曲前列尼或其藥學上可接受的鹽的製劑的治療有效的單次事件劑量。施用的製劑分別具有1 mg/mL或2 mg/mL的曲前列尼濃度。
R. Voswinkel et al.在Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 22 (2009), p, 50 to 56中公開了以濃度為1 mg/mL和2 mg/mL的液體製劑形式使用特定的吸入設備進行兩次或三次呼吸施用30、45和60 µg劑量的曲前列尼。
K.S. Parikhet al. 在J. Cardiovasc. Pharmacol., Vol. 67, Number 4, p. 322 to 325中報導了複雜的滴定演算法，其達到包括72 µg曲前列尼的最大值，最初3次呼吸，然後是6次呼吸，最後達到12次呼吸，每天四遍，而每次呼吸都施用固定量的6 µg曲前列尼。
一種包含固體乾粉形式的曲前列尼的用於吸入的藥物產品(TYVASO DPI TM, United Therapeutics Corp.)在美國獲得批准。然而，幹粉劑的施用有幾個缺點，其包括，即(i. a.)，由於在不同的容器中提供不同的乾粉製劑、乾粉製劑的特定儲存條件和較短的儲存時間以及大量的廢料，因而操作複雜。
對於包含液體形式的曲前列尼(TYVASO ®, United Therapeutics Corp.)的唯一可商購的吸入藥物產品，同樣，已經開發了複雜的劑量方案，其中藥物產品在每天四個獨立的、等間隔的治療期中給藥。在治療的初始階段，藥物產品通過三次呼吸施用，每天四遍。該劑量每兩周增加三次呼吸，達到每個治療期九次呼吸的目標劑量，每天施加四遍。
這些複雜的劑量方案固有地承擔了由於人為錯誤而導致劑量過量或劑量不足的風險，因為必須計算和記錄不斷增加的吸入呼吸的確切次數，或者必須識別正確的容器，這給患者以及必要時給醫務人員帶來了沉重的負擔，尤其是重病和嚴重功能受限時。此外，由於包括多達12次吸入呼吸的每日多次吸入的頻繁施加，這些方案和劑量方案導致大量的吸入時間，這可能導致患者依從性差和患者停止治療。此外，多次連續吸入操作可能會導致繼發性不良反應，例如咳嗽、喉嚨痛等。
因此，本發明的一個目的是提供一種曲前列尼的吸入施用方法，如果可能的話，其可以在治療的所有階段實施簡化的施用方案，並因此在減少的總體每日吸入時間下降低過度給藥或劑量不足的風險，因此，在實施所需的吸入方案時，減少了需要這種治療的患者的負擔。根據本發明的以下描述、實施例和請求項，本發明的進一步的目的將變得清楚。
在第一方面，本發明涉及一種用於將曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物吸入施用給需要這種施用的受試者的方法，該方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
在另一方面，本發明提供了一種供使用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓或供使用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物產品，所述治療或預防包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
在第三方面，本發明提供了一種試劑盒，其包括 a)   包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；和 b)  包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 c)   包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物；以及 d)  軟霧吸入器； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，並且其中任選的所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度。
本發明人開發了一種使用軟霧吸入器吸入施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的顯著改進和簡化的方法。新的施用方法基於使用多種液體組合物，所述液體組合物包含不同濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其通過用軟霧吸入器吸入來施用。新的且改進的施用方法特別適用於肺高壓的治療並且允許更容易的給藥和施用方案，同時隨著時間的推移和跨越幾個滴定治療階段增加曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的劑量。本發明方法的優點包括但不限於例如：a)每次施用的呼吸次數減少，b)更方便和更容易遵循的施加方案(通過在所有治療階段保持相同的劑量學)，以及c)更容易過渡到下一個劑量水準(並因此下一個過渡階段)。本發明方法的進一步的優點包括但不限於改進的穩定性曲線(特別是與乾粉製劑相比時)、有利的儲存要求和顯著改進的適用性(例如獨立於受試者的實際方位(bearing)或位置)。
除非另有說明，否則本文所用的術語“治療”是指將化合物或組合物施用於受試者，以至少改善、減少或抑制受試者所經歷的疾病、障礙或病症(特別是肺高壓)的現有徵兆或症狀。
除非另有說明，否則本文所用的術語“預防”是指將化合物或組合物預防性地施用給未表現出疾病、障礙或病症(特別是肺高壓)的徵兆或症狀但預計或預期可能在沒有預防的情況下表現出此類徵兆或症狀。預防性治療至少可以減輕或部分改善預期的症狀或徵兆。
除非另有說明，否則本文使用的術語“氣溶膠化”是指將液體或液體組合物轉化為這種液體或液體組合物的液滴，這些液滴又小又輕，足以在空氣中攜帶以形成氣霧劑。因此，本文所用的術語“霧化”或“霧化的”是指將液體或液體組合物轉化為氣霧劑的過程以及該過程的結果。
如本文所使用的，術語“有效量”是指施用足以預防所治療的病症的症狀出現、或停止症狀惡化或治療和減緩或減輕或至少降低症狀的嚴重程度的相關化合物或組合物的量。有效量將以本領域技術人員理解的方式隨著患者年齡、性別、體重等而變化。
除非另有說明，否則本文使用的術語“事件”是指一個治療期，在此期間，一個劑量的相關化合物被施用給受試者/被受試者吸入，而一個治療期可以包括軟霧吸入器的一次或多次啟動。
除非另有說明，本文所使用的術語“劑量”是指在一次事件中施用給受試者的相關化合物的量。
除非另有說明，否則本文所用的術語“治療期”是指治療階段的持續時間，在該治療階段中受試者接受包含特定濃度的霧化形式的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體組合物。
除非另有說明，否則本文所使用的術語“受試者”或“個體”或“患者”可指任何受試者，特別是脊椎動物受試者，甚至更特別是哺乳動物受試者，其需要治療。合適的脊椎動物包括但不限於靈長類動物、鳥類、家畜動物(例如綿羊、牛、馬、驢、豬)、實驗室試驗動物(例如兔子、小鼠、大鼠、豚鼠、倉鼠)、伴侶動物 (例如貓、狗)和圈養的野生動物(例如狐狸、鹿、野狗)。優選的受試者、個體或患者是人，例如男人或女人，尤其是年齡至少為16歲或至少18歲，例如18至約90歲或約30至約80歲或約40至約75歲的成年男人或女人。
曲前列尼(2-[[(1R,2R,3aS,9aS)-2-羥基-1-[(3S)-3-羥基辛基] -2,3,3a,4,9,9a-六氫-1H-環戊基[g]萘-5-基]氧基]乙酸；CAS Nr. 81846-19-7)的分子量為390.52 g/mol，化學結構如下式(I, R = H)所示：
最重要的藥學上可接受的鹽包括但不限於曲前列尼鈉(R=Na)和曲前列尼二醇胺(曲前列尼二乙醇胺，R = H 2N(C 2H 4OH) 2)。此外，本文所指的曲前列尼的藥學上可接受的衍生物包括但不限於曲前列尼的羧酸酯(有時也稱為式(I)的曲前列尼的“酯前體藥物”，其中R是具有1至約25個碳原子或約6至約20個碳原子或約12至約20個碳原子，優選飽和的、無支鏈的烴基)，例如式(I)的曲前列尼棕櫚醇，其中R＝(CH 2) 15CH 3)。
根據第一方面，本發明涉及一種用於將曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物吸入施用給需要這種施用的受試者的方法，該方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；以及 ii)                在第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二濃度高於第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一濃度；以及 其中第一和第二液體組合物被霧化並使用軟霧吸入器施用於受試者。
本發明的方法特別適用於治療肺高壓。因此，在一個實施方案中，本發明涉及一種如上所定義的方法，其中待治療的受試者被診斷患有肺高壓。在特定的實施方案中，如上所定義的方法是用於治療肺高壓的方法。在一些實施方案中，肺高壓可以是特發性或原發性高血壓，或者換言之，是原因不明的肺高壓或遺傳性肺高壓。在其他實施方案中，肺高壓可以是繼發性肺高壓，其由已知的危險因素或潛在疾病引起，例如心臟和肺部疾病，如慢性缺氧、慢性阻塞性肺病(COPD)、間質性肺病、結締組織病、門靜脈高壓症、先天性心臟病、愛滋病毒感染、肺泡通氣不足等。因此，在特定的實施方案中，根據本發明要治療的患有肺高壓或處於發展肺高壓風險中的受試者被診斷為患有(既往或共存的)肺病和心臟病或如上所述的其他風險因素。
