TW201247627A - Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl TGR5 receptor modulators - Google Patents

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TW201247627A
TW201247627A TW101115262A TW101115262A TW201247627A TW 201247627 A TW201247627 A TW 201247627A TW 101115262 A TW101115262 A TW 101115262A TW 101115262 A TW101115262 A TW 101115262A TW 201247627 A TW201247627 A TW 201247627A
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alkyl
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aryl
cycloalkyl
hydrogen
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TW101115262A
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Jeffrey A Robl
Lawrence J Kennedy
Steven J Walker
Jun Li
Haixia Wang
William N Washburn
Saleem Ahmad
Khehyong Ngu
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

201247627 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供作為TGR5 G蛋白偶聯受體之促效劑的包含 氣之新穎雙環雜芳基化合物，較佳為四氫喹啉基、四氫環 丙并喹啉基（tetrahydr〇CyCl〇propaquin〇nnyl)、二氫苯并噁 嗪基、四氫苯并氮呼基及四氫苯并噁氮呼基化合物，及其 類似物；含有其之組合物；及使用其例如預防及/或治療 與調節TGR5 G蛋白偶聯受體有關之疾病或病症（例如糖尿 病及肥胖症）的方法。 【先前技術】 糖尿病為一種流行病，其為全世界第四大主要死亡原 因、已開發國家中腎病之主要原因及工業化國家中失明之 主要原因。在2007年’歸因於該疾病而花費174〇億美元用 於生產力喪失及健康照護相關費用。最普遍形式為第2型 糖尿病’其乾向多個器官且為一種進行性疾病，隨著其進 展需要額外治療及費用。因此，新型及有區別之治療可選 方案呈現為極需滿足之醫學需求。一項主要最新治療進展 靶向腸促胰島素軸’以及經由投與穩定QLP-1類似物來直 接提供其他升糖素樣肽-l(GLP-l)或經由抑制降解性蛋白水 解酶（諸如二肽基肽酶I V(DPP4))來防止天然產生之glP- 1降 解的療法。繼而，GLP-1可調節胰島素分泌，使得姨島素 分泌及葡萄糖吸收增強。 膽酸在膳食脂質吸收及膽酸生物合成調控方面發揮主要 作用。雖然很久以來已知膽酸在膳食脂質吸收及膽固醇分 163861.doc 201247627 解代謝中為必需的’但近年來已顯現出膽酸作為信號傳導 分子之重要作用。膽酸為G蛋白偶聯受體（GPCR)TGR5之 配體且能活化核激素受體，諸如法尼酯X受體a(FXR_a)。 經由活化此等不同信號傳導路徑，膽酸可調控其自身之腸 肝循環，以及三酸甘油酯、膽固醇、能量及葡萄糖穩態。 因此，膽酸（BA)控制之信號傳導路徑為有希望用於治療常 見代謝疾病（諸如肥胖症、第Π型糖尿病、高脂質血症及動 脈粥樣硬化）之新穎藥物標靶。 通常稱為 TGR5(亦稱為 GPBAR1、BG37、AXOR109、 GPCR19及GPR131)之受體已經顯示對膽酸有反應，且因此 假定會介導最近發現之歸於此等分子之信號傳導特性。膜 結合型受體高度表現於膽囊中以及整個腸道中，且亦已報 導其表現於肌細胞、單核細胞/巨嗤細胞以及其他組織及 器官中。TGR5受體已知偶聯至Gs型G蛋白，此活tcAMp 生物合成，認為此繼而會介導一些或所有由TGR5介導之 生物學行為。 升糖素樣肽-1 (GLP-1)由遠端消化道中之[細胞產生且影 響多種代謝參數，包括胰島素分泌增強、升糖素抑制及血 糖降低。已提議調節TGR5受體可刺激胃腸道中之GLp_p^ 泌’此在作用於胰臟β細胞時因而會引起另外之由葡萄糖 刺激之胰島素分泌（GSIS)。TGR5受體信號傳導亦已經表 明會增強肌肉中之氧化磷酸化及能量代謝且在其他糖尿病 性損傷部位介導抗炎作用’此可共同或分別保持治療該疾 病之潛在益處。向小鼠投與膽酸亦已經報導可增加能量消 163861.doc 201247627 耗，從而防止肥胖症及胰島素抗性。認為膽酸之此新穎代 謝效應依賴於第2型碘甲狀腺胺酸去碘酶（D2)之誘導以及 T4向T3之轉化，因為其在D2-/-小鼠中不存在。 因此，能活化TGR5之化合物單獨或與其他藥物組合可 展示治療發炎性、過敏、自體免疫、代謝性、癌症及/或 心血管疾病，尤其糖尿病之一系列廣泛效用。PCT公開案 第 WO 2010/093845 A1號、第 WO 201 1/071565 A1號、第 WO 20100/059859 A1號、第 WO 2010/016846 A1號、第 WO 2009/026241 A1 號、第 WO 2008/067222 A1 號、第 WO 2008/097976 A1 號及第 WO 2008/067219 A2號揭示能活化 TGR5之化合物及治療與TGR5有關之疾病的方法。該等參 考文獻亦揭示製備此等化合物之各種方法。 【發明内容】 根據本發明，提供具有式I之通式結構的化合物：
或其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或 鹽，其中 m、Q、T、U、V、環 A、X、Y、R3、R4、R4a、 163861.doc -6- 201247627
R 5d、R5e、R6a、R6b及係如下文所定 R5a ' R5b ' R5c 義。 是本發本明^合物可調節G蛋白偶聯受體之活性。較佳的 (「TGR5 1 物可調節TGR5 G蛋白偶聯受體 」之/舌性。因此，本發明化合物可用；^ .、A疼夕# 與微5有關之〇 4 物7用於/α療多種 牆思d 或病症，諸如糖尿病及㈣病狀、與 ^丙有關之微血管併發症、與糖尿病有關之大血管併發 症、心i管疾病、代謝症候群及其組成病狀、肥胖症及其 他病患。可根據本發明預防、調節或治療的與調節TGR5 G 蛋白偶聯受體有關之疾病或病症之實例包括（但不限於）糖 尿病、高血糖症、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高胰 島素血症、視網膜病、神經病、腎病、傷口癒合延遲、動 脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌缺血、中 風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、高脂質血 症、高二酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低Hdl、高 LDL、非心臟缺血、血管再狹窄及胰臟炎。 另外’本發明係關於一種調配產物，其中該所選調配物 係藉由使用式I、式la、式lb、式ic、式id、式ie、式if、 式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物作為唯一活性成分或藉 由組合以下來製備：（a)式I '式Ia、式Ib、式Ic、式Id、式 Ie、式If、式ig、式m、式丨j及實例之化合物（使用本文所 列之化合物實施例中之任一者）及（b)另一活性成分，例如 二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑（例如選自沙格列汀 (saxagliptin)、西他列汀（sitagliptin)、維格列汀（vildagliptin) 163861.doc 201247627 及阿格列丁（alogliptin)之成員）。 另外’本發明係關於一種調配產物，其中該所選調配物 係藉由使用式I、式la、式lb、式Ic、式Jd、式Ie、式If、 式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物作為唯一活性成分或藉 由組合以下來製備：（a)式I、式la、式lb、式ic、式1(1、式 Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物（使用本支所 列之化合物貫施例中之任一者）及（b)二肽基肽酶iv(dpp4) 抑制劑，其中該DPP4抑制劑為沙格列汀9 另外’本發明係關於一種調配產物’其中該所選調配物 係藉由使用式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式ie、式if、 式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物作為唯一活性成分或藉 由組合以下來製備：（a)式I、式la、式比、式Ic、式Id、式 Ie、式If、式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物（使用本文所 列之化合物實施例中之任一者）及（b)其他活性成分，例如 SGLT2抑制劑（例如選自以下之成員：3-(苯并[b]夫鳴_5_ 基）-2’，6·-二羥基-4，-甲基苯丙酮-2，-0-(6-〇-甲氧羰基）-β—d-葡萄0底喃糖苷、根皮苷（phlorizin)、Τ$-〇33、達格列淨 (dapagliflozin)、舍格列淨（sergiflozin) ' AVE 2268及坎格 列淨（canagliflozin))。 另外’本發明係關於一種調配產物，其中該所選調配物 係藉由使用式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、 式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物作為唯一活性成分或藉 由組合以下來製備：（a)式I、式la、式Ib、式Ic、式Id、式 Ie、式If、式Ig、式让、式Ij及實例之化合物（使用本文所 163861.doc 201247627 列之化合物實施例t之任一者）及（b) SGLT2抑制劑，其中 該SGLT2抑制劑為達格列淨。 因此，在本發明之另一實施例中，提供式j、式Ia、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式^、式1§、式Ih、式^及實例之 化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物 之方法。特定而言，本發明提供一種醫藥組合物，其包含 治療有效量之式I、式la、式lb、式Ic、式id、式ie、式
If、式Ig、式Ih、式Ij及實例之化合物，單獨或與醫藥學上 可接受之載劑組合。 此外，在本發明之另一實施例中，提供一種預防、調節 或治療與TGR5 G蛋白偶聯受體之活性有關之疾病或病症 (諸如上下文所定義者）進展或發作的方法，其中投與需要 治療之哺乳動物（亦即人類）患者治療有效量之式i '式la、 式ib、式。、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih、式巧及實例 之化合物。 本發明之化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或 與一或多種其他藥劑組合使用。 此外，本發明提供一種預防、調節或治療如上文及下文 所定義之疾病的方法，其中投與需要治療之哺乳動物（亦 即人類）患者治療有效量之式J、式Ia、式Ib、式Ic、式Id、 式Ie、式If、式][g、式Ih、式y及實例之化合物與另一式 I、式la、式lb、式1〇、式Id、式Ie、式If、式Ig、式lh、式 IJ及實例之化合物及/或至少一種其他類型之治療劑的組 合0 163861.doc -9- 201247627 【實施方式】 在一個實施例中，本發明提供式j化合物··
Y
I
X
其對映異構體 '非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽， 其中： m為1或2 ; Q為 CR2aR2、Ο、-CR2aR2-〇-、s、SO或 S02 ; T為（Ci-Cs)烷基、（C2-C6)烯基、（c5-1())芳基或（C5-1())雜芳 基’其皆可視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 氫、2H、齒素、CVC6烷基、（^-(：6烷氧棊、CN、（c3-c12) 環烷基或鹵基（(：丨-(：6)烷基，且其中烷基鏈之碳原子可經選 自N、0及S之雜原子置換； U為一鍵、S、NR7a、〇或（c3-c6)環院基； V為一鍵、-CH2-、〇或（C3-C6)環烷基； 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、齒素、側 氧基、c,-c6烷基、（：,-(：6烷氧基、CN、（C3_q2)環烷基及 16386I.doc • J0· 201247627 鹵基（C丨-C6)烧基且該雜芳基含有] 方丞3有1至4個選自N、〇及S之雜 原子； X為-鍵、(CVC6)烷氧基、(C3-C6M烷基、(C3_C6)環烷 基-(CVC6)烷基、（C5-1())芳基、（C5.l())芳氧基、（Cs芳基_ (CVC6)烧基、（c5.1())芳基-氧基-(Cl_C6)烧基、^芳基-(Ci_C6)烧氧基或雜方基- (Ci_C6)烧基，其中該雜芳基含有4 至10個成員及1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子且任何烧基、 芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：氫、鹵素、Ci-Ce烧基、Ci_C6燒氧基、cn、.coon、 -NR28R29、-OH、（C3-Cl2)環烧基、（C3-Ci2)環烧氧基及鹵 基（Ci_C6)炫基； Y 為-(CR22R22a)n-W ; W為氫；-OH ;氰基；雜芳基，其可視情況經一或多個 R2Q取代；雜環，其可視情況經一或多個R2Q取代； 〇 -N(R18)R19 ； _^-〇h Ο II -P-OR29 OR29 〇 II -广 or29 Η
Ο 11•Ο — Rl8 一 P-OR29 OR29 ο II —ο—C-R18 π Ν I翁 -n-c-nr19r19 ^19 o IIΟ——P-OR29〇R29 o-N-C-R18 r19 -I|i - c一 nr18r19 R19 o -N~C—Rjg'C—OH R19 o
〇 II -c一OH o II *c—or18
o II o
-N—C—〇--Rjg-C—OH
o II r19 -N-C—N-Ris—C—〇H R19 R19
o II
〇 II o o ——O-C—N——R18——c—OH Rl9 if if
—c—R18——C 一 OH Η Μ —C-N—r18—c—OH Rl9 163861.doc -11· 201247627 ο ο ~C—Ν-R18-C—OR18 ;
Ο II —Ν—S——R 18
Ο II -C-OH I r19 r19 ο ο ιι ίί Ο ιι
—Ο- Ο II
•R
Ο 18-C-〇H —C—Ν—R18——s—OH I II r19 ο Ο Ο —C-N — R18 — s—NR28R29 r19 o 一C—N-Ri〇-S一Ri〇 I ' II Rl9 〇
o II
O II
O-C-N—-R18——S—OH I II Rl9 O
o II if o ——Ν-c—N—R18——s—OH I I II R19 R19 -C-N—R18 o C-N——R18—OH R19 〇 〇 -C-N—R,8—P-〇R29 R>9 〇R29 〇 〇 -N-C-N — R18—-C—OR29 o 〇 ιι II C—N—Ris-o一P—OR29 Rl9 or29 N —R18- Rl9 Rl9 o II -N-C—N-
R 19 I r19
o II
Ri8· Lc 〇 r19 o IIo-c—
O II -s—OH !l O o II o II -N-S—N I H I i 〇 R K19 19
o II N——R]S—C—N—R18-S—OH r19 r19 o
o II —C—N——R
Rl9 18-
O II ^18-y—OR29 OR29 o II —Rjs C_OH 〇 〇 II II-c—N—R18-c—OH Rj9 〇 o II II -s—N—R18-s—OH II I II 〇 R]9 o o o ——S — N-Ri8- II I 〇 r19 o 11 -N~C— _N(R28)R29R29 Ο-c—N-Rig-N(R28)R29R29 Rl9 〇 -N-C-N — R,8—N(R28)R29R29
R N — Ris — NR18R19 Rl9 19 ^19 o -C—N-Rig—N(R28)R29R29 Rl9 O — N—C-Rig—N(R28)R29R29
I N II R19 -〇 —Rj8 -N-C —NR19R19 L·
〇 II —〇_Rjg_S—OH O
O II N 11 -C—N—Rjs~N-C —NR19R19
R 19 〇 II —s-r,8-c-oh o II —S~Rie_S~OH Λσ ·ιο 163861.doc 12- 201247627 Ο -S-R18-p- or29 or29
o II —S-R18-P-〇R29 H
O II S-R18-0——P-OR
OR 29 29
o o II II S"R18-C-〇H o II —s-r18_ o o—P-OR, or29 o o II II —S-R18-S-〇H o o o M „ II —S-R18-P-〇r
OR 29 29 29
o o II II S-Ris-C-OH O
o II -s- II O o II Ris-S-OH o o 〇 ii II 一 S-Rj8 - P-OR29 H 〇 〇 II II 一 S _ Ri8 — P _ OR29 II I 0 OR29 o 0 Π II -C-N-s —R.o I II ' Rl9 ο 或 〇〇 〇 〇
11 II · II II -s-R,8-p-〇r29 , —s-r18-〇—p-〇r29 ; Ο H 〇 〇R29 其中胺基、羥基或酸性部分可連接於ri8之任何位置； R2為氫、-OH、側氧基、（Ci-Ce)烷基、（C3-C12)環烷基 或鹵基（CVC6)烷基； R2a為氫、-OH、側氧基、（Ci-CO烷基、（c3-c12)環烷基 或鹵基（(^-0：6)烷基； 或R2與RZa可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； R3為氫、（(ν〇6)烷基、（c3-C12)環烷基或鹵基（CVCe)烷 基； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至5個碳原子之鍵聯 基團’從而形成（ere?)環烷基環、鹵基（c3-C7)環烷基環或 芳基環； R·4在每次出現時獨立地為氫、_〇H、函素、函基（c^-Ce) 烷基或（CVCs)烷基； R_4a在母次出現時獨立地為氫、、鹵素 '鹵基（C^-CJ 烷基或（CVC8)烷基； 或R3及R4可視情況與其所連接之碳鍵聯而形成含有1至5 163861.doc -13- 201247627 個碳原子之鍵聯基團，從而形成（c3-c7)環烷基環、鹵基 (c3-c7)環烷基環或芳基環； 或R·4與Rh可視情況鍵聯而形成含有1至4個碳原子之鍵 聯基團； R5a為氫、鹵素、C1-C6烧基、CVCj氧基、CN、（C3-C6)環烧基或鹵基（Ci-C6)院基；
Rsb為氫、鹵素、Ci-C6烧基、Ci-C6烧氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（CVC6)烷基； R5c為氩、鹵素、C!-C6烷基、（：丨-(：6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（(：丨-(：6)烷基； R5d為氫、鹵素、C「C6烷基、（^义烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（CkCO烷基； R5e為氫、卤素、CVC6烷基、烷氧基、cn、（C3-C6)環烷基或鹵基（Ci-Ce)烷基； 或Rsa、Rsb、R·5。、Rsd或R5e中之兩者可連同該兩者所連 接之原子一起形成3員至8員環，該環可祝情況含有丨至4個 選自N、Ο及S之雜原子； R^a為氮、齒素或Ci_C6坑基； R6b為复、鹵素或Ci-C6烧基； R6c為氫、鹵素或CVC6烷基； R7a為氫、CVC6烧基或-COACVCJ烧基； π為 0-6， R16 為 Η 或-CN ; R1S在每次出現時獨立地為（Cl_C8)烷基、（C3_Ci2)環烷 163861.doc • 14· 201247627 丞、调兮環院基、（c丨_C8m*_(C3_Ci2)環院 基（Cl_C8)院基、（Cl-C8)烧基-(C3-C12)環烧基、（C510)芳 基、（C5-C10)芳基（Ci_C8)烧基、雜芳基雜芳基（Cl q烧 基、雜環（CVC8)貌基或雜環，其皆可視情況經一或多個 R2〇取代且其—s亥雜芳基及雜環含有4至1〇個成員且含有1 至4個選自N、〇及S之雜原子；
Rl9在每次出現時獨立地為氫；（c丨-c：6)烷基；（c3_Cl2)環 烷基；（一❶）芳基；4員至1〇員雜芳基，其含有個選自 • Ν、〇&S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個選 自N、0及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個r2〇取代； 或尺“及!^9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及S之雜原子且視情況 經一或多個R20取代； R20在每次出現時係選自鹵基、_〇H、（CVC6)烷基、（c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、-(C3_Cl2)環烷基、（Ci_C6)烷氧 鲁基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S03H、-(：0(<：,〇 烷基、-CO(C6-C12)芳基、·ί：02((：ι-(：6)烷基、-CONR28R29、 -nr28r29、_nr28c(=o)nr28r29、_nr28c(=nr29)nr28r29、 -sr28、-s(=o)(=nr28)r29、-S(-OH)R29、-s(=o)r29 ' -S( = 0)2R29、-NRnCOJCi-Ce)烷基、-NR28S02R19、 -0(0 = 0)-((^-(:6)烷基、-〇(C = 0)NR28R29、-(CVC6)烷基 COOH、-(Ct-Cfi)烧基OH、-(Ci-Cd烧基（NH2)COOH、-(C!-C6)烷基 CONR28R29、-(CVC6)烷基-COdCVCd 烷基、-〇- 163861.doc •15· 201247627 P( = 0)(OH)(OR29) . -0-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(〇r29), -p(=o)(oh)(or29)、（c6.10)芳基、（c61〇)芳基（Ci_c6)烷基、 (c6.10)芳氧基，4員至10員雜芳基，其含有丄至々個選自N、 Ο及S之雜原子，或4員至10員雜環，其含有]!至4個選自 N、Ο及S之雜原子；其中任何烧基、環院基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：画基、-OH、（Cl-C6)烷基、（C2_C6)烯基、（C2_C6) 炔基、（C!-C6)烧氧基、氰基、硝基、-c〇〇H、 烧基、-C02(C,-C6)烧基、-cONUh、-NR28R29、 -N(R28)R29R29、-0((:=0)-((^-(:6)烷基、-〇(C=0)NR28R29、 (CVC6)烧基 COOH、-(CVD 烧基 OH、-(Ci-CJ 烧基 (NH2)COOH、-(Ci-Cd 统基 c〇nr28r29、_(Cl_C6)烧基 _ COjCVCe)烧基、-〇-P( = 〇)(OH)(〇R29)、_〇 CR28R29_ p(=o)(oh)(or29)、-P(=〇)(〇h)(〇R29)、·8(=κ))2〇η、（c610)芳 基’ 4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及s之雜 原子；4員至10員雜環’其含有1至4個選自n、〇及s之雜 原子；鹵基（Ci-C：6)烧基及鹵基（c丨_〇6)烧氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、-OH、（C丨-C6)烧基、（C3-G 2)環烧基、（C6·〗。）芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4 個選自N、0及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至 4個選自N、Ο及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基 取代：氫、-OH、鹵素、Ci-Cs烷基、C”(：6烷氧基、CN、 (C3-C12)環烧基及鹵基（Ci-〇6)烧基； 163861.doc •16· 201247627 在每次出現時獨立地為氫、·0Η、（C| C6)烷基、（c3_ Cu)環烷基、（C6.1G)芳基；4員至1〇員雜芳基，其含有1至4 個選自N、0及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有！至 4個選自N、〇及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基 取代：氫、-OH、函素、Cl_C6烷基、c丨_C6烷氧基、cn、 (c3-c12)環烷基及鹵基（Ci_c6)烷基；
R28及R29在每次出現時獨立地為氫、（C3_Ci2)環烷基或 (c^c：8)烷基，其中該環烷基及烷基可視情況經一或多個選 自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、_0H、（C1_C6)烷 基、（c2-c6)稀基' (c2-c6)快基、（CVC6)院氧基、氰基、確 基、-COOH、-CO(Ci-C6)烷基、-COdCrCJ 烷基、 -conr38r39、-nr38r39、-〇(c = 0)_(Ci_C6)烧基、 -0(C=0)NR38R39 ' -(Cl-C6)烧基C00H、.⑹心）烧基〇H、 -(Ci-C6)燒基（NH2)COOH、-(CVC6)院基 CONR38R39、_(c,-c6) 院基-CO/CVC^)烧基、-〇-P(=〇)(〇h)(〇R39)、_〇_cr38r39· p(=o)(oh)(or39)、-P(=〇)(〇h)(OR39)、-S(=0)2〇h、（c61〇)芳 基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及s之雜 原子，4員至10員雜環’其含有1至4個選自n、〇及S之雜 原子；鹵基（Ci-C6)烷基及鹵基（匚!-(：6)烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及S之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（(^-(：8)烷基； 或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 163861.doc •17· 201247627 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及s之雜原子。 在另#施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 為式la化合物·· 其t該等化合物
Y I X
R5c Rsd 在另—實施例中 非對映異構體、互 為式lb化合物· ’本發明提供化合物 變異構體、前藥或鹽 其對映異構體、 其中6亥等化合物
在另—實施例中 ’本發明提供化合物 其對映異構體、 J63S6J.doc 201247627 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 為式Ic化合物： 其中該等化合物
Y I X
T
RSc υ
d Ic。 在另一實施例中，本發明提供化合物 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 為式Id化合物： 、其對映異構體、 ，其中該等化合物
Id。 在-個實施例中，本發明提供化合物 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 為式Ie化合物： 163861.doc 其對映異構體、 其中該等化合物 19 201247627
Ie。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中該等化合物 為式If化合物：
Y
I
X
在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽5其中該等化合物 為式Ig化合物： 163861.doc -20- 201247627
Υ I X
Rsc R5d
其對映異構體、 其中該等化合物 非二―:施例中，本發明提供化… 非對映異構體、互變異構體、前藥或屋 為式Πι化合物· 一
在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中該等化合物 為式Ij化合物· 163861.doc 201247627
Ij 〇 在另一實施例中，本發明提供化合物、其、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中 為氣。 在另-實施财’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中 R6c皆為氮。 在另-實施例中’本發明提供化合物.，其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，纟中乂為一鍵、 -C Η 2 -或 〇。 在-個實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，纟中^一鍵或 0。 其對映異構體、 其中V為一鍵。 在另一實施例中，本發明提供化合物 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 〜u抑.丹對映異構 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，；其中11為0。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構 163861.doc •22· 201247627 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中v為一鍵、 -ch2-或〇且U為〇。 在一個實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中V為一鍵或 Ο且U為0。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中V為一鍵且 U為0。
在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中R4、R4a、 R6a、R6b、R6c、R22 及 K*22a 皆為氫，V 為一鍵且 U為 0。 在一個實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： W為雜芳基，其可視情況經一或多個R2Q取代；
〇 II -S-OH II ο II -p-or29 I OR29
〇 II 〇—Rjg-P_OR29 OR29 ο -N-C-NR18R,9 o II —o—c-r18 0 II -P-OR29 1 H ； ^16 N N—C—NR19R19 o II •o—P-OR29 OR29 o -n-c-r18
〇 II r19 〇
R 19 k19 -N-C-R18-C—OH r19
o II -C—OH 〇 11 o -r18-c-oh N-C—〇 I R19 o -Ο-c—N——R18—c—OH r19
o II o
o II
-N-C—N R18—-C—OH r19 o 11
R 19 —C—N—-R18—C—OH R19 •23 163861.doc i?201247627
ο οιι II —C—Ν—R18—C—OR18 r19οιι —C一Ν-R
ΟII -n-s-r18-c-oh r19 o 18' r19 o II -s—OH II o
—o- o II
o -R18-c—OH —C—N-R<q-S一Ri〇 I II ^19 〇 o II -o-c— N——R,8-
R 19 O II -s—OHII o
o II ——Ν-c—N——R18-
R 19 R19 o II -s—oti II o o II —C—N-Rlg R19
O II C-N ——Ri8- r19
OH 〇 〇ιι II —C—N——R18^—P—OR29 I r19 or29
o II N~C—N R18 C_OR29 'Rl9
R 19
〇 II •N—S—N——RI8- I II I i 〇 K19 ^19 o 11 _N~~C一N- i?
R 19 R19 o 11 -0_C—N-Rjg- R19 〇 II -s—OH II o 9 0 0 II 11 -C—N—Rjg-S—OH 1 II ^19 〇 〇 11
M9 o 11 —C—N-I •N 一 S—N—I II I R,n〇 R19
-R18-p—OR29OR29 o II 一 R18—c—OH r19
-R 18 〇 o II II -c—N—R,8-C—OH R19
〇 o II II -s—N—R18-S—OH II I II 〇 Rj9 O o 11 o —C—N-R18—N〇R28)R29R29 R19 -O-C—N-Rin ——N(R28)R29R29 I Rl9 ^16 N-o—r18-n-c-nr19r,9 _ Rl9 ; 〇· o *Rig_S——OH IIo oII—c—
I N II N—Ri8-N-C-NR19Ri9 ‘19 o 11 R19 〇 H •s—r18-c-oh o II S_Rj8-S~OHo —s—Rjs-p-oRw OR29 o II—S_Ri8~P*OR29 o o
o II —s-r18-c-oh II II S-Rj8~S-〇HMo
o II •S-Rjg-P-OR29 OR29
o II —S-R18-〇—P-OR； or29o II
o II 29
—S-Rig-P~OR29 H 163861.doc 24 201247627 R29 -0R29 OMPIO - 0 1 8 RI I Ohs
H o OHc- r R1 - OMSMO H 0 OMS=o 1 8 R1 onsno
R29 -0R29 OMPIO I 8 R1 OMSMO
或 9 R2 0 omp—h 1 8 Rl OMSMO
9 ^ 9 -0R29 OMPIO I 0 1 8 1 OMSMO 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： w為雜芳基，其可視情況經一或多個r2G取代； 〇 II S-OH Μ0 0 II -P-OR29 OR29 〇 II -Ο一~Rjg-P-OR29
〇 II OR29 0 0 II -ο—c-r18 ο II —p-or29 η ； ^16 Ν ——N-C—NR19Ri9 o II -o—P-OR29 OR29 r19
——N-C—R18-c—OH
R 19
〇 II -C——OH o 11 -N—C—〇-
o —n-c-r18 r19 o -R18-c—OH
R 19
〇 -N-C—N——R 18'
〇 II c—OH
R 19 R】9
o 11 -C一N-R i? 〇 11
〇II 18'
C 一 OH —C一 N R18 — C—ORls r19 r19
0 〇 11 II 〇_C—N-R]g C—OH R】9oII—N—S——R I II 18
oII -c—OH r19 o o11
o —0——R1S-C—OH
—C-N——R18——S—OH Rl9 O —C-N—R18—S—Ri〇 I II r19 o
oII
o II
〇 II
O-C—N——R18—-S—OH R19 r19 N——^18' Rl9 o II -s- IIo -C-N—R18 R19 o 11 一C—N-R18—OH R19 —C—N-R18-P_OR29 R19 OR29 163861.doc -25 201247627 o II •C—OR29 o II -s—OH II o -rR18-丨丨 r19 o o II o-c— 19 Ο -N-C—IS-Ri8-
I I
Rl9 R,9
O -N —S——N-Rio' I M I Rl9〇 Rl9 N——R,s-r19 o o II 11
~S—N—Rig_S_OH 〇 R19 o 〇 〇
11 II ——N-C—N—R18—P—OR29 R,9 R19 〇r29 〇 〇
11 II ——N—S—N—R18——C—OH I II I R19° R19 o 〇 o 11 II 11
—C-N—-R18—C—N—R18-C—OH ； Rl9 R19 o -O-C—N-Rist—N(R2s)R29R29
R
〇 II
N II —C—N-R18-N(R28)R29R29 Rl9 -〇—Ri8-N_C—NR19RJ9 Rl9 o -〇—Rjg-S——OH II o ί M —C——N——R18-N-C—NRi9R,9
Rl9 o 11 r19
o -S-Rj8-C-〇H —S-Ris_P_〇R29 OR29
o II —S-R18-P-〇R29 H O II ——S~Ri〇~S-OH M； 0 o II —S—Rjg —〇—P-OR29 OR29 o 0 II II -S—Rig—〇—P*OR29 ORw o 〇 11 11 —s-r18-c-oh 11 〇 o 0 11 11 —S_R】8 一 〇-POR29 II 10 I 0 OR29
o II —s-r18 -p-or29 1 OR29 0 0 1翁 II 一s-Ri8-s-〇H 11 ; 0 II o 0
11 II —s-r18-c-oh 〇 〇
II II
-S-Ri8-P-〇R29 II I
Ο H 〇 〇
II II ——S—R比一爸一OH 或 〇 〇 11 Μ —S—Rjg-P~OR29
H 〇 〇
II II ——S-Ri8~P-〇R29
II I 0 OR29 在一個實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： W為雜芳基，其可視情況經一或多個R2G取代； •26- 163861.doc 201247627 Ο ιι -S-OH Μ Ο II -p-or29 OR29 ο ιι -p-or29 Η ο π -ο——P-〇R29 OR29 ο n-c-r18
ο II Ο —N-C-R18-C—ΟΗ r19 Ο II C——ΟΗ ο ιι -Ν - C· R19 •Ο r19ο -r18-c-oh ο ιι -N-C—Ν——R18——C—ΟΗ Ο ιι
R 19 R19
-O-C—Ν- I R19
-R 18' ο II -C —ΟΗ
Ο ιι —C一Ν-R 18 Ο II -C—ΟΗ
Ο II
ΟII
Ο II C—Ν — R18—C—OR18 r19
—Ν—S-R18—C—OH I II
o —0——R18-c—OH 〇 11 -C—N-
-R 18 R19 o II -s—OH II o
o -〇-C—N-R r19 18" o II -s—OH II o -C-N — R18 — S —R19 r19 o
o (I _N—0一Ν-R ίί
Rl9 r19 18-S—OH 〇 o 11 _N一C一N-Rie- I I Ri r19 o 11 N_C—
0 II -P—OR 1 or29 o II
O 29 —C-N — R18 Rj9
—C—N—R18—OH ^19 N-R18-C—OR29
Rl9
R 19 o 11 -N-S—N——R18-I丨丨丨 R19° R19
o n c—OH O 11 o N-S—N——R]8 II I ，〇 〇-C-N——R18 Rl9 〇 II s—OH II o
〇 o II H c—N—R18-S—OH I II O o 11
—C 一N- I
-R 18 i! 〇 11
o II
o II R19 〇 -c—N—R18-c—OH R19 -s—N—Ri8-S—OH II I II 〇 R19 o o O-C—N-R,8-N(R28)R29R29R19 ;或 一 C _Γ|ί—r18—n(r28)r29r29 R19 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： w為雜芳基，其可視情況經一或多個r2Q取代； 163861.doc •27- 201247627
Ο II -S-OH I I 0II-P-OR29 1 0R29
o II -P-OR29 H o 11 o -N-C—R18C-〇H r19
〇II -c—OH o II —0—P-OR29 OR29: o II -N_C—^-〇-
O —n-c-r18 Rl9 o -R18-c—OH r19 o 11 -N-C — N—R1S_C—OHI I R19 R19
0 II
〇 II
O-C-N—^R18—C-OH r19
o 11 —C—N-R 18"
〇 II -C-OH
Rl9 〇II——N——S- I 11η19°
•R 18
o II -C—OH
〇 II —C一N-RI Rl9 〇 -N~C—N-Riq-I I R19 R19 18' 〇 II -s—OH II o o 11
o —0——R18-c—OH 〇 II
-Ο-c—N—扠18——s—OH R19
0 II
〇 II -s—OH II o o II o 11 •N_c—N— Rl9 Ri9
〇 II
—R 18'
II o 0II -p—or291 0R29 o II -N—S_N——R18—S_OH I i 丨丨 R19 R19 o -N-S—N—R18—C—OH I II IA 〇 R K19
〇 II
〇 II o 11
——O-C — N——R18—C—N—R18-s—OH I I II R19 Rl9 O —C—N—RI R19 〇 〇 II II 18^-C—N—R18-C—OH R】9
o 0 II II -s—N—R18-s—OH II I II O R19 O
oII O-C—N-R18 —N(R28)R29R29 R19 或 o C—N-R18—N(R28)R29R29 r19 在一個實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： W為 〇 II -S-OH II〇
〇 II -p-〇R29 OH N 11
Ο II -N-C—NR19Ri9 r19 ——n-c-r18
R 19 163861.doc •28· 201247627 兄 9 n-c-r18c-oh ιΐ19 (CH2)n-
O II -C — OH _(ch2v
o o II II -N-C—N——R18——C—OH r19 19 o II -N-C—〇^. 、 ^19 o —O-C-N—rI8. r19
o RisC—OH
O II c—OH
〇 o II Π ~C-N—r18—C-OH R O II ~C-N—R 19 OII —N—S- I IIR,9°
O Ώ II r18—c—OH
O 18"
R -N-
19 o II O II -s —OH II o
~ 1 -I
0 Ri8'C—OH
O II o 〇彳—7—R18〜S-OH r19 C-N——R,8 I I Rl9 Rl9 o II _S—OH II o ij 或 其對映異構體、 其中A為5員至6 在另一實施例中，本發明提供化合物、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 員芳基》 在另-實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，《中…員芳
在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽…a為苯基。 在另-實施财’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對=異構體、互變異構體、前藥或鹽，纟中A”員^ 員雜方基，其中該雜芳基含有1至4個選自Ν' 〇及S之雜原 其對映異構體、 ’其_ Α為u比唾 在另一實施射，本發明提供化合物 非對映異構體、互變異構體、前藥或! 163861 .doc •29· 201247627 基、"塞°坐基、四吐基、°塞吩基或吡啶基。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽’其中Α為》比。坐 基、四。坐基、°塞吩基或。比咬基。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中A為吡嗤基 或售。坐基。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中A為吼|1 坐 基。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CR2aR2、Ο、S、SO或 S02 ; T為（C1-C5)烧基’其可視情況經一或多個選自以下之取 代基取代.氫、鹵素、C〗-C6烷基、C!-C6烷氧基、ς;Ν、 (C^Cu)環院基或鹵基（Cl-C6)烷基，且其中烷基鏈之碳原 子可經選自N、0及S之雜原子置換； U為一鍵或0 ; V 為一鍵、-CH2-、0或（(：3_(：6)環烷基； 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可 視情況經-或多個選自以下之取代基取代：氫、画素、側 氧基、C丨·C6烧基、㈣烷氧基、CN、((Vc丨2)環炫基及 鹵基（Ci-C6)烷基且該雜芳基含有1至4個選自N、〇及5之雜 163861.doc -30- 201247627 原子；
X為一鍵、（CVC6)烷氧基、（c3_c6)環烷基、（(VC6)環烷 基-(CVC6)烧基、（C5.10)芳基、（c5.1〇)芳氧基、（c5 1。）芳 基-(CVC6)烧基、（c5.10)芳基-氧基-(Cl_c6)院基、（Cn。）芳 基-(q-C6)烷氧基或雜芳基_(Cl_C6)烷基，其中該雜芳基含 有4至10個成員及i至4個選自N、〇及s之雜原子且任何统 基、芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基 取代·風、鹵素、C!-C6烧基、Ci-C；6院氧基、CN、（C：3-Cl2)環院基、（C3-C12)環烷氧基及鹵基（C|-C6)炫基； Y^-(CR22R22a)n.W ；
%為雜芳基，其可視情況經一或多個Rw取代；雜環 可視情況經一或多個R2〇取代；; 其
〇 II 0 LT29 —k -N-
R Η C〜NR19r19 19 O II -N—C-i ^19
•O
O 〇-C~N I R19 Ο II -Ο—P-〇R29 I 0R29 〇 π ——n-c-r18 r19
o -Ris-C—OH {?
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o II S-OH —-〇 —Ri8 ~P ' OR29 OR,
〇 II 〇 '29 O λ 11 〇—c-r18 -N-C—Ri8"c~〇HI R19
o II 一 C〇H
o II -N^C-^N
Rl9 r19 if
•R18—C—OH
R!8—C—OH —C—N——R18一C 一 OH
_0—R 、 ^19 〇 〇 II II —C—N-Rig-S—OH I II R19 〇 o 11 —-N-C—n ( 1 —R|8——s—OH R19 RI9 o O II ϋ H—R18C_0H 、 〇 〇 —〇-C-N一R,8—~s—〇H . Rl9 〇 0 0 ii II -C-N—R18—P-〇R29 Rl9 or29 163861.doc •31 · 201247627 ο II -p—or29I OR29 oII •N-S—N——Rig—C—OH I II I R19° R19
Ο -N-C—Ν—R R19 r19
O II —c-Ν—R 18* 18· o II -N-S—N— I ii I Rl9〇 R,9
-R 18" OII -s—OH II o
o II O-C-N——R18 Rl9
Rl9 o II •C—N—R18-C—OH Rl9
Π ° II ii C—N—R18-s—OH I II R19 〇 〇 〇 II Π -S^N—R18-S—OH II I II 〇 R19 O
o II -O-C—N-Rjg-N(R2s)R29R29 r19 —C—Pji——Rjs—N(R28)R29R29 Ri9 -〇—Rjg—N~C一NR19R19 R19
O 11 —0—Rie-S—OH 〇II -c一 N 11 N—Ri8-N-C-NR,9Ri9
Rl9
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〇 II —S"Ri8~C~〇H o II —s-r18-s-oh
o II S-Rjg - 〇—P-OR29 OR29 0 0 〇 o 〇 y —S-R,8-P-〇R29 —S-R,8-P-0R29 —S-Ri8-〇—P_or21> 0 OR29 . Ο H 或0 〇Rm —S-Ri8-P-〇R29 OR29
o 〇 ii ii -s-r18-c-oh 〇 II -S-R18-〇—POR29 OR29 Ο o
11 II -S-Ri8~P"〇R29 "" H 、 o
II 〇 〇 II 11
—S-R,8-S-〇H O 0 11 11
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II o S~~R|g~P_〇R29
H
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Η II —s-r18-p-〇r29 ORw
〇 O
11 II —S—r18_s_oh II ie ·. 、 〇 〇 R2為氫、（Ci-Ce)烷基、（C3-C12)環烷基或鹵基（CVC6)烷 基； R2a為氫、（Ci-Ce)烷基、（C3-C12)環烧基或鹵基（CVC6)烧 基； 或R2與R2a可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； R3為氫、烷基、（c3-c12)環烧基或鹵基（Cl_c6)烧 163861.doc -32· 201247627 基； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有i至2個碳原子之鍵聯 基團’從而形成（C3-C4)環烷基環、鹵基（CrC4)環烷基環或 芳基環； R4在每次出現時獨立地為氫或（C丨-C8)烷基； 在每次出現時獨立地為氫或（Cl_C8)烷基； 或尺4與可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團；
R5a為氫、鹵素、CrQ烷基、（：〗-(：6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或卤基（Cl_c6)烷基；
Rsb為氫、鹵素、C「C6烷基、〇^-(：6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（CrCd烷基； R5c為氫、鹵素、C〗-C6烷基、（：]-(：6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（(^-(：6)烷基； R5d為氩、鹵素、CVC6烷基、CVC6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（Ci-Cd烷基； R5e為氫、鹵素、CVC6烧基、烧氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（Ci-CJ烷基； 或RSa、Ru、Rk、RSd或RSe中之兩者可連同該兩者所連 接之原子一起形成3員至8員壤’該環可視情況含有1至4個 選自N、Ο及S之雜原子； R6a為氮、齒素或Ci-C6烧基； R6b為氮、齒素或Ci-C(3烧基； R6c為氫、鹵素或CVC6烷基； 16386Ldoc •33- 201247627 η為 0-4 ;
Ri6為 Η或-CN ; 、W3-C12)環烷
含有1至4個選自n、 、〇及S 在每次出現時獨立地為（Ci_c8)烷棊、 基、（Ci-C8m 基 _(c3_Ci2)環烷 基、（c5-c1())芳基（Ci_c8)烧基、 基或雜環’其皆可視情況經一 芳基及雜環含有4至10個成員且含有丨至4個 之雜原子； R丨9在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（q c…環 烧基、U芳基；4員至1〇員雜芳基，其含有Ii4個選^ N、0及s之雜原子；或4員至10員雜環，其含有丨至4個選 自N、〇及S之雜原子，其中該烷基 '環鴆基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個r2〇取代； 或R!8及R!9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、0及S冬雜原子且視情況 經一或多個R20取代； R20在每次出現時係選自鹵基、-OH、CCVC6)烷基、（c2_ C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(c3-C12)環烷基、（CVC6)烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S〇3H、-COd-Ce) 烷基、-CO(C6-C12)芳基、-COKCi-Ce)烷棊、-CONR28R29、 NR28R29、-NR28C(=0)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、 _SR28、-S( = 0)( = NR28)R29、-S(-OH)R29、-s( = o)r29、 -NRMCOKCrQ)烷基、-0(C=〇HCrC6)烷基、-〇(C=0)NR28R29、 -(C 丨-C6)烷基 COOH、-(c 丨-C6)烷基 OH、-(Ci-CJ 烷基 163861.doc -34· 201247627 (NH2)CO〇H、-(Cl-C6)烧基 CONR28R29、·（(：1-(：6)燒基 P(=0)(0H)(0R29)、_P(=0)(0H)(0R29)、（c6_】0)芳基、（c61〇) 芳基（Cl_C6)烷基、（C6-1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其 含有1至4個選自N、0及S之雜原子；或4員至1〇員雜環， 其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環 烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以 下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（Ci-C^)烧基、 • (CVC6)烯基、（c2-c6)炔基、（Cl-C6)烷氧基、氰基、硝 基、-COOH、-CO(CrC6)烷基、-C02(CrC6)烷基、-CONR28R29、 -nr28r29、-0(c=〇HCi_C6)烷基、_〇(c=〇)NR28R29、（c,_ c6)烷基 COOH、-(c 丨 _C6)烷基 〇H、-(c 丨-C6)烷基 (NH2)COOH、-(CVC6)烧基 CONR2SR29、_(Cl_C6m基 -COJCVC^)烧基、_0_p(=0)(0H)(0R29)、_〇 CR28R29 P(=〇)(OH)(OR29) ^ -P(=〇)(〇H)(〇R29) . -S(=〇)2〇h ^ (c6.10) 芳基；4員至l〇員雜芳基，其含有丨至4個選自^^、〇及§之 • 雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、0及5之 雜原子；鹵基（C1-C6)烷基及鹵基（CVC6)烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（C3_C…環 烷基、（C^o)芳基；4員至1〇員雜芳基，其含有丨至4個選自 N、0及s之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有丨至4個選 自N、〇及s之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 氫、鹵素、CVC6烧基、Cl_c6烧氧基、CN、（C3_D環燒 163861.doc -35· 201247627 基及鹵基（Ci-CJ烷基；
Rna在每次出現時獨立地為氫、（C1_CJ烷基、（C3_Cij環 烷基、（Cho)芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自 N、Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個選 自N、0及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 氫、鹵素、CkQ烷基、CVC6烷氧基、CN、（C3-C12)環烷 基及鹵基（(^-(：6)烷基；
Rw及R29在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基，其中 該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：齒基、-OH、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（Ci-Ce)院氧基、氰基、石肖基、-⑺如、_c〇(Ci_C6)^ 基 C〇2(C 1 〇6)烧基、-CONR38R39、-NR38R39、-〇(C = 0)-(CVC6)院基、-〇(C = 〇)NR38R39、-((VC6)烷基 COOH、 -(CVC6)烧基 OH、-(CVC6)烧基（NH2)CO〇H、-(CVCd 炫基 CONR38R39、-(C^-Ce)烷基-COyCt-C^)烷基、-〇-P( = 0)(0H)(0R39) > -〇-CR38R39-P( = Q)(OH)(OR39) ^ -P(=0)(0H)(0R39)、-S(=〇)2〇h、（c6.10)芳基；4 員至 10 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10 員雜環’其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；鹵基（(：,-C6)烷基及鹵基（C,-C6)烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci-Cs)烷基； 163861.doc •36· 201247627 或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及S之雜原子。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CR2aR2、Ο、S、SO或 S02 ; τ為（CrC5)烷基或（CrC6)烯基，其皆可視情況經一或多 個選自以下之取代基取代：氫、2H、函素、Ci_c6烷基、 # Ci_c6烷氧基、CN、（c3-c丨2)環烷基或鹵基（C1_C6)烷基，且 其中烧基鏈之碳原子可經選自N、0及S之雜原子置換； U為一鍵、NR7a4〇 ; V為一鍵、-CH2-或 0 ; 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可 視情況經-或多個選自以下之取代基取代：氩、函素、側 氧基C! C6貌基、（：…烧氧基、CN、（C3_Ci2)環烷基及 i基（CrC6)烷基且該雜芳基含有1至4個選自N、〇及§之雜 Φ 原子； X為鍵（cvc6)燒氧基、（c3_C6)環烧基、環烧 基-(CVC6)烧基、（c5 1〇)芳基、（c5 1〇)芳氧基、％ 芳 基-(C丨-c6)烧基、（c5丨。）芳基-氧基_(c丨〇烧基、⑹芳 基_(Cl_C6)院氧基或雜芳基瓜-c6)烧基，其中該雜芳基含 有至10個成員及i至4個選自N、〇及s之雜原子且任何烧 基：芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基 取代：氫、齒素、crc6燒基、CrC6烧氧基、CN、视2如、（C3· 163861.doc •37- 201247627 C12)環烷基、（C3-C12)環烷氧基及鹵基（CVC6)烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ;W為雜芳基，其可視情況經一或多個R2G取代； N(R18)R,
Ο II -S-OH II 〇 II -P-OR29 OR29 0 II -P-OR29 Η Ο II -Ο—P-〇R29 OR29 ο II -〇_Ris 一 P_〇R29 OR29 ο II —〇_C-R18 Ν -N_C—NR19R19 Ο —n-c-r18
R 19
R 19 o 11 〇 -N-C—NR】sRi9 r19
——N-C—R18-C—OH R19
〇 II -c——OH o 11 -N-C—〇I r19o-O-C—N——R I r19 o
-R18-c—OH 〇 11 -N-C—N-I r19 r19
o II -R,8——C—OH 18'
o II -C —OH 〇 *C-N——R18- R19
〇 II -c—OH 〇 〇 11 II -C-N — R18 — C—OR18 I r19 oII —N—S—Rjg- I IIA19°
〇II _C—OH 〇 11
〇 —〇——R18-c—OH〇 II
—c-Ν一Rig—s—OH I II R】9 O ~c—N—R18 s—R19 r19 o o 11
oII o 11
-Ο-c—N——R18——S—OH
-N_C—N——R 18 R19
R 19 o II -s—OH IIo o -C-N —R18 r19 — C-N ——R]8 — OH r19o 11 -N~C—N R18 — 0 〇 11 II -C-N—R18 I R19 p—or29 OR29 〇 II "C一ORj9 o 11 R19 r19 _N 一 C一N— I ^ R19 R19
-R 18' 〇 II -p—OR OR29 29 163861.doc -38 201247627 Ο _Ν—S—Ν-R|〇- I ιι I 18L° O II -s—OH II o o II N—S—N-R|〇* I M I R19° R19
o II -c—OH
ο 〇 o ιι II ιι -o-c—N——R18—c—N—R18-s—OH Rl9 R19 O
O II —c—N——R 18 R】9 Ο o II li -c—N—R18-C—OH Rl9 —Γ7—Rl8T O Rj9 o o II o-c— N——R,s- R】9 -N(R28)R29^29 o II -C_ N-r18-N(R28)R29R29
Rl9
I
N -o—r18-n-c-nr19r19 R19 o -o—R18-s—OH o
oII
^16 N II _C—N—Rjg-N-C—NR19R19 R19 o r19 〇 II s-r18-c-oh o II s-r18-s-oh o —s-r18-p-or； OR29 29 *S—R|8"P*OR29 o II ——S—Ri8 — 〇-P~OR29 OR，29 o
o II
o II
—S-R18_C-OH —s_r18_s_oh 10 II o o o o o —S-R18-〇——P-OR；
I OR o o II II —S—Rifi-P~OR29 11 1 〇 H 29 或 29 —s-r18-c-oh 11 10 o o o 11 II _S - Ri8-^_〇R29 〇R29 、 o 0 11 11 —s-r18-s-oh ^ 0 〇 〇 II II "S~ Rjs-P-〇R29 H 〇 〇 II II —S-R18-P-OR29 II I 〇 OR29 o o 11 II ——S-Rig—〇——P-OR29 II I 〇 OR29 R2為氫、-OH、側氧基、（CVC6)烷基、（C3-C12)環烷基 或鹵基（Ci-CJ烷基； R2a為氫、-OH、（CVCd烷基、（C3-C12)環烷基或鹵基 (C^-Ce)烷基； 或R2與R2a可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； -39- 163861.doc 201247627 R3為氫、（Ci-C6)烷基或鹵基（Cl_c6)烷基； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有i至5個碳原子之鍵聯 基團，從而形成（CrC7)環烷基環、鹵基（C3_C7)環烷基環或 芳基環； R4在每次出現時獨立地為氫、_〇H、鹵素或（Ci_c8)烷 基； R“在每次出現時獨立地為氫、_〇H、鹵素或（Ci_c8)烷 基； 或R_4與11“可視情況鍵聯而形成含有1至3個碳原子之鍵 聯基團； R5a為氫、鹵素、CVC6烷基' CN、（c3-C6)環烷基或鹵基 (CVC6)烷基；
Rsb為氫、鹵素、（VQ烷基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基 (CVC6)烷基； R5c為氫、鹵素、Κ6烷基、CN、（c3-c6)環烷基或鹵基 (Ci-C6)院基； R5d為氫、鹵素' CVC6烷基、cN、（c3-c6)環烷基或鹵基 (ί^-(：6)烷基； R5e為氫、齒素、烷基、CN、（C3，c6)環烷基或鹵基 (Ci-C6)燒基； 或RSa、Rsb、RSc、RSd或RSe中之兩者可連同該兩者所連 接之原子一起形成3員至8員環，該環可視情況含有1至4個 選自N、〇及s之雜原子； R6a為氫、鹵素或(^-(：6烷基； 163861.doc •40· 201247627 R6b為氫、鹵素或（^-〇6烧基； R6c為氫、鹵素或Cl_c6烷基； R7a為氫或CVCVJ^基； η為 0-5 ;
Ri6為 Η或-CN ;
Ru在每次出現時獨立地為（(να)烷基、（Crc…環貌 基、d-Cs)烧基-(c3-c12)環烧基-(CVC8)燒基、、# I 土 …5-10)方 基、（C5-C丨0)芳基（Ci-CO烷基、雜芳基、雜芳基（c丨_C8)烷 • 基或雜環，其皆可視情況經一或多個R2〇取代且其中該= 芳基及雜環含有4至1〇個成員且含有丨至4個選自N、〇及8 之雜原子； R!9在每次出現時獨立地為氫、（Cl-C6)烷基、（C3_Cy環 烷基、（Cwo)芳基；或4員至1〇員雜芳基，其含有1至4個選 自N、〇及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個r2〇取代； 或Ris及R!9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， # 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及S之雜原子且視情況 經一或多個R20取代； Κ·2〇在每次出現時係選自鹵基、_〇h、（CVC6)烷基、（C2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、-(c3-Cl2)環烷基、（Ci_c6)烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S03H、-CO(；Ci-C6) 院基、-CO(C6-C12)芳基、-coJCi-Ce)烧基、-CONR28R29、 -NR28R29 ' -NR28C(=0)NR28R29 . -NR28C(=NR29)NR28R29 ' -SR28 ' -S( = 0)( = NR28)R29 λ -S(-0H)R29 ' -S( = 0)R29 ' 163861.doc 201247627 -S(=0)2R29 ' -NR29C〇2(Ci-C6)^.l. ' -NR28SO2R19 ' -〇(C=〇).(C,-C6)烷基、-0(C=0)NR28R29、-(CrCO烷基COOH、-(CVC6)烷基 OH、-((VC6)烷基(NH2)COOH、-((VC6)烷基CONR28R29、-(Cl_ C6)烷基-C02(C 丨-C6)烷基、-0-卩(=0)(0抝(01^9)、-0-〇1281129-p(=o)(oh)(or29)、-p(=o)(oh)(or29)、（C6.10)芳基、（c6_10)芳 基（CVC6)烷基、（C6-1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其含 有1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其 含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷 基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（CVCd烷基、（c2-c6)烯基' (C2-C6)炔基、（C^-Cd烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、-CCKCVQ)烷基、-CCMCrCd烷基、-conr28r29、 -NR28R29、-N(R28)R29R29、-0(0 = 0)4((^-(:6)烧基、 •〇(C=〇)NR28R29、-(CrQ)烧基COOH、-(CVC6)烧基oh、-(Ci-c6)烧基（NH2)COOH、-(c 丨-C6)烷基 CONR28R29、-(C丨-c6)烧 基-COKCi-Ce)烷基、-〇-P(=〇)(〇h)(OR29)、_〇_CR28R29_ P(=〇)(〇H)(〇R29)、-p(=0)(oh)(OR29)、_Sp0)2〇H、（c61〇)芳 基’ 4員至l〇員雜芳基’其含有i至4個選自n、〇及s之雜 原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、〇及3之雜 原子；鹵基（C〗-C6)烷基及鹵基（Cl_c6)烷氨基； Κ·22在每次出現時獨立地為氫、、（C丨_c6)院基、（c3_ Ci2)環烷基、（C6-1())芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4 個選自N、0及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有丄至 4個選自Ν、Ο及S之雜原子，其中該烧基、環烧基芳 163861.doc 201247627 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基 取代.氫、鹵素、CVC6烷基、CVC6烷氧基、CN、（C3-C!2)環烧基及鹵基烷基；
Rna在每次出現時獨立地為氫、_〇H ' 烷基、 c12)環烷基、（c6_10)芳基；4員至1〇員雜芳基其含有1至4 個選自Ν、Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至 4個選自N、0及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜^基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代基 Φ 取代.氫、鹵素、C1-C6烷基、CVC6烷氧基、CN、（C3-C!2)環烧基及鹵基（cvcd烧基； R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基，其中 該烧基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：lS 基、-OH、（(ν<：6)烧基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、⑹-⑸烷氧基、氰基、硝基、_co〇h、_C0(Cl_C6)烷 基、-CC^Ci-C^)烧基、-C〇NR38R39、-NR38R39、-0(C=0)-(CVC6)烷基、_o(c = o)nr38r39、-(c 丨-c6)烷基 COOH、 # -(CiO 烧基 OH、-(C 丨-c6)烧基（NH2)COOH、-((VC6)烧基 CONR38R39、烷基-COdC^-Cj 烷基、_〇-P( = 0)(0H)(0R39)、_0-CR38R39-P( = 0)(0H)(0R39)、 -p(=o)(oh)(or39)、_s(=o)2oh、（C6_10)芳基；4 員至 10 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10 員雜環，其含有1至4個選自N、0及S之雜原子；鹵基（C,-C6)烷基及鹵基（Ci-Cd烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 163861.doc -43· 201247627 該環可視情況含有1至4個選自N、0及S之雜原子； 尺38及R·39在每次出現時獨立地為氫或（Ci-Cg)烧基； 或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q 為 CR_2aR2、〇 或 S ; T為（C1-C5)院基，其可視情況經一或多個選自以下之取 代基取代：氫、2H、_素、C丨-C6烷基、C丨_c6烷氧基、 CN、（CrC〗2)環烷基或鹵基（Cl_C6)烷基，且其中烷基鏈之 碳原子可經選自N、〇及s之雜原子置換； U為一鍵或0; V為一鍵或0 ; 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、齒素、側 氧基、CrC,燒基' Cl_c6炫氧基、CN、（C3_Ci2)環烷基及 鹵基（C^-C6)烷基且該雜芳基含有1至4個壤自N、0及§之雜 原子； ” X為一鍵、（Cl_C6)烷氧基、（匚3<6)環烷基、（C3_C6)環烷 基 _(Cl_C6)烷基、（Cs-io)芳基、（c5-10)芳氧基、（C5i〇)芳 基-(CrQ)烧基或雜芳基_(Ci-c6)烧基’其中該雜芳基:有 4至10個成員及丨至4個選自N、〇及s之雜原子且任何烷 基、芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基 163861.doc 201247627 取代：氩、鹵素、Cr-C6烷基、CVC6烷氧基、CN、（C C12)環烷基、（C3-C12)環烷氧基及鹵基（C^-CO烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ;
〇 II —C—N-R 18' 18 18
Rl9
R 19
O ——O Ri8~C—OH 〇 〇 ιι II —C—NR18——S—OH I II ^19 〇 〇 〇 ιι II *C—N-R18-S — Ri〇 I II Rl9 o
o -Ο-c—N——R 18"
Rl9 O II -s—OH II o 〇 〇 ιι II -N-C—N——R,3—S—OH R19 R19 ° o ti -C-N —R18 ^19 —C —N ——R18 ——OH R19 〇 〇 ιι II ——N-C- 〇 〇 ιι II _ C —N——R18——P—OR29
Rl9 0R_29
R 19 N-R18-C—OR29 Ri M9 o II -N-S—N——R18-丨 ιι I 18 I ο λ Rl9 R， H9 o II -s—OH II o 〇 〇 ιι II -N-C-N—R1S——P—OR29 R19 r!9 OR29 〇 0 η II -N-S—N——R]g一C—OH I 乂 I R,9° R19 w為雜芳基， 其可視情況經 一或多個R20 取代； Ο Ο II ο o II II ——S-OH p 〇R29 ρ 0^29 —〇—p-〇r29 ό 、 OR29 、 1 Η 、 OR29 Ο II -Ο—Rj8—Ρ_〇ϊ^29 0 II '16 Ν -N-C—NR19R19 0 II ——N-C—R 1 ΟΚ·29 、 —〇—c-r]8 、 Rl9 、 R19 〇 ο ——N-C—Ri8C—ΟΗ Ο 0 II ——N-C— 1 〇 -0-—R18-c—OH R】9 11 、 ——C——OH 、 R19 Ο II 0 II Ο 〇 ——N-C—Ν——R18——C—ΟΗ r19 Rl9 、 -O-C—N-R18"—C_OH R19 18 Ο
II
C—OH Ο ιι
—C—(V — R
O
II c-or18 o
II
——N一S-R
I II o
II
-C—OH •45 163861.doc 201247627
o " —C—N-R I r19 Ο Ο Ο
Λ Η „ II II
o-c—Ν—R,g—C—Ν—Ri8-S—OH I I II R19 Rj9 〇 〇 〇 II ii
—S—N—Rie-S—OH O R】9 o 、 Ο o
II II
18—N—Ris-C—〇H R19 o 〇'C-N—Rl8—N(R28)R29R29 r19
o II C—Γ|ί——R18—N(R28)R29R29 Rl9 〇一Rl8-N-C-NR19Ri9 r19 o ·〇-Ri8~S~OH o o II -c—Γ
N II ~Ri8~N—C一NR19R19 Rl9
o —S-R18-C-〇H i? -s-r18-p-or29 OR, '29
o 0 II II —S-R18_Ci>OH
o II -s-r,8-p-or29 H o II o II ——S-R18-S-〇H 、 o o II —s—r】8_o—p-or29 0R29 o
0 〇 V 11 〇〇 -S-R,8-S-〇H —S-R18-p-〇r29 —S-Ri8-P-〇r29 〇 、 OR29 、 H ° if 〇 0 00 00 —S-R18-0—P-OR29 —S-R,8-C-〇H —S-R18-S-〇Hi —S-R,8-P-〇R29 OR29 、 Ο 、 O & 、 O 〇Rm II o
H o o II II —s-r,8-p-〇r29 或 Ο o II II —S-Ri8 — 〇 — P~〇R29 II I o or29 R2為氫、OH、（C〗-C6)烧基、（c3-c12)環院基或鹵基（Cp C 6)坑基l K>2a為氫、-OH、（Ci-Ce)烧基、（C3-C12)環院基或鹵基 (Ci-C6)烧基； 或R·2與R2a可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； 為氫或（CVC6)烷基； 或112與r3可視情況鍵聯而形成含有1至5個碳原子之鍵聯 •46- 163861.doc 201247627 基團’從而形成（CrC7)環烷基環、鹵基（c3_c7)環烷基環或 芳基環； R4在每次出現時獨立地為氫、_〇H或（C丨-c8)烷基； R“在每次出現時獨立地為氫、·〇Η或（Cl_c8)烷基； 或R·4與可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團；
Rsa為氫、鹵素、Cl_C6烷基、（C3_C6)環烷基或鹵基（Ci· c6)烷基； R5b為氫、鹵素、Cl_c6烷基、（C3_C6)環烷基或鹵基（Ci_ c6)烷基； R5c為氫、鹵素、Cl_c6烧基、（C3_C6)環烷基或鹵基（Ci_ c6)烷基； R5d為氫、函素、Ci-C6烷基、（C3_C6)環烷基或！I基（C】- C6)炫I基； 為氣、齒素、Cl_C6烷基、（C3_C6)環烷基或鹵基（Cl_ c6)烷基； 或R5a、Rsb、Rsc、Rsd或R5e中之兩者可連同該兩者所連 接之原子一起形成3員至8員環，該環可視情況含有1至4個 選自N、〇及s之雜原子； la為氫或c丨-C6烷基； lb為氫或cvc6烷基； he為氫或Κ6烷基； η為 〇_3 ; 汉〗8在每次出現時獨立地為（C丨-C8)烷基、（c3-c丨2)環烷 163861.doc •47- 201247627 基、（Cmo)芳基、雜芳基、雜芳基（C「C8)烷基或雜環， 皆可視情況經一或多個R2〇取代且其中該雜芳基及雜枣乂 有4至10個成員且含有！至4個選自N、〇及§之雜原子· 3 R”在每次出現時獨立地為氫、（CrCj烷基、丨）王班 烷基、（Cm)芳基；或4員至1〇員雜芳基，其含有1至4^ = 自N、0及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個r2〇取代； 或尺^及!^9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及S之雜原子且視情況 經一或多個R20取代； R20在每次出現時係選自鹵基、_〇H、烷基、（C2 C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷棊、（C,-C6)燒氧 基、氰基、側氧基、硝基、·(：00!!、-S〇3H、-CCKCVC6> 烧基、-co(c6-c12)芳基、-C02(C】-C6)烧基、-c〇NR28R29、 -NR28R29、_nr28c(=o)nr28r29、-nr28c(=nr29)nr28r29、 -sr28、_S(=〇)(=NR28)R29、-s(-oh)r29、-s(=o)r29、-S(=〇)2R29、 -Nl^COWCVCe)烷基、-NR28S02R19、-CHOOHCrCd烷基、 •〇(C_〇)NR28R29、-(Ci-Ce)烧基COOH、-(Ci.-C6)烧基OH、-(Cj. c6)烷基(NH2)COOH、-(CVC6)烷基CONR28R29、-(CVC6)烷基 -〇ο2((ν(：6)烷基、-〇々（=〇)(〇11)(〇1129)、-〇-€11281129-P(=0)(0H)(0R29)、-P(=〇)(〇H)(OR29)、（c6.li0)芳基、（c6.10)芳 基（G-C6)烷基、（c6_1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其含 有1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其 含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷 16386I.doc • 48- 201247627 基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（C^-Ce)烷基、（c2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、-COCCVC6)烷基、-C02CCVC6)烷基、-conr28r29、 NR28R29、-0(0=0)-((^-0:6)烷基、-o(c=o)nr28r29、-(cvc6) 烧基COOH、-(C^-Cd烧基OH、烧基(NH2)COOH、 -(CVC6)烧基CONR28R29、-(Ci-C6)烧基-C02(Ci-C6)烧基、 -0-P( = 0)(OH)(〇R29) . -〇-cr28r29-p( = 〇)(〇H)(〇r29).
-p(=o)(oh)(or29)、-s(=〇)2〇h、（c6，10)芳基；4 員至 10 員雜芳 基’其含有1至4個選自N、◦及S之雜原子；4員至ίο員雜 環，其含有1至4個選自N、〇及S之雜原子；鹵基 基及鹵基（CkCO烷氡基； R22在每次出現時獨立地為氫、（C1_C0)烷基、（C3_CI2)環 烷基、（Cho)芳基；4員至1〇員雜芳基，其含有1至4個選自 Ν、Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個選 自N、〇及S之雜原子’其中該烷基、環烷基、芳基 '雜芳 基及雜環可視情況經-或多個選自以下之取代基取代： 氫、齒素、CrG烷基、〇1<6烷氧基、cn、（c3_Ci2)環烷 基及鹵基（Ci-C6)院基； 在每次出現時獨立地為氫、（κ6)烷基、（C3_C12: (6 10)芳基，4員至10員雜芳基，其含有4個選 Ν、Ο及S之雜原子；或4員至_雜環，其含有山個 自N 0及S之雜原子’其中該烷基、環烷基、芳基、雜 基及雜環可視m或多個選自以下之取代基取代 163861.doc -49- 201247627 氫、鹵素、C|-C6烷基、CVC6烷氧基、CN、（c3-c12)環烷 基及鹵基烷基； R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（CrCs)烷基，其t 該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：鹵基、-OH、（C,')烧基、（c2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、烷氧基、氰基、硝基、_c〇〇H、_c〇(Ci_C6)烧 基、-CCMCVCe)烧基、-CONR38R39、-NR38R39、-〇(C=0)-((^-⑸烧基、-〇(c=o)nr38r39、.(cvd院基COOH、 C6)烧基 OH、-(CVC^)院基（NH2)c〇〇]H[、_(Ci-c6)炫基 CONR38R39、-(crc6)烷基-C02(CrC6)烷基、-〇-P(=〇)(〇H)(〇R39)、 -0-CR38R39-P( = 0)(0H)(0R39) . -P( = 0)(〇H)(OR39) > -S(=0)20H、（C6-10)芳基；4員至10員雜芳基，其含有丄至斗 個選自N、〇及s之雜原子；4員至1〇員雜環，其含有1至4 個選自N、〇及s之雜原子；鹵基（C|_C6)烷基及鹵基（c丨_c6) 烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及3之雜原子； R38及R”在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基； 或R38及Rw連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有丨至4個選自N、〇及s冬雜原子。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，，其中：、 m為1或2 ; Q為 CR2aR_2 或 〇 ; 163861 .doc 201247627 τ為（C〗_C4)烷基，其可視情況經一或多個選自以下之取 代基取代：氫、2h、函素、Ci_C6烧基、Ci_c6烧氧基、 CN、（C3-C12)環烷基或鹵基（c丨_C6)烷基； U為一鍵或0 ; V為一鍵或〇 ; 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜 視情況經-或多個選自以下之取代基取代：氣、齒素、側 氧基、C,-C6烧基、Cl-C6^氧基、CN及齒基（Ci_c6)烧基且 Φ 該雜芳基含有1至4個選自N、〇及S之雜原子； X為一鍵、（CVC6)烷氧基、（C3_C6)環烷基、（C3_C6)環烷 基-(CVC6)烷基、（c5-i())芳基、（c5 |〇)芳氧基或（C5 1。）芳 基-(CrC6)烷基，其中任何烷基及芳基可視情況經一或多 個選自以下之取代基取代：氫、鹵素、烷基、 烷氧基、CN、（C3-C12)環烷基、（C3-Ci2)環烷氡基及鹵基 (Ci-C6)烧基； γ為-(CR22R22a)n_w ; _ W為雜芳基’其可視情況經-或多個R20取代； —o—p-〇r29 n-c—Ris I I 、 OR29 、 R]9 0 0 —N-c—O-Ris-C-OH ‘ r19 o 0 Λ II II O-C—N Rig—"^C-—〇H R19 II 〇 —SOH ——P-〇R29 —^-〇r29 Ο 、 0Rm 、 ii 〇 〇
~T “丨 8“H O R,9 、-4U〇h i 〇
Rl9 扠19 163861.doc •51 - 201247627 Ο ιι -c 一 7一Ri8. Rl9
Ο -ϋ 一 OH ο 一C一 Ν — R18- r19 Ο II •c—or18 ο -NJJ-
•R 18'
o II -c 一 OH O —C~N-Ri8'
o 〇-Rjg-c-OH
Rl9 o II -s—OH II o 0-C-N—Rie- r19 O II S—OH II o
o II 一 C—N· I
r19 o II o II D -S^R19 II o
o II —N-C-N——1^,8
Rl9 I R19
O II ~r〇H O
-N-C-N—Ri8* Rj9 Rl9 o —N-C-N — Ri8-Rl9 Rl9 o II -N-S—N—^Rje- II I 0 II -P一OR29 1 0^29 O II -C—OR29
o II •C 一 OH -C-N——R,8
Rl9
〇 II C—N· I R|9
R 18·
OH o o -N-s-N—R18〜S-OHL° ^ 〇 R19O Rl9 〇 ® -o-c-n—R18—c-ijj—r18^—〇H R19 R19 〇
〇 II —C—N-I
•R 18 R19 o 0 II 11 -c 一 N—Rj8_C—OH Rl9 〇 -s-n-R18-s-〇h 〇 »19 〇 o 11
〇 II 〇-C-N一-Ri8—N(R28)R29R29 ~C-N——R,8—购8)取29〜9
Rl9 或 r2為氫、（C丨-C6)烷基、（C3-C丨2)環烷基或鹵基（c丨_(：6)烷 基； R2a為氫、（Cl-C6)烷基、（C3-C12)環烧基或_ SCCVCd烷 基； R3為氫或（Cl-Cfi)烧基； 或尺2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至5個碳原子之鍵聯
基團，你A 而形成（c3-c7)環烷基環、鹵基（c3-c7)環烷基環或 芳基環； 163861.doc •52- 201247627 R4在每次出現時獨立地為氫或（c丨-CO烷基； 在每次出現時獨立地為氫或（Cl_c8)烷基； 或R4與Rh可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； R5a為氫、鹵素、Cl-C6烷基或鹵基（C「C6)烷基； R5b為氫、鹵素、Cl-c6烷基或鹵基（(VC6)烷基； R5c為氫' 鹵素、烷基或鹵基（Cl_C6)烷基； R5d為氫、i素、Ci_c6烷基或鹵基（Ci_c6)烷基；
Rse為氫 ' 幽素、Cl_c6烧基或鹵基（Ci_c6)烷基； 或Rsa、Rsb、RSc、R5d或R5e中之兩者可連同該兩者所連 接之原子起形成3員至8員環，該環可視情況含有1至4個 選自N、〇及s之雜原子； R6a為氫或C,-C6烷基； R6b為氫或CVCe烷基； R6c為氫或CVC6烷基； η為 0-2 ; ‘在每次出現時獨立地為（Ci_C8m基、（cay環院 基' (c5-10)芳基、雜芳基或雜芳基（Ci_c8)烧基，其皆可視 情況經一或多個R2〇取代且其中 〜T忒雜方基含有4至1〇個成員 且含有1至4個選自Ν、〇及8之雜原子； 、（Cl-C6)烧基、（C3-C,2)環 雜芳基，其含有丨至4個選 R19在每次出現時獨立地為氫 院基、（C6-1())芳基；或4員至員 自N、〇及s之雜原子； 或Ri8及R〗9連同兩者所連接之氫 起形成3員至8員 環 i63S61.doc -53- 201247627 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及s之雜原子且視情況 經一或多個R20取代； R20在每次出現時係選自鹵基、_〇h、（c,-C6)烷基、（C2_ C6)烯基、（c2-c6)炔基、-(c3-c12)環烷基、（q-Cd烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S〇3H、-CCKCVC^ 烧基、-co(c6-c12)芳基、_c〇2(Cl_c6)院基、_CONR28R29、 -NR28R29、-NR28C(=0)NR28R29、-NR28C(=NR29)NR28R29、_sr28、 -S(=0)(=NR28)R29 > -S(-OH)R29 ' -S(=0)R29 ' -NR29C02(C,-C6) 烧基、-NR28S02R19、-〇(C=〇)-(Ci-C6)烧基、-o(c=o)nr28r29、 -(CrCe)烷基 COOH、-(Ci-Cj 烷基 OH、-(C 丨-C6)烷基 (NH2)COOH、-(CVC6)院基CONR28R29、-((ν(：6)烧基-COdCVQ) 烷基、·ο-ρ(=ο)(οη)(οιι29)、-〇-CR28R29-P(=0)(〇H)(〇R29)、 -p(=o)(oh)(or29)、（c6.1())芳基、（c6.10)芳基（c丨-c6)烷基、 (C6-〗Q)芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、 Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其含有1至4個選自 Ν、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：齒基、-OH、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（C〗-C6)烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CCKCVCs) 烧基、-C 0 2 ( C 1 - C 6 )烧基、· C Ο N R 2 8 R 2 9、- N R 2 8 R 2 9、 -Ο ( C = Ο ) - ( C 1 - C 6 )烧基、-〇 ( C = Ο ) N R 2 8 R 2 9、_ ( C 1 - C 6 )燒基 COOH、-(CVCO烷基OH、-(CVC6)烷基（mi2)COOH、-(CV C6)炫基 CONR28R29、-(Cl-C6)烧基-C〇2(Ci-C6)烧基、-〇_ p( = o)(oh)(or29)、-o-cr28r29-p(=o)(oh)(or29)、 -54- 163861.doc 201247627 P(-〇)(OH)(OR29)、_s(=〇)2〇H、（c6 1〇)芳基；4 員至⑺員 雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及s之雜原子；4員至W 員雜環，其含有1至4個選自N、〇及3之雜原子；齒基（Ci_ C6)院基及鹵基烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（q-C⑺環 烷基、（<^·1())芳基；或4員至1〇員雜芳基，其含有1至4個選 自N ' Ο及S之雜原子；其中該烷基、環烷基、芳基及雜芳 基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、鹵 素、CVC6烧基、Cl-C6烧氧基、CN、（C3-Cl2)環燒基及鹵 基（C!-C6)烧基；
Rna在每次出現時獨立地為氫、（Cl_C6)烷基、（C3_Ci2)環 烧基、（C6_1())^f•基；或4員至1〇員雜芳基，其含有1至4個選 自Ν、Ο及S之雜原子；其中該烷基、環烷基、芳基及雜芳 基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、鹵 素、CVC6烧基、（^-(^烷氧基、CN、（C3-C12)環烷基及鹵 基（CVC6)烷基； R_28及R29在每次出現時獨立地為氫或（CrCs)烷基，其中 該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：_基、-OH、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（C「C6)烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CCKCi-CJ烷 基、-CC^q-C^)烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-o(c=o)-(CrC^)烷基、-0(C = 0)NR38R39、-(C^-Cd 烷基 COOH、 -(CrC6)烧基 OH、-(CVC6)烧基（NH2)COOH、-(CVC6)烧基 CONR38R39、-(CVC6)烷基-CCMCkCO烷基 ' -〇-p(=o)(oh)(or39)、 163861.doc -55- 201247627 -0-CR38R39-P(=〇)(〇H)(〇R39) . -P(=〇)(〇H)(OR39) ^ -S(=〇)2〇H ' (C6-1())芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及 S之雜原子；4員至1〇員雜環，其含有1至4個選自N、〇及3 之雜原子；鹵基（C^C：6)烷基及鹵基（(：1_(：6)烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、〇及s之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基； 或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自n、Ο及S之雜原子。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CHR2 或 〇 ; T為（CrC4)烷基，其可視情況經一或多個選自以下之取 代基取代：氫、鹵素、Cl，C6烷基、匕-^烷氧基、（c3_Ci2) 環烷基或鹵基（C^Cfi)烷基； U為0 ; V為一鍵； 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基可 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、齒素、側 氧基、c丨-C6烷基、c,-c：6烷氧基、CN及鹵基（Ci_C6)烷基且 該雜芳基含有1至4個選自N、〇及s之雜原子； X為一鍵、（c3-c6)環烷基、（C510)芳基、（C51〇)芳氧基或 (C5-10)芳基-(C〗-C6)烷基，其中任何芳基可視情況經一或多 163861.doc -56- 201247627 個選自以下之取代基取代：氫、鹵素、Ci-C6烷基、（^-(：6 烷氧基、CN、（C3-C12)環烷基、（C3-C12)環烷氧基及鹵基 (cvc6)烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ; W為雜芳基，其可視情況經一或多個R2G取代；
〇 II -S-OH I I 0 II 0 Ο II -p-or29 OR29 ο II -p-or29 Η ο II -ο—p-or29 ORj9 ο ο-n-c-ri8 -N-C—R18-C—OHr19
ΟII-c——OH ~N-C—Ο·
r19 o -R18-c—OH o 11 -N-C—N——R Rl9 R,9 o 11 18"
〇II
oII-c—OH
—C—N—R18——c—OH ^19 oII——N——S-RI 11 λ o K19 18 r19
O 〇 11 [I O-C—N——Rtft—C—OH -N——R18- Rl9 〇 11 —C 一N——R,〇—S—OHI II R19 〇
o II if ——N-C—N——R18—s—OH I I II R19 〇
R 19 o 11 R19〇 R19 o I!
o IIs—OH II o o II o 11
-〇_C—N-R18 C—N—Rjg-S—OH
Rl9 R】9 〇 〇 II II -s—N—R18-s—OH II I II 〇 Rj9 O
o II -C—OH 〇 II O-C — 〇 —〇——R18-t—OH 〇 11
-N——R18—-S—OH R19 O o -N-C-N——R18-I I R19 R19
o 11 N 一 S—N——R I M i 〇 K19 R19 〇 11 -C-N——R18 R19 〇 18'
II O 0II -p—or29 1 0R29 o II-C—OH o 11
c—N—R18-C—OH
Rl9 -O-C—N-R1S —N(R2g)R29R29 R】9 或 o 11 —C—N-R18—N(R28)R29R29 r19 57· 163861.doc 201247627 R2為氫、（Ci_C6)烷基或鹵基（Ci_C6)烷基； R3為氫或（CVC6)烷基； 或R·2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至3個破原子之鍵聯 基團’從而形成（c3-c5)環烷基環、鹵基（c3-c5)環烷基環或 芳基環； R4及R4a為氫；
Rsa為氫、鹵素、Cl-C6烷基或鹵基（Cl_Cd烷基；
Rsb為氫、鹵素、c丨_c6烷基或鹵基（C丨-c6)烷基； 為氫、鹵素、Cl_C6烧基或鹵基（Ci_C6)烷基； R5d為氫、鹵素、Cl-c6烷基或鹵基（Cl_c6)烷基； RSe為氫、鹵素、Cl_C6烧基或鹵基（Ci_C6)烧基； R6a、R6b及 R6c 為氫； η為 0-2 ;
Rl8在每次出現時獨立地為（C^-C8)烷基、（C3_C12)環烷 基、（Cyo)芳基或雜芳基，其皆可視情況經一或多個取 代且其中該雜芳基含有4至10個成員且含有1至4個選自N、 〇及s之雜原子； 在每次出現時獨立地為氫、（C|_C6>烷基、（C3· 烧基或（c6-10)芳基； 或Ru及R〗9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該娘可視情況含有個選自N、〇及5之雜原子 經一或多個R20取代； 見滑况 R2°在每次出現時係選自函基、-〇h、(Ci-c6)烧基、(c· c6)稀基、（c2-c6)炔基、…環院基、 163861.doc -58- 201247627 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S03H、-CO(Ci-C6) 烷基、-CO(C6-C12)芳基、-C02(C,-C6)烷基、-conr28r29、 -NR28R29、-NR28C(=〇)NR28R29、_NR28C(=NR29)NR28R29、 -SR28、-S( = 0)( = NR28)R29、-S(-〇H)R29、-S( = 0)R29、 -NR29C02(CrC6)烷基、-0(c=0)-(crc6)烷基、-0(C=0)NR28R29、 -(CrC6)烷基COOH、-(CrC6)烷基OH、-(CrC6)烷基(NH2)COOH、 -(Ci-C^)烧基CONR28R29、烧基-COdCi-CJ烧基、 -0-P( = 0)(0H)(0R29) ' -0-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(OR29) ' φ -p(=〇)(〇h)(or29)、（c6-10)芳基、（c6.l0)芳基（cvcd烷基、 (C6-1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、 Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個選自 N、0及S之雜原子；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：鹵基、-OH、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6) 炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、硝基、-COOH、-CCHCVCd 烷基、-COdC^-Ce)烷基、-CONR28R29、-NR28R29、 • -ckc^ohcvco烷基、-〇(c=o)nr28r29、烷基 COOH、-(CrCe)烧基OH、-(C^-Cd烧基（NH2)COOH、-(C!-C6)烷基 CONR28R29、烷基-co2(c 丨-c6)烷基、-o-p(=o)(oh)(or29)、_〇_CR28R29_P(=〇)(〇H)(OR29)、 -P(=0)(0H)(0R29)、_S(=〇)2〇H、（C6.10)芳基；4 員至 10 員 雜芳基’其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10 員雜環，其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；鹵基（Cr C6)烧基及鹵基（Ci_C6)烧氧基； 163861.doc •59· 201247627
Rn在每次出現時獨立地為氫、（c丨_C0)烷基、（C^C丨2)環 烷基、（Cwo)芳基；或4員至1〇員雜芳基，其含有1至4個選 自N、0及S之雜原子；
Rua在每次出現時獨立地為氫、（Cl_C6)煉基、（C3_C12)環 烷基、（Cyo)芳基；或4員至10員雜芳基，其含有1至4個選 自N、Ο及S之雜原子； R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（Cl_C8)烷基，其中 該烧基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：i 基、-0H、院基、（C2-C6)稀基、（C2-C6)炔 基、（C,-C6)烷氧基 '氰基、硝基、_c〇〇H、_c〇(Ci C6)烧 基、-ccMCVCd烷基、_CONR38R39、_NR38R39、_〇(c=〇)-(CVC6)烧基、-〇(C = 〇)NR38R39、-(K)烷基 COOH、 -(CVCe)院基 OH、烧基（NH2)COOH、-((VC6)烧基 CONR38R39、-(CkC^)烷基-C02(C 丨-C6)烷基、_〇_ P( = 0)(0H)(0R39) x -0-CR38R39-P( = Q)(〇H)(〇R39) ^ -P(=0)(0H)(0R39)、-S(=0)20H、（c6.10)芳基；4 員至 10 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10 員雜環’其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；鹵基（Cr C6)烧基及鹵基（C〗-C6)烧氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或烷基； 或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員環， 該環可視情況含有1至4個選自N、Ο及S孓雜原子。 163861.doc •60· 201247627 、其對映異構體、 ，其中： M f &例中’本發明提供化合物 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽 m為1或2 ; Q為 CHR2 ; T為（Ci-C4)燒基； U為〇 ; V為一鍵；
袞為貞至6員方基或雜芳基其中該雜芳基含有1至4 個選自Ν、Ο及S之雜原子； X為-鍵、(C3-c6)環燒基、(C5i〇)芳基或D芳基 -(CVC6)烷基，其中任何芳基可視情況經一或多個選自以 下之取代基取代：氫、_素、Ci_c6烷基、。〗_。6烷氧基、 CN、（C3-C12)環烧基、（C3-Ci2)m烧氧基及自基（Ci_C6)院 基； Y為-(CR22R22a)n-W ;
W為
〇 II -S-OH Ό—Ri8—P_〇R29 OR29 0 II 〇 〇 —p-or29 II —p-or29 11 —0—P-OR29 、 OR29 1 2y 、 H 、 OR29 X 0 II 〇 〇 〇 ——N-C-RigC-OH —0—c-r18、 1 ^19 、 1 R19 N 11 i-C -〇- o R18-C—OH 〇 〇 -N'C—N Rig C—OH
Ο II -C—OH R19 〇 〇 v II —Ο-c—N——R18——c—OH I r19
o II
R 19 -N——R,s-Rl9 ~c—N——R18—c—OH Rl9 163861.doc -61 - 201247627
Ο II
ο II -n-s-r18-c-oh
Rl9 Ο —Ο
-R Ο 18-c-oh Ο 11 —C—Ν-
-R 18
Rl9 Ο II -S—ΟΗ II ο
Ο II -〇-C—*Ν R R19 18 Ο II -S—ΟΗ IIο ο II -N-C— Ν——R,8
ο II ίί r19 Ο ιι
Rl9 Ο II -s—OH IIo
—c-Ν——R18 ——ρ—OR I Rl9 (29
N-C—N——R 18' o II p—or29 0R29 r19
Ο II -N-S—Ν—R18- I μ IJ. ο κ19 r19 ο II -S—ΟΗ IIο
o II -N-S—N- I II,1 〇 K19 R19
—R
I OR29o II 18'
-C—OH o 11 〇~C—N-R18，—N(R28)R29R29 r19 ο Ο
II II
-S—Ν—Ri8-S—ΟΗ II I II Ο Rj9 Ο ο —C—Ν-RJ8 —N(R28)R29R29 r19 或 o -〇——R|g-S—OH IIo R2及R3為氮， 或r2與r3可視情況鍵聯而形成含有1至3個碳原子之鍵聯 基團，從而形成（c3-c5)環烷基環、鹵基（c3-c5)環烷基環或 芳基環； R4及R"4a為氛， R5a為氫、鹵素或匕-匕烷基； R~5b為氫、鹵素或Ci-C6烧基； R5c為氫、鹵素或心-匕烷基； R5d為氮、函素或C「C6烧基， R5e為氫、鹵素或Ci-C6院基； R>6a、R6b及 R6c 為氫， η 為 0 - 2， 62- 163861.doc 201247627 R1S在每次出現時獨立地為（Cl_c8)烷基、（C3_Cn)環烷基 或（Cwo)芳基，其皆可視情況經一或多個R2〇取代； 在每次出現時獨立地為氫、（Cl_C6)烷基或（C3_Ci2)環 烷基； R2〇在每次出現時係選自鹵基、_OH ' (Cl_C6)烷基、（C2_ C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(c3-C12)環烷基、（(^-(：6)烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、_C〇〇H、-S03H、-CCHCrC^) 烧基、-CO(C6-C12)芳基、_C〇2(Cl_c6)烧基、_CONR28R29、 • -NR28R29 . -NR28C(=〇)NR28R29 ' -NR28C(=NR29)NR28R29 , -SR28、-S( = 0)(=NR28)R29、-S(-OH)R29、-S( = 0)R29、 -NI^CC^CVQ)烷基、-〇(C=〇HCrC6)烧基、-0(c=0)nr28r29、 -(CVC6)烷基 COOH、-(CVC6)烷基 OH、烷基 (NH2)COOH、-(c 丨-C6)烷基 CONR28R29、-(CrCe)烷基 -COdCVCd 烷基、-0-P( = 0)(0H)(0r29)、_〇_CR28R29_ p(=o)(oh)(or29)、-p(=0)(0H)(0R29)、（C6_10)芳基、（c61〇)芳 基（CVC6)烷基、（c6.1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其含 # 有1至4個選自N、0及S之雜原子；或4員至10員雜環，其 含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷 基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（c丨-C6)烷基、（c2_ c6)烯基、（c2-c6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、-CCKCrCd院基、-CCMCVCe)烧基、-CONR28R29、 -NR28R29、-O^OHCi-Q)烷基、-0(C=0)NR28R29、 烷基COOH、-(CrQ)烧基OH、-(C丨-c6)院基(NH2)COOH ' -(crc6) 163861.doc -63 · 201247627 烧基 CONR28R29、-(C 丨-c6)烧基 _c〇2(c 丨 _c6)烧基、_〇· P( = 〇)(〇H)(OR29) . -〇-CR28r29.P( = 〇)(〇h)(〇R29), -P(=0)(0H)(0R29)、-s(=〇)2〇H、（c6 1〇)芳基；4 員至 1〇 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及3之雜原子；4員至1〇 員雜環，其含有1至4個選自N、0及5之雜原子；鹵基（Ci_ C6)烧基及鹵基（C^-Ce)燒氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、（c丨_C6)烷基、（C3_C丨2)環 烷基或（C6.1())芳基；
Rm在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（C3_C丨2)環 烧基或（C6-10)芳基； R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（Cl_C8)烷基，其中 該院基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：i 基、-OH、（C丨-C6)烧基、（C2-C6>稀基、（C2-C6)炔 基、（Ci-C6)烷氧基、氰基、硝基、_c〇〇H、_C0(Ci_C6)烷 基、-ccmcvc^)烷基、-c〇nr38r39、-nr38r39、_〇(c=〇)_ (CVC6)炫基、-〇(c = 〇)NR38R39、-(CVCe)烷基 COOH、 -(CVQ)烧基 〇H、-(CVC6)院基（NH2)COOH、-(CVCe)烧基 CONR38R39 ' _(crc6)烧基-co2(crc6)院基、-o-p(=o)(oh)(or39)、 -0-CR38R39-P(=0)(0H)(0R39) ^ -P(=〇)(〇H)(OR39) ' -S(=〇)2〇h ' (C6-i〇)芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇 及S之雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、ο 及S之雜原子；卤基（Cl_c6)烷基及鹵基（CrCO烷氡基；且 R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci-Cs)烷基。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 163861.doc •64- 201247627 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; ' Q為 chr2 ; T為（C1-C4)烧基； U為0 ; V為一鍵； A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該雜芳基含有1至4個 選自N、Ο及S之雜原子； 鲁 X為一鍵、（C5-10)芳基或（C5-io)芳基-(CVc6)烧基，其中 任何芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 風、卣素、Ci-C6烧基、Ci-C6炫·氧基、CN、（C3_C丨2)環炫1 基、（c3-cu)環烷氧基及鹵基（cvc6)烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ; W為
Ο II
〇 II -S-OH 〇 II „ -P-OR29 I OR29 0 II Η ·〇—r18-p-or29 or29 o II -〇——C-R18 o •N-C—R]g r19 o II o—P-OR29 or29 c-r18-c-oh
ο II -c—OH o II -N-C—0-
o -Ri8"C—OH R19 、 r19 o sR18—C-OH Rl9 Rl9 i? 0 〇
Λ II II
O-C-N—R18—C—OH
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Rl9 o II -s—OH II o 163861.doc -65· 201247627 Ο Ο μ ιι
—O-C-N——R|8——S—OH R19 Ο Ο Ο —N-C-N—R18—ρ—OR29
Rl9 R19 〇R29 Ο 〇~C—N R|8-N(R28)R29R29
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O —〇一Ri8~S—OH 〇 ： 〇 〇
-N-C—N-R1S—S—OH
I I II R19 R19 0 、 〇 o
II II
-S—N—Rj8*"S—OH
II I II O R19 〇 、 o ~c—N-Ri$ ——N(R28)R29R29 R19 或 R2及R3為氫； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至3個碳原子之鍵聯 基團，從而形成（CrC5)環烷基環、鹵基（CrC5)環烷基環或 芳基環； R4及R4a為氫； R5a為氫、鹵素或心-匕烷基； 為氫、鹵素或匕-匕烷基； R5c為氫、鹵素或c^-Ce烷基；
Rsd為氫、鹵素或(^-(：6烷基； R5e為氫、鹵素4Cl-c6烷基； R6a、R6b及 R6e為氫； η為 0-2 ;
Rl8在每次出現時獨立地為（CrC8)烷基或（C3_C12)環烷 基’其皆可視情況經一或多個R20取代；
Rl9在每次出現時獨立地為氫或（Ci-C6)烷基； R2〇在每次出現時係選自鹵基、-OH、（CVC6)烷基、（c2_ 163861.doc -66 · 201247627 c6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C3-C12)環烷基、（G-C6)烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S03H、-CO(C〗-C6) 烷基、-CO(C6-C12)芳基、-COdCrCe)烷基、-CONR28R29、 -NR28R.29 ' -NR28C(=〇)NR-28R.29 ' -NR28C(=NR29)NR28R29 ' "SR28 ' _S( = 0)(=NR28)R29、_S(-〇H)R29、-S( = 0)R_29、_ΝΚ·29〇〇2(〇ι_〇6) 烷基、-CHCsOHCVCe)烷基、-0(C=0)NR28R29、-(Ci-C6)烷基 COOH、-(CVQ)烷基OH、-(CrC6)烷基(NH2)COOH、-(CrC6)烷基 CONR28R29、-(CrCJ烧基-C02(CrC6)烧基、_0_P(=0)(0H)(0R29)、 -o-cr28r29-p(=o)(oh)(or29)、-p(=o)(oh)(or29)、（c6.10)芳 基、（c6.1())芳基（Ci-Cd烷基、（c6-10)芳氧基；4員至10員雜 芳基，其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；或4員至10 員雜環，其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何 烷基、環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個 選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（(：丨-(：6) 烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基' 硝基、-COOH、-CO(CrC6)烷基、-co2(crc6)烷基、-CONR28R29、 •NR28R29、-〇(C = 0)-(Ci_C6)烧基、_〇(C = 0)NR28R29、_(Ci_C6) 烷基COOH、-(CVC6)烷基OH、-(CrC6)烷基(NH2)COOH、-(CrC6) 烷基CONR28R29、-(CrC6)烷基-CCMCVQ)烷基、-o-p(=o)(oh)(or29)、 -0-CR28R29-P(=0)(0H)(0R29)、_P(=〇)(〇H)(OR29)、-S(=0)2〇H、 (C6-1())芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、O及 S之雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自Ν、Ο及s 之雜原子；鹵基（C!-C6)炫基及鹵基（Ci_C6)烧氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、（CrCJ烷基或（c6_1Q)芳 163861.doc • 67· 201247627 基； R^a在每次出現時獨立地為氫、（Cl-C6)烷基或（C61Q)芳 基， R·28及R29在每次出現時獨立地為氫或（Crc8)烷基，其中 該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：鹵基、-OH、（CVC6)烷基、（c2-C6>烯基、（C2_C6)炔 基、（<^-(：6)烷氧基、氰基、硝基、-cooh、-CCHCVCe)烷 基、-COKCVCO烷基、-CONR38R39、-NR38R39、-0(c = 0)-(Κ6)烷基、-〇(c = 0)NR38R39、-((:,46)烷基 COOH、 -(Ci-C6)烷基 OH、-(Ci-Q)烷基（NH2)COOH、-(Ci-C6)烷基 CONR38R39、-(CVC6)烷基-COXCrQ)烷基、·0-Ρ(=0)(0Η)(0Ι139)、 -0-CR38R39-P(=〇)(〇H)(OR39) > -P(=〇)(〇H)(OR39) ' -S(=0)20H ' (C6-1())芳基；4員至10員雜芳基，其含有丨至4個選自N、O 及S之雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自n、Ο 及S之雜原子；鹵基（CrCd烷基及鹵基（c^-CO烷氧基；且 R·38及R_39在每次出現時獨立地為氫或烧基。 在另一實施例中’本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CHR2 ; τ為（CVC4)烷基； U為〇 ; V為一鍵； 環A為苯基、》比β坐基、四β坐基、售吩基或。比咬基； 163861.doc -68· 201247627 X為一鍵或（C5.1Q)芳基烷基，其中該芳基可視情 況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、鹵素、 烷基、（^-(：6烷氧基、CN、（C3-C12)環烷基、（C3-C12)環烷 氧基及鹵基（CrCd烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ;
0 0 II 0 Ο II II ——S-OH ——P-〇R29 P OR29 —0—p-or29 w為 6 、 OR29 1 、 Η 、 OR29 、 〇 Ο II 〇 〇 II π II -Ο—Rjg-P~OR29 Ο II —n-c-r.8 ——N-C—Ri8-C—OH OR29 、 —0—c-r18 、 R!9 、 R19 ' Ο ιι -N-C一Ο O -R18-c—OH o II -N~C—N-R 18· 〇 II -C—OHο ιι R19 r19 r19
Ο II C—N-R18-C_OH R19 Ο 〇 η II —c—N——R18—s—OH I II R19 〇
c—N——R18—C—OH
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O •O——Ris-C—OH O II •O - C—N——R18—S—OH I II R19 o
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o II -N-C—N—R18一P—〇R29 I I I R19 R19 OR29
o IIo-c- N-Rl8 —N(R28>R29R29 r19
o II —C—N-R18 ——N(R28)R29R29 r19 或 o
II
—O——Riq-S——OH
II o R2、R3、R4及 為氮； R5a為氫、C卜F或曱基； R5b為氫、C卜F或曱基； R5c為氫、α、F或曱基； -69 16386 丨.doc 201247627 Κ·5«ι為氫、Cl、F或甲基； R5e為氫、Cl、F或曱基； R6a、R6b及 R6c 為氫； π 為 0 - 2 ;
Ru在每次出現時獨立地為（CrCs)烷基，其可視情況經 一或多個R20取代； R19在每次出現時獨立地為氫或（Ci-Cd烷基； R2〇在每次出現時係選自鹵基、-OH、（CVC6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(c3-C12)環烷基、（C〗-C6)烷氧 基、氰基、側氧基、硝基、-COOH、-S03H、-CCKC^-Cd 烷基、-CO(C6-C12)芳基、-C02(C丨-C6)烷基、-CONR28R29、 -NR28R29、-nr28c(=o)nr28r29、-NR28C(=NR29)NR28R29、 -SR28、-S( = 0)( = NR28)R29、-S(-OH)R”、-s( = o)r29、 -NR^COXCrCe)烧基、-0(0=0)-((^-¾烧基、-0(C=0)NR28R29、 -(C!-C6)烷基 COOH、-(Ci-Ce)烷基 OH、-(Ci-C6)烷基 (NH2)C00H、-((VC6)烧基CONR28R29、-(CrC6)院基-COKCr C6)烷基、-0-P(=0)(〇H)(OR29)、-〇-CR28R29-l>(=0)(〇H)(OR29)、 -P(=0)(OH)(OR29)、（c6.10)芳基、（c6.10)芳基（CVC6)烷基、 (Cho)芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有丨至4個選自N、 Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個選自 N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代 基取代：鹵基、-0H、（Κ6)烷基、（C2-C6)烯基、（c2-C6) 炔基、（Ci-C6)烧氧基、氛基、硝基、_cq〇h、_c〇(Ci-C6) 163861.doc -70- 201247627 烷基、-CC^Ci-Ce)烷基、-CONR28R29、-NR28R29、 -0(00)-((^-0:6)烷基、_〇(c=0)NR28R29、-(Ci-Ce)烷基 COOH、-(CVC6)烧基 〇H、-(CVC6)烧基（NH2)C00H、-(C,-C6)烧基 CONR28R29、-(c 丨-c6)烧基-CCMCi-Ce)烧基、-0· P( = 0)(0H)(0R29) ^ -〇-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(OR29) ' -P(=0)(0H)(0R29)、-S(=〇)2〇h、（C6.10)芳基；4 員至 10 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10 員雜環’其含有1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；鹵基（Cr Ce)烧基及鹵基（Ci-Ce)烧氧基； R·22在每次出現時獨立地為氫或（CrCJ烷基；
Rm在每次出現時獨立地為氫或（C丨-C6)烷基； R28及R_29在每次出現時獨立地為氫或（C^-Ce)烷基，其中 該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取代基 取代：鹵基、-OH、（Cr-Cd烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔 基、（Ci-C6)烷氧基、氰基、硝基、-COOH、 基、-CC^C^-Ce)烧基、-CONR38R39、_NR38R39、-〇(c=〇)-(Κ6)烷基 ' ·0(ϋ = 0)ΝΙ138Ι139、-(Ci-Ce)烷基 COOH、 -(Ci-Ce)烷基 OH、-((VC6)烷基(NH2)COOH、-(CVCe)烷基 CONR38R39、-(C^-Cs)烧基-C〇2(Ci-C6)烧基、-〇_ P( = 0)(0H)(0R39)、_0-CR38R39-P( = 0)(0H)(0R39)、 -P(=0)(OH)(OR39)、-S(=0)2OH、（C6.1。）芳基；4 員至 l〇 員 雜芳基，其含有1至4個選自N、0及S之雜原子；4員至10 員雜環，其含有1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；鹵基（Cl_ C6)烷基及鹵基烷氧基；且 163861.doc •71 - 201247627
Rw及R39在每次出現時獨立地為氫或（CrCs)烷基。 在另一實施例中，本發明提供化合物、其對映異構體、 非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1 ; Q為 CHR2 ; τ為（cvq)烷基； U為0 ; V為一鍵； 環A為苯基、吡唑基、四唑基、噻吩基或吡啶基； X為一鍵或苯基-(q-C6)烷基，其中該笨基可視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：氫、函素、c〗_c6烷基、 (VC6烷氧基、CN及鹵基（Cl-C6)烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ; w為 Ο II Ο—C-R18
OMC I19 Ν——R ο ο=·ρ-ΙΗ OMC ι ,8 R1 9 -0R2 OM^-IO ο 〇 Ο "N*C—Ο-Ri8~C~ΟΗ
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Ru在每次出現時獨立地為（Ci_C6)烷基，其可視情況經 一或多個R20取代； R〗9在每次出現時獨立地為氫或（Cl_C6)烷基； R2〇在每次出現時係選自鹵基、-OH、（G-C6)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(C3_c12)環烷基、（CVC6)烷氧 基、氰基、侧氧基、硝基、_C〇〇H、-S03H、-CCKCrCe) 烷基、-CO(C6-C12)芳基、-C02(Ci-C6)烷基、-CONR28R29、 -nr28r29、-nr28c(=o)nr28r29、-NR28C(=NR29)NR28R29、 -SR28、_S( = 0)( = NR28)R29、-S(-OH)R29、-s( = o)r29、 -NRHCOdCrCg)烷基、-0(0 = 0)-(0^-(:6)烷基、 -0(C=0)NR28R29、烧基COOH、-(C^-Cd院基OH、 16386I.doc •73- 201247627 -(Ci-C6)烧基(NH2)COOH、-(C^-Ce)烧基C〇NR28R29、 统基-C02(Ci-C6) :^^、-〇-P(=0)(OH)(OR29)、-〇_cr28r29-p(=o)(oh)(or29)、-p(=o)(oh)(or29)、（c6_10)芳基、10)芳 基（Ci-C6)烧基、（C6.i〇)芳氧基；4員至IQ員雜芳基，其含 有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其 含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環炫 基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下 組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（(：丨-(：6)烷基、（c2-c6)烯基、（C2-C6)炔基、（G-C6)坑氧基、氰基、；6肖基、 -COOH、-CCKCVC6)院基、-CCMCVC6)烧基、-C〇NR28R29、 -NR28R29、-CKCWHCrCO烷基、-o(c=o)nr28r29、_(Cl_c6) ^.^.COOH ' -(Ci-C6)^,^OH ' -(Ci-C6)^,^.(NH2)COOH ' _(Ci_C6)烧基 CONR28R29、_(Ci-C6)院基-C〇2(Ci-C6)烧基、 -o-p(=o)(oh)(or29)、-0-CR28R29-P(珠0)(0H)(0R29)、 -P(=0)(0H)(0R29)、-S(=〇)2〇H、（C6.10)芳基；4 員至 10 員雜 芳基’其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至10員 雜環’其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；鹵基（Cl_c6) 烷基及鹵基（CkCO烷氧基； R22及R22a為氫；且 R·28及R·29在每次出現時獨立地為氫或（CrCe)烷基。 術語「式I」、「式Ia」、「式lb」、「式Ic」、「式Id」、「式 Ie」、「式If」、「式Ig」、「式Ih」、「式〗j」及其所有實施例應 包括其對映異構體、非對映異構體、前藥、溶劑合物及鹽 (尤其包括其對映異構體、非對映異構體及醫藥學上可接 163861.doc • 74· 201247627 受之鹽）。 在另一實施例中，本發明提供式ι化合物，或其對映異 構體、非對映異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合 物係選自實例中之一者，較佳選自實例29、32、32G、 43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、 110T、 112、138A、142、146R、168F、168J、171 、 176 、 177 、 179 、 182 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 、 250 ' 251 、 257 、 270 、 273 ' 275 、 282 、 297 '
302 、 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 ' 565 ' 566、574、575、576、577、578 ' 581 ' 583 ' 592 ' 593 、 597 、 600 ' 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 ' 672 、 685 、 690 、 693 、 698 、 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 ' 836 、 848 、 864 、 878 、 887 、 891 、 896 、 914、916、924A、924B及 934，更佳選自實例 69B、69C、 69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、 177、179、222、231 ' 238、240、242、244、248、250、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、
690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 ' 924A 及 924B，最佳選自實例 83、138A、250、350、566、 574 、 577 、 581 、 592 ' 662 、 698 、 891 、 914 、 916 、 924A 及924B 。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含 163861.doc -75- 201247627 治療有效量之式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式 If、式Ig、式Ih或式Ij化合物或其對映異構體、非對映異構 體或醫藥學上可接受之鹽，較佳包含選自實例中之一者的 化合物，該化合物更佳選自實例29、32、32G、43、 69B、69C、69E、69F、69G、69H ' 81、82、83、110T ' 112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、 179 、 182 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 、 250 ' 251 ' 257 ' 270 、 273 ' 275 ' 282 ' 297 ' 302 ' 316 、
336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 ' $64 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 ' 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 、 685 、 690 、 693 ' 698 、 699 、 702 、 703 ' 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 、 836 、 848 、 864 、 878 、 887 、 891 、 896 、 914 、 916 、 924A、924B 及 934，更佳選自實例 69B、69C、69E、 69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 · 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 ' 672 、 685 、 690 、 698、699、702、703、878、891、914、916、924A 及 924B，最佳選自實例 83、138A、250、350、566、574、 577、581、592、662、698、891、914、916、924A 及 924B ;及醫藥學上可接受之載劑。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含 163861.doc -76- 201247627 治療有效量之式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式 If、式Ig、式Ih或式Ij化合物或其對映異構體、非對映異構 體或醫藥學上可接受之鹽，較佳包含選自實例中之一者的 化合物，該化合物更佳選自實例29、32、32G、43、 69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、 112、138A、142、146R、168F、168J、171、176、177、 179 、 182 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 ' 248 、 249 、 250 、 251 、 257 、 270 ' 273 ' 275 、 282 、 297 ' 302 、 316 、
336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 、 685 、 690 、 693 、 698 ' 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 ' 792 、 830 、 836 、 848 、 864 、 878 、 887 、 891 、 896 、 914 、 916 、 924A、924B 及 934，更佳選自實例 69B、69C、69E、 69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、177、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 ' 583 、 592 ' 593 ' 600 ' 614 、 662 、 672 ' 685 ' 690 ' 698、699、702、703、878、891、914、916、924A 及 924B，最佳選自實例 83、138A、250、350、566、574、 577、581、592、662、698、891、914、916、924A 及 924B ;及一或多種其他治療活性劑。 在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其中 163861.doc -77- 201247627 該所選組合物係藉由組合以下而製得：U)式I、式la、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物， 較佳為選自實例中之一者的化合物，該化合物更佳選自實 例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、 69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、 168F、168J、171、176、177、179、18!2、222、231、
238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 、 250 、 251 、 257 、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 、 302 、 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358、367、375、392、418、430、434、436、448、500、 521、527、534、564、565、566、574、575、576 ' 577、 578、581 ' 583 ' 592、593、597、600、614、617、626、 628、635、662、672、685、690、693、698 ' 699、702、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 、 $36 、 848 、 864 、 878、887、891、896、914、916、924A，924B及 934，更 佳選自實例 69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、 138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、 240 ' 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 ' 614、662 ' 672、685 ' 690、698 ' 699 ' 702 ' 703 ' 878、891、914、916、924A及 924B，最佳選自實例 83、 138A、250、350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B(使用上文所列之化合 物實施例中之任一者），及（b)二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑 (例如選自沙格列汀、西他列汀、維格列汀及阿格列汀之 163861.doc -78- 201247627 成員）。 在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其中 該所選組合物係藉由組合以下而製得：（a)式I、式la、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物， 較佳為選自實例中之一者的化合物，該化合物更佳選自實 例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、 69H ' 81、82、83、110T、112、138A、142、146R、 168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、
238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 、 250 、 251 、 257 、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 ' 302 ' 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 ' 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 ' 685 、 690 、 693 、 698 、 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 、 836 、 848 、 864 、 878、887、891、896、914、916、924A、924B及 934，更 佳選自實例 69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、 138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 ' 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、 690 、 698 、 699 ' 702 、 703 、 878、891、914、916、924A及 924B，最佳選自實例 83、 138A ' 250、350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B(使用上文所列之化合 163861.doc •79· 201247627 物實施例中之任一者），及（b)二肽基肽酶IV(DPP4)抑制 劑，其中該DPP4抑制劑為沙格列汀。 在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其中 該所選組合物係藉由組合以下而製得：（¾)式I、式la、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物， 較佳為選自實例中之一者的化合物，該化合物更佳選自實 例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、 69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、 168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、 238 ' 240、242、244、248、249、250、2丨51、257、270、 273 、 275 、 282 、 297 、 302 、 316 ' 336 、 350 ' 352 、 354 ' 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 ' 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 ' 581 、 583 、 592 ' 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 ' 628、 635 、 662 、 672 ' 685 、 690 、 693 、 ¢98 ' 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 ' $36 、 848 、 864 、 878、887、891、896、914、916、924A、924B及 934，更 佳選自實例 69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、 138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 ' 614 ' 662 ' 672、685、690、698 ' 699、702 ' 703、 878、891、914、916、924A及 924B，最佳選自實例 83、 138A、250 ' 350、566、574、577、581、592、662、 163861.doc • 80 - 201247627 698、891、914、916、924A及924B(使用上文所列之化合 物實施例中之任一者），及（b) SGLT2抑制劑（例如選自以下 之成員：3-(苯并[b]呋喃-5-基）-2’,6'-二羥基-4’-甲基苯丙 酮-2·-0-(6-0·曱氧羰基）-β-d-葡萄哌喃糖苷、根皮苷、TS· 033、達格列淨、舍格列淨、AVE 2268及坎格列淨）。 在另一實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其中 該所選組合物係藉由組合以下而製得··（a)式I、式la、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物， 較佳為選自實例中之一者的化合物，該化合物更佳選自實 例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、 69H、81、82、83、110T、112、138A、142、146R、 168F、168J、171、176、177、179、182、222、231、 238 ' 240、242、244、248、249、250 ' 251 ' 257 ' 270 ' 273 、 275 ' 282 、 297 、 302 ' 316 、 336 、 350 ' 352 、 354 ' 358 、 367 、 375 、 392 、 418 ' 430 ' 434 、 436 、 448 、 500 、
521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 ' 597 ' 600 、 614 、 617 、 626 、 628、635、662、672、685、6.90、693、698、699、702、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 ' 792 、 830 、 836 、 848 、 864 ' 878、887、891、896、914、916、924A、924B及 934，更 佳選自實例 69B、69C、69E、69G、69H、69F、83、 138A、146R、171、176、177、179、222、231、238、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 ' 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 163861.doc • 81 - 201247627 600 、 614 、 662 、 672 ' 685 、 690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878、891、914、916、924A及 924B，最隹選自實例 83、 138A ' 250、350、566、574、577、581、592、662 ' 698、891、914、916、924A及924B(使用上文所列之化合 物實施例中之任一者），及（b) SGLT2抑制劑，其中該 SGLT2抑制劑為達格列淨。 在一個實施例中，本發明係關於調節TGR5 G蛋白偶聯 受體活性之方法，其包含投與有需要之哺乳動物患者（例 如人類患者）治療有效量之式I、式la、式lb、式Ic、式Id、 式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化合物，較佳為選自實例中 之一者的化合物，更佳為選自以下實例之化合物：實例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69:F、69G、69H、 81、82、83、110T、112、138A、142 > 146R、168F、 168J、171、176、177、179、182、222、231、238、 240 、 242 、 244 ' 248 、 249 、 250 ' 251 、 257 、 270 ' 273 、 275 ' 282 、 297 、 302 ' 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 ' 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 $76 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 ' 662 ' 672 ' 685 、 690 、 693 ' 698 ' 699 、 702 ' 703 ' 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 、 836 、 848 、 864 、 878 ' 887、891、896、914、916、924A、924B 及 934，更佳選 自以下實例之化合物：實例69B、69C、69E、69G、69H、 69F、83、138A、146R、171、176、177、179、222、 -82· 163861.doc 201247627 231、238、240、242、244、248、250、350、354、358、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 ' 593 ' 600 > 614 ' 662 ' 672 ' 685 ' 690 ' 698 ' 699 ' 702、703、878、891、914、916 ' 924A及 924B，最佳選 自以下貫例之化合物：實例83、138A、25〇、35〇、566、
574 、 577 、 581 、 592 、 662 、 698 、 891 、 914 、 916 、 924A 及924B，單獨或視情況與本發明之另一化合物及/或至少 一種其他類型之治療劑組合投與。 在一個實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 與調節TGR5 G蛋白偶聯受體有關之疾病或病症進展或發 作的方法，其包含投與需要預防、調節或治療之哺乳動物 患者（例如人類患者）治療有效量之式I、式Ia、式Ib、式 Ic、式Id、式ie、式If、式[g、式Ih或式y化合物較佳為 選自實例中之一者的化合物，更佳為選自以下實例之化合 物.貝例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、 69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、 146R、168F、168J、171、176、177、179、182、222、 231、238、240、242、244、248、249、250、251、257、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 ' 302 、 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 ' 685 ' 690 、 693 、 698 、 699 、 702、703、719、730、784、786、792、830、836、848、 16386 丨.doc -83- 201247627 864、878、887、891、896、914、916、924A、924B 及 934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、69C、 69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、 177 、 179 、 222 ' 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 ' 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 375 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 ¢62 、 672 、 685 、
690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 、 924A 及924B，最佳選自以下實例之化合物：實例83、138a、 250 、 350 、 566 、 574 、 577 、 581 、 592 、 662 、 698 、 891 、 914、916、924A及924B，單獨或視情況與本發明之另一 化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與。 可根據本發明預防、調節或治療的與調節TGR5 G蛋白 偶聯受體有關之疾病或病症之實例包括（但不限於）糖展 病、高血糖症、葡萄糖耐受性異常、胰島素抗性、高胰島 素血症、視網膜病、神經病、腎病、傷0癒合延遲、動脈 粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、々肌缺血、中風、 代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、高脂質血症' 高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、低HDL、高LDL、非 心臟缺血、感染、癌症、血管再狹窄及膦臟炎。 在另一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 糖尿病、高血糖症、肥胖症、血脂異常及高血壓進展或發 作的方法，其包含投與需要預防、調節或治療之哺乳動物 患者（例如人類患者）治療有效量之式I、式ia、式ib、式 Ic、式Id、式le、式if、式“、式Ih或式|j化合物，較佳為 163861.doc • 84 · 201247627 選自實例中之一者的化合物，更佳為選自以下實例之化合 物：實例 29、32、32G、43、69B、69C、69E、69F、 69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、142、 146R 、 168F 、 168J 、 171 、 176 、 177 、 179 、 182 、 222 、 231、238、240、242、244、248、249、250 ' 251 ' 257、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 、 302 、 316 、 336 ' 350 、 352 、 354、358、367、375、392、418、430、434、436、448、 500、521、527、534、564、565、566、574、575、576、
577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 、 685 、 690 、 693 、 698 、 699 、 702、703、719 ' 730、784、786、792、830 ' 836、848 ' 864、878、887、891、896、914、916、924A、924B 及 934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、69C、 69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、 177 、 179 ' 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、
690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 、 924A 及924B，最佳選自以下實例之化合物：實例83、138A、 250 、 350 、 566 ' 574 、 577 、 581 、 592 、 662 、 698 、 891 、 914、916、924A及924B，單獨或視情況與本發明之另一 化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合投與。 在另一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 糖尿病進展或發作的方法，其包含投與需要預防、調節或 163861.doc -85- 201247627 治療之哺乳動物患者（例如人類患者）治療有效量之式i、式 la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化 合物，較佳為選自實例中之一者的化合物，更佳為選自以 下實例之化合物··實例29、32、32G、43、69B、69C、 69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、 142、146R、168F、168J、171、176、Π7、179、182、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 ' 250 、 251 ' 257 、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 ' 302 、 316 ' 336 ' 350 、 352 、 354 、 358 、 367 ' 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448、500 ' 521 ' 527 ' 534 ' 564、565、566、574 ' 575 ' 576、577、578、581 ' 583、592、593、597、600、614、 617 、 626 ' 628 、 635 ' 662 、 672 、 685 、 690 、 693 ' 698 、 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 ' 836 、 848、864、878、887、891、896、914、916、924A、 924B及934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、 69C ' 69E、69G、69H、69F、83、138A ' 146R、171、 176 、 177 、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 $74 、 575 、 576 、 577 ' 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、 690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 、 924A及924B，最佳選自以下實例之化合物：實例83、 138A、250 ' 350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B，單獨或視情況與本 發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合 -86 · 163861.doc 201247627 投與。 在另一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 高血糖症進展或發作的方法，其包含投與需要預防、調節 或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）治療有效量之式I、 式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij 化合物，較佳為選自實例中之一者的化合物，更佳為選自 以下實例之化合物：實例29、32 ' 32G、43、69B、69C、 69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、 142 、 146R 、 168F 、 168J 、 171 、 176 、 177 、 179 、 182 、 222 、 231 ' 238 、 240 ' 242 、 244 、 248 、 249 、 250 、 251 、 257 、 270 、 273 、 275 、 282 ' 297 、 302 、 316 ' 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 ' 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 、 635 ' 662 ' 672 、 685 ' 690 、 693 ' 698 ' 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 ' 792 ' 830 、 836 、 848、864、878、887、891、896、914、916、924A、 924B及934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、 69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、 176 、 177 、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 ' 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 ' 592 ' 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、 690 ' 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 ' 916 、 924A及924B，最佳選自以下實例之化合物：實例83、 163861.doc 87 _ 201247627 138A、250、350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B，單獨或視情況與本 發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合 投與。 在另一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 肥胖症進展或發作的方法，其包含投與需要預防、調節或 治療之哺乳動物患者（例如人類患者）治療有效量之式I、式 la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化 合物，較佳為選自實例中之一者的化合物，更佳為選自以 下實例之化合物：實例29、32、32G、43、69B、69C、 69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、 142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、 222 ' 231 、 238 、 240 ' 242 、 244 ' 248 ' 249 ' 250 ' 251 、 257 ' 270 ' 273 、 275 、 282 、 297 、 302 、 316 、 336 、 350 ' 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 $66 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 、 614 、 617 、 626 、 628 ' 635 、 662 ' 672 、 685 ' 690 、 693 、 698 、 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 、 830 、 836 、 848、864、878、887、891、896、914、916、924A、 924B及934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、 69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、 176 、 177 、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250、350、354、358、564、565、566、574、575、576、 -88- 163861.doc 201247627 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 ' 600 、 614 ' 662 、 672 、 685 ' 690 、 698 ' 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 ' 916 、 924A及924B，最佳選自以下實例之化合物：實例83、 138A、250、350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B，單獨或視情況與本 發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合 投與。 在一個實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 血脂異常進展或發作的方法，其包含投與需要預防、調節 或治療之哺乳動物患者（例如人類患者）治療有效量之式I、 式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij 化合物，較佳為選自實例中之一者的化合物，更佳為選自 以下實例之化合物：實例29、32、32G、43、69B、69C、 69E、69F、69G、69H、81、82、83、110T、112、138A、 142、146R、168F、168J、171、176、177、179、182、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 249 、 250 、 251 、
257 、 270 、 273 、 275 、 282 、 297 ' 302 、 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 ' 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 、 600 ' 614 、 617 、 626 、 628 、 635 、 662 、 672 、 685 、 690 、 693 ' 698 ' 699 、 702 、 703 、 719 、 730 、 784 、 786 、 792 ' 830 ' 836 、 848、864、878、887、891、896、914、916、924A、 924B及934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、 163861.doc •89- 201247627 69C > 69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、 176 、 177 、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685、690、698、699、702、703、878、891、914、916、 924A及924B，最佳選自以下實例之化舍物：實例83、 138A、250、350、566、574、577、581、592、662、 698、891、914、916、924A及924B，單獨或視情況與本 發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合 φ 投與。 在另一實施例中，本發明係關於一種預防、調節或治療 高血壓進展或發作的方法，其包含投與需要預防、調節或 治療之哺乳動物患者（例如人類患者）治療有效量之式I、式 la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih或式Ij化 合物，較佳為選自實例中之一者的化合物，更佳為選自以 下實例之化合物：實例29、32、32G、43、69B、69C、 69E、69F、69G、69H、81、82、83、1 l〇T、112、138A、 · 142 、 146R 、 168F 、 168J 、 171 、 176 、 177 、 179 、 182 、 222 、 231 ' 238 、 240 、 242 ' 244 、 248 、 249 ' 250 、 251 、 257 ' 270 ' 273 、 275 ' 282 ' 297 ' 302 ' 316 ' 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 、 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 ' 564 、 565 、 566 ' 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 ' 600 、 614 、 617 、 626 ' 628 、 635 、 662 ' 672 ' 685 、 690 、 693 、 698 、 •90- 163861.doc 201247627 699、702、703、719、730、784、786、792、830、836 ' 848、864、878、887、891、896、914、916、924A、 924B及934，更佳選自以下實例之化合物：實例69B、 69C、69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、 176、177 ' 179、222、231 ' 238、240、242、244、248、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 ' 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、 690 、 698 、 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 、 φ 924A及9MB，最佳選自以下實例之化合物：實例83、 138A、250、350、566、574、577、581、592、662、 698 ' 891、914、916、924A及924B，單獨或視情況與本 發明之另一化合物及/或至少一種其他類型之治療劑組合 投與。 對於本申請案中所述之各實施例，在各實施例中所使用 之術語的其他及更特殊之涵義可選自以下定義；此等涵義 可在任何實施例中個別地使用或以任何組合形式使用。應 • 注意，熟習此項技術者將瞭解在出現「=0」之任何場合， 其可在適當地適應該位置的鍵結構的情況下使用。 在不背離本發明之精神或本質屬性的情況下，可以其他 特定形式具體實施本發明。本發明亦涵蓋本文所述之本發 明替代性態樣之所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有 實施例可連同任何其他實施例一起用於描述本發明之直他 實施例。此外，實施例之任何要素可與任何實施例之任何 及所有其他要素組合來描述其他實施例。 163861.doc -91· 201247627 定義 本文所述之化合物可具有不對稱中心。含有經不對稱取 代之原子的本發明化合物可以光學活性或外消旋形式分 離。此項技術中熟知如何製備光學活性形式，諸如藉由解 析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成來達成。稀 烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體亦可存在於本 文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體涵蓋於本發明 中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體得以描述且可 分離成異構體混合物或分離之異構形式。除非特定指示特 疋立體化學或異構形式，否則結構之所有對掌性、非對映 異構、外消旋形式及所有幾何異構形式均為所欲的。 式I、式la、式lb、式Ic、式1£1、式Ie、式If、式Ig、式Ih 或式Ij化合物之一種對映異構體可相較於其他者展現較佳 活性。因此，所有立體化學皆視作本發明之一部分。必要 時，可藉由使用對掌性管柱進行高效液相層析（HpLC)或藉 由使用諸如莰烷醯氯（camph〇nic clu〇ride)之解析劑進行解 析來分離外消旋物質，如Young，S.D等人， 々泛价 CAewo咖―少，2602-2605 (1995)中所述。 就式卜式la、錢、式Ic '式Id、式Ie、式If、式Ig、式