在一些實施方案中，所述肺高壓是肺動脈高壓，特別是如WHO I組肺高壓中所定義的肺動脈高壓。在其他實施方案中，肺高壓是與WHO III組定義的間質性肺病(PH-ILD)相關的肺高壓。
除了如上所定義的本發明第一方面的方法之外，在第二方面，本發明涉及一種供使用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓或供使用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物產品，其中所述治療或預防包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
在第三方面，本發明進一步涉及供使用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓的方法中或供使用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
在第四方面，本發明提供了用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓的方法或用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的方法，其中所述方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
下面討論的本發明的實施方案分別適用於本發明的方法、用於如上定義的治療肺高壓的方法的藥物產品或曲前列尼以及下文進一步定義的試劑盒。
在特定的實施方案中，第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度足以使得在第一治療期間所需的劑量可以用吸入完整劑量所需的少量吸入呼吸次數來施用(在第一個治療期施用)，例如通過約1至約3次呼吸或約2或3次呼吸或單次呼吸吸入來施用。
在進一步特定的實施方案中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第二液體組合物中的濃度足以使得在第二治療期期間所需的劑量可以用吸入完整藥物所需的少量吸入呼吸次數來施用劑量，例如通過約1至約3次呼吸或約2或3次呼吸或單次呼吸吸入來施用。在又一些特定的實施方案中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在任選的第三液體組合物中的濃度足以使得在任選的第三治療期期間所需的劑量可以用吸入完整藥物所需的少量吸入呼吸次數來施用，例如通過約1至約3次呼吸或約2或3次呼吸或單次呼吸吸入來施用。
優選地，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第二液體組合物中的濃度是第一液體組合物的濃度的約1.5至約2.5或約1.75至約2.25倍，或者換言之，第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度比第一液體組合物的濃度高約50％至約150％或約75％至約125％。在特定的實施方案中，第二液體組合物的濃度是第一液體組合物的濃度的大約兩倍。
肺高壓的常用療法包括緩慢增加曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的劑量(所謂的“滴定”效應)，直到以最終維持劑量施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，該最終維持劑量通常是第三劑量，但也可能是第二劑量。
因此，在優選的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其進一步包含步驟： iii)             在第二治療期之後的第三治療期以氣霧化形式施用包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三濃度高於第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二濃度，和 其中第三液體組合物被霧化並使用軟霧吸入器施用於受試者。
在特定的實施方案中，在第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度是在第一液體組合物中的濃度高約2至約4或約2.5至約3.5倍，或換言之，任選的第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度比在第一液體組合物中的濃度高約100％至約300％或約150％至約250％。
在進一步的實施方案中，與第一液體組合物中存在的量相比，第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度總計為約150%至約250%，或約175%至約225%，或約190%至約210％。
在進一步的實施方案中，與第一液體組合物中存在的量相比，在任選的第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度總計為約200%至約400%，或約250%至約350%，或約290%至約310%。
在一些實施方案中，第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三濃度是曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一濃度的約三倍。
與目前的治療方法相比，本發明的一個優點是在吸入過程中所需的呼吸次數顯著減少，一旦達到治療的維持劑量，目前的治療方法就需要多達9次呼吸或者甚至多達12次呼吸。此外，在一些實施方案中，根據本發明的方法允許保持一個治療過程中的相同的劑量學，或者換句話說，在整個治療過程中每次事件使用軟霧吸入器一次致動施用要施用的全部劑量的相同的劑量學。通過使用具有第一濃度、第二濃度和任選的第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體組合物，可以顯著減少吸入過程中的呼吸次數。優選地，本發明的方法和其他方面包括對於第一、第二和任選的第三液體組合物以相同的呼吸次數施用液體組合物。在本發明的一具體實施方案中，該方法包括將第一、第二和任選的第三液體組合物霧化並使用軟霧吸入器施用並且按每劑量一次呼吸(每次)施用。
然而，在進一步的實施方案中，也可能在治療期間增加施用於受試者的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的劑量。在這些情況下，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的(增加的)劑量可以通過增加每次事件中軟霧吸入器的致動次數來施用。
在進一步的特定實施方案中，本發明的方法和其他方面包括使用相同的軟霧吸入器將第一、第二和任選的第三液體組合物霧化和施用，而在本文中使用的術語“相同”是指完全相同的軟霧吸入器或同一軟霧吸入器的另一個樣本。這已被證明特別有益和令人驚訝，因為鑒於包含顯著不同(增加)的量的溶解曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或其衍生物的第一、第二和任選第三液體組合物的不同物理化學性質，這些液體組合物的氣溶膠的產生是意料之外的。
第一、第二和任選的第三濃度中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的(絕對)濃度應在使用軟霧吸入器施用時，針對一個劑量的施用，足以利用在較少呼吸中(例如在約一次至約5次或至約4次或至約3次呼吸中，優選在一次呼吸中)的施用提供足夠量的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物。
因此，在特定的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約1 mg/mL至約5 mg/mL或至約3 mg/mL的範圍內選擇。在一些實施方案中，第一濃度在約0.8 mg/mL至約2 mg/mL或約1 mg/mL至約2 mg/mL的範圍內選擇。在特定實施方案中，第一濃度在約1.2 mg/mL至約1.9 mg/mL或約1.4 mg/mL至約1.8 mg/mL，優選約1.5 mg/mL至約1.7 mg /mL的範圍內選擇，例如約1.6 mg/mL。
在進一步的特定實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約1.6 mg/L至約6 mg/mL或約2 mg/mL至約6 mg/mL的範圍內選擇。優選地，如上所述，第二液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物濃度的約兩倍。在一些實施方案中，第二液體組合物的濃度在約1.6 mg/mL或約1.8 mg/mL或約2 mg/mL至約3.8 mg/mL或至約4 mg/mL的範圍內選擇。在特定的實施方案中，濃度在約2.8 mg/mL至約3.6 mg/mL的範圍內，優選地在約3 mg/mL至約3.4 mg/mL的範圍內，例如約3.2 mg/mL。