Ih、式Ij化合物及其鹽可以其互變異構形式存在而言，所 有忒等互變異構形式皆涵蓋於本文申作為本發明之一部 分0 如本文所用之術語「經取代」意謂指定原子或環上之任 何或多個氫經來自所示群之選項置換，限制條件為不超 163861.doc •92- 201247627 過指定原子或環原子之正常原子價， ， m 且β取代產生穩定化 合物。當取代基為嗣基（亦即=〇)時，則置換原子上之2個 氫。 當任何變數（例如R20)在化合物之任何組分或式中出現一 次以上時，其在每次出現時之定義與其在所有其他處出現 時之疋義無關。因此’舉例而言，若某一基團經展示經一 或多個R2G取代，則該基團可視情況經—個以上I。基團取 代且R2〇在每次出現時係獨立地選自之定義。並且，只 • 有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容許 該等組合之存在。 當與取代基連接之鍵經展示與環中連接兩個原子之鍵相 交時，該取代基可鍵結至環上任何原子。當列出取代基而 未指示該取代基鍵結至既定式之化合物之其餘部分所經由 的原子時，該取代基可經由該取代基中之任何原子鍵結。 只有當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，可容 許該等組合之存在。 春 除非另外指示，否則術語「烷基」意欲包括在正鏈中含 有1至20個碳，較佳含有i至1〇個碳，更佳含有i至8個碳之 分支鏈及直鏈飽和脂族烴基，諸如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、 庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4_三甲基戊基、壬 基、癸基、十一烷基、十二烷基、其各種分支鏈異構體及 其類似基團’且該等基團可視情況包括1至4個取代基，諸 如鹵基（例如F、Br、C1或I)或CF3、烷基、烷氧基、芳基、 163861.doc •93· 201247627 芳氧基、芳基（芳基）或二芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、 烯基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷氧基、胺基、羥 基、羥烷基、醯基、雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷基、雜 芳基烷氧基、芳氧基烷基、烷硫基、芳基烷硫基、芳氧基 芳基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、芳基羰基胺基、硝基、 氰基、硫醇、函烷基、三!|烷基及/或烷硫基。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一基團之一 邛分所用之術語「烯基」係指在正鏈中具有2至2〇個碳， 較佳具有2至12個碳，且更佳具有2至8個碳且在正鏈中包 括1至6個雙鍵之直鏈或分支鏈基團，諸如乙烯基、2_丙烯 基、3-丁烯基、2_丁烯基、4_戊烯基、3 —戊烯基、孓己烯 基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯 基、3-壬烯基、4_癸烯基、3_十一碳烯基、‘十二碳烯 基、4,8，12-十四碳三烯基及其類似基團，且其可視情況經 1至4個取代基取代’即、絲、院氧基、稀 基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷基、胺基、羥基、雜芳 基乂雜烧基、烧酿基胺基、烷基醯胺基、芳基羰基_胺 基、硝基、氰基、硫醇、烷硫基及/或本文所述之任何烷 基取代基。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一基團之一 部分所用之術語「炔基」係指在正鏈中昇有2至2〇個碳， 較佳具有2至12個碳，且更佳具有2至8個碳且在正鏈中包 括一個參鍵之直鏈或分支鏈基團，諸如>丙炔基、3_丁炔 基、2_ 丁炔基、4-戊炔基、3·戊炔基、2-己炔基、3-己炔 16386] .doc 201247627 基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3_辛炔基、3_壬炔 基、4·癸炔基、3_十一碳炔基、4_十二碳炔基及其類似基 團，且其可視情況經丨至4個取代基取代，即鹵素、鹵烷 基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環烷 基、胺基、雜芳基、環雜烷基、羥基、烷醯基胺基、烷基 酿胺基、芳基幾基胺基、頌基、氰基、硫醇及/或烧硫基 及/或本文所述之任何烷基取代基。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一基團之一 Φ #刀所用之術浯「環烧基」包括飽和或部分不飽和（含有1 或2個雙鍵）環狀烴基，其含有丨至⑺個環，較佳含有丨至] 個環，包括單環烷基、雙環狀烷基（bicyeHc alkyl)(或雙環 烷基（bicycl〇aikyl))及三環狀烷基，含有總共3至2〇個形成 環之碳，較佳含有3至15個形成環之碳，更佳含有3至1〇個 形成環之碳且其可稠合至丨或2個如關於芳基所述之芳環， 其包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基 '環辛 基、環癸基、環十二烷基、環己烯基、 該等基團中之任一者可視情況經1至4個取代基取代，諸如 鹵素、烷基、烷氧基、羥基、芳基、芳氧基、芳基烷基、 I63861.doc •95- 201247627 環烷基、烷基醯胺基、烷醯基胺基、側氧基、醯基'芳基 羰基胺基、胺基、硝基、氰基、硫醇及/或烷硫基及/或烷 基之任何取代基。 在如上文所定義之烷基在兩個不同碳原子處具有連接其 他基團之單鍵時’其被稱為「伸烷基」且可視情況如上文 對於「烷基」所定義經取代。 在如上文所定義之烯基及如上文所定義之炔基分別在兩 個不同碳原子處具有用於連接之單鍵時，其分別被稱為 「伸烯基」及「伸炔基」，且可視情況如上文對於「烯 基」及「炔基」所定義經取代。 如本文所用之「齒基」或「鹵素」係指氟、氣、溴及 碘；且「鹵烷基」意欲包括經一或多個鹵素取代的具有指 定碳原子數之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基，例如cF3(例 如’其中 v=l 至 3且 w=l 至（2v+l))。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一美團之一 部分利之術語「芳基」係指在環部分中含有⑷〇個碳 之單環及雙環芳族基（諸如苯基或萘基基及W 基）且可視情況包括丨至3個稠合至碳環或雜環之^他環，、 諸如芳基、環烷基、雜芳基或環雜烷基環，例如、衣
163861.doc 96 201247627
且可視情況在可用碳原子上經1、2或3個取代基取代，例 如氫、函基、||烷基、烷基、齒烷基、烷氧基、！|烷氧 基、烯基 '三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、環烷基-烧 基、環雜烷基、環雜烷基烷基、芳基、雜芳基、芳基烷 基、芳氧基、芳氧基烷基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基偶 氮基、雜芳基烷基、雜芳基烯基、雜芳基雜芳基、雜芳氧 基、羥基、硝基、氰基、胺基、胺基包括1或2個取代基 (其為烧基、芳基或定義中所提及之任何其他芳基化合物） 的經取代之胺基、硫醇、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳 硫基烧基、烧氧基芳硫基、烧基幾基、芳基幾基、炫基胺 基羰基、芳基胺基羰基、烷氧羰基、胺基羰基、烷基羰氧 基、芳基数氡基、院基幾基胺基、芳基幾基胺基、芳基亞 磺醯基、芳基亞磺醯基烷基、芳基磺醯胺基或芳基磺醯联 基羰基及/或本文所述之任何烷基取代基。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一基團之一 部分所用之術語「低碳數烷氧基」、「烷氧基」、「芳氧基」 或「芳烧氧基」包括與氧原子連接之任何上述烧基、芳燒 基或芳基。 除非另外指示’否則如本文中單獨或作為另一基團之一 刀所用之術§吾「胺基」係指可經一或兩個可相同或不同 之取代基取代的胺基，該等取代基為諸如烷基、芳基、芳 基燒基、雜芳基、雜芳基烧基、環雜烧基、環雜烧基烧 16386l.doc •97- 201247627 基、環烷基、環烷基烷基、齒烷基、羥基烷基'烷氧基烷 基或硫烧基°另外’胺基取代基可連同其所連接之氮原子 一起形成1-吡咯啶基、1-哌啶基、^氮呼基、4嗎啉基、 4-硫代嗎啉基、1-哌嗪基、4-烷基-l_哌嗪暴、4_芳基烷基_ 1-哌嗪基、4-二芳基烷基·1_哌嗪基、丨_吡咯啶基、卜哌啶 基或1-氮呼基，其視情況經烷基、烷氧棊、烷硫基、齒 基、三氟甲基或羥基取代。 除非另外指示，否則如本文中單獨或作為另一基團之一 部分所用之術語「低碳數烷硫基」、「烷硫基」、「芳硫基」 或「芳烷硫基」包括連接至硫原子之任何上述烷基、芳烷 基或芳基。 否則如本文中單獨或作為另一基團之一 除非另外指示 部分所用之術語「低碳數烧基胺基」、「燒基胺基」、「芳基 胺基J或「芳基炫基胺基」包括連接至氮原子之任何上述 燒基、芳基或芳基烷基。
除非另外指示，否則術語「雜環基」意欲意謂穩定戈 員以員單環、雙環或三環雜環，其飽和或部分不飽和 由碳原子及卜2、3或4個獨立地選自由N、nh、〇及5 =群的㈣子組成且包括上文所定^任何雜環稍合 :$的任何雙環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化。^ ::在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，此產生穩; 碳^若所得化合物為敎的1本文^述之雜環可4 況=子上經取代。若明確指出，則雜環中之氮可《 .、，四級録化。當雜環中S及〇原子之總數超過碑，則出 I63861.doc •98· 201247627 等雜原子較佳彼此不相鄰。 雜環之實例包括（但不限於）吡咯啶酮基、4_哌啶酮基、 吹燒基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2,3_6]四氫呋喃、吲哚 淋基、異咣烷基、異吲哚啉基、八氫異喹啉基、哌嗪基、 哌啶基、哌啶酮基、4·哌啶酮基、四氫呋喃基、四氫異喹 咐·基、四氫喹琳基、嗎琳基 '二氫呋喃基、四氫噻吩基、 娘喃基、二氫哌喃基、丨，4_二噁烷基及丨，3_二噁烷基。亦 包括含有例如上述雜環之稠合環及螺環化合物。 春 除非另外指示，否則術語「雜芳基」意欲意謂穩定之5 員至7員單環或雙環或7員至1〇員雙環雜環芳環’其由碳原 子及1至4個獨立地選自由N、〇及δ組成之群的雜原子組成 且性質為芳族。 雜芳基之實例為1H·吲唑、211，611-1，5,2-二噻嗪基、《»弓卜朵 基、4aH-咔唑、4H_喹嗪基、6Η·12 5_噻二嗪基、吖咬. 基、吖辛因基、笨并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃 基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑 • 基、苯并四唑基、笨并異噁唑基、笨并異噻唑基、笨并咪 唑酮基、咔唑基、4a开-咔唑基、β_咔啉基、咣烷基、咣烯 基、4啉基、十氫喹啉基、2幵，二噻嗪基、二氮 吱味并-[2,3-6]四氫吱喃、咬鳴基、咬咕基、味。坐。定基、 咪唑啉基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基（ind〇lenyl)、吲哚 啉基、吲哚嗪基 '吲哚基、異苯并呋喃基、異咣烷基、異 吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基（苯并咪唑 基）、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、喑啶基、八氫異喹 163861.doc •99· 201247627 琳基、噁二唑基、丨，2,3 -噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基、1，3,4-噁二唑基、噁唑啶暴、噁唑基、噁 °坐。定基、咂β定基、啡°定基、啡琳基、啡呻嗪基、啡嗪基、 啡°塞嗓基、°非°惡°塞基、°非°惡嗪基、駄嗪基、派唤基、〇底变 基、。票°定基、。票咬基、°票吟基、派喃基、。比唤基、°比唾咬 基、。比坐淋基、D比唑基、°比唑并三嗓基、達嗪基、吡啶并 噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基（pyridinyl)、吡 啶基（pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、喹唑啉基、喹啉基、 4//-喹嗪基、喹喏啉基、嗝啶基、咔啉基、6/f-l，2,5-噻二 嗪基、1，2,3-噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、ι，2,5-噻二唑 基、1,3,4 - 塞· — °坐基、°塞嗯基、°塞β坐基、.嗟吩基、嘆吩并 噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三唤 基、1，2,3_三唑基、1，2,4-三唑基、i，2,5-三唑基、1，3,4-三 唑基、四唑基及咄基。在本發明之另一態樣中，雜芳基之 實例為吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃 基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑 基笨并異。惡。坐基、苯并異°塞°坐基、苯并咪。坐酮基、吟嘴 基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻 唑基、異噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡唑并三嗪 基、噠嗪基、吡啶基（pyridyl)、吡啶基（pyridinyl)、嘧啶 基、吡咯基 '喹唑啉基、喹啉基、噻唑基、喳吩基及四唑 基。 ^如本文中單獨或作為另一基團之一部分所用之術語「雜 %：基烷基」係指經由c原子或雜原子鍵聯至烷基鏈的如上 163861.doc -100- 201247627 文所定義之雜環基。 如本文中單獨或作故 v： ^ &「一— 一 土團之一部分所用之術語「雜 土’元土」s雜方基烯基」係指經由C原子或雜原子鍵 馬至士上文所疋義之貌基鏈、伸燒基或伸烯基的如上 定義之雜芳基》 如本文所用之術語「氰基」係指_cn基團。 如本文所用之術語「硝基」係指柳2基團。 如本文所用之術語「經基」係指OH基團。
短語：醫藥學上可接受」在本文令用於指處於合理醫學 判斷之範疇内、適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒 性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/ 風險比率相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用之「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合 物之衍生物，其中母化合物藉由製成其酸鹽或鹼鹽而得以 改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括（但不限於）鹼性殘 基（諸如胺）之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基（諸如綾酸） 之驗金屬鹽或有機鹽；及其類似物。醫藥學上可接受之踏 包括母化合物與例如無毒無機酸或有機酸形成的習知無毒 鹽或四級錄鹽。舉例而言，該等習知無毒鹽包括彼等源自 諸如以下之無機酸的鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基續 酸、磷酸、硝酸及其類似酸；及自諸如以下之有機酸製備 之鹽：乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、頻 果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、順丁缚二 酸、羥基順丁烯二酸、苯乙酸、麩胺酸、笨甲酸、水揚 163861.doc -101 - 201247627 2_乙醯氧基苯曱酸、反丁烯二酸、甲 乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸及其
有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，該等鹽可 藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適 合驗或酸在水中或在有機溶劑中，或在兩者之混合物中反 應來製備；-般而言，非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、 乙醇、異丙醇或乙腈較佳。適合鹽之清單見於及_·叹⑽？ 户W则⑽心⑻⑽，第 π版，Mack Publishing c〇mpany， 酸、對胺基苯續酸、 苯續酸、甲烧續酸、 類似酸^
Easton，PA，第141 8頁（1985)中，其揭示内容係以引用方式 併入本文中。 可活體内轉化以提供生物活性劑（亦即式I、式Ia、式 lb、式Ic、式Id、式Ie、式if、式“、式讣或式巧化合物）之 任何化合物為前藥’其處於本發明範疇及精神内。 如本文所用之術語「前藥」包括藉由像用熟習此項技術 者已知之程序使式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式 If、式Ig、式Ih或式Ij化合物之一或多個羥基與經烷基、烷 氧基或芳基取代之醯化劑反應以產生乙酸酯、特戊酸酯、 曱基碳酸酯、苯甲酸酯及其類似物而形成的酯及碳酸酯。 各種前藥形式在此項技術中為熟知的丘描述於以下文獻 中： a) Vermuth, C.G.專尺，The Practice of Medicinal Chemistry,第 3 1 章，Academic Press (1996); 163861.doc 201247627 b) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 編，Elsevier (1985)； c) Bundgaard，H.，第 5 章，「Design and Application of Ptodrugs , A Textbook of Drug Design and Development, 第 113-191 頁，Krosgaard-Larsen，P.等人編，Harwood Academic Publishers (1991)；及 d) Testa, ~B.專人 ’ Hydrolysis in Drug and Prodrug Μβίαόο/^m，Wiley-VCH (2003)。 該等參考文獻以引用方式併入本文中，尤其關於對前藥 之描述。 另外，式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式 Ig、式Ih或式Ij化合物在其製備之後較佳經分離及純化以 獲得含有含量等於或大於99重量％之式ί、式Ia、式Ib、式 Ic、式Id、式Ie、式If、式1&、式让或式y化合物（「實質上 純的」化合物）的組合物，接著將其如本文所述來使用或 調配。該等「實質上純的」式〗、式Ia、式Ib、式Ic、式
Id式1e、式1f、式Ig、式Ih或式Ij化合物亦涵蓋於本文中 作為本發明之一部分。 涵蓋呈混合物形式或純形式或實f上純的形式的本發明 化合物之所有立體異構體。本發明之化合物可在包括任一 R取代基之任何碳原子上具有不對稱中心及/或展現多形現 象。因此’式卜式1a、式m、式U、式Ie、式If、 式Ig、Uh或式化合物可以對映異構形式或非對映里構 形式或其混合㈣式存在。製備方法可利用外消旋物、對 163861.doc 201247627 °當製備非對映異 析或分步結晶之習 映異構體或非對映異構體作為起始物質 構或對映異構產物時，其可藉由例如層 知方法來分離。 本發明亦包括經同位素標記之本發明化合物，其中一或 二固原子經具有相同原子序數，但原子質量或質量數與通 *在自然界_發現之原子質 、 貝重次質量數不同的原子置換。 適於包括在本發明化合物中 、 本 ， 叨〒之问位素的實例包括氫之同位 諸如碳之同位素，諸如llc、m =，諸Γ1;氣之同位素，諸如％蛾之同位素， ▲ I及1 ’氮之同位素，諸如1~及1^ ;氧之同位 、’諸如0、17〇及18〇;鱗之同位素，諸如32p ;及硫之 同位素，諸如35s。某些經同位素標記之本發明化合物(例 如彼等併有放射性同位素者）適用於藥物及/或受質組織分 佈研究。審於放射性同位素η及碳_1414c容易併入且偵 :2方式簡便’其尤其適用於此目的。經較重同位素(諸如 H)取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢，例 如活體内半衰期延長或劑量需求降低，Λ因此在-些情況 下可為較佳的。經諸如"c、〗汴、，、及,％之正電子發射 同位素取代可適用於正電子發射斷層攝影法 Emission Topography，pET)研究中用於砑究受質受體佔有 率〇 經同位素標記之本發明化合物可一般藉由熟習此項技術 者所知之習知技術或藉由類似於本文所述方法的方法，使 用適當之經同位素標記之試劑替代另外使用之未經標記之 163861.doc •104- 201247627 試劑來製備。 穩疋化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩固而能 應混0物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化 合物。本發明意欲包含穩定化合物。 /〇療有效量」意欲包括本發明化合物單獨，或所主張 化〇物之組合，或本發明化合物與其他活性成分組合可 有效調節TGR5或可有效治療或預 防各種病症時的用量。 如本文所用之「處理（treating)」或「治療（treatment)」 涵蓋治療哺乳動物(尤其人類)之疾病病況，且包括：⑷預 防f乳動物中出現該疾病病$兄’尤其在該哺乳動物易患該 疾病病况但尚未診斷為患有該疾病病況時；⑻調節該疾病 病况，亦即阻止其發展；及/或⑷減輕該疾病病況亦即 使該疾病病況消退。 合成法 人可以熟習有機合成技術者已知之多種方式製備本發明化 〇物。本發明化合物可使用下文所述之方法，以及合成有 機化學之技術中已知之合成方法’或如熟習此項技術者所 瞭解之其變體來合成。較佳方法包括（但不限於）下文所述 之方法。本文引用之所有參考文獻以全文引用之方式併入 本文中。 新穎式I化合物可使用本部分所述之反應及技術來製 備。反應係在適於所採用之試劑及物質之溶劑中進行且適 用於所達成之轉化H在下文所述之對合成方法之描 述中，應瞭解所有建議之反應條件，包括溶劑、反應氛 163861 .doc 201247627 圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序經選擇為該反應 之標準條件’其應易於由熟習此項技術者想到β熟習有機 合成技術者應瞭解，存在於分子之各個部分上之官能基須 與所建議之試劑及反應相容β並非所有屬於既定類別之式 I化合物均可與一些所述方法中之一些所需反應條件相 容。該等對與反應條件相容之取代基的限制對於熟習此項 技術者應易於顯而易見且須使用替代方法。 流程1
流程1描述製備式ΙΙΙ-a化合物之方法。中間物II_a可藉 由文獻中已知之方法或藉由為熟習此項拽術者所知之其他 方法來製備。可自II_a及酸Π-b使用丙烷膦酸酐（T3P)及許 尼希鹼（Hunig’s Base)、DIEA或其他常用之胺/酸偶合方法 (諸如HATU在適當鹼（諸如DIEA)存在下），或使ΙΙ-a與相應 酸氯化物II-c在適當鹼（諸如碳酸鈉或DIEA)存在下直接偶 合來形成化合物ΙΙΙ-a。 I63861.doc -106- 201247627 流程2
或者，如流程2中所述，當V在ΙΙ-e中為-Ο-時，化合物 III-a可藉由用光氣或類似試劑（諸如二光氣或三光氣）在鹼 (諸如DIEA)存在下處理ΙΙ-a而經由羰基氯化物中間物II-d 來製備。接著在鹼（諸如許尼希鹼或Na2C03水溶液）存在下 用ΙΙ-e處理所得中間物ΙΙ-d，得到所需III-a。 流程3
流程3描述製備式IV化合物之方法。蝴酸或酯III-c可市 163861.doc -107- 201247627 售得到，或藉由文獻中已知之方法或藉由為熟習此項技術 者所知之其他方法來製備。可經由使蝴酸或酯III-C與III-a 在鈀催化劑存在下發生偶合反應來形成化舍物IV。反應可 在室溫下或在加熱下進行，或在微波反應器中進行。或 者，式IV化合物可經由使ΙΙΙ-b與III-d以與上文所述相似 之方式偶合來製備，而化合物ΙΠ-b可經由使雙（頻哪醇根 基）二硼與ΠΙ-a在鈀催化劑（諸如1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]二氣鈀（II))存在下發生偶合反應來製備。 流程4
如流程4中所述，當Ζ為-ΟΗ或，化合物I-b可經 由在鹼（諸如DIEA)存在下用光氣或類似試劑（諸如雙光氣 或三光氣）處理IV來製備。接著可在鹼（諸如許尼希鹼或 Na2C03水溶液）存在下用胺Y-b處理所得中間物氣曱酸酯或 胺基甲醯氣化物，直接得到或在鹼性條件（諸如LiOH水溶 液）下水解後得到所需I-b。化合物I-b亦可經由在鹼（諸如 DIEA、LDA或LiHMDS)存在下用適合異氰酸酯直接處理 來獲得，且接著在鹼性條件（諸如LiOH水溶液）下水解。 163861.doc -108- 201247627 流程5 Y-c*
X-Y
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IV 2=NHR1B •CISOrRu*NUfc基 b Y-a« -CiS〇i-N(Rfe)Rift-C〇2R^ CIS〇2eN(R^9jR^»S〇3Re -CiSOrNiR^^e-PtmiOReh •C\S〇Z"H{R^Rir^^^h X^i»Clt Brf I, OMs 接著水解 如流程5中所述，當Z為NHR19時，化合物I-c亦可直接經 由在鹼（諸如DIEA)存在下，在室溫或高溫下用適合磺醯氣 化物或胺磺醯氣化物處理來獲得，且接著必要時在鹼性條 件（諸如LiOH水溶液）下水解得到I-c。 流程6
X-2
ΥκΙα •HN(R19)RtrS〇9Re -HN(Rw)Rw^(0>{0Re)a HN(R«利 rN(烷基h 2*5〇沪或 COjtH X^«〇l, Brt I, OMs接著水解
•S0rN<R1a}RirC02H ^0rN(R1g)R1s-S09H *S〇rN{Ri6)Rie>P(0)(OH)(ORe) -SOrN(R,〇)RirHttfc&)3 -C0^i(R^9)Rij«C0^ ^0^(R19)Rt8^〇sH ^0-N(R,B)-S0^ie •COW(R，e)RirP<0>(OHH〇Re) «C〇rN【R,e)RwN(烷基)a 如流程6中所述，當Z為S03H或C02H時，可首先使磺酸 在標準條件（諸如亞硫醯氯）下轉化成相應磺醯氣化物。接 著在鹼（諸如DIEA)存在下於室溫或高溫下用胺Y-e處理所 -109- 163861.doc 201247627 得磺醯氯化物，必要時，在鹼性條件（諸如LiOH水溶液）下 水解後得到所需I-d。 流程7
•SOyNR^-COjH •SO^Ria-SO,H -SO^NR10-P(O)(OH)(ORe) •S〇|»NR«-N{娩
Y-· •X^&R -X-eRi^^SOjRe -x-«RirP(〇W〇R^2 -X*eRir峨基)j -^ X^a-CI. Br, I, OMs 接著水解 rv Z"S〇2NHR10 如流程7中所述，當Z為80#11尺19時，可使IV與親電子 試劑Y-e在適合驗性條件（諸如用K2C03、LiHMDS或LDA) 下反應，在鹼性條件（諸如LiOH水溶液）下水解後得到化合 物 I-e。 流程8
Rsc Rw Z»OH, SHt NHR1f Y-l* —X *>8 -(X-a )-R^ >(X>a)*RirNH(NH 师{CN X4=CI· Br· I, OMs
R«d •SR^ i^OjH -SRu-SOjH ^RirP(0)(0H), *SRi丨·Ν(欢基 •NRigRii^COjH •ORtfCOjH -0RirS09H *〇RirP(W〇H)i •NR«RirP{<g(它•NR^RirN 说基 >,
如流程8中所述，當Z為-OH、SH或NHR19時’化合物I-f 可經由用鹼（諸如DIEA、K2C03、LDA或LiHMDS)處理 IV，且接著與親電子試劑Y-f反應，在鹼性條件（諸如LiOH •110· 163861.doc 201247627 水溶液）下水解後得到所需來製備。 實例 提供以下實例以說明本發明之部分料及特定實施例且 不意欲限制本發明之範嘴。除非另外指示，否則縮寫及化 學符號具有其通常及慣用之意義。除非另外指示，否則本 文所述之化合物可使用本文所揭示之流程及其他方法來製 備、分離及表徵，或可使用本文所揭示之流程及其他方法 來製備。 Φ 在適备時，在乾燥氮氣（或氬氣）氛圍下進行反應。對於 無水反應，使用來自EM2DRIS〇LV⑧溶劑。對於其他反 應，使用試劑級或HPLC級溶劑。除非另外說明，否則所 有市售得到之試劑按原樣使用。 NMR(核磁共振）譜通常在Bruker或JE〇L 4〇〇 MHz及5〇〇 MHz儀器上於所示溶劑中獲得。所有化學位移均以距作為 内標之四曱基石夕烷之溶劑共振峰的ρρϊη值報導。ih_nmr 光譜資料通常如下報導：化學位移、多重性（s=單峰，br • s=寬單峰’ d=雙峰，dd=雙二重峰，t=三重峰，q=四重 峰’ sep=七重峰，m=多重峰，app=明顯）、偶合常數（Hz) 及積分。 熟習此項技術者將識別本文在整篇說明書中所使用之標 準縮寫。為便於參考’縮寫包括（但未必限於）：Aq=水 性；AcOH=乙酸；DIBAL-H=氫化二異丁 基鋁；i-BuOH: 第三丁醇；BOC=第三丁氧羰基；b〇p==六氟磷酸笨并三 唑-卜基-氧基-參（二曱基胺基）鳞；CAN=硝酸鈽（IV)銨； 163861.doc -111- 201247627 CH2C12 或 DCM=二氣甲烷；MeCN 或 CH3CN=乙腈；DEAD= 偶氮二曱酸二乙酯；DIAD=偶氮二曱酸二異丙酯； DIPEA=二異丙基乙胺；DME=二曱氧基乙烷；DMF=iV,7V-二曱基曱醯胺；DMAP=4-二曱基胺基吡啶；DMSO=二甲 亞砜；EtOAc=乙酸乙酯；TEA或Et3N=三乙胺；Et20=乙 醚；HATU=六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四 甲基錁；HPLC或LC=高效液相層析；K2C03=碳酸鉀； LiOH=氫氧化裡；m-CPBA=間氣過氧苯甲酸；MeOH=甲 醇；MgS〇4=硫酸鎮；MS或Mass Spec=質譜；NaH=氫化 鈉；NaHC03 =碳酸氩鈉；NH4OAc=乙酸銨；Na2S04=硫酸 鈉；Na2C03 =碳酸鈉；NaHMDS=六甲基二矽烷胺化鈉； NaOH=氫氧化鈉；NaC102=亞氣酸鈉；N$HP〇4=磷酸鈉； Pd2(dba)3 =參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0) ; Pd(dppf)Cl2=[l，l·· 雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（II) ; Pd(dppf)Cl2-CH2C12=[1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（II)-二氣曱 烷；Ph3P=三苯基膦；PC15 =五氣化膦；rt=室溫；RT=滯留 時間；TFA=三氟乙酸；THF=四氫呋喃；T3P=丙基膦酸 酐；TMS-N3=疊氮化三甲基矽烷；min=分鐘；h或hr=小 時；L或1.=公升；mL或ml=毫升；μ!^或μ1 =微升；μηι或 μΜ=微莫耳濃度；g或gm=公克；mg=毫克；mol=莫耳； mmol=毫莫耳；M=莫耳濃度；nm=奈米；[M+H] =母體部 分加上質子；rt=室溫；LCMS=液相層析質譜，及MS =低 解析度質譜。 「α」、「β」、「R」及「S」為熟習此項技術者所熟知之立 163861.doc -112- 201247627 體化學名稱。 概要 術s吾HPLC係指用以下方法之一進行之shimadzu高效液 相層析： HPLC-1 . SunfireC18(4.6xi5〇mm)3.5微米，梯度1〇〇/0至 100% B:A’歷時12分鐘’接著在i〇〇% b下保持3分鐘。 移動相 A :含0.05°/。TFA之水：ch3CN(95:5) 移動相 B :含0.05% TFA 之 CH3CN:水（95:5) _ TFA緩衝液，pH值=2.5 ;流速：1毫升/分鐘；波長：254 nm、220 nm 〇 HPLC-2 : XBridge Phenyl(4.6xl50 mm)3.5微米，梯度 10%至100% B:A’歷時12分鐘，接著在loo。/❶b下保持3分 鐘0 移動相 A :含0.05°/。TFA之水：CH3CN(95:5) 移動相 B :含0.05% TFA 之CH3CN:水（95:5) TFA緩衝液，pH值=2.5 ;流速：1毫升/分鐘；波長：254 • nm、220 nm。 HPLC-3 : SUPELCO® Ascentis 4.6x50 mm 2.7 μιη C18， 梯度0%至100% Β:Α，歷時4分鐘。 移動相 A :水：CH3CN(90:10)+l〇 μΜ NH4OAc 移動相8:(：113〇^:水（9〇:1〇)+1〇01^1^^14〇八〇 HPLC-4 : Waters Xbridge 4.6x100 mm，5微米 C18，梯 度0%至100% B:A，歷時4分鐘》 移動相 Α:水+ 10pMNH4OAc 163861.doc -113- 201247627 移動相 B : CH3CN+10 μΜ NH4OAc HPLC-5 : SunFire 4·6><50 mm CombiScreen，梯度〇%至 100% B:A，歷時4分鐘，接著在100% B下保持1分鐘。 移動相 A=10% MeOH-90% H20-O.l°/〇 TFA 移動相 B=90% MeOH-10% Η2Ο-0·1% TFA 梯度時間=4分鐘 流速=4毫升/分鐘 波長=220 方法 A : PHENOMENEX® C18 5微米 4.6x50 mm 管柱’ 使用 0% 至 100% 溶劑 B[90% MeOH:10% H2O:0.2% H3P〇4]及 100%至 0%溶劑 A[10% MeOH:90% H2O:0..2% H3P〇4]之 4分 鐘梯度，流速為4毫升/分鐘且保持1分鐘，紫外線（UVM貞 測器設定於220 nm » 方法B : PHENOMENEX® S5 ODS 4.6x30 mm管柱’梯 度溶離經2分鐘0%至100% B(溶劑A=10°/〇 MeOH/HaCK含有 0.1°/。TFA)，溶劑 B=90°/〇 Me0H/H20(含有 0_1°/。TFA))，流 速：5毫升/分鐘，在220 nm下進行UV偵測。 方法C : YMC S7 ODS 3.0x50 mm管柱，梯度溶離經2分 鐘 0% 至 100% B(溶劑 A=10% Me0H/H20(含有 0.1% TFA)’ 溶劑 B=9'0% MeOH/H20(含有 0.1% TFA))，流速：5毫升/分 鐘，在220 nm下進行UV偵測》 方法D : YMC S-5 C18 5微米4.6x50 mm管柱，使用0%至 100%溶劑 B[90°/〇 CH3CN:10% H2O:0.1% TFA]及 100%至 〇% 溶劑 A[10% CH3CN:90°/〇 H2O:0.1% TFA]之 4 分鐘梯度，流 163861.doc •114· 201247627 速為4毫升/分鐘且保持（100% B)1分鐘，紫外線（UV)偵測 器設定於220 nm。 術語製備型HPLC係指使用溶劑A(10% MeOH/90% H2O/0.1% TFA)與溶劑 B(90% MeOH/10% H2O/0.1% TFA)之 混合物或溶劑A(10% CH3CN/90% Η2Ο/0·1% TFA)與溶劑 B(90°/〇 CH3CN/10% Η2Ο/0·1% TFA)之混合物的自動化 Shimadzu HPLC系統。製備型管柱填充有YMC或 PHENOMENEX® ODS C18 5微米樹脂或等效物。 實例1 2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）乙酸
/—co2h N-N
步驟A. 4-溴-2,3-二氫-1//-茚-1-酮肟
Br
向 4-、;臭-2,3 -二氫-1//-茚-1-酮（3.00 g，14.21 mmol)於 MeOH(40 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺（3.95 g，56.9 163861.doc -115- 201247627 mmol)。使所得混合物回流丨小時且在真空中濃縮。將所得 殘餘物分配於DCM與5〇%飽和NaHC〇3之間，且劇烈攪拌 2〇分鐘。分離有機層，經無水；^^23〇4乾燥，過濾且濃縮， 得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（318 g，99%產率）。 LCMS，[M+H]+=226.0。 步驟B. 5-溴-1，2,3,4-四氫喹啉鹽酸鹽
在〇 C下經30分鐘向4-溴·2,3-二氫_1讯節_丨酮肟（3 16 g，13.98 mmol)於DCM(7〇 mL)中之部分懸浮液中添加 DIBAL-H(84 mL，84.0随〇卜i.o M曱苯溶液）。完成添加 後，使反應混合物緩慢升溫至室溫，在室溫下將其攪拌隔 夜。此後，在氬氣流下將反應混合物冷卻至〇£>c，且逐份 添加氟化鈉（35.2 g，839 mmol)，繼而以保持内部溫度低 於l〇C之速率添加水（4 mL)。30分鐘後，經CELITE⑧過濾 所得混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物再溶解於乙酸乙酯 (40 mL)中且過濾。將濃HC1(2 mL)添加|濾液中且攪拌所 得混合物30分鐘。在此時段結束時，藉由過渡收集所得固 體，用乙酸乙酯洗滌，且乾燥，得到標罐化合物（2 57 g， 74%產率）。LCMS，[M+h]+=212 〇。,H nmr (4〇〇 Μ#
MeOD) δ 7.74 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.26-2.16 (m, 2H) 〇 步驟C. 4-(2,3- 一甲基苯氧基）丁駿乙酿 163S61.doc -116- 201247627
在60°C下加熱2,3-二甲基苯酚（12.2 g，100 mmol)、碘化 四丁銨（0.738 g，1.997 mmol)、4-溴丁 酸乙酯（14.29 mL， 100 mmol)及碳酸鉀（27.6 g，200 mmol)於 THF(100 mL)中 之混合物20小時。此後，將反應混合物冷卻至室溫。在處 於規定溫度下之後，用水（50 mL)淬滅反應混合物’且用 EtOAc(2x50 mL)萃取。濃縮合併之有機相，且藉由急驟層 析（0%至3 0% EtOAc:己烷）純化，得到呈無色油狀之標題化 合物（22.5 g，90%產率）。LCMS，[M+Na]+=259.1。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (dd, /=8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.13 (q, /=7.1 Hz, 2H), 3.97 (t, /=6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, 7=7.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟D. 4-(2,3-二甲基苯氧基）丁酸
在60°C下加熱4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酸乙酯（22.28 g， 94 mmol)、4 N LiOH(94 mL，377 mmol)於二噁烷（50 mL) 中之混合物4小時。冷卻至室溫後，用3 N HC1將混合物調 節至pH 2至3，且用EtOAc(2xlO mL)萃取。用鹽水洗滌合 163861.doc -117- 201247627 併之有機相，經無水>^28〇4乾燥，過濾且濃縮，得到標題 化合物（20 g ’ 1〇0% 產率）。[CMS，[Μ，Η]+=207.1。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.02 (dd, J=8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1H)} 6.67 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 3.99 (t, 7=6.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18- 2.09 (m, 2H)，2.12 (s，3H)。 步驟E. 1-(5-溴-3,4-二氫喹啉_1(27/)_基）_4_(23_二甲基笨氧 基）丁 -1 -綱
在〇°C下向4-(2,3·二甲基苯氧基）丁酸（135 g，6.5 111111〇1)、5-溴-1，2,3,4-四氫喹琳鹽酸鹽（;1448，5.0 mmol) 及許尼希鹼（3_49 mL，20 mmol)於乙酸乙酯（25 mL)中之溶 液中逐滴添加T3P於Et20中之溶液（5〇% w/w，5.95 mL，1〇 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫，在室溫下將其授 拌隔夜。在此時段結束時，再添加乙酸乙酯及水，且劇烈 攪拌所得混合物15分鐘。此後，分離有機層，用飽和 NaHCCh及鹽水洗滌’經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。 藉由急驟層析（0%至3 0%乙酸乙酯：己烷）純化所得殘餘 物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（1·50 g，74°/〇產 率）。LCMS，[M+H]+=402.0。A NMR (4Q0 MHz，CDC13) δ 7.39 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.02 (dd, /=14.9, 7.7 Hz, 2H), 6.74 I63861.doc •118· 201247627 (t，/=11.0 Hz，1H), 6.64 (d，J=8.2 Hz，1H)，5.30 (S，1H) 3.95 (t, J—5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.0 Hz, 2H) 2 73 (t /=7.1 Hz, 2H), 2.68 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (ddd, /=13.1，6.5, 6.3 Hz，2H)，2.02-1.84 (m，5H)。 實例1 在壓力容器中使氬氣劇烈鼓泡通過正經搅拌的1 _(5_漠_ M-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基笨氧基）丁-^酮㈣ mg ’ 0.099 mmol)、碳酸鉀（55 mg，0.398 mmol)及 2-(4- (4’4,5,5-四甲基-1，3,2 -二氧删味-2 -基）-1 //- η比〇坐-1 _基）乙酸 乙酯（56 mg’ 0.199 mmol)於 4:1 THF/水溶液（1 mL)中之混 合物5分鐘。添加肆（三苯基膦）纪（11 mg，9.94 μπιοί)，且 用氬氣沖洗容器且加蓋。在80。(3下攪拌反應混合物16小 時。此後，添加水及乙酸乙酯，且劇烈攪拌所得混合物i 5 分鐘。此時段完成後，分離有機層。用1 N HC1將水相調 節至pH 2至3,且接著用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物與 先前有機層合併，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮。藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μιη， C18，3〇x75 mm ;自 100% Α:0% Β至 0% Α:100% Β之 10分 鐘梯度及 3 分鐘 100% Β(Α=90% Η2Ο/10% MeCN+0.1〇/〇 TFA) ; (B=90% MeCN/10°/〇 H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到實例1(14.3 mg，32%產率）。 LCMS, [M+H]+=448.2 = !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d5 7=8.1 Hz, 1H), 5.01 163861.doc •119- 201247627 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)S 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (tj χ Hz, 2H)，2.56 (s, 2H)，2.23-2.11 (m, 5H)，1·86 (m，5H)〇 HPLC-1 : Rt=9.3分鐘，純度=98.6% ; HPLC-2 : Rt==8 4 八 鐘，純度=99.7%。 實例2 4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫啥琳_5 基）D比咬甲酸
步驟A. 4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(4,4,5,5-四甲基3 二氧硼咪-2-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁-1-酮
在壓力容器中使氬氣劇烈鼓泡通過正經攪拌的_ 3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮（ο.” g，1.24 mmol)、乙酸|f(0.49 g，4.97 mmol)及雙（頻哪醇 根基）二硼（0.47 g，1·86 mmol)於 THF(6.2 mL)中之混合物 5 分鐘。此後，添加 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.10 g，0.12 163861.doc •120- 201247627 mmol)。添加完成後，用氬氣沖洗容器，加蓋且加熱至 80 C後維持16小時。在此時段結束時，添加水及乙酸乙 酯，且劇烈攪拌所得混合物20分鐘。分離有機層，經無水 Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至30%乙酸 乙醋：己烷）純化所得殘餘物，得到呈無色黏性油狀之標 題化合物（〇‘54 g ’ 97%產率）。LCMS，[M+H]+=450.1。 步驟B. 4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）4,2,3,4-四氫喹 啉-5-基）°比咬甲酸甲酯
向 4-(2,3-二甲基笨氧基）-1-(5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧 硼咮-2-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁-1-酮（0.020 g，0.045 mmol)、4-溴0比唆甲酸甲酯（0.019 g，0.089 mmol)及碳酸卸 (0.018 g，0.134 mmol)於二噁烷（0.50 mL)/水（0.20 mL)中 之經脫氣溶液中添加肆（三苯基膦）鈀（2.57 mg，2.225 μιηοΐ)。在添加完成後，用氬氣吹掃小瓶，密封且在90°C 下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用EtOAc萃取混合物。經 無水MgS04乾燥合併之有機層’過濾且在真空中濃縮。藉 由急驟層析（〇%至100%乙酸乙酯：己烷）純化粗物質，得 到呈澄清無色油狀之標題化合物（17.7 mg ’ 87°/。產率）。 LCMS，[M+H] +=459.1。 163861.doc -121 - 201247627 實例2 在室溫下攪拌4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_ 1，2,3,4·四氫喹啉-5-基）吡啶甲酸甲酯（0.050 g，0.109 mmol)及 4 M Li〇H(0.1〇9 mL，0.436 mmol')於 THF(l.〇 mL) 中之混合物16小時。用i n HC1水溶液將混合物調節至pH 6至7 ’且用EtOAc萃取。經無水MgS04乾燥合併之有機 層，過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之實例2(45 mg，90%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=445·1。NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.17 (s, 1Η), 8.67-8.49 (br. s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.43 (br. s, 1H), 7.38 (t} 7=7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 6.99 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.92 (br. s, 2H), 3.78 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.42 (br. s, 2H), 2.21-2.09 (m, 5H)，1.93-1.74 (m，5H)。HPLC-1 : Rt年8,9 分鐘，純度 =98.9% ; HPLC-2 : Rt=8.2分鐘，純度=98.4%。 以類似於實例2之方式製備以下實例。 163861.doc • 122· 201247627
□ 在偶合期 間酯水解 夺偶合期 間酯水解 i·· ** £j " a ^ 5 9.5 分鐘，100% 8.4 分鐘，100% 11.1 分鐘，99.5% 9.6分鐘，99.5% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.09 (dd, J=14.6, 7.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.25-2.12 (m, 5H), 1.86 〔dd，J=13_4,7.0Hz，7H)。 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.00 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.S Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H)S 3.98-3.88 (m, 2H), 3.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m，5H)，1.93 (s, 3H), 1.79 (ί^，·/=13.6, 6.8 Hz, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 462.1 458.2 ——(a)—x—Y 又^ ri^V^c〇2H Y 名稱 A 硝 (Λ辦皆1 "7 d饍碱寺 S h 0 ΐ3 士硪4味 '1 A rA φι «j. V 3 i4 實例 ΓΛ 163861.doc -123- 201247627 合成註解 Φ (N ^ Q\ · · g细Φ ^ ^ s 11.6分鐘，99.2% 9.8分鐘，99.2% 11.0 分鐘，100% 9.4 分鐘，100% 11.8分鐘，100% 10.0 分鐘，100% 11_8 分鐘，100% 1Q.1 分鐘，100% 'Η NMR (400 ΜΗ; CDC13) δ 7.27-7.17 (m, 4H), 7.16-7.06 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, ^8.1 Hz, 1H), 3.94 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, 7=7.7 Hz, 2H), 2.80-2.69 (m, 4H), 2.46 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.25-2.12 (m, 5H), 1.93 (s，3H), 1.84-1.73 (m,2H)。 7.32 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26-7.13 (m, 4H), 7.09 (d, ^=6.8 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.76 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.75 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 2.19 (br. s, 5H), 1.93(s,3H), 1.83-1.71 (m，2H)。 7.24 (s, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.95 (d,J=T.O Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.88-6.76 (m, 2H), 6.57 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.48 (d, /=8.1 Hz, 1H), 3.77 (br. s, 2H), 3.59 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.84-2.72 (m，2H), 2.61 (t，J=7.2 Hz^ 2H)，2.44-2.35 (m, 2H)，2.30 (br. s, 2H), 2.11-1.92 (m, 5H), 1.76 (s, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H)。 7.37 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.29-7.13 (m, 4H), 7.11 (d, ^7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 Hz, 1H), 3.94 (t, /=5.3 Hz, 2H), 3.77 (t, >7.0Ήζ, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (dt, ^=13.5, 6.8 Hz, 2H), 1.71 (dd, 7=7.0, 3.9 取 2H)，1·31 (dd，>7.0, 4.0 Η' 2H)。 LCMS， [Μ+Η]+ 472.1 458.1 472.1 484.2 —0-χ γ (^"COzH Φ vA/V» .co2h Φ xyw» yJ\r〇 A^co2h Φ ~ 名稱 1_ 械1 ®- A <Λ蝴如… '1 cn ^ S t 0 o Λ S t 0 5 乂 !|il v〇 卜 oo
163861.doc •124· 201247627 實例9 3·((4-(3-(4·(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_la>2,3,7b_四氫 _ lif·環丙并[c]喹啉-7-基）-1/ί-吡唑-卜基）曱基）苯曱酸
步驟A. 5_溴喹淋l-氧化物
在室溫下向 5-漠喧:琳（2.5 g，12.02 mmol)於 DCM(50 mL) 中之溶液中分三份添加m-CPBA(3.50 g，15.62 mmol)。完 成添加後，在室溫下搜拌反應混合物3小時。此後，將1 Ν NaOH(40 ml)添加至反應物中，且用DCM(2x50 mL)萃取所 得混合物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水MgS04乾 燥，過濾且濃縮，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物（2.7 g，99%產率）。LCMS, [Μ+Η]+=223·9。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.75 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 8.65 (d, y=6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m，1H)，7.44 (dd，/=8.2, 6.0 Hz，1H)。 163861.doc •125· 201247627 步驟B. 5-溴喹啉-2(1//)-酮
在0°C下向5-漠唾啦丨·氧化物（27 g，i2〇5 mm〇i)於 DMF(8 mL)中之溶液中分三份添加三氟乙酸酐（8 5i 60.3 mmol)。使反應物升溫至室溫，在室溫下將其攪拌隔 夜。在此時I又結束時，將反應混合物傾注至飽和NaHc〇3 水溶液（100 mL)中，且用DCM(2x5〇 mL)萃取。用鹽水洗 滌合併之有機層’經無水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到 呈淡黃色固體狀之標題化合物（2.76 g，9$%產率）。LCMS， [M+H]+=223.9 〇 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.05 (d, 7=9.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, /=8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, /=9.8 Hz，1H)。 步驟C· 5-溴-1-(4-曱氧基苯甲基）喹啉_2(1//)-酮
在室溫下向5-溴喹啉-2(17/)-酮（0.84 g，2.29 mmol)於 DMF(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉（0.57 g，14.22 mmol) 及4-甲氧基苯甲基氯（1.24 mL，9.10 mm〇l)。在添加完成 163861.doc -126- 201247627 後，在室溫下攪拌反應混合物2天，且接著加熱至75°C， 在75°C下將其攪拌2小時。冷卻至室溫後，用水淬滅反應 混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無 水Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至30%乙 酸乙酯：己烷）純化所得殘餘物，得到呈白色粉末狀之標 題化合物（0.84 g，40%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=344·0。 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.20 (d，《7=9.8 Hz，1H)，7.44 (dd, •7=6.6, 2.2 Hz，1H)，7.28-7.23 (m，3H)，7.14 (d，《7=8.2 Hz， 1H), 6.89 (d, 7=9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.5 (s, 2H), 3.76 (s，3H)。 步驟D. 7-溴-3-(4-甲氧基苯曱基）-3,7b-二氫- l/f-環丙并[c] 啥琳-2( 1 a/f)-酮
在至溫下於氮氣下向II化鈉（136 mg，3.40 mmol)於 DMSO(5 mL)中之懸浮液中緩慢添加碘化三曱基氧化疏 (661 mg ’ 3.00 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時， 且接著添加於1 mL DMSO中之5-溴-甲氧基苯甲基）啥
/HL下授拌反應混合物2小時’且接著加熱至9〇。〇後維持2 天。冷卻至室溫後，用水淬滅反應混合物且用Et〇Ac萃 163861.doc •127· 201247627 取用鹽水洗滌合併之有機層，經無水乾燥，過濾 且濃縮。藉由急驟層析（〇%至3 〇%乙酸乙酯：己烷）純化所 得殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物（33〇 mg，45% 產率）。LCMS，[M+H]+=358.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.21 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, ^-8.0 Hz, 1H), 6.85-6.75 (m, 3H), 4.97-5.,25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.90 (td, /=8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.40 (ddd, 7=9.6, 8.0, 4.9 Hz, 1H), 1.74 (td, 7=9.1, 4.4 Hz, 1H), 0.69 (q, 7=4.8 Hz, 1H)。 步驟E‘ 7-溴-3,7b-二氫-1/f·環丙并[c]喹琳，2(1£1开)_嗣
在室溫下向7-溴-3-(4-甲氧基苯甲基）_3,7b_二氫-環丙 并[c]喧咐-2(la//)-酮（0.300 g，0.837 mmol)於 9:1 乙腈/水 (5.5 mL)中之懸浮液中添加 CAN(〇 459 g，0.837 mmol)。 在室溫下攪拌隔夜後，用水（10 mL)淬滅反應混合物且藉 由使用飽和NazCO3將pH值調節至7-9。用EtOAc萃取所得 混合物°濃縮合併之有機層且藉由急驟層析（〇%至5〇%乙 酸乙醋：己烷）純化’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物 (0.18 g，95%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=237·9。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.84 (td, J=8.1, 5.2 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 1H), 1.76 (td, 7=9.2, 4.7 Hz, 163861.doc -128- 201247627 1H)，0.75 (dd，J=l〇.〇, 5.0 Hz，1H)。 步驟F. 7·溴-la，2,3,7b-四氫環丙并啥淋
在80°C下加熱7-溴-3,7b-二氫-1//-環丙并[c]喹啉_2(lai/)_ 酮（100 mg，0.420 mm〇l)及甲硼烷四氫呋喃複合物（5 ， 5.00 mmol)之混合物4小時。此後，將Me〇H(5 mL)緩慢添 • 加至反應混合物中，繼而添加3 mL濃HC1。在i〇(rc下加熱 所得混合物1小時，且接著冷卻至室溫。移除大部分溶劑 後，藉由使用飽和NasCO3將混合物調節至8_9之pH值。用 EtOAc(2 X 10 mL)萃取水溶液。濃縮合併之有機層且藉由糸 驟層析（0%至30°/。乙酸乙酯：己烷）純化，得到呈油狀之標 題化合物（78 mg ’ 83%產率）。LCMS，[M+H]+=223.9。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.15 (s, 1Η), 7.24 (d5 7=7.7 Hz 1H), 7.00 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2 84 鲁（td，J-8.1，5.2 Hz, 1H)，2.22-2.13 (m’ 1H)，1.76 (td，《/=9 2 4.7 Hz，1H), 0.75 (dd，<7=10.0, 5.0 Hz，1H)。 步驟 F-a. (la/?，7b<S)-7·溴-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]啥琳
0^5_·"H
H 使用 chiralcel OJ 管柱（250 mm><4.6 mm，5微米，來 163861.doc •129- 201247627 chiral technology)藉由SFC(超臨界流體層析）分離l〇 g外消 旋物溴- la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]啥琳。在1〇〇巴背壓下 用85% C〇2及15%甲醇以3毫升/分鐘之流速達成解析。偵 測器設定於220 nm。獲得4.7 g所需對映異構體（laR，7bs)_ 7-溴-la，2,3,7b-四氫-1H-環丙并[c]喹琳（95%回收率）。 步驟 G. 1-(7-溴-la，2-二氫-1//-環丙并喹啉 _3(7b//)基 (2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮
Br
使用類似於實例1步驟E之程序製備標題化合物，例外為 用7-漠-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙弃[c]喧琳替換5_漠^,2 3 4_ 四氫喹啉鹽酸鹽。LCMS，[M+H]+=414.1。 步驟H. 3 -((4-溴_ 1 。比》坐-1 -基）曱基）苯甲酸曱酯
在〇°C下經2分鐘向4-溴-l/ί-吡唑（1.00 g，6.80 mmol)於 DMF(11.7 mL)中之溶液中緩慢添加1 μ NaHMDS之THF溶 液（7.48 mL，7.48 mmol)。攪拌反應混合物1〇分鐘且接著 移除冷卻浴槽。30分鐘後，緩慢添加3-(溴曱基）苯曱酸曱 S旨（1.71 g’ 7.48 mmol)於DMF(1.9 mL)中之溶液且在室溫 下攪拌所得混合物隔夜。在此時段結束時，用飽和氣化錄 163861.doc •130- 201247627 水溶液（約1 mL)淬滅反應混合物’且將其分配於乙醚與水 之間。劇烈擾拌所得混合物1 5分鐘。此後，分離有機層， 經無水NaJO4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至 60%乙酸乙醋：己烧）純化所得殘餘物，得到標題化合物 (1.59 g，79%)。LCMS，[M+H]+=295.0。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.00 (d, /=7.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H) 7 5〇 (s，1H)，7.47-7.36 (m，3H)，5.31 (s，2H), 3.92 (s，3H)。 步驟 I. 3-((4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味_2-基）_17/_0比. 唑-1-基）曱基）苯曱酸曱酯
使用類似於實例2步驟A之程序製備標題化合物，例外為 用3-((4-溴-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲酸曱酯替換1_(5_溴_ 3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3_二曱基苯氧基）丁·^酮。 LCMS，[M+H]+=343.iJhnMR(400 MHz，CDC13)5 8.01- 7.92 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 5.35 (s，2H), 3.91 (s，3H)，1.30 (s, 12 H)。 實例9 在屋力容器中用氬氣劇烈吹掃正經攪拌的溴_la，2_ 二氫-1//-環丙并[c]喹啉_3(7b/f)_基）_4_(2,3_二曱基苯氧基） 丁-1-酮（0.02 g，0.048 mmol)、碳酸鉀（0.013 g，〇_〇97 mmol)及 3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1//-吡 163861.doc •131- 201247627 唑-1-基）曱基）苯甲酸甲酯（0.033 g，0.097 mmol)於THF/水 溶液（4:1，1.4 mL)中之混合物5分鐘。此後’添加肆（三苯 基膦）鈀（0.011 g，9.65 μηιοί)，且用氬氣沖洗容器，加蓋 且加熱至85°C後維持20小時。冷卻至室溫後，添加4 Μ LiOH(0.12 mL，0.48 mmol)且將反應物加熱至65°C後維持3 小時。在此時段結束時，過濾反應混合物且藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna，5 μ，C18 30x100 mm;自90% Α:10% Β至0% Α:100°/〇 Β之Η)分鐘梯度及5分 鐘 100% Β(Α=90% Η2Ο/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β=90% MeCN/10°/。Η2Ο+0·1% TFA);在 220 nm下偵測）純化濾液， 得到實例 9(20 mg，75%產率）。LCMS，[M+H]+=536_5。咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (br. s, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 6.99 (t, 7=7.8 Hz, 2H), 6.72 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 5.48 (m, 2H), 3.96 (br. s, 1H), 3.88 (br. s, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.05 (m, 1H), 1.89 (s, 2H), 1.72 (s, 1H), 0.94 (m, 1H), 0.58 (br. s，1H)。HPLC-1 : Rt=10.6分鐘，純度=97.5% ; HPLC-2 : Rt=9.4分鐘，純度=95 7〇/0。 實例10 3-((4-(4_(4_(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）·3 4_二氮_2/f_苯 并[办]Π，4]°惡嗓-8-基比。坐-1_基）甲基）苯曱酸 163861.doc •132- 201247627
步驟A_ 8-溴-2//-苯并〇] [1，4]噁嗪-3(4//)-酮
向2-胺基-6-溴苯酚（1 g，5.32 mmol)於乙腈（1〇 mL)及水 (10 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉（1 〇28 g，12.23 mmol)。 將混合物冷卻至〇°C且逐滴添加氯乙醢氣（0.554 mL，6.91 mmol)。使反應物回流隔夜。冷卻至室溫後，用EtOAc稀 釋混合物，用水洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮， 得到呈深棕色固體狀之標題化合物（丨丨4 g，94%產率）。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.22 (br. s, 1H), 7.23 (dd, 7=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J:=8.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, /=7.9, 1.3 Hz, 1H)，4·74 (s，2H)。 步驟B. 8-溴-3,4-二氫-2/i-苯并μ][ι，4]噁嗪
使用類似於溴-1&，2,3,71?-四氫-1/^環丙并|^]喹啉之程序 163861.doc -133- 201247627 製備標題化合物，例外為用8-溴-2/ί-苯并[6][1，4]噁嗪- 3(4//)-酮替換 7-溴-3,7b-二氫-1//-環丙并[c]喹啉-2(la//)-酮。LCMS，[Μ+Η]+=214·0。NMR (400 MHz，CDC13) δ 6.90 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.33-4.39 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H)。 步驟(：.1-(8-溴-2//-苯并[办][1，4]噁嗪-4(3丑)-基）-4-(2,3_二 甲基苯氧基）丁 -1-酮
使用類似於1-(5-溴-3,4-二氫喹啉·1(2Λ>基）-4-(2,3-二甲 基苯氧基）丁-1-酮之程序製備標題化合物，例外為用8-溴-3,4-二氫-2/7-苯并[0][1，4]噁嗪替換5-溴-丨,2,3,4•四氫喹啉 鹽酸鹽。LCMS，[Μ+Η]+=404.1。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.95-3.90 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (dt, •/=13.1，6.4 Hz，2H), 2.02 (s，3H) 〇 實例10 使用類似於實例9之程序製備實例10，例外為用1-(8-溴· 2付-苯并[6][1，4]噁嗪-4(3//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1- 163861.doc -134· 201247627 酮替換1-(7-溴-ia，2-二氫_1丹-環丙并⑷喹啉-3(7b//)_基）_4_ (2,3-二曱基苯氧基）丁-卜酮。lCMS，[M+H]+=526.3。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.07-7.98 (m, 2Η), 7.94 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H)5 6.98 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.87 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.37-4.29 (m, 2H), 4.02-3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.25-2.13 (m, 5H), 1.98 (s，3H)。HPLC-1 : φ Rt=10.8分鐘，純度=99.4% ; HPLC-2 : Rt=10.0分鐘，純度 =99.3%。 實例11 3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-2-曱基-3,4-二 氫-2//-笨并[δ][1，4]噁嗪-8-基«比唑-1-基）甲基）苯甲酸
步驟A. 2-溴_ΛΓ-(3-漠-2-羥基苯基）丙醯胺
ΟΗ
Ο
Br 在〇°C下向2-胺基-6-溴苯酚（3 g，15.96 mmol)及碳酸氫 163861.doc •135- 201247627 鈉（3.35 g，39.9 mmol)於乙酸乙酯（3〇 mL)及水（1〇 mL)中 之混合物中逐滴添加2-溴丙醯氣（1.61 15 % 在0°C下攪拌反應混合物3小時且接著用水稀釋。ffiEt〇Ac 萃取所得混合物且用鹽水洗滌有機層，經無水MgS〇4乾 無，過滤且濃縮’付到標題化合物（4.7 g，73%產率）。 LCMS，[Μ+Η] +=323·8。 步驟Β, 8-溴-2-甲基-2开-苯并[6][1，4]噁嗪_3(4/〇•酮
在室溫下攪拌2-溴-#-(3-溴-2-羥基苯基）丙醯胺（4.72 g， 14.61 mmol)及碳酸鉀（2.020 g’ 14.61 mmol)於 DMF(50 mL)中之混合物隔夜。此時段結束時，用水稀釋反應混合 物且用乙醚萃取。經無水MgS04乾燥有機層，過濾且濃 縮。藉由急驟層析（100:0:0至0:90:10己烧：乙酸乙酯：甲 醇）純化所得殘餘物’得到呈棕色固體狀之標題化合物 (3.35 g ’ 95%產率）。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.17 (br. s，1Η)，7.22 (dd，《7=8.0，1.4 Hz, 1Η), 6,85 (t，《7=7.9 Ηζ， 1H), 6.76 (dd5 /=7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (q, 7=6.8 Hz, 1H), 1.64 (d，J=6.8 Hz，3H)。 實例11
使用類似於實例10之程序製備實例11，例外為用8-溴-2-甲基-27/-苯并[6][1，4]噁嗪-3(4//)-酮替換8-溴-2//-苯并 [6][1，4]噁嗪-3(4//)-酮。LCMS，[M+H]+>540.4。NMR 16386hdoc • 136· 201247627 (500 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.65 (d, /=7.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.32-4.39 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.80- 2.88 (m, 1H)，2.15 (五重峰，/=6.5 Hz, 2H)，2.09 (s，3H)， 1.91 (s，3H)，1.30 (d，·7=6·4 Hz，3H)。HPLC-1 : Rt=11.2分 鐘’純度=99.4¾ ; HPLC-2 : Rt=l〇.2分鐘，純度=99.4%。 • 實例12 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_2,3,4,5_四氫 _ 苯并1>]氮呼-6-基比唑-1-基）甲基）笨甲酸
向 5_ 溴 _3,4_ 二氫萘-1(2/0-酮（1.0 g，4·44 mmol)於吡啶 (15 mL)中之溶液中添加鹽酸羥胺（0.617 g，8.89 。 163861.doc -137- 201247627 在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著濃缩。用水（60 mL) 處理所得殘餘物且用乙酸乙酯（60 mL)萃取。經無水 Na2S04乾燥有機層，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之標 題化合物（1.41 g，99%產率）。LCMS，[M+Na]+=240.0。 步驟B. 6·溴-2,3,4,5-四氫-1//-苯并[6]氮呼
在-10°C下於氮氣下向（£)-5-溴-3,4-二氫萘-1(2//)-酮肟 鲁 (1.41 g，5.87 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中緩慢添加 1.0 M DIBAL-H之己烧溶液（35.2 mL，354 mmol)。完成添 加後，在室溫下攪拌反應混合物2小時。此後，將反應混 合物冷卻至0°C且接著緩慢添加氟化鈉（7.40 g，176 mmol) 及水（3.0 mL)。在0°C下攪拌所得混合物3〇分鐘，且接著添 加CELITE®。過濾混合物，且用DCM(100 mL)沖洗。經無 水Na2S04乾燥濾液，過濾且濃縮，得到粗產物。用1.0 N HC1水溶液（3.0 mL)使粗產物轉化成鹽酸鹽且接著藉由製 · 備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 5 μ C18 30x100 mm ;自80% Α:20% Β至0% Α:100°/〇 Β之10分鐘梯度及5分 鐘 100% B(A=90% H2O/10% MeOH+O.l% TFA); (Β=90% MeOH/lO% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化。用飽 和碳酸氫鈉溶液（15 mL)使純化產物成為游離鹼，且接著 用乙酸乙酯（20 mL)萃取。經無水Na2S04乾燥有機層，過 163861.doc •138- 201247627 濾且濃縮，得到標題化合物（612 mg，45%產率）。LCMS， [M+Na]+=236.0。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.12 (dd， J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.88 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, 7=7.8, 1.4 Hz, 1H), 3.08-3.02 (m, 4H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.69-1.62 (m，2H)。 實例12 使用類似於實例9之程序製備實例12，例外為用6-溴-2,3,4,5-四氳-17/-苯并μ]氮呼替換7-溴-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉。LCMS，[Μ+Η]+=538·4。'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02 (dt, /=7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.36 (dd, 7=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, 7=7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.65 (dt, /=12.7, 3.4 Hz, 1H), 3.98- 3.85 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.92 (dd, /=14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.10 (s, 5H), 1.99- 1.86 (m, 2H)，1.84 (s，3H)，1.82-1.73 (m，1H)。HPLC-1 : Rt=9.5 分鐘，純度=98.6% ; HPLC-2 : Rt=8.7分鐘，純 度=98·2〇/〇。 實例13 3-((4-(5-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-2,3,4,5-四氫苯 并[6][M]噁氮呼-9-基比唑-1-基）曱基）苯甲酸 163861.doc -139· 201247627 Ο.
步驟Α· 1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基）-3-硝基苯
Br
在氮氣下向三笨基膦U.323 g，5.05 mmol)、3,3-二乙氧 基丙-1-醇（0.748 g，5·05 mmol)及 6-硝基苯酚（1.47 g，4.01 mmol)於無水THF(10 mL)中之混合物中逐滴添加 DIAD(0.981 mL ’ 5.05 mmol) »在室溫下攪拌反應混合物 18小時且接著濃縮。藉由急驟層析（〇%至3〇%乙酸乙酯： 己烧）純化所得殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物
(1.47 g，87%產率）。LCMS，。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (dd, /=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (t5 J=8.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.70 (cfq, J=9.3, 7.0 Hz, 2H), 3.56 (dq, ./=9.3, 7.1 Hz, 2H), 2.15 (q, ^=6-1 Hz, 2H), 1.22 (t, «/=7.1 Hz，6H)。 步驟Β· 9-溴-2,3,4,5-四氫苯并0][1，4]噁氮呼 163861.doc -140- 201247627
向1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基）_3·硝基苯（5〇〇 mg， 1.436 mmol)於 AcOH(5.〇 mL)中之溶液中添加鋅（939 mg， 14.36 mmol)且在室溫下攪拌混合物9〇分鐘。此後，過濾反 應混合物且濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於DCM(5 mL)中 且用TFA(5 mL)及三乙基矽烷〇 147 mL，7.18 mmol)處 理。在室溫下攪拌所得混合物丨小時且接著濃縮。藉由製 備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna，5 μ，C18 30x100 mm;自80% Α:20% Β至〇% Α:100% β之10分鐘梯度及5分 鐘 100% B(A=90% H2〇/10% MeOH+O.l% TFA) ; (Β=90ο/〇 MeOH/10°/。Η20+〇·1% TFA);在 220 nm 下偵測）純化所得殘 餘物。用飽和碳酸氫鈉溶液（15 ml)使純化產物成為游離 鹼’且接著用乙酸乙酯（20 mL)萃取。經無水Na2S04乾燥 有機層’過濾且濃縮’得到標題化合物（丨8丨mg，53%產 率）。LCMS，[M+Na]+=228.0。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.01 (dd, 7=7.8, 1.6 Hz, 1H)} 6.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, /=7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H)，2.08-1.98 (m，2H) 〇 實例13 使用類似於實例9之程序製備實例13，例外為用9_溴-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼替換7_溴-1&,2,3,71)_四氫_ 1//-環丙并[c]喹啉。[CMS, [M+H]+=540.3。4 NMR (400 163861.doc 201247627 MHz，MeOD) δ 8.05-7.97 (m，3H)，7.94 (s，1H)，7.66 (dd， 7=6.2, 3.3 Hz, 1H), 7.53 (dt, 7=15.1, 7.7 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 6.92 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.79 (ddd, J=13.7, 6.4, 2.9 Hz, 1H) 4.52-4.43 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.59 (td, /=11.6, 1.8 Hz, 1H), 2.92-2.79 (m, 1H), 2.54-2.36 (m,? 2H), 2.35-2.20 (m，1H)，2.10 (s，3H), 2.08-1.99 (m，2H), 1.83 (s，3H) 1.80-1.74 (m，1H)。HPLC-1 : Rt=13.7分鐘，純度=97 . HPLC-2 : Rt=12.5 分鐘，純度=98.7%。 實例14 3-((4-(5-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-2-曱基-2,3,4,5-四 氫苯并[b][l，4]噁氮呼-9-基）-1Η-。比唑-1-暴）甲基）笨曱酸
使用類似於實例13之程序製備實例14，例外為用4 4、一 ， 一_丨《^
甲氧基丁 -2·醇替換3,3-二乙氧基内-1-醇。 [M+H]+=554.4 〇 *H NMR (400 MHz, Me〇P) δ 8.〇4.7 Q y (m, 1H)，7.97 (s，1H)，7.87 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.6〇 (dd •7=7.1，2.4 Hz，1H)，7.58-7.49 (m，2H)，7.20-7.10 (m 2 ， 163861.doc -142· 201247627 7.00 (d, /=15.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=12.7 Hz, 1H), 6.69 (d, /=13.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.72 (dt, /=13.6, 3.5 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 3H), 3.67 (ddd, J=10.4, 6.1, 1.5 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.52 (ddd, J=15.0, 8.3, 6.7 Hz,' 1H), 2.36 (dt, /=15.1, 6.3 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)。HPLC-1 : Rt=9.5 分鐘，純度=99.6% ; HPLC-2 : Rt=8.8分鐘，純度=99.5%。
實例15 3-((4-( 1-(2-(2,3-二曱基苯乙氧基）乙醯基）-1,2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-°比唑-1-基）曱基）苯甲酸
步驟A. 1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2丑)-基）-2-氣乙酮
向5-漠·-1,2,3,4-四氫啥嚇·鹽酸鹽（300 mg，1.42 mmol)及 三乙胺（0.59 1 mL，4.24 mmol)於 EtOAc(5.0 mL)中之溶液 163861.doc -143 - 201247627 中逐滴添加2-氣乙酿氣（157 mg ’ 1.39 mmo:l)且在室溫下授 拌反應物3 0分鐘。此後，用飽和碳酸氩鈉（3 〇 mL)稀釋反 應混合物且接著用乙酸乙醋（2〇 mL)萃取9經無水Na2S〇4 乾燥有機層’過濾且濃縮，得到粗產物藉由急驟層析 (0%至60%乙酸乙酯/己烷）純化粗產物，得到呈淡棕色油狀 之標題化合物（446 mg，100%產率）。LCMS，[M+H]+=290.0。 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.32 (br. s, 1H), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 2H), 2.82 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.02 (dq, 7=13.1, 6.7 Hz, 2H) 〇 步驟B· 1-(5-演-3，4·二氫喹啉·1(2/〇-基）-2-(2,3-二曱基苯乙 氧基）乙酿|
在氮氣下向氫化鈉（35.1 mg，1.46 mmol)於無水THF(3.0 mL)中之懸浮液中添加2_(2 3_二甲基苯基）乙醇（22〇 mg， 1·46 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且接著添加 1-(5-演-3,4-二氫喹啉_1(2//)-基）-2-氣乙酮（352 mg，1.22 mmol)於無水THF(3 〇 mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混 合物18小時。此後，用飽和碳酸氫鈉（55 mL)稀釋反應混 合物且接著用乙酸乙酯（60 mL)萃取》經無水Na2S04乾燥 有機層’過濾且濃縮。藉由製備型hplc(phenomenex® 163861.doc 201247627
Axia Luna，5 μ ’ C18 ’ 30x250 mm ;自 80% A:20% B至 0% A:100°/〇 B之 25分鐘梯度及5分鐘 loo% b(A=90% H2O/10% MeOH+O.l% TFA) ； (B = 90°/〇 MeOH/10% H20+O.l°/〇 TFA)； 在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到呈白色粉末狀之 標題化合物（5 5 mg ’ 11°/。產率）。LCMS, [M+H]+=402.1。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (br. s, 1H), 7.02-6.96 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.66 (t, /=7.4 Hz, 2H), 2.92 (t, 7=7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, φ /=6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.90 (m, 2H)。 實例15 使用類似於實例9之程序製備實例15，例外為用1_(5_溴_ 3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-2-(2,3-二曱基苯乙氧基）乙酮替換 1-(7-溴- la，2-二氫- l/ί-環丙并[c]嗜咐-3(7b/〇-基）-4-(2,3-二 曱基苯氧基）丁 -1-酮。LCMS，[M+H]+=524.3。lH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 7.95 (d, 7=5.5
Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.69 (s，1H)，7.58-7.48 (m, 2H)， 7.35-7.16 (m5 3H), 7.00 (d, J=10.3 Hz, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.74 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.65 (t, /=6.8 Hz, 2H) 2.92 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s，3H), 1.91 (p, /=6.6 Hz，2H)。HPLC-1 : Rt=9.i 分 鐘，純度=99.0% ; HPLC-2 : Rt=8.6分鐘，純度=99.2%。 實例16 3-((3-(1-((2-(2,3-二甲基苯氧基）乙氧基）羰基）-1，2,3,4_四 163861.doc •145- 201247627 氫喹啉-5-基）苯甲氧基）羰基胺基）丙酸
步驟A. 5-溴-3,4-二氫喹啉_1(2开)-羰基氣
在〇°C下經10分鐘之時段向％溴·^允和四氫喹啉鹽酸鹽 (1.00 g，4.72 mmol)、TEA(1.314 mL，9.43 mmol)及 DMAP(0.115 g，0.943 mmol)於 DCM(12 qiL)中之溶液中逐 滴添加雙光氣（0.626 mL，5.19 mmol)。在此時段結束後， 使反應混合物緩慢升溫至室溫，在室溫下將其攪拌16小 時。此後’在真空中濃縮混合物且藉由急驟層析(〇%至 50%乙酸乙酿：己院）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀 之標題化合物(0.8(^’62%產率）。1^奶，以他]+=297 1。 步驟B. 2-(2,3-二甲基苯氧基）乙酸乙酯 .
C02Et 8· 19 mmol)、溴乙 在80C下授拌2,3-二甲基苯紛（1〇 g 163861.doc -146- 201247627 酸乙醋（1.0 mL ’ 9.0 mm〇l)及碳酸鉋（2.67 g，8.19 mmol)於 DMF(10 mL)中之混合物16小時。此後，將反應混合物分 配於EtOAc與水之間。用水及鹽水洗滌有機層，乾燥且在 真空中濃縮，得到標題化合物（1.7 g，100〇/〇產率）。LCMS， [M+Na]+=231.0。 步驟C· 2-(2,3-二甲基苯氧基）乙醇
在〇°C下經10分鐘之時段向2-(2,3-二曱基苯氧基）乙酸乙 酯（1.7 g’ 8.16 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中逐滴添加 棚氣化鐘（2 M THF溶液，8.16 mL，16.33 mmol)。在此時 段結束時，使反應混合物緩慢升溫至室溫，在室溫下將其 攪拌16小時❶此後，用飽和NH4C1緩慢淬滅反應混合物， 且分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無水MgS〇4乾燥，過 濾且在真空中濃縮，得到標題化合物（1.06 g，78%產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=167·〇。 步驟D. 5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)•曱酸2-(2,3-二甲基笨氧 基）乙酯
在室溫下攪拌5_漠_3,4_二氫唾淋_1(2开)-羰基氣（〇·05 g 16386I.doc -147- 201247627 0.182 mmol)、2-(2,3-二甲基苯氧基）乙醇（〇 〇38 g，〇 228 mmol)及 ΤΕΑ(0.076 mL，0.546 mmol)於 DCM(1.5 mL)中之 混合物16小時。接著向混合物中添加第三丁醇卸（1 μ thF 溶液’ 0·364 mL ’ 0.364 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物 24小時，之後用水淬滅。分離有機層且用pcM萃取水相。 經無水MgSCU乾燥合併之有機層且在真空中濃縮，得到粗 物質。藉由急驟層析（0%至50%乙酸乙酯/己烷）純化粗物 質’得到標題化合物（51]1^，69.3%產率）。1^]\/18, [M+Na]+=427.9。 步驟E.碳酸3-溴苯甲酯4-硝基苯酯
在〇°C下向（3-溴苯基）甲醇（1〇 g，53·5 mm〇i)及吡啶（8 65 mL , 107 mmol)於DCM(80 mL)中之溶液中逐滴添加氣甲酸 4-石肖基苯酯（12.93 g，64.2 mmol)於 DCM(20 mL)中之溶 液。在添加完成後，在〇°C下攪拌反應混合物2小時。此 後’用水淬滅反應。分離有機層且用水、鹽水洗滌，經無 水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物（丨9.5 g， 100%)° NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.31-8.29 (m, 1H), 8.28-8.25 (ms iH), 7.61 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2
Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.30 (d, y=7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H)。 步驟F. 3-((3_溴苯甲氧基）羰基胺基）丙酸第三丁酯 163861.doc -148· 201247627
向碳酸3-溴笨曱酯4_硝基苯酯（8 g，21.58 mm〇0於 〇〇]\4(5〇1111〇中之溶液中添加沁乙基_#-異丙基丙-2-胺（7.47 mL，43.2 mmol)&3_胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽（3.92 g ’ 21.58 mmol)。添加完成後，在室溫下攪拌反應混合物1小 時且接著用水淬滅。用CH2C12萃取所得混合物且經無水 NadCU乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析 (0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化所得殘餘物，得到呈淡稼 色油狀之標題化合物（7.10 g，89%產率）。！^!^，）^1-tBu+2H]+=302.1。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.50 (s， 1H)，7.44 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.29-7.19 (m，2H)，5.31 (br. s’ 1H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.46 •/=6.0 Hz, 2H), 1.45 (s，9H)。 步驟G. 3-((3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯甲氧 基）羰基胺基）丙酸第三丁酯
使用類似於4-(2,3-二曱基苯氧基）-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2 -二氧删味-2 -基）-3,4 - 一虱唾淋-1 (2//) -基）丁 -1-嗣之程 序製備標題化合物，例外為用3-((3-溴苯曱氧基）羰基胺基） 163861.doc -149· 201247627 丙酸第三丁酯替換1-(5-溴_3,4-二氫喹啉-l(2/〇-基）_4_(2,3_ 二甲基苯氧基）丁 明。LCMS，[M+Na]+=428.2。 步驟H· 5-(3-((3-第三丁氧基-3-側氧基丙基胺曱醯基氧基） 曱基）苯基）-3,4-二氫喹啉-l(2i/)-曱酸2-(2,3-二曱基苯氧基） 乙酯
使用類似於4-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基)丁醯基 四氫喹啉-5-基）吡啶曱酸曱酯之程序製備標題化合物，例 外為用3-((3-(4,4,5,5 -四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）苯曱氧 基）羰基胺基）丙酸第三丁酯替換4-(2,3-二曱基苯氧基）_ι_ (5-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2·—氧棚味_2-基）-3，4-二氫喧淋 _ 1(2//)-基）丁 -1-酮且用5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-曱酸2-(2,3-二曱基苯氧基）乙酯替換4-溴°比咬曱酸曱酯。LCMS， [M-tBu+2H]+=547.2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (d， J=8.1 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7J Hz, 1H), 6.70 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.41 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.44 (t, /=5.9 Hz, 2H), 163861.doc -150· 201247627 2.26 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。 實例16 在室溫下攪拌5-(3-((3-第三丁氧基_3_側氧基丙基胺甲醯 基氧基）曱基）苯基）-3,4-二氫喹啉·ι(2//)_甲酸2-(2,3-二甲基 苯氧基）乙酯（0.0255 g ’ 0.042 mmol)、4-氯苯酚（10.88 mg，0.085 mmol)及 TFA(0.5 mL，6.49 mmol)於DCM(1 mL) 中之溶液16小時。在此時段結束時，在真空中移除溶劑。 藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ， C18，30x75 mm ;自 75% Α:25% Β至 0% Α:100% Β之 10分 鐘梯度（Α=90% Η20/1〇% MeCN+0.1% TFA) ； (B=90% MeCN/10% H20+O.l°/〇 TFA);在 220 nm下偵測）純化所得殘 餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物（9.5 mg，40%產 率）。LCMS，[M+H]+=547.2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H)} 7.29 (d, 7=7.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.16 (t, /==7.9 Hz, 1H), 7.03 (t5 J=7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.73 (t, y-6.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J=12.0, 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.39 (m, 7H), 2.26 (s, 3H)，2.17 (s，3H)，1.80 (dt，《7=12.8，6.4 Hz, 2H)。HPLC-1 :
Rt=11.3 分鐘，純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=l〇.〇 分鐘，純度 =99.3%。 以類似於實例16之方式製備以下實例。 163861.doc -151- 201247627 x«oo\/\
HPLC-l : Rt(分鐘），| 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.7 分鐘，100% 10.3 分鐘，100% 11.2 分鐘，100% 10.0 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.38 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, /-7.9 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.16 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J-7.8 Hz, 2H), 6.73 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m, 4H)，2.29 (s，3H)，1.87-1.75 (m，2H)。 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29 (d， /=7.9 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 6.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62-4.56 (m, 2H), 4.34-4.27 (m, 2H), 3.73 (t, ^=6.5 Hz, 2H), 3.47 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.61 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H) ° LCMS, [M+H]+ 567.1 587.1 存在 不存在 不存在 Ο ϋ o 名稱 ά 〇 j ^ ν ^ ^ S Α谇滅 ro 3^| ^ ¢^1 X S-硇碱成怼 φ “ A…硪 ά埏硇#斐 S減虢令> 硇 實例 17 〇〇 163861.doc -152· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.9 分鐘，100% 9.7 分鐘，100% 11.0 分鐘，100% 9.9 分鐘，100% 13.0分鐘，99.6% 12.5分鐘，99.6% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.28 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J-8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.33-4.26 (m, 2H), 3.73 (t, J-6.5 Hz, 2H), 3.45 (dd, J=11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.64-2.50 (m，4H)，1.80 (dt, /=12.9, 6.4 Hz, 2H)。 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=15.1, 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2H)，3.45 (dd, J=11.9, 6.0 Hz，2H)，2.65-2.48 (m, 4H), 2.15 (s，3H)，1.85-1.75 (m，2H)。 7.45-7.36 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=7A Hz, 1H), 7.08 (t, 7=8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J=12.6 Hz, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.47 (dt, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J=4.0 Hz, 2H), 3.40-3.32 (m, 2H), 2.94 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.49 (t, ^=6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.89 (td, /=8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J=13.4, 7.9 Hz, 1H), 0.93 (td, /=8.3, 5.0 Hz，1H), 0.68-0.61 (m, 1H)。* LCMS, [M+H]+ 587.2 551.3 579.3 存在 不存在 1 不存在 存在 Pi 0 —φ Ο 名稱 CS ^ ^ c碱x…砩 i _變 X ^ ^ f s (N 0 &- ^ tO Λ ^ V ^ ^ S ^ A, ^ ^ φ械4举g 4 ¢-娜滅减盤 S减士 5 _绪 会辦免减4變 X B- ^ 0 ^ ^ 實例 C\ 163861.doc -153- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 14.8分鐘，99.7% 14.6 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.47-7.36 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, J=1 A Hz, 1H), 7.09 (dd, J=15.4, 8.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.61-4.50 (m, 2H), 4.46 (dt, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 4.23 (t, J=4.2 Hz，2H), 3.40-3.32 (m，2H)，2.94 (d，J=12.9 Hz， 1H), 2.48 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.88 (td, /=8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.75 (dt, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 0.92 (td, J=8.3, 5.0 Hz, 1H)，0.69-0.60 (m，1H)。* LCMS, [M+H]+ 563.3 存在 存在 名稱 «1 «0 rn ^ S- ® d ^ Ϊ ^ ώ辦Η “告变 X S- ^1 0 ^ 實例 Μ3(αο(υ1ΛΙΝΗ1ΛΙ 00 寸)βΙΛΙζΗ- * 163861.doc -154- 201247627 實例23 3-((4-(1-((3-(2,3-二甲基苯基）丙氧基）羰基）-l，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）曱基）苯甲酸
步驟A. 5-溴-3,4-二氩喹啉-1(2/ί)-曱酸3-(2,3-二甲基苯基） 丙醋
使用類似於5-溴-3,4-二氫喹啉_1(27/)_甲酸2-(2,3-二甲基 本氧基）乙自旨之程序製備標題化合物，例外為用3_(2,3-二 甲基苯基）丙酸甲酯替換2-(2,3-二甲基苯氧基）乙酸乙酯。 LCMS，[M+Na]+=426.0。 實例23 使用類似於實例9之程序製備實例23，例外為用5_溴_ 3,4-二氫喹啉-1(2H)-曱酸3-(2,3_二甲基苯基）丙酯替換^(7 — 溴-la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹啉 _3(7b/i)_ 基）_4_(2,3_二甲基 苯氧基）丁 -1-明。LCMS，[M+H]+=524.3。4 NMR (400 163861.doc -155- 201247627 MHz, MeOD) δ 8.02 (dt, 7=7.3, 1.5 Hz, 1H), Ί.91 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62-7.46 (m} 3H), 7.21 (t, J=7.9
Hz, 1H), 7.15 (dd, /=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.07-6.94 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 4.23 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 3.84-3.70 (m, 2H), 2.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s，3H)，2.00-1.88 (m, 4H)。HPLC-1 : Rt=ll.9分鐘， 純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=10.9分鐘，純度= 100%。 以類似於實例23之方式製備以下實例。
163861.doc 156- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.9分鐘，97.5% 12.6分鐘，99.5% 11.4分鐘，97.1% 9.9分鐘，92.7% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.19 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.12 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.07 (br. s, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.69 (m，1H), 0.84 (m，1H)，0.46 (m，1H)。 1_ 8.08-7.99 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.52-7.39 (m, 3H), 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.76-3.68 (m, 2H), 2.72 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.34-2.21 (m, 3H), 1.86 (dt, /=12_7, 6.4 Hz，2H)。 LCMS, [M+H]+ 556.4 546.2 5 w。 oAn ^ ? W 名稱 kii! CO /-—\ ^ 〇 tjgJ 4砩^ ^穿韹 顚!| V械又砩硪 S械1娜V t rA δ-虢佘城 實例 (N 163861.doc -157- 201247627 r\ , · 10.6分鐘，96.6% 10.5 分鐘，100% 14.6分鐘，99.4% 14.5 分鐘，100% 'HNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95-7.88 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.91 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.58-4.48 (m, 1H) 4.48-4.33 (m, 2H), 4.12 (dd, 7=10.4, 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt, /=3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.06 (td, J=8.6, 4.7 Hz, 1H), 1.68 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 0.86-0.77 (m，1H)，0.67 (dd, J=9_8,4.8 Hz, 1H)。 8.03 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64-7.47 (m, 2H), 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.71 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.60 (dd, J=10.3, 6.4 Hz, 1H), 4.57-4.46 (m, 2H), 4.29 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.09 (d, J=\2.5 Hz, 1H), 2.20 (br. s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.85 (br. s, 1H), 1.08 (br. s, 1H)，0.69 (br. s，1H)。* LCMS, [M+H]+ 558.2 542.3 5 0 V~OH N—(/ 〇X〇/^° 。v% w 名稱 1_ 〇 y 5 味 Λ ^ e ^ « 5 V ci ^ A ^ 又3呤^ S 1^1 V t7 ®； A 號4 #硪 3-((4-(3-((2-(3-氟-2-甲基笨氧基)乙氧基) 羰基)-la，2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯甲酸 ίΚ
163861.doc -158- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘）> 純度 11.0 分鐘，100% 10.2分鐘，99.8% 1 11.2分鐘，99.0% 10.3 分鐘，99.1% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.07 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, /=1.3 Hz, 2 H), 7.05 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.59-4.62 (m, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 2H), 3.93-3.97 (m，2H), 2.28 (s，2H)，2.17 (s，3H)。 8.09 (s, 1H), 8.05 (dt, 7=7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.73 (br. s, 1H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.25 (d, /=1.3 Hz, 1H), 7.05 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.58-4.63 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 2H), 4.22-4.27 (m, 2H), 3.93-3.98 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 528.3 528.2 1 Ν-Ν^θ-^0 Ο 〇H 00 0 N-f/~~ 名稱 ^ ^ ^ ψ ^ ^ 4 >1 4： ^ ^ 4 ®-號埏硪硇 ij ^ ίς ^ Α :崎M〒寺」 v减士二字為 s χ X i—c 〇〇 <N 163861.doc •159- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.5 分鐘，100% 12.4 分鐘，100% 無數據 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (dd, J=6.\, 3.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.79 (dt, /=6.1, 3.3 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=12.0, 3.0 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.60 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.84 (s, 3H)，1.82-1.76 (m，1H)。* 8.22 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.47 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7J, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.14-4.01 (m, 2H), 3.14 (dd, J-14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.97-2.89 (m, 1H), 2.70-2.54 (m, 2H), 2.48 (dt, >17.6, 4.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H) ° * LCMS, [M+H]+ 540.3 538.3 1 Ο 〇H °r° ^ 名稱 4-((4-(5-(4-(2,3-二曱 基笨氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6] [1，4]噁氮呼-9-基)_ 1"-吡唑-1-基)甲基） 苯甲酸 4-((4-(1-(4-(2,3-二曱 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫-lif-苯 并[6]氮呼-6·基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯 曱酸 ί
163861.doc -160· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.9分鐘，96.5% 9.1 分鐘，96.3% 9.5 分鐘，82.7% 9.8分鐘，99.0% 9.8 分鐘，100.0% 10.2分鐘，97.5% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02 (dt, J=6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 3H), 7.31-7.22 (m, 4H), 7.18 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.03 (br. s, 2H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s, 2H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.07 (br. s, 3H), 1.94-1.84 (m，2H)。* 7.96 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=UA Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.05-6.82 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 4.55-4.27 (m, 4H), 3.00 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 1H), 1.76 (d, /=20.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.16-0.98 (m, 1H), 0.73-0.59 (m，1H)。* 8.12-8.04 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H)? 7.33-7.27 (m2 1H), 7.22 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=3.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.42 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.67-4.34 (m, 3H), 4.25-4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.08 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.77 (dd, /=13.5, 7.9 Hz, 1H)，1.03 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H)，0.77 (dd， /=9_5, 4.7 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 578.2 546.1 i 576.0 5 i H。 〇in A co2h Cl /L^OMe V ^^0 W 名稱 4卜却Λ A逼减4 ο -7 ^ ^ ^ ^ ^ v ^ 5 A - 1 〇 城 4 5 a ®-X B-硇0妒二 實例 <Ν m cn m 163861.doc -161 - 201247627
V .. φ CN ..Ph " 5 ί ® d制令 11.0 分鐘，100% 11.1 分鐘，100% 13.5分鐘，92.2% 12.3 分鐘，99.3% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 8.02-7.98 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.10 (d, J=4.2 Hz, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.73 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 2H), 3.10 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 1H), 1.78 (dd, J=13.5, 7.9 Hz, 1H), 1.04 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H)，0.78 (dd, J=9.9, 5.0 Hz, 1H)。 10.88 (br. s, 1H), 8.14-7.99 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57-7.44 (m, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.23-7.09 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.21-4.79 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.67-2.42 (m, 1H), 2.33-2.04 (m, 3H), 1.92-1.56 (m, 1H), 1.10-0.83 (m, 1H), 0.66-0.43 (ms 1H)。 LCMS, [M+H]+ 594.0 612.1 0、 N-f/~~ y c-^ 0、 N-r/ 名稱 〇 ^ K 味 f a ffi ^ ^ “ ^ ig Ψ 窆— 4 “ €艺寺铛 3-((4-((laR,7bS)-3-(4-(2,4,5-三氯苯氧 基)丁醯基)-1 a，2,3， 7b-四氫-1 Η-環丙并 [c]喹啉-7-基)-1 Η-吡 唑小基)曱基)苯曱 酸 實例 32C 32D
163861.doc •162- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.3分鐘，97.5% 12.2分鐘，94.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.46 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.17-4.84 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.93-2.62 (m, 1H), 2.25-1.92 (m, 3H), 1.88-1.67 (m, 1H), 1.55-1.34 (m, 1H), 1.19-0.97 (m，2H)，0.93-0.69 (m, 1H)。 8.08 (dt, /=6.7, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.48 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.57-6.48 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.59-2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.17 (dt, J=\2.7, 6.5 Hz, 2H), 2.00-1.78 (m, 5H) ° LCMS, [M+H]+ 624.1 603.8 5 /=Λ〇Η N-NX~~V_/ co2h N-r/~~ V Br ό〇 )φ 名稱 3-((4-((laR,7bS)-3-(2-((2,4,5-三氣苯氧 基)曱基)環丙烷羰 基)-la,2,3,7b-四風-1沁環丙并[(：]喹啉-7-基)-1Η-。比唑-1-基） 甲基)苯甲酸 3-((4-(1-(4-(4-溴-2,3-二甲基苯氧基)丁醯 基)-l，2,3,4-四氫喹 琳-5-基 實例 32E 32F 163861.doc -163- 201247627
5.. <t? ttjjl 二S套 Λ ^ V € 2荽 ffi ^ Pd 9.7 分鐘，99.4% 9.0分鐘 ’ 99.2% 9.8分鐘，99.6% 9.0分鐘，98.8% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.02-7.93 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 1H), 6.94 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.75 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 8H), 1.82 (dd, J=13.4, 6.7 Hz, 5H)。* 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29-7.16 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=T.O Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.08 (m, 2H)，2.06 (s, 3H), 1.93-1.74 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ _ 538.3 ! _1 538.3 0、 N-N7" 0、 N-l/~~ 名稱 ^ ^ Φ) ii ®7 v碱吱' i 1292! ^ 卜 5 3 ft V ^ A 1 丨和 32G 32H 163861.doc •164- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.5 分鐘，57.5% 13.4分鐘，97.7% 9.8分鐘，99.5% 10.1 分鐘，100% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ <N Y 旦 3 卜 ΓΠ 卜 (N “ S3。⑼3 ^^sp：〇〇3^ ε 卜卜 fN Ν (Ν 3 一 8.04 (dd, 7=15.1, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.43 (s，1H), 7.30-7.07 (m，4H), 6.95 (t，J=7.8 Hz， lH)，6.65(W=8.9Hz，2H),5.49(s，2H)，3.93-3.80 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.11 (dt, /=12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85-1.64 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ 00 m § w ! 仍 练 'Ί ^ Ci-^r B i ®- Φ 含 v埏4砩硪 ®； A ®~砩举硪 t a—$键 3鳕皆f — ί4 ν Η ^ vS 0 f '1 V 碱士 i 3 S t4 ^ A A 滅械 口 m 2{αο(υΙΑΓΝΗ1ΑΙ 00 寸} 'alAtNtH- * 163861.doc •165· 201247627 實例33 2-((4-( 1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫啥 啉-5-基）噻唑-2-基）甲氧基）苯甲酸
步驟A. (5-溴噻唑-2-基）甲醇 n〇J^Br 在室溫下經5分鐘之時段向硼氫化鈉（0.030 g，0.781 mmol)於MeOH(2,0 mL)中之溶液中逐滴添加5-溴噻唑-2-甲 醛（0.100 g ’ 0.521 mmol)於 MeOH(1.00 rnL)中之溶液。在 此時段結束後’在室溫下攪拌反應混合物丨小時。此後， 在真空中移除溶劑且將所得殘餘物分配於EtOAc與水之 間。分離有機層且用EtOAc萃取水相。經無水MgS04乾燥 合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈深色油狀之 標題化合物（0.067 g，66%產率）。LCMS，[M+H]+= 195.9。 步驟B. 4-(2,3-二曱基笨氧基羥曱基）噻唑_4_基）_ 3,4-二氫喹啉基）丁·丨_酮 163861.doc -166 - 201247627
使用類似於4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉-5-基）吡啶曱酸曱酯之程序製備標題化合物，例 外為用（5-溴噻唑-2-基）甲醇替換4-溴吡啶甲酸甲酯。 LCMS，[M+H]+=437.1。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.33 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.62 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.25-2.11 (m，5H)，1.93 (s, 3H)，1.89-1.80 (m，2H) » 實例33 在音波處理下向4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(2-(羥甲基） 噻唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁-1-酮（0.010 g，0.023 mmol)、Ph3P(7.81 mg，0.030 mmol)及 2-羥基苯甲酸甲酯 (4.36 mg，0.029 mmol)於 THF(10 mL)中之溶液中添加 DEAD(4.71 ，0.030 mmol)。音波處理反應混合物20分 鐘且接著在室溫下攪拌16小時。此後，用水淬滅反應混合 物且用EtOAc萃取。經無水MgS04乾燥合併之有機層，過 濾且在真空中濃縮》將所得殘餘物溶解於THF(0.20 mL) 中’且添加 4 M LiOH(0.023 mL，0.092 mmol)。在室溫下 16386丨.doc -167- 201247627 授拌所得混合物5小時。此後，用1 N HC1將混合物調節至 6至7之pH值且接著用EtOAc萃取。經無水MgS〇4乾燥合併 之有機層’過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由製備 型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，Cl8， 30x75 mm ;自 75% A:25% B至 0% A:l〇〇% b之 1〇分鐘梯度 (A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ； (B=^90% MeCN/l〇〇/〇 H2O+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化殘餘物，得到呈灰 白色固體狀之實例33(3 mg，23%產率）。LCMS， [M+H]+=557.2。'H NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 8.15 (dd， J-7.Ί, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.61 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 1H), 7.44-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J=12.6, 5.0 Hz, 2H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J^8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.78 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.84 (dt, *7=13.2, 6.6 Hz，2H)。HPLC-1 : Rt=11.5分鐘， 純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=10.3分鐘’純度=98·0ο/〇。 實例34 3-((5-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）噻唑-2-基）甲基）苯甲酸
163861.doc -168· 201247627 步驟A. 3-(5-溴噻唑-2-基氡基）苯曱酸曱酯 〇 在微波反應器中於140°C下加熱2,5-二漠售β坐（5〇〇 mg， 2.06 mmol)、3-羥基苯曱酸甲酯（313 mg，2 〇6 mm〇1)及碳 酸钟（3 41 mg ’ 2.47 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物20分 鐘。冷卻至室溫後，將反應混合物傾注至水中且用乙酸乙 酯萃取。分離有機層，用鹽水洗務，經無水MgS04乾燥， 過滤且濃縮。藉由急驟層析（〇 %至1 〇 〇 %乙酸乙醋：己烧） 純化所得殘餘物，得到標題化合物（520 mg，80%產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=315·9。 實例34 使用類似於實例2之程序製備實例34，例外為用3_(5_漠 °塞β坐-2 -基氧基）苯甲酸甲醋替換4 -漠比咬曱酸甲醋。 LCMS，[Μ+Η]+=543.4。NMR (400 MHz，CD3CN) δ 7.99-7.89 (m，2Η)，7.65-7.54 (m，2Η)，7.37 (br. s，1Η)， 7.29-7.17 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.70 (t，J=7.1 Hz，2H)，3.92 (t，/=5.8 Hz, 2H), 3.71 (t J=6.6 Hz, 2H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H)} 2.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (dt, /=13.0, 6.5 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H)，1.83 (dt，*7=13.1，6.6 Hz，2H)。HPLC-1 : Rt=i4.2分 鐘，純度=96.9% ; HPLC-2 : Rt=13.5分鐘，純度=95.7% e 163861.doc •169· 201247627 實例35 2-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫啥 啉-5-基）苯甲氧基）羰基胺基）乙酸
步驟A. 4-(2,3-二曱基苯氧基）-1-(5-(4-(羥曱基）笨基）·3,4_ 二氫喹啉-1(2//)-基）丁 -1-酮
向1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-l(2/〇-基）-4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁-1-酮（0.216 g ’ 0.537 mmol)、4-(羥甲基）苯基晒酸 (0.122 g，0.805 mmol)及碳酸钟（0.223 g，1.611 mmol)於 二噁烷（3.00 mL)/水（1.20 mL)中之經脫氣溶液中添加肆（三 苯基膦）ie (0.016 g，0.013 mmol)。在添加完成後，用氛氣 吹掃小瓶’密封且在90°C下攪拌16小時。此後，將反應混 合物分配於水與EtOAc之間，且分離有機層。用EtOAc萃 163861.doc -170- 201247627 取水相且經無水MgS04乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮’得到粗物質。藉由急驟層析（0%至50%乙酸乙 酯：己烷）純化粗物質，得到呈澄清無色油狀之標題化合 物（0.215 g ’ 93%產率）。LCMS，[M+H]+=430.2。 步驟B.碳酸4-(1-(4-(2,3·二甲基苯氧基）丁醞基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱酯4-硝基苯酯
使用類似於碳酸3-溴苯曱酯4-硝基笨酯之程序製備標題 化合物’例外為用4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(4-(羥甲基） 苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁 -1-酮替換（3-溴笨基）甲 醇》LCMS，[M+H]+=595.2。*Η NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.32-8.16 (m, 2Η), 7.44 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, 7=9.1 Hz, 2H), 7.28-7.13 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.76 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.44 (br. s, 2H), 2.29-2.08 (m, 5H), 1.92 (s, 3H)，1.84-1.71 (m，2H)。 步驟 C. 2-( (4-(1-(4-(2，3_二曱基苯氧基）丁醯基）_i，2,3,4 -四 氫啥淋-5-基）苯曱氧基）幾基胺基）乙酸曱醋 163861.doc • 171 - 201247627
在室溫下攪拌碳酸4-(卜(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酿基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱酯4-硝基苯酯（0.020 g，0.034 mmol)、2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽（5.07 mg，0.040 mmol)及 TEA(9.38 eL，0.067 mmol)於 DCM(0.200 mL)中之溶液 16 小時。此後，用1 N NaOH淬滅反應混合物。用水及鹽水 洗條有機層，經無水MgS〇4乾燥，過遽且在真空中濃縮。 藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ， C18，3〇xl〇〇 mm ;自 75% Α:25% Β至 〇% Α:100% Β之 10分 鐘梯度（Α=90% Η2〇/1〇°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (Β=90% MeOH/10% Η2Ο+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化所得殘 餘物，得到呈澄清無色油狀之標題化合物（11.6 mg，63% 產率）。LCMS，[Μ+Η]+=545·2。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.37 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, 7=7.4 Hz, 2H), 7.13 (d, ^=7.5 Hz, 1H), 7.09 (d, /=6.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, 7=8.1 Hz, 1H)} 5.14 (s} 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 6H), 2.82 (t, J=6.9 Hz, 2H)，2.35 (s，2H)，2.20-2.04 (m，5H)，1.87-1.66 (m，5H)。 實例35 使用類似於實例2之程序製備實例35，例外為用2-((4-(1- 163861.doc -172· 201247627 (4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基l·1，2,3,4·四氫喹啉-5-基）笨曱 氧基）羰基胺基）乙酸曱酯替換4-0-(4-(23-二甲基苯氧基） 丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）吡啶甲酸甲酯。LCMS， [Μ+Η]+=531·2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (d， •7=7.9 Hz，2H)，7.24 (s，2H)，7.20 (t，J=7.6 Hz, 2H)，7.11 (d， /=7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.07 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.78 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, • 7=7.2 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H)S 2.25-2.12 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 2H)。HPLC-1 : Rt=10.4 分鐘，純度 = 100% ; HPLC-2 : Rt=9.3分鐘，純度= 100%。 實例36 3-(環丙基（(3-( 1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁釀基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱氧基）羰基）胺基）丙烷-1-磺酸
步驟Α· 3_(環丙基胺基）丙烷-1-磺酸 、so3h g，18.39 mmol)於 在室溫下向1，3-丙烷磺内酯（2.246 163861.doc •173- 201247627 THF(20.0 mL)中之溶液中添加環丙胺（1214 mL，17 51 mmol)。在添加完成後’在40°C下攪拌反應混合物3〇分 鐘，此時混合物變成稠厚白色糊狀物》此時段結束時，在 65°C下劇烈攪拌反應混合物2小時》冷卻至室溫後，藉由 過濾收集所得固體’得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.522 g ’ 17%產率）。'H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 8.67 (br. s, 1H), 3.12 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.60 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.51-2.46 (m, 1H), 1.97-1.85 (m? 2H), 0.79-0.70 (m, 4H) » 步驟B.碳酸3-(1-(4-(2,3 -二甲基苯氧基）丁醯基）-i，2,3,4_ 四氮喹啉-5-基）苯曱酯4-硝基苯酯
使用類似於碳酸4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_ 1，2,3,4-四氫喹啉_5_基）苯曱酯4·硝基苯酯之程序製備標題 化合物’例外為用3-(羥曱基）苯基醐酸替換4-(羥曱基）苯基 晒酸。LCMS，[M+H]+=595.3。 實例36 向碳酸3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫 喧琳-5-基）本甲醋4 -石肖基苯醋（0.020 g’ 0.034 mmol)及 163861.doc •174 201247627 DIPEA(0.〇18 mL，0.101 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液中 添加3-(環丙基胺基）丙烷磺酸（7·54 mg，〇 〇42 mmol)。 在室溫下攪拌所得混合物3天。在此時段結束時，在真空 中移除溶劑’且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自 70% A:30% B 至 〇% A:100°/〇 B 之 10 分鐘梯度（A=9〇% h2〇/10% MeCN+〇1〇/〇 TFA) ; (B=90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到實例36(4.4 mg，20%產率）。 LCMS，[M+H]+=635.3 °iHNMR(400 MHz，MeOD)5 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.08 (br. s, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.90 (br. s, 2H), 3.76 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 3.43 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.65 (ddd, /=10.8, 7.2, 3.9 Hz, 1H), 2.39 (br. s, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 5H), 0.78 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 2H), 0.71-0.62 (m，2H)。HPLC-2 : Rt=8.4分鐘，純度= 100%。 實例37 3-(4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）4,2,3,4-四氫喹 琳-5-基）苯曱氧基）羰基）哌嗪-1-基）丙酸
163S61.doc -175- 201247627 步驟A.旅嗪-1,4-一甲酸1-第三丁酿4-(3-( 1-(4-(2 3-二曱基 苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯甲基旨
使用類似於實例36之程序製備標題化合物，例外為用哌 嗪-1-曱酸第三丁酯替換3-(環丙基胺基）丙烷-丨_磺酸。 LCMS，[M-Boc+2H]+=542.2。 步驟B.哌嗪-1-甲酸3-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯基）· 1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱酯
向哌嗪-1，4-二甲酸1-第三丁酯4-(3-(1-.(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯甲基）酯（0.16 g， 0.25 mmol)於 DCM(1.0 mL)中之溶液中添加TFA(1 mL， 12.98 mmol)。完成添加後，在室溫下攪拌反應混合物2小 時。此後，用1 N NaOH及飽和NaHC03將PH值調節至7-8。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無水MgS04乾燥， 163861.doc • 176· 201247627 過濾且濃縮，得到標題化合物（115 mg，84°/。產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=542·2。 實例37 在60°C下攪拌哌嗪-1-甲酸3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 酿基）-1，2,3,4-四氫喧淋-5-基）苯甲S旨（0.050 g，0.092 mmol) 、3-溴丙酸甲酯（0.019 g ， 0.115 mmol)及 K2CO3(0.026 g，〇· 1 85 mmol)於乙腈（1.0 mL)中之混合物 16 小時。此後，添加4 M LiOH(0.2 ml，0.800 mmol)且在室 溫下攪拌所得混合物16小時。用TFA將渾濁混合物調節至 pH 3-4且濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱 ’ 5 μ，Cl 8，3〇x75 mm ；自 80% A:20% B至 0% A:100% B 之 l〇 分鐘梯度（a=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (B = 90〇/〇 MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之實例37( 19.6 mg ’ 33。/。產率）。LCMS，[Μ+Η]+=614·3。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.41 (m, 2H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.9 Hz,
以類似於實例35之方式製備以 以下實例。 163861.doc •177· 201247627 鹤犮·(墩令)ΪΉ ¾¾ :<N0qJH :铡贺 噠^二墩令)^1 : l-uls 0/08·86 *®φς·6ι—6 < 缴φζ/οι 寸
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<0 frr» HOI «I HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.8 分鐘，100% 9.3 分鐘，100% 11.0 分鐘，100% 9.6 分鐘，100% 11.0 分鐘，100% 9.6 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 4H), 7.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.18 (d, /=11.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (d, /=6.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.27-2.11 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H)。 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, /=6.8 Hz, 1H), 7.31-7.14 (m, 4H), 7.10 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.43 (dd, J=8.3, 2.9 Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.77 (t, J=6.S Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.02-1.89 (m，5H)，1.86-1.72 (m，2H)。 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d., /=8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.21-5.07 (m, 2H), 4.41 (dt, 7=15.0, 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=T3 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.80 (dt, J=13.2, 6.5 Hz, 2H), 1.46 (d, /=7.2 Hz, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 545.2 _1 571.2 545.2 •O Pi (ΰ <υ α> > u fN ffi u <N s —@-χ~γ g °1 —z 工㈤ 〇-8 V。 ^~ΟτΛ 名稱 Λ 4 A 2 ^ &硪砩咿滅 委6~ g碱® ~ X毽 rN Ί h· S t〇 ^地辦糾 ^ ® V械A举械1 ^ W ¢^1 ^ s®-嫿碱®泠 工M h S埏字 Ci isf «Ν νΛ ^ S械又華砩窗 $砩硪如碱夏 X Ί h 0 ί-4 ^ 0 m Ο 163861.doc -179- 201247627 合成 註解 1 1 EE錯 粜·逖 使用胺 基酸， 無水解. 步驟 HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.6 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 10.7分鐘，98.0% 9.3 分鐘，98.0% 11.2分鐘，98.1% 9.7分鐘，98.2% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 1_ 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, /-7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.31-5.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.02 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.78 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.46 (t, /=6.0 Hz, 2H), 2.24-2.11 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (dt，/=13.3, 6.7 Hz，2H)。 7.38 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J=73 Hz, 2H), 2.67-2.54 (m, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.25-2.10 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.85-1.75(m，2H)。 7.38 (t, J-7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.GG (t, J^7.9 Hz, IH), 6.74 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.79 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.81 (t, /=7.3 Hz, 2H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.25-2.11 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.81 (dd, J=13.1, 6.6 Hz, 2H) ° LCMS, [M+H]+ 531.2 545.2 559.2 d <D a; rs X <s <N u U u > s 〇—V 〇 0 吾 o >~^ 0 V / 0 h 1 /—SI 1 51V v ^ X ^ ^ <N «Λ ^ 了碱弋…辦绪 工举硇怒 S鉍工举硪键 v H A ^ ^ 5 d 饍碱&•砩 9 B·谱碱® ~ X湓 ίΓ 11 h 0 ^ X 11 h 0 i4 ^ X 11 h 0 €
163861.doc -180· 201247627 ii 使用胺 基磺酸 使用胺 基酸， 無水解 步驟 使用胺 基酸， 無水解 步驟 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : RtC分鐘），純度 12.6分鐘，97.8% 7.5 分鐘，94.7% 9.9分鐘，99.7% 9.0分鐘，99.7% 11.2 分鐘，100% 9.9 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.31 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.04 (br. s, 1H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J-8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.88 (br. s, 2H), 3.74 (t, /=7.0 Hz, 2H)，3_54 (t，J=7.0 Hz，2H), 2.97 (t, J=6.9 Hz， 2H), 2.83 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.37 (br. s, 2H), 2.18-2.07 (m, 5H), 1.81 (s, 3H), 1.79-1.70 (m, 2H)。* 7.40-7.31 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J-8.1 Hz, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.50 (dd, J=11.8, 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.85 (dd，J=13.3, 6.7 Hz, 2H)。 7.58 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, /=7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=15.1, 8.2 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.67 (t, J-8.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.S Hz, 1H), 5.19 <d, J=7.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.26-4.19 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J=6.3 Hz, 4H), 2.14 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.86-1.75 (m，2H), 1.25 (d, «7=6.8 Hz，3H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 581.3 552.2 565.3 JO <υ <υ [X| > <N S <N X u 〇 —(a)—X—Y W ϋ〜χ 人 名稱 ά ^ s ^ 2 ^ v ^ i ;蚪工举蝴域 ^ '1 h 0 $4 ^ 1 /—s 1 /—N ^ T &- ^ 工埏X華砩粜 p硪砩+今蝴 δ ©饍减寺楚毽 'Χ Λ h 0 « ,^ ΐϋί iB- ^ g。^入举砩键 A蝙硇4令' 碱h 實例 163861.doc -181 - 201247627
HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.9 分鐘，100% 10.4 分鐘，100% 11.7分鐘，98.4% 10.5 分鐘，100% 11.1 分鐘，98.7% 10.1 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ I 7.58 (d, /=8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (d，J=7.8 Hz，1H), 7.26-7.20 (m，2H)，7.16 (t, 7=7.9 Hz, lPi), 7.05 (t, 7=8.1 Hz, 1H), 6.98 (d, /=7.9 Hz, 2H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.20 (br. s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.72 (t, /=6.5 Hz, 2H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.86-1.75 (m，2H)，1.25 (d，/=6.8 Hz, 3H)。 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1A Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.15 (t, J-7.9 Hz, 1H), 7.05 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.00- 6.93 (m, 2H), 6.73 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 5.24-5.08 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 3H), 3.94 (br. s, 2H), 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.48-3.22 (m, 2H), 2.54 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.79 (dt，J= 12.8, 6.4 Hz, 2H)。 7.58 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J^l.l Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.15 (t5 J=1.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=15.I, t.l Hz, 1Ή), 6J5 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.66 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.61 (d, ./=8.3 Hz, 1H), 5.28-5.06 (m, 2H), 4.60-4.51 (m, 2H), 4.28-4.16 (m, 3H), 3.71 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.69-3.18 (m, 4H), 2.54 (t, J=63 Hz, 2H), 2.14 (d, J=\J Hz, 3H), 1.79 (dt, J=12.7, 6.3 Hz，2H)。 LCMS, [M+H]+ i 581.3 597.3 581.3 上 Pi -1 > 0 o 〇 1 —(a)—X—Y 8 / \~( 〇 b-^ oN /° 名稱 ,滅號减@ 〇 、CN Ό 號 ά…^又士③嬸 rA滅地辦,政卜 0 h C/ Λ (N Ό /-N ^ ά今i ίΚ On 163861,doc -182- 201247627
想 使用胺 基酸， 無水解 步驟 使用胺 基礦酸 使用胺 基續酸 HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.5 分鐘，100% 11.7 分鐘，100% 15.0 分鐘，100% 11.8 分鐘，99.1% 1 14.6 分鐘，100% 11.9 分鐘，100% lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (br. s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.31 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.20 (br. s, 1H), 7.00 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.75-6.63 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.90 (br. s, 2H), 3.78 (t, J=6.S Hz, 2H), 3.40 (td, J=6J, 0.8 Hz, 2H), 2.84 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.46 (m, 4H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.89-1.81 (m，2H)，1.78 (s，3H)。* 8.03 (br. s, 1H), 7.83 (br. s, 1H), 7.55-7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 4H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, /=7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 2.26-2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.83 (s, 3H)。* 8.02 (br. s, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.49-7.36 (m, 3H), 7.36-7.23 (m, 4H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.79 (t, J=6.S Hz, 2H), 3.58 (t, J=63 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.21-2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.81 (s, 3H)。* LCMS, [Μ+Η]+ 625.4 647.4 661.4 Xi Pi <υ S (D S > (N s s CS s —(α)—χ—Υ o f人 o ΐ^~\ o f人 名稱 ，碱人劊字械绪 S ^ ^ ίς ^ ^ 0 A®；g δ,ι A ci硇二举智® 硪 4、丨械i娜歧 S ci硇—举穿® ~硇 ,碱a皆）字械锘 v ^ ^ ^ ^ s SA—碱义 4 Cl硇二字刳® •硇 實例 cn 163861.doc •183· 201247627
使用胺 基磺酸 使用胺 基磺酸 使用胺 基績酸. HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : fU(分鐘），純度 10.2分鐘，99.0% 10.4 分鐘，100% 10.6分鐘，99.4% 10.6 分鐘，100% 10.7 分鐘，100% 1Θ.7分鐘，爾％ 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 7.92 (br. s, 1H), 7.75 (br. s, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 7.31-7.11 (m, 4H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.74 (t, J-6.7 Hz, 2H), 3.21 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.91-2.67 (m, 4H), 2.50 (br. s, 2H), 2.10 (dt, J=\2.4, 6.1 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.74 (s, 3H)。* 7.49-7.39 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.13 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.98 (br. s, 2H), 3.83 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.32 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 4H), 2.46 (br. s, 2H), 2.30-2.15 (m, 5H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.85 (dt, J=13.3, 6.7 Hz, 2H)。* 7.39-7.27 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.11 (d, ^7.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), Z01 (s, 1H), 6.93 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 3.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.33 (br. s, 2H), 2.16-2.01 (m, 5H), 1.85-1.64 (m, 5H) 〇 * LCMS, [M+H]+ 1 675.3 595.2 595.2 d II <υ (D S > Is <N s (N X u —(a)—x—Y /〇 b-^ 6 (0 / o 名稱 3-((3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁醯基）-1,2,3,4-四氫喹 啉-5-基)-1//-吡 唑-1-基)？基)苯 曱氧基）羰基胺 基)丙烷-1-磺酸 v Φί (N «η ^ - d ®-饍碱硇 X M h 0埏粜键 4碱β V 4鸽 S 饍碱®~ x钱 rV 11卜0辦械ϊό in Ο yn 163861.doc -184- 201247627 使用胺 基續酸 使用 (5)-5-胺基-2-(第三 丁氧羰 基-胺 基)戊 酸，使 用TFA 脫除保 護基 Boc HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : fit(分鐘），純度 10.8 分鐘，100% 10.9 分鐘，100% 10.9分鐘，91.9% 11.3 分鐘，90.7% lU NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.28 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.88 (br. s, 2H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.53 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.21 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.82 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.36 (br. s, 2H), 2.18-2.06 (m, 5H), 1.85-1.70 (m，5H)。* 7.41-7.30 (m, 2H), 7.29-7.19 (ra, 2H), 7.19-7.08 (m3 2H), 7.04 (br. s, 1H), 6.95 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.87 (br. s, 2H), 3.71 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.34-3.24 (m, 2H), 3.15 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.79 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.20-2.05 (m, 5H), 2.01-1.54 (m, 7H)。* LCMS, [Μ+Η]+ 650.3 i 588.3 Χ> •Λ <υ > is U ίϊ U —(α)—χ—Υ Ι，〇Λ CN 1 ^ 名稱 已减八·^滅— 士械辦减带枷 i硇嫿S雙筻綦 d 卜4砩砩域 4 Ί V 8^ X A3 i③^ rn ®- ^ ^ S- ^ 碥cA砩S砩蝴 ^ CS isR? <n >Λ ^ 4 Φ蚪A学S齧 S。硇硇皆'碱书 實例 00 in £ο(α〇(υΗΝΗ1ΑΙ 00 寸)'alAIzffil * 163861.doc -185- 201247627 實例59 3-(((5-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫啥 啉-5-基比啶-2-基）甲氧基）羰基胺基）丙酸
广0丫 N
步驟A, (5-溴η比咬-2-基）甲醇
ΟΗ 在室溫下經10分鐘之時段向NaBH4(〇 822 g，2173 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液中逐份添加5漠吡啶曱酸 乙酯（1.0 g，4.35 mmol)。在室溫下攪拌瀑合物1〇分鐘且接 著加熱至7(TC後維持30分鐘。在真空中移除溶劑’且用
Et〇AC及水稀釋所得殘餘物。用1 N HC丨水溶液將水相調節 至pH 7，且用Et〇Ae萃取。經_〇4乾燥合併之有機層， 過濾且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.65g，80%產率）。ΙχΜΜΜ+Η]+=ι87 9。 步驟Β.碳酸（5_填°比。定基）曱醋4-确基笨酯
Br
NO 163861.doc 201247627 使用類似於碳酸3-溴苯曱酯4-硝基苯酯之程序製備標題 化合物，例外為用（5-溴吼啶-2-基）曱酵替換（3-溴苯基）甲 醇。LCMS，[M+H]+=352.9。 步驟C. 3-(((5-溴吼啶-2-基）曱氧基）叛基胺基）丙酸甲酯
0 人 N^^C〇2Me Η 使用類似於2-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_ 1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱氧基）羰基胺基）乙酸甲酯之程 序製備標題化合物，例外為用碳酸（5-溴吡啶-2-基）曱酯4-硝基苯酯替換碳酸4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基 1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱酯4-硝基苯酯且用3-胺基丙酸 曱酯鹽酸鹽替換2-胺基乙酸甲酯鹽酸鹽。LCMS， [M+H]+=317.0。 實例59 使用類似於實例2之程序製備實例59，例外為用3_(((5_ • /臭°比0定_2-基）曱氧基）幾基胺基）丙酸甲@旨替換4_漠η比咬甲酸 曱酯。LCMS，[Μ+Η]+=546.3。咕 NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.74 (s，1H)，8.47 (br. s，1H)，8.04 (br. s，1H)，7.43 (br. s， 1H), 7.37 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, ^=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.25 (br. s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (t, 7-6.9 Hz, 2H), 3.37 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J=1.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.42 (br. s, 2H), 2.24-2.05 (m, 5H), 1.95- 163861.doc -187- 201247627 1.73 (m，5H)。HPLC-l : Rt=6.6分鐘，純度=1〇〇% ; HpLC· 2 : Rt=7.1 分鐘，純度=1〇〇%。 實例60 3-(4-(4-( 1-(4-(2,3-一曱基苯氧基）丁醯基），12,3 4四氫喹 琳-5-基）。比咬-2-基）呢嗓小基）丙酸 使用類似於4·(2,3·
步驟Α· 4-(2’3_二甲基苯氧基嗪_卜基）〇比啶_4_ 基）-3,4-二氩喹啉-1(27/)-基）丁-
物，例外為用1-(4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）吡
基）-3,4-二氫喹啉- ΐ(2β)-基）丁 _丨_酮之程序製備標題化合 咬_2_基）派嗪替換4-(羥曱基）苯基g朋酸。LCMS, [Μ+Η]+=485·3。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.21 (d， 7=5.1 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.03 163861.doc •188· 201247627 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.50 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.98 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.80 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.47-3.59 (m, 4H), 2.95-3.04 (m, 4H), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.53 (t, J=6.5 Hz, 2H)，2.16-2.27 (m, 5H)，2.00 (br. s, 3H), 1.85 (五重峰， «7=6.7 Hz，2H)。 實例60 在130°C下於密封小瓶中加熱4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(2-(哌嗪-1-基）吡啶_4_基）_3,4_二氫喹啉_1(2开)_基）丁-丨_酮 (9 mg ’ 0.019 mmol)、3-溴丙酸乙酯（16.8 mg，0.093 mmol)及碳酸钟（12.8 mg，0.093 mmol)於二 °惡烧（0.5 mL)中 之混合物5小時。此後，添加i ]y[氫氧化鈉（0.2 mL，0.200 mmol)及MeOH(0.2 mL)且在室溫下攪拌反應混合物3小 時。在此時段結束時，用i N HC1將混合物滴定至pH 7且 用Et0Ac萃取。經無水MgS04乾燥有機層，過濾且濃縮。 藉由製備型 HPLC(Waters XBridge，5 μ，C18，19x250 mm ’自85% Α:15% Β至0% Α:100% Β之25分鐘梯度，接著 在 100% Β保持 5 分鐘（a=95% H20/5% MeCN+0.05% TFA); (B=95°/〇 MeCN/5% Η20+〇·〇5% TFA);在 220 nm下偵測）純 化所得殘餘物，得到實例6〇(3 mg，28%產率）。LCMS， [M+H] =557.2。4 NMR (500 MHz，MeOD) δ 8.37 (d， J=5,1 Hz, 1H)> 8-!7 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.35 (br. s, 1H), 7.21 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J-7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (br. s, 1H), 4.15 163861.doc 201247627 (br. s} 2H), 4.06 (br. s, 2H), 3.99 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.62 (t, /=6.9 Hz, 2H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.21 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.06 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.68 (br. s, 2H), 2.43-2.34 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H)。 實例61 2-(4-((4·(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_i，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1Η·。比唑-1-基）曱基）嘧啶2-基胺基）乙烷磺酸TFA鹽
步驟Α· 2-(甲硫基）-4-((4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼咮_ 2 -基）-1 i/- D比。坐-1-基）甲基）嘴咬
在室溫下攪拌4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2,二氧硼咪-2-基）-I//·0 比唑（0.5 g，2·58 mmol)、碳酸鉀（0.356 g，2.58 mmol) 及5-(溴甲基）-2-(甲硫基）嘧啶（30% THF溶液，2.070 g， 2.83 mmol)於DMF(5 mL)中之混合物14小時。此後，用 163S61.doc •190- 201247627
EtOAc稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫納洗務’經無水 MgS〇4乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至丨00%乙酸 乙醋：己烷）純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標 題化合物（0.6 g ’ 70%產率）。[CMS, [M+H]+=333.2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.43 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H)，7.81 (s，lH)，6.49 (d，《/=5」Hz，1H), 5.36 (s，2H)，2.56 (s，3H)，1.33 (s，12H)。 步驟B. 4-(2,3-二甲基苯氧基(曱硫基）嘧啶4· 基）曱基）-1丑-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁-1-酮 S—
使用類似於4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(4-(經甲基）苯 基）-3,4-—虱噎嚇·_1 (2//)-基）丁-1-_之程序製備標題化合 物’例外為用2-(曱硫基）-4-((4-(4,4,5,5-四曱基-ΐ，3,2-二氧 棚咮-2-基比β坐-1 -基）曱基）嘯咬替換4_(經甲基）苯基酉朋 酸》LCMS，[Μ+Η]+=528.4。ipi NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.51 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.16-7.25 (m, 3H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=5A Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H) 5 40 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.81 (t, /=6.8 Hz, 2H) 2 79 163861.doc -191 - 201247627 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 5H), 2.11-2.26 (m, 5H), 1.82-1.97 (m, 5H)。 步驟C. 4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-( 1-((2-(甲磺醯基）嘧啶 4·基）曱基）-1 0 比0坐-4-基）-3,4-二数嗤咐 _1 (2//) -基）丁 -1 -嗣
在室溫下攪拌4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(1-((2-(甲硫 基）嘧啶4-基）甲基比唑_4·基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基） 丁-1-酮（90 mg，0.17 mmol)及 m-CPBA(84 mg，0.38 mmol) 於DCM(3 mL)中之混合物3小時。此後，用DCM稀釋反應 混合物’用5% NaaCO3水溶液洗滌，經無水MgS04乾燥， 過濾且濃縮，得到呈黃色膠狀之標題化合物（93 mg，97% 產率）。LCMS，[M+H]+=560.3。NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.88((1,/=5.11^11^),7.65(3,1^1),7.49(3,111),7.14-7.25 (m, 4H), 7.02 (t, 7=7.8 Hz} 1H), 6,75 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.95 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.76 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.61 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.13-2.25 (ms 5H), 1.84-1.99 (m，5H)。 實例61 163861.doc •192- 201247627 在120°C下加熱4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(1-((2-(曱磺 醯基）嘧啶4-基）曱基）-1//·吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁-1-_(10 mg，0.018 mmol)、2-胺基乙烧續酸（22.36 mg，0.179 mmol)及 ΤΕΑ(49.8 μ卜 0.357 mmol)於 DMF(0.3 mL)中之混合物1小時。此後，用CH2C12稀釋反應混合物， 用飽和NaHC03洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃縮。 藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ， C18，30x75 mm ;自 100% Α:0% Β至 0% Α:100% Β之 10分 鐘梯度（Α=90% Η20/10°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (Β=90°/〇 MeOH/10°/〇 Η2Ο+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化所得殘 餘物，得到實例 61(3.5 mg，26°/。產率）。LCMS，[M+H] + =605.2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.02 (br. s，1H)，8‘04 (br. s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (br. s, 1H), 7.12-7.24 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.37 (br. s, 1H), 5.43 (br. s, 2H), 3.85-4.06 (m, 4H), 3.79 (t, 7==6.5 Hz, 2H), 3.23 (br. s, 2H), 2.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 2.11-2.24 (m, 5H), 1.82-2.01 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=7.6分鐘，純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=7.2分鐘，純度= 100%。 實例62 3-(4-((4_(1-(4-(2,3_ 二甲基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）-1Η-吡唑-1-基）曱基）嘧啶2-基胺基）丙酸TFA鹽 163861.doc -193- 201247627
在70°C下加熱4-(2,3-二曱基苯氧基）-1-(5-(1-((2-(曱磺醯 基）嘧啶4-基）甲基）-17/-。比唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基） 丁 -1-酮（26 mg，0.047 mmol)、3-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽 (43.0 mg，0.237 mmol)及 ΤΕΑ(66.0 μΐ，0.474 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混合物2小時。用EtOAc稀釋反應混合 物，用飽和NaHC03洗滌，經無水MgS04乾燥，過濾且濃 縮，得到粗酯。將粗酯溶解於DCM(0.3 mL)中且用TFA(91 pL，1.184 mmol)處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時且 濃縮。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管 柱，5 μ，Cl 8，30x75 mm ;自 100% A:0% B至 0% A: 100% B 之 10 分鐘梯度（A=90% H2O/10% MeOH+0.1% TFA)； (B=90% MeOH/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純 化所得殘餘物，得到呈無色膠狀之實例62(0.7 mg，2%產 率）。LCMS，[M+H]+=569.2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.74 (br. s，1Η)，8.09 (br. s，1Η)，7.65 (s, 1Η)，7.49 (br. s， 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.03 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.95 (t, 7=5.1 Hz, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 163861.doc •194· 201247627 4H), 2.78 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.15-2.27 (m，5H), 1.82-2.03 (m，5H)» HPLC-1 : Rt=7.9分鐘，純度 = 98.8% ; HPLC-2 : Rt=8.2分鐘，純度=98.5%。 實例63 2-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基吡唑-1-基）-2-苯基乙酸
步驟A. 2-(4-溴-1//·吡唑-1-基）-2-苯基乙酸乙酯
使用類似於3-((4-溴-1//-吡唑-1-基）曱基）苯甲酸甲酯之 程序製備標題化合物，例外為用2-溴-2-苯基乙酸乙酯替換 3_(溴甲基）苯甲酸曱酯》LCMS，[M+H]+=308.9。*H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.52 (s，1H)，7.45-7.36 (m，6H)，614 (s，1H)，4.34-4.23 (m，2H)，1·27 (t，7=7.1 Hz, 3H)。 實例63 使用類似於實例2之程序製備實例63，例外為用 163861.doc -195- 201247627 l/f-吡唑-1 -基）-2-苯基乙酸乙酯替換4-溴吡啶甲酸甲酯。在 鈐木（Suzuki)偶合步驟期間使酯水解^ LCMS， [M+H]+=524.2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.65 (s，1H)， 7.41 (s，5Η)，7.33 (d，*/=13.2 Hz, 1Η)，7.20-7.09 (m，3Η)， 7.00 (t, J—l. 8 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (tj j=7.i Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.22-2.06 (m，5H)，1.96-1.74 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=10.2分 鐘’純度=99% ; HPLC-2 : Rt=9 2分鐘，純度=98.6%。 以類似於實例63之方式製備以下實例β 163861.doc -196- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.9分鐘，99.5% 8.8分鐘，99.6% 9.7分鐘，99.7% 8.7分鐘，97.2% Ή NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.99 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, ./=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (t, 7=5.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.00 (ddd, J=13.5, 7.0, 3.7 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 4H), 2.55 (br. s, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 6H), 1.94-1.77 (m3 5H)。 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 3H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H)，6.73 (d，J=7.5 Hz, 1H)，6.62 (d，《7=8.2 Hz，1H), 3.91 (t，J=5.4 Hz，2H)，3.77 (t，·7=6.8 Hz，3H)， 2.74 (t，J=7.1 Hz，2H)，2.54 (br. s，2H)，2.24-2.09 (m， 5H)，2.00-1.75 (m，11H)。 LCMS, [M+H]+ 1 488.2 476.2 存在 不存在 不存在 -X-Y 〇ί V^C〇2H 名稱 ¢- λ, S Μ吨華, γΛ谱吩1 ” eh减I ^ -4 ϊ； ®- δ- A Ά A t| ^ ^ rA _ f — c, ^ ^ 必硇二硇 實例 in Ό 163861.doc -197- 201247627
&PLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : 和(分鐘），純度 11.0 分鐘，100% 9.5 分鐘，100% 9.6分鐘，99.9% 8.4分鐘，99.9% 11.5 分鐘，100% 10.4分鐘，99.3% 11.9分鐘，99.7% 10.7分鐘，99.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ ί_ 8.04 (dd，《7=7.8, 1.1 Ηζ，1Η)，7.55 (s，1Η)，7_51 (td， /=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (t, /=7.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J-7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 2H), 2.24-2.07 (m, 5H), 1.95-1.78 (m, 5H) » 7.54 (s, 1Η), 7.43 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.99 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.S Hz, 2H), 2.73 (t, J=l.\ Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.25-2.08 (m, 5H), 1.97-1.76 (m, 7H), 1.72 (dd，·7=8·1，4.9 Hz, 2H)。 8.01 (s, 1H), 7.79 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13-7.24 (m, 3H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 5.64 (d, J=1.32 Hz, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.11-2.23 (m，5H), 1.82-1.95 (rndH)。 7.99 (s, 1H), 7.78 (dd, J=9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.08-7.21 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.02 (br. s, 1H), 3.84-4.05 (m, 3H), 2.76 (dd, 7=14.9, 7.6 Hz, 2H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.11-2.31 (m, 5H), 2.07 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.86-1.97 (m, 3H), 1.71 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.86-0.99 (m, 1H), 0.60 (br. s, 1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 524.2 474.2 576.3 1 588.3 存在 1_ 不存在 不存在 J 不存在 存在 -Χ-Υ I Ip V 又 名稱 I .,16- ')ά v H ^ ^ S ^ ® 9嘁4史；7 S械Q工爻 Λ硇3硇硇 rA 键 f — sS 0 f ^ ^ issf 4 ίϊ； ¢- 5 4 ί ^ f 寸 1¾ *· ttu “心A砌砩 A蚴 A， A 饍.^ u ^ ^ ^ Φ “以怒 C，_7 ^ &- v嚐W肊及鱸 a M硪：S硪硪 VO 〇〇 VO 163861.doc •198· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.7分鐘，96.7% 8.7分鐘，98.0% N/A 8.4分鐘，98.4% N/A 8.3 分鐘，98.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (2 H, s), 7.57-7.64 (2 H, m), 7.18-7.23 (1 H, m), 7.14 (1 H, t, /=7.8 Hz), 7.03-7.10 (1 H, m), 6.94 (1 H, t, J=7.8 Hz), 6.66 (2 H, dd, /=14.6, 7.9 Hz), 5.61 (2 H, d，J=l.l Hz)，4.72 (1 H，br. s·)，4.00 (1 H，t，J=6.4 Hz)， 3.92-3.98 (1 H, m), 3.83-3.92 (1 H, m), 3.39-3.52 (2 H, m), 2.96 (1 H, br. s.)5 2.65-2.77 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 2.06-2.12 (2 H, m), 1.97-2.06 (2 H, m), 1.90-1.97 (2 H, tn), 1.67-1.89 (6 H, m), 0.83-0.91 (1 H, m), 0.50 (1 H, d，J=3.3 Hz)。* 7.92-7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, 7=10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.21 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.14 (t, /-7.8 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, /=7.7 Hz, 2H), 6.65 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J=1.2 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 3H), 1.79-1.68 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.54-0.46 (m, 1H)。* 7.79 (d，/=9.1 Hz，2H), 7.65-7.57 (m, 2H)，7.21 (d, /=7.9 Hz，1H), 7.14 (t，J=7.8 Hz，1H)，7.04 (t，14.9 Hz, 1H), 6.94 (t3 J-7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, /=1.1 Hz, 2H), 4.87-4.59 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.91-3.82 (m, 1Ή), 3.80 (t，J=6.5 Hz, 2H)，3.08 (t，J=6.5 Hz，2H)， 2.92 (d，*7=63.9 Hz, 1H)，2J1 (m，2H)，2.13 (s，3H)， 2.12-2.05 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.77-1.69 (m，1H)，0.88 (m，1H), 0.54-0.45 (m, 1H)。* LCMS, [M+H]+ 702.3 681.2 1 695.2 存在 存在 存在 1 ! 存在 -X-Y S f >=0 Zi. 乂 CO ΐ, W V 名稱 ^ w (N ^ ji ^ d 4 J 肊 S ; 3g ^ ^ S ^ ^ ΐ <4 ^ ^ A I A A ^ · 9 S w 二瘤 rA碱匕Ξ Sw Φ^:ϊΙ^| 't δ- A a ^ ^ 蛣1丨硪4硪砩2 fA cn ^ -r cs Ci W ^ ^ 實例 69A S 69C 163861.doc -199- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : 分鐘），純度 10.7分鐘，97.8% 9.9分鐘，97.6% 10.7分鐘，97.4% 9_9分鐘，96.9% 7.7 分鐘，100% 9.0分鐘，99% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.94 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.33 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 2.71 (td, /=7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 1H), 0.92-0.82 (m, 1H)，0.54-0.44 (m，1H)。* 7.77 (d，*/=5.1 Hz, 2H)，7.63-7.56 (m，2H), 7.21 (d， /=8.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.94 (t, y=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.60 (d, J=\3 Hz, 2H), 4.54-4.49 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.63 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J=4.2, 2.5 Hz, 2H), 2.71 (td, /=7.0, 3.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.77 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 1H), 0.93-0.81 (m, 1H), 0.56-0.43 (m，1H)。* 7.79 (2 H, s), 7.58-7.64 (2 H, m), 7.18-7.24 (1 H, m)T 7.14 (1 H, t, J=l.ll Hz), 7.06 (1 H, d, J=7.21 Hz), 6.94 (1 H, t, ./=7.91 Hz), 6.66 (2 H, dd, J=14.43, 7.77 Hz), 5.61 (2 H, d, J=l.ll Hz), 4.73 (1 H, br. s.), 4.31 (1 H, dd, J=7.35, 5.41 Hz), 3.92-3.99 (1 H, m), 3.81-3.92 (1 H, m), 3.36-3.51 (2 H, m), 2.95 (1 H, br. s.)5 2.64-2.78 (2 H, m), 2.13 (3 H, s), 1.95-2.12 (5 H, m), 1.79-1.92 (4 H, m), 1.68-1.80 (3 H, m), 0.84-0.92 (1 H, m), 0.50 (1 H，br. s.) o LCMS, [M+H]+ 645.2 659.3 744.3 1 1 存在 存在 存在 存在 -X-Y S XZ -為 g r € 4。 名稱 一 ® 二饍 J 3 ^ Ξ | 5 a &卜碱告砩粜 ^ Ξ 5 >4 i丨硇史，i $ ® Cl艺硪s嗪硇铝 實例 69D 69E 69F 163861.doc •200· 201247627
Rt(分鐘）， )LC-2 : ，純度 99.3% > 93.0% > 99.1% > 100% 99.6% ^ —骝 ^ _ Φ « ψ Φ念 墩墩 令Φ 卜 00 V <3令 ^ d Os — ο ο τ~Η Ζ 2 f> *v | | rv r» rv α； g 00 vd 4 N 寸— λ 〇 r\ λ »> 由S3旦 —卜 $ w〇〇 啦s；^ 3 ς?〆 $ ffi 。 ffi m r-H j^"S rn m ^ ^ ® 客吨Λ§二ϊ to /—N rn Q 息艺芩2家 ^ ^ V〇 ^ CN <Ν Ο Λ S. V Λ V Ν fcll 2亡-q Ν〆 ⑺的*。 S； κ ^ ^ κ Κ ΐ So 2 ® u N 〇 Pi 1 7.68 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.19-7. /=7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.69-6.55 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.03-3.82 (m, 1H), 3.78-3.59 (m, 2H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 1H), 0.66-0.47 (m, 1H)。 w 寸 ^ — rA 〇〇 〇 S ^ ^ Ν' ^ ^ ⑼叵謂旦旦旦 ffi 00 Γ"^ CS/ ι—< 1-Η t—ι 、S' S Sα吨 ffi二5以仏 —N 。 c N (N 卜 »N + ^ ffi m (Ν 之+ Vi Ο <η 存在 存在 存在 不存在 _OJ fC02H 工《 -X-Y 0 u Χ> S ^ 11 C- ^ ^ ®- Λ g . ^ ®- xfllj ΡδΙΙϊ 3^1¾¾ /-ν ^ Jj S-* 4¾ Ψ 1¾键 r 5 έ « ΐ V B- X 4 '1 ^ 11 «ί δΊ 练 ^ Χ^Ψ A ^ fA cA ^ ^ ^ 二砩S乜ci卜 4 ι丨硇5硇蝻 必Ci h咿二喊1 o Κ § S 163861.doc -201 201247627
v .. Φ rs tts< a ^ aa 7.7 分鐘，98.6% 9.1 分鐘，98.5% i 13.1 分鐘，95.9% 13.7分鐘，98.2% 9.8分鐘，99.1% 9.3 分鐘，99.2% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90-7.78 (m, 2H), 7.65 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.16 (t, Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 1H), 6.95 (t, /=8.3 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.36-3.33 (m, 1H), 3.22 (s, 9H), 2.73 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.73 (s, 4H), 0.90-0.74 (m, 1H), 0.50-0.37 (m, 1H)。 7.89 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (d, /-8.3 Hz, 1H), 7.36-7.24 (m, 1H), 7.17 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.78-6.55 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.01-3.86 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 3H), 3.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82-2.66 (m, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.77 (s, 3H), 1.38-1.26 (m, 2H), 0.94-0.79 (m, 1H), 0.44 (s, 1H) 〇 * 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 3H), 6.71-6.57 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.23 (dt, J=10.7, 7.6 Hz, 2H), 3.93-3.78 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H)，1.77-1.61 (m，3H)。* LCMS, [M+H]+ 675.3 677.2 604.3 存在 存在 存在 不存在 1 -X-Y S - 'ηΓ'Λ/ S03H cr X X Ϋ 〇^0_5ϊ〇 名稱 ,^ S d, Λ饍础 ^ « S «Λ $ ^ 5¾¾& 2-(4-氣-3-((4-(3-(4-(2,3-二曱基苯氧基） 丁醯基)-1^2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯曱醯胺基) 乙院續酸 ')5 ^ 5 S δ 4 5 ^ ㈣公 實例 69K 69L 69M
163861.doc -202- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，100% 10.4 分鐘，100% 10.1 分鐘，98.1% 10.4 分鐘，100% 9.0分鐘，88.6% 9.0分鐘，89.0% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (t, J^l.l Hz, 1H), 6.89 (d, /=7.3 Hz, 1H), 6.76-6.56 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.00 (q, J=1.2 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 6H), 0.97-0.79 (m，4H)。* 7.79 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.95 (t, J=l.l Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.76-6.56 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.03-3.88 (m, 1H), 3.88-3.74 (m, 1H), 3.00 (q, J=7.2 Hz, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.10 (m, 7H), 1.86-1.67 (m, 4H), 1.29 (d, /=7.2 Hz, 6H)，0.97-0.79 (m，4H)。* 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.5 Hz, 3H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.67 (t, J=S.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.S Hz, 2H), 2.97 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.22 (t, /=7.3 Hz, 2H), 2.12 (dt, J-12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H)，1.87-1.63 (m，7H)。* LCMS, [M+H]+ 644.1 644.1 1 660.3 存在 存在 存在 不存在 -X-Y Ρ〇3Η ° ^S〇3H HN-/ 0 1 I H〇 名稱 (3-(3-((4-(( lai?，7b5> 3-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-la,2,3,7b-四氫-1//·環丙并[c]喧 啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯基)脲基） 曱烷磺酸 (3-(3-((4-((laS，7bi?)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁酷基)-1 a，2,3，7b-四氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯基)脲基） 曱烧續酸 ^ it； ^ ^蝴j工戈t 人娜砩硪 實例 69N 69P 163861.doc -203 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.9分鐘，93.2% 8.5分鐘，92.5% 10.9分鐘，96.6% 10.0分鐘，97.5% (Ο 3 u Q 〇 N X s 0 1 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.28-7.19 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.67 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.55-2.47 (m, 2H), 2.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.88-1.64 (m, 5H)。* 9.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.35 (dd, J=12.2, 1.9 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.8 Hz, 2H), 6.51 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.65 (br. s„ 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.81 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.09-1.91 (m, 4H), 1.88 (s, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H)，0.96-0.85 (m, 1H)，0.45 (d，J=4.4 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 646.3 660.3 存在 1_ 不存在 不存在 -X-Y o^° i'«°〇 V 4 名稱 $砩3工爻武 A辦辦辦 rA 1丨硇A 鍩 2-(3-(3-氣-4-((4-(3-(4-(2,3-二甲基笨氧基） 丁酿基)-1 a，2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)-5-氟苯基)腺 基)乙酸 =實例 69S 69T toop-oswaNHW 00 s) ewNt Η—'**t<5(aoroauJHIAI 00 寸)ΉΙΑΙ^Η-*
163861.doc -204- 201247627 實例70 2-(3-(i-(4_(2,3-二曱基笨氧基）丁醯基）4,2,3,4-四氫喹 啉-5-基）苯曱基胺曱醯基氧基）乙酸
步驟A. 3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 琳-5-基）苯甲基胺基甲酸第三丁酯
使用類似於4-(2,3-二甲基苯氧基）-1-(5-(4-(羥曱基）苯 基）-3,4-二氫啥琳- l(2ii>基）丁 -1-酮之程序製備標題化合 物，例外為用3·(4,4,5,5-四甲基_1，3,2-二氧硼咮-2-基）笨甲 基胺基曱酸第三丁酯替換4_(經甲基）苯基醐酸。LCMS， [M+Na]+=551.4。 步驟B. 1-(5-(3-(胺基曱基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 _丨_酮 163861.doc •205- 201247627
在〇°C下向3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基）苯曱基胺基曱酸第三丁酯（0.12 g，0.227 mmol)於DCM(2.5 mL)中之溶液中逐滴添加TFA(0.35 mL， 4.54 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌16小 時。此後’用50%飽和NaHC03淬滅反應混合物，且用 DCM萃取水相。經無水MgS04乾燥合併之有機層，過濾且 在真空中濃縮’得到標題化合物（〇. 〇 7 5 g，7 7 %產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=429.2。 步驟C. 2-((4-硝基苯氧基）羰基氧基）乙酸乙酯
Et02C
N〇2 使用類似於碳酸3-溴苯曱酯4-硝基苯輯之程序製備標題 化合物，例外為用2-羥基乙酸乙酯替換（3-溴苯基）曱醇。 LCMS，[M+Na]+=292.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.24 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.2 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.25 (q，/=7.2 Hz，2H)，1.28 (t，/=7.1 Hz，3H)。 實例70 使用類似於實例35之程序製備實例70，例外為用2-((4. 硝基苯氧基）羰基氧基）乙酸乙酯替換碳醆4-(1-(4-(2,3-二曱 163861.doc • 206- 201247627 基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉_5-基）苯甲酯4-硝基笨 酯’且用1-(5-(3-(胺基甲基）苯基）_3,4_二氫喹啉 基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1_酮替換2·胺基乙酸曱酯。 LCMS，[M+H]+=531.2。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, /=24.5, 7.3 Hz, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.00 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.74 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.65 (s5 2H), 4.43 (d, /=6.1 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.79 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.48 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.23-2.12 (m，5H)，1.93 (s，3H)，1.79 (dt，/=13.3, 6.7 Hz, 2H)。 HPLC-1 : Rt=l〇.5 分鐘，純度=99.6% ; HPLC-2 : Rt=9.4 分 鐘，純度=99.9%。 實例71
3<(3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5_基）笨曱基胺曱醯基氧基）甲基）苯曱酸
步驟A. 3-(羥甲基）苯曱酸曱酯
HO