在進一步的特定實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中任選的第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約2.4 mg/mL至約9 mg/mL或約3 mg/mL至約9 mg/mL的範圍內選擇。優選地，如上所述，任選的第三液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物濃度的約三倍。在一些實施方案中，第三液體組合物的濃度在約2.4 mg/mL至約6 mg/mL或約2.6 mg/mL或約2.8 mg/mL或約3 mg/mL至約6 mg/mL的範圍內選擇。在特定的實施方案中，任選的第三液體組合物中曲前列尼的濃度在約3.2 mg/mL至約5.0 mg/mL，優選約4.2 mg/mL至約5.0 mg/mL的範圍內選擇，例如4.9 mg/mL。
在一具體的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約1 mg/mL至約3 mg/mL的範圍內選擇，並且第二液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物中的曲前列尼的濃度的約兩倍。在一些實施方案中，該方法或藥物產品包含如上所定義的任選的第三液體組合物，其中第三液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物中曲前列尼濃度的約三倍。
在一具體的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中方法包括： i)                   在第一治療期以霧化形式向受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物； ii)                在第一治療期後的第二個治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 iii)             在第二治療期之後的第三治療期以氣霧化形式施用包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中在第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約1.2 mg/mL至約1.9 mg/mL或約1.5 mg/mL至約1.7 mg/mL的範圍內選擇；並且其中在第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約2.4 mg/mL至約3.8 mg/mL或約3 mg/mL至約3.4 mg/mL的範圍內選擇，或者是第一組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度的約兩倍；並且其中任選的第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約3.6 mg/mL至約5.7 mg/mL或約4.2 mg/mL至約4.9 mg/mL的範圍內選擇，或者是第一組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度的約三倍。
在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在第一個治療期間以單次事件(即在軟霧吸入器的單次啟動時)施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量在從約10 μg至約25 μg，優選從約15 μg至約20 μg的範圍內選擇。在這些實施方案中，當以約1.5至約1.7 mg/mL的濃度提供時，第一液體組合物優選地以約8.8 μL至約13.3 μL的量霧化。在一特定的實施方案中，在第一治療期間在單個事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是約18 μg。
在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在第二個治療期間單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量在約25 μg至約50 μg，優選約30 μg至約40 μg的範圍內選擇。在這些實施方案中，當以約3.0至約3.4 mg/mL的濃度提供時，第二液體組合物優選被霧化並以約8.8 μL至約13.3 μL的量施用。在一特定的實施方案中，在第二治療期期間在單個事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是約36 μg。
在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在任選的第三治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量在約40 μg至約70 μg、優選約45 μg至約60 μg的範圍內選擇。在這些實施方案中，當以約4.5至約4.9 mg/mL的濃度提供時，任選的第三液體組合物優選地被霧化並以約8.8 μL至約13.3 μL的量施用。在一個特定的實施方案中，在任選的第三治療期期間在單個事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量為約54 μg。
在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中將在如上定義的第一、第二和任選的第三治療期期間在單個事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量在一次呼吸中施用，在軟霧吸入器單次啟動時，每次在上面分配有一次計量劑量的曲前列尼或藥學上可接受的鹽或衍生物。
通常，在肺高壓的治療或預防中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物通常每天(即，在四個事件中)施用四次，每次施用之間通常間隔約4小時。因此，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的總日劑量是在單次事件中施用的單一劑量的劑量的約四倍。
因此，在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第一個治療期間以在約40 μg至約100 μg，例如約60 μg至約80 μg的範圍內選擇的日劑量施用於受試者。在特定實施方案中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第一個治療期間以約72 μg的日劑量施用於受試者。
在進一步的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第二治療期間以約100 μg至約200 μg或約130 μg至約170 μg範圍內選擇的日劑量施用於受試者。在一特定的實施方案中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第二治療期間以約144 μg的日劑量施用於受試者。
在進一步的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在任選的第三治療期期間以在約160 μg至約280 μg或約200 mg至約240 μg範圍內選擇的日劑量向受試者施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物。在一特定的實施方案中，曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第三治療期期間以約216 μg的日劑量施用於受試者。
在達到最後的第三治療期之前，如上定義的第一和第二治療期通常持續約兩周。第三個治療期被認為是維持期，並且通常會無限期地持續下去。
因此，在一些實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中第一治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。在一些實施方案中，第一治療期的持續時間為至少約10天，優選10或12至15天，特別是14天。
在一些實施方案中，第二治療期的持續時間大約與第一治療期一樣長。因此，在一些實施方案中，本發明涉及如上定義的方法或藥物產品，其中第二治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。在一些實施方案中，第二治療期的持續時間為至少約10天，優選10或12至15天，特別是14天。
在一些實施方案中，根據所治療的特定受試者的具體需要，可以延長第二治療期，然後轉為維持期。在這些情況下，沒有第三治療期。然而，優選地，所述方法或用於如上所定義的方法的藥物產品包括第三治療期，其為維持期。所述維持期可以無限期地持續或只要受試者需要這種治療即可。
包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體組合物可以是任何合適的液體組合物，其適用於使用軟霧吸入器吸入並且藥學上可接受。該組合物可以是100％水基的或醇基的，特別是乙醇基的。用於本發明的組合物可包含任何合適的賦形劑、佐劑、穩定劑和防腐劑或可不含它們。
因此，在一實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中第一、第二和任選的第三液體組合物各自包含其中溶解有曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體載體。