C02Me 在〇C下向3·(曱氧羰基）笨甲酸（0.200 g’ 1.11 mmol)於 163861.doc •207 · 201247627 THF(6.0 mL)中之溶液中緩慢添加甲棚燒四氫°夫喃複合物 (5.55 mL，5.55 mmol)。使反應混合物緩慢升溫至室溫且 攪拌3小時。此後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水極緩慢 淬滅。分離有機層，用水及鹽水洗務，經無水MgS〇4乾 燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物（0.16 g， 84%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=167·0。 實例71 使用類似於實例70之程序製備實例71，例外為用3-(羥 曱基）苯曱酸甲酯替換2-羥基乙酸乙酯。LCMS，[Μ+Η] + = 607.3。'H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.10 (s，1Η)，8.00 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.63 (d, y=7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.36-7.25 (d, J=8.1 Hz, 3H)S 7.19 (br. s5 2H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.96 (br. s, 2H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44 (br. s, 2H), 2.27- 2.12 (m，5H)，1.91 (s，3H)，1.86-1.73 (m, 2H)。HPLC-1 : Rt=5.2分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt_=5.4分鐘，純度 = 100%。 實例72 3-(1^-(3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醢基）-1，2,3,4-四氩喧 啉-5-基）苯甲基）胺磺醯基）丙酸 163861.doc •208- 201247627
向1-(5-(3-(胺基曱基）苯基）-3,4-二氫01琳-l(2/f>基）-4-(2,3-二曱基笨氧基）丁 -1-酮（0.025 g，0.058 ramol)及 TEA(0_024 mL ’ 0.175 mmol)於 DCM(0.6 mL)中之溶液中添 加3-(鼠績酿基）丙酸曱自旨（0.016 g，0.088 mmol)。在室溫 下攪拌反應混合物5小時且在真空中濃縮。將所得殘餘物 溶解於 1 mL THF中，添加 4 M LiOH(0.102 mL，0.408 mmol)，且在室溫下攪拌16小時。此後，用1 n HC1水溶液 將混合物調節至pH 5-6且接著用EtOAc萃取。經無水 MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由製 備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18， 30x75 mm ;自 75% Α:25% Β 至 0°/。Α:100% Β之 10分鐘梯度 (Α=90% Η2〇/10°/〇 MeCN+0.1% TFA) ； (Β=90% MeCN/10% Η2Ο+0· 1% TFA);在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到 呈白色固體狀之實例72(27.5 mg，790/。產率）。LCMS， [Μ+Η]+=565·3。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.38 (t，*7=7.6
Hz, 1H), 7.30 (d, ./=7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, 7=7.7 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, /=7.0 Hz, 1H), 7.01 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.72 (t, 7=5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, 7=5.8 I63861.doc -209- 201247627
Hz, 2H), 3.94 (br. s, 2H), 3.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.28 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.81 (dt, 7=13.4, 6.6 Hz, 2H) ° HPLC-1 : Rt=10.4分鐘，純度=93.2% ; HPjLC-2 : Rt=9.4分 鐘，純度=98.8%。 實例73 3-(3-(1-(4·(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）4,2,3,4-四氫喹 啉-5-基）苯甲基胺基）-3-側氧基丙酸
向1-(5-(3-(胺基甲基）笨基）-3,4-二氫嗤啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基本氧基）丁-1-酮（0.040 g，0.093 mmol)、3-曱氧 基-3-側氧基丙酸（0.017 g，0.140 mmol)及 DIPEA(0,082 mL，0.467 mmol)於乙酸乙酯（1 mL)中之溶液中添加 T3P(50% w/w EtOAc溶液，0.069 mL，0.117 mmol)。在室 溫下攪拌反應混合物16小時且在真空中濃縮。將所得殘餘 物溶解於 THF(1 mL)中，添加 4 N NaOH(0.093 mL，0.373 mmol)且在65°C下授拌24小時。此後，用1 n HC1水溶液將 混合物調節至pH 5-6且用EtOAc萃取。經無水MgS04乾燥 合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Lvma管柱，5 u， 163861.doc -210· 201247627 C18，30x75 mm ;自 75% A:25°/〇 B至 0°/。A:100% B之 10分 鐘梯度（A=90% H2〇/l〇% MeCN+0.1% TFA) ； (3=90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化殘餘 物，得到實例73(0.035 g，71%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=515·3。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.37 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.12 (br. s, 3H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.52 (d, /=5.6 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.77 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.78 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.24-2.11 (m, 5H)，1.92 (s，3H)，1.85-1.73 (m，2H)。HPLC-1 : Rt=10.2分 鐘，純度=99.5% ; HPLC-2 : Rt=9.1 分鐘，純度=99.7%。 實例74 2-(3-(3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁酿基）-l，2,3,4-四氫啥 啉-5-基）苯曱基）脲基）乙酸 0
步驟A_ 2-((4-硝基苯氧基）羰基胺基）乙酸曱酯
N^^COzMe o2n 在〇°C下向2-胺基乙酸曱酯鹽酸鹽（0137 g，i 〇9 mmol) 163861.doc •211 - 201247627 及 DIPEA(0.52 mL，2.98 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中 逐滴添加氣曱酸4-石肖基苯醋（0.20 g，0.992 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液。使反應混合物緩慢升溫至寘溫且攪拌16小 時。此後，用水淬滅反應，且分離有機層。用DCM萃取水 相，且經無水MgS04乾燥合併之有機層，過濾且在真空中 濃縮，得到粗物質。藉由急驟層析（0%至50°/。乙酸乙酯： 己烷）純化粗物質，得到呈白色固體狀之標題化合物（0.213 g，84% 產率）。LCMS，[M+Na]+=277.1。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.24 (d, /=9.1 Hz, 2H), 7.,32 (d, J=9.1 Hz, 2H)，5.62 (br. s, 1H)，4.07 (d，《7=5.5 Hz，2H)，3.80 (s，3H)。 實例74
在室溫下攪拌1-(5-(3-(胺基曱基）苯基）-3,4·二氫喹啉· 1(2/〇-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮（0.030 g，0.070 mmol)、2-((4-硝基苯氧基）羰基胺基）乙酸曱酯（0.022 g， 0.088 mmol)及 DIPEA(0.037 mL，0.210 mmol)於 DCM( 1 mL)中之溶液11天。此後，用水淬滅反應混合物，且分離 有機層。用DCM萃取水層，且經無水MgS04乾燥合併之有 機層，過濾且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於THF(1 mL)/MeOH(0.05 mL)中，且接著添加4 N LiOH水溶液（0.3 mL)。在65°C下攪拌所得混合物16小時。在此時段結束 時，在EtOAc中稀釋混合物，且用1 N HC1調節至pH 6-7。 分離有機層，用水及鹽水洗務，經無水MgS04乾燥，過濾 且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(PHEN〇MENEX® Axia Luna管柱，5 μ，Cl 8，3〇x75 mm ；自 75% A:25% B 163861.doc •212- 201247627 至 0% A:100% B 之 10 分鐘梯度（a=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ； (B=90% MeCN/10% H20+0.1°/〇 TFA)； 在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之 實例 74(5.4 mg，14°/。產率）。LCMS，[Μ+Η]+=530·3。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (t, J=1.5 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.16-7.05 (m, 3H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.95-3.84 (m, 4H), 3.80-3.68 (m, 2H), 2.74 (t, /=7.3 Hz, 2H)} φ 2.45 (br. s, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12 (dt, /=12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.94 (s，3H), 1.83-1.68 (m, 2H)。HPLC-1 : Rt=9.5分鐘，純 度=98.3% ; HPLC-2 : Rt=8.6分鐘，純度=97.6%。 實例75 2-(3-(3-((4-( 1·(4·(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l,2,3,4-四氩 喹啉-5-基）·1Η-°比唑-1-基）曱基）苯曱基）脲基）乙酸
步驟A. 3-((4-溴-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲酸
163861.doc •213 · 201247627 使用類似於實例2之程序製備標題化合物，例外為用3· ((4-溴-1//-吡唑-ΐ_基）甲基）苯曱酸甲酯替換4-(^(4-(2,3-二 曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比啶曱酸甲 酯。LCMS，[Μ+Η]+=281·0。 步驟B. 3-((4-溴-1//-吡唑-1-基）曱基）苯曱醮胺
在〇°C下向3-((4-溴- Ι/f-吡唑-1-基）曱基）苯曱酸（〇.2〇 g， 0.711 mmol)於THF(3.5 mL)中之溶液中緩慢添加甲基嗎 啉（0.086 g，0.854 mmol)及氣曱酸異丁酯（〇.107 g，〇.783 mmol)。在〇°C下攪拌反應物1.5小時且緩慢添加氫氧化錄 (0.249 g ’ 7.11 mmol)。使反應物升溫至室溫，在室溫下將 其授拌隔夜。在此時段結束時，將反應混合物分配於DCM 與水之間。分離有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃 縮。藉由急驟層析（0%至1 〇〇%乙酸乙醋：己炫）純化所得 殘餘物’得到標題化合物（0.188 g，94%)。LCMS， [M+H]+=280.0。 步驟C. (3-((4-溴比唑·1_基）曱基）苯基）甲胺
使用類似於溴-la，2,3,7b·四氫_ι//_環丙并⑷啥琳之程序 製備標題化合物，例外為用3-((4-溴-1/Λ吡唑·丨_基）甲基） 163861.doc -214- 201247627 苯甲醯胺替換7-漠-3,71)-二氫-1//-環丙并[£；]啥琳_2(1&//·)- 酮。LCMS，[M+H]+=266.1。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.78 (s, 2H)。 步驟D. 3-((4·漠-17/-吡唑.· 1 _基）甲基）苯甲基胺基甲酸第三丁酯
向（3-((4-溴-17/-。比唑-1·基）甲基）苯基）曱胺（84 mg， 〇.3l7 mmol)於THF(1.6 mL)中之溶液中添加飽和 NaHC03(0.75 mL)，繼而緩慢添加二碳酸二第三丁酯（o3 8 mL，0·3 8 mmol，1 ·0 M THF溶液）。在室溫下搜拌反應物 隔夜且接著分配於DCM與水之間。分離有機層，經無水 Na2S〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至1 〇〇%乙酸 乙酯：己烷）純化所得殘餘物，得到標題化合物（93 mg， 81%產率）。1^]^8，[]^+1^]+=366.卜 步驟E. 3_((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基分丨，^‘四氫 喹啉-5-基吡唑-1-基）甲基）苯甲基胺基甲酸第三丁酯
163861.doc •215 201247627 使用類似於4-(2,3 -二甲基苯氧基）_ι_(5-(4-(經甲基）苯 基）-3,4-二氫喹琳-1(2//)-基）丁 - l_酮之程序製備標題化合 物，例外為用3-((4-溴- l/ί-吡唑-1-基）曱基）苯甲基胺基甲 酸第二丁 g旨替換4-(經甲基）苯基蝴酸。[CMS, [Μ+Η]+=609.4。 步驟戶.1-(5-(1-(3-(胺基甲基）苯甲基）_1//„。比。坐-4_基）-3,4_ 二氫喹啉-1(2丑)-基）-4-(2,3-二甲基笨氧基乂丁·：!·酮
使用類似於1-(5-(3-(胺基甲基）苯基）_3,4·二氫喹啉_ 1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 - i_酮之程序製備標題化 合物，例外為用3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁酿基）_ 1，2,3,4 -四氫唾琳-5-基）-1//-。比唾-1_基）甲基）苯甲基胺基甲 酸第三丁酯替換3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_ 1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯甲基胺基曱酸第三丁酯。[CMS， [M+H]+=509.4。 實例75 在〇°〇下向1-(5-(1-(3-(胺基曱基）苯甲基）_1丑_吡唑_4_基）· 3,4-二氫喹啉-1(2/7)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 _ι_酮（15 mg，0.029 mmol)及許尼希鹼（5.7 mg，〇 〇44 THF(0.3 mL)中之溶液中逐滴添加2-異氰醯基乙酸乙酯（4.2 163861.doc -216- 201247627 mg ’ 0.03 2 mmol，10% THF溶液）。完成添加後，使反應 物升溫至室溫，在室溫下將其攪拌隔夜。將反應混合物分 配於DCM與飽和NaHC03之間且攪拌15分鐘。分離有機 層，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得到粗酯。將粗酯 再溶解於THF/MeOH(9:l，0.3 mL)中且添加4 N LiOH(73 μί，0.29 mmol)。在回流下攪拌反應混合物隔夜。在此時 段結束時，移除有機溶劑且用濃HC1將混合物調節至pH約 5。將所得混合物分配於5%檸檬酸與DCM之間且攪拌1 5分 鐘。此後，分離有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃 縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® AxiaLuna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自 100% A:0% B至 0% A:100% B之 10 分鐘梯度及3分鐘 100% B(A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (B=90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到實例75(13 mg，73%產率）。 LCMS, [M+H]+=610.4 〇 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53
(d, J=5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.46 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.25-2.10 (m，5H)，1.97-1.78 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=12.7分鐘，純度=99.2% ; HPLC-2 : Rt=13.0分鐘，純度 = 100%。 實例76 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-l,2,3,4-四氫喹 163861.doc -217· 201247627 啉-5-基）-1H-吡唑-1·基）甲基）苯曱基胺基）_3_側氧基丙酸
使用類似於實例73之程序製備實例76，例外為用！ _(5_ (1-(3-(胺基曱基）苯曱基）-1//-吼。坐-4-基）-3,4-二氫喧淋_ 1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1_酮替換1_(5_(3_(胺基 曱基）苯基）-3,4-二氫喹啉-1(27/)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基） 丁 -1-酮。LCMS，[Μ+Η]+=595·2。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.27-7.07 (m, 4H), 6.96 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.78-3.68 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.80 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, 7=12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84_1.74 (m，2H)，1.71 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=10.7分鐘， 純度=97.7% ; HPLC-2 : Rt=10.9分鐘’純度=99.4%。 實例77 l-(3-((4-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁釅基）-l，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1开-吡唑-1-基）甲基）笨曱基胺曱醯基）環丙烷曱酸 163861.doc • 218· 201247627
使用類似於實例76之程序製備實例77，例外為用卜（甲 氧羰基）環丙烷甲酸替換3-曱氧基-3-側氧基丙酸。LCMS， [M+H]+=621.3。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.57 (br s， 1Η), 7.46 (br. s, 1H), 7.34 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.30-7.07 (m, 6H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.70-6.59 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.11 (dt, J=12.5S 6.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 4H)。HPLC-1 : Rt=l 1.7分鐘，純度=97.2% ; HPLC-2 : Rt=11.6分鐘，純度=97.0%。 實例78 (1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑-1·基）曱基）笨曱基胺甲醯基）環丙烷甲 8¾胺基）甲烧石黃酸
163861.doc -219 201247627 向實例77(20.0 mg，0.032 mmol)、胺基曱烷磺酸（10.7 mg，0.097 mmol)及 DIPEA(0.028 mL，0.161 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液中添加T3P(50% w/w EtOAc溶液， 0.038 mL，0.064 mmol)。在50eC下攪拌反應混合物16小時 且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自 100% A:0% B至 0ο/〇 A:100% B 之 15 分鐘梯度（A=90% Η20/1〇°/<* MeCN+0.1% TFA) ; (B = 90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到實例78(14 mg，60%產率）。 LCMS，[M+H]+=714.3。4 NMR (400 MH?，MeOD) δ 7.99 (br. s，1Η)，7.76 (br. s，1Η)，7:39 (s，1Η)，7.37-7.11 (m， 6H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, /=7.4 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.80 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.51 (br. s, 2H)S 2.11 (dt, 7=12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.87-1.78 (m，2H)，1.75 (s, 3H)，1.39-1.23 (m，4H)。HPLC-1 : Rt=11.9分鐘，純度=92.0% ; HPLC-2 : Rt=9.9分鐘，純 度=97.7%。 實例79 2-(1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四 氫喹啉-5-基）_1好·吡唑-卜基）曱基）苯曱基胺曱醯基）環丙烷 曱醯胺基）乙烷磺酸 163861.doc •220- 201247627
NH
使用類似於實例78之程序製備實例79，例外為用2-胺基 乙烷磺酸替換胺基甲烷磺酸。LCMS，[M+H]+=728.3 »咕 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (br. s, 1H), 7.76 (br. s, 1H), 7.41-7.10 (m, 7H), 6.95 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.02-2.91 (m, 2H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.50 (br. s, 2H), 2.11 (dt, 7=12.6, 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.75 (s，3H)，1.38-1.19 (m，4H)。HPLC-1 : Rt=10.2分鐘，純度 = 98.8% ; HPLC-2 : Rt=7.3 分鐘，純度=99.0%。 實例80 3-(3-(3-((4-( 1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_ι，2,3,4-四 氫喹啉-5-基）-1//-°比唑-1-基）甲基）苯基）脲基）丙酸
co2h 163861.doc -221 . 201247627 步驟 Α· 3-((4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）-1//-吡 唑-1-基）曱基）苯基胺基甲酸第三丁酯
向4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1幵-吡唑（0.88 g’ 4.54 mmol)於乙腈（20 mL)中之溶液中添加碳酸铯（4.43 g，13.61 mmol)及3-(溴曱基）苯基胺基曱釀第三丁酯（1.298 g ’ 4.54 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。此後，用乙 酸乙酯稀釋反應混合物且用水及鹽水洗滌。用CHC13萃取 水相。經無水MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉 由（0 %至10 0 %乙酸乙醋：己烧）純化所得殘餘物，得到呈 無色油狀之標題化合物（1.06 g，2.65 mmol，59%產率）。 LCMS，[M+H]+=400.3。 步驟B. 1-(5-(1-(3•胺基苯甲基比唾，4 _基）_3,4_二氛哇 啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-i•酮
使用類似於1-(5-(1-(3-(胺基f基）苯甲基）_丨开吡唑_4_ 基）-3,4-二氫喹啉-1(2月>基）-4-(2,3·二甲基苯氧基）τ ι酮 163861.doc •222· 201247627 之程序製備標題化合物，例外為用二氫喹啉_ 以2开）基）-4-(2,3-—曱基苯氧基）丁-1-酮替換3-((4-溴-1好_ 比坐1基）甲基）本曱基胺基曱酸第三丁醋且用3_((4_ (4,4,5,5-四甲基_ι，3,2-二氧硼咪-2-基）_1/7_D比唑基）甲基） 苯基胺基甲酸第三丁酯替換4_(2,3·二甲基苯氧基 (4,4,5,5-四甲基_1，3,2 - 一 氧棚 °東-2-基）-3,4-二氫啥琳 _ι (2//)_ 基）丁-1-酮。LCMS，[Μ+Η]+=495·4。 實例80 向1-(5-(1-(3-胺基苯曱基）-1//-吡唑·4_基）_3,4_二氫喹啉_ l(2/f)-基）-4-(2,3 -二曱基苯氧基）丁 - i_ 酮（2〇 mg，〇 〇4〇 mmol)於CH2C12(1 mL)中之溶液中添加三乙胺（4〇 9 mg， 0.404 mmol)及光氣（20 wt% 曱苯溶液，200 mg’ 0.404 mmol)。在室溫下攪拌反應物5分鐘且濃縮。將所得殘餘物 再溶解於CE^ChCl mL)中且添加於DMF(0.5 mL)中之3-胺 基丙酸（18 mg，0.202 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3〇 分鐘且接著在50°C下加熱30分鐘。濃縮反應混合物且藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ， C18，30x75 mm ;自 90% Α:10% Β至 0% Α:100°/〇 Β之 18分 鐘梯度（Α=90°/。Η20/10°/〇 MeCN+0.1% TFA) ； (Β=90°/〇 MeCN/10% Η2Ο+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化，得到 呈白色粉末狀之實例80(9.8 mg，38%產率）。LCMS， [M+H]+=610.5。】H NMR (500 MHz，CD2C12) δ 7.84 (s，1H)， 7.54 (s, 1Η), 7.45 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 5H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.70 (d, 163861.doc -223 - 201247627 7=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5 96 (br. s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.71 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3.39 (br. s, 2H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 2.46 (t, 7=5.7 Hz, 2H), 2.23-2.06 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.74 (m, 2H) » HPLC-1 : Rt=9.3 分鐘，純度=95.0% ; HPLC-2 : Rt=8.5分鐘，純度=94.7%。 實例81 (3-(3-(1-(4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1,2，3,4-四氫 喹啉-5-基）-1Η-°比唑-1-基）乙基）苯基）脲基）甲烷磺酸
步驟A. 3-(1-經基乙基）苯基胺基曱酸第三丁醋 0
在〇°C下向1-(3-胺基苯基）乙醇（5 g，36 4 mm〇1)於 THF(120 mL)中之溶液中添加三乙胺（5 33 mL，38 3 _〇ι) 及二碳酸二第三丁酯（9.21 mL，4(U mm〇1)。使反應物緩 慢升溫至室溫’在室溫下將其攪拌隔夜。在此時段結束 時在真工中移除/合劑。將所得殘餘物再溶解於乙酸乙醋 163861.doc -224- 201247627 中’用0.1 N HCl、飽和NaHC03及鹽水洗滌，經無水 MgSCU乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物 (10.01 g，100%產率）。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.40 (s，1Η)，7.27-7.21 (m，2Η)，7.03 (dt，《7=7.2，1.4 Ηζ，1Η)， 6.47 (s, 1H), 4.85 (qd, J=6.4, 3.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J=3.7 Hz，1H)，1.50 (s，9H)，1_46 (d，《7=6.4 Hz，3H)。 步驟B. 3-(1-漠乙基）苯基胺基曱酸第三丁 g旨
在0°C下向3-(1-羥基乙基）苯基胺基曱酸第三丁酯（5.8 g，24.44 mmol)於 CH2C12(3 0 mL)及 THF(20 mL)中之溶液中 添加三漠膦（1 M CH2CI2溶液，24.44 mL，24.44 mmol)。 在0°C至1 〇eC下攪拌反應物1.5小時且接著用水淬滅。用 CH2C12萃取混合物。用飽和NaHC03及鹽水洗滌有機層， 經無水MgSCU乾燥，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題 化合物（5.7 g，78°/。產率）。LCMS，[M+Na]+=322.1。 步驟C. 1-(5-( 1-(1-(3-胺基苯基）乙基）_丨片·„比„坐_4_基）_3,4_ 二氫喹啉-1(2/0-基）-4-(2,3·二甲基苯氧基）丁 _ι_酮
163861.doc -225· 201247627 使用類似於1-(5-(1-(3-胺基苯甲基）吡唑·4_基）_3 4_ 二氫喹啉-1(2//)-基）·4-(2,3-二甲基苯氧基）丁_丨·酮之程序 製備標題化合物’例外為用3-(1-溴乙基）苯基胺基曱酸第 三丁 S旨替換3-(溴曱基）笨基胺基曱酸第三丁酯。[CMS， [M+H]+=509.5 » 實例81 使用類似於實例80之程序製備實例81，例外為用ι_(5_ (1-(1-(3 -胺基苯基）乙基）·ι//_。比唾-4·基）_3,4-二氫啥淋-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁 - ΐ_酮替換 基苯甲基）-1//-° 比唑-4_ 基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1-酮且用胺基曱烷磺酸替換3_胺基丙 酸。LCMS，[Μ+Η]+=646·5。NMR (400 MHz，CD3CN) δ 7.69 (br. s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.30-7.07 (m, 5H), 6.95 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.65 (t, /=8.7 Hz, 2H), 5.53 (dd, 7=14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.83 (br. s, 2H), 3.74-3.62 (m, 2H), 2.69 (t, J=7.〇 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.11-1.97 (m, 5H), 1.83 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.79-1.67 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=13.9分鎊，純度=99.8% ; HPLC-2 : 分鐘，純度=100%。 實例82 2-(3-(3-(1-(4-(1-(4-(2，3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4,四 氮喧咐-5-基）-111-。比。坐-1-基）乙基）苯基）腺基）乙烧罐酸 163861.doc -226· 201247627
使用類似於實例81之程序製備實例82，例外為用2_胺基 乙烷磺酸替換胺基曱烷磺酸。LCMS，[M+H]+=660.5。4 NMR (400 MHz，CD3CN) δ 7.69 (br. s, 1H)，7.53 (s，1H)， 7.39 (s, 1H), 7.28-7.10 (m, 5H), 6.95 (t, J-7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, /=7.2 Hz, 1H), 6.65 (t, J=S.3 Hz, 2H), 5.52 (q, J=7.1 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 2H), 3.71-3.55 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.〇 Hz, 2H), 2.49 (br. s, 2H), 2.09-1.97 (m, 5H), 1.83 (d, y=7.1 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=11.8 分鐘，純度 =99.1% ; HPLC-2 : Rt=9.1 分鐘，純度=99.7%。 實例83 2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四 氩喹啉-5·基）-1//-吡唑-1-基）甲基）苯基）脲基）乙酸
163861.doc -227- 201247627 步驟 A. 2-(3-(3-((4-( 1-(4-(2,3- — 甲基笨氧基）丁酿基） 1，2,3,4-四氫喹琳-5-基）-1孖-吡唑-1-基）曱基）笨基）腺基）乙 酸乙酯
使用類似於實例80之程序製備標題化合物，例外為用2 胺基乙酸乙酯替換3-胺基丙酸。LCMS，[M+H]+=624.5。 實例83 使用類似於實例2之程序製備實例83，例外為用2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹琳_5-基）-1//-°比唑-1-基）曱基）苯基）脲基）乙酸乙酯替換‘（^肛 (2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_1，2,3,4-四氫嗜琳-5-基）》比咬甲 酸甲酯》LCMS，[Μ+Η]+=596·3。4 NMR (500 MHz， CD2C12) δ 8.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.95 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.11 (br. s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.90 (br. s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.69 (t, 7-6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s} 2H), 2.22-2.07 (m, 5H), 1.93 (s，3H)，1.78 (d，/=6.2 Hz, 2H) » HPLC-1 : Rt=9.1 分鐘，純 163861.doc •228· 201247627 度=100% ; HPLC-2 : Rt=8.2分鐘，純度=ι〇〇%。 實例84 2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基4四氮啥 啉-5-基）-1Η-吡唑-1-基）曱基）苯甲基胺甲醯基氧基）乙酸
使用類似於實例83之程序製備實例84，例外為用i _(5_ (1-(3-(胺基甲基）苯曱基）-1//- 比。坐_4_基）_3,4_二氮喧咐· 1(2/〇-基）-4-(2,3-二曱基笨氧基）丁-1-酮替換1_(5_(1_(3_胺 基苯甲基）-1//-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2丑)-基）_4_(2,3- —曱基苯氧基）丁-1-酮且用2-經基乙酸甲g旨替換2_胺基乙 酸乙酯。LCMS，[Μ+Η]+=611·2。NMR (400 MHz, • Me〇D) δ 7.60 (br. s，1H)，7·45 (br. s, 1H)，7.36-7.07 (m， 7H), 6.95 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71-6.57 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, /=12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.71 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=11.6分鐘，純度=98.8% ; HPLC-2 : Rt=ll.l 分鐘，純度= 100%。 以類似於實例80之方式製備以下實例。 163861.doc •229· 201247627
pPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.4分鐘，99_3% 7.2分鐘，98.4% 10.5 分鐘，99.6% 6.9 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84 (br. s, 1Η), 7.70 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 6H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.68 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.88 (br. s, 2H), 3.77 (t, J=6J Hz, 2H), 3.64 (t, J=6.\ Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.l Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.S Hz, 2H), 2.52 (br. s, 2H), 2.17-2.11 (m, 2H), 2.06 (s, 3H>, 1,89-1.81 (m,2H)，1.77(s，3H)。* 7.75 (br. s, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.29 (d, /=8.7 Hz, 1H), 7.25-7.12 (m, 4H), 6.96 (t, J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.72-6.62 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.87 (br. s, 2H), 3.68 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.60-2.49 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 5H), 1.84 (s，3H)，1.81-1.74 (m，2H)。** LCMS, [Μ+Η]4 646.5 632.4 y〇 Ή ^-so3h .0 so3h 2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱 基苯氧基）丁酿基）-l，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-ΙίΓ-吼唑-1-基)甲基)苯基) 脲基）乙烷績酸 人人2 rA ^ 2 S if 1 m t*^· m ° 實例 00 \〇 00 163861.doc -230· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.5分鐘，98.8% 11.5 分鐘，99.3% 11.5 分鐘，100% 8.7分鐘，98.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60-7.37 (m, 2H), 7.32-7.08 (m, 5H), 7.08-6.83 (m, 3H), 6.70 (d, J=12 Hz, 1H), 6.60 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.41 (br. s, 2H), 4.29 (br. s, 2H), 3.97- 3.82 (m, 2H), 3.78-3.61 (m, 2H), 2.72 (br. s, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.24-2.02 (m, 5H), 1.97-1.68 (m，5H)。 7.88 (s, 1H), 7.63-7.42 (m, 2H), 7.35-7.13 (m, 5H), 7.12-6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 3.74 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 3.59 (br. s, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.72 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.24-2.07 (m, 5H), 1.93-1.72 (m, 5H)。 LCMS, [M+H]+ 646.3 660.4 so3h .0 ^-so3h 名稱 、i f 辑 A又5 4 S 饍5 f ί·4 v碱皆1!;蝥 巴砩S二δ· } n f ^ ΙΙδί v Η i 冬ig Ψ笆键 c，^ ^ ^ *JK ^ A 硪 S 二 〇 實例 OO 00 163861.doc -231 - (a03wNHW 00 寸)Ή1ΑΙΝ Η_ * (ζυΓηαυΝκ1ΑΙ0ί^)ΉΙΑΙ^ίίι = 201247627 實例89 3-(iV-(3-((4-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）·1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基比唑-1-基）甲基）苯基）胺磺酿基）丙酸
使用類似於實例72之程序製備實例89，例外為用〖-(5 — (1-(3-胺基苯甲基）-1//-。比唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）_ 4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮替換1-(5-(3-(胺基甲基）苯 基）-3,4-二氫喹啉-1(2")-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-i_ 酮。LCMS，[M+H]+=631.5。咕 NMR (500 MHz，CD2C12) δ 7.62 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 6.72 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 4H), 2.58 (s, 2H), 2.22-2.11 (m，5H), 1.96-1.81 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=10.4分 鐘’純度= 100% ; HPLC-2 : 111:=9.6分鐘’純度= 100%。 實例90 1·(3-((4_(1-(4·(2,3-二甲基苯氧基）丁醵基）-ΐ，2,3,4·四氫 喹啉-5-基比唑-1-基）曱基）苯基）胍 163861.doc -232 · 201247627
NH
將1-(5-(1-(3-胺基笨甲基）-1//-0比唾_4·基）-3，4_二氫喧琳_ 1 (2//)-基）-4-(2，3-二甲基苯氧基）丁 -1-_ (20 mg，0.040 mmol)、氰胺（34 mg ’ 0.809 mmol)及 12 N HC1(0.05 mL)於 EtOAc(7 mL)中之混合物加熱至回流並維持5小時。濃縮反 應物且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管 柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 100% A:0% B至0% Α:100ο/〇 B 之 18 分鐘梯度（A=90°/〇 H2O/10% MeOH+O.l% TFA); (B=90% MeOH/lO% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純 化，得到呈白色粉末狀之實例90(12.9 mg，58%產率）。 LCMS, [M+H]+=537.5 » *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.34-7.18 (m, 6H), 7.01 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.81 (m5 2H), 1.79 (s, 3H) ° HPLC-1 ： Rt=7.3分鐘，純度=100% ; HPLC-2 ·· Rt=8.3分鐘，純度 = 100%。 實例91 163861.doc -233 · 201247627 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3 4_四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑_1_基）曱基）苯甲基）胍
使用類似於實例90之程序製備實例91，例外為用i-y-(1-(3-(胺基甲基）苯曱基。比〇坐-4·基）-3,4-二氫喹蛛· 1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮替換 1_(5_(1_(3_胺 基苯甲基）-1//-。比 〇坐-4-基）-3,4-二氫喧淋-1.(2//>基）·4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮。LCMS，[Μ+Η]、5 51.3。NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.89-7.76 (m, 1H), 7,69-7.57 (m, 1H), 7.47 (s，1H)，7.41 (t，>7.5 Hz, 1H)，7.35-7.10 (m，5H)， 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75-6.58 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.41 (t5 J=2.8 Hz, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, y=6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.12 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.73 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=8.4分鐘，純度=97.3% ; HPLC-2 : 111=10.4分鐘，純度=98.2%。 實例92 2-氰基-l-(3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁酿基）· 1，2,3,4-四氩喹啉-5-基）-1/ί-η比唑-1-基）甲基）苯基）胍 163861.doc -234 - 201247627
在60°C下加熱1_(5-(1·(3-胺基苯曱基）-1丹-«比唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1-酮（16 mg ’ 0.032 mmol)、二氰胺化鈉（5_76 mg，0.065 mmol)及 6 N HC1(10.78 μί，0.065 mmol)於二。惡烧（0.5 mL)中之混合 物隔夜。濃縮反應物且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX®
Axia Luna管柱 ’ 5 μ，C18，30x100 mm ;自 100% A:0% B 至 0。/。A:100% B 之 18 分鐘梯度（A=90°/。H20/1〇0/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (B=90% MeOH/lO% H20+O.l°/〇 TFA)； 在220 nm下偵測）純化，得到呈白色粉末狀之實例92(15」 mg ’ 83%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=562·5。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H)，7.37-7.19 (m，4H)，7.14 (d，J=7.5 Hz，1H)，7.03 (t， 7=7.9 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.80 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J=6.% Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.18 (dt, J=12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87 (dt，《7=13.5，6.7 Hz，2H), 1.80 (s, 3H)。HPLC-1 : Rt=9.6分 鐘’純度=98.7% ; HPLC-2 : Rt=8.7分鐘，純度=99.1%。 實例93 163861.doc •235 · 201247627 ($)-5-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3,4-四氫 喧啉-5-基）苯甲氧基）羰基胺基）-2-胍基戊酸
在室溫下攪拌實例58(0.068 g，0.116 mmol)、（1好_吡唾_ 1-基）亞甲基二胺基甲酸第三丁酯（0.045 g，0.145 mmol)及 DIPEA(0.061 mL’ 0.347 mmol)於 MeOH(l:.〇 mL)中之混合 物16小時。在真空中移除溶劑。將所得殘餘物溶解於 DCM(1.0 mL)中且用 TFA(0.5 mL，6_49 mmol)處理。在室 溫下攪拌混合物16小時且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ，C18， 30x100 mm ;自 75°/。A:25°/〇 B至 0% A:100% B之 18分鐘梯度 (A=90% H2O/IO% MeOH+O.l% TFA) ； (B=90% MeOH/10% H2〇+0. l°/〇 TFA);在220 nm下偵測）純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之實例 93。LCMS，[M+H]+=630.3。NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40-7.29 (m, 2Η), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.12 (br. s, 2H), 7.04 (d, 7=4.5 Hz, 1H), 6.96 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.24 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 3.87 (br. s, 2H), 3.72 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.35 (br. s, 2H), 2.18-2.06 (m, 5H), 2.02-1.88 (m, 1H), 163861.doc -236- 201247627 1.86-1.68 (m，6H)，1.64-1.52 (m，2H)。HPLC-l : Rt=ll.3 分 鐘，纯度=96.8% ; HPLC-2 : Rt=11.8 分鐘，純度=97.3%。 實例94 2-((2-(4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醢基）-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）-2-甲基丙氧基）羰基胺基）乙烷磺酸
〜/^S03H
HN
步驟A. 2-(4->臭-1 。比〇坐-1 -基）-2-甲基丙酸乙醋
V 使用類似於3-((4-溴-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲酸曱酯之 程序製備標題化合物，例外為用2-溴-2-曱基丙酸乙酯替換 3-(溴甲基）苯甲酸甲酯。LCMS，[M+H]+=261.0。 步驟B. 2-(4-漠- 比唾]_基）_2_曱基丙-1_醇
3.06 向2_(4_溴-1"-吡唑-卜基）_2_甲基丙酸乙酯（〇 8 g 163861.doc -237- 201247627 mm〇1)於MeOH(10 mL)中之溶液中添加硼氣化納（〇 — g， 9·19 mmol)。在至溫下攪拌反應物3小時且用飽和^^仏^溶 液#滅°肖乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗務有機層，經 無水MgS〇4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至1〇〇% 乙酸乙醋：己院）純化所得殘餘物，得到呈白色粉末狀之 標題化合物（0.6 g，89%產率）。LCMS，[M+H]+=219 〇。 步驟匕‘㈤-二曱基苯氧基卜卜卜^^鞋基之甲基丙-之-基吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉_1(2开)·基）丁 _丨_酮
使用類似於實例2之程序製備標題化合物，例外為用2_ (4-溴-li/-吡唑-1-基）·2_曱基丙_丨_醇替換4_溴吡啶甲酸曱 酯。LCMS，[Μ+Η]+=462.4。 步驟D·碳酸2·(4·(1_(4_(2,3·二甲基苯氧基）丁醯基）_ 1，2,3,4-四氫喹啉_5_基吡唑_丨·基）曱基丙酯4硝基 苯酯
I63861.doc •238- 201247627 使用類似於碳酸3·溴苯曱酯4-硝基苯酯之程序製備標題 化合物，例外為用4-(2,3 -二甲基苯氧基）-1-(5-(1-(1-經基-2-甲基丙-2-基）-1 /f-。比嗤-4-基）-3,4-·一 氮嗜淋-1 (2/f)-基）丁_ 卜酮替換（3-溴苯基）曱醇。LCMS，[M+H]+=627.5。 實例94 在微波反應器中於l〇〇°C下加熱2-胺基乙烷磺酸（21.6 mg，0.172 mmol)、填酸卸（36.6 mg，0.172 mmol)及碳酸 2-(4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉-5-^ 基）-1Η-0比0坐-1-基）-2-甲基丙醋4-硝基苯醋（36 mg，0.057 mmol)於DMSO中之混合物10分鐘。濃縮反應物且藉由製 備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18， 30x100 mm ;自 95% Α:5% Β 至 0% Α:100% Β 之 18 分鐘梯度 (Α=90% Η20/1〇% MeOH+O.l% TFA) ； (Β = 90% MeOH/lO% Η2Ο+0·1°/〇 TFA);在220 nm下偵測）純化，得到呈白色粉末 狀之實例 94(32 mg，0.052 mmol，91% 產率）。LCMS， [M+H]+=613.3。NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.07 (s，1H)， # 7.80 (s, 1Η), 7.28 (br. s, 3H), 7.00 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.91 (br. s，2H)，3.77 (t，/=6.7 Hz，2H)，3.47 (t，/=6.7 Hz, 2H), 2.92 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.22-2.08 (m，5H)，1.94-1.82 (m，6H), 1.74 (s, 6H)。 HPLC-1 : Rt=10.9分鐘，純度=99.1% ; HPLC-2 : Rt=6.9分 鐘，純度= 100%。 實例95 163861.doc -239- 201247627 ((4 (1-(4_(2,3_二甲基笨氧基）丁醯基）_m4-四氣嗜琳· 5_基比唑-1-基）曱基）苯甲酸
步驟 A. 1_(5-(1//_。比》+ 4 » (比坐 _4-基）-3,4-二氫喹啉-1(27/)-基） (2,3-二甲基笨氧基）丁 鲷 使用類似於實例1之程序製備標題化合物，例外為用心 (4,4,5,5-izg f 丁醋替換二-⑷⑷^-四^基-^义二氧硼咪冬基卜‘比 唑-1-基）乙酸乙酯。LCMS，[M+H]+=390.2。 實例95 在0C下經2分鐘向l-(5-(i/f_吡唑暴）_3,4_二氫喹啉_ 1(2//)-基）-4-(2,3 - 一甲基苯氧基）丁 j 酮（μ mg，〇〇5 mmol)於DMF(0.43 mL)中之溶液中緩慢添加雙（三曱基矽烷 基）胺化鈉（1·〇 M THF溶液，55 gL，0.035 mmol)。30分鐘 後，快速添加3-(溴甲基）苯甲酸甲酯（13 mg，0.055 mmol) 163861.doc -240- 201247627 於DMF(0.07 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪 拌隔夜。用飽和氣化銨水溶液（約20 gL)淬滅反應，且分配 於乙醚與水之間。劇烈攪拌所得混合物1 5分鐘。分離有機 層，經無水Na2S04乾燥’過濾且濃縮。將所得殘餘物再溶 解於THF/H20(9:1，0.5 mL)中且用 4 M LiOH(125 pL，0.5 mmol)處理。在65°C下加熱反應物45分鐘且冷卻至室溫》 用濃HC1將反應混合物調節至pH約5，且分配於5%檸檬酸 與DCM之間。攪拌混合物15分鐘。分離有機層，經無水 Na2S〇4乾燥’過濾且濃縮，得到殘餘物。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm;自100% Α:0% Β至0% A: 100% Β之15分鐘梯度及3分 鐘 100% B(A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β=90ο/〇 MeCN/10% H2O+0.1°/q TFA);在 220 nm下偵測）純化殘餘 物’得到實例95(14 mg，53%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=524·2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11-8.03 (m, 2Η), 7.60 (s, 1H), 7.54.7.44 (m? 2H), 7.37 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.00 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.92 (t, /=5.3 Hz, 2H), 3.78 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, /=7.1 Hz, 2H)S 2.58 (s, 2H), 2.25-2.09 (m，5H)，1.96-1.76 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=10.6分 鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=9.5分鐘，純度= 100%。 以類似於實例95之方式製備以下實例》 •241 · 163861.doc 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.5分鐘，99.8% 9.4分鐘，99.8% 11.0分鐘，99.1% 9.7分鐘，98.8% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.32 (d, /=8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.98 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.91 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7A Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.22-2.10 (m，5H), 1_87 (s，3H), 1·86-ί·79 (m, 2H)。 ,4令⑺"。 CO ^ Λ J· ^ (N f 〇s ^ ra ^ § w w v〇 w oi ^ S ^ c5 ^ rn r«i LCMS, [M+H]+ 524.3 542.2 1 -X-Y Ίη V 名稱 a 3硪城 φ 3 +磚 ^ ^ ^ 1-Η 辦4字B- e· S $ 笆 »| ^rXi es鐳谇硇 s 卜 ‘ S iisf ^ v y i4 S寺翹 實例 On 163861.doc -242- 201247627 ?.· Φ <N -.Ph ^ 3 ί ί 1-J ^ 11.4分鐘，98.7% 10.0分鐘，98.6% 10.8分鐘，99.3% 9.5 分鐘，99.4% 10.5 分鐘，97.4% 9.5 分鐘，99.9% 10.7 分鐘，100% 9.6分鐘，99.3% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.41 (t, J-7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.91 (t, /=5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.23-2.10 (m，5H), 1.88 (s，3H), 1.88-1.78 (m，2H)。 8.09 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, /=4.0 Hz, 2H), 6.98 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.91 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.82-3.69 (m, 5H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.24-2.09 (m, 5H), 1.89 (s, 3H), 1.83 (dt，J=13.2,6.7Hz，2H)。 8.05 (dd, J=6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 (ddd, /=8.2, 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.99 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.91 (t, J-5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.22-2.08 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.88-1.78(m，2H)。 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, 7=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.S Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J-8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 5H), 3.76 (t, J-6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 2.24-2.10 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.83 (dt, /=13.3, 6.7 Hz，2H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 558.2 554.3 542.2 554.3 -Χ-Υ % co2h OMe Ί2Η i ^^C〇2H 名稱 3-氯-2-((4-(1-(4-(2,3-二 甲基苯氧基）丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-«比唑-1-基）曱基)苯曱 酸 ®- ^ ^ Ί x αΛ a硪硇X cT饍v硇 S Η # ^ S 7 Λ B τΐ- ¢- ' 3蝴A Φ t举t φ系#， issf ^ 'V 乂蚪0寺齒 辦A穿械1 3 $ 碱 ^ »-H fTt Ί X aT ζί饍兮硪 Φ t举t Φ5^ Λ ί-4 B -fi 實例 Ο Ο 163861.doc -243 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，100% 9.1 分鐘，97.6% 10·7分鐘，99.0% 9.4分鐘，99.5% 9.0分鐘，99.6% 8.2 分鐘，100% 9.3 分鐘，100% 8.3 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 8.18 (d, J=\.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, /-8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.98-3.86 (m, 5H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 2.24-2.10 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.83 (dt, /=13.2, 6.7 Hz, 2H)。 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.l Hz, 1H), 5.53 (d, 7=1.8 Hz, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.23-2.08 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H)。 8.29 (s, 1Η), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.77 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H)，2.26-2.05 (m，5H), 1.88 (s, 3H)，1.87-1.76 (m, 2H)。 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.99 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, /=5.9 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (tj /=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.85-1.79 (m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 554.2 542.2 515.2 547.3 -X-Y i sa。, V^T^-C〇2h j 名稱 辦A f邮 3 $ 滅 Λ 1 '1 A A ' A硪砩又 Φ i Ϊ; O ^ 了蚪S智械 娜A字B- 3 s a Si硪又 Φ t雀良 φ 3 皆*， $政减7 X蚪s寺链 ，1 V 人 T cs饍兮硪 Φ!^ $滅减— 娜4字®- 以:㈠ A Si，吏 d g兮砩 Φ ^ ^ Φ㉟ $试减7 S蚪0刮韶 實例 s S s S 163861.doc -244- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.0 分鐘，100% 8.9 分鐘，100% 10.5分鐘，98.4% 9.3 分鐘，98.2% 10.3 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 1 9.8 分鐘，100% 8.6 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J-7.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=\.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.23-2.09 (m, 5H), 1.89 (s，3H), 1.83 (dt，J=13.1, 6.7 Hz, 2H)。 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, /=5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.99 (dd, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 6.88 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.68 (s5 2H), 3.91 (br. s, 2H), 3.76 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.23-2.10 (m，5H)，1.88 (s，3H)，1.87-1.79 (m，2H)。 8.55 (s, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.80 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s, 2H), 2.26-2.07 (m, 5H), 1.92 (s, 3H), 1.85 (dt, J=13.2, 6.6 Hz, 2H)。 7.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.90 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.87 (s，3H), 1.86-1.76 (m，2H)。 LCMS, [M+H]+ (N — o m vn 含 m >< 1 T 孓 〇 w 5 O B 练 Μ —' A 秃 d饍兮砩 Φ t举5 φ ι5 ^ ^ $成㈣7 砩4字®-d饍兮砩 φ h i φ 3卸净 $试减— X 0 fi ^ ¢- ri 3n^ W C S 苷 ¢-V ^ . ^ 4 4 I ίΒέ S- ^ ^ 4 M 3 5 潜 械1 穿6- »1 τ aJ γΛ ίί ^ X d饉兮硪 Φ t夸贮 φ系免净 $㊆减— X i4 0 ^ § 163861.doc -245 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : ilt(分鐘），純度 1 10.5 分鐘，99.0% 9.4 分鐘，100% 9.0分鐘，94.4% 9.0分鐘，93.2% 8.6分鐘，95.2% 8.6分鐘，98.3% 9.3 分鐘，99.9% 7.0分鐘，99.3% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.53 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.98 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.90 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.72 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.22-2.07 (m, 5H)，1.88 (s，3H)，1.81 (dt，《7=13.3, 6.7 Hz，2H)。 8.45 (1 H, d, J=5.94 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.14-7.26 (3 H, m), 7.02 (1 H, t, J=7.81 Hz), 6.75 (1 H, d, /=7.48 Hz), 6.65 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.39 (1 H, d, /=5.94 Hz), 5.40 (2 H, s), 3.94 (2 H, t, /=5.28 Hz), 3.82 (2 H, t, J=6.82 Hz), 3.31 (6 H, s), 2.79 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.59 (2 H, t, J=5.83 Hz), 2.13-2.27 (5 H, m), 1.83-2.00 (5 H，m)。 8.15 (1 H, br. s.), 7.60 (1 H, s), 7.45 (1 H, s), 7.12-7.25 (3 H, m), 7.01 (1 H, t, 7=7.81 Hz), 6.74 (1 H, d, J=7.48 Hz), 6.65 (1 H, d, J=8.14 Hz), 6.25 (1 H, d, J=5.06 Hz), 5.28 (2 H, s), 4.23 (2 H, d, J=3.52 Hz), 3.94 (2 H, t, J=5.61 Hz), 3.79 (2 H, t, J=6.82 Hz), 2.76 (2 H, t, J=7.15 Hz), 2.62 (2 H, t, J=6.\6 Hz), 2.13-2.26 (5 H, m), 1.82-1.96 (5 H，m)。 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.79-7.68 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.31-7.08 (m, 3H), 6.96 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.72-6.59 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, y=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.18-2.07 (m，2H), 2_02 (s，3H)，1.91-1.60 (m，5H)。* LCMS, [M+H]+ CO 00 m m in m vo 5 O / —Z V E °1 xz ? V O" CO ί 鹆 卜 »1 工硪减— s ^ 11 ^ 54玟 Q 9 卜 ¢-人入切 ,l ψ 工峨$ —义 , <N t 蝴 rlj 械二—A ¢- A 人 ¢- ,1硇1f蚪 4 2 d 3 μ举®盔 :r 地1f 二 $ I o »·™Η o y 163861.doc -246· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 N/A 9.3 分鐘，99.5% 10.6分鐘，99.7% 7.1 分鐘，99.5% 8.9 分鐘，99.5% 8.7分鐘，99.0% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44 (s, 1H), 7.20 (dd, J=\2.\, 8.4 Hz, 3H), 7.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.01 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.98-6.82 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=7.6 Hz, 2H), 4.41 (t, /=6.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.70 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.15-2.06 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 1.78-1.66 (m, 2H)，1.66-1.49 (m，3H) » * 7.53 (s, 1H), 7.23-6.93 (m, 6H), 6.74 (d, /=7.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7A Hz, 1H), 6.52 (dd, J=15.1, 7.9 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.02-3,87 (m, 2H), 3.87-3.70 (m, 2H), 3.70-3.49 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 2H), 2.82-2.66 (m, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.19 (s, 5H), 1.92 (s, 3H)，1.87-1.72 (m，2H)。 7.88-7.64 (m, 2H), 7.35-7.13 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.76 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.12 (s，5H), 1.85 (s，5H)。* 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (t, J-5.9 Hz, 2H), 3.92-3.83 (m, 3H), 3.74 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, /=5.9 Hz, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.61-2.42 (m, 2H), 2.11 (d, /=7.9 Hz, 4H), 1.89-1.65 (m, 4H)。* LCMS, [M+H]+ 646.5 509.3 584.1 534.1 -X-Y ΓΊ Λ xz n r° 名稱 ，1人々械 ,^ q _ A械 9卜4 〇毽 v ^ ^ ^ ^ w ^ Pt J« ^ d 4 J ^ d 5 4 ϊ〇 4 4 二 ν ^ 5 if X 5 f Ί 4卜雀一 工以气 S赫s ‘齊 d^4 cA砩Q :玟 “人火盛 ^ ^ ^ ^ V h ^ ^ S碱s ‘ Η 4 S ^ X ^ r-r ? 〇 實例 110D 1 _1 110E 110F 110G 163861.doc •247- 201247627
φ <N tt*jl r \ · - Φ 10.3 分鐘，99.6% 9.6分鐘，99.3% 9.3 分鐘，99.2% 8.9分鐘，99.6% 8.7分鐘，100% 6.7 分鐘，100% N/A 7.4分鐘，93.7% liNMR(400MHz, CDC13)δ b.54-7.36 (m, 2H), 7.33-7.06 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.S Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.80-3.64 (m, 4H), 2.81 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.58-2.35 (m, 2H), 2.21-2.00 (m, 5H), 1.91-1.60 (m，5H), 1.58-1.42 (m，4H)。* 7.55 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36-7.07 (m, 3H), 6.99 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.74 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.64 (t, J=5J Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.80 (tp, J=6.8 Hz, 2H), 2.60-2.44 (m, 2H), 2.21-2.04 (m, 5H), 1.89-1.66 (m, 5H)。* 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 6.99 (t, /-7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.21-2.05 (m, 5H), 1.83 (dd, J=13.6, 6.8 Hz, 5H), 1.37 (dd, /=6.7, 3.4 Hz, 1H)，1.29-1.17 (m，3H)。* 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.59-2.43 (m, 2H), 2.11 (dt, /=13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.05 (s，3H)，1.88-1.79 (m，2H)，1.79-1.67 (m，3H)。* LCMS, [M+H]+ 545.1 519.1 652.1 668.3 -X-Y ς1 〇 、。H。 名稱 3 3硇淫 a成㈣—仓 ，丨+又s 3 @砩粜 (N isS? ^ ^71 X a ^ 、1人入®- 2 _ η ί Shi ^ 5 ^ t〇 ¢- As 士械驾 Μ ^ ^ 2 ¢-ν^ ί Η ^ &硪3 5硇螌 實例 110H 110J 110K 110L 163861.doc • 248- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 N/A 13.3 分鐘，100% N/A 13.1 分鐘，99.7% 12.0分鐘，95.8% 13.1 分鐘，97.9% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.S Hz, 1H), 7.32-7.13 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J=S2 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.81 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.60-2.42 (m, 2H), 2.12 (dt, J=12.5, 6.4 Hz，2H)，2.05 (s，3H), 1.90-1.64 (m, 5H)。* 8.39 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.64 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.23-7.10 (m, 1H), 7.05 (t, ·7=7·9 Hz，1H)，6.74 (d, J=7.5 Hz，1H)，6.65 (d, /=8.1 Hz，1H), 3.92 (s，2H), 3.83 (t5 /=6.8 Hz，2H)，2.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.29-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H)，2.01-1.70 (m，5H)。 *H NMR (400 MHz,氣仿-D) δ 7.77 (s，1H)，7.73 (s，1H)， 7.72-7.68 (m, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.45 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 1H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.78 (t, J-7.1 Hz, 2H), 2.61 (m, 2H), 2.20 (dt, J=12.9, 6.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.97-1.76 (m, 5H)。 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33-7.09 (m, 3H), 6.97 (t, /=7.8 Hz，1H)，6.68 (d, J=7.6 Hz，1H)，6.65 (d，·7=8·0 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.74 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 5H)，1.90-1.64 (m，5H)。* LCMS, [M+H]+ 560.2 510.0 524.1 1 1 596.0 -X-Y 〇sP > °γ〇 ά, ^T\^~~C〇2H 名稱 械'寸Λ ^ ^ ί ^ 、1 X人蝥 Φ t 举？； φ 3如碲 $滅㈣4 S ^ 械s制 q >i ^ 5 s ^ ^ ^ it举柃 _ : A毽 s瘤1^系 Λ h ^ (Λ喊㈣7 Λ 0 蝴4宇@ 1彳—m 11 V A cn r\ 3 4 ί d ϋ ^ Φ t華！；也 9 4 令1，G 4 S ^ 實例 110M 110N 110P 110Q 163861.doc -249- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，95.7% 9.2 分鐘，96.4% 10.6分鐘，72.2% 8.8 分鐘，100% 11.1 分鐘，98.1% 7.7分鐘，96.4% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 3H), ^7.15 (s, 2H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.00-5.89 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.15-4.02 (m, 4H), 3.93 (t, J=53 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.59 (dd, 7=11.8, 5.8 Hz, 1H), 3.55 (dd, /=11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.73 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=5J Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 5H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.31 (t, J=7A Hz, 6H)。 7.86 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 1H), 6.96 (t, y=7.9 Hz, 1H), 6.71-6.60 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.60-2.39 (m, 2H), 2.11 (dt, J=12.4, 6.1 Hz，2H)，2.05 (s，3H)，1.91-1.63 (m，5H)。* 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 1H), 6.97 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.73-6:60 (m, 2H), 5.49 (s, 2H>, 3.94^3.80 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.61-2.43 (m, 2H), 2.12 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.89-1.63 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ 702.3 653.2 667.2 1 -X-Y "Λ cpLr z xr «νο .·__/S'N-^^S〇3H ^Oh 名稱 、1 A 6 械 _硪硪S ,1 寸卜〒产v當 i 4 £ S X . 3 5 S 溫 ，1 Υ ζ 蝴 A 3ί键 v ^ ^ $ vH # V ^ ^ δ “减—辦 ώ械0智维 s-人々娜 ,ι ^ ^ r ι_ # ί ^ 4 ^ \ ^ Λ ^ ^ f 5 ^ | 實例 110R 110S 110T ! 163861.doc •250- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.4分鐘，98.9% 8.0分鐘，99.0% 9.3 分鐘，96.6% 8.4分鐘，95.0% 1 8.7分鐘，83.7% 7.8分鐘，95.9% 'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.57 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 1H), 6.96 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J=1A Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.53-3.41 (m, 2H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H)，1.79 (d，J=6.4 Hz, 2H)，1.72 (s，3H)。* 7.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.18-7.06 (m, 1H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J-7.3 Hz, 1H), 6.71-6.59 (m, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.06 (dt, J=\4.7, 7.2 Hz, 2H), 3.91-3.78 (m, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.81 (t, 7=6.8 kz, 2H), 2.55-2.39 (m, 2H), 2.11 (dt, J=\2.5, 6.3 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 5H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.30(t，*/=7.1 Hz，3H)。* 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.78-3.67 (m, 3H), 3.57 (d, /=11.7 Hz, 1H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.10 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 2H), 2.01 (s3 3H)51.83-1.73 (m，2H)，1.73-1.58 (m，3H)。* LCMS, [M+H]+ 646.2 674.3 632.2 -X-Y 〇=i-〇 Έγ° 。七厂 iy。 ξΌ V Έγ° 名稱 11々士械 气镇《Λ辦 V ^ ^ 5 ^ ^ Sf CT J. ^ X ^ J * X ¢-二 5 硇 2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二 甲基苯氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//--比唑-1-基）甲基）苯 基)脲基）乙基膦酸氫二 乙酯 ¢-人人械 M 砩 11¾ A嫿^ e-键 C ^ ^ V ¢-d砩3 5砩 實例 110U 110V now 163861.doc -251 · 201247627 v .. <N 8.9分鐘，82.5% 8.9分鐘，98.4% 9.4分鐘，98.0% 8.6分鐘，99.4% 9.7分鐘，93.7% 10.1 分鐘，94.8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 8.24 (m, 1H), 8.18-8.03 (m, 1H), 7.98 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7J Hz, 1H), 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.10 (m, 1H), 7.00 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.67 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.93-3.81 (m, 4H), 3.77 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.66-2.45 (m, 2H), 2.13 (dt, J=\2A, 6.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.79 (m,2H), 1.72 (s, 3H) - * 7.79 (dd, 7=6.9, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (ddd, J=8.2, 4.6, 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.20 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.6 Hz, 2H)，3.74 (t，《7=6.8 Hz，2H), 3.07 (t，J=6.6 Hz，2H), 2.81 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.39 (m, 2H), 2.12 (dt, /-12.4, 6.3 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.73 (s，3H)。 7.90 (dd, 7=15.1, 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.31-7.09 (m，4H)，6.96 (t，*7=7.9 Hz, 1H)，6.73-6.60 (m， 2H), 5.52 (s, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6：S Hz, 2H), 3.09 (d, J=6.5 Hz, 2«), 2.79 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.57-2.42 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.06 (s，3H), 1.90-1.65 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ 617.2 649.1 667.0 -X-Y HN、 、so3h 1 o V-NH ^4~~ 工n 名稱 峨'^字tO g砩4锺 S t竽茭 «Λ㈣减V资 5械0寺钱 ,1砩，2蝥 V砩减—鍩 b a 乂吞®-•A蚪，二蚪 ¢- A A 4 X 4 4 5 M 翹 實例 110Χ 110Y 110Z 1 to(aomauNffilAI 00 寸)Ή1ΛΙΜ HI*
163861.doc -252- 201247627 實例111 3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫啥 啉-5-基四唑-1-基）曱基）苯甲酸
步驟A. 1-(4-(2,3_二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫啥#-5-甲腈
向 1-(5 -漠-3,4 -二氫0i:琳-1 (2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁-卜酮（0.330 g，0.820 mmol)及二氰基鋅（〇116 g， 0.984 mmol)於DMF(1.50 mL)中之經脫氣溶液中添Mi，广 雙（二苯膦基）二茂鐵（0.023 g，0.041 mmol)及 Pd2(dba)3(〇.〇38 g ’ 0.041 mmol)。用氬氣吹掃小瓶，密封 且在120°C下加熱16小時。將混合物分配於EtOAc與水之 間。用水及鹽水洗滌有機層，經無水MgS04乾燥，過濾且 在真空中濃縮，得到粗物質。藉由急驟層析（0%至50%乙 酸乙酯：己烷）純化粗物質，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物（0.246 g，82%產率）。LCMS，[M+H]+=349.1。4 163861.doc •253 - 201247627 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.6 Hz? 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (dt，/=12.9, 6.4 Hz，2H)，2.05-1.88 (m，5H)。 步驟 B. 1-(5-(1//-四唑-5-基）-3,4-二氫喹啉-1(2/ϊ> 基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1-酮
在10(TC下攪拌1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3,4-四氫喹啉-5-曱腈（0.020 g，0.057 mmol)、二丁基錫烷酮 (2.86 mg，0.011 mm〇i)及 tmS-N3(0.030 mL，0.230 mmol) 於DME(0.3 mL)中之溶液3天，且接著在真空中濃縮。藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ， C18，30x75 mm ;自 75% Α:25% Β至 0% Α:100% Β之 10分 鐘梯度（Α=90% Η2Ο/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β=90ο/〇
MeCN/10。/。Η2〇+〇.ΐ% TFA);在 220 nm 下偵測）純化所得殘 餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（丨8.7 mg，82% 產率）。LCMS，[M+H]+=392.1。 實例111 在 80 C 下搜拌 1-(5-(1//四。坐 _5_基）-3,4-二氫唾淋- ΐ(2//)_ 163861.doc -254- 201247627
基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮（〇·〇1〇 g’ 0.026 mmol)、 3-(溴曱基）苯曱酸曱酯（5.85 mg ’ 0.026 mmol)及碳酸鉀 (7.06 mg，0.051 mmol)於DMF(0.20 mL)中之溶液 16小時。 添加 4 M LiOH(0.064 mL，0.255 mmol)且在 80°C 下攪拌混 合物5小時。用EtOAc稀釋混合物且用1 N HC1調節至pH 6-7。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgS04乾燥，過濾 且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30χ75 mm ;自 75% Α:25% Β 至 0% Α:100% Β 之 10 分鐘梯度（Α=90% Η2Ο/10%
MeCN+0.1% TFA) ； (B=90°/〇 MeCN/10% H2〇+〇.l% TFA)； 在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到實例111(1.9 mg， 11%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=526·2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.26-7.15 (m, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.71 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.97 (t, /=5.6 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 5H), 2.12-1.98 (m, 5H), 1.65 (dt, J=1 3.05 6.5 Hz, 2H)。 實例112 3-((5-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）·ι，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-2H-四唑-2-基）甲基）苯曱酸 163861.doc -255 - 201247627
在自 1-(5-(1//-四唑-5-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)•基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 -1-酮合成實例111同時獲得實例 112(6.3 mg，37.5% 產率）作為另一產物。LCMS， [M+H]+=526.2。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.19 (s，1H)， 8.10 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, 7=8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.96 (t5 J=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.80 (t, J=6.6
Hz, 2H), 2.98 (t5 7=6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.24-2.07 (m，5H)，2.01-1.84 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=10.8分 鐘，純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=9.5分鐘，純度=100%。 實例113 2-(5-(3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-l,2,3,4-四氫喹 啉_5-基）苯甲基）-1片-四唑-1-基）乙酸
163861.doc 256- 201247627 步驟A. 2-(3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酿基）_1，2,3,4·四氣 喹啉-5-基）苯基）乙腈
使用類似於4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫啥琳-5 -基）。比咬甲酸曱g旨之程序製備標題化合物，例 外為用2 - ( 3 -溴苯基）乙腈替換4 -演。比σ定曱酸曱酉旨。L C M S， [Μ+Η] =439.3 〇 實例113 使用類似於實例111之程序製備實例113，例外為用2_(3_ (1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_1，2,3,4-四氫喹啉_5_基） 苯基）乙腈替換1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-曱腈。LCMS，[Μ+Η]+=540·2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.35 (t"=7.6 Hz, 2H)，7.22-7.10 (m，3H)， 7.10-7.03 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.92 (br. s, 2H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.42 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 2H)，1.95 (s，3H)，1.84-1.73 (m，2H)。HPLC-1 : Rt=10.3 分 鐘’純度=97.4% ; HPLC-2 : Rt=10_2分鐘，純度= i〇〇〇/0。 實例114 163861.doc •257 · 201247627 2-(5-(3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）·1，2,3,4-四氫喹 嚇>-5-基）苯曱基）-2Η-四0坐-2-基）乙酸
在自2-(3-(卜(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）苯基）乙腈合成實例113同時獲得實例114作為另 一產物。LCMS，[M+H]+=540.2。NMR (400 MHz， CDCl3)S7.39-7.28(m，3H)，7.18(d，J=7.6Hz，lH)，7.16-7.08 (m； 2H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.75 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 2.41 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.76 (dt, 7=13.6, 6.7 Hz, 2H)。HPLC-1 ： Rt=10.7 分鐘，純度=97.7% ; HPLC-2 : 1^=10.6分鐘，純度=98.7°/〇。 實例115 2-(3-(3-((5-(1 _(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁酿基）-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基）-2//-四唑-2-基）曱基）苯基）脲基）乙烷磺酸 I6386I.doc •258· 201247627
步驟 A. 3-((5-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）^,2,3,4-四 氫喹啉-5-基四唑-2-基）甲基）苯基胺基曱酸第三丁酯 〇
在 80°c 下攪拌 1-(5-(1/1 四唑-5-基）_3,4_二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基笨氧基）丁 酮（〇 16 g，0.409 mmol)、 3-(溴甲基）苯基胺基甲酸第三丁酯（〇 152 g，〇. 53i mm〇i) 及 K2CO3(0.113 g，0.817 mmol)於 DMF(1 mL)中之混合物 16小時《將混合物分配於Et〇Ac與水之間。分離有機層， 用水及鹽水洗滌’經無水MgS04乾燥，過濾且在真空中濃 縮’得到粗物質。藉由急驟層析（〇%至50%乙酸乙酯：己 烷）純化粗物質，得到標題化合物（96 mg，40%產率）。 LCMS，[M+H]+=597.4。 步驟B. 1-(5-(2-(3-胺基苯甲基）_2//_四唑_5_基）_3,4-二氫喹 163861.doc 201247627 啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮
使用類似於卜（5-(3-(胺基甲基）苯基）-3,4-二氫啥琳_ l(2i/)-基）-4-(2,3·二曱基苯氧基）丁-1-酮之程序製備標題化 合物，例外為用3-((5-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯基）_ _ 1，2,3,4-四氮喹啉-5-基）-27/-四唑-2-基）甲暴）苯基胺基甲酸 第三丁酯替換3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基 四氫0#琳-5-基）苯甲基胺基甲酸第玉丁醋。LCMS， [M+H]+=497.3。 實例11 5 在室溫下向1-(5-(2-(3 -胺基笨曱基四坐_5_基）-3,4-二氫喹啉-1(2/ί)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1_酮（0.03 g，0.060 mmol)、DIPEA(0.042 mL，0.242 mmol)及 DMAP(1.476 mg，0.012 mmol)於DCM(1 fnL)中之溶液中逐 滴添加雙光氣（8·02 pL ’ 0.066 mmol)。在室溫下授拌反應 物30分鐘且在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解於dMF(1 mL)中且用 DIPEA(0.042 mL，0.242 mmol)及牛磺酸（0.015 g，O.Ul mmol)處理。在80°C下攪拌所得混合物16小時。 冷卻至室溫後’將混合物分配於以〇八(；與水之間。用水及 16386J.doc •260· 201247627 鹽水洗滌有機層，經無水MgS04乾燥，過濾且在真空中濃 縮，得到殘餘物。藉由製備型hplc(phenomenex® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ；自 75% A:25% B 至0% A:100% B之10分鐘梯度及3分鐘100% B(A=90% H20/1〇°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (B=90°/〇 MeOH/10% H20+〇.l% TFA);在220 nm下偵測）純化殘餘物，得到實例11 5(3.1 mg ’ 7.5%產率）。LCMS，[M+H]+=648.4。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.25 (m, 4H), 7.04 (d, ./=7.6 Hz, 1H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.62 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 3.77 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.91-2.74 (m, 5H), 2.11 (dd, 7=12.4, 6.3 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H)，1.91-1.80 (m，2H)，1.76 (s，2H)。HPLC- 1 . Rt=l〇,3 分鐘，純度=1〇〇% ; hplC-2 : Rt=10.2 分 鐘，純度=99.8%。 實例116 (3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯基）_la，2,3,7b_四氫· 裱丙并[C]喹啉—7-基）-1孖-吡唑-1-基）曱基）笨基）脲基）曱 燒續酸 163861.doc -261 - 201247627
步驟A. 1-(7-(1-(3-胺基苯甲基）]开-吡唑-4-基）-13,2-二氫-⑻環丙并[啦琳_3(蘭)基）冬(2,3_二甲基苯氧基汀]酮
使用類似於1-(5-(1-(3-(胺基甲基）笨甲基）“丑吡唑_4_ 基）-3,4-二氫喹啉_1(2//)_基）_4_(2,3·二甲基苯氧基）丁 _丨_酮 之程序製備標題化合物’例外為用i_(7_溴_丨a 2二氮-丨仏 環丙并[C]喹啉-3(7b//)-基）_4-(2,3-二曱基苯氧基）丁·^酮替 換實例 3。LCMS，[M+H]+=507.4。 實例116 使用類似於實例115之程序製備實例ι16，例外為用丨_(7_ (1-(3-胺基苯甲基比唑-4-基）-1 a，2-二氫_1开_環丙并[c] 喹啉-3(7b//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-^酮替換1(5·(2· (3-胺基苯甲基）-2/^-四0坐-5-基）-3,4-二氫喹琳_ι(2好)_基）_4· 163861.doc -262- 201247627 (2,3-二甲基苯氧基）丁-卜酮且用胺基甲烷磺酸替換牛磺 酸。LCMS，[Μ+Η]+=644·4。NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.97 (br. s, 1H), 7.80 (br. s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.27-7.19 (m, lH), 7.18-7.07 (m, 1H), 7.06-6.92 (m, 2H), 6.80-6.64 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.07-3.94 (m, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 2.94-2.66 (m, 4H), 2.15 (s3 6H), 1.82 (s, 4H), 1.01-0-88 (m, 1H), 0.59-0.42 (m, 1H)。HPLC-1 : Rt=10.3分鐘，純度=97.7% ; HPLC-2 : 1^=10.3分鐘，純度=97.8%。 實例117 2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3·二甲基苯氧基）丁醯基）-la,2,3,7b-四 氫-1H-環丙并[c]喹啉_7_基）_1H-吡唑-1-基）甲基）苯基）脲 基）乙烷磺酸
使用類似於實例115之程序製備實例i 17，例外為用卜(厂 σ-(3-胺基苯甲基）· 喧琳-3(7b外基）-4-(2丄二曱基苯氧基）丁·^替換卜（ (3-胺基苯曱^沉四15_基）_3,4二氮她购七斗 (2’3--甲基苯氧基）丁、同。lcms，[m+h]+=㈣ 5。咕 163861.doc <63· 201247627 NMR (500 MHz，CD3CN) δ 7.85-7.78 (m，1H)，7.65 (s，ijj)， 7.40 (s，1H)，7.30-7.18 (m，3H)，7.12 (t，J=7.8 Hz，ltJ)， 7.02 (br. s，1H)，6.96 (t，《7=7.6 Hz，1H)，6.86 (d，/=7.2 Hz， 1H)，6.68 (d，·7=7.6 Hz，1H)，6.64 (d，*7=8.1 Hz，1H)，5 28 (s，2H)，4.84 (br. s，1H)，3.91 (br. s，2H)，3.78 (br. s，ijj)， 3.48 (t, J=6A Hz, 2H), 2.88 (t, /=6.5 Hz, 2H), 2.7U2.62 (m，2H), 2.57 (br. s, 1H)，2.15-2.05 (m, 5H), 1.76 (s，3H)， 1.73-1.66 (m，1H)，0.94-0.82 (m，1H)，0.46-0.35 (m，1H)。 HPLC-1 : Rt=14.3 分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=11.5 分 鐘，純度=95.1%。 實例118 2·(4_(3-(1_(4_(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_1，2,3,4-四氫嗜 啉-5-基）苯曱基胺甲醯基）哌嗪-1-基）乙烷磺酸
使用類似於實例115之程序製備實例118，例外為用κ(5 (3-(胺基甲基）苯基）_3,4-二氮喧琳-1(2 //)-基）-4-(2,3 -二甲基 苯氧基）丁 -1-酮替換1-(5-(2-(3-胺基苯甲基）-2丑-四唑_5_ 基）-3,4·二氫喹啉·1(2丑)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁_1_酮 且用2-(哌嗪-1_基）乙烷磺酸替換牛磺酸。LCMS， [M+H]+=649.3。4 NMR (400 MHz，MeOP) δ 7.48-7.30 (m， •264· 163861.doc 201247627 4H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.28 (br. s, 2H), 3.99 (t, /=5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 3.72 (br. s, 2H), 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.29 (t, /=6.9 Hz, 2H), 3.20 (br. s, 2H), 2.89 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J=6A Hz, 2H), 2.31-2.15 (m, 5H), 1.94 (s, 3H), 1.90-1.80 (m，2H)。HPLC-1 : Rt=10.5分鐘，純度=99.3% ; HPLC-2 : Rt=10.4分鐘，純度= 100%。 • 實例119 2-(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_ia,2,3,7b- 四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱基）苯基）脲 基）乙酸
步驟 A. -(3-(3-((4-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）- la，2,3,7b-四氫- 環丙并[c]喹啉_7•基）•吡唑-^基）甲 基）苯基）脲基）乙酸乙酉旨 163861.doc -265- 201247627
使用類似於實例116之程序製備標題化合物，例外為用 2-胺基乙酸乙酯替換胺基甲烷磺酸。LCMS，|M+H]+=636.4。 實例119 使用類似於實例2之程序製備實例119，例外為用2-(3- (3-((4-(3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫 _ 1付_環丙并Μ喧琳-7-基）-1//-"比唾-1-基）甲基）苯基）腺基）乙 酸乙酯替換4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基）吡啶曱酸甲酯。LCMS, [M+H]+=608.4。 NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.79 (s, 1Η), 7.66 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (br. s, 1H), 6.98 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.52 (br. s, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.99-3.91 (m, 1'H), 3.86 (s, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.54 (br. s, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)? 1.72 (br. s, 1H), 0.95-0.86 (m，1H)，0.51-0.41 (m，1H)。HPLC-1 : Rt=13.0分 鐘，純度=99.1% ; HPLC-2 : Rt=13.1分鐘，純度=99.0%。 實例120 163861.doc •266- 201247627 3-(3-(3-((4-(3_(4_(2,3_ 二曱基苯氧基）丁醯基）_la，2,37b 四 氫_1H_環丙并[c]°t啉-7_基）-1Η-吡唾-1-基）甲基）苯基）脲 基）丙酸
使用類似於實例119之程序製備實例120，例外為用3_胺 基丙酸曱酯替換2-胺基乙酸乙酯。LCMS，[M+H]+=622.5。 *H NMR (500 MHz, CD3CN) δ !Η NMR (500 MHz, CD3CN) δ 7.76 (s, 1Η), 7.63 (s, 1Η), 7.40 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.12 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, 7=6.7 Hz, 1H), 6.70 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.45-5.39 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.89 (br. s, 1H), 3.99-3.90 (m5 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.48 (t, /=6.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.85 (s, 3H)S 1.75-1.66 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.51-0.41 (m, 1H)。HPLC-1 ： Rt=13.1 分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=13.2分鐘，純度= 100%。 實例121 2-(3-(3-((4-(3-((2-(3-氣-2-曱基笨氧基）乙氧基）羰基）- 163861.doc -267· 201247627 la，2,3,7b·四氫_ι//_環丙并[c]喹琳_7_基比唑-丨_基）甲 基）笨基）脲基）乙烷磺酸
步驟A_ 7-溴- ia，2·二氫·•環丙并[c]喹啉3(7b奶甲酸2 (3-氣-2-曱基苯氧基）乙酯
使用類似於5,溴-3,4·二氫喹啉-1(2/ί)-甲酸2_(2,3_二甲美 苯氧基）乙酯之程序製備標題化合物，例外為用 溴-la，2,3,7b-四氫-1付-環丙并[c]喹啉替換5_溴丨，2 3 4 氫喹啉鹽酸鹽且用3-氯-2-曱基苯酚替換13-二甲基笨酚 LCMS，[M+Na]+=460.0。 實例121 使用類似於實例117之程序製備實例121，例外* r马用7-漠 la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹嚇 _3(7b/i)_ 甲賤2-(3-氣_2 氧基）乙酯替換1-(5-(2-(3-胺基苯甲基）-2//-四唆 氫喹啉-1(20)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 ~甲基苯 基）-3,4- 鲷
LCMS 163861.doc -268· 201247627 [Μ+Η]+=666·3。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.95 (s，1H)， 7.76 (s, 1H)S 7.44 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 3.11 (d, 7=12.3 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H)，1.16-1.07 (m，1H), 0.74-0.63 (m, 1H)。HPLC-1 :
Rt=11.9分鐘，純度=98.6% ; HPLC-2 : Rt=11.9分鐘，純度 = 100%。 實例122 (3-(3-((4-(3-((2-(3-氟-2-曱基苯氧基）乙氧基）羰基）-la，2,3,7b -四氫-1//-環丙并基比 n坐 _1_基）曱 基）苯基）脲基）甲烧橫酸
使用類似於實例12 1之程序製備實例122，例外為用3-氟-2-甲基苯酚替換3-氣-2·甲基苯酚且用胺基甲烷磺酸替 換牛磺酸。LCMS，[M+H]+=650.3。4 NMR (400 MHz， MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (br. s, 1H), 7.40- 163861.doc 201247627 7.26 (m，3H)，7.26-7.09 (m，3H)，6.99 (d，*/=6.4 Hz，1H)， 6.78 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.72 (t, y=8.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (d, J=3.6 Hz, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 5H), 1.98-1.83 (m, 1H), 1.21-1.05 (m, 1H)，0.79-0.63 (m, 1H)。HPLC-1 : Rt=14.8分 鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=12.1 分鐘，純度= l〇〇〇/0。 實例123 3-((6-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1,2,3,4-四氫喹 啉-5-基）》比啶-3·基氧基）甲基）笨甲酸
步驟A. 3-((6-溴吡啶-3-基氧基）甲基）苯曱酸曱酯
在〇°C下經10分鐘之時段向6·溴吡啶-3-醇（0.500 g，2.87 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦 物油中’ 0.149 g，3.74 mmol)。使混合物升溫至室溫’攪 拌30分鐘且一次性添加3-(溴甲基）苯曱酸甲酯（〇 790 g， 163861.doc •270· 201247627 3.45 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。將混合物分配 於EtOAc與水之間。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經無 水MgSCU乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗物質。藉由 急驟層析（0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化粗物質，得到呈 灰白色固體狀之標題化合物（0.726 g，78%產率）。LCMS， [M+H]+=322.0。 實例123 使用類似於實例2之程序製備實例123，例外為用3·((6· 溴吼啶-3-基氧基）甲基）苯甲酸曱酯替換4-溴吼啶曱酸曱 酯。LCMS，[Μ+Η]+=551.2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.96 (s, 1Η), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.01 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.80 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (br. s，2H)，2.30-2.08 (m，5H), 2.05-1.79 (m，5H)。 HPLC-1 . Rt=9.3 分鐘，純度=100% ; HPLC-2 ·· Rt=9.1 分 鐘，純度= 100%。 實例124 2-(5-(1·(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉_5_ 基）嘧啶2-基氧基）乙酸TFA鹽 163861.doc -271· 201247627
步驟A. 2-(5-溴嘧啶2-基氧基）乙酸乙酯 〇-^C02Et
N人N
在室溫下向2-羥基乙酸乙酯（0.081 g，Q.775 mmol)於甲 苯（1.0 mL)中之溶液中添加NaH(60%於礦物油中，0.037 g，0.931 mmol)。攪拌混合物30分鐘且添加5-溴-2-氣嘧啶 (0.100 g ’ 0.517 mmol)於甲笨（0.5 〇1!〇中々溶液。在 6〇。〇下 授拌反應混合物16小時。用EtOAc稀釋混合物且用水緩慢 淬滅。分離有機層，用水及鹽水洗務，經無水MgS〇4乾 燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗物質》藉由急驟層析 (0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化粗物質，得到呈澄清無色 油狀之標題化合物（82 mg，61%產率）。LCMS [M+H]+=260.9。 實例124 使用類似於實例2之程序製備實例124 ’例外為用2 (5、、臭 嘧啶2-基氧基）乙酸乙酯替換4-溴吡啶甲酸甲 「舳。LCMS， [M+H1+=476.1。丨H NMR (400 MHz, CDC13) δ s 1 J κ·38 (s, 2H), 163861.doc •272· 201247627 7.35-7.17 (m，2H)，7.07 (d，《7=8.2 Hz，1H)，7.01 (t，片.9 Hz, 1H), 6.75 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.07 (d, /=14.1 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.28- 2.09 (m, 5H)，1.98-1.76 (m, 5H)。HPLC-1 : Rt=8.2分鐘， 純度=95.5% ; HPLC-2 : Rt=7.3 分鐘，純度=98.5%。 實例125 3-((5-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-2-側氧基"比啶-1(2H)-基）曱基）笨甲酸 〇
步驟A. 3-((5-溴-2-側氧基吡啶-1(27/)-基）曱基）笨曱酸甲酯
〇
Br 在0°C下經10分鐘之時段向5-溴吡啶-2-醇（0.250 g， 1.437 mmol)於DMF(1.50 mL)中之溶液中逐份添加 NaH(60%於礦物油中，〇 〇75 g，1.868 mmol)。使混合物 升溫至室溫且攪拌30分鐘。向混合物中一次性添加3-(溴甲 基）苯甲酸甲酯（0.395 g，1.724 mmol)。在室溫下攪拌反應 163861.doc • 273 - 201247627 物16小時且分配於Et〇AC與水之間。用水及鹽水洗滌有機 層，經無水MgS〇4乾燥，過遽且在真空中漠縮，得到粗物 質。藉由急驟層析（0°/。至50%乙酸乙酯：己烷）純化粗物 質’得到呈澄清淺黃色油狀之標題化合物（0 274 g，59%產 率）。LCMS，[M+H]+=322.0。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.98 (d，《7=7.7 Ηζ，1Η)，7.95 (s，1Η)，7.51 (d，《7=7.7 Ηζ， 1H), 7.43 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, 7=2.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, 7=9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (d, 7=9.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H)，3.90 (s，3H) » 實例125 使用類似於實例2之程序製備實例125，例外為用3-((5-溴-2-側氧基吡啶-1(2//)-基）曱基）苯曱酸甲酯替換4-溴吡啶 甲酸甲酯。LCMS，[M+H]+=551.2。NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.38 (s，2H)，7.35-7.17 (m，2H)，7.07 (d，/=8.2
Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.07 (d, 7=14.1 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.79 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.78 (¢, J=7.2 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m，2H)，2.28-2.09 (m, 5H)，1.98-1.76 (m，5H)。 HPLC-1 : Rt=9.6分鐘，純度=97.2% ; HPLC-2 : Rt=8.6分 鐘，純度=99.3%。 實例126 2-(2-(4-( l-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）-1Η-吡唑-1-基）己醯胺基）乙酸 163861.doc -274- 201247627
向實例1(15 mg，0·034 mmol)、2-胺基乙酸曱酯鹽酸鹽 (6.3 mg，0.05 mmol)及許尼希驗（20 μΐ^，0.117 mmol)於乙 酸乙酯（0.3 mL)中之溶液中逐滴添加50% w/w T3P之Et20 溶液（3 0 μί，0.05 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時且 分配於DCM與水之間。劇烈攪拌所得混合物15分鐘《分離 有機層，用飽和NaHC03、水、5%檸檬酸水溶液及鹽水洗 滌。經無水Na2S04乾燥溶液，過濾且濃縮。將所得殘餘物 再溶解於THF/H20(9:1，0.5 mL)中且添加 4 M LiOH(85 μί，0.3 4 mmol)且在室溫下攪拌隔夜。用濃HC1將反應混 合物調節至pH約5，分配於5°/。檸檬酸與DCM之間且攪拌15 分鐘。分離有機層，經無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮，得 到殘餘物。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自 80% A:2〇% B 至 40% A:60% B 之 15分鐘梯度及3分鐘 100% B(A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ； (B = 90% MeCN/10% H20+〇.l% TFA)； 在220 nm下偵測）純化殘餘物，得到實例126(4 mg，24%產 率）。LCMS，[Μ+Η]+=505·2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.75 (d, J=T.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 163861.doc -275· 201247627
Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.11 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.24-2.11 (m，5H), 1.97- 1.81 (m，5H)。HPjLC-1 : Rt=8.6分 鐘’純度=100% ; HPLC-2 : Rt=8.0分鐘，純度=i〇〇%。 實例127 2-(3-((4-(1-(4-(2,3·二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4_ 四氫 唾琳-5-基比》坐-1-基）曱基）苯甲醯胺基）乙基鱗酸氫乙醋
,ΟΗ 、OEt 使用類似於實例126之程序製備實例127，例外為用實例 95替換實例1且用2-胺基乙基膦酸二乙酯替換2-胺基乙酸甲 酯鹽酸鹽。LCMS，[Μ+Η]+=659.3。NMR (400 ΜΗζ， MeOD) δ 7.83-7.73 (m, 2Η), 7.65 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 3H), 7.29-7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H)S 6.66 (d, ./=7.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13-4.02 (m, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.74 (t, /=6.8 Hz, 2H)} 3.69-3.58 (m, 2H), 2.81 (t5 J=6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.19-2.06 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H) 9 HPLC-1 ： Rt=9.9 分鐘，純度=97.7% ; HPLC_2 ·· Rt=10.0分鏵，純度=98 0%。 163861.doc •276- 201247627 實例128 3-(4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫 喧淋-5-基）苯曱氧基）数基）°底嗪-1 -基）-3-側氧基丙酸
使用類似於實例126之程序製備實例128，例外為用3-曱 氧基-3-側氧基丙酸替換實例1且用哌嗪-1-曱酸3-(1-(4-(2,3-·一曱基本氧基）丁酿基）-1，2,3,4-四氮啥嚇· - 5-基）笨曱酷 替換2-胺基乙酸曱酯鹽酸鹽。LcMS，[M+H]+=628.3。咕 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.54-7.42 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.30-7.14 (m, 3H), 7.06 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, ^=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.97 (br, s, 2H), 3.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.74-3.55 (m, 8H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.31-2.16 (m, 5H), 1.91 (s，3H)，1.85 (dt, «7=13.3, 6.8 Hz，2H)，1.37 (s，2H)。HPLC- 1 . Rt=10.8分鐘，純度=95.0% ; HPLC-2 : Rt=10.9分鐘， 純度=93 1 %。 以類似於實例126之方式製備以下實例。 163861.doc -277 - 201247627
%Z/66 < #ΦΙ,8 o/oz/66 -缴令 Ι·6 铡袁二缴令)£I :(N-U1JH ••铡贫 二t!令): I-uldH 〇〇 >--χ—Γ<
l(o(Jlua3INHP\I 〇〇 寸)iN Η, 。(ΗΙΓ 曰ο8·Ι-96ΊΧΗ^曰)ΠΤ >orCN(£(Ne90s.<N/(HCNNH 1./,=/-^:9卜2 ΚΗεΝΗοοτ/'^οοζ/ΓηΧΗίΝΝΗΓ?/^!) SVCH^NH e.g=/*3:SVCHrNH2=/ p) 179.9 XH.NH ς·ζ,=/3寸 Z；9 .6CI CN.S=T "0CN8.9 ΧΗιΝΗ 67,=/· "0 10‘卜" 日)5Ι·ζ.-ε(Ν.卜 XHI.S)οος.ζ, XHIW) 5 ο LCMS, [Μ+Η]+ 533.2 X： m <υ 存在 不存在
ΧΝΟΟ 翹0¾ 筚饍¢f&--(N-(硪 -l-^qln-zn-cw-s-# 咿Ί s-寸。3-(硇 饍h( f®fi4^s-Μ-ε(Ν)4)-ιΗ)·3)Α
163861.doc -278· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.5 分鐘，100% 7.8 分鐘，100% 8.6 分鐘，100% 7.8 分鐘，100% 9.4 分鐘，100% 8.3 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (d, /=9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.26, 5.19 (2 s, 2H), 4.18, 4.10 (2 s, 2H), 3.92 (t, J=53 Hz, 2H), 3.76 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.16, 3.04 (2 s, 3H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.59 (br. s, 2H), 2.24-2.10 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H)。 7.59 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.98 (d, /=16.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J=16.2 Hz, 1H), 4.63-4.52 (m, 1H), 3.90 (br. s, 2H), 3.83-3.69 (m, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.22-2.09 (m, 5H), 1.93-1.77 (m, 5H), 1.44 (d，J=7.1 Hz，3H)。 7.58 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.99 (t, J-7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.14 (br. s, 2H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.65-2.49 (m, 4H), 2.24-2.09 (m, 5H), 1.98-1.77 (m, 9H)。 LCMS, [M+H]+ 519.2 519.2 547.3 Λ <υ 存在 不存在 不存在 i 1 不存在 —(a)—x—Y \ co2h Nf r~\ N-N \ Y co2h HN—/ N-N n Y \ c〇2h Y οχτυ 名稱 οό卜·减却谱 ¢2 s ^ ^ 4 ^ n S J ^ 2辦工…A 2 '1 ^ f 7 cA卜㈣寺窗 (N ft* φ J ^ A ^ 4 难谱 (N ^ Λν ^ ^ 5 B-硇告硪 M饍，1 —饍 A卜减寺π £碱5又，丨韹 4 η ^ t〇 辦人A S地 ^ ^ ^ 實例 〇 cn CO (N m 163861.doc -279·
S 201247627 V .. φ CN ..PL," 3 ί i 3匈令 Sis 9.6 分鐘，100% 8.5 分鐘，100% 9.3 分鐘，100% 8.3 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 8.5 分鐘，100% ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.22-7.07 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.1 Hz, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.25-2.09 (m, 5H), 2.02-1.75 (m, 11H), 1.37 (d, J=7.2 Hz, 3H)。 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.18-7.08 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.91 (t, J=53 Hz, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.43 (dd, /=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, y=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.50 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.23-2.08 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86 (s, 6H), 1.87-1.77 (m,2H)。 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1Ή), 7.37 (s, 1H), 7.22-7,07 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, 7=7.5 Hzj 1H), 6.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.23 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (br. s, 2H), 2.21-2.06 (m, 5H), 1.93-1.76(m, 5H)。 LCMS, [M+H]+ i_ 547.3 547.3 581.4 1 d 0> <υ D 存在 不存在 不存在 1 不存在 —(a)—X—Y V /^co2h vt N-N N〇 Y v/VTO \ 广 co2h N-i/\〉 V yJ\T〇 名稱 Μ谱妒—淫 卜滅却瘤 Te ^怒 又4义£ S δ· _ #硇硇 M锺妒—绪 rA卜减寺瘤 55sl3 S 滅 5 v 4 g硇工… 4 &硪溱硇硇 Λ l· ^ is <N _ 了硇 s f V ώ rj·々蚪 cA fr- A ^ ^ A、丨硪杳砩硪 1 — m
163861.doc -280- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，98.9% 8.9 分鐘，100% 9.6分鐘，99.9% 8.8分鐘，99.8% j 9.9 分鐘，100% 8.9 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, 7=6.3 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, /=15.2 Hz, 1H), 5.34 (d, /=15.2 Hz, 1H), 4.86-4.74 (m, 1H), 3.90 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J=l.\ Hz, 2H), 2.53 (br. s, 2H), 2.22-2.07 (m, 5H), 1.92-1.77 (m, 5H), 1.45 (d，J=7.2 Hz，3H)。 7.55 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 4H), 7.24 (s, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 3.92 (br. s, 3H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.03 (br. s, 2H), 2.72 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s, 2H), 2.22-2.05 (m, 5H), 1.96-1.75 (m, 5H)。 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.47 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J-8.0 Hz, 1H)S 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, ^=7.5 Hz, 1H), 6.69 (br. s, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, /=7.3 Hz, 2H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.86-1.76 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 595.3 595.4 501.3 £ 0) s <U (U 存在 不存在 不存在 不存在 —~X一Y 、V-co2H y—NH n-n/~~ V vA/V» N-N/~ V vAAy S h 名稱 ，灞咿—缕 4 S S ^ v 4 ^ ^ d®~ A A、丨硪告硪硪 _灞械 B f νφί 4 ^ ^ k) CO ®- A ^ ^ A ij砩举硇 七 tO s f ¢^1 _T ^ 實例 VO ί—Η 卜 rn r-H 00 m 163861.doc •281 - 201247627
ί ·. 4? (Ν Pi N/A 9.6分鐘，97_7% Ν/Α 9.6分鐘，99.8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (s, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=1A Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6J Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.87-0.69 (m, 1H), 0.42-0.27 (m, 1H)。* 7.86 (s, 1Η), 7.82-7.71 (m, 2Η), 7.68 (s, 1Η), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J=7A Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.05 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, /-8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.90-1.83 (m, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 0.87-0.69 (m, 1H), 0.42-0.27 (m, 1H)。* LCMS, [M+H]+ 663.4 663.4 s 存在 存在 存在 i —0-X-Y § ¢0 V § (0 \ y 名稱 X X ^ ®- tO S S S 蛱硇 〇 138Α 138B ! 163861.doc -282- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，95% 10.6分鐘，96.8% 1 1 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14-8.00 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 3H), 7.01 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.60 (d, Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J-7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, /=6.4 Hz, 2H), 2.18 (dt, /=12.9, 6.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (dt, J=13.6, 6.8 Hz, 2H), 1.78 (ddd, J=13.6, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.90-0.79 (m，2H)，0.60-0.49 (m, 2H)。 LCMS， [M+H]+ 550.1 環丙 基 存在 不存在 —gh-X-Y 工 名稱 3-((4-(1-(4-(3-環丙 基-2-甲基苯氧基)丁 醯基）-1,2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-吡 唑-1-基）曱基）苯甲 酸 實例 j 138C to(ao(uwNHW 00 寸)'HWNtu-* 163861.doc -283 201247627 實例139 3-(3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-2,3,4,5-四氫苯 并[6][1，4]噁氮呼-9-基）-1好比唑-1-基）曱基）苯甲醯胺基）丙酸
在室溫下撥拌實例13(20 mg，0.037 mmol)、3-胺基丙酸 第三丁酯鹽酸鹽（13.47 mg ’ 0.074 mmQl)、DIPEA(0.019 mL，0.111 mmol)及ΒΟΡ(18·03 mg，0.041 mmol)於DMF(1.0 mL)中之混合物60分鐘。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 80% Α:20% Β至 0% Α:100% Β之 25 分鐘梯度（Α=90% H2O710% MeOH+O.l% TFA) ; (Β=90% MeOH/lO% Η2Ο+0.1% TFA);在 220 nm下偵 測）純化粗產物，得到酯。將酯溶解於DCM(3.0 mL)中且用 TFA(0.857 mL，11.12 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物30 分鐘且濃縮》藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 80% A:20% B 至 0% Α:100% Β 之 25 分鐘梯度（Α=90% Η20/10% MeOH+O.l% TFA) ; (B = 90% MeOH/lO% Η2Ο+0·1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化所得殘餘物，得到呈白色粉末狀之實例139(12.2 163861.doc -284· 201247627 mg，51% 產率）。LCMS，[Μ+Η]+=611·2。lH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.66 (dd, /=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.16 (d, 7=2.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.93 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=4.1 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.79 (dt, /=13.2, 3.4 Hz, 1H), 4.48 (dt, /=6.1, 3.3 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.65 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.59 (td, /=11.7, 1.5 Hz, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.66 (t, J=6.9 • Hz, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H)，2.09-2.01 (m, 2H)，1.83 (s，3H)，1.82-1.75 (m, 1H)。 HPLC-1 : Rt=8.2 分鐘，純度=94.1% ; HPLC·2 : Rt=7·9 分 鐘，純度=93.9%。 以類似於實例139之方式製備以下實例。 163861.doc • 285 - 201247627 5plc-i : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.2分鐘，98.8% 7.9分鐘，98.6% lU NMR (500 MHz, MeOD) δ ί 8.03 (s, 1Η), 7.94 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J^63 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.51-4.43 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.01 (m, 2H)，1.83 (s，3H)，1.82-1.75 (m，1H)。 8.08 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=7J, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.57 (d, /=15.6 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.66-4.60 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.07 (dt, J=ll.l, 5.6 Hz, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.77 (td, J=11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.65-2.42 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.96(d，J=14.8Hz，1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 597.2 597.3 1 5 X Y w ^ a?p| V碱3 w噌义 w ί-4 -7： ΓΜ山Γν| 尹通 實例 o 163861.doc -286 * 201247627
Rt(分鐘）， 3LC-2 : ，純度 v « r \ · ^ g甸Φ 犮S Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.09 (s，1H)，8.07 (s, 1H), 7.99 (d，J=8.3 Hz， 2H), 7.74 (dd, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.61 (d, J=\5.6 Hz, 1H), 5.57 (d, /=15.5 Hz, 1H), 5.00-4.94 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.08 (dt, J=U.l, 5.6 Hz, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.83 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.78 (t, /=11.0 Hz, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.81 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.67-2.43 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H)，2.06 (s，3H), 1.98 (d，14.9 Hz，1H)。 8.06 (d，/=8.3 Hz，2H)，7.73 (s，1H)，7.72、(s， 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, 1.2 Hz，1H)，7.40 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.27 (dd， /=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.16 (t, ./=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.14 (dd, /=14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.67 (ddd, /=15.6, 7.6, 6.6 Hz, 1H), 2.59 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.52-2.45 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (td, J=13.3,6.4 Hz, 2H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.93 (m, 1H)，1.61-1.53 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ 611.3 595.4 Λ 七 $ 厂 N-N 名稱 y砩碱11怒 W $4 ψ ^ ^ w lA ^ 實例 OJ 1—^ 163861.doc -287- 201247627 ® ·. Φ <N 二 s ; S ^ s Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.00 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, 7=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, /=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.81 (d, <7=8.2 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.14 (dd5 J=14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.71-2.55 (m, 2H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.01-1.92 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H)。 8.04 (s，1H)，8.03 (s，1H)，8.01 (d，·7=7.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7J, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.59 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.54 (d, /=15.1 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.92-3.83 (m, 1H), 2.96 (t, /=12.1 Hz, 1Ή), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (d, J=13.3 Hz, 1H), 1.41 (d, /=6.2 Hz，3H), 1.14 (d，J=6.4 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 609.4 611.3 Γ 1 〇 N-N V s°： 名稱 1 1_ 3-(4-((4-(1-(4-(2,3-二 甲基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫-1开-苯并 [办]氣呼-6-基)-1//-°比 唑-1-基)曱基)苯甲醯 胺基)丙酸 'j s 2 ^ ^ Y卜in “ 7械1 fn ®- £, A ^ Λ 4耸蝴硇 5
163861.doc -288- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，98.6% 9.0分鐘，92.8% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (dd, J=l.l, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.88 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.58 (d, J=15.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.93-4.89 (m, 1H), 4.13-3.96 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.79 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), i.90 (d, /=14.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.13 (d，J=6.4 Hz，1H)。 ^7.98 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J=13.8 Hz, ^H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.49 (dt, ./=15.2, 7.6 Hz, 2H), 7.21-7.04 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, /=7.8, 4.3 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.35 (d, J=\3.5 Hz, 1H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.04 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.52 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.04-0.91 (m, 1H), 0.71-0.61 (m, 1H), 0.54-0.44 (m，1H)，0.42-0.31 (m，1H)» * LCMS, [M+H]+ 625.3 566.3 5 Jh-m N-l/ 。\ 名稱 砩碱4 t g 3饍s t，武 V 5 ^ ^ S 4¾ s ^ 5； ¢- , ^ 乂 Ι_ί 1〇 ·, OS fj, V ^ Μ ^ ?： 實例 146 A 163861.doc -289- 201247627 i·. Φ CN ，99.0% 92.4% 98.1% 95.3% & ^ s 10.4分鐘 7.1分鐘， 9.1分鐘， 6.8分鐘， 'HNMR(500 MHz, MeOD) δ 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81-7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.5, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.20-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.34 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 4H), 3.05 (dd, J=16.4, 9.9 Hz, 3H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.05 (si, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 0.96 (s, 1H), 0.67 (s, 1H), 0.47 (d, J=8.9 Hz, 1H), 0.40 (s，1H)。* 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.85-7.76 (m, 2H), 7.64 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m，2H), 7.15 (m，2H), 6.88 (t，J=7.9 Hz， 1H), 6.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.75 (dt, 7=13.3, 2.9 Hz, 1H), 4.46 (dt, /=10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 2H), 3.57 (td, J=ll,7, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.45 (dt, J=15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.14-1.94 (m, 7H)，1.83-1.78 (m，1H), 1.77 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 673.3 661.4 1 j ^ 士 J 〇 5 N-N7 s o- N-l/~ X Tm _ί!ϊ __ V ^ ^ f | V S 1!^ ^ w i4 «Λ ψ ^ ^ 146B 146C 163861.doc -290·
201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.3 分鐘，99.2% 8.0分鐘，97.2% 8.3 分鐘，96.1% 8.8分鐘，99.2% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.62 (dd, J-6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, /=4.3 Hz, 1H), 6.60 (d, /=5.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (dt, /=13.3, 3.3 Hz, 1H), 4.44 (dt, /=5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 2H), 3.55 (td, J=11.7, 1.5 Hz, 1H), 3.41 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 4H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79-1.71 (m，1H)。 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80-7.70 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.35 (d, /=13.4 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.04 (d, /=13.6 Hz, 1H), 2.62 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.50 (dt5 J=15.0, 7.5 Hz, 1H), 2.44-2.30 (m, 1H), 2.06 (s5 3H), 2.05-1.97 (in, 2H), 1.80 (s, 3H), 0.97 (dt, J=10.5, 5.4 Hz, 1H), 0.66 (dt, J=9.6, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt, /=9.1, 5.4 Hz, 1H), 0.38 (dt, J=10.8, 5.6 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 625.3 1 637.3 5 V 气七 Λ) 名稱 V ^ ^ J Y试0成，仁 δ A Ψ v 5ϊΙίΙί S 7 ^ ^ δ- ^ 實例 146D 146Ε 163861.doc -291 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : (分鐘），純度 10.5分鐘，98.5% 7.1 分鐘，95.4% 9.5 分鐘，99.6% 6.9分鐘，92.7% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 1 8.14 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.66 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.36 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.04 (d, /=13.5 Hz, 1H), 2.52 (dt, ^=14.9, 7.4 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.04-0.92 (m, 1H), 0.74-0.63 (m, 1H), 0.49 (dt, /=9.1, 5.4 Hz, 1H), 0.40 (dt, ^9.1，5.3Hz，lH)。 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (dd, J=5.5, 4.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.24 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.61 (d5 J=2.9 Hz, 1H), 6.59 (d, /=4.1 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.44 (d, J=\2.4 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 1H). 3.02-2.92 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.39 (qd, J=15.0, 6.9 Hz, 2H), 2.32-2.17 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H)。 LCMS， [M+H]+ 659.3 662.2 5 飞Λ7° \ 〇v，。七 名稱 1 0 ΐ 實例 146F 146G 1 163861.doc •292- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Ht(分鐘），純度 8.2分鐘，97.7% 7.9分鐘，93.7% 8.8分鐘，98.8% 8.3 分鐘，94.8% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.63 (dd, J=7J, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.13 (t, J=7J Hz, 1H), 7.08 (dd, /=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.33 (d, /=13.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 2H), 3.03 (d, /=13.8 Hz, 1H), 2.49 (dt, J=15.0, 7.6 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.69-0.60 (m, 1H), 0.47 (dt, J=8.7, 5.4 Hz, 1H), 0.37 (dt, /=9.4, 5.7 Hz, 1H)。 7.97 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=9.3, 5.2 Hz, 2H), 7.14 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.09 (dd, /=7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.89 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.34 (d, /=13.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.94-3.80 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.03 (d, /=13.5 Hz, 1H), 2.49 (dt, /=15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.66 (dt, /=9.8, 5.0 Hz, 1H), 0.47 (dt, J-9.3, 5.8 Hz, 1H), 0.37 (dt, /=9.4, 5·3 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 680.4 1 623.3 。 N-N 。、。也 士 名稱 2-(2-(3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯 基)-4,5-二氫-2//-螺 [苯并[6][1，4]噁氮呼-3，1’-環丙烧]-9-基)-1//-吼唑-1-基)甲基)苯 曱醯胺基)乙醯胺基） 乙酸 h ^ ^ 5 &- A 寸·'艺肊二硪 實例 146H 146J 163861.doc -293 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.4分鐘，97.8% 8.1 分鐘，96.0% 6.6分鐘，99.8% 7.8 分鐘，97.9% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.61 (dd, /=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.23 (dd, J=S.6, 7.5 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.61 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.75 (dt, /=7.5, 3.4 Hz, 1H), 4.43 (dt, 7=5.9, 3.2 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.55 (td, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.89-2.75 (m, 1H), 2.57-2.33 (m, 4H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.79-1.69 (m，1H)。 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83-7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.14 (t, Hz, 1H), 7.10 (dd, /=7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (t, J-7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=4.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.35 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 3.93-3.80 (m, 4H), 3.73 (t, /=8.7 Hz, 2H), 3.55 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.18 (d, J=21.8 Hz, 9H), 3.04 (4, J=13.6 Hz, IE), 2.48 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 0.97 (dt, J=9.8, 5.0 Hz, 1H), 0.71-0.59 (m, 1H), 0.49 (dt, J=9.0, 5.5 Hz，1H)，0.37 (dt，J=9.2, 5.5 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 626.2 651.4 ! ! 。/°七 ? w 0 V、 N-N S> 名稱 贫賴I 2-(3-((4-(5-(4-(2,3-二 曱基苯氧基)丁醯基)-4,5-二氫-2/f-螺[苯并 [6][1，4]噁氮呼-3，[-環 丙炫]-9-基)-1//-°比0坐-1-基)曱基)苯曱醯胺 基三曱基乙 銨TFA鹽 146M i 146N ! 1
163861.doc •294- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Fit(分鐘），純度 6.2分鐘，99.4% 7_3 分鐘，98.4% 1 9.6分鐘，98.3% 8.9分鐘，97.2% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=53, 4.2 Hz, 1H), 7.49 (d, y=5.1 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.81-4.69 (m, 1H), 4.51-4.39 (m, 1H), 3.94-3.74 (m, 4H), 3.64-3.49 (m, 3H), 3.21 (s, 9H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.40 (td, J=l.\, 2.4 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H)，1.80 (s，3H)，1.79-1.72 (m，1H)。 8.01 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.99-7.93 (m, 2H), 7.89 (d，J=0.6 Hz，1H)，7.61 (dd，J=6.6, 2.9 Hz， 1H), 7.55-7.49 (m, 1H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d，J=7.5 Hz，1H), 6.70 (d，J=8.2 Hz，1H)，5.43 (s, 2H), 4.74 (dt, /=6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.44 (dt, /=11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.54 (td, /=11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.46 (dt, J=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.35 (dt, J=15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H)，1.90 (s, 3H)，1.81-1.69 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ 625.4 561.2 \/ N-N^O TFA' 。、。士 N-NX~~ V >OH So。 名稱 1 擊 ^ 3 ϊ '5 i 1 ® X砩碱_二5s H V碱S嘭蝴頌 d硪键蝴 r^i ®- ri £, i ®- ®- iUti v *Λ Ψ v ㉝喆？键 實例 146P 146Q 163861.doc -295 - 201247627
Φ (N -&S< 2 ί t! 10.0分鐘，97.6% 7.0分鐘，94.9% 9.9分鐘，99.2% 7.0分鐘，97.6% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ i_ 8.20 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.65 (dd, J=6.0, 3.5 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.79 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 3.96-3.79 (m, 2H), 3.57 (td, J=11.4, 1.4 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.48 (dt, /=15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.13-1.94 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.83-1.73 (m，1H)。 _ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.65 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 2H), 6.96 (t5 J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.7 Hz，1H)，6.71 (d, «7=8.2 Hz，1H)， 5.52 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 3.94-3.83 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.58 (td, >11.6, 1.4 Hz, ΓΗ), 3.07 (t, J=6：6 Hz，2H)，2.87-2.76 (m, 1H), 2.55-2.42 (m，1H)， 2.34 (dt, J=15.0, 6.3 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.13-1.95 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.83-1.72 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ 655.1 J 669.3 1 1 〇0%0 七 。^J νΝΛΗ N-NX~~V_^ y a；} 〇<^°ύα 名稱 ^ A S X 5 4 X硇0 W噌t 4 Λ ^ -r (N to— si "M4- V碱S <噌义 w «Λ ψ ^ d硪5 7寺甾 忘&· 3 d：字饍 實例 146R 1 146S
163861.doc -296· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.5分鐘，98.8% 6.9分鐘，96.6% 8.5 分鐘，97.7% 8.2分鐘，95.4% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.87-7.75 (m,2H)，7.65(dd，J=5.6,4.0Hz,lH)，7.53-7.42 (m, 2H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.96 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.78 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.75 (dt, /=13.5, 3.4 Hz, 1H)，4.46 (dt，《7=12.1，3.1 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.57 (td, J=11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.51 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.90 (dd, /=8.2, 6.8 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.16-1.95 (m, 4H)，1.88 (s，3H)，1.83-1.72 (m, 1H)。 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, /=0.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.61 (dd, /=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.94 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.70 (d，J=8.3 Hz，1H)，5.41 (d，J=1.3 Hz，2H)， 4.79-4.69 (m, 1H), 4.50-4.38 (m, 1H), 3.94-3.79 (m，2H), 3.61 (t，J=6.9 Hz，2H)，3.55 (td， /=11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.62 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.45 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 1H), 2.35 (dt, /=15.1, 6.5 Hz, 1H), 2.30-2.16 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.83-1.70 (m，1H)。 LCMS， [M+H]+ 683.0 632.2 If 0 % 力 VN^0H N-t/ h ^0^CI 名稱 w ^ (N A ^ m v 0 5 ^ s b蚪Λ钥7硪 d砩5 7寺缕 rAB- rq己宇饍 實例 146T 146U 163861.doc •297· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.6分鐘，97.9% 8.2分鐘，95.4% 6.3分鐘，93.1% 7.5 分鐘，93.4% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (dt, J=6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=6.8, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 6.94 (t, J-8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.42 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.75 (dt, J=13.6, 3.3 Hz, 1H), 4.44 (dt, /=6.4, 2.8 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.55 (td, J=11.7, 1.7 Hz, 1H), 3.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.45 (dt, /=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.41-2.31 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 5H), 1.82-1.70 (m，1H)。 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.62 (dd, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H) 6.94 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=T.l Hz, 1H) 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J=2.5 Hz, 2H) 4.75 (dt, J=6.0, 3.3 Hz, 1H), 4.45 (dt, J^U.9 2.8 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 4PI), 3.61-3.51 (m 3H), 3.22 (s, 9B), 2.87-2.76 (m, 1Ή), 2.44 (dt /=15.1, 7.5 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.84-1.72 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ 646.3 646.3 Y O % ° V "v、 /-fNH N-N V_/ TFA* Si) 2稱 i v碱s ‘哼h w $4 >Λ (N /—\ tti s #吹嚷—确璨 d硪5孑寺淫β s 3 d字嬙硇 實例 146W 146X oo(ao3wNffiIAI 00 寸)elAIzHl * 163861.doc -298· 201247627 實例146 Υ 2-(2-(4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氮喹 啉-5-基）-1丑-吡唑-1-基）-2-甲基丙醯胺基）乙烷磺酸
HN
〜y^so3H
將1，2-二氫-2-乙氧基-1-喹啉甲酸乙酯（52.0 mg，0.210 mmol)於95%乙醇（0.4 mL)中之溶液及牛磺酸（15.79 mg， 0.126 mmol)於1 N NaOH(0.1 mL)中之溶液添加至正經攪拌 的實例65(10 mg，0.021 mmol)於 95% 乙醇（〇,4 mL)中之溶 液中。在微波反應器中於140°C下加熱反應混合物40分 鐘。濃縮反應物且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 80% A:20% B 至 40% A:60°/〇 B之 18分鐘梯度及 3分鐘 100%_B(A=90°/〇 H2〇/l〇°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (B=90% MeOH/lO% H2O+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化，得到呈白色粉末狀之實例 146(8.2 mg，66。/。產率）。LCMS，[M+H]+=583.5。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.32 (d, /=7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 (br. s, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.68 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 3.89 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62 (t, 163861.doc -299- 201247627 7=6.3 Hz, 2H), 2.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.58 (br. s, 2H), 2.19-2.08 (m, 5H), l.$9 (s, 6H), 1.88-1,74 (m, 5H)。HPLC-1 : Rt=9.9分鐘，純度= 100% ; HPLC-2 : Rt=6.7分鐘，純度= 100%。 實例147 1-(5-( 1-(( 1//-四唑-5-基）曱基）-1^-。比唑-4-基）-3，4-二氫喹 啉-1(2^)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮
步驟A. #-(2-氰基乙基）-2-(4-( 1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-i_基）乙醯胺
向實例 1(100 mg，0.223 mmol)、3_胺基丙腈（23 mg， 0.335 mmol)及許尼希驗（0.117 mL ’ o p mmol)於乙酸乙酯 (2.2 mL)中之部分懸浮液中逐滴添加T3p(i〇7 mg，0.335 mmol)於THF中之溶液。在室溫下攪拌反應物16小時且添 163861.doc -300. 201247627 加水。劇烈攪拌所得混合物1 5分鐘。分離有機層’用飽和 NaHC03，繼而用水' 5%檸檬酸及鹽水洗滌。經無水 NajO4乾燥溶液，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至1 〇〇% 乙酸乙酯：己烷）純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫狀之 標題化合物（108 mg，96%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=500·2。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.65 (s, 1Η), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dt, 7=15.9, 7.9 Hz, 2H), 7.02 (dd, /=13.7, 6.0 Hz, 2H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.55 (dd, /=12.7, 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.64 (t, 7=6.5
Hz, 2H), 2.56 (s, 2H), 2.25-2.11 (m, 5H), 1.95-1.79 (m, 5H)。 步驟 B. 3-(5-((4-(1·(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-吡唑基）甲基）四唑_ι_基）丙腈
在氬氣下向#-(2-氰基乙基）_2·(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁酿基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-吡唑，1·基）乙醯胺 (20 mg ’ 0.〇4 mmol)及吡啶（19 μ]：，0.24 mmol)於DCM(0.4 中之溶液中一次性添加PC15(13 mg，0.06 mmol)且將所 得混合物加熱至回流並維持3小時。將反應物冷卻至室溫 163861.doc 201247627 且添加疊氮化三曱基矽烷mg，0.16 mmol) 〇在室溫下 攪拌所得混合物隔夜且小心地用飽和NaHC03水溶液淬 滅。劇烈攪拌所得混合物15分鐘。分離有機相，經無水 NasSCU乾燥’過濾且濃縮。藉由急驟層析至1〇〇%乙酸 乙醋：己烷）純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題 化合物（17 mg，81%產率）。LCMS，[M+H]+=525.2。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, 7=8.7 Hz, 1H), 7.03 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.95 (t, /=6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H)} 3.78 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.52 (s，2H)，2.24-2.11 (m, 5H)，1.96-1.78 (m，5H)。 實例147 在氬氣下向3-(5-((4-( 1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯基）· 1，2,3,4-四氫喹啉-5·基）-1//-吡唑-1-基）曱棊）-1//-四唑-1-基） 丙腈（1 4.4 mg，0.027 mmol)於 THF(0.3 mL)中之溶液中添 加1 N NaOH(82 pL，0.082 mmol)。在室溫下劇烈授拌所 得混合物1小時。用5%檸檬酸水溶液將反應混合物調節至 pH 3，且用DCM(3次）萃取》經無水Na；jS〇4乾燥合併之有 機層，過濾且濃縮，得到實例147(11.8 mg，90%產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=472·1。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.63 (s, 1Η)，7.44 (s，1Η)，7.22-7.06 (m，3Η)，7.01 (t，《7=7.9 Ηζ， 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, /^8.1 Hz, 1H), 5.72 (s，2H)，3.92 (s，2H)，3.78 (t，《7=7.0 Hz，2H)，2.77 (t，《/=7」 163861.doc -302· 201247627
Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.26-2.07 (m, 5H), 1.95-1.75 (m, 5H)，1.25 (s，1H)。HPLC-1 : Rt=8.9分鐘，純度=99.7% ; HPLC-2 : Rt=7.9分鐘，純度= 100%。 以類似於#-(2-氰基乙基）-2-(4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基） 丁酿基）-1，2,3,4-四風啥琳-5-基）-1 °比°坐_ 1 -基）乙酿胺之方 式製備以下實例。 163861.doc -303· 201247627
163861.doc -304- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 14.4分鐘，96.4% 11.8 分鐘，98.4% 14.2分鐘，98.3% 11.8 分鐘，99.5% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.94-7.79 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.27 (d, J-7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.05 (d, J=m Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.63 (d, J-8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 2H, 2.73 (br. s, 2H), 2.09 (br. s, 5H), 1.75 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 2H), 0.84 (br. s, 1H), 0.42 (br. s, 1H)。* 8.25 (br. s, 1H), 8.08-7.83 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.09 (br. s, 2H), 7.05-6.86 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.59 (d, /=7.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 3.96 (br. s, 4H), 3.80 (br. s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.51 (br. s, 1H), 2.25-2.01 (m, 5H), 1.88 (s, 3H), 1.71 (br. s, 1H), 1.04-0.89 (m, 1H), 0.57 (br. s，1H)。 .【Η+1ΛΙ】 SIADl 寸·§ 寸·ε寸9
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(硪缕饍&-^(^6-(^-1 -^宇-5-(砩-/,-举妒2 ^IBH^fghs^^砩i&-M-ed:4K)s)-e)-z f#ik osi s 163861.doc -305 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 12.0分鐘，98.3% 10.1 分鐘，99.4% 9.9 分鐘，100% 6.8分鐘 ’ 99_8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 8.05 (s, 1H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.35 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 1H), 6.95 (d, /=7.9 Hz, 1H)，6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.58 (s， 2H), 4.12-3.99 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.86 (t, /=6.4 Hz, 2H), 3.14 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.79 (t, 7=6.0 Hz, 2H), 2.17 (br. s, 2H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 1H), 0.99-0.81 (m，1H)，0.51-0.35 (m，1H)。* 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J-8.2 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.50 (s, 2H)，3.21 (s, 2H), 2.73 (t，/=7.0 Hz, 2H)，2.49 (s, 2H), 2.24-2.04 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.86-1.74(m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 66.34 631.3 1 〇 /^s〇3H 尸NH N-h/ y—NH N-l/ 名稱 v ^ ^ δ械 > 皆'呤笱 厶硪β Ξ 7玟 A Β- j珠寺硪 M -r a ®~ ril 4 5 f 粜 實例 CN m in
163861.doc •306· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 14.9 分鐘，100% 12.4分鐘，99.2% 14.4 分鐘，100% 12.0 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52-7.35 (m, 4H), 7.31 (d, J=12 Hz, 1H), 7.22-7.05 (m, 3H), 6.78 (d, /=8.2 Hz, 1H), 6.72 (t, J=8.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.69-4.57 (m, 2H), 4.52 (dt, J=11.9, 4.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.30 (t, J=4.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.01 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.95 (td, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 0.99 (td, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.71 〔dd, J=9.4, 4.6 Hz, 1H)。* 7.99 (s, 1Η), 7.97-7.86 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.22-7.08 (m, 3H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.73 (t, /=8.7 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.65-4.49 (m, 5H), 4.30 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.10 (d, 7=12.2 Hz, 1H), 2.22 (td, J=8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.10 (td,/=7.7, 4.5 Hz, 1H), 0.70 (dd, J=9.5, 4.6 Hz, 1H)。* LCMS, [M+H]+ 656.3 635.3 § w飞 1: ^ °=< ( 〇\\ S〇3h y—NH N-N/ 〇丄 名稱 & O S告淫智 o碱缄A砩怒 A to 0 4 ®-梵 4 ^ ^ ^ ^ ^ 宁械3味寺硪 實例 r—Η iTi 163861.doc -307- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 10.9分鐘，95.0% 11.0分鐘，95.0% 9.7分鐘，98.4% (HPLC-2) NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 7.54-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.19 (br. s, 1H), 7.07 (t, J=7.9 Hz, 1H)，6.81 (d, J=7.5 Hz, 1H)，6.76 (d，J=8.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.34 (br. s, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.84 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 4H), 3_10 (dd，《/=6.7, 5.6 Hz, 4H), 2.91 (t, *7=6.9 Hz, 2H), 2.77 (t，《7=6.3 Hz, 2H)，2.47 (br. s，2H)， 2.32-2.18 (m, 5H), 1.93 (s, 3H), 1.86 (dt, /=13.2, 6.5 Hz，2H)。* 7.81-7.76 (m, 2H), 7.56 (t, ^8.2 Hz, 1H), 7.5〇J 7.45 (m, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71-6.61 (m，2H)，4.40 (s，2H)，3.84 (t，J=5.4 Hz, 2H)， 3.65 (t J=6.7 1¾ 2H), 2.68 J=7.1 1¾ 2H)， 2.55 (t, 7=6.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (dt, 戶 13.1，6.6 Hz, 2H), 1.89-1.72 (m，5H)» ** LCMS, [M+H]+ 721.3 _1 636.4 1 1 HH 卜 名稱 λ ^ i v 4 # ^ v S ^ ^ ^ s械+滅5 ⑼3以 ips . v V ^ S 4 ^ Cl 4 fr-
163861.doc -308- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 10.0分鐘，99.2% 6.9分鐘，99.0% 9.8 分鐘，100% 6.9 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.93 (s, 1H), 7.90 (dt, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.65 (dt, J=12.7, 3.7 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.98-3.84 (m, 2H), 2.91 (dd, /-14.4, 6.4 Hz, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.53-2.33 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H)，1.48-1.32 (m，1H)。* 7.88 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J-7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.67 (t, /=8.1 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.65 (dt, /=7.1, 3.2 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 2H), 3.84 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=\3.6, 6.0 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.52-2.33 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (dd, J=13A, 6.2 Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.49-1.31 (m, 1H) 〇 * LCMS, [M+H]+ 631.3 1 i 645.3 N-N/'~0 V >-nh^S〇3H SO0 。、。也 N_V- y SO3H fo〇 名稱 S ^ ^ Ή 幺二®- v h 5 ίς ^ 2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱 基苯氧基)丁醯基)-2,3, 4,5-四氫-li/-苯并[6]氮 呼-6-基)-1//-°比°坐-1-基) 曱基)苯甲醯胺基)乙烷 績酸 實例 00 in ON 163861.doc -309- 201247627
v .. ·- φ <N ..Pm ^ 89.8% 88.0% '100% '100% si ϊ ^ S窆 ffi ^ αί 8.5分鐘’ 6.7分鐘， 8.7分鐘^ 6.6分鐘1 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.04 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.66 (dd, /=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.94 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.66 (t, /=8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 1H) ° * 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.67 (dd, J=5.8, 3.7 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.79 (dt, J=13.2, 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dt, J=11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.82 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 3.61 (td, J=11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.10 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07, 1.99 (m, 2H)，1.87-1.77 (m，4H)。* •N + <N (N ro VO 5 /^so3h 'NH .。士 1 so3h NH 。'& 厂 N-N X： 名稱 (3-((4-(5-(4-(2,3-二曱基 苯氧基)丁醯基)-2,3, 4,5-四氫苯并[ό][1，4]噁 氮呼-9-基)-1//-〇比唾-1-基)甲基)苯甲醯胺基)甲 炫績酸 2-(3-((4-(5-(4-(2,3-二曱 基笨氧基)丁醯基)-2,3, 4,5-四氫苯并[6][1，4]噁 氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯曱醯胺基)乙 院績酸 § F-H VO f-H
163861.doc •310· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 9.9分鐘，99.3% 6.9分鐘，98.3% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 7.73 (dd, J=l.l, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, /=8.3 Hz, 2H)，7.29 (t，J=7.7 Hz, 1H)，7.25 (dd， /=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.60 (d, J=15.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J=15.6 Hz, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.07 (dt, /=11.0, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.77 (t, /=11.0 Hz, 1H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 1H), 2.67-2.42 (m, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (d, /=14.8 Hz, 1H), 1.50(d，*/=8.1 Hz, 1H)。* 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.93-7.86 (m, 2H), 7.61 (dd, J=5.3, 4.2 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (t, J=8.3 Hz, 2H), 5.52 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.47 (d, /=15.2 Hz, 1H), 4.72 (dt, J=13.6, 3.6 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.87 (dq, /=9.4, 5.1 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 1H), 2.83 (dd, J=19.7, 7.9 Hz, 1H), 2.56-2.44 (m, 1H), 2.43-2.31 (m5 1H), 2.09 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.22 (£1,/=6.2 Hz，3H)，0.91 (d，《7=6.3 Hz，1H)。* LCMS, [M+H]+ 647.1 i 647.5 n-n^O~-<^s〇3H & /^so3h n-i/《y Si 名稱 2-(4-((4-(5-(4-(2,3-二曱 基苯氧基)丁醯基)-2,3, 4,5-四氫苯并[6][1,4]噁 氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯甲醯胺基)乙 炫續酸 硪石4饍 cnT砩碱Ϊ砩怒 V ^ m： ψ ν 實例 CN 163861.doc •311 - 201247627
:Rt(分鐘）， PLC-2 ： ，純度； 100% 99.6% V * s' ·_)制令 9.8分鐘， 6.8分鐘， Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.61 (dd, J=5.3, 4.2 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=6.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J-7.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.48 (d, J=15.1 Hz, 1H), 4.72 (dt, J=7.4, 3.3 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 4H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.5 Hz, 1H)。* 8.09 (s, 1H), 8.07 (d, J=l.l Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7J, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.30 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.26 (dd, /=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.62 (d，戶15.6 Hz, 1H), 5.58 (d，·7=15.6 Hz, 1H)， 4.96 (dt, J=13.1, 3.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.66-4.61 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.67-2.44 (m, 3H), 2.33 (s5 3H), 2.28-2.18 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (d, J=14.8 Hz, 1H)。* LCMS， [M+H]+ 661.4 633.1 so3h -NH s〇3h HN—^^ 5 rS ^ ; V 3稱 mmi ril硇蚴二宇粜 7饍s $嫿 心U»吟—ttu 4 4 ^ ^ ii ^ 0 ^ ^ ^ 艺蚪；t f 1， S
163861.doc -312- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.72 (d, J=l.l Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.27 (dd, /=7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.84-4.78 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.15 (dd, /=14.0, 6.1 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.72-2.45 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (td, J=13.4, 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.99-1.93 (m, 1H)，1.62-1.54 (m，1H)。* 8.02 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (d, /=8.3 Hz, 2H), 7.46 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, /=7.7 Hz, 1H)，7.26 (dd，《7=7.7, 1.1 Hz， 1H), 7.16 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.81 (dt, J=6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.14-3.99 (m, 3H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.14 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.53-2.44 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.92 (m，1H), 1.62-1.51 (m, 1H)。* LCMS, [M+H]+ 631.2 645.2 S〇3h Ο H “ 〇〇 // \ HN--/ & 名稱 辦 Λf 15 S系域 Ή 艺二®- 4 ^ ί f ^ v h 5 ^ ^ W G" ' — tft- Φ巧· S械A S硇韹 '1 ^ g Λ tO Γρ ^ ifi y锺埏f淫 ;h史$键 實例 167 163861.doc -313· 201247627
V .. ·- 4? <N tiS< ..PL, ^ 7 $ r \ - ►I妨令 11.3 分鐘，97.9% 7.2分鐘，98.1% 容容 CO <N rn ro On ON 墙！頫 (N VO οό οό ΓΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 4H), 7.17 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 3.87-3.75 (m, 4H), 3.11 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.65 (br. s, 2H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.07 (br. s, 3H), 1.94-1 _83 (m，2H)。* 8.06-8.12 (2 Η, m), 8.02 (1 Η, d, /=6.38 Hz), 7.40 (2 Η, d, J=8.80 Hz), 7.26-7.33 (2 H, m), 7.10 (1 H, s), 7.06 (1 H, d, J=8.14 Hz), 7.00 (1 H, t, J=7.92 Hz), 6.73 (1 H, d5 J=7.70 Hz), 6.71 (1 H, br. s.), 6.64 (1 H, d, J=8.14 Hz), 3.95 (2 H, t, /=5.39 Hz), 3.79 (2 H, t, J=6.93 Hz), 2.63-2.90 (11 H, m), 2.49 (2 H, t, J=6.05 Hz), 212-2.28 (5 1.79-2.03 (5 H，m)。 LCMS, [M+H]+ 685.3 536.3 1 9、 Vnh^〇h N-r/ So 名稱 _卜举努 T ^ ^ Λ tO ^ v ® ft 3 W ®- (N Ϊ； S ^ V ^ a a饍，硇韹 娜m: ^ B- ^ 爾£ V t f ^ p硪碱淫 S 0 ^ 1 4-^L 1 t 奸_寸（N 實例 00 vo T—H 168 A 163861.doc •314- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 10.7分鐘，97% 10.8分鐘，98% 10.7 分鐘，100% 10.9分鐘，99.1% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (d, J=12 Hz, 1H), 7.21-7.04 (m, 5H), 7.03-6.99 (m，1H)，6.97 (t，J=7.9 Hz，1H)，6.71 (d,y=7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.11-4.89 (m, 4H), 4.13-4.00 (m, 1H), 3.96-3.83 (m, 2H), 3.77-3.61 (m, 3H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.72 (t, J=l.\ Hz, 2H), 2.40 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.77-1.62 (m, 2H)- ! 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, 2H), 7.14 (d, 7=5.6 Hz, 3H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.l Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.82-3.71 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.25 (t, /=7.0 Hz, 3H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 5H), 1.91-1.69 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ 560.2 650.2 5 i% Γ〇γΟΊ〇3Η ό° 名稱 !_ ^ ^ Ci ®7 S cs键，硇 % 孕?t 4 Λ淪,J 土械 4 A A 硝 w _ 實例 168B 168C 163861.doc •315 · 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 1 10.5 分鐘，97.3% 10.5 分鐘，97.5% 1_ 10.4 分鐘，99.3% 10.6 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.33-7.20 (m, 2H), 7.16 (d, J=1A Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.96-3.81 (m, 2H), 3.75 (t, J-7.0 Hz, 2H), 3.57 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.15 (s, 5H), 1.93-1.66 (m, 5H) - * 1_ 7.36 (s, 2H), 7.21 (d, J=36.8 Hz, 5H), 7.02 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.31-5.10 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.81 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.73-3.51 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H)S 2.55-2.45 (m, 3H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.27-2.11 (m, 5H), 1.95 (s，3H), 1.89-1.72 (m, 2H)。 7.36-6.92 (m，8H)，6.72 (d, Hz, 1H)S 6.6^ (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.32-4.17 (m: 1H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.54-3.31 (m, 2H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.97 (m, 3H), 1.83-1.64 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 00 g S〇 W 1:作\ §i x >=z ΐ % 练 ^ ^ ^ κ .4 ^ ^ j ^ V ^ ^ S ^ g ^ —s确… CO 4 ^ ^ ¢. 丨1人^ A 4难ιΛ械 3饍告甾 •4 Η Φΐ 'X ^ ^ % X赫s硪韶 v蚪Λ碱叱 砩3 6·硪 rlj!喊德 es Ί Γτ i-4 ^ ! @ ®- ^ t-4 ^ s v〇 S VO f·^ VO 163861.doc •316· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度； 14.7分鐘，97% N/A 10.6分鐘，97.5% 7.1 分鐘，96.9% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46-7.34 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.03-3.90 (m, 3H), 3.82 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.77-3.64 (m, 1H), 3.64-3.41 (m, 3H), 2.82 (t, /=7.3 Hz, 2H), 2.56-2.41 (m, 2H), 2.32-2.13 (m, 6H), 2.08-1.89 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 2H)。 [7^83 (dt, J=7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 1H), 7.28 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, /=8.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J-7.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (t, /=4.7 Hz, 2H), 3.80 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.77 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.07 (t, /=6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, J=7A Hz, 2H), 2.43 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.96-1.79 (m, 5H)。* LCMS, [M+H]+ 543.1 645.3 ! 。細 X ° 名稱 ⑹-3-(1-(4-(2,3-二曱基 苯氧基)丁醯基)-1，2,3， 4-四氫喹淋-5-基)苯曱 基-3-經基0比洛咬-1-甲 酸酯 2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲 基苯氧基)丁醢基)-1，2, \4-四氫喹啉-5-基)-3-曱基-1//-吡唑-1-基)曱 基)苯甲醯胺基)乙烷磺 酸 實例 168G 168H 163861.doc •317- 201247627 V .· ·- <f? (N ttS< ffi ^ 5 10.8分鐘，99.6% 7.1 分鐘，96.1% 13.1 分鐘，98.3% N/A Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 1_ 7.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.57 (m，1H), 7.53 (t，J=7.8 Hz, 1H)，7.38 (d，J=8.2 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.31 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7J Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 4H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.84 (t, J-7.0 Hz, 2H), 2.44 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.88 (dd, /:16.7,10_0 Hz，5H)。* 7.39 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 6.99 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.26 (dd, J=9.0, 3.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.76 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.09 (s, 9H), 2.83 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.40 (t, /=5.6 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 6H>, 1.S3-4.67 (m, 3H) ° * LCMS, [M+H]+ 1_ 645.3 631.3 1 w -Ve ^ 。=< 〈 名稱 __ 4泣j滅"1 * 1 Μ ^ )> 多 鉍⑻II 實例 168J 168Κ 163861.doc -318·
201247627
Rt(分鐘）， )LC-2 : ，純度； * 98.9% ，98.9% HPLC-1 ： 純度；HI Rt(分鐘） 12.7分鐘 Π .7分鐘 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.11 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.01 (t, J=1.1 Hz, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.74 (d, ^=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.48-6.41 (m, 2H), 6.38 (t, /=2.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, /=6.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.50 (t, J=6.l Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H)。 7.95 (d, J=1A Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.46 (t, >=7.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.38-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.94 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.73 (t, /=2.3 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.60-6.46 (m, 1H), 6.41-6.18 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.20-2.98 (m, 1H), 2.88 (dd, J=13.2, 6.2 Hz, 1H), 2.24 („ 2H), 2.04 (s, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.84-1.59 (m, 3H), 1.58-1.43 (m, 2H)。* LCMS, [M+H]+ 507.2 523.1 ! 2 O SB 乂 ° 名稱 砩， 鍩Μ 4 h ^-((3-(1-(4-(2,3-二曱基 苯氧基)丁醯基)-l，2, 3，4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡咯-1-基)曱基)苯甲酸 實例 168L 168M 163861.doc -319· 201247627
| '.wv ^ ：Z-DldU ： KV | * (m^)m ： i-oiciH N/A 7.7分鐘，97.2% 7.3 分鐘，96.7% 9.3 分鐘 ’ 99.0% I 0 1 X ^.78-7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.21 (m, 3H), 7.19 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.60-6.43 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.03-3.78 (m, 5H), 3.75 (t, J-6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.04 (t, J=6J Hz, 2H), 2.89 (dd, J=13.2, 6.1 Hz, 1H), 2.36-2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.84-1.58 (m, 4H), 1.58-1.44 (m, 1H) ° * 9.19 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 7.41-7.28 (m5 2H), 6.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.77 (t, J=6J Hz, 2H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62-2.44 (m, 2H), 2.13 (dt, J=\2.9, 6.5 Hz, 2H), 2.06 (s，3H)，1.97-1.63 (m，5H)。* LCMS, [M+H]+ | w i Q-°) X>S ° 锥 f工s· Λ ^ ^ v g 2 ^ ^ A 4 5 _ ®- ri A ®： «Λ S $ 娜 X ^ ¥ § v〇 & VO MD(zc^auNns 00 寸)ΉΙ/ΜΖΗ- **to(aoaauNffilAI οο 寸)'aNM ffi- *
163861.doc - 320· 201247627 實例169 3-(3-((4-(4-((2-(2,3-二甲基苯氧基）乙氧基）羰基）-3,4-二 氫-2//-笨并μ][ι，4]噁嗪-8-基比唑-1-基）甲基）苯甲醯 胺基）丙酸
向實例29(13 mg，0.025 mmol)、3-胺基丙酸第三丁醋鹽 酸鹽（4.92 mg，0.027 mmol)及 HATU(10.31 mg，0.027 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之混合物中添加 DIPEA(8.61 μΐ^， 0.049 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時且用DCM稀釋。 用水及飽和NaHC03洗滌溶液，經無水MgS04乾燥，過濾 且濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM中且用TFA(0.5 mL)處 理。在室溫下攪拌反應物1.5小時，且濃縮，得到殘餘 物。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 100% A:0% B 至 40% A:60% B之 10 分鐘梯度及 3 分鐘 100% B(A=90% H20/10°/〇 MeOH+O.l% TFA) ; (B=90o/。MeOH/10% H2O + 0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之實例169(13 mg，85%產率）。LCMS, [M+H]+=599.2。NMR (500 163861.doc -32卜 201247627 MHz，MeOD) δ 8.16 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.71-7.77 (m， 2H), 7.66 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 2H), 7.32 (dd, •7=7.7, 1.5 Hz，1H)，7.00 (t，*7=7.8 Hz, 1H)，6.83 (t，《7=8.0
Hz, 1H), 6.76 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 5.42 (Sj 2H), 4.57 (dd, 7=5.4, 3.9 Hz, 2H), 4.30-4.36 (m, 2H), 4.25 (dd, 7=5.4, 3.6 Hz, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.62 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.63 (t, •7=6.8 Hz，2H), 2.23 (s，3H)，2.12 (s，3H)。HPLC-1 :
Rt=10.1分鐘，純度=96.2% ; HPLC-2 : Rt=9.5分鐘，純度 =96.3% ° 實例170 〇S)-2-胺基-5-(3-氣-4-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1孖-吡唑-1-基）曱基）_5_氟苯曱 醯胺基）戊酸TFA鹽
使用類似於實例169之程序製備實例17〇，例外為用實例 68替換實例29且用〇S>5-胺基-2-(第三丁氧羰基胺基）戊酸 第三丁酯鹽酸鹽替換3-胺基丙酸第三丁酯鹽酸鹽。LCMS， [M+H]+=690.3 » NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.81 (d，
163861.doc •322· 201247627 ^=1.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.17 (br. s, 1H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (t, J=1.2 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.74 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.38-3.52 (m, 3H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.69-1.87 (m, 6H)。HPLC-1 : Rt=7.4分鐘，純度=98.4% ; HpLC 2 : 1^=8.4分鐘，純度=98.3%。 # 實例1 7 1 ($)-5-(3-氣-4-((4-(1-(4_(2,3_ 二曱基苯氧基）丁醯基）_ 1’2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-吡唑基）甲基）·5_氟苯甲醯胺 基）-2-胍基戊酸TFA鹽
使用類似於實例93之程序製備實例
’例外為用實例 1H), 7.01 (t, 7=7.9 Hz, 、[Μ+Η]+=732·4。Ά NMR (500 !Η), 7.68 (dd, J=9.9, 1.6 Hz, 1H), h)5 7.26 (d, 7=4.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H)5 6.70 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 163861.doc -323 · 201247627 2H), 4.35 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (br. s, 2H), 3.78 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.54-3.42 (m, 2H), 2.85 (t? /=6.8 Hz, 2H), 2.50 (br. s, 2H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.13-2.01 (m5 5H), 1.94-1.66 (m，7H)。HPLC-1 : Rt=7.5 分鐘，純度=98.7% ; HPLC-2 : Rt=8.7分鐘，純度=98.2%。 以類似於實例169之方式製備以下實例。
163861.doc 324- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.7分鐘，99.1% 9.2分鐘，99.2% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.44 (ddd, /=15.7, 7.8, 7.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 6.91 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.36 (t, 7=4.8 Hz, 2H), 4.23 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.97-4.02 (m, 4H), 2.87 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.18-2.26 (m, 5H), ^.03 (s, 3H) ° * LCMS, [M+H]+ 1 583.3 d ce a 〇 >< 1 〇 c〇2H 名稱 cn ^ ίέ ^ ^ 了通7步7辑 ψψΜ '1 ^ ®- 色硇磁 Α 1丨硇味硇Β- 實例 (N 163861.doc •325 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.7分鐘，95.5% 9.2分鐘，95.6% 10.1 分鐘，98.0% 9.5分鐘，97.8% 10.1 分鐘，96.2% 9.5 分鐘 1 96.2% NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.34 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 2H), 6.74 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.33-4.38 (m, 2H), 3.96-4.03 (m, 4H), 3.69-3.77 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 2H), 2.71 (t, /=5.7 Hz, 2H), 2.19-2.26 (m, 5H), 2.02 (br. s, 3H)。* 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (ddd, 7=6.5, 2.1, 1.9 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.38 (dd, /=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.24-4.38 (m, 2H), 3.91- 4.02 (m, 2H), 3.60-3.66 (m, 2H), 3.17-3.26 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.14 (dt, J=13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.1 Hz，3H)。 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.39 (dd, J=7,8, 1.4 Hz, IK), 111 (br. s, 1H), 6.86-6.96 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.05 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.26-4.38 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 1H), 2.89-2.98 m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.15 (dq, J=6J, 6.5 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H)，1.92 (s，3H)，1.31 (d，J=6.1 Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ 597.3 611.4 i 597.3 d X X a o o o -X-Y 1_ 0 Vnh co2h 0 NH /K ^ COzH %-m 名稱 i 瘤 $4 ^ ^ 了硇q香7淫 Vi4 '1 ^ ^ ®： δ钟5 S苎茭 aSa硇翹 rA M地味滅®-肊 3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁醯 基)-2-曱基-3，4-二 氫-2//-苯并[6][1，4] 噁嗪-8-基)-1//-吡 唑-1-基)曱基)苯曱 醯胺基)丙酸 2-(3 -((4-(4-^(4-.(2,3 -. 二曱基笨氧基)丁醯 基)-2-曱基-3,4-二 氫-2//-笨并[6][1，4] 噁嗪-8-基)-1//-吡 唑-1-基)曱基)苯曱 醯胺基)乙酸 實例 rn rs
163861.doc -326- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，98.9% 9.6分鐘，98.9% 10.3 分鐘，98.9% 9.6分鐘，99.0% 9.8分鐘，98.2% 9.3 分鐘，96.2% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (dd, /=9.9, 1.8 Hz，1H), 7.63 (br. s, 1H), 7.46 (s，1H), 7.25 (d， /=5.1 Hz, 2H), 7.19 (br. s, IK), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.61 (d, /=1.1 Hz, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 3.76 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.62-3.68 (m, 2H), 2.84 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.44-2.54 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 3H), 1.69-1.87 (m，5H)。 7.86 (d, J=\.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (br. s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.16 (br. s, 1H), 6.96 t, /=7.9 Hz, 1H), 6.61-6.70 (m, 2H), 5.60 (d, ./=1.1 Hz, 2H), 4.06-4.12 (m, 2H), 3.86 (br. s, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 2.81 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.45 (br. s, 2H), 2.08-2.17 (m, 2H), 2.05 (br. s, 3H), 1.65-1.85 (m，5H)。 8.00 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.39 (1 H, dd, /=7.91, 1.53 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.05 Hz), 7.28 (1 H, s), 7.23 (2 H, t, J=7.9l Hz), 6.87-6.96 (3 H, m)3 6.66 (2 H, dd, J=7.91, 3.19 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.26-4.31 (2 H, m), 3.92-3.99 (4 H, m), 3.43-3.47 (2 H, m), 2.89 (2 H, t, /=7.07 Hz), 2.52 (2 H, t, J=6.52 Hz), 2.12-2.19 (2 H，m)，2.10 (3 H, s)，1.93 (3 H，s)。 LCMS, [M+H]+ 647.3 1 633.2 612.3 •O a X Pi κ X σ ch2 ch2 o -X-Y hn-V'C〇2H F s Λ Ύ 〇 r xz 工z V 名稱 麵1 t s- A，呤饍 ^ i丨硪溱7 B- r0 Ci卜减杳— i { 4 系 S' Φ㈣以 t X，呤键 占' 鳕劊訾ί4 A Ci卜减孕“ 3-(3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁醯基)-3,4-二氫-2H-笨并[ό][1，4]噁 。秦-8-基)-1 Η-吡唑-1-基)甲基)苯基)腺 基)丙酸 實例 VO 1-H 1 ( 177 A 163861.doc - 327- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，98.3% 9.3 分鐘，98.4% 11.3 分鐘，98.9% 10.3 分鐘，97.2% 12.1 分鐘，97.8% 8.1 分鐘，97.0% ΓΗ NMR (500 MHz, MeOD) δ i 8.01 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.39 (1 H, dd, /=7.77, 1.39 Hz)，7.34 (1 H，d，《7=9.16 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.22-7.28 (2 H, m), 6.86-6.96 (3 H, m), 6.66 (2 H, dd, J=7.91, 2.91 Hz), 5.31 (2 H, s), 4.28 (2 H, t, /=4.99 Hz), 3.93-3.99 (4 H, m), 3.92 (2 H, s), 2.88 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.15 (2 H, dq, J=6.66, 6.47 Hz), 2.10 (3 H, s), I. 92 (3 H，s)。 8.04 (1 H, s), 7.94-7.99 (2 H, m), 7.89 (1 H, s), 7.43-7.52 (2 H, m), 7.22 (1 Η, d, J=1.39 Hz), 7.09 (1 H, br. s.), 6.92 (1 H, t, J=7.91 Hz), 6.65 (2 H, t, /=8.60 Hz), 5.42 (2 H, s), 4.24 (2 H, t, J=4.99 Hz), 3.96 (2 H, t, J=5.83 Hz), 3.89-3.94 (2 H, m), 2.89 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.12-2.19 (2 H, m), 2.09 (3 H, s), I. 92(3 H，s)。 8.06 (1 H, s), 7.91 (1 H, s), 7.87 (1 H, s), 7.83 (1 H, d, J=7.21 Hz), 7.40-7.48 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, 7=1.39 Hz), 7.11 (1 H, br. s.), 6.93 (1 H, t, /=7.77 Hz), 6.66 (2 H, t, J=-6.80 Hz), 5.42 (2 H, s), 4.52 (2 H, s), 4.26 (2 H, t, /=4.86 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.83 Hz), 3.90-3.95 (2 H, m), 2.84-2.91 (2 H, m), 2.27 (3 H, s), 2.13-2.19 (2 H, m), 2.10-2.13 (3 H, m), I. 94 (3 H，s)。 LCMS, [M+H]+ 598.2 540.3 633.2 cl X <ύ 〇 c? X w - o ο o -X-Y s 0i j x^° P s* 〇、c〇t〇 olo Ύ 名稱 2-(3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁酿基)-3,4-二氮-2//-苯并[6][1，4]噁 D秦-8-基)-1·ί/·° 比嗤_ 1-基)曱基)笨基)脲 基）乙酸 ，•丨饍、丨5字： j! 4 硇碱鲈岢毽 kmu 午峰A ^普V _ 實例 177Β 177C 177D