在特定的實施方案中，液體載體可包含一種或多種無機或有機溶劑，優選生理學上可接受的並且被認為對於通過吸入進行肺部施加是可接受的溶劑。在一些實施方案中，第一、第二或第三液體組合物的液體載體可各自為包含水性溶劑或溶劑混合物的水溶液。合適的溶劑包括水、乙醇、丙二醇及其二元或三元混合物。在一些實施方案中，液體組合物可包含水和醇例如乙醇或丙二醇，優選乙醇的混合物作為液體載體，例如包含約99%(v/v)至約1%(v/v)或約95%(v/v)至約10%(v/v)或約90%(v/v)至約50%(v/v)的水和相應量(加起來至100%(v/v))的醇，優選乙醇。在特定實施方案中，液體組合物包含水作為液體載體(不包含其他無機或有機溶劑)。
在進一步特定的實施方案中，第一和第二液體組合物以及任選的第三液體組合物可以都具有相同的液體載體。然而，在進一步的實施方案中，三種液體組合物中的兩種，例如第一和第二液體組合物，可具有相同或基本相同的液體載體，而三種液體組合物中的一種，例如第三液體組合物，可具有不同的液體載體，例如，包含不同的溶劑或不同比例的相同溶劑。在更進一步的具體實施方案中，兩種或所有三種液體組合物(視情況而定)可以具有不同的液體載體，例如，包含不同的溶劑或不同比例的相同溶劑。
在一些實施方案中，方法的第一、第二和任選的第三液體組合物或用於如上定義的方法的藥物產品還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。鑒於曲前列尼或其鹽在水性溶劑系統中的溶解度的pH依賴性，第一、第二和任選的第三液體組合物可包含藥學上可接受的緩衝劑，例如檸檬酸鈉或本領域技術人員已知的其他物質。為了藥物產品的長期穩定性，還可以包含藥學上可接受的螯合劑例如EDTA或其他。此外，第一、第二和任選的第三液體組合物可包含藥學上可接受的防腐劑，例如陽離子表面活性劑，如苯紮氯銨(因為該產品旨在是多劑量無菌的)。
曲前列尼可作為游離酸或以其藥學上可接受的鹽或衍生物的形式使用。曲前列尼的合適的鹽或衍生物是技術人員已知的並且包括但不限於如上所述的曲前列尼鈉和曲前列尼二乙醇胺。合適的曲前列尼衍生物包括但不限於曲前列尼的羧酸酯，例如如上所述的曲前列尼棕櫚酸酯。優選地，曲前列尼在每個治療期間以相同的形式使用。
因此，在特定的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法中的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，或涉及如下定義的試劑盒，其中在第一、第二和任選的第三液體組合物中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物是曲前列尼鈉或曲前列尼二乙醇胺(二醇胺)，特別是曲前列尼鈉。
本發明使用軟霧吸入器或換句話說，軟霧吸入設備施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物。合適的軟霧吸入器是技術人員已知的並且例如在US 2014/076308 A1或WO 2018/197730 A1中有所描述。有幾種不同類型的軟霧吸入器可以使用，它們基於不同的霧化方法。一些軟霧吸入器基於振動膜，例如Philips InnoSpire等，而其他軟霧吸入器利用加壓液體和/或推進劑來霧化組合物。
在本發明的上下文中，包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的液體組合物，在特定實施方案中，當使用軟霧吸入器霧化時，具有約1 μm至約10 μm或約2 μm至約8 μm或約4 μm至約6 μm的質量中數氣動粒徑(MMAD)。
具體而言，本發明涉及一種方法和用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中軟霧吸入器適於產生氣溶膠或平均速度為1.0至2.5 m/s，優選1.3至2.1 m/s的第一、第二和任選的第三液體組合物的氣溶膠羽流。
在優選的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中軟霧吸入器適於在大氣壓(非加壓形式)下容納包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物。優選地，軟霧吸入器也不使用推進劑氣體(例如氫氟烷烴(HFA)，例如HFA-134a或HFA-227)來霧化或氣霧化相應的液體組合物。
在本發明的上下文中使用的優選吸入器是純機械和手動軟霧吸入器，其不使用電裝置來氣霧化組合物。
因此，在一些優選的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中軟霧吸入器適於通過完全機械機制，優選通過不包括電子裝置的機制霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物。
不依賴於加壓氣霧劑或電動裝置來霧化組合物的機械軟霧吸入器通常使用特定的噴嘴來霧化液體組合物。這樣的噴嘴包括但不限於基於羅利(Raleigh)原理的噴嘴，或渦流噴嘴或衝擊型噴嘴。
在優選的實施方案中，本發明涉及一種方法或用於如上定義的方法的藥物產品或用於如上定義的治療或預防肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中軟霧化吸入器包括用於霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的噴嘴。
在特別優選的實施方案中，軟霧吸入器包含適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的在約50至約350巴範圍內，或在約50巴至約250巴或約100至約250巴的範圍內的工作壓力的泵送單元。優選地，泵送單元是機械的並且由用戶手動操作。
在本發明的特定實施方案中，軟霧吸入器是衝擊型軟霧吸入器，其具有至少一個噴嘴，該噴嘴具有適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的至少兩束射流的至少兩個噴射通道，至少兩束射流相交以產生氣溶膠。在進一步的特定實施方案中，至少兩個噴射通道被適配或定位成使得從其噴射的至少兩個液體射流撞擊以產生相應液體組合物的氣溶膠。在進一步的特定實施方案中，衝擊式軟霧吸入器具有兩個噴射通道。在進一步的實施方案中，噴射通道的直徑在約4 μm至約15 μm或約6 μm至約12 μm或約8 μm至約10 μm的範圍內。
在本發明的優選實施方案中，軟霧吸入器是一種掌上型吸入設備，即可以由使用者的單手或雙手握持和操作的設備，其用於遞送用於吸入治療的霧化的醫學活性氣霧劑，其包括： (a) 具有面向用戶的一側的外殼； (b) 衝擊型噴嘴，其用於通過至少兩個液體射流的碰撞產生所述霧化氣溶膠，所述噴嘴牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼固定不動； (c) 設置在所述外殼內的流體貯存器；以及 (d) 被佈置在所述外殼內的泵送單元，所述泵送單元具有 - 流體連接到所述流體貯存器的上游端； - 流體連接到所述噴嘴的下游端； 其中所述泵送單元適於將所述流體從所述流體貯存器泵送至所述噴嘴； 其中所述泵送單元還包括： (i) 具有上游端的立管，其中所述立管 - 適合用作所述泵送單元中的活塞，以及 - 牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼不動；以及 (ii) 位於所述立管上游的中空圓筒，其中所述立管的上游端插入所述圓筒中，使得所述圓筒能在所述立管上縱向移動； (iii) 可鎖定裝置，其用於在鎖定時存儲勢能並且在解鎖時釋放所存儲的能量，該裝置佈置在所述圓筒外部並機械地耦合到所述圓筒，使得解鎖所述裝置導致所述圓筒朝向所述泵送單元的所述下游端的推進縱向運動。
這種吸入設備例如在WO2018/197730A1中有所描述，其內容通過引用整體併入本文。這種用純機械壓力源操作的軟霧吸入設備的一個優點是，例如，這種軟霧吸入設備使得具有不同的液體載體和濃度的溶解的活性物質(例如曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物)的多種液體組合物能霧化，從而導致與霧化相關的物理性質(例如密度、黏度、蒸氣壓和/或表面張力)的廣泛可變性，尤其是當用衝擊型噴嘴霧化時。
在第五方面，本發明進一步涉及包含軟霧吸入器和包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的試劑盒。所述試劑盒優選地還包括用於實施所述方法的說明書，特別是關於施用包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體組合物的說明書。應當注意，結合所述方法或用於如上所定義的藥物產品或用於上述定義的根據本發明第一至第四方面的治療或預防肺高壓的方法的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物所公開的所有實施方案同樣適用於本發明的該第五方面的試劑盒。
因此，本發明還涉及一種試劑盒，其包括 a) 包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；和 b) 包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 c) 包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，並且其中任選的所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度。
包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和第三液體組合物如上文針對根據本發明第一至第四方面的方法或藥物產品所定義。