163861.doc -328- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.9分鐘，98.3% 8.1 分鐘，98.9% 10.2分鐘，94.9% 9.5分鐘，94.5% 10.2 分鐘，97.2% 9.5 分鐘，96.3% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 2H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.21 - 7.04 (m, 1H), 6.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.62 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.33 - 4.23 (m, 2H), 3.97 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 3.81 (t，J=6_3 Hz，2H)，3.13 - 3.03 (m, 2H)， 2.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19 -2.12 (m，2H)，2.11 (s，3H)，1.94 (s，3H)。 7.89 (1 H, s), 7.72-7.77 (2 H, m), 7.40-7.47 (2 H, m), 7.22 (1 H, d, /=1.39 Hz), 7.10 (1 H, br. s.), 6.93 (1 H, t, /=7.91 Hz), 6.66 (2 H, t, /=8.05 Hz), 5.40 (2 H, s), 4.25 (2 H, t, /=4.86 Hz), 3.97 (2 H, t, /=5.96 Hz), 3.90-3.95 (2 H, m), 3.63 (2 H, t, J=6.94 Hz), 2.89 (2 H, t, 7=7.07 Hz), 2.63 (2 H，t，/=6.80 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.12-2.19 (2 H, m), 2.10 (3 H, s), 1.93 (3 H，s)。 8.04 (1 H, s), 7.89 (1 H, s), 7.78-7.83 (2 H, m), 7.42-7.49 (2 H, m)，7.22 (1 H，d，J=1.39 Hz)， 7.11 (1 H, br. s.), 6.93 (1 H, t, J=7.77 Hz), 6.66 (2 H，t，*7=7.35 Hz), 5.42 (2 H, s)，4.25 (2 H，t，/=4.86 Hz)，4.10 (2 H，s)，3.97 (2 H，t， /=5.96 Hz), 3.90-3.94 (2 H, m), 2.89 (2 H, t, /=6.94 Hz), 2.28 (3 H, s), 2.12-2.19 (2 H, m, /=6.66, 6.45, 6.35, 6.35 Hz), 2.11 (3 H, s), 1.93(3H，s)。 LCMS, [M+H]+ 647.5 611.5 597.4 € oi <υ <υ P? X a o o 〇 >< 幽 X V： 名稱 A M硪碱噼訾嫿 3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁醯 基)-6-甲基-3,4-二 氫-2//-苯并问[1，4] °惡°桊-8-基)-1 //-0比 士·1-基)曱基)苯曱 醯胺基)丙酸 ,r—i s 5 4 5 s ®- 〇 ®- a ^ ^ 實例 177Ε i 177F 177G 163861.doc -329- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : 和(分鐘），純度 11.6 分鐘，99.1% 10.6分鐘，98.6% 12.4分鐘，99.2% 8.3 分鐘，97.6% 12.4分鐘，98.2% 8.3 分鐘，98.3% 'HNMR(500MHz, MeOD) δ 8.00 (1 H, s), 7.93 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.74 (1 H, dd, J=9.71, 1.39 Hz), 7.37 (1 H, dd, /=7.77, 1.39 Hz), 7.26 (1 H, br. s.), 6.86-6.95 (2 H, m), 6.65 (2 H, t, J=7.91 Hz), 5.58 (2 H, d, 7=1.39 Hz), 4.27 (2 H, t, J=4.99 Hz), 3.95 (4 H, dt, J=8.95, 5.38 Hz), 2.89 (2 H, t, /=6.94 Hz), 2.12-2.18 (2 H, m), 2.09 (3 H, s), 1.91 (3H，s)。 7.99 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.69 (1 H, dd, J=9.85, 1.53 Hz), 7.36 (1 H, dd, /=7.77, 1.39 Hz), 7.27 (1 H, br. s.), 6.86-6.95 (2 H, m), 6.65 (2 H, dd, /=7.63, 3.19 Hz), 5.58 (2 H, d, /=1.39 Hz), 4.50 (2 H, s)5 4.27 (2 H, t, J=4.86 Hz), 3.95 (4 H, dt, /=10.61, 5.38 Hz), 2.84-2.91 (2 H, m), 2.15 (2 H, dq, /=6.66, 6.47 Hz), 2.10 (3 H, s), 1.91 (3 H, s)。 7.96 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (dd, J=10.5, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, /=7.7, 1.2 Hz，1H), 7.33 - 7:20 (m，1甘)，6:92 (t， Hz, 1H), 6.88 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 5.56 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.26 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.80 (t, J=6.5 Hz, 2H)，3.07 (t，J=6.6 Hz，2H), 2.88 (t，/=7.0 Hz, 2H)，2.19 - 2.12 (m，2H)，2.10 (s，3H)， 1_91 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ g (N VO (N 戔 VO s K ffi P? X P o 〇 o °γ〇 A Y ，工n χγ^·。 Λ V CO s Ιγ?·。 A y 減rA邊4 °f确智 A dh ^ Ψ Λ ^ c, cs l· S ^ Λ ®- Him! fkm a乜卜.S嘹二 g r-
163861.doc •330- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.5 分鐘，97.5% 9.8分鐘，96.5% 10.5 分鐘 > 98.3% 9.8分鐘，97.4% 11.2分鐘，92.9% 8.0分鐘，93.3% ΐ NMR (500 MHz，MeOD) δ 7.99 (1 H, s), 7.83 (1 H, s), 7.78 (1 Η, s), 7.60 (1 Η, dd, J=9.85, 1.53 Hz), 7.36 (1 H, dd, /=7.77, 1.66 Hz), 7.26 (1 H, br. s.), 6.86-6.96 (2 H, m), 6.65 (2 H, t, J=7.07 Hz), 5.57 (2 H, d, J=1.66 Hz), 4.26 (2 H, t, /=4.86 Hz), 3.95 (4 H, ddd, J=9.99, 5.41, 5.13 Hz), 3.63 (2 H, t, /=6.80 Hz), 2.89 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.60-2.67 (2 H, m), 2.12-2.19 (2 H, m), 2.10 (3 H, s)，1.91 (3H，s)。 8.00 (1 H，s)，7.84 (2 H，s)，7.65 (1 H，dd, /=9.85, 1.53 Hz), 7.37 (1 H, dd, /=7.77, 1.39 Hz), 7.27 (1 H, br. s.), 6.85-6.95 (2 H, m), 6.62-6.68 (2 H, m), 5.58 (2 H, d, J=1.39 Hz), 4.27 (2 H, t, /=4.86 Hz), 4.10 (2 H, s), 3.91-3.99 (4 H, m), 2.89 (2 H, t, J=7.07 Hz), 2.12-2.18 (2 H, m)，2.09 (3 H，s)，1.91 (3 H，。 8.17 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 7.41 (1 Η, dd, /=7.77, 1.39 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.27-7.34 (2 H, m), 7.24 (1 H, t, /=7.77 Hz), 6.88-6.95 (3 H, m), 6.66 (2 H, dd, J=7.77, 4.99 Hz)} 5.38 (2 H, s), 4.28-4.32 (2 H, m), 3.93-3.98 (5 H, m), 3.61-3.65 (2 H, m), 2.98 (2 H, t, J=6.10 Hz), 2.85-2.90 (2 H，m)，2.15 (2 H,五重峰， /=6.59 Hz)，2.11 (3 H，s)，1.93 (3 H，s)。 LCMS, [M+H]+ 650.1 ! m 648.2 <1 a K a ffi o o o o > ή, A g, (〇 S xz xz 铢 Φ ? “嚷♦械 V辦5宕ΐ 5 K ^ >1 ^ ^ d Λ ^ ^ S ^ rA CS 卜 S 嗲二 吁人g 士硪硪 d Λ ^ ^ ^ 卜 卜 163861.doc •331 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.7分鐘，99.3% 9.0分鐘，98.6% 7.3 分鐘，99.6% 8.6分鐘，98.1% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 1_ 8.11 (1 H, s), 7.88 (1 H, s), 7.86 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=9.79, 1.65 Hz), 7.43 (1 H, d, /=7.48 Hz), 7.21 (1 H, br. s.), 6.90-7.00 (2 H, m), 6.62-6.73 (2 H, m), 5.62 (2 H, d, J=1.32 Hz), 4.27 (2 H, br. s.), 3.93-4.02 (4 H, m), 3.88 (2 H, t, J=6.60 Hz), 3.60 (2 H, t, J=6.7\ Hz), 3.26 (9 H, s), 2.94 (2 H, t, J=6J\ Hz), 2.14-2.24 (2 H, m, J=6.60, 6.38, 6.27, 6.27 Hz), 2.00-2.14 (3 H, m), 1.86 (3 H, br. s.) » 8.15 (1 H, s), 7.97 (1 H, s), 7.78-7.83 (2 H, m), 7.51-7.55 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J=7.70 Hz), 7.24 (1 H, br. s.), 6.91-7.00 (2 H, m), 6.64-6.73 (2 H, m), 5.47 (2 H, s), 4.29 (2 H, br. s.)5 3.99 (4 H, t, J=4.84 Hz), 3.87 (2 H, t, J=6.05 Hz), 3.59 (2 H, t, J=6.71 Hz), 3.25 (9 H, s), 2.95 (2 H, t, J=6.60 Hz), 2.19 (2 H，五重峰， /=6.27 Hz), 2.09 (3 H, br. s.), 1.89 (3 H, br. s.)。 7.90 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J=8；2 Hz, 1Ή), 7. W (t, J=7.9 Hz, 1H>, 7.06 - 6.96 (m, 1H), 6.94 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.29 (s, 4H), 4.00 - 3.86 (m, 4H), 2.83 (d, /=19.4 Hz, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 5H), 1.93- 1.79 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ 1 rn 2 3 o 寸· s d κ X pi a X σ 〇 o 〇 — >< )丄< HZ )=° xz P | 练 4： 'J f 3 5 h 碱，丨4 s呤良筚蝴 ^ ^ ^ ο 了 s «ί鲈寺饍^ i ^ ί 4 ® 丨硇珠硇 οή瘤辦 S- Tf ^ ^ ^ 享為碎咿ΐ s $ A S A硪蝥 巧1丨硇珠蝴®-遂 ¥ |ε σ 卜 rs ΨΤ^
163861.doc •332- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，99.0% 10.0分鐘，98.8% 10.6分鐘，91.2% 9.8分鐘，97.0% 10.5 分鐘，97.7% 9.8分鐘，98.0% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.11 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.44 (d, J=1A Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.34 - 4.19 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 2.92 (t, /=5.8 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.12 -1.97 (m，3H)，1.97 - 1.69 (m，3H)。 9.13 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, 7=0.6 Hz, 1H)，7.40 (d，J=1 ·9 Hz，2H)，7.38-7.30 (m， 2H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=14.3, 7.6 Hz, 2H), 6.50 (t, /=5.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.81 (d, /=5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.15 (s，3H)，2.05 (五重峰，J=6.7 Hz，2H)，1.98(s,3H)。** 8.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (d, /=0.6 Hz, 1H), 7.43 (br. s., 1H), 7.35 (dd, J=7.S, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=14.0, 7.9 Hz, 2H), 6.32 (br. s., 1H), 5.29 (s, 2H), 4.32 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 2.78 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.15 (s, 3H)，2.05 (五重峰，《/=6.7 Hz，2H)，1.98 (s， 3H)。** LCMS, [M+H]+ 526.3 ! 650.3 648.3 d a κ cx O 〇 o -X-Y V 2工 o乂 i 4 H 名稱 n ^ ^ 4 S-硇珠硇B- 2-(3-(3 -氣-4-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二 氫-2i/-苯并[6][1,4] 噫嗪-8-基)-1//-°比 嗤-1-基)甲基)-5-氟 苯基)脲基)乙酸 3-(3-(4-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-3,4-二乳-2//-苯并[6][1，4]噁 嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)-3,5-二 氟笨基)脲基)丙酸 實例 177S 177T 177U 163861.doc - 333 - 201247627
v .. <5? (N ^ 3- ? S ^ 12.0分鐘，95.9% 10.9 分鐘，91.6% 10.2分鐘，96.5% 9.6分鐘，95.5% 12.5 分鐘，97.7% 8.3 分鐘，96.0% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 1_ —vd Ν。一： ——r- ·> 〇 劳i 63旦启 寸 VO l〇 m 卜 〇 m oo cn c 〇〇 〇〇 卜 VO 寸 sii/ — 8.01 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.91 (dt, /=19.1, 7.9 Hz, 2H), 6.69-6.63 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.28 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H)3 2.92-2.85 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.15 (五重峰，•/=6.5 Hz，2H)，2.09 (s, 3H)， 1.91 (s，3H)。 8.00 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 HzJ 2H), 7.37 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 6.97-6.85 (m, 2H), 6.71-6.63 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.2« (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.^0-3.91 (m, 4H), 3.80 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.5 Hz， 2H)，2.94-2.83 (m，2H)，2.15 (五重峰，，/=6.5 Hz，2H)，2.10 (s，3H)，1.98-1.87 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ 594.3 633.3 669.3 s ffi ffi K k ffi ffi a Ο o o >< 1 4 _)=>, hn-V-s〇3H F 练 3,5-二氣-4-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二 氫-2//-苯并[6][1，4] 噁嗪-8-基)-1//-。比 唑-1-基)曱基)苯甲 酸 i谱械 3 h史4呤笆 ^ Φ ^ φ ψ 11 ^ S砩寸„二:¾又硪 4 B~ a S工硪绪 4 Μ硇味硇g 2-(4-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁醯 基 >3,4-二氫-2i/-苯 并[6][1，4]噁嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基） 曱基)-3,5-二氟笨曱 醯胺基)乙烷磺酸 177V 177W 177X ' Ί 163861.doc •334· 201247627
HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.2分鐘，99.3% 10.3 分鐘，96.2% 16.9分鐘，85.3% 8.6分鐘，97.8% v〇 〇〇 od On 0\ 墩墩 〇*Ν r~H ο ο ψ ·Η *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.37 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (br. s„ 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.65 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.28 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.99-3.93 (m, 4H), 2.89 (t, J=7A Hz, 2H), 2.15 (五重峰，•/=6_5 Hz，2H)，2.09 (s，3H)， 1.91 (s，3H)。 7.92 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 fm, 1H), 6.91 (t, J=l.l Hz, 1H), 6.87 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7.9 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.24 (t, /=5.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.80 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.87 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.90 (s, 3H)。 7.95-7.88 (m, 3Η), 7.83 (s, 1Η), 7.36 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 7.26 (br. s., 1H), 6.96-6.84 (m, 2H), 6.64 (t, 7=8.6 Hz, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.25 (t, /=4.7 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 3.63 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68-2.59 (m，2H)，2.15 (五重峰，J=6.5 Hz，2H)， 2_09(s，3H), 1.90(s，3H)。 LCMS， [M+H]+ 562.2 703.2 667.2 s c? a o o o -X-Y °γ〇 Cl 厂 so3h )=\ HN—7 Cl 名稱 . i-4 ^ ®-’J饍$ _呤械 ^ h <n ^ ^ ns! Ύ Φ f\ 11 Λ 孓埏 '二々a 4 1砩味硇®-齧 2-(3,5-二氣-4-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并[W [1，4]噁嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯 甲醯胺基)乙烷磺酸 Imii limh 實例 177Y 177Z 177AA sQp-ossaNHIAIOOS) eszKl ** to(rnIuauNffiJAI 00 寸)'Hszffi- * 163861.doc - 335 - 201247627 實例178 2-(3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-3,4-二氫-2//-苯并[办][1，4]噁嗪-8-基）-1开-«比唑-1-基）甲基）苯曱醯胺基）乙 烧項酸
向實例10(15 mg，0.029 mmol)、2-胺基乙烷磺酸（3.9 mg，0.031 mmol)及 HATU( 11.9 mg，0.031 mmol)於 DMF(285 μΙ〇 中之混合物中添加 DIPEA(9.97 μι，0.057 mmol)。在室溫下授拌所得混合物2小時。此後，用飽和 NaHC03淬滅反應混合物且用DCM萃取。經無水MgS04乾 燥有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC!(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，3〇x 100 mm ;自 100% A:0% B 至40% A:60°/〇 B之10分鐘梯度及3分鏵100% B(A=90% H20/1〇% MeOH+O.l% TFA) ； (B=90°/〇 Me〇H/10% H2O+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到實例178(7 mg，39%產率）。LCMS，[M+H]+=633.3。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.66 (t, /=7.5 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.30 (t, 7=5.0 Hz, 163861.doc - 336- 201247627 2H), 3.92-4.01 (m, 4H), 3.81 (t, /=6.4 Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.89 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.12-2.19 (m, 2H), 2.10 (s，3H)，1.93 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=ll.〇分鐘，純度 =99.6% ; HPLC-2 : Rt=7.8分鐘，純度=99.60/〇。 實例179
(3-氣-4-((4-(l-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四 氫啥琳-5-基）-1//-°比。坐-1_基）曱基）-5-氟苯曱醢胺基）曱燒項酸 CI
使用類似於實例178之程序製備實例179，例外為用實例 68替換實例10且用胺基甲烷磺酸替換2-胺基乙烷磺酸。 LCMS，[M+H]+=669_l。NMR (500 MHz，MeOD) δ 7.88 (s, 1Η), 7.70 (dd, 7=10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (s5 1H), 7.45 (s, 1H), 7.13-7.22 (m, 3H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=17.2, 7.8 Hz, 2H), 5.59 (d, J=l-4 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.89 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.52 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.06-2.15 (m, 5H), 1.77-1.85 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=i2.4分鐘，純度=99.8% ; HPLC-2 : Rt=8.0分鐘，純度=99 5〇/〇。 以類似於實例178之方式製備以下實例。 163861.doc • 337· 201247627
(N
HPLC-l ： Rt | (分鐘)* 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.1 分鐘，99.9% 7.8分鐘，99.9% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, /=7.2 Hz, lh), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.40 (dd, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.66 (dd, J=7.6, 3.8 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.53 (br. s, 2H), 4.30 (t, J=4.96 Hz, 2H), 3.93-3.99 (m, 4H), 2.88 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.12-2.18 (m，2H)，2.11 (s, 3H)，1.94 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 619.2 P? > ch2 -X-Y 〇 、S03H T h去ί械努 δ V ^ ^ Α3 3智甾 實例 §
163861.doc 338· 201247627
(N ftW； ·· 由A 由念者S 11.6分鐘，99.8% 8.1 分鐘，99.8% 11.5 分鐘，100% 8.1 分鐘，99.6% 9.1 分鐘，98.6% (HPLC-2) *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, /=8.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J=7.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.54-4.59 (m, 2H), 4.52 (br. s, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 4.24-4.28 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H)，2.22 (s, 3H)，2.13 (s，3H)。 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.30 (dd, J=7.8, 1.49 Hz, 1H), 6.99 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.84 (t, /=8.1 Hz, 1H), 6.76 (t, J=7.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.54-4.58 (m, 2H), 4.31-4.35 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.80 (t, J=6A Hz, 2H), 3.07 (t, J=6.48 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12(s, 3H)。 10.33 (s, 1H)，8.35 (s，1H)，8.24 (s, 1H)，8.09 (s， 1H), 7.97-7.88 (m, 4H), 7.82 (dd, 7=8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, 7=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J-7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, /=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=15.2, 7.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.49 (dd, J=5.4, 3.8 Hz, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.23 (dd, /=5.4, 3.9 Hz, 2H), 3.89-3.83 (m，2H)，2.20 (s，3H)，2.08 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 621.2 635.1 733.2 > o o o -X-Y o so3H ! so3h J '才 名稱 '1 A械I $硪资 0 ^ , 6-v ^ «1 g g 李械又S ;谱 cn 4 ^ £, 5 »- ji通ig键 mm A 虢洙S Ί ^ ^ ^ X ^ CN CN 〇〇 ^ v!T <N Ό ^ ^ 3 ^ Hmt 厶砩砩巴&饍 4 6·燄味3 6- 實例 00 s 1—^ m 00 163861.doc -339- 201247627 HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.9 分鐘，100% 8.7分鐘，99.8% 12.8分鐘，95.4% 8.4分鐘，99.8% 13.9分鐘，99.2% 8.9分鐘，98.7% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.89-7.78 (m, 4H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.36 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (t, [)=7.9 Hz, 1H)，6.87 (t，·7=8·0 Hz，1H)，6.80 (d， /=14.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.60 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 2H), 4.40-4.34 (m, 2H), 4.29 (dd, J=5.4, 3.8 Hz, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ° 8.49 (s, 1H), 8.39 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.36 (ddd, /=8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.05 (dd, /=7.6, 5.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H), 4.71-4.67 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 4H), 3.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m，2H)，2.50 (s，3H), 2.32 (s, 3H)。 8.32 (d, ·7=1·9 Hz，2H)，8.11 (s，1H)，7.92-7.9d (m, 4H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.83-7.86 (m, 1H), 7.80 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 1H), 6.86-6.95 (m，2H), 6_66 (d，·7=4.4 Hz，2H), 5.47 (s, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 4H), 2.84-2.92 (m, 2H), 2.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.10 (s，3H)，1.92 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 683.2 cn s cn CO X |> 1 〇 s ίΝ s § (/) XX, § W ά: 。\ ba, oX〇 Ύ 镩 卜 乂省|氣 cn 〇〇 g- V J ^ ^ w A S i ^ 士辦辦色及键 ^ s 1J —味 v Ι^ΐξΙ rn ¢¢1 · ^ :r 5 3刮淫 》if械兩爻键 織g S t 5 d刮绪 δ % 00
163861.doc -340· 201247627
HPLC-l ： Rt (分鐘)’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘）’純度I 12.1 分鐘，100% 8.4分鐘，99.1% 11.7分鐘，99.9% 8.0分鐘，99.6% 11.8 分鐘，99.9% 8.0分鐘，99.9% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ i 8.51 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.31-8.27 (m, 2H), 8.25-8.20 (m, 2H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.93-7.85 (m, 2H), 7.80 (dd, J=l.l, 1.4 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.31 (dt, J=11.7, 8.0 Hz, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.39-4.32 (m, 4H), 3.28 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58-2.52 (m，2H), 2.50 (s，3H)，2.32 (s，3H)。 8.12 (s，1H), 8.01 (s，1H)，7.89 (s, 1H)，7.85 (d， /=7.5 Hz，1H)，7.43-7.50 (m，21-1)，7.40 (dd， /=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (br. s, 1H), 6.86-6.97 (m, 2H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.51-4.56 (m, 2H), 4.28-4.37 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 1H), 2.80-3.00 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.32(d,J=6.1 Hz,3H)。 »N r> Λ f> I «\ _, 〇〇 〇〇-w 〇〇 S ^ ^ (N II ά 〇芩^旦 巨污3在口·奋 ώ κ G N d Λ 。 ooS»—.ir>(Nr〇(NfN2C LCMS, [M+H]+ 681.3 i 633.3 647.3 K <υ <υ > (N u ch2 1 1 I ! ch2 -X-Y so3h 。0 0 s〇3H ! 〇 V-NH \L_/ S03H 名稱 4 15 d:寺甾 午i4硇巴；饍 C硪®-味S ®- 3 瘤 3 4 2 v h疗备—逼 S； i-4 ^ S ^ ^ A A械硇硪蝥 實例 00 00 S 163861.doc -341 - 201247627 實例190 2-(3-氣-4-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）T 醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1好-»比唑-1-基）甲基）-5-氟苯甲醯胺基）乙烷
續酸 CI
使用類似於實例178之程序製備實例190，例外為用實例 173 替換實例 10。LCMS，[Μ+Η]+=683·2 » NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 (s, 1H), 7.64 (dd, 7=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (br. s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (d, J=5A Hz, 2H), 7.18 (br. s, 1H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, /=8.0 Hz, 2H), 5.58 (d, J=1.3 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.79 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 3.73 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.80 (t，·7=6·8 Hz，2H)，2.45 (br. s, 2H)，2.11 (五重峰， /=6.2 Hz，2H)，2.05 (s，3H)，1.66-1.83 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=12.1分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : R:.t=8.1分鐘，純度 =99.5%。 實例191 3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫噎 琳-5 -基）-1 °比°坐-1-基）甲基）-iV· (2-脈基乙基）苯曱酿胺 163861.doc •342· 201247627 Ο
步驟 Α. 2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基笨氡基）丁醯基 四氫喹啉-5-基）-1丑-吡唑-1-基）甲基）苯甲醯胺基）乙基胺基 甲酸第三丁酯
使用類似於#-(2-氰基乙基）-2-(4-(1_(4·(2,3_二甲基苯氧 基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉^-基卜丨仏吡唑_丨_基）乙醯胺 之程序製備標題化合物’例外為用實例95替換實例1且用 2 -胺基乙基胺基曱酸第二丁 §曰替換3 -胺基丙腈。l CMS， [M+H]+=666.4 ° 步驟B. iV~(2-胺基乙基）-3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁 酿基）-1，2,3,4 -四氫啥淋-5-基）-1H-。比。坐_ι_基）甲基）苯甲 醯胺 •343- 163861.doc 201247627 Ο
使用類似於1-(5-(3-(胺基曱基）苯基）._3,4_二氫啥琳· 1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 -1-酮之程序製備標題化 合物，例外為用2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）曱基）苯曱醢胺 基）乙基胺基甲酸第三丁醋替換3-(1-(4-(2，3-二曱基苯氧基） 丁醯基）-1，2,3,4·四氫喹啉-5-基）笨甲基胺基甲酸第三丁 酯。LCMS，[Μ+Η]+=566·3。NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89-7.73 (m, 2Η), 7.65 (s, 1H), 7.56-7.410 (m, 3H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.17 (br. s, 1H), 6.96 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71- 6.59 (m，2H), 5.43 (s，2H)，3.86 (br. s，2H)，3.74 (t，·7=6.8
Hz, 2H), 3.50 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.12 (dt, /=12.4, 6.3 Hz，2H)，2.03 (s，3H)，1.85-1.75 (m，2H)，1.74 (s，3H)。 實例191 使用類似於實例90之程序製備實例191，例外為用ΑΤ-(2-胺基乙基）-3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_ι，2,3,4· 四氫喹啉-5-基）-1//-°比唑-1-基）曱基）苯甲醯胺替換1-(5-(1- 163861.doc •344· 201247627 (3-胺基苯甲基）-1//-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-扣 (2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮。LCMS，[M+H]+=608.3。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 1H), 7.81-7.75 (m, 1H), 7.65 (br. s，1H)，7.56-7.42 (m，3H)，7.29-7.08 (m，3H)，6.96 (t，J=7.9 Hz，1H)，6.71-6.60 (m，2H)，5·43 (s，2H)，3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.45. 3.37 (m, 2H), 2.80 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.71 (s> 3H)。HPLC-1 : Rt=8.2分鐘，純度=95.0% ; HPLC-2 :
Rt=10.0分鐘，純度=96.0%。 實例193 1-(5-(1-(3-(1/ί-四 〇坐-5-基）苯曱基）-lif-n比。坐·4_基）_3,4_二 氫喹啉-1(2开)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-丨_酮
使用類似於實例147之程序製備實例193，例外為用實例 95替換實例卜 LCMS，[Μ+Η]+=548·3。NMR (4〇〇 MHz， CDCI3) δ 7.93 (s，1H)，7.86 (d，/=7.1 Hz, 1H)，7.59 (s 1H) 163861.doc - 345 - 201247627 7.46 (s, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.13 (s, 2H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.29-2.08 (m, 5H), 2.03-1.79 (m, 5H)。HPLC-1 : Rt=9.7分鐘，純度=94.9% ; HPLC-2 : Rt=8.8分鐘，純度=96.8%。 實例194 3-((4-( 1-(4-(2,3 -二甲基苯氧基）丁醯基）_i，2,34-四氫啥 啉基）-1//-吡唑-1·基）甲基）苯基膦酸
V〇h 步驟A· 1-(5-(1-(3-漠笨甲基）·17/-吡唑暴㈠，々-二氫喹淋_ 1(2//)-基）-4-(2,3·二甲基苯氧基）τ ι酮
163861.doc -346- 201247627 使用類似於3 -((4-溴-1 〇比。坐_ 1 -基）甲基）苯甲酸曱酯之 程序製備標題化合物，例外為用吡唑_4基）_3,4_ 二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 酮替換4· 溴-liZ-咐·唑且用丨-溴-%(溴甲基）苯替換3_(溴曱基）苯甲酸 甲酯。LCMS，[M+H] + = 560_2。 實例194 使氬氣鼓泡通過正經攪拌的1_(5_(1_(3_溴苯曱基）_丨好·吡 唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁_ 1-酮（0.05 g，〇.〇9 mmol)、礙酸二苯曱酯（0.059 g，0.224 mmol)、許尼希驗（0.035 g，0.269 mmol) &Pd(dppf)Cl2_ CH2C12(7.31 mg，8.95 μιηοΐ)於曱苯（0.5 mL)中之混合物 5 分鐘。接著將容器加蓋且在100<t下加熱隔夜。將反應物 冷卻至室溫且濃縮’得到粗酯。將粗酯再溶解於TFA( 1.8 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應物且藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自100% Α:0% Β至0% Α:100% Β之15分鐘梯度及3分 鐘 100% B(A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β = 90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化，得到 實例 194(24 mg，47%產率）。LCMS，[M+H]+=560.3。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 3H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 163861.doc -347- 201247627 1.80-1.70 (m，2H)。HPLC-l : Rt=8.3 分鐘，純度=1〇〇0/〇 ; HPLC-2 : Rt=7.5分鐘，純度=ι〇〇%。 實例195 3-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）·12,3,4_四氫喹 琳-5-基）-1丑比η坐_1_基）丙酸
步驟 Α. 1-(5-(1-(3,3-二曱氧基丙基）_1//_吨0坐_4_基）_3,4-二 氩喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基•酮
使用類似於實例63之程序製備標題化合物，例外為用3-溴-1,1-二甲氧基丙烷替換2-溴-2-苯基〇酸乙酯。LCMS， [M+H]+=492.2。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.52 (s，1H)， 7.32 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.02 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.23 (t, /=7.1 Hz, 2H), 3.94 (t, 7=5.3 Hz, 163861.doc -348- 201247627 2H)，3.79 (t，《7=6.8 Hz，2H)，3.35 (s，6H)，2.75 (t，《7=7.1 Hz， 2H)，2.59 (s, 2H)，2.26-2.13 (m，7H)，1.97-1.79 (m, 5H)。 步驟B. 3-(4-(l-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯基四氫 喹琳-5-基）-1//-吡唑-1-基）丙醛
向1-(5-( 1-(3,3-二甲氧基丙基）-1尺-0比唑-4-基）-3,4-二氫 喧淋-l(2/f)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 -i_ 酮（40 mg， 0.081 mmol)於丙酮（〇·8 mL)中之溶液中添加9 M H2S04。 在室溫下攪拌反應混合物2小時。此後，將反應混合物分 配於DCM與飽和NaHCCb之間且攪拌15分鐘。分離有機 層’經無水NazSCU乾燥’過濾且濃縮’得到標題化合物 (36 mg，100%產率）。iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) g 9 86 (s， 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21-7.12 (m, 2H)S 7.02 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.48 (t, /=6.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.14 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.74 (t, /=7.1
Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.59 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.95-1.81 (m，5H)。 實例195 向3-(4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-ΐ，2,3,4·四氫喹 16386I.doc •349- 201247627 啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）丙醛（36 mg，0.081 mmol)於 THF/t· BuOH/2-甲基-2- 丁稀（1:3:1，0.5 mL)中之溶液中添加 NaC102(18 mg，0· 162 mmol)及 NaHP〇4(29 mg，0.243 mmol)之水溶液。在室溫下劇烈攪拌所得混合物30分鐘。 在真空中移除有機溶劑，且將所得固體分配於DCM與水之 間。用濃HC1將反應混合物調節至pH約5，且接著添加過 量5%檸檬酸。攪拌所得混合物15分鐘《分離有機層，經 無水Na2S04乾燥，過濾且濃縮《藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 mm ;自 100% Α:0°/〇 Β 至 0% Α:100°/〇 Β 之 10 分鐘梯度及 3 分 鐘 100% B(A=90〇/〇 H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β = 90ο/〇 MeCN/10% Η20+Ο·1°/〇 TFA);在 220 nm下偵測）純化所得殘 餘物，得到實例195(18 mg，47%產率）。LCMS， [M+H]+=462.1。*H NMR (400 MHz’ Ct)Cl3) δ 7.53 (d， 7=5.1 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 3H), 7.02 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 4.46 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H)，2.25-2.10 (m，5H)，1.97-1.78 (m，5H)。HPLC-1 : Rt=9.3分鐘，純度=99.4% ; HPLC-2 ·· Rt=8.2 分鐘，純度 =99.6% 〇 實例196 2-(4-(1·(4·(2,4,5_三氯苯氧基）丁醯基）-l，2,3,4-四氫喹啉-5_基比唑-1-基）乙釀 16386l.doc • 350· 201247627
步驟A_ 4-(5 ->臭-3,4 -二氮喧嚇·_1(2 //)-基）-4 -側氧基丁酸甲西旨
使用類似於1-(5-溴-3,4-二氩喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二曱 基苯氧基）丁-1-酮之程序製備標題化合物，例外為用4-曱 氧基-4-側氧基丁酸替換4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酸。 LCMS，[M+Na] + = 349.9。】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.38 (d，J=8.0 Hz, 1Η)，7.25 (br. s, 1Η)，7.03 (t，J=8.1 Ηζ，1Η)， 3.80-3.73 (m, 2H), 3.68 (d, J=11.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 2H)，1.99 (dd，/=12.5, 6.6 Hz，2H) ° 步驟B. 1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2孖)-基）-4-羥基丁-卜酮
163861.doc -351 - 201247627 向4-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2孖)-基）-4-倒氧基丁酸甲酯 (0·9 g ’ 2.76 mmol)於MeOH(30 mL)中之溶液中添加硼氫化 鈉（2.088 g’ 55.2 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物30分 鐘。此後，再緩慢添加硼氫化鈉（1.5 66 g，41.4 mmol)且再 搜拌反應物3 0分鐘。用HC卜;卒滅反應混合物且用乙酸乙酯 萃取。經無水MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉 由急驟層析（0%至100%乙酸乙酯：己烷，接著10% CH3OH:乙酸乙酯）純化所得殘餘物’得到呈無色油狀之標 題化合物（0.6 g，73%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=298·0。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (br. s, 1H), 7.17 (t, J=8.1 Hz, 1H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.61 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, 7=7.4 Hz, 2H), 2.10-2.01 (m，2H), 1.95-1.85 (m，2H)。 步驟C. 2-(4-( 1-(4-羥基丁醯基）-1，2,3,4-四氮喹啉-5-基）-1//-°比唑-1-基）乙酸乙酯
向 1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-羥基丁 -1-酮（68 mg，0.228 mmol)、2-(4-(4,4,5,5-四甲基—1，3,2-二氧硼咪-2-基）-1//-吡唑-1-基）乙酸乙酯（80 mg，0.285 mmol)及磷酸鉀 (145 mg，0.684 mmol)於THF(1 mL)中之經脫氣溶液中添 163861.doc •352· 201247627 加PdCl2(dppf)(15 mg，0.021 mmol)。用氬氣吹掃小瓶，密 封且在80 C下授摔隔夜。此後’將反應混合物分配於 EtOAc與飽和NH/l溶液之間，且分離有機層。用丑丨0八(：萃 取水相。經無水MgS04乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮，得到粗物質《藉由急驟層析（0%至1 〇〇%乙酸乙 酯：己烧，接著10%乙酸乙酯：MeOH)純化粗物質，得到 呈黃色油狀之標題化合物（80 mg，85%產率）。LCMS， [M+H]+=372.1 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 4.94 (s, 2H), 4.25 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=ll.l, 5.5 Hz, 2H), 2.73 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6J Hz, 2H), 1.97-1.83 (m，4H), 1.29 (t, «7=7.1 Hz，3H) » 步驟D. 2-(4-(l-(4-(2,4,5-三氯苯氧基）丁醯基）-l,2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）乙酸乙酯
广 C02Et N—N
在烘乾之1打蘭小瓶中，添加2-(4-(1-(4-羥基丁醯基）-1，2,3,4-四氫喧嚇>-5-基）-1//-°比"坐-1-基）乙酸乙醋（40 mg， 0.108 mmol)、2,4,5-三氯苯酌'(34.0 mg，0.172 mmol)、三 笨基膦（45.2 mg，0.172 mmol)於 CH2C12(35.9 mL)中之混合 物。添加DIAD(29.2 μΐ^，0.172 mmol)，且在室溫下攪拌反 163861.doc -353 · 201247627 應混合物隔夜。在此時段結束時，濃縮反應混合物且藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Lun$ 管柱，5 μ， C18，21.2x250 mm ;自 40% Α:60ο/〇 Β至 0% Α:100% Β之25 分鐘梯度及3分鐘 100% Β(Α=90% H2〇/l〇% MeOH+O.l% TFA) ; (Β = 90% MeOH/10% Η2〇+〇·1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化，得到呈無色油狀之標題化合物（18.9 mg，32% 產率）。LCMS，[M+H]+=550.1。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.76 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28-7.16 (m, 4H), 5.06 (s, 2H), 4.25 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 4.04 (br. s, 2H), 3.77 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.66 (br. s, 2H), 2.13 (dt, 7=12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.29 (t，/=7.1 Hz, 3H) » 實例196 使用類似於實例2之程序製備實例196，例外為用2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氣苯氧基）丁醯基）_1，2,3,4_四氫喹啉-5·基）_ l/f-〇比唑-1-基）乙酸乙酯替換4_(1_(4_(2,3-二曱基笨氧基）丁 醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）吡啶曱酸曱酯。LCMS， [M+H]+=522.1。NMR (400 MHz，MeOP) δ 7.95 (s，1H)， 7.76 (s，1Η)，7_44 (s，1Η)，7.42-7.36 (m，1!Η)，7.36-7.28 (m， 1H)，7.29-7.23 (m，1H)，7.23-7.17 (m，1H)，7.17-7.09 (m， 2H)，7.04 (s，1H)，7.02-6.96 (m，1H)，6.95-6.89 (m，1H)， 5.43 (s5 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.30 (br. s, 2H), 3.11 (d, /=12.3 Hz, 1H), 2.95-2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 163861.doc -354- 201247627 1H), 1.16-1.07 (m，1H)，0.74-0.63 (m，1H)。HPLC-l : Rt=10.7分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=9·5分鐘，純度 = 100%。 實例197 2-(4-(1-(4-(3 -氣-2-曱基笨氧基）丁酿基）_1，2,3，4 -四氫啥琳_ 5-基）-1Η-吡唑-1-基）乙酸
/—C02H N-N
使用類似於實例196之程序製備實例197，例外為用3 氣-2-曱基苯酚替換2,4,5-三氯苯酚。 [Μ+Η]+=468.2。'H NMR (400 MHz，CD2C12) δ 7.68、7 的 (m, 1Η)，7.50-7.42 (m，1Η)，7.30 7.12 (m，3Η)，7 •1u~7.〇2 (m, 1H), 6.94 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, /=8.1 Hy , ，旧)，
5.01 (s, 2H), 3.95 (br. s, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H) 9 ’ .73 (t， 7=6.8 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 2H), 2.15 (dt, 7=11.9, 6 〇 jj 2H), 2.03 (s, 3H)，1.84 (br. s, 2H)。HPLC-l : Rt: :9·6 分 鐘，純度=99.4°/。； HPLC-2 : Rt=8.6分鐘，純度=99.4% 實例198 3-((3-(1-(4-(鄰甲苯氧基）丁醯基）_丨，2,3,4_四氫喹啉 基）苯甲氧基）羰基胺基）丙酸 163861.doc - 355 - 201247627
An^co2h
步驟A. 3-((3-( 1-(4-羥基丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯 甲氧基）羰基胺基）丙酸第三丁酯
向 1-(5-溴-3,4-二氫喧琳-1(2//)-基）-4-經基丁 -1-銅（0.208 g，0.698 mmol)、4,4,4，，4，，5,5,5'，5·-八甲基-2,2’-雙（1，3,2_ 二氧硼咮）（0.532 g，2.094 mmol)及乙酸鉀（0.411 g ’ 4.19 mmol)於DMF(10 mL)中之經脫氣混合物中添加 PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.057 g，0.070 mmol)。用氬氣吹掃小 瓶，密封且在90°C下攪拌2天。添加3-((3,溴苯曱氧基）羰基 胺基）丙酸第 STS|(0.5g，1.396 mm〇l)、PdCl2(dppf)-CH2C12(0.057 g，0.070 mmol)及2 M Na2C03(2 mL，1.396 mmol)。用氬氣吹掃反應混合物且在95°ς下授掉隔夜。在 此時段結束時’用水淬滅反應混合物且用乙酸乙g旨萃取。 乾燥有機萃取物’濃縮且藉由急驟層析（〇%至1 〇〇%乙酸乙 163861.doc •356- 201247627 S旨：己烧，接著10% CH3〇H:乙酸乙g旨）純化，得到呈深棕色油 狀之標題化合物（0.24 g，69%產率）。LCMS，[M+H]+=497.4。 步驟B. 3-((3-(1-(4-(鄰曱苯氧基）丁醯基）-i，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）苯曱氧基）羰基胺基）丙酸第三丁酯
使用類似於2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氯苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-17/-吡唑-1-基）乙酸乙酯之程序製 備標題化合物，例外為用3-((3-(1-(4-羥基丁醯基）-l，2,3,4-四氬喹啉-5-基）笨曱氧基）羰基胺基）丙酸第三丁酯替換2-(4-(1-(4-羥基丁醯基）-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1"-吡唑-1-基）乙酸乙酯且用鄰甲酚替換2,4,5-三氯苯酚。LCMS， [M+H]+=587.3。 實例198 向3-((3-(1-(4-(鄰甲苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯甲氧基）羰基胺基）丙酸第三丁酯（6 mg，7.16 μηιοί)於 CH2C12(200 μ!〇中之溶液中添加間曱酚（7.74 mg，0.072 mmol)及TFA(5 5.2 pL，0.716 mmol)。在室溫下攪拌反應混 合物2小時且接著濃縮，得到粗物質。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x75 163861.doc -357· 201247627 mm ;自100% A:0% B至0% A:100% B之1Q分鐘梯度及3分 鐘 100% B(A = 90°/。H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β = 90ο/〇 MeCN/10°/。Η2Ο+0·1% TFA);在 220 nm下偵測）純化粗物 質，得到呈白色粉末狀之實例198(3.2 mg，83%產率）。 LCMS， [Μ+Η]+=531.3 » NMR (400 MHz，MeCN-d3) δ 7.42 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.85 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.81 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 5.82-5.69 (br. s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (t, 7=5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (dd, /=12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.i Hz, 2H), 2.47 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.1〇 (dt, J=12.9, 6.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H) 〇 HPLC-1 : Rt=10.2分鐘’純度：99.7。〆。；HPLC_2 · Rt=9.2分 鐘，純度=97.7%。 以類似於實例198之方式製備以下實例。 163861.doc - 358 · 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.4 分鐘，100% 9.4 分鐘，100% 10.6 分鐘，100% 9.5 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.99 (t, J-6.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H)。 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.28-7.18 (m, 4H)，7.13-7.04 (m，2H), 6.88-6.78 (m，3H)，5.09 (s，2H)，4.00 (t，J=5.8 Hz，2H)，3.71 (t，/=6.9 Hz，2H)，3.33 (dd，《7=12.8, 6.5 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.53-2.41 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 2H), 0.75 (d, J=7.4 Hz，2H)，0.51 (d，J=4.3 Hz，2H)。 LCMS, [M+H]+ 551.2 丨 557.3 Pi 丨 名稱 _i 硇告硇 -Φ1 ifc 滅0 — 1 «Ν τ ®-9¾¾ γΛ锺硇窗 减f辑 窄滅 φ又9- d -兩翹 9仁兮£ rA硇孝硇 實例 Ψ-^4 〇 163861.doc 359- 201247627
Rt(分鐘）， )LC-2 : ，純度 * 99.9% 99.8% « 99.8% 96.7% 99.9% 99.8% ，100% 100% * 99.0% 98.9% HPLC-1 ： 純度；HI Rt(分鐘） 10.0分鐘 9.1分鐘， 10.6分鐘 9.5分鐘， 9.8分鐘， 8.9分鐘， 10.6分鐘 9.5分鐘， 10.3分鐘 9.4分鐘， ~~ 'H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.30-7.20 (m, 5H), 7.09 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.03 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 6.91 (t, /=7.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (br. s, 2H), 3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.33 (q, J=6A Hz, 2H), 2.73 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.52-2.41 (m，4H), 2.11 (p，J=6.6 Hz，2H)，1.78 (p，J=6.5 Hz，2H)。 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.64 (t, 7=8.3 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.71 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (dd, J=12.8, 6.5 Hz, 2H), 2.66 (t, 3=1.\ Hz, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 3H), 0.95-0.87 (m，2H)，0.68-0.59 (m，2H)。 7.43 (t，J=7.6 Ηζ，1Η), 7.39-7.20 (m，5Η)，7.13-7.02 (m，2Η)， 6.93-6.78 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.72 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.33 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J-7.1 Hz, 2H), 2.54-2.44 (m, 4H), 2.11 (p, J=6.7 Hz, 2H), 1.80 (p, J=6.6 Hz, 2H)。 7.48-7.40 (m, 2H), 7.39-7.20 (m, 6H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, /=8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.06 (t, /=6.0 Hz, 2-H-), 3.72 (4, J=6.8 Hz, 2H), 3.33 (q, 7-6.5 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.55-2.42 (m, 4H), 2.09 (p, J=6.7 Hz, 2H)，1.80(p，J=6.7Hz，2H)。 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1A Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 4H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.74 (d, J=1 A Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.01-3.93 (m, 2H), 3.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.43 (dd, J=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.63-2.45 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (dt, J-13.1, 6.5 Hz，2H)，1.87-1.75 (m，2H)。* LCMS, [M+H]+ 551.2 557.3 553.2 585.3 531.4 6r' ,co b-^ 名稱 减如绪 ί·4 “ 硪 滅0號 d Λ ^ ^ 呤C{成 7 ζ ®~ i _逼怼 rA硪#硪 '1 S « «d Cl v δ- < i S趑 St"? £ ^ ^ ^ ^ ^ n! 1碱龋 丫 7 ;嫿砩韹 w H l〇 9¾ ^ rA碱郜粜 Λ 1 v ^ 9¾¾自 rA饍硇韹 實例 202 s <N 204 1 1 205
163861.doc - 360- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 10.3 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 11.0 分鐘，100% 9.9 分鐘，100% 10.2 分鐘，100% 9.3 分鐘，100% 11.0 分鐘，100% 9.9 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.40 (t, J-7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 5H), 7.07 (dd, J=\5.4, 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.98 (br. s, 2H), 3.77 (t, /=7.0 Hz, 2H), 3.44 (dd, /=12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.63-2.52 (m, 2H), 2.47 (br. s, 2H), 2.17 (dt, J=\2.6, 6.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H)，1.81 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 2H)。* 7.40 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.28-7.11 (m, 5H), 7.06 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.98 (br. s, 2H), 3.78 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.44 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.84 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.78 (t, y=7.3 Hz, 2H), 2.65 (br. s, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.49 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.14 (dt, J=13.0, 6.4 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m，2H)，1.87-1.74 (m,2H)。* 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.38-7.19 (m, 5H), 7.15 (br. s, 1H), 6.92 (t, 7=7.4 Hz, 1H), 6.83-6.71 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.05 (t, /=5.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.44 (dd, 7=12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.76 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.62-2.48 (m, 4H), 2.23 (d, /=2.1 Hz, 3H), 2.16 (dd, 7=13.2, 6.6 Hz, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H)。* 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 4H), 7.12 (t, ^7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.03 (t, /=5.9 Hz，2H)，3.71 (t, J=6.9 Hz, 2H)，3·32 (dd，J=12.7, 6.5 Hz, 2H), 2.73 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.46 (t, J=6.6 Hz, 4H), 2.31 (s，3H)，2.09 (p, J=6.6 Hz，2H)，1.78 (p，J=6.7 Hz, 2H)。 LCMS， [M+H]+ 549.3 557.4 549.3 565.4 Pi 名稱 械㈣娜 ^ ^ ί 5 ν 5^； Η rA碱洳鸽 盟 El 减辦A窗 '_ι Η ♦ 5 ^ Η妒硪 I硪碱鸽 V 0 ^ 4 ^ έ寸3¾ 械i S被 ^ ^ 15 C- h ^ ^ rA ^ ^ 峨S ?康 vis λ ^ ，工s- v t ^ cA 4劊淫 實例 206 1 207 00 209 163861.doc •361 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.4分鐘，97.8% 10.1 分鐘，98.4% 10.7分鐘，98.2% 9.7分鐘，98.2% 9.7分鐘，97.4% 9.1 分鐘，95.0% 10.8 分鐘，100% 9J5 分鐘，1QQ% Ή NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.29-7.18 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 1H), 7.06 (t, /=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.99 (br. s, 2H), 3.75 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.48 (br. s, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H)，1.84-1.76 (m，2H)。* 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.11-6.97 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.07 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 3.70 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.32 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.67 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 4H), 2.09 (dt, 7=13.4, 6.7 Hz, 2H), 1.78(^7=6.71^,21¾。 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J-7.6 Hz, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 6.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.07 (t, /=6.1 Hz, 2H), 3.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.32 (q, /=6.5 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.2 Hz, 2H)} 2.54-2.42 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.79(ρ，·/=6·7Ηζ，2Η)。 7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38-7.15 (m, 5H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), Hz, IH), 6.72 (4 ^=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.89 (br. s, 2H), 3.69 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.31 (dd, J=12.8, 6.4 Hz, 2H), 2.56 (t, /-6.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07 (s，3H), 1.85-1.72 (m，6H)。 LCMS, [M+H]+ 565.4 569.4 561.4 559.4 匚 o u. 。八。 名稱 ^ η®? ^ τ a- V ^ ^ 〇 h d系会S 械减械 成0號 τ η ^ C ^ ¢- φ S 54 C- ^ ^ ^ £ γΛ硇字硇 S? tv ^ S j ^ ^ s赫硪ά A饍砩怒 III '1 S S <^1 n d : ¢- 0 ^ s ^ A叱 210 <Ν 212 CN 163861.doc •362 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7 分鐘，100% 9.6 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.39-7.18 (m, 6H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.73 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.32 (q, 7=6.5 Hz, 2H), 2.77 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.54 (t, /=6.4 Hz, 2H), 2.46 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.81 (p, J=6J Hz, 2H)。 LCMS， [M+H]+ 565.3 Pi φ 名稱 ^ ^ "V B-V ^ ^ o W ve 1 Ν 1 實例 214 9 ((slutsauNHW 00 寸)ΉΡΜΝ HI* 163861.doc •363 - 201247627 實例215 2-(3-((4·(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯基）_四氫 喹啉-5-基）-1//-吡唑·丨—基）甲基）苯氧基）乙烷磺酸 〇^s〇3h
步驟Α· 4-溴·1 -(3-甲氧基苯曱基）_ i仏π比唑
使用類似於3 -((4-溴-1 吡唑_丨·基）甲棊）笨曱酸甲酯之 程序製備標題化合物，例外為用溴甲棊）_3•甲氧基苯替 換3-(溴曱基）苯甲酸甲酯。[CMS，[M+H]+=267.1。 步驟B. 3-((4-溴-1//-吡唑<•基）曱基）苯酚
在0 C下向4-溴-1-(3-甲氧基苯甲基）_17^吡唑（3 8 g， 14.23 mmol)溶解於CH2Ci2(3〇 mL)中之溶液中添加三溴化 硼（2.69 mL，28.5 mmol^在〇。(：下攪拌反應混合物3〇分 鐘’且濃縮。藉由急驟層析至1 〇〇%乙酸乙酯：己烷） 純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物（2.55 g， 163861.doc • 364 - 201247627 71%產率）。LCMS, [Μ+Η]+=253·0。NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (d，/=8.0 Hz，2H)，6.59 (s，1H)，5.20 (s，2H)。 步驟C.乙酸2-(3-((4-溴-1//·"比唾_1_基）甲基）苯氧基）乙酯
在微波反應器中於200°C下加熱3-((4-溴-1//-吡唑-1-基） 曱基）苯酚（0.6 g，2.37 mmol)、乙酸2-溴乙酯（0.792 g， 籲 4·74 mmol)及碳酸鉀（0.655 g，4.74 mmol)於 DMF(5 mL)中 之混合物1小時》此後’用水淬滅反應混合物且用乙酸乙 酯萃取。乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析（〇%至1 〇〇%乙 酸乙酯：己烷）純化所得殘餘物，得到呈無色油狀之標題 化合物（0.27 g，34% 產率）。LCMS，[M+H]+=339.0。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 2H), 6.83 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.80 (d, /=7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), • 4·41-4.32 (m，2H)，4.14-4.08 (m, 2H)，2.06 (s，3H)。 步驟D· 4-(2,3-二甲基苯氧基羥基乙氧基）苯 甲基）-1//-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉_ι(2/ί)-基）丁-1-酮
jT-OH
163861.doc 201247627 使用類似於4-(卜(4-(2,3_二曱基苯氧基）丁醯基 四氫喹啉-5-基）吡啶甲酸曱酯之程序製備標題化合物，例 外為用乙酸2-(3-((4-溴-1孖-吡唑-1-基）曱基）苯氧基）乙酯替 換 4-溴 〇比咬甲酸 f 酯。[CMS, [M+H]+=540.4。 步驟E.曱烷磺酸2-(3-((4-(1-(4·(2,3·二甲基苯氧基）丁醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5_基l·1好比唑_1-基）甲基）苯氧基）乙醋 〇^OMs
在0 C下向4-(2,3-—甲基本氧基）-1-(5-(1-(3-(2-經基乙氧 基）笨曱基）-1丑-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉_.1(2//)_基）丁 _丨_酮 (0.07 g，0.13 mmol)於CH2C12(2 mL)中冬溶液中逐滴添加 甲烷確醯氣（0.019 g，0,1 7 mmol)及三乙胺（〇 〇29 mL， 0.21 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物2小時且接著用飽和 NaHC〇3淬滅。用乙酸乙酯萃取所得混合物。用1 N HC1、 飽和NaHC〇3及鹽水洗條有機層，乾燥且濃縮，得到標題 化合物（80 mg，100%)。LCMS，[M+H]+=618.4。 實例215 在微波反應器中於150°C下加熱甲烷磺酸2-(3-((4-(1-(4-(2,3-·—曱基本氧基）丁酿基）-1，2,3,4 -四氣喧琳-5-基）-1 /f- 〇比 唑-1-基）曱基）苯氧基）乙酯（0.08 g，0.130 mmol)及亞硫酸 163861.doc -366- 201247627 鈉（25 0 mg，1·983 mmol)於乙酵（2 mL)及水（4 mL)中之混 合物20分鐘。濃縮反應混合物，且藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ，C18， 30x100 mm ;自 100% A:0% B至 0°/。A: 100% B之 10分鐘梯度 (A=90% H20/10°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (B=90% MeOH/lO% H2O+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化所得殘餘物，得到 呈白色粉末狀之實例215(9 mg，11%產率）。LCMS， [M+H]+=604.4 〇 ]Η NMR (400 MHz, CD3CN) 5 7.61 (s, 1H),
7.52 (s, 1H), 7.27 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 7.02-6.88 (m, 3H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.31 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H)} 3.25-3.17 (m, 2H), 2.70 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.49 (br. s, 2H), 2.10-1.99 (m, 5H), 1.85-1.68 (m，5H) » HPLC-1 : Rt=11.9 分鐘，純度 = 98.2% ; HPLC-2 : Rt=9.9分鐘，純度= 100%。 實例216 1-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）_ι，2,3,4_四 氫喹啉-5-基）-1//-°比唑-1-基）曱基）苯氧基）丙基）胍tfa鹽
NH 叫
163861.doc •367- 201247627 步驟A. 3-(3-((4-漠·⑻。比。坐小基）甲基）苯氧基）丙基胺基甲 酸第三丁酯
使用類似於乙酸2-(3-((4-溴-1//-吡唑_ι_基）甲基）苯氧基） 乙酯之程序製備標題化合物，例外為用3•溴丙基胺基甲酸 第三丁醋替換乙酸2-溴乙酯。LCMS，[M+H]+=410.0。 步驟 B· 3-(3-((4-(1_(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3,4- 四氫喧琳-5-基）-17/-吡唑-卜基）曱基）苯氧棊）丙基胺基曱酸 第三丁酯
使用類似於4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醢基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）吡啶甲酸甲酯之程序製備標題化合物，例 外為用3-(3-((4-溴-Ι/f-吡唑-1-基）曱基）苯氧基）丙基胺基甲 酸第三丁酯替換4-溴吡啶甲酸甲酯。LCMS，[M+H]+=653.3。 步驟C. 1-(5-(1-(3-(3-胺基丙氧基）苯甲基）_丨开比唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2/〇-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1-酮 163861.doc -368 - 201247627
使用類似於1-(5-(3-(胺基甲基）苯基）_3,4_二氫啥琳_ φ 1(2丑)_基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁_丨_酮之程序製備標題化 合物，例外為用3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑_丨_基）甲基）笨氧基）丙 基胺基曱酸第三丁酯替換3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基）_1，2,3,4_四氫喹啉-5-基）苯曱基胺基甲酸第三丁酯。 LCMS，[Μ+Η]+=553·3。 實例216 在室溫下向li/-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽（2.67 mg， 0.018 mmol)於 DMF(0.5 mL)中之溶液中添加 l-(5-〇-(3-(3-胺基丙氧基）苯甲基比唑-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁-1-胴（6.7 mg，0.012 mmol)及 乙基-尽異丙基丙-2-胺（4.35 μ!^，0.024 mmol)。在微波 反應器中將反應混合物加熱至120°C後維持20分鐘。冷卻 至室溫後，過濾反應混合物且藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ，C18， 30x100 mm ;自 95% Α:5% Β 至 0% Α:100% Β 之 10 分鐘梯度 163861.doc - 369· 201247627 (A=90% H20/10°/〇 MeOH+O.l% TFA) ； (B=90% MeOH/10% H2〇+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化濾液，得到呈白色 粉末狀之實例216(8 mg，89%產率）。LCMS，[M+H]+=595_5。 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.19 (m, 4H), 7.11-6.91 (m, 4H), 6.B1-6.65 (m, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.14 (t, 7=5.8 Hz, 2H), 3.95 (br. s, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 2.88 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.57 (br. s, 2H), 2.28-2.06 (m, 7H), 1.97-1.76 (m, 5H)。HPLC-1 : Rt=8.7分鐘，純度=96,9% ; HPLC-2 : Rt= 11.0分鐘，純度=96.9%。 實例217 ((3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）-1Η-吡唑-1-基）甲基）苯氧基）羰基胺基）甲烷磺酸
步驟A. 4-(2,3-二曱基苯氧基）-1-(5-(1-(3-曱氧基苯甲基）-1//-吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉_1(2//>基）丁 -卜酮 163861.doc •370- 201247627
使用類似於4-(l-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-12,3,4-四氫喹啉-5-基）吡啶甲酸曱酯之程序製備標題化合物，例 外為用4-漠-1-(3 -曱氧基苯甲基）-1。比n坐替換漠η比cr定甲 酸曱酯。LCMS，[M+H]+=510.4。 步驟B. 4-(2,3-二曱基笨氧基）_i_(5-(i-(3-羥基苯曱基） 吡唑-4-基）-3,4-二氫喹啉_ι(2丑)-基）丁 -1-酮
使用類似於3 -((4-溴-1 。比〇坐-1 _基）甲基）笨紛之程序製 備標題化合物，例外為用4-(2,3-二甲基苯氧基 甲氧基苯甲基）-1//-°比唑-4-基）-3,4-二氫喹淋-1(27/)-基）丁-1-酮替換4-溴-1-(3-曱氧基苯甲基吡唑。[CMS， [M+H]+=496.4。 實例217 163861.doc -371 · 201247627 向4-(2,3-二甲基苯氧基）_1_(5_(1_(3-羥基苯曱基）_1//_〇比 唾-4-基）-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）丁 -i_ 酮（45 mg，0.09 mmol)於THF(0.2 mL)中之溶液中添加三乙胺（0.038 mL， 0.27 mmol)及催化量之 DMAP(1 mg，8·19 μηιοί)。將反應 混合物冷卻至〇。(：且逐滴添加於THF(0.2 mL)中之氣甲酸4-硝基苯酯（36.6 mg，0.18 mmol)。在〇°C至室溫下攪拌所得 混合物30分鐘且接著用於DMF(1 mL)中之胺基f烷磺酸 (202 mg ’ 1.82 mmol)處理。在80°C下加熱所得混合物20分 鐘且濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱 ’ 5 μ，C18，3〇xl〇〇 mm ;自 95% A:5% B至0% Α:100ο/〇 B 之 10 分鐘梯度（A=90°/〇 H2O/10% MeOH+O.l% TFA); (B=90% MeOH/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純 化所得殘餘物，得到呈白色粉末狀之實例2丨7(丨〇 mg，1 7〇/〇 產率）。LCMS，[Μ+Η]+=633·4 » 4 NMR (400 MHz，MeOD) δ7·66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (t, 7=7.9 Hz, 1H)S 7.41-7·29 (m，2H)，7.30-7.16 (m, 4H)，7.07 (t，/=7.8 Hz, 1H)， 6.83-6.70 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (br. s, 2H), 3.82 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 2.51 (br. s，2H)，2.28-2.16 (m, 2H)’ 2.10 (s，3H)，1.96-1.82 (m， 2H)，1.76 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=11.9分鏵，純度=99.0% ; HPLC-2 : Rt=9.9分鐘，純度=99.1%。 實例21 8 1-(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁釅基）-l，2,3,4-四氫 啥嘛-5-基）-1Η^比唑-1-基）曱基）苯氧基）乙基）胍TFA鹽 163861.doc • 372· 201247627
HN
步驟A.(第三丁氧羰基胺基）(2-(3-((4-(卜(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醢基）-1，2,3,4-四氫喹啉_5-基）-1//-°比唑-1-基）甲基） 苯氧基）乙基胺基）亞曱基胺基甲酸第三丁酯
BocN
)^~NHBoc 向4-(2,3-二曱基苯氧基）-1-(5-(1-(3-(2-羥基乙氧基）苯甲 基）-1Η-吡唑-4-基）-3,4-二氬喹啉-1(2//)·基）丁 -1-酮（0.02 g，0.03 7 mmol)、1，3-雙（第三丁 氧羰基）-胍（0.024 g， 0.093 mmol)、三苯基膦（0.024 g，0.093 mmol)於 DCM(0.1 mL)中之溶液中添加DEAD(0.040 g，0.093 mmol，40 wt% 曱苯溶液）。在室溫下攪拌反應混合物1小時且接著濃縮。 藉由急驟層析（0。/〇至100%乙酸乙酯：己烷）純化所得殘餘 163861.doc -373 - 201247627 物’得到呈白色粉末狀之標題化合物（0.026 g，9〇%產 率）。LCMS，[M+H]+=781.3。 實例21 8 使用類似於1-(5-(3-(胺基甲基）苯基）_3,4_二氫喧啉· 1(2//)-基）-4-(2,3 -二甲基苯氧基）丁-1-酮之程序製備實例 218 ’例外為用（第三丁氧羰基胺基）(2-(3-《(4·(ι_(4-(2,3-二 甲基苯氧基）丁酿基）-1，2,3,4-四氫嗜琳-5_基） 1开_。比π坐_ 1 _ 基）曱基）苯氧基）乙基胺基）亞甲基胺基曱酸第三丁醋替換 3-(1-(4-(2，3-二甲基苯氧基）丁酿基）-1，2,3,4 -四氫喧琳 基）苯甲基胺基甲酸第三丁酯。LCMS，[M+H]+=581.5。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.60 (br. s，1H)，7.47 (s，1H), 7.30 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.84 (m, 4H), 6.65 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.11 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.85 (br. s, 2H), 3.73 (t, /=6.8 Hz, 2H)，3.59 (t, «7=5.0 Hz，2H)，2.80 (t，JU Hz, 2H), 2.46 (br. s, 2H), 2.11 (dt, /=12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.83-1.74 (m，2H), 1.71 (s，3H)。HPLC-1 : Rt=8.6分鐘，純 度=95.0% ; HPLC-2 : Rt=10.3 分鐘，純度=98.8% » 實例219 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁釅基）-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1丑-吡唑-1-基）甲基）苯氧基）丙烷-1-磺酸 163861.doc -374- 201247627
步驟A. 1-(5-(1_(3-(3演丙氧基）苯甲基）魯吡唑_4基） 3,4-一氫喹啉-1(2丑)_基）_4_(2,3_二曱基苯氧基）丁·卜酮
使用類似於（第三丁氧羰基胺基）（2_(3_((4_(1 _(4_(2,3_二 曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氩喹啉_5_基）比唑· u 基）曱基）苯氧基）乙基胺基）亞甲基胺基曱酸第三丁酯之程 序製備標題化合物，例外為用3-溴丙-1-醇替換丨，3_雙（第三 丁 氧羰基）-胍》LCMS，[M+H]+=616.3。 實例219 使用類似於實例215之程序製備實例219，例外為用丨_(5_ (1·(3-(3-溴丙氧基）苯曱基）_1开·吡唑_4_基）-3,4-二氣啥琳. 1(2/〇-基）-4-(2,3-二曱基苯氧基）丁-1-酮替換甲烷續酸2-(3_ ((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫嗤淋_5_ 163861.doc •375 · 201247627 基）-1//-。比唑-1-基）甲基）苯氧基）乙酯。LCMS， [Μ+Η]+=618·4。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.89 (br. s， 1Η)，7.75 (s，1Η)，7.44-7.18 (m，4Η)，7.09-6.87 (m，4Η)， 6.71 (d, J=7.7 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.18 (t, /=6.3 Hz, 2H), 3.93 (br. s, 2H), 3.81 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.87 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.56 (br. s, 2H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.18 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H)，1.82 (s，3H)。HPLC-2 : Rt=9.1 分鐘，純度=99.9%。 實例220 3-((3-( 1-(1-((3-氣-2-甲基苯氧基）甲基）環丙烷羰基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱氧基）羰基胺基）丙酸
步驟A. 1-(5-溴-1，2,3,4-四氫喹啉-1-羰基）環丙烷甲酸曱酯
Br
使用類似於1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2")-基）-4-(2,3-二甲 163861.doc •376· 201247627 基苯氧基）丁 _1·酮之程序製備標題化合物，例外為用(曱 氧羰基）環丙烷曱酸替換4_(2,3_二曱基苯氧基）丁酸。 LCMS，[M+H]+=338.0。 步驟B· 1-(5-溴_i，2,3,4-四氫喹啉羰基）環丙烷甲酸
Br
在至溫下攪拌1-(5-溴_12,3,4-四氫喹啉-1-羰基）環丙烷 曱酸甲酯（500 mg，1.478 mmol)及 LiOH(1.478 mL，5.91 mmol)於1，4-二噁烷（5 mL)中之混合物2天，且接著用3 N HC1調節至PH 1至3 »用乙酸乙酯（3xl5 mi)萃取所得混合 物。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水乾燥，過濾 且浪縮’得到標題化合物（〇 37 g，3 7%)。 步驟C. (5_溴·3,4·:氫喹啉基）（1 •(經甲基）環丙基） 曱酮
在〇°〇下向1-(5-溴-1，2,3,4-四氫喹啉-1_羰基）環丙烷甲酸 (0.58 g，1.789 mm〇l)於 Ch2C12(17 mL)中之溶液中緩慢添 加N，N-二甲基甲醯胺（2_78叫，〇 〇36 mm〇1)及乙二醯氣 (〇·187 mL，2.147 mmol)。在〇t下攪拌反應混合物6〇分 163861.doc -377- 201247627 鐘，且接著在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且將 粗酿基氣化物（0.610 g，1.78 mmol)再溶解於THF(17.8 mL) 中且冷卻至〇t。添加氩化鋰三第三丁氧暴鋁（7.12 mL， 7.12 mmol)，且在〇°c下攪拌反應混合物2小時。用飽和 NH4C1( 10 mL)淬滅反應混合物且接著在室溫下搜拌3 〇分 鐘。此後’用EtOAc(2x40 mL)萃取混合物。乾燥合併之有 機層，過濾且濃縮。藉由急驟層析（0%至1〇0%乙酸乙醋： 己烷）純化所得殘餘物，得到呈油狀之標題化合物（〇 45 g，82%產率）。LCMS，[M+H]+=310.0。】H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.47 (d, /=8.7 Hz, 1H), 7.35 (d1, 7=8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.7, 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.56 (d, ^=5.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.06 (dd, /=6.7, 4.9 Hz, 2H), 0.81 (dd, 7=6.7, 4.9 Hz, 2H) 〇 步驟D. (5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）（l-((3_氣_2_曱基苯氧 基）甲基）環丙基）甲酮
使用類似於2-(4-(1-(4-(2,4,5-三氣笨氧基）丁醯基）_ 1’2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）乙酸乙酯之程序製 備標題化合物’例外為用（5-溴-3,4-二氫啥琳-1(2//)_基）（1_ 163861.doc -378· 201247627 (羥曱基）環丙基）曱酮替換2-(4-(1-(4-羥基丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1丑-吡唑-1-基）乙酸乙酯且用3-氣-2-甲基苯 酚替換 2,4,5-三氣苯酚。LCMS, [M+H]+=436.1。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.9
Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 3H), 6.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.92- 3.82 (m, 4H), 2.65 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.96- 1.87 (m, 2H), 1.21 (dd, 7=6.9, 4.9 Hz, 2H), 0.94 (q, j=s.〇
Hz, 2H)。 實例220 使用類似於實例198之程序製備實例220，例外為用（5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）（1-((3-氣-2-曱基笨氧基）曱基） 環丙基）甲酮替換1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-羥基 丁 -1-酮。LCMS，[M+H]+=577.4 » ’H NMR (500 MHz， CD2C12) δ 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.25 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.03-6.91 (m, 4H), 6.37 (dd, 7=6.1, 2.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.44 (dd, /=11.7, 5.8 Hz, 2H), 2.63-2.49 (m, 2H), 2.37-2.25 (m, 5H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.44-1.34 (m，2H), 0.91 (q, /=4.7 Hz, 2H)。HPLC-1 : Rt=10.2分鐘，純度=i〇〇% ; HPLC-2 : Rt=9.1分鐘，純度 =99.8%。 實例221 2-(3-((4-(3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基)-13,2,3,71>四氫-1/ί-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基）苯曱醯胺基）乙酸 163861.doc -379· 201247627
向實例24(25 mg，0.045 mmol)、2-胺基乙酸曱酉旨（24.84 mg，0.198 mmol)及許尼希驗（158 gL，0,90 mmol)於乙酸 乙酯（3 00 μΙ〇中之懸浮液中逐滴添加50% w/w T3P之Et20 溶液（160 eL，0.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24小 時且在真空中濃縮。將所得殘餘物再溶解於THF中，同時 添加一滴MeOH及LiOH(90 μί，0.360 mmol)。在室溫下攪 拌反應混合物1天，且調節至pH 1至3。用EtOAc萃取所得 混合物，且濃縮有機層且藉由製備型HPLC(PHENOMENEX®
Axia Luna管柱，5 μ，C18，30x100 mm ;自 100% A:0% B 至0% A:100% B之15分鐘梯度及5分鏵100% B(A=90% H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ； (B=90% MeCN/10% H20+〇.l% 丁？八）；在22〇11111下偵測）純化，得到實例221(13 11^，46% 產率）》LCMS，[M+H]+=613.5。NMR (400 MHz，CDC13) δ » HPLC-1 : Rt=13.6分鐘，純度=100% ; HPLC-2 : Rt=13.6 分鐘，純度=100%。 實例222 (3-((4-(3-(4-(3 -氯-2-曱基苯氧基）丁酿基）-la,2,3,7b-四 163861.doc •380· 201247627 氫-17/-環丙并[c]喹啉-7-基吡唑-1-基）甲基）苯曱醯胺 基）甲烷磺酸
向實例24(20 mg，0.036 mmol)、胺基曱院石黃酸（7.99 mg，0.072 mmol)及許尼希驗（31.4 μΐί ’ 0.180 mmol)於乙 酸乙酯（300 μΙ〇及DMF(300 μΙ〇中之混合物中添加T3P(86 μι，0.144 mmol，50% w/w Et20溶液）。在室溫下攪拌反 應混合物1天。在此時段結束時，濃縮反應混合物且藉由 製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna 管柱，5 μ， C18，3〇χ75 mm ;自 100% Α:0°/〇 Β至 0% Α:100% Β之 10分 鐘梯度及 3 分鐘 100% Β(Α=90% Η2Ο/10% MeCN+0.1% TFA) ; (B=90% MeCN/10% H2O+0.1。/。TFA);在 220 nm下 偵測）純化，得到實例222(13 mg，55°/。產率）。LCMS， [M+H]+=649.3。】H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.00 (s，1H)， 7.88 (s, 1H), 7.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (d, /=5.1 Hz, 2H), 7.30 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.13-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.04-3.93 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.74 (t, /=6.3 Hz, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.88 163861.doc -381 - 201247627 (s，2H)，1.75 (s，1H)，0.83 (s，1H)，0,37 (s，1H)。HPLC-2 :
Rt=12.0分鐘，純度=99.i〇/0。 實例223 3-((3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_la，2,3,7b_四氫 _ 1孖-環丙并[c]喹啉-7-基）苯甲氧基）羰基胺基）丙酸
使用類似於實例1 6之程序製備實例223，例外為用實例 24替換5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-甲酸2-(2,3-二甲基苯氧 基）乙酯。LCMS，[M-H]+=555.5。4 1STMR (400 MHz, CDC13) δ。HPLC-1 : Rt=10.8分鐘，純度=98.8% ; HPLC-2 : Rt=9.6分鐘，純度=98.9%。 實例224 2-((3-(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1&，2,3,71?-四氫-1//-環丙并⑷喹啉_7_基）苯曱氧基）羰基胺基）乙烷磺酸
163861.doc • 382 · 201247627 使用類似於實例36之程序製備實例224，例外為用^(7 — 溴-la，2-二氫·ι//_環丙并[c]喹啉-3(7b//)基二甲基 苯氧基）丁 ·1_酮替換1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁_丨·酮，且用2_胺基乙烷磺酸替換3_ (環丙基胺基）丙烷_卜磺酸。LCMS，[m+H]+=593,3。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.29 (m, 3Η), 7.25 (d, /=7.0 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.09 (d, 7=6.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.68 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=8.1 Hz, # 1H), 5-08 (S} 2H)> 3-96-3.87 (m, 1H), 3.85 -3.72 (m, 1H), 3.52 (dd, 7=14.0, 7.3 Hz, 2H), 2.94 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.61 (m, 4H), 2.24-1.99 (m, 5H)} 1.85-1.71 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 0.47-0.36 (m, 1H), 0.42 (d, /=4.1 Hz, 1H) ° HPLC-2 . Rt=9.7分鐘，純度=i〇〇〇/〇。 實例225 2_(4-((3·(3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_1&，2,371)四 氫-If環丙并[c]喹啉_7_基）苯曱氧基）羰基）哌嗪基）乙烷 ⑩ 磺酸
使用類似於實例224之程序製備實例225，例外為用2 (哌嗪-1-基）乙烷磺酸替換2-胺基乙烷磺酸。 163861.doc -383 - 201247627 [M+H]+=662.2。NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.58-7.46 (m， 3H), 7.41 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.06 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, 7=7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7Λ Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.87 (br. S, 1H), 4.38 (br. S, -2H), 4.06 (br. S, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 3.72 (br. S, 2H), 3.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.29 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 3.21 (br. S，2H), 2.95-2.74 (m, 4H)，2.34-2.14 (m，6H)，1.89 (s, 3H)，1.79 (s，1H)，0.93-0.76 (m，1H)，0.58 (s，1H)。HPLC-1 : Rt=11.0分鐘，純度=98.3% ; HPLC-2 : Rt=ll.l分鐘， 純度=98.5%。 實例226 2-((3-((13&71^)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）- 1&，2,3,71?-四氫-1//-環丙并[^]喹啉-7-基）苯曱氧基）羰基胺 基）乙烷磺酸
^^so3h 藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x21 cm ID ’ 5 μιη ;移動相：78%/22% C02/乙腈-甲醇-〇. 1 v/v〇/〇 DEA ;在220 nm下偵測）純化實例224，得到實例226，其為 在製備型HPLC上移動較快之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=593·5。 163861.doc •384· 201247627 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動 相：80%/20% C02/乙腈-甲醇-0.1 v/v% DEA ;流速：3毫 升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：235 nm) : Rt=20.6 分鐘，純度=99.0%。 實例227 2-((3-((13^71^)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）苯曱氧基）羰基胺 基）乙燒確酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，25〇χ21 cm ID，5 μιη ;移動相：78%/22% C02/乙腈-曱醇-0.1 v/v% DEA ;在220 nm下偵測）純化實例224，得到實例227，其 為在製備型HPLC上移動較慢之異構體。LCMS， [M+H]+=593.5。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：80%/20% C02/乙腈-曱醇-0.1 v/v% DEA ;流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 235 nm) : Rt=22_l 分鐘，純度=91.2%。 實例228 3-((4-((la 足 7b*S)-3-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯基）- 163861.doc 385 - 201247627 1&，2,3,71)-四氫-17/-環丙并[〇]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱 基）苯曱酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，25〇x21 cm ID，5 μπι ;移動相：70°/〇/30°/〇 C02/曱醇；在 220 nm下偵 測）純化實例9，得到實例228，其為在製備型HPLC上移動 較慢之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=536·5。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μπι ;移動相：70%/30〇/〇 C02/甲 醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：235 nm) : Rt=l0_9分鐘，純度=96.3%。 實例229 3-((4-((1η5·，71^)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-li/-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱 基）苯曱酸 163861.doc •386- 201247627
步驟 A. (la<S，7b^)-7-溴- la,2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉
Br 0C5 Η 藉由對掌性HPLC(CHIRALCEL® OJ-H，250x30 cm ID ’ 5 μιη;移動相：85%/15% C02/甲醇；在220 nm下偵測）純 化溴-la，2,3,7b-四氫-li1/-環丙并[c]啥嚇·，得到標題化合 物，其為在製備型HPLC上移動較快之異構體。LCMS, [M+H]+=223.9。HPLC(CHIRALCEL® OJ-H，250x4.6 mm ID，5 μηι ;移動相：85%/15°/。C02/曱醇；流速：3毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=6.5分鐘， 純度=99.8%。 實例229 使用類似於實例9之程序製備實例229，例外為用 (la*S，7b/?)-7-溴 _la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉替換溴-la，2,3,7b-四氬-1//-環丙并[c]喹琳。LCMS，[M+H]+=536.5。 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，25〇χ4·6 mm ID，5 μηι ;移動 相：70°/〇/30% C02/曱醇：流速：3毫升/分鐘；100巴下沸 163861.doc -387- 201247627 點：35°C ;波長：235 nm) : Rt=8.1 分鐘，純度=99.5%。 實例230 3-((4_((1&&71^)-3-(4-(3-氯-2-曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-17/-吡唑-1-基）曱 基）苯甲酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μπι ;移動相：80°/。/20% C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例24，得到實例230，其為在製備型HPLC上移 動較快之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=556·4。HjPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μπι ;移動相：80%/20% C02/異 丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=11.7分鐘，純度=99.5%。 實例23 1 3-((4-((la/?，7b«S)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1丑-環丙并[c]喹啉-7-基）—Ι/f-吡唑-1-基）甲 基）苯甲酸 163861.doc • 388 - 201247627 ο
OH
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μιη ;移動相：80°/。/20% C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例24，得到實例23 1，其為在製備型HPLC上移 動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=556.4。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，25〇x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：80%/20% CO2/異 丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 220 nm) : Rt=17.1 分鐘，純度=95.8%。 實例232 3-((4-((laiS，7b/?)-3-((2-(2,3-二曱基苯氧基）乙氧基）羰 基）-la，2,3,7b-四氫-1开-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基） 曱基）苯甲酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm 163861.doc -389- 201247627 ID，5 μιη ;移動相：75%/25% C02/甲醇：異丙醇（2:1);在 220 nm下偵測）純化實例26，得到實例232，其為在製備型 HPLC上移動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=558.2。 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，25〇χ4·6 mm ID，5 μιη ;移動 相：75%/25% C02/甲醇：異丙醇（2:1);流速：3毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=6.5分鐘， 純度=98.0%。 實例233 3-((4-((1α/?，71^)-3-((2-(2,3-二甲基苯氧基）乙氧基）羰 基）-la，2,3,7b-四氫-Ι/f-環丙并[c]喹啉-7·基）-1丑_°比唑-1-基） 曱基）苯曱酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μιη ;移動相：75%/25% C02/曱醇:異丙醇（2:1);在 220 nm下偵測）純化實例26，得到實例233，其為在製備型 HPLC上移動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=558.2。 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動 相：75%/25°/〇 C02/甲醇：異丙醇（2:1);流速：3毫升/分 163861.doc -390· 201247627 鐘；100巴下沸點：35°c ;波長：220 nm) : Rt=8.4分鐘， 純度=98.0%。 實例23 4 3-((3-((la兄7Μ)-3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙氧基）羰 基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）苯甲氧基）羰基 胺基）丙酸
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μηι ;移動相：75%/25% C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例21，得到實例234，其為在製備型HPLC上 移動較快之異構體。LCMS， [M+H]+=579.3 。 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動 相：75%/25°/〇 C02/異丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下 沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=8.4分鐘，純度=95.6%。 實例23 5 3-((3-((1&5\71^)-3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙氧基）羰 基）-la，2,3,7b-四氫-lif-環丙并[c]喹啉-7-基）苯曱氧基）羰基 胺基）丙酸 163861.doc -391 - 201247627
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μηι ;移動相：75°/〇/25% C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例21，得到實例235，其為在製備型HPLC上移 動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=579.3。HPLC^CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：75°/。/25。/〇 C02/異 丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 220 nm) : Rt=9.9分鐘，矣屯度=95.8% 。 實例236 3-((3_((1α&71^)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1&，2,3,71)-四氫-1//-環丙并^]喹啉-7-基）苯曱氧基）羰基胺 基）丙酸 0 0
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μπι ;移動相：80%/20。/〇 C02/曱醇；在 220 nm下偵 163861.doc -392- 201247627 測）純化實例223，得到實例236，其為在製備型HPLC上移 動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=557.5。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：80%/20% C02/曱 醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=8.4分鐘，純度=99.5%。 實例237 3-((3-((lai?，7b>S)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）苯曱氧基）羰基胺