因此，在一些實施方案中，本試劑盒的第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一濃度是在約1 mg/mL至約5 mg/mL或至約3 mg/mL的範圍內選擇。在一些實施方案中，第一濃度是在約0.8 mg/mL至約2 mg/mL或約1 mg/mL至約2 mg/mL的範圍內選擇。在特定實施方案中，第一濃度是在約1.2 mg/mL至約1.9 mg/mL或約1.4 mg/mL至約1.8 mg/mL，優選約1.5 mg/mL至約1.7 mg/mL的範圍內選擇，例如約1.6 mg/mL。在一些實施方案中，第一濃度是在約1 mg/mL至約2 mg/mL的範圍內。在特定的實施方案中，第一濃度是在約1.4 mg/mL至1.8 mg/mL的範圍內，優選地在1.5 mg/mL至1.7 mg/mL的範圍內。
在一些實施方案中，第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二濃度是在約1.6 mg/L至約6 mg/mL或約2 mg/mL至約6 mg/mL的範圍內選擇。優選地，如上所述，第二液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物濃度的約兩倍。在一些實施方案中，第二液體組合物的濃度在約1.6 mg/mL或約1.8 mg/mL或約2 mg/mL至約3.8 mg/mL或至約4 mg/mL的範圍內選擇。在特定的實施方案中，濃度是在約2.8 mg/mL至約3.6 mg/mL，優選地在約3 mg/mL至約3.4 mg/mL的範圍內選擇，例如約3.2 mg/mL。
任選的第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三濃度在約2.4 mg/mL至約9 mg/mL或約3 mg/mL至約9 mg/mL的範圍內選擇。優選地，如上所述，任選的第三液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物濃度的約三倍。在一些實施方案中，第三液體組合物的濃度在約2.4 mg/mL至約6 mg/mL或約2.6 mg/mL或約2.8 mg/mL或約3 mg/mL至約6 mg/mL內選擇。在特定的實施方案中，任選的第三液體組合物中曲前列尼的濃度是在約3.2 mg/mL至約5.0 mg/mL，優選約4.2 mg/mL至約5.0 mg/mL的範圍內選擇，例如4.9 mg/mL。
在特定實施方案中，本發明涉及如上所定義的試劑盒，其中在第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在約1 mg/mL至約3 mg/mL，特別是約1.5 mg/mL至1.7 mg/mL的範圍內選擇，如上所定義的，並且在第二液體組合物中曲前列尼的濃度是在第一液體組合物中曲前列尼的濃度的約兩倍。在一些實施方案中，試劑盒包含如上所定義的任選的第三液體組合物，其中第三液體組合物中曲前列尼的濃度是第一液體組合物中曲前列尼濃度的約三倍。
為了提高治療效率和易用性，包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的液體組合物優選在單獨的容器中或替代地在單獨的軟霧吸入器中提供。
因此，在一些實施方案中，包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物分別提供在第一、第二和任選的第三容器中。
在進一步的實施方案中，該試劑盒包含第一、第二和任選的第三軟霧吸入器，其中每個軟霧吸入器包含第一、第二和任選的第三液體組合物中的一種。該組合物優選以用於軟霧吸入器的藥筒形式提供並且可以單獨提供或預先插入。
因此，在一些實施方案中，根據本發明的試劑盒包括單個軟霧吸入器，其適於連續接收第一、第二和任選的第三液體組合物並使所述組合物霧化。在這種情況下，包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物提供在單獨的容器中，其中容器優選是用於軟霧吸入器的藥筒。
在一個特定的實施方案中，試劑盒包括， a) 包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；和 b) 包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 c) 包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物；和 d) 軟霧吸入器； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，並且其中任選的所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度；其中每種液體組合物在單獨的容器中提供。
在特定的實施方案中，本文所指的分別容納第一、第二和任選的第三液體組合物的容器的尺寸設計成包括相應液體組合物，該相應液體組合物的量足以從其分配多個劑量的相應液體。在特定實施方案中，容器具有約2 mL至約8 mL或約3 mL至約6 mL或約4 mL至約5 mL的用於容納相應液體組合物的內部體積。因此，在進一步優選的實施方案中，如本文所指的容器適於容納至少約1至約25、或約3至約15或約5至約10個日劑量的相應液體組合物。
在進一步的實施方案中，根據本發明該方面的試劑盒包含軟霧吸入器，其適於通過完全機械機制(優選通過不包括如上所述的電子裝置的機制)霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物。
在優選的實施方案中，本試劑盒包含的軟霧吸入器包含泵送單元，該泵送單元適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的在約50到約350巴內的範圍的工作壓力。優選地，泵送單元是機械的並且由用戶手動操作。
在本發明試劑盒的進一步優選實施方案中，軟霧吸入器是衝擊型軟霧吸入器，其具有至少一個噴嘴，該噴嘴具有至少兩個噴射通道，該至少兩個噴射通道適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一、第二和任選的第三液體組合物的至少兩個射流，所述至少兩個射流交叉以產生氣霧劑。在進一步優選的實施方案中，至少兩個噴射通道被適配或定位成使得從其噴射的至少兩個液體射流撞擊以產生相應液體組合物的氣溶膠。
在本試劑盒的又一優選實施方案中，所述軟霧吸入器是用於遞送用於吸入治療的霧化的醫學活性氣霧劑的掌上型吸入設備，其包括： (a) 具有面向用戶的一側的外殼； (b) 衝擊型噴嘴，其用於通過至少兩個液體射流的碰撞產生所述霧化氣溶膠，所述噴嘴牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼固定不動； (c) 設置在所述外殼內的流體貯存器；以及 (d) 被佈置在所述外殼內的泵送單元，所述泵送單元具有 - 流體連接到所述流體貯存器的上游端； - 流體連接到所述噴嘴的下游端； 其中所述泵送單元適於將所述流體從所述流體貯存器泵送至所述噴嘴； 其中所述泵送單元還包括： (i) 具有上游端的立管，其中所述立管 - 適合用作所述泵送單元中的活塞，以及 - 牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼不動；以及 (ii) 位於所述立管上游的中空圓筒，其中所述立管的上游端插入所述圓筒中，使得所述圓筒能在所述立管上縱向移動； (iii) 可鎖定裝置，其用於在鎖定時存儲勢能並且在解鎖時釋放所存儲的能量，該裝置佈置在所述圓筒外部並機械地耦合到所述圓筒，使得解鎖所述裝置導致所述圓筒朝向所述泵送單元的所述下游端的推進縱向運動。
本發明還涉及以下帶編號的條款。
1. 一種用於將曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物吸入施用給需要這種施用的受試者的方法，該方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用。
2. 根據條款1所述的方法，其中受試者被診斷患有肺高壓或受到發展為肺高壓的危險。
3. 一種用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物產品，其中所述治療包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
4. 根據條款1所述的方法或者藥物產品，其還包括以下步驟： iii)             在所述第二治療期之後的第三治療期以氣霧化形式施用包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第三液體組合物霧化並且施用於所述受試者。
5. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約1 mg/mL到約3 mg/mL的範圍內選擇。
6. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約2 mg/mL到約4 mg/mL的範圍內選擇。
7. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約3 mg/mL到約6 mg/mL的範圍內選擇。
8. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物各自是包含水性溶劑或溶劑混合物的水溶液。
9. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
10. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述第一治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。
11. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述第二治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。
12. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第一治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約10 μg至約25 μg，優選約15 μg至約20 μg的範圍內選擇。
13. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第二治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約25 μg至約50 μg，優選約30 μg至約40 μg的範圍內選擇。
14. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中在所述第三治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約40 μg至約70 μg，優選約45 μg至約60 μg的範圍內選擇。
15. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中將在單次事件中在所述第一、第二和任選的第三治療期施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量各自是在單次啟動上面被分配有單次計量劑量的曲前列尼或藥學上可接受的鹽或衍生物的所述軟霧吸入器後在一次呼吸中施用。
16. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在所述第一治療期期間以在約40 μg至約100 μg的範圍內選擇的每日劑量施用給所述受試者。
17. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在所述第二治療期期間以在約100 μg至約200 μg的範圍內選擇的每日劑量施用於所述受試者。
18. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第三治療期期間以在約160 µg至約280 µg的範圍內選擇的每日劑量施用於所述受試者。
19. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述第一、第二和任選的第三液體組合物中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物是曲前列尼鈉。
20. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器適於產生所述第一、第二和任選的第三液體組合物的氣溶膠或平均速度為1.0至2.5 m/s，優選1.3至2.1 m/s的氣溶膠羽流。
21. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器適於容納在大氣壓下(非加壓形式)的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物。
22. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器適合於通過完全機械的機制，優選通過不包括電子裝置的機制來霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物。
23. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器包含用於霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或其衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的噴嘴。
24.根據條款3所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器包含泵送單元，所述泵送單元適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的在約50至約350巴範圍內的工作壓力。
25. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器是具有至少一個噴嘴和至少兩個噴射通道的衝擊型軟霧吸入器，所述衝擊型軟霧吸入器適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的至少兩個射流，所述至少兩個射流交叉以產生氣霧劑。
26. 根據前述條款中的任一者所述的方法或者藥物產品，其中所述軟霧吸入器是用於遞送用於吸入治療的霧化的醫學活性氣霧劑的掌上型吸入設備，其包括： (a) 具有面向用戶的一側的外殼； (b) 衝擊型噴嘴，其用於通過至少兩個液體射流的碰撞產生所述霧化氣溶膠，所述噴嘴牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼固定不動； (c) 設置在所述外殼內的流體貯存器；以及 (d) 被佈置在所述外殼內的泵送單元，所述泵送單元具有 - 流體連接到所述流體貯存器的上游端； - 流體連接到所述噴嘴的下游端； 其中所述泵送單元適於將所述流體從所述流體貯存器泵送至所述噴嘴； 其中所述泵送單元還包括： (i) 具有上游端的立管，其中所述立管 - 適合用作所述泵送單元中的活塞，以及 - 牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼不動；以及 (ii) 位於所述立管上游的中空圓筒，其中所述立管的上游端插入所述圓筒中，使得所述圓筒能在所述立管上縱向移動； (iii) 可鎖定裝置，其用於在鎖定時存儲勢能並且在解鎖時釋放所存儲的能量，該裝置佈置在所述圓筒外部並機械地耦合到所述圓筒，使得解鎖所述裝置導致所述圓筒朝向所述泵送單元的所述下游端的推進縱向運動。
27. 一種治療患有肺高壓的受試者的肺高壓的方法，該方法包括根據條款1所述的吸入施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的方法。
28. 根據前述條款中任一項所述的方法或藥物產品，其中所述肺高壓是肺動脈高壓。
29. 根據條款28所述的方法或藥物產品，其中所述肺動脈高壓是WHO I組或WHO III組肺動脈高壓。
30. 一種試劑盒，其包括 a) 包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；和 b) 包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 c) 包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，並且其中任選的所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度。
31. 根據條款30所述的試劑盒，其中在所述第一、所述第二和任選的所述第三容器中分別提供包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物。
32. 根據條款31所述的試劑盒，其還包括第一、第二和任選的第三軟霧吸入器，其中每個軟霧吸入器包含所述第一、所述第二和任選的所述第三藥筒中的一種。
33. 根據條款31所述的試劑盒，其還包括適於連續接收所述第一、第二和任選的第三藥筒的單個軟霧吸入器。
34. 根據條款30至33中任一項所述的試劑盒，其還包括所述第一容器、第二容器和任選的第三容器的使用說明書。
以下實施例用於說明本發明，然而，不應將所述實施例理解為限制本發明的範圍。
實施例
實施例 1 ：
配製濃度為1.0 mg/mL的曲前列尼鈉在水中的液體透明溶液，其裝入具有兩個直徑為8 µm的噴射通道、15µL的劑量體積和250巴的操作壓力的衝擊式軟霧吸入器中，如以下實施例5中進一步描述的。噴霧實驗導致形成具有表1中總結的特徵的氣溶膠羽流，而“事件持續時間”[s]表示軟霧吸入器單次啟動而產生氣溶膠羽流所需的時間跨度，“Dv 10/50/90" [µm]表示液滴尺寸分佈的體積參數，“V＜10/＜5 µm” [%]表示直徑小於10 µm/5 µm的所有液滴的體積，“GSD”[µm]表示幾何標準差，“St dev”表示標準差，“N”表示實驗次數，“St error”表示標準誤差，“CI”表示置信區間，“RSD”表示相對標準差。
表1：使用衝擊型軟霧吸入器霧化1.0 mg/mL曲前列尼水溶液時獲得的液滴大小分佈結果
平均 St dev N St error CI 95% RSD
事件時長/ s 1.76 0.03 6 0.01 0.03 1.69%
Dv10 /μm 1.33 0.34 6 0.14 0.35 25.20%
Dv50 / μm 5.32 0.37 6 0.15 0.39 6.92%
Dv90 / μm 12.48 2.16 6 0.88 2.27 17.33%
V ＜ 10μm / % 83.63 4.88 6 1.99 5.12 5.84%
GSD / μm 3.31 0.29 6 0.12 0.31 8.89%
V ＜ 5 μm / % 46.75 3.75 6 1.53 3.94 8.03%
使用鐳射衍射系統(來自Malvern的Spraytec設備)測量生成的氣溶膠的相應的液滴尺寸分佈，如圖1所示。從圖中可以看出，液滴尺寸分佈的最大值在5微米以下。更具體地說，所有液滴中的83.6%的直徑低於10 µm，所有液滴中的46.8%的直徑低於5 µm。
實施例 2 ：
在該實施例中，研究了如實施例1和5中所述的所選擇的軟霧吸入器的長期性能的適用性，所選擇的軟霧吸入器用於產生包含曲前列尼鈉的氣霧劑。該設備在6次啟動系列中啟動120次，事件持續時間(單次啟動而產生氣溶膠羽流所需的時間跨度)以及顆粒(液滴)尺寸分佈針對每一系列6次啟動確定。結果總結在表2和圖2中，如下所示： 表2：衝擊型軟霧吸入器與1.0 mg/mL曲前列尼水溶液組合獲得的平均液滴大小分佈結果
參數 終生表現
平均  (n=120) 標準偏差
事件持續時間[s] 1.68 0.08
Dv10 [μm] 2.05 0.08
Dv50 [μm] 5.71 0.19
Dv90 [μm] 14.23 2.14
作為這項長期研究的結果，發現事件持續時間以及粒度分佈在120次啟動後保持穩定。
實施例 3 ：
製備濃度為5.0 mg/mL的游離曲前列尼在水中的液體透明溶液，並裝入與實施例1中所述相同的衝擊型軟霧吸入器中。噴霧實驗導致形成具有與表3中所總結的特徵的氣溶膠羽流。
表3：衝擊型軟霧吸入器與5.0 mg/mL曲前列尼水溶液組合獲得的液滴大小分佈結果
平均 St dev N St error CI 95% RSD
事件持續時間/ s 1.40 0.01 6 0.00 0.01 0.47%
Dv10 /μm 2.73 0.01 6 0.01 0.02 0.52%
Dv50 / μm 4.75 0.02 6 0.01 0.02 0.38%
Dv90 / μm 7.99 0.03 6 0.01 0.03 0.35%
V ＜ 10μm / % 97.35 0.07 6 0.03 0.07 0.07%
GSD / μm 3.87 0.28 6 0.12 0.30 7.34%
V ＜ 5 μm / % 54.84 0.34 6 0.14 0.36 0.63%
相應的液滴尺寸分佈是用鐳射衍射系統(來自Malvern的Spraytec設備)測量的，如圖3所示。從圖中可以看出，液滴尺寸分佈的最大值低於5 µm。更具體地說，97%的液滴直徑低於10 µm，幾乎55%的液滴直徑低於5 µm。
實施例 4 ：
製備游離曲前列尼在含有50%的水和50%的乙醇(v/v)的溶液中的濃度為5.0 mg/mL的液體透明溶液，並將其裝入與實施例1中所述相同的衝擊型軟霧吸入器設備中。噴霧實驗導致形成具有下表4中總結的特徵的氣溶膠羽流。
表4：衝擊型軟霧吸入器與5.0 mg/ml的曲前列尼的水/乙醇(50%/50%v/v)溶液組合獲得的液滴大小分佈結果
平均 St dev N St error CI 95% RSD
事件持續時間/ s 2.95 0.06 6 0.03 0.07 2.16%
Dv10 /μm 2.40 0.06 6 0.02 0.06 2.34%
Dv50 / μm 5.88 0.41 6 0.17 0.43 6.95%
Dv90 / μm 22.38 3.45 6 1.41 3.62 15.43%
V ＜ 10μm / % 74.13 4.00 6 1.63 4.20 5.40%
GSD / μm 3.31 0.16 6 0.07 0.17 4.91%
V ＜ 5 μm / % 41.75 2.90 6 1.18 3.04 6.94%
相應的液滴尺寸分佈是用鐳射衍射系統(Malvern的Spraytec設備)測量的，如圖4所示。可以看出，所有液滴中的74.1%的直徑小於10 µm，所有液滴中的41.8%的直徑小於5 µm。
實施例 5：
圖5顯示了適用於方法實現的軟霧吸入器(10)、使用的組合物以及根據本發明的包括吸入設備(20)和插入吸入設備的藥筒或容器(30)形式的貯存器的可更換試劑盒。吸入設備(20)具有帶下部(22)的外殼(21)，該下部可以從吸入設備(20)上拆下並移除，以打開外殼(21)並允許進入接收單元(23)，接收單元(23)中可插入可更換容器(30)。接收單元(23)還具有連接單元(24)，連接單元(24)適於可釋放地和流體地連接到可更換容器(30)的連接埠(32)。
吸入設備(20)還具有位於吸入設備下游端的噴嘴(25)，其用於分別霧化提供在可更換容器(30)中的第一、第二或第三液體組合物。吸入設備還具有佈置在外殼(21)內的泵送單元(40)。泵送單元流體(經由接收單元(23)的連接單元(24))連接到容器(30)和噴嘴(25)並且適於在從容器(30)到噴嘴(25)的下游方向上分別泵送第一、第二或第三液體組合物。
泵送單元(40)具有流體連接至可更換容器(30)的上游端(41)；流體連接到噴嘴(25)的下游端(42)；其中泵送單元(40)還包括(i)具有上游端(44)的立管(43)，其中立管(43)適於用作泵送單元(40)中的活塞，並且其中立管(43)牢固地固定到外殼(21)的面向用戶的(下游)側，以相對於外殼(21)不動；(ii)位於立管(43)上游的中空圓筒(45)，其中立管(44)的上游端插入圓筒(45)中，使得圓筒(45)可在立管(43)上縱向移動。
還如圖5所示，泵送單元(40)包括(iii)用於在鎖定時存儲勢能並在解鎖時釋放存儲的能量的可鎖定裝置(46)，裝置(46)佈置在圓筒(45)外部，並且機械耦合到圓筒(45)，使得解鎖裝置(46)導致圓筒(45)朝向泵送單元(42)的下游端進行縱向推進運動。
10:軟霧吸入器 20:吸入設備 21:外殼 22:外殼的下部 23:接收單元 24:連接單元 25:噴嘴 30:藥筒或容器 32:連接埠 40:泵送單元 41:上游端 42:下游端 43:立管 44:上游端 45:中空圓筒 46:裝置
[圖1]描述了在使用衝擊型軟霧吸入器霧化1 mg/mL曲前列尼水溶液時產生的液滴尺寸分佈(DSD)曲線。 [圖2]顯示了在用衝擊型軟霧吸入器霧化1 mg/mL曲前列尼水溶液時生成的DSD曲線。顯示的結果是120次設備驅動的平均DSD。 [圖3]顯示了在使用衝擊型軟霧吸入器霧化5 mg/mL曲前列尼水溶液時生成的DSD曲線。 [圖4]描述了在使用衝擊型軟霧吸入器霧化5 mg/mL曲前列尼水/乙醇溶液(50%/50%(v/v))時生成的DSD曲線。 [圖5]描繪了插入容器的衝擊型軟霧吸入器的剖視圖。
10:軟霧吸入器
20:吸入設備
21:外殼
22:外殼的下部
23:接收單元
24:連接單元
25:噴嘴
30:藥筒或容器
32:連接埠
40:泵送單元
41:上游端
42:下游端
43:立管
44:上游端
45:中空圓筒
46:裝置

Claims (35)

  1. 一種供使用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓或供使用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的藥物產品，其中所述治療或預防包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
  2. 一種供使用於治療被診斷患有肺高壓的受試者的肺高壓的方法中或供使用於預防處於發展為肺高壓風險的受試者的肺高壓的方法中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
  3. 如請求項1所述的供使用的藥物產品或如請求項2所述的供使用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述治療還包括以下步驟： iii)             在所述第二治療期之後的第三治療期以氣霧化形式施用包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第三液體組合物霧化並且施用於所述受試者。
  4. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約1 mg/mL到約3 mg/mL的範圍內選擇。
  5. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約2 mg/mL到約4 mg/mL的範圍內選擇。
  6. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的濃度在從約3 mg/mL到約6 mg/mL的範圍內選擇。
  7. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物各自是包含水性溶劑或溶劑混合物的水溶液。
  8. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物還包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
  9. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述第一治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。
  10. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述第二治療期的持續時間在約1天至約15天的範圍內選擇。
  11. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第一治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約10 μg至約25 μg，優選約15 μg至約20 μg的範圍內選擇。
  12. 如上述請求項中任一項所述的供施用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第二治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約25 μg至約50 μg，優選約30 μg至約40 μg的範圍內選擇。
  13. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中在所述第三治療期期間在單次事件中施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量是在約40 μg至約70 μg，優選約45 μg至約60 μg的範圍內選擇。
  14. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中將在單次事件中在所述第一、第二和任選的第三治療期施用的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的量各自是在單次啟動上面被分配有單次計量劑量的曲前列尼或藥學上可接受的鹽或衍生物的所述軟霧吸入器後在一次呼吸中施用。
  15. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在所述第一治療期期間以在約40 μg至約100 μg的範圍內選擇的每日劑量施用給所述受試者。
  16. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在所述第二治療期期間以在約100 μg至約200 μg的範圍內選擇的每日劑量施用於所述受試者。
  17. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物在第三治療期期間以在約160 µg至約280 µg的範圍內選擇的每日劑量施用於所述受試者。
  18. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述第一、第二和任選的第三液體組合物中的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物是曲前列尼鈉。
  19. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器適於產生所述第一、第二和任選的第三液體組合物的氣溶膠或平均速度為1.0至2.5 m/s，優選1.3至2.1 m/s的氣溶膠羽流。
  20. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器適於容納在大氣壓下的包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物。
  21. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器適合於通過完全機械的機制，優選通過不包括電子裝置的機制來霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物。
  22. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器包含用於霧化包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或其衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的噴嘴。
  23. 如上述請求項中任一項所述的供使用的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器包含泵送單元，所述泵送單元適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的在約50至約350巴範圍內的工作壓力。
  24. 如上述請求項中任一項所述的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器是具有至少一個噴嘴和至少兩個噴射通道的衝擊型軟霧吸入器，所述衝擊型軟霧吸入器適於產生包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、第二和任選的第三液體組合物的至少兩個射流，所述至少兩個射流交叉以產生氣霧劑。
  25. 如上述請求項中任一項所述的藥物產品或曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物，其中所述軟霧吸入器是用於遞送用於吸入治療的霧化的醫學活性氣霧劑的掌上型吸入設備，其包括： (a) 具有面向用戶的一側的外殼； (b) 衝擊型噴嘴，其用於通過至少兩個液體射流的碰撞產生所述霧化氣溶膠，所述噴嘴牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼固定不動； (c) 設置在所述外殼內的流體貯存器；以及 (d) 被佈置在所述外殼內的泵送單元，所述泵送單元具有 - 流體連接到所述流體貯存器的上游端； - 流體連接到所述噴嘴的下游端； 其中所述泵送單元適於將所述流體從所述流體貯存器泵送至所述噴嘴； 其中所述泵送單元還包括： (i)       具有上游端的立管，其中所述立管 -             適合用作所述泵送單元中的活塞，以及 -             牢固地固定在所述外殼的所述面向用戶的一側，以便相對於所述外殼不動；以及 (ii)    位於所述立管上游的中空圓筒，其中所述立管的上游端插入所述圓筒中，使得所述圓筒能在所述立管上縱向移動； (iii)  可鎖定裝置，其用於在鎖定時存儲勢能並且在解鎖時釋放所存儲的能量，該裝置佈置在所述圓筒外部並機械地耦合到所述圓筒，使得解鎖所述裝置導致所述圓筒朝向所述泵送單元的所述下游端的推進縱向運動。
  26. 一種將曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物吸入施用到需要這種施用的受試者的方法，該方法包括以下步驟： i)                   在第一治療期以氣霧化形式向所述受試者施用包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物，以及 ii)                在所述第一治療期後的第二治療期中以霧化形式向所述受試者施用包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，以及 其中使用軟霧吸入器將所述第一液體組合物和所述第二液體組合物霧化並且施用於受試者。
  27. 如請求項26所述的方法，其中所述受試者被診斷患有肺高壓或處於發展為肺高壓的風險中。
  28. 一種治療患有肺高壓的受試者的肺高壓或預防處於發生肺高壓的風險下的受試者的肺高壓的方法，該方法包括如請求項26或27所述的吸入施用曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的方法。
  29. 如上述請求項中任一項所述的方法或藥物產品，其中所述肺高壓是肺動脈高壓。
  30. 如請求項29所述的方法或藥物產品，其中所述肺動脈高壓是WHO I組或WHO III組肺動脈高壓。
  31. 一種試劑盒，其包括 a) 包含第一濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第一液體組合物；和 b) 包含第二濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第二液體組合物；並且任選地 c) 包含第三濃度的曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的第三液體組合物； 其中所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度高於所述第一液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一濃度，並且其中任選的所述第三液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第三濃度高於所述第二液體組合物中曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第二濃度。
  32. 如請求項31所述的試劑盒，其中在所述第一、所述第二和任選的所述第三容器中分別提供包含曲前列尼或其藥學上可接受的鹽或衍生物的所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物。
  33. 如請求項31或32所述的試劑盒，其還包括第一、第二和任選的第三軟霧吸入器，其中每個軟霧吸入器包含所述第一、所述第二和任選的所述第三液體組合物中的一種。
  34. 如請求項32所述的試劑盒，其還包括適於連續接收所述第一、第二和任選的第三容器的單個軟霧吸入器。
  35. 如請求項31至34中任一項所述的試劑盒，其還包括所述第一容器、第二容器和任選的第三容器的使用說明書。
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