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250><30 cm ID，5 μιη ;移動相：80°/〇/20% C02/甲醇；在 220 nm下偵 測）純化實例223，得到實例237，其為在製備型HPLC上移 動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=557.5。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：80%/20〇/〇 C02/曱 醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 11111):1^=10.5分鐘，純度=95.8%。 實例23 8 (3-((4-((1 -(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）- 163861.doc •393 - 201247627 la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-1好-吡唑-1-基）甲 基）苯甲醢胺基）甲烷磺酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μπι ;移動相：45% 曱醇-0.1% DEA/55% C02 ;在 220 nm下偵測）純化實例1 50，得到實例238，其為在製備型 HPLC上移動較快之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=629·2。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，25〇x4,6 mm ID，5 μιη ; 移動相：45%甲醇-0.1% DEA/5 5% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=2.5分鐘， 純度=99.5°/。。 實例239 (3-((4-(( 1 &&71^)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氩-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱 基）苯甲醯胺基）甲烷磺酸 163861.doc •394· 201247627 ο
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：45% 甲醇-0.1% DEA/5 5% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例150，得到實例239，其為在製備型 HPLC上移動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=629.2。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x4.6 mm ID，5 μιη ; 移動相：45%曱醇-0.1% DEA/55% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=3.0分鐘， 純度=98.9%。 實例240 2-(3-((4-((1 a/?，7bS)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la,2,3,7b-四氫-l/ί-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲 基）苯曱醯胺基）乙烷磺酸 〇
163861.doc -395 - 201247627 藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Celluco$t-5，250x21 cm ID，5 μηι ;移動相：45% 曱醇-0.1% DEA/55% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例1 5 1，得到實例240，其為在製備型 HPLC上移動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=643.2。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x4.6 mm ID，3 μπι ; 移動相：45%曱醇-0.1% DEA/55% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=2.0分鐘， 純度=99.5%。 實例241 2-(3-((4-(( 1 汪5,71^)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基吡唑-1-基）曱 基）苯曱醯胺基）乙烷磺酸 〇
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：45%甲醇-0.1% DEA/55% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例151，得到實例24!，其為在製備型 HPLC上移動較慢之異構體。LCMS, [M+H]+=643.2。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250M.6 mm ID，3 μπι ; 163861.doc -396- 201247627 移動相：45%甲醇-0.1% DEA/55% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：220 nm) : Rt=2.5分鐘， 純度=9 8.9 %。 實例242 (3-((4-((la足71^)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基）-1.&，2,3,713-四氫-1丑-環丙并[4喹啉-7-基）-1开-。比唑-1-基）曱 基）笨甲醯胺基）曱烷磺酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μπι ;移動相：45%(1:1)曱醇-乙醇-0.1% DEA/55% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例222，得到實例242，其為 在製備型HPLC上移動較快之異構體。LCMS， [Μ+Η] +=649·3。HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，25〇χ4·6 mm ID，5 μιη ;移動相·· 45%(1:1)曱醇-乙醇-0.1% DEA/55% C02 ;流速：2毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 220 nm) : Rt=4.1 分鐘，，純度=99.0% 。 實例243 (3-((4-((la<S，7bi?)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基）- 163861.doc -397- 201247627 la，2,3,7b-四氫-1丑-環丙并[c]喹啉-7-基）-1丑-吡唑-1-基）甲 基）苯甲醯胺基）甲烷磺酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1% DEA/55% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例222，得到實例243，其為 在製備型HPLC上移動較慢之異構體。LCMS, [M+H]+=649.3。HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5 ^ 250^4.6 mm ID，5 μπι ;移動相：45%(1:1)甲醇-乙醇-0.1% DEA/55% C02 ;流速：2毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ; 波長：220 nm) : Rt=5.7分鐘，純度=99.0%。 實例244 2-(3-((4-((1 a/?，7b*S)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基），1孖-。比唑-1-基）甲 基）苯曱醯胺基）乙酸 163861.doc •398· 201247627 ο
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm ID，5 μπι ;移動相：60°/〇/40°/〇 C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例22 1，得到實例244，其為在製備型HPLC上 移動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=613.4。HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：65%/35% C02/異 丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 220 nm) : Rt=9.0分鐘，純度=99.5%。 實例245 2-(3-((4-((1 a&7bi?)-3-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b -四鼠-1 //-壤丙弁[c]哇嘛-7-基）-1 β比β坐-1 -基）曱 基）苯曱醯胺基）乙酸 〇
藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK® AD-H，250x30 cm 163861.doc •399- 201247627 ID，5 μιη ;移動相：60%/40°/〇 C02/異丙醇；在 220 nm下 偵測）純化實例221，得到實例245，其為在製備型HPLC上 移動較慢之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=613·4。HPLCXCHIRALPAK® AD-H，25〇χ4·6 mm ID，5 μπι ;移動相：65%/35% C02/異 丙醇；流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點：35°C ;波長： 220 nm) : Rt=12.3 分鐘，純度=99.5%。 實例246 2-(3-(3-((4-((1 ai?，7b*S)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1/f-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//•吡唑-1-基）曱 基）苯基）脲基）乙烷磺酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Celluc^>at-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：30% 曱醇-0.1% DEA/70% C02 ;在 220 nm下偵測）純化實例117，得到實例246，其為在製備型 HPLC上移動較快之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=658·5。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x4.6 mm ID，5 μιη ; 移動相：40%甲醇-0.1% DEA/60% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：240 nm) : Rt=2.8分鐘， 163861.doc -400- 201247627 純度=95.4%。 實例247 2-(3-(3-((4-((1&&71^)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-l/ί-環丙并[c]喹啉-7-基比唑-1-基）曱 基）苯基）脲基）乙烧績酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μηι ;移動相：30%曱醇-0.1% DEA/70% C02 ;在220 nm下偵測）純化實例117，得到實例247，其為在製備型 HPLC上移動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=658.5。 HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，25〇x4.6 mm ID，5 μηι ; 移動相：40%曱醇-0.1% DEA/60% C02 ;流速：2毫升/分 鐘；100巴下沸點：35°C ;波長：240 nm) : Rt=3.1分鐘， 純度=96.9%。 實例248 3-(3-(3-((4-((laA7bS)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-17/-吡唑-1-基）曱 基）苯基）脲基）丙酸 163861.doc •401 · 201247627
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：30% 曱醇/70% C02 ;在 220 nm下偵 測）純化實例120，得到實例248，其為在製備型HPLC上移 動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=622.5。HpLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x4.6 mm ID，5 μηι ;移動相：30% 甲醇/70% C02 ;流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點；波長：220 11111):1^=12.5分鐘，純度=99.5%。 實例249 3-(3-(3-((4-(( 1 a«S，7b/〇-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-li/-環丙并[c]喹啉-7-基）-丨//-吡唑-1-基）甲 基）苯基）脲基）丙酸
163861.doc • 402 201247627 藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：30% 曱醇/70% C02 ;在 220 nm下偵 測）純化實例120，得到實例249，其為在製備型HPLC上移 動較慢之異構體。LCMS，[Μ+Η]+=622·5。HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x4.6 mm ID，5 μπι ;移動相：30% 甲醇/ 70% C02 ;流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點；波長：220 nm):實例 249 之 Rt=14.4 分鐘，純度=99.5%。 實例250
2-(3-(3-((4-(( lai?，7bS)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-1//-吡唑-1·基）曱 基）苯基）脲基）乙酸
藉由對掌性HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID，5 μιη ;移動相：30% 甲醇/70% C02 ;在 220 nm下偵 測）純化實例119，得到實例250，其為在製備型HPLC上移 動較快之異構體。LCMS，[M+H]+=608.4。HPLC(KROMASIL® Cellucoat-5，250χ4.6 mm ID，5 μιη ;移動相：30% 甲醇/70% C02 ;流速：3毫升/分鐘；100巴下沸點；波長：220 163861.doc -403 · 201247627 nm) : Rt=11.9分鐘，純度=96.3%。 實例251 2-(3-(3-((4-(( 1 aiS，7bi?)-3-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//·-環丙并[c]喹啉_7_基）"吡唑卜基）甲 基）苯基）脲基）乙酸
藉由對掌性HPLC(KR〇MASIL® Cellucoat-5，250x21 cm ID ’ 5 μπι ;移動相：30〇/〇 曱醇/70% C02 ;在 220 nm 下偵 測）純化實例11 9 ’得到實例25 1，其為在製備型HPLC上移 動較慢之異構體。LCMS，[M+H]+=608.4。HPLC(KROMASIL®
Cellucoat-5，250M.6 mm ID，5 μιη ;移動相：30〇/〇甲醇/ 70% C02 ;流速：3毫升/分鐘；！〇〇巴下沸點；波長：22〇 nm) : Rt=13.8分鐘，純度=97.4%。 表14中所述之化合物係遵循下文所述之一般方案使用平 行分析合成來製備。 用光氣或類似試劑（諸如雙光氣或三光氣）在鹼（諸如 DIEA)存在下於〇它下處理苯曱醇3〇分鐘，接著經由真空移 除溶劑且將所得中間物氣甲酸酯溶解於有機溶劑（諸如 163861.doc -404· 201247627 DCM或EtOAc)中’且接著在驗（諸如許尼希驗或水 溶液）存在下用胺處理，得到所需胺基甲酸酯。必要時， 利用在鹼性條件（諸如Li〇H水溶液）下水解以使胺基曱酸酯 轉化成最終產物。或者，在鹼（諸如吡啶）存在下在〇t：下用 氣甲酸4-硝基苯酯處理苯甲醇。使反應混合物緩慢升溫至 室溫，在室溫下將其攪拌隔夜。此後，用水淬滅反應。用 水及鹽水洗滌有機層，經MgS〇4乾燥且在真空中濃縮，得 到粗物質。藉由矽膠急驟層析純化粗物質，得到相應碳酸 • 苯甲酯4-硝基苯酯。接著在鹼（諸如許尼希鹼或Na2C03水 溶液）存在下用胺處理所得碳酸笨甲酯4_硝基笨酯，得到所 需胺基甲酸酯。必要時，利用在鹼性條件（諸如Li〇H水溶 液）下水解以使胺基曱酸酯轉化成最終產物。 表14 〇
實例 名稱 ' •Rl8_C〇2H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 252 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹琳-5-基)笨曱氧基) 羰基胺基)-2-氟丙酸 Cj/\^C02H F 561.4 4.62* 100 253 (i?)-3-((3-(l-(4-(2,3-二曱基笨氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)丁酸 .co2h 乂人 557.5 4.77* 100 163861.doc -405 . 201247627 實例 名稱 -Rl8-C02H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 254 3-((3-(l-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-3-(°比啶-3-基)丙酸 .co2h 620.5 4.54* 100 255 (5)-3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醢基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨甲氧 基)羰基胺基)-4-甲氧基-4-側氧基丁 酸 /C02H 、C02Me 601.5 4.67* 99.3 256 (1Λ，25)-2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 甲氧基)羰基胺基)環己烷甲酸 C〇2H 597.5 5.45* 100 257 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁酿 基)-1，2,3,4_四氫喹啉-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基)-2,2-二曱基丙酸 c^^C02H 571.5 5.12* 100 258 (5)-3-((3-(1 -(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 酿基)-1，2,3,4-四氮喧咐*-5·基)笨曱氧 基)羰基胺基)-4-甲基戊酸 585.5 5.15* 100 259 4-(((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱 氧基)羰基胺基）甲基)-2,5-二甲基呋 味-3-甲酸 V- %」 623.5 5.77* 100 260 3-環丙基-3-((3·(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醢基)-1，2,3,4_四氫啥琳-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)丙酸 ^C〇2H 583.5 4.99* 100 261 (Λ)-4-胺基-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯曱氧基)羰基胺基)-4-側氧基丁酸 p- .— c〇2h —__£^NH2 586.4 4.34* 100 262 4-((3-(1 -(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基>2-羥基丁酸 C02h |"0H ----- 573.5 4.56* 100 263 (1Λ，25)-2-((3-(1-(4·(2,3-二甲基笨氧 基)丁醯基)-1，2,3,4·四氫喹啉_5_基)苯 曱氧基)羰基胺基)環庚烷曱酸 H〇2c 611.6 5.75* 100 264 (5)·4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4·四氫喹啉-5-基)苯曱氧 基)羰基胺基)-3-經基丁酸 9〇2h ;y 573.4 4.54* 100 163861.doc -406- 201247627
實例 名稱 -Rl8-C〇2H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度丨 (%) 265 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)環戊烷曱酸 ^/0^c〇2h 583.5 5.05* 100 266 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁酿 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)環己烷甲酸 597.5 5.15* 96.4 267 〇S)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基)羰基 胺基)丙酸 c^/\^C02H ΗΝγ0、， 0 658.6 5.04* 97.5 268 (5>2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醢基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧 基)羰基胺基)丁二酸 /C02H ^^co2h 587.4 3.98* 100 269 3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨曱氧基) 羰基胺基)-3-(4-氟苯基)丙酸 co2h 637.6 5.09* 100 270 3-((3-(1 -(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)-2-曱基丙酸 557.4 4.80* 100 271 2-(1 -(((3-(1 -(4-(2,3-二甲基笨氧基)丁 醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)甲基)環己基)乙酸 ^^/〇〇2η 625.6 5.98* 100 272 4-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨曱氧基) 羰基胺基)丁酸 co2h 557.4 4.83* 100 273 (5)-4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基)丁 醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨曱氧 基)羰基胺基)-2-羥基丁酸 Λοη 573.4 4.57* 100 274 (5)-4-胺基-2-((3-(1·(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯甲氧基)羰基胺基)-4-側氧基丁酸 nh2 'if'COiH 586.5 4.34* 100 275 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1,2,3,4-四氫喹琳-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基)丁酸 .co2h '人 557.4 4.77* 99.4 163861.doc -407- 201247627 實例 名稱 -Rl8-C〇2H 或 _so3h LCMS， [M+H]+ HPLC-3 : Rt(分鐘） 純度 (%) 276 (7?)-2-(第三丁氧羰基胺基)-3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基)羰基 胺基)丙酸 0丫0 、/γΝΗ co2h 65$.6 5.00* 100 277 4-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基)-3-羥基丁酸 C02H H〇y 573.4 4.54* 100 278 3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱氧基) 羰基胺基)-4-甲基戊酸 .co2h 585.6 5.14* 100 279 2-((3-(1-(4-(2,3 -二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-3_(3-羥基苯基)丙酸 %^co2h 637.2 4.36 100 280 (5)-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 酿基)-1，2,3,4-四氩喹琳-5-基)苯曱氧 基)羰基胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸 /X %^co2h 637.2 4.28 100 281 (5)-2-((3-(1 -(4·(2,3-二曱基笨氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基>5-胍基戊酸 H2N 丫 NH HN. 、*^co2h 630.2 4.24 100 282 (i?)-2-((3-(l-(4-(2,3-二甲基笨氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-羥基丙酸 _/0H 561.2 4.01 100 283 2-((3-(1 -(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氩喹啉-5-基）苯曱氧基) 羰基胺基)-3-(1//-嘧啶-4-基)丙酸 co2h hU 611.2 4.1 97.3 284 (5)-5-胺基-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯曱氧基)羰基胺基)-5-側氧基戊酸 h2n^〇 ^-^COzH 602.2 3.95 100 285 ((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基)羰基 胺基)甲烷磺酸 567.1 4.24 98.4 163861.doc •408- 201247627
實例 名稱 -R18-C02H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 286 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯 基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)-2-曱基-3-苯基丙酸 、广 co2h 635.2 4.94 100 287 (Λ)-2-胺基-6-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉_·5-基) 苯甲氧基)羰基胺基)己酸 COOH V 602.2 4.47 100 288 ⑻-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-(1//-嘧啶-4-基)丙酸 N=^\ 一人/NH 611.2 4.1 100 289 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹淋-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基>4-巯基丁酸 SH iZ^^'C02H 591.4 2.35 93.8 290 (5)-4-胺基-3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯曱氧基)羰基胺基)-4-側氧基丁酸 h2n^〇 、人/C〇2h 588.2 4.20 100 291 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-4,4,4-三氟丁酸 co2h %^cf3 613.2 4.83 100 292 2-(((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)曱基)-3,3,3·三氟丙酸 cf3 613.2 4.86 100 293 ⑶-5-胺基-4-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯曱氧基)羰基胺基)-5-側氧基戊酸 co2h nh2 602.22 4.22 100 294 (li?，25)-2-((3-(l-(4-(2,3-二甲基笨氧 基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)環戊烷曱酸 Λ co2h 585.2 5.09 100 295 3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)庚酸 / co2h 601.3 5.22 91.2 296 (5>3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-5-曱基己酸 乂 co2h 601.3 5.18 93.8 163861.doc -409- 201247627 實例 名稱 -Rl8-C〇2H 或 so3h LCMS， [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 297 3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹琳-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-2,2-二氟丙酸 581.2 4.33 100 298 (2忒4/?)-4-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)吡咯啶-2-曱酸 co2h 5^6.3 3.98 96.9 299 (27?，3Λ)-3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)-2-羥基-4-苯基丁 酸 :Ό co2h 651.2 4.69 100 300 (1及，35)-3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)環戊烷曱酸 585.2 4.81 93.1 301 (i〇-3-((3-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4·四氫喹淋-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-4-曱基戊酸 co2h 5:87.3 4.91 98.5 302 (5)-3-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）苯曱氧 基)羰基胺基)丁酸 .co2h 559.2 4.48 96.9 303 (Λ)-3-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧 基)羰基胺基)丁酸 .co2h 559.3 4.50 98.4 304 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1,2,3,4-四氫喹<#-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)-3-羥基-2-甲基丙酸 ^ο2η 575.2 4.01 100 305 (5)-3-(4-胺基苯基)-2-((3-(1-(4-(2,3-二 曱基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基)苯甲氧基)羰基胺基)丙酸 636.3 4.11 96.6 306 3-(二甲胺基)-2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基 苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基)羰基胺基)丙酸 1 /、 588.2 4.29 98.3 307 ⑶-3-氱基-2-((3-(l-(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基) 苯曱氧基)羰基胺基)丙酸 /CN 570.2 4.15 100 308 2-((3-(1 -(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)-3-疏基丙酸 .SH 577.2 4.22 92.8 163861.doc -410- 201247627
實例 名稱 -Ri g-C〇2H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 309 (25)-2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨曱氧 基)羰基胺基)-4-〇S_甲基磺亞胺醯基） 丁酸 丄Η %^co2h 636.2 3.83 100 310 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基） 羰基胺基)-3-(6-氟-1//·-吲哚-3-基）丙 酸 ά L νη jT 678.2 4.56 100 311 2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-4-(甲基亞磺醯基)丁酸 621.2 3.85 97.3 312 (5)-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醢基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-(1-曱基-1/f-嘧啶-4-基；)丙酸 co2h ，人 n6 \ 625.22 4.04 100 313 1 -((3-(1 -(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基)環丙烷甲酸 %-^co2h 557.2 4.12 100 314 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-5,5,5-三氟-4-甲基戊酸 co2h ^CFa 641.2 4.63 100 315 2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基）丁醯 基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 幾基胺基)-3_(嚷°坐-2-基)丙酸 co2h S^N \=J 628.2 4.11 100 316 (5)-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氩喹#-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-(1-曱基-1/Λ嘧啶-5-基)丙酸 广 625.2 4.04 100 317 (5>2-((3_(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-脲基丙酸 H2N 丫 ο ΝΗ 603.3 3.81 100 318 (2幻i〇-2-((3-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉基)苯 甲氧基)羰基胺基)-3-(膦醢氧基)丁酸 OH Η0-Ρ=0 r co2h 655.2 3.32 100 163861.doc -411 · 201247627
|實例 名稱 -R18-C02H 或 -so3h LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (〇/〇) 319 2-((3-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧基) 羰基胺基)-3·膦醯基丙酸 Voh jC、〇H ^^co2h 625.2 3.24 100 320 (2兄3幻-2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯 曱氧基)羰基胺基)-3-羥基丁酸 OH 575.2 3.96 100 321 (S)-2-((3-(l-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹你-5-基）苯曱氧 基)羰基胺基)-3-(膦醯氧基)丙酸 co2h %人丨 hJ oh 641.2 3.28 100 322 2-((3-(1 -(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)笨甲氧基) 羰基胺基)-4-膦醯基丁酸 co2h 639.2 3.26 100 323 4- (2-胺基苯基)-2-((3-(1-(4-(2,3-二甲 基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉- 5- 基)苯曱氧基)羰基胺基)-4-側氧基 丁酸 ^^Όο2η 664.2 4.44 100 324 (5)-2-((3-( 1 -(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯甲氧 基)羰基胺基)-3-(4-(膦醯氧基)苯基) 丙酸 X^h〇/<〇H %^co2h 717.2 3.36 98.2 325 2-((3-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酿 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)苯曱氧基) 羰基胺基)-3,3,3-三氟丙酸 co2h 599.2 4.43 100 *HPLC-4 : Rt(分鐘） 實例326 2-(3-((4-(( 1 ai?，7b5>3-(4-(2,4,5-三氯苯氧基）丁醯基）-la,2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基）-1好-吡唑-1-基）甲 基）苯甲醯胺基）乙烷磺酸 I63861.doc -412- 201247627
使用類似於實例222之程序製備實例326，例外為用2胺 基乙烷磺酸替換胺基曱烷磺酸且用實例32D替換實例24。 LCMSdM+HpTlWo^NMROOOMHz’CDCljSSIS· 8.25 (m, 2H), 8.18-8.00 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83-7 69 (m, 1H), 7.45-7.28 (m, 2H), 7.21-7.01 (m, 2H), 6 94 (g 1H), 5.62 (s, 2H), 4.17-3.75 (m, 4H), 3.39-3.13 (m5 2H) 2.93-2.67 (m, 2H), 2.64-2.42 (m, 2H), 2.32-2.02 (m, 2H) 1.99-1.82 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 1H), 1.13-0.87 (m, 1H) 0.68-0.42 (m, 1H)。HPLC-l : N/A ; HPLC-2 :以=9 8分 鐘，純度=99.5%。 實例327 2-(3-((4-((1&^71^)-3-(2-((2,4,5-三氣苯氧基）曱基）環丙 烷羰基）-la，2,3,7b-四氫·丨丑_環丙并[c]喹啉·7_基）_1;/_吡唑· 1-基）曱基）苯甲醢胺基）乙烷磺酸 163861.doc •413· 201247627
使用類似於實例222之程序製備實例327，例外為用2·胺 基乙烷磺酸替換胺基甲烷磺酸且用3-((4-((la/?，7bS)-3-((2_ ((2,4,5-三氣苯氧基）甲基）環丙基）羰基）-la，2,3,7b-四氫_1开_ 環丙并[c]喹啉-7-基）-1丹-"比唑-1-基）甲基）苯甲酸替換實例 24。LCMS，[Μ+Η]+=731·2。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.42-8.26 (m, 1Η), 8.21-8.10 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)，7.86-7.72 (m，2H)，7.35 (d，*7=8.2 Hz, 2H)，7.18 (t， J=T.S Hz, 1H), 7.12 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.76- 5.54 (m, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.71- 3.52 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 2.04- 1.96 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.49- 1.33 (m, 1H), 1.19-0.99 (m，2H), 0.90-0.73 (m，1H)。 HPLC-1 : Rt=9.9分鐘，純度=99.4% ; HPLC-2 : Rt=9.8 分 鐘，純度=99.7%。 實例328 3-((4-(1-(5-(4-氯苯基）-5,5-二氟戊醯基）-l，2,3,4-四氫喧 啉-5-基比唑·1-基）甲基）苯甲酸 163861.doc -414- 201247627
步驟A. 1-(5-漠-3,4-二氫啥啉-1(2//)-基）-5-(4·氣苯基）戊烷-1,5-二酮
使用類似於實例1步驟E之程序製備標題化合物，例外為 用1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-5-(4-氣苯基）戊烷-1，5-二酮替換4-(2,3-二甲基苯氧基）丁酸。LCMS，[M+H]+=420.0。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 7.43 (d, /=8.6 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.35-7.21 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.04 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.60 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.10 (p, •7=7.0 Hz，2H)，2.03-1.92 (m，2H)。 步驟6.1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）_5-(4-氣苯基）-5,5-二氟戊-1 -酮 163861.doc • 415- 201247627
Br
向1-(5-溴-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基）-5-(4-氣苯基）戊烷-1，5-二酮（1〇〇 mg，0.238 mmol)中添加三氟化雙（2-曱氧基 乙基）胺基硫（657 μΐ，3.57 mmol)。在氬氣下將橙色溶液加 蓋且在90°C下授拌3小時。將水（2 mL)添加至反應混合物 中’將其用DCM(2x 5 ml)萃取。濃縮合併之有機層且藉由 急驟層析（0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化，得到呈黃色泡 沫狀之標題化合物（50 mg，46%產率）》LCMS，[M+H]+=442.0。 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.44-7.34 (m, 6Η), 7.04 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 3.74 (t, 7=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.14 (ddd, /=24.1, 15.8, 8.0
Hz, 2H)，2.02-1.89 (m, 2H)，1.78 (dt，*7=14.9, 7.4 Hz，2H)。 實例328 使用類似於實例1之程序製備實例328，例外為用3_((4_ (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味-2-基）-1//-吡唑-1-基）曱基） 苯甲酸甲酯替換2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧删咮_2_ 基）-1/Λ吡唑-1-基）乙酸乙酯。LCMS，[M+H]+=564.2。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.79-10.52 (m, 1H), 8.08 (br. s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.35 (s, 4H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.14-6.95 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.76 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.69 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.52 (t, 7=7.3 Hz, 163861.doc •416· 201247627 2H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.78 (dt, J=14.6, 7·2 Hz，2H)。HPLC-1 : Rt=14.2分鐘，純度=97.7% ; HPLC-2 : Rt=13.6分鐘，純度= 100%。 實例329 (3-((4-(1-(5-(4-氣苯基）-5,5-二氟戊醯基）-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基）-1//-吡唑-1-基）曱基）苯甲醯胺基）甲烷磺酸TFA鹽
0，W、F 使用類似於實例222之程序製備實例329，例外為用實例 328 替換實例 24。LCMS，[M+H]+=657.0。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, /=4.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.27-7.14 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.72 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J-7.1 Hz, 2H), 2.24-2.06 (m，2H)，1.92-1.80 (m, 2H)，1.75-1.62 (m，2H)。 HPLC-1 : Rt=N/A ; HPLC-2 : Rt=9.2分鐘，純度=93.4%。 實例330 2-(3-((4-(1-(5-(4-氯苯基）-5,5-二氟戊醯基）-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基）-1孖-吡唑-1-基）曱基）苯曱醯胺基）乙烷磺酸 163861.doc -417· 201247627
使用類似於實例222之程序製備實例330，例外為用實例 328替換實例24且用2-胺基乙烷磺酸替換胺基甲烷磺酸。 LCMS，[Μ+Η]+=671·0。】H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 8.05 (s, 1Η), 7.84-7.74 (m, 3H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.30-7.15 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.79 (t, 7=6.6 Hz, 2H)} 3.72 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 3.08 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.72 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.22-2.06 (m, 2H), 1.94-1.81 (m，2H)，1.75-1.63 (m, 2H)。HPLC-1 : Rt=10.2分 鐘，純度=99.0% ; HPLC-2 : Rt=9.2分鐘，純度=99.0%。 LCMS，[M+H]+=657.0。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, /=4.9 Hz, 2H), 7.42 (s, 4H), 7.27-7.14： (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.71 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.72 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.54 (t, J=7A Hz, 2H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.92-1.80 (m，2H), 1.75-1.62 (m，2H)。HPLC-1 : Rt=N/A ; HPLC-2 : 1^=9.2分鐘，純度=93.40/〇。 實例331 163861.doc • 418- 201247627 3«4<4<4~(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）_3,4_二氫 _2//_笨 并[ΗΠ，4]嘍嗪^吡唑小基）曱基）苯曱酸
步驟A. 2-((2-溴_6_硝基笨基）硫基）乙酸乙酯
將二乙胺（4·75 mL，34.1 mmol)逐滴添加至溴_2_氟·3_ 硝基苯（2.5 g，ll.36 mm〇1)於DCM(35 mL)中之溶液中且在 室溫下攪拌1小時。用DCM稀釋反應物，用水、！ N HCi洗 滌，經MgS〇4乾燥且濃縮。使粗產物與甲苯共沸且接著與 乙酸共沸，得到標題化合物（3.64 g ’ 1〇〇%產率）。lcms [Μ-Η20+Η].=303·9。 ’ 步驟Β_ 8-溴-2/Γ-苯并[δ][ι，4]噻嗪-3(4/〇-酮
163861.doc -419- 201247627 在90 C下攪拌2-((2-溴-6-硝基苯基）硫基）乙酸乙酯（3 64 g，11.37 mmol)及鐵（6.35 g，114 mmol)於乙酸（56.8 ml)中
之混合物1.5小時且在室溫下攪拌隔夜。經矽藻土過濾混 合物’用曱醇洗滌’繼而用熱CHCl3:MeOH:AcOH(l:l:l) 洗滌直至大部分化合物脫離矽藻土為止。濃縮濾液且再溶 解於EtOAc中。用水洗滌有機溶液，經Mgs〇4乾燥，過濾 且濃縮，得到標題化合物（2.59 g，90%產率）。LCMS, [M +H]+=246.0。咕 NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 7.27 (dd’ /=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (t, 7=8.0 Hz, 1H)j 6.97 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 3_53 (s，2H)。 步驟C. 8-溴-3，4-二氫-2//-苯并[6][ 1,4]噻嗪
使用類似於溴-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]啥琳之程序 製備標題化合物，例外為用8-漠-2i/-苯并[6][1，4]嗟嗪· 3(4//)-嗣替換 7-溴-3,7b-二氫-1//·環丙并[<：]啥琳 _2(ia//)_ 酉同。LCMS，[M+H]+=231.9。NMR (400 MHz, MeOD) δ 6.86-6.80 (m, 1Η), 6.73 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, 7=8.1, 1.3 Hz，1H)，3.56-3.49 (m，2H)，3.09-3.01 (m，2H)。 實例331 使用類似於實例9之程序製備實例331，例外為用8_漠· 3,4-二氫-2//-苯并[6][1，4]噻嗪替換 7-溴-丨&，2,3,71^四氫-1//- 163861.doc • 420- 201247627 環丙并[C]喹啉。LCMS，[Μ+Η]+=542·2。丨H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.00-7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.67-6.62 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.14-3.82 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.86 (s, 3H)。HPLC-1 : Rt=10.8 分鐘，純度=99 6% ; hplC-2 : 1^=10.0分鐘，純度=99.6%。 φ 實例332 3-((4-(4-(4-(2,3-一曱基笨氧基）丁醢基）-1-氧離子基_3,4-二 氫-2H-苯并[b][l，4]°塞唤-8-基）-1Η-。比。坐-1-基）甲基）苯甲酸
向 3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基）-3,4-二氫 _2//_ 苯并[6][M]噻嗪-8-基）-1//-处唑-1-基）甲基）苯曱酸（20 mg，0.037 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液中添加 mCPBA(9.93 mg ’ 0.044 mmol)。在室溫下攪拌反應物20分 鐘且用DCM稀釋。用5%硫代硫酸鈉洗滌溶液，經MgS04 乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® 163861.doc -421 - 201247627
Axia Luna，5 μ，C18 30x100 mm ;自 90% A:10% B至 0% A:100% B 之 10 分鐘梯度及 5 分鐘 100% B(A=90°/❶ H2O/10% MeCN+0.1% TFA) ； (B=90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA)； 在220 nm下偵測）純化粗產物，得到呈白色固體狀之實例 332(18 mg，85%產率）。LCMS，[M+H]、558.2。4 NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.99-7.96 (m, 3H), 7,76 (d, 7=0.6 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.94 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.45-4.42 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.95 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.96 (ddd, /=14.4, l〇.〇, 6.1 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.18-2_08 (m，5H)，1.97 (s，3H)。HPLC-1 : iU=9.1 分鐘，純度 =99.8% ; HPLC-2 : Rt=8.8分鐘，純度=99.1%。 實例333 3-((4-(4-(4_(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基)-1，1_二氧離子基_ 3，4·二氫-2//-苯并[ό][1，4]嗟嗓-8-基）-1//-°比0坐-1-基）甲基） 苯甲酸
•422- 163861.doc 201247627 向3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基）-1•氧離子基-3’4-二氫-2丑-苯并[6] [1，4]〇塞嗪-8-基）-1//-比唑-1-基）曱基） 苯甲酸（10.2 mg，0.018 mmol)於DCM(0.5 mL)中之溶液中 添加mCPBA(4.73 mg，0.027 mmol)。在室溫下授拌反應物 20分鐘且用DCM稀釋。用5%硫代硫酸鈉洗滌溶液，經
MgS04乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型hplc(phenomenex® Axia Luna，5 μ，C18 30x100 mm ;自 90〇/〇 A:10% B至 0〇/〇 A:100°/〇 B 之 10 分鐘梯度及 5 分鐘 100% B(A=90°/〇 H20/1〇〇/〇 MeCN+0.1% TFA) ； (B=90°/〇 MeCN/10% H2O+0.1°/〇 TFA)； 在220 nm下偵測）純化粗產物，得到呈白色固體狀之實例
333(6 mg，55%產率）。LCMS，[Μ+Η]+=574·2。NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.01-7.94 (m, 2Η), 7.86 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.49-7.36 (m, 4H), 6.94 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=7.8 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 3.95 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.60-3.54 (m, 2H), 2.72 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.15-2.09 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)。 實例334 3-氣-4-((4-(5-((2-(3-氣-2-甲基苯氧基）乙氧基）羰基）-3-羥基-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-9-基）-1//-°比唑-1-基） 曱基）-5-氟苯曱酸 163861.doc •423 - 201247627
步驟八.9-溴-2,3,4,5-四氫苯并[6几1，4]噁氮呼-3-醇
a 使用類似於9-溴-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼之程序 製備9-溴-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-3-醇，例外為用 3,3-二乙氧基丙-1,2-二醇替換3,3-二〇氧基丙-1-醇。 LCMS，[M+H]+=246.1。】H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7..11 (dd, 7=7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.81-6.69 (m, 2H), 4.37 (ddd, J=\2.3, 3.7, 1.3 Hz, 1H), 3.99 (br. s., 1H), 3.93 (dd, J=\2.3, 2.2 Hz, 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.40 (dd, J=13.0, 4.0 Hz，1H)，3.22 (dd，《7=13.0, 2.4 Hz，1H)，3.01 (br. s.，1H)。 步驟B. 9-溴-3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）-2,3,4,5-四氫苯 并噁氮呼
ϋ 163861.doc -424· 201247627 向9-溴-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-3-醇（0.456 g， 1.868 mmol)及0米0坐（0.280 g，4.11 mmol)於DMF(5.0 mL)中 之溶液中添加TBSC1(0.619 g，4.11 mmol)。在室溫下搜拌 反應物18小時。用飽和碳酸氫鈉溶液（15 ml)豨釋混合物且 用乙酸乙酯（20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。 藉由急驟層析（0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化粗產物，得 到呈澄清油狀之標題化合物（648 mg，1.718 mmol，92°/〇產 率）。LCMS，[M+H]+=360.1。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ φ 6.99 (dd, /=7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.69 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (dd, /=11.9, 4.8 Hz, 1H), 4.19 (tt, J=6.5, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (dd, 7=11.9, 6.8 Hz, 1H), 3.67 (br. s., 1H), 3.54 (dt, J=13.2, 4.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, /=12.3, 5.5 Hz，1H)，0.93-0.90 (m, 9H), 0.11 (s, 6H)。 步驟C. 9-(1-(4-(第三丁氧羰基）-2-氯-6-氟苯甲基 唑-4-基）-3-(第三丁基二曱基矽烷氧基）_3,4-二氫苯并 [ά][1，4]噁氮呼-5(2//)-曱酸2-(3-氣-2-甲基苯氧基）乙醋
Φ 以類似於貫例13之方式製備標題化合物^ lcmS, [Μ+Η]+=800·3。 163861.doc -425 - 201247627 實例334 向9-(1-(4-(第三丁氧羰基）-2-氣-6-氟苯甲基比唑_4_ 基）-3-((第三丁基二甲基矽烷基）氧基）_3,4二氫苯并 [6][1，4]噁氮呼- 5(2//)-甲酸2-(3-氣-2-甲基笨氧基）乙酯（144 mg，0.180 mmol)於THF中之溶液中添加ΐ·〇 μ TBAF之THF 溶液（270 μί ’ 0.270 mmol)。在室溫下攪拌混合物6〇分鐘 且接著濃縮。將殘餘物懸浮於飽和碳酸氫鈉溶液（i 5 mL) 中且用乙酸乙酯（20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃 縮。將殘餘物溶解於DCM(1.0 mL)及TFA(1.0 mL)中且在室 溫下搜拌30分鐘。濃縮混合物且藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna，5 μ，C18 3〇χ 100 mm;自80% Α:20% Β至0% Α:100% Β之丨0分鐘梯度及5分 鐘 100% Β(Α=90% Η2Ο/10% MeCN+0.1% TFA) ; (Β=90ο/〇 MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下偵測）純化粗產 物’得到呈白色粉末狀之實例334(7 mg，70%產率）。 LCMS，[M+H]+=630.2。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.17 (s, 1H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.78 (dd, 7=9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.28-6.89 (m, 4H), 6.79 (br. s., 1H), 5.64 (d, 7=1.5 Hz, 2H), 4.33 (br. s., 3H), 4.15 (br. s., 5H), 2.42-2,06 (m, 4H)。HPLC-1 : Rt=9.4分鐘，純度 =99.9% ; HPLC-2 : Rt=8.9分鐘，純度=99.8%。 實例335 3-氣-4-((4-(5-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙氧基）羰基）-3-氟-2,3,4,5-四氫苯并[6][1,4]噁氮呼-9-基）-1丑-°比唑-1-基）甲 163861.doc -426· 201247627 基）-5-氟苯甲酸
CI
向9-(1-(4-(第三丁氧羰基）-2-氯-6-氟苯曱基比唑-4-基）-3-羥基-3,4-二氫苯并[Ζ?Π1，4]噁氮呼-5(2//)-曱酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙酯（20 mg，0,029 mmol)於 DCM(5 mL) 中之溶液中添加三氟化雙（2-曱氧基乙基）胺基硫（5.37 μΐ， 0.029 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。用飽和碳酸氫 鈉溶液（15 mL)稀釋混合物且用DCM(20 mL)萃取。經硫酸 鈉乾燥有機層且濃縮。將第三丁酯再溶解於DCM(1.0 mL) 及TFA(1.0 mL)中且在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物且 藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna，5 μ，C18 30x100 mm ;自 80% Α:20% Β至 0% Α:100% Β之 10分鐘梯度 及 5 分鐘 100% Β(Α=90% Η20/10°/〇 MeCN+0.1% TFA); (B = 90°/〇 MeCN/10% Η2Ο+0·1% TFA);在 220 nm下偵測）純 化，得到呈白色粉末狀之實例335(5 mg，24%產率）。 LCMS，[Μ+Η]+=632·2。NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.19 (s, 1Η), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, 7=9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, 7=6.4 Hz, 1H), 7.30-6.74 (m, 5H), 5.65 (d, 7=1.5 163861.doc -427- 201247627
Hz，2H)，4.63-4.07 (m，6H)，3.93 (s，1H)，2.40-2.07 (m， 5H)。HPLC-1 : Rt=1〇」分鐘，純度=97 1% ; HPLC-2 :
Rt=9.5分鐘’純度=97 5%。 實例336 3-氣-4-((4-(5-((2-(3-氣·2-甲基苯氧基）乙氧基）羰基）-3,3-二氟_2,3,4,5_四氫苯并噁氮呼基吡唑-卜基） 甲基）-5-氟苯甲酸
CI
步驟Α· 9-(1_(4·(第三丁氧羰基）-2-氯-6-氟苯曱基）-1尺-。比 唑-4-基）-3-側氧基_34•二氫笨并噁氮呼_5(2別曱 酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙酯
163861.doc •428 · 201247627 向9-(1-(4-(第二丁氧幾基）_2_氣-6-氣苯曱基）_ι //_。比嗤_4-基）-3-羥基-3,4-二氫笨并[6][1，4]噁氮呼_5(2孖)·曱酸2_(3_ 氯-2-甲基苯氧基）乙酯（59 mg，0.086 mmol)於DCM(5.0 mL)中之》谷液中添加戴斯-馬丁尚峨烧（Dess-Martin periodinane)( 109 mg ’ 0.258 mmol)。在室溫下授拌反應物 2天。用飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL)稀釋混合物且用 DCM(20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由急 驟層析（〇%至100%乙酸乙酯：己烷）純化粗產物，得到呈 白色形式之標題化合物（58 mg，92%產率）。LCMS， [Μ+Η]+=684·3。iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89-7.86 (m， 1Η), 7.83 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, /=9.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, /=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, 7=1.5 Hz, 2H), 4.54 (s, 4H), 4.49 (s, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 3H)，1.59 (s，9H)。 實例336 使用類似於3-氯-4-((4-(5-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙氧 基）羰基）-3-氟-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-9-基）-1//_ 吡唑-1-基）甲基）-5-氟笨曱酸之程序製備實例336，例外為 用9-(1-(4-(第三丁氧羰基）-2-氣-6-氟苯甲基）-l/f-n比唑_4_
基）-3·側氧基-3,4-二氫苯并[6][1，4]噁氮呼-5(2//)-甲酸2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙酯替換9-(1-(4-(第三丁氧羰基）-2-氣·6_ 氟苯甲基）-1//-°比唑-4-基）-3-羥基-3,4-二氫苯并[6][1，4]〇惡 氮呼-5(27/)-曱酸2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙酯。LCMS 163861.doc •429- 201247627 [M+H]+=650.2 0 'H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8_21 (s，1H)， 8.00-7.87 (m, 2H), 7.78 (dd, /=9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 7.33-6.72 (m, 5H), 5.65 (d, /=1.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s.，2H)，4.15 (br. s.，6H), 2.06 (s, 3H)。HPLC-1 : Rt=10.4分鐘，純度=99.4% ; HPLC-2 : Rt^=9.8分鐘，純度 =99.6% 0 實例337 3-氣-4-((4-(1-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁釅基）-l，2,3,5-四氫 苯并[e][l，4]噁氮呼-6-基）-1尺比唑-1-基）甲基）-5-氟苯曱酸
步驟A. 6-溴-1，2,3,5-四氫苯并|>][1，4]噁氮呼
K 向 2-氣乙醯氯（380 mg，3.37 mmol)於 DCM(10 mL)中之 溶液中添加（2-胺基-6-溴苯基）甲醇（630 mg，3.12 mmol)， 繼而添加DIPEA(1.253 mL，7.17 mmol)。在室溫下授拌反 應物3天。用飽和碳酸氫鈉溶液（15 mL)稀釋混合物且用乙 163861.doc -430- 201247627 酸乙酯（20 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮，得到 #-(3-/臭-2-(經曱基）本基）_2_氣乙醯胺，將上述產物溶解於 IPA(10 mL)中，且添加 5〇〇/0 w/w Na〇HA 溶液（374 叫， 4.68 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時且濃縮。用飽和碳 酸氫納溶液（15 mL)稀釋殘餘物且用dcm(80 mL)萃取《經 硫酸納乾燥有機層且濃縮，得到6_溴_3,5_二氫苯并[e][i，4] 噁氮呼-2(1//)-酮。將上述中間物溶解於THF(6〇 mL)中且 添加2.0 Μ曱硼烷二甲硫複合物之thf溶液（6.24 mL， 12.47 mmol)。使反應物回流60分鐘，冷卻至室溫且逐滴添 加MeOH(5.0 mL)。使混合物回流3〇分鐘，濃縮。用飽和 碳酸氫鈉溶液（60 mL)稀釋殘餘物且用乙酸乙酯（6〇 mL)萃 取。經硫酸鈉乾燥有機層且濃縮。藉由急驟層析（〇%至 100%乙酸乙酯：己院）純化粗產物，得到呈澄清膠狀之標 題化合物（237 1^，32°/()產率）。[0^，[]\4+1^]+=229.9。11·! NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.13 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.94 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, /=7.9, 0.9 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.24-3.17 (m, 2H)。 實例337 以類似於實例13之方式製備實例337。[CMS, [Μ+Η]+=612·1。4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (s，1H)， 7.84-7.73 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.28 (dd, J=1.2, 1.9 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.89 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 6.80 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J=1.3 Hz, 2H), 163861.doc -431 - 201247627 4.71 (dd, J=13.8, 3.2 Hz, 2H), 4.14 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.07-3.90 (m, 3H), 3.86-3.73 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H), 2.58 (t, «7=6.9 Hz，2H)，2.19-2.08 (m，2H)，1.92 (s, 3H)。 HPLC-1 : Rt=11.5分鐘，純度=9.69% ; HPLC-2 : Rt=10.7 分鐘，純度=99.0%。 表15中例示之化合物以類似於實例23之方式製備。 163861.doc 432- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，99.8% 9.5 分鐘，100% m 寸 〇6 〇\ on V V 令令 0's — Ο ο 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.74 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.96 (t, /=5.1 Hz, 2H), 3.82 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, /=6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, 7=7.4 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 3H), 2.00 (br. s., 3H), 1.90 (t, /=6.6 Hz, 2H)。 8.11-8.02 (m, 1Η), 7.81 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.72 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.35 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 4H), 1.95-1.87 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ 541.2 498.3 1 5 co2h s丫 N 00 9C 名稱 3-((2-(1-(4-(2,3-二曱 基笨氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫啥1淋-5-基)噻《坐_4_基)甲基） 苯甲酸 v ^ 實例 00 m 〇\ m m 163861.doc -433 - 201247627
靶浚二缴令)s :SIS : s(娥Φ)ΪΉ : I01dH toQoawNHsoo 寸)IN H, 0/0卜·66 * 墩令0· Η %Ι·66 <«ΦΚ<Ν 。(ΗΓε) 6 寸o-z^.^CHrs) S80-860XHI NH 8s=/-o)69.r(He rs .Jq) Ι6ν{ΗΖ/ε) IOJN 丁 8Γ<ΝΧΗΙ rs .Jq) 6ς.<Ν*(Η(Ν.ε) z-9(N-e:8<N*CHI .s -KOoooo.Oil rs .Jq) 96.ε .CHCN.S) e9.寸 fcHZ w)寸 r'CHrNH ///,=/3:2.9 ZHINH 寸 7.=/2: (Nz/9 .(He 巨)寸8.9-36.9 XHl rs .Jq) 56.'CHr 日) Z,6.9-CS0.Z^CH「S} ζ,οτ,,πτ, ΧΗ,ε) a.sl.卜 Ιί 二UI) 93.卜-CNe.z. e(HIw)Kr~iIM)(Nz/z.
。/01·66 *«令 90I %寸，66 * 墩令9CSI 。CHCNNH Ζ/9Λ*#侧?) S8.1 ^Η^ε) 68Ί-Δ6.Ι XHCNNH 寸.9=/ ^p«x) VOI.^CH 寸 rs Jq) 65.^{η(ννκ 0·卜=/.1)(nz/(nxh(n nh rvr .0 er'-CN.s'csNH 6.9=/600//ε xh(n Nffi 1.5=/ n) 96^ch(nw) t 寸·'(HINH 0.8=/ 300S.9 tHINH 寸 Ϊ/-Τ3) 6 卜.9 XHIheST. -SOT/ffi^sorss ίΐ) εεί ε.ζ/ίζ PS) ^•z.-K.Z.XHl^es.z^s'iN.ssoocivo.
毽toct ^^(^¢-(^-1--^ >-//1-(硪^-#^2 t(NJi-(^f5-L(w ^;4^®-Μ-ε(Ν)-寸)-ε -eoqsl))·寸))_ε)_(Ν ^»-i4(蝴®-(Ϋss-乂 3-(砩嫿 卜(4碱硪-寸-泜-//I -¥Μ-ε<ΝΗ)-Ι)4))-ε ι寸ε (Ν寸 ε 163861.doc •434- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.1 分鐘，98.2% 9.4 分鐘，99.2% 11.1 分鐘，94.8% 9.5 分鐘，94.2% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (dt, J=3.6, 1.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 7.02 (t, J=l.l Hz, 1H), 6.86 (d, J=1A Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J=6.\ Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.14-5.07 (m, 1H), 3.81 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.49 (dd, J=7.0, 1.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (br. s., 3H), 1.94-1.86 (m，3H)。 8.09-8.03 (m, 1H), 7.68 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.61 (dt, J=15.1, 1.9 Ηζ,ΙΗ), 5.43 (s, 2H), 4.68 (dd, J=3.9, 2.2 Hz, 2H), 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.26-2.21 (m, 3H), 2.02 (s，3H)，1.95-1.86 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 522.2 522.2 ! \s科 0 /^〇H 1 N-f/ V__y 名稱 rA ^ a一 潜 v辦械i兮 sUI? '(N ^ 4械a，砩 又#辦 g、丨装皆1二 實例 cn rn 16386I.doc -435 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.3分鐘，94.8% 7.7分鐘，99.6% 13.5分鐘，99,7% 11.7 分鐘，99.2% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.69 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.16 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.99 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 6.82 (d, J=1A Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.63 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.97 (d, /=4.1 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.58 (br. s„ 1H), 2.25-2.06 (m, 7H), 1.91 (br. s., 3H), 1.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.96-0.84 (m, 1H)，0.56 (br. s·，1H)。 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.88 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 3.97 (br. s., 1H), 3.88 (br. s.5 1H), 2.81-2.68 (m, 3H), 2.58 (br. s., 2H), 2.25-2.03 (m, 7H), 1.91 (br. s.5 3H), 1.62-1.51 (m, 6H), 0.94-0.84 (m, 1H), 0.57 (br. s.5 1H)。 LCMS, [M+H]+ 508.2 594.3 柳 co2h 名稱 4-(2,3-二曱基苯氧 基)-l-((la/^，7b5)-7-(H3-經基苯甲基)-l/f-吡唑-4-基)-la32-二氫-1//-環丙并[c] 喹啉-3(7b//)-基)丁-1-酮 2- (3-((4-((1 a/?，7b5> 3- (4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-la,2,3， 7b-四氮-1//-¾丙并 [c]喹啉-7-基)-1//-吡 唑-1-基)曱基)笨氧 基)-2-甲基丙酸 實例 346
163861.doc •436· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 ΝΑ 10.2 分鐘，99.5% 9.2分鐘，97.7% 1 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04- 7.99 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.16-7.09 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.97-6.91 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.05- 3.97 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90-3.84 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.00 (br. s., 3H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 0.83 (d, J=4.9 Hz，1H), 0.45 (d，7=3.8 Hz, 1H)。 7.94 (br. s·，1H), 7.76 (s，1H)，7.69-7.56 (m，1H)， 7.41-7.28 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 3H), 7.08-6.83 (m, 4H), 6.67 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.47-5.23 (s, 2H), 4.12-3.76 (m, 3H), 3.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.20-2.46 (m, 8H), 2.16 (br. s., 2H), 2.06-1.84 (m, 3H), 1.69 (br. s„ 1H), 0.84 (br. s., 1H), 0.44 (br. s., 1H)。 LCMS, [M+H]+ 570.2 1 682.4 G〇2Me N-r/~~~ pc 〇=T^n_vc〇2H N-r/ S^,,H pc 名稱 ί ίέ ®： 53祕又茭 G t X在砩砩 δ “谱Θ香辦 sdt f窆—避 rA S 硪 丛·fi 2-(3-(3-((4-((¾ 7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱 基苯氧基)丁醯基)-la，2,3,7b-四款-17/-環 丙并[c]啥琳-7-基)-1//-吡唑-1-基)甲基） 苯基)-2,4-二側氧基 四氫嘧啶U2//)-基） 乙酸 實例 347 m 163861.doc -437- 201247627
_湲·(墩令)s :ίΝ-υΊ<ΙΗ :甸衮 A«<k、)s : I-uldH 9QoasNHs00 寸)IN Η, +【Ηέ】 •swul 0/0ΓΟΟ6 *墩令寸 ΌΙ %卜86 **令寸.11 0/0Γε6 < 墩令νο·6ι ο/ΟΓΙ6<^$0Ι ο/οε_(Ν6 * 墩ΦΖ-ΌΙ %8rs6 - f rni βΗ ς·5=/τ3)88Ό 。日)Ι9.1-8Ζ/Ι tHvo -sCNi'ls) εοοΗ •CHCN巨)8ζ/ε-卜 0.寸 IrssloXHINH •ΟΟΟΖΛΚ 寸巨)〇〇0·/; 巨)όε.ζ,-ος·/. Χηι αδ'ΓΝκ^^Μ^ρχ'^οΧΗι *{ΗεΝΗ rvrβ63.1。田一 .日)ς00Ί_8(Ν.<ΝΧΗε €) Isoi -sl.e icsNH 6·9=Ί)寸 9·Γη Χη寸巨)er寸-ιε·寸 XHCNg) roo=r3:99 ν£ε .s) 98·9 ερχΗΙ (s)卜 r 卜-^im 巨)Is.r'-O^z^s'lw)卜卜.卜 。(Hrs Jes 寸·°„(Hrs) 980XHrs) 6π-9ε.Ι，(H6 €)(Ν5Ί-ιε·(Ν，(Ηε €)00寸<n-z-8<n XHCSDS) 08·ε-90·寸，(Hlw) 61.寸·ίΗΙΜ)卜 3·ψ XH<NW)寸寸·ς ΧΗΙΝΗΖ;卜=/399.9 ~£ε 巨) 6 卜·9-卜 ο.ζ. ίε 巨)80·卜-SCSI>XH„S) 9rs「卜 ΧΗΓΝβε)卜 ε·ζ,-9ς·ζ. ΪΗΙΜ) 6Γ 卜·(ΗΙνΓ)CNz/卜 。(ΗΓΝΗ 6·τ/·35寸0| dchinh 6·寸=/-3SO .{Η。日)3<ν.ι-6γγ(ηι 巨)ε9·Ι-8ζ/1ΧΗιη巨)68·τ 寸ΓίΝΖΗε ή) 09·<ν 68(ν·{η3 "s」β Ιε·ε zhcn^o Re-S.寸 Χκ9 巨)srtCNr 寸 xhcn巨)6ε·ς_9>τ)·^{ΗΓΝΗ<Ν·8=/ 399.9 ΖΗε 巨)r-'oovo-z.o.r-'ZHcs巨)607,-寸3卜XHt.lgrr-r-es·/-，货14:次·/, ΧΉίΟΓ) 6£·卜 sou 寸_899 寸_969
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Isrn 163861.doc •438- 201247627 HPLC-l · Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.3分鐘，93.2% 10.3 分鐘，91.8% 11.2分鐘，99.9% 10.2 分鐘，99.9% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08 (s, 1H), 7.85-7.56 (m, 2H), 7.54-7.27 (m, 3H), 7.24-7.11 (m, 2H)，7.08-6.87 (m, 3H)，6.66 (d，J=8.2 Hz，1H), 5.61 (br. s.，9H), 5.50-5.37 (m， 2H), 4.11 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.05-3.77 (m, 2H), 3.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.46-3.32 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.85-2.54 (m, 3H), 2.26-2.05 (m, 3H), 2.02-1.82 (m, 3H), 1.71 (br. s„ 1H), 0.86 (br. s·, 1H)，0.43 (br. s·，1H)。 rt #\ cv ε ^ ε m rsi w 00 vn m c-i » rs λ 1 2； CN S ^ 4 二 C — „ ft c- 〇 t ' 们 ος。。 ^ ffi κ II N ffi m <n *S_S in LCMS， [M+H]+ 723.4 ! 560.2 5 \ / O / —zs K。 〜ft Ο / 05 )p 名稱 3-(〇S)-l-(3-((4-((la/?， 7bS>3-(4-(3-氯-2-甲 基苯氧基)丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-li/-環 丙并Μ嗤淋-7-基)-I//-。比唑-1-基）甲基） 苯基)-3-曱基-2,5-二 側氧基咪唑啶-4-基)-AyV，-三曱基丙-1-銨TFA鹽 ®- a ^ ^ 3鱷咿—械 V H •fi ^ S f '] v ^ ^ ^ ^ aa 4城—-辦辦 ㈣ 352 1 m yn 163861.doc •439· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，99.8% 11.3 分鐘，99.7% 11.2分鐘，98.4% 10.4分鐘，98.1% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, ./=8.0 Hz, lH)，6.74(d，J=8.0Hz，lH)，5.43(s，2H)，4.07-3.83 (m, 4H), 3.12 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, /=6.9 Hz，2H)，2.08 (五重峰，J=6.4 Hz，2H)，1.98 (s，3H)。 7.77 (s, 1H), 7.68-7.56 (m, 3H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=12.1, 7.9 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.10-3.81 (m, 4H), 3.12 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.87 (s，3H) ° LCMS, [M+H]+ 562.1 578.2 0 n-i/ \_y &:〕：xp Ϋ F 00 p 名稱 ^ J 5, 〇〇 B- V辦气G S潜 X ¢- ^ ^ 5 4-((4-(4-(4-(2,3-二曱 基苯氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并[6] [1,4]噻嗪-8-基)-1//-°比唑-1-基)曱基)-3,5-二氟苯甲酸 實例 354 355
163861.doc •440· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.2分鐘，99.1% 10.4分鐘，98.9% 12.0 分鐘，100% 10.9 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J=12 Hz, 1H), 7.28 (br. s„ 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.90 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.85 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.77 (d，J=8.3 Hz， 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (t, /=4.9 Hz, 2H), 4.01 (t, /=5.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.88 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.16 (五重峰，•/=6.5 Hz，2H)，2.06 (s，3H)。 8.01 (s, 1Η), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=9.7, 1.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, 7=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J=\A Hz, 2H), 4.30 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 2.88 (t, /=7.1 Hz，2H)，2.16 (s, 2H), 2.05 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 546.1 598.1 i 1 0 OH N-i/\_y SO。》 Cl Ϋ F 00》 名稱 Φ ^ j S1 ^ A δ-砩涑5埏 cA t ίς H5 ^ 4 ^ | ^ ^ ^ '1 ιέ q砩耸A A 實例 356 357 163861.doc -441 - 201247627 V .. Φ <N S ^ ^ ^卸έ 12.0分鐘，99.3% 10.9分鐘，99.6% 100%* 'h NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (dd, 7=9.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.19-7.13 (m，2H)，7.04-6.97 (m，1H), 6.86 (d，/=7.8 Hz， 1H), 6.74 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H)，2.68 (t，J=6.9 Hz, 2H)，2.08 (五重峰，J=6.5 Hz, 2H)，1.98 (s，3H)。 9.12 (d, /=2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, /=2.0 Hz, 1H), 8.28 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.22 (d, /=4.5 Hz, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 6.99 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.89 (br. s., 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J=12 Hz, 2H)，2.20-2.06 (m，5H)，1.92-1.70 (m, 5H)。 • LCMS, [M+H]+ 614.1 525.3 Cl N-厂（j^C〇zH Ϋ F 00》 i 0-°) 名稱 rA tit： 4 ^ V ^ ^ ^ ^ Ί ^ a碱谱蚪硪砩 ®7 A«A ^ ^ 4 t ^ £ 0 f ^ V ^ f 1^351 ίΚ 00 ^Τί cn 359 Ί
163861.doc •442· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.4分鐘，93.9% 10.5 分鐘，94.5% 11.7分鐘，97.8% 10.7分鐘，97.9% 11.1 分鐘，99.3% 10.2分鐘，98.4% 1 I 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.85-7.79 (m，2H)，7.74 (dd，J= 10.5, 1.7 Hz，1 Η), 7.67 (d, /=0.6 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.10-3.83 (m, 4H), 3.13 (t, J=6A Hz, 2H), 2.69 (t, /=6.9 Hz, 2H)，2.08 (五重峰，J=6.5 Hz，2H), 1.98 (s，3H)。 7.93 (s5 1H), 7.78-7,71 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.92 (t, /=8.0 Hz, ΙΡί), 6.64 (t, J=8.9 Hz, 2H), 5.59 (d, /=1.4 Hz, 2H), 4.09-3.84 (m, 4H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m，2H), 1.87 (s，3H)。 7.81 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (dd, /=10.7, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.65 (t, J=7.6 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.05-3.86 (m, 4H), 3.14 (t, J=6.\ Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.11 (s，3H), 2.07 (五重峰，，/=6.4 Hz，2H), 1.87 (s，3H) LCMS, [M+H]+ 580.1 594.2 560.4 5 Ϋ F 00》 Cl n-nTO^h Ϋ F 00 xp m-n广 O f 00々 名稱 (N ^ ^ ^ ^ 戀P. 丢砩又色冬鱸 4 ®-蝴味s 4 4 ^ ^ ^ S v3餒 δ ^ ^ 4硪寸。二i蝣 寸。' CN :—德 4 5 '1 實例 360 361 362 163861.doc -443 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : kt(分鐘），純度 11.3 分鐘，99.3% 10.5 分鐘，99.4% 12.0分鐘，98.6% 11.1 分鐘，98.6% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03-7.94 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7J, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dt, J=12.8, 7.9 Hz, 2H), 6.75 (dd, /=7.8, 3.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.57-4.50 (m, 2H), 4.26-4.17 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.13 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16-2.08 (m, 3H)。 7.95-7.90 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (dd, J=9J, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.74 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.60 (d, J=1.7 Hz, 2H), 4.53-4.51 (m, 2H), 4.20 (dd, J=5.4, 4.0 Hz, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 544.3 596.3 «I 0 h-n \》 0又0/\^0 Cl Ϋ F 00 Xp j 1 名稱 ^ ^ 2 4 4 ’J ¥ 4 v碱'二晏磁 s i4 A S ^ »- X砩硪硃5蚪 ，螂4'5蚪 w W r^T ^ Λ φ^ΙΗ 冬B·斐ί·4 地 4 t| ^ ίς °? ®； ^ A ^ ^ Ψ ^ rA d Ό碱咿二智 實例 S 364 . 1 1 163861.doc • 444- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.6分鐘，99.0% 10.8分鐘，99.1% 12.2分鐘，99.1% 11.3 分鐘，99.8% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.10 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 7.69 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.27 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.96 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.47 (dd, /=5.4, 3.7 Hz, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.88-3.80 (m，2H)，3.13 (d, J=l.l Hz, 2H), 2.20 (s，3H)。 8.09 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.72 (dd，《7=9.5, 1.3 Hz， 1H), 7.63 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。 LCMS， [M+H]+ 564.3 616.4 | o Ί〇η N-N/V__j/ SO》 Cl n-n^G^co^h Ϋ F ά:〕》 名稱 j i ! _i 3-((4-(4-((2-(3-氯-2-甲基笨氧基)乙氧基） 羰基)-3,4-二氫-2//-苯并问[1,4]噻噃-8-基比唑-1-基）甲 基)苯曱酸 __ 4S咿硪 實例 365 366 163861.doc -445 - 201247627 i.. <ς cn S ^ ^ 2 ^ ® 妨令 戋Si 13.8分鐘，94.1% 12.5 分鐘，94.0% 12.4分鐘，96.4% 11.4分鐘，96.6% 1H NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.96 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 4H), 6.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 3.94 (dd, J=6.3, 5.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H)，3.19-3.12 (m, 2H), 2.31-2.26 (m，3H)。 8.16 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 4.30-4.22 (m, 2H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.23-2.18 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ 612.1 598.0 0 y^OMe N-t/~~~y~y 00》 i 〇-°> Ο ΟΛ 名稱 si ^ ^ ^ ^ ώ ^ 1 O ^ 41 V 〇 »1 ^ x ®- ^ 2 ^ 4 ^ S # 4 m S m
163861.doc -446- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.9分鐘，99.9% 11.6分鐘，99.9% 11.1 分鐘，98.7% 10.3 分鐘，97.4% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, /=8.6 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 7H), 3.17 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.68 (t, 7=7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.96 (s, 3H)。 7.80-7.71 (m, 2H), 7.66 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.36 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=6.4, 2.8 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, /=7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.15-3.82 (m, 4H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.15-2.02 (m，5H)，1.86 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 590.2 576.2 1 0 Cly J^-OMe n-n/~~\_y 才 N-N 名稱 3瘤械,^ Th^0?®- 4 ^ ^ ^ S v成哼辦Ϊ錯 S蚪，，丨$ 4 ^ rA硪寸„二；毽 A 1丨砩洙5塒 3嫿械砩ig 4 S滅减咿了 rA砩又二；韹 ^ 11 4 ^ S i4 實例 369 370 163861.doc •447- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.8分鐘，99.9% 11.6分鐘，99.8% 11.2 分鐘，100% 10.4 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.35 (t, /=4.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J=5.7 Hz, 4H), 3.96 (s, 3H), 2.88 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.27-2.19 (m, 5H), 2.02 (br. s·，3H)» ， 8.07 (s, 1Η), 7.93 (d, 7=0.6 Hz, 1H), 7.73 (dd, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.13 (dd, /=7.8, 1.7 Hz, 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.70-6.63 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.28 (t, /=4.9 Hz, 2H), 3.99-3.92 (m, 4H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m，2H)，2.11 (s，3H)，1.92 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 574.2 560.2 1 0 Clv^-~OMe n-H ~~\_y a：))p i Q-〇> 名稱 g 2 5 V滅哼嚷Ϊ溫 δ 蚪，,丨 $ 4 ^ B- A a Λ &- A i丨硇珠5 ί·4 2-氯-3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁醯 基)-3,4-二氫-2//-苯 并[6][1，4]噁嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）曱基） 苯曱酸 實例 Ρ； 372 163861.doc • 448· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : RtC分鐘），純度 11.8 分鐘，100% 11.0分鐘，99.9% 17.1 分鐘，99.1% 10.8分鐘，95.3% 1 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.40 (t, /=7.7 Hz，1H)，7.32 (d，J=7.9 Hz，1H)，7.22-7.03 (m, 4H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 3H)，2.25 (s，3H)。 8.05-7.99 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.23 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.06 (d, /=6.7 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43-5.38 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.10-3.93 (m, 4H), 3.89 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J=6.l Hz, 2H), 2.66 (t, J=7.l Hz, 3H)，2.50-2.38 (m，2H)，2.29 (ddd，J=15.9, 9.4, 6.7 Hz，1H)，2.14 (五重峰，•/=6.5 Hz，2H)，2.08 (s, 3H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.71-1.09 (m, 16H), 0.97 (t, /=3.2 Hz, 6H)，0.70 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 598.2 936.6 °1Π - ^ Ά。 、- (…_工 \ 名稱 1 A o㈣ ” X S- ^ J A漓碱^ #硪 wONcn -OTi-H ^-( rn m 374 163861.doc -449- 201247627 kPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 12.6分鐘，95.0% 12.6分鐘，95.0% 12.2分鐘，97.2% ΝΑ *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.13-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.82 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.79 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.57-4.53 (m, 4H), 4.26-4.20 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H)，2.25 (s，3H)。 7.92 (d, J=0.4 Hz, 1H), Ί.13 (d, 7=0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 3H), 6.96 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.54 (dd, /=5.3, 3.7 Hz, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.93-3.86 (m，2H)，3.16-3.11 (m，2H)，2.22 (s, 3H)。 8.12 (s, 1Η), 7.73 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, /=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.27 (d, /=4.8 Hz, 2H), 3.88-3.82 (m, 2H), 3.20-3.12 (m, 2H)，2.21 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 594.3 570.2 628.2 5 co2h o~/ s：:〕》 〇Α〇/^〇 OH N-l/C // 00》 〇 0 co2h N-l/~~~\_v ά:〕》 名稱 S ^ ^ ^ έ ^ rn g S t-4 a a蝴3咿蝴翹 ί·4 fl S ¢. i4 7 :¾ ^ <ν X g义嶮啐错 ώ 砩 _ ο ο (N ) ςτ1 V ^ K f 砩 V蚪又宕 <7 ^ +4 ^ 4 ^ (N ^ 态d<〇.“咿ΐ湓 實例 375 376 ___I 377 I63861.doc -450· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.8分鐘，94.4% 11.8分鐘，92.4% 12.6 分鐘，100% 11.4 分鐘，100% 11.7分鐘，99.7% 10.8分鐘，99.4% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.12 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, /=6.8 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 2H), 7.06 (t5 /=8.6 Hz, 2H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.60 (d, 7=3.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.93 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.19-3.11 (m, 2H), 2.35 (t, J=13 Hz, 2H)，2.21 (s, 3H)，1.98-1.85 (m，2H)。 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 7.03 (dd, J=10.6, 8.1 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.34 (dt, J=8.1, 4.2 Hz, 4H), 3.93-3.86 (m，2H), 2.23 (s，3H)。 8.21 (s, 1Η), 8.06-7.95 (m, 3H), 7.69-7.39 (m, 3H), 7.23 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.06 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, /=18.9, 7.7 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.34 (br. s„ 2H), 4.13-4.03 (m, 2H), 3.99 (t, J=4.7 Hz, 2H), 2.99-2.87 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 2H)，2.16-2.01 (m,3H)。 LCMS, [M+H]+ 656.2 ! 600.0 564.2 N-N’ 1 // C02H Ϋ。" 00》 〇人 co2h N-(/ 〇人 co2h N-N^ A〕》 名稱 V A ^ ίΐ： ^ s硪砩^工茭 “ 7硪史<4 4哼碱7咿4 ά i ^ 5 δ蝴吒ίέ #硪 4碱碱，丨二字齧 3-((4-(4-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基)丁醯 基)-6-氣-3,4-二氮-27/-苯并[6][1,4]噁 嗪-8-基)-1//·吡唑-1-基)曱基)苯甲酸 00 m 〇\ ΓΟ 163861.doc -451 - 201247627 逼·· Φ fN ^ s y ^ 3 i缴 s 5 5 11.2分鐘，98.3% 10.4分鐘，98.0% 99%* 12.3 分鐘，1-00% 11.3 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.80 (dd, /=9.2, 4.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.87 (t, /=6.1 Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.04 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.50 (t, ^=7.2 Hz, 2H), 1.99 (s，3H)，1.90 (五重峰，/=6.7 Hz， 2H)。 7.96 (dd, J=8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, /=1.5 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d，*7=7.4 Hz, 1H)，7.17 (t，《7=7.7 Hz，1H)， 7.13-7.07 (m, 1H), 6.89 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.72 (br. s., 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.15 (br. s., 2H), 2.74-2.66 (m, 2H)，2.15-2.07 (m，2H)，2.00 (br. s·，3H)。 8.16 (s, 1Ή), 7v8« (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1Ή), 7.73 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H)，2.21 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 580.1 614.0 〇 s so /C02H n-i/》 ά:功 名稱 ms齒 1 ^ ^T1 ? ¥ ^ ^ 士碱5 3蜍 :¾。噌ώ辦神 4 “硇Μ妒二 實例 CN 00 S rn
163861.doc •452 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.0 分鐘，100% 12.4分鐘，99.6% 13.7分鐘，98.0% 12.8分鐘，97.4% 8_7分鐘，95.0% 8.3分鐘 > 95.0% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1 1 8.18 (s, 1H), 7.90 (dd, /=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, /=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 4.54-4.46 (m, 2H), 4.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.90-3.81 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H)。 8.18 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.40 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.17-p.ll (m，2H)。 8.10-7.90 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.65-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, /=3.5 Hz, 3H), 6.98 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.09 (td, J=11.7, 6.1 Hz, 1H), 3.98 (t, /=5.7 Hz, 2H), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.02-2.64 (m, 2H), 2.32-2.07 (m，6H), 2.07-1.92 (m，3H)，1.86-1.65 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ o s vo 〇 CN in VO ro 〇 i f"V。 co2h n-i/ top 〇 人 ! co2h N-f/ V〇H 定o。够1 4 V碱5宕$ ΐ X ^ ^ J ^ 4 ^ 4 Ϊν # 4碱砩Μ咿二 ¢-文皆i — ，J ^ ^饍θ字 V h A ^ s s Q 7 爻 •娜！ CN ◊ v碱v硪砩 δ械械啐t cA砩澍華硪 ίΚ m <r\ 〇〇 m m 163861.doc -453 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.0分鐘，94.8% 8.6分鐘，95.0% 100%* 9.9分鐘，93.6% 9.1 分鐘，94.8% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.09-7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.39 (m, 4H), 7.33 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.70 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.89 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (t, /=6.4 Hz, 2H)，2.28-2.11 (m，5H)，1.95 (s，3H)。 8.04-7.93 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65-7.50 (m, 4H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.31-7.17 (m, 2H), 7.10 (br. s., 1H), 6.93 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.99-3.77 (m, 4H), 2.83 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.75-2.59 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (br. s., 2H), 1.91 (br. s·, 3H)。 8.07-7J3 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.74-7.42 (m, 3H), 7.37-7.14 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.79-6.51 (m, 2H), 5.64-5.34 (m, 3H), 3.96 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 2H), 2.32-2.06 (m, 6H), 2.05-1.74 (m, 5H), 0.61 (br. s” 2H), 0.31 (br. s·，2H)。 LCMS, [M+H]+ 538.3 536.1 cn CD 5 co2h N-N/~~ co2h N-N^~~ co2h N-N/ 名稱 ，i S 0 f 翹 v ^ ^ ®~ s械碱竽兩 <Λ 4 萃 + 二 ，j朶s字經 ^ 饍 Λ $ Y辦午，硪 v w ®~舍滅 4硪朗皆'二 3-((4-(r-(4-(2,3-二曱 基苯氧基)丁醯基)-2'，3'-二氫-Γ//-螺[環 丙烷-1,4’-喹啉]-5·-基)-1//-吡唑-1-基)曱 基)笨曱酸 實例 1 1 m oo 00 m 389 163861.doc -454- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.9分鐘，99.8% 9.1 分鐘，98.6% 10.3 分鐘，100% 10.3 分鐘，100% H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.01 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65-7.44 (m, 3H), 7.34-7.12 (m, 3H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.77-6.58 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 3.99 (d, J=4A Hz, 1H), 3.89-3.37 (m, 4H), 3.18 (br. s„ 1H), 3.06-2.70 (m, 2H), 2.46 (br. s., 1H), 2.27-2.09 (m, 7H), 2.02-1.87 (m, 4H), 1·80 (br. s” 7H), L46-1.18 (m，2H), 1.07-0.79 (m, 5H)。 8.01 (s, 1H), 7.96 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, 7=0.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=6A, 3.1 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.70-5.52 (m, 2H), 4.78 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.45 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.65-3.48 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.58-2.19 (m, 3H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79(d, J=14.7Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 538.3 612.1 5 co2h N-(/~~ v Ά。 名稱 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲 基苯氧基)丁醯基)-4-甲基-1,2,3,4-四氫喹 啉-5-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯曱酸 J ? ιέ ^ J V ^ ^ Ψ 實例 1 1 1 1 _1 390 m 163861.doc •455 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.0分鐘，98.8% 9.2分鐘，99.1% 9.8分鐘，99.5% 9.0分鐘，99.7% 10.0 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dd, /=9.7, 1.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.94-6.82 (m, 1H), 6.61 (t, /=6.9 Hz, 2H), 5.68-5.48 (m, 2H), 4.75 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.42 (d, 7=11.4 Hz, 1H), 3.97-3.71 (m, 2H), 3.63-3.42 (m, 1H), 2.81 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.53-2.14 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 5H), 1.86-1.66 (m, 4H) > 7.92 (s, 1H), 7.89-7.76 (m, 3H), 7.51 (dd, 7=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (br. s„ 1H), 7.14-6.95 (m, 3H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.86 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.01-3.81 (m, 2H), 3.60 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.78 (t, /=12.4 Hz, 1H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.16-1.99 (m, 5H), 1.77 (d, J=14.5 Hz, 1H) 〇 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74-7.62 (m, 2H), 7.49 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.13-6.94 (m, 3H), 6.92-6.84 (m, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.48 (d, /=3.5 Hz, 2H), 4.86 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, /=11.7 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 1H), 2.77 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.52-2.20 (m, 3H), 2.16-1.98 (m, 5H), 1.77 (d，J= 14.7 Hz, 1H)。 LCMS， [M+H]+ 592.2 753.7 596.2 5 V N-N^〇K〇 y 〇H 0〇 V 名稱 Ψ &- cA M硪艺S «Λ V T &- s ^ s έ ^ 4 ^ ^ S rA 4 ®- ^ £, - m 實例 392 m ΓΛ 163861.doc -456· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 1_ 9.9分鐘，100% 9.1 分鐘，100% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.14-8.01 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.04-3.85 (m, 2H), 2.97 (dd, /=13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.56-2.33 (m, 2H), 2.31-2.07 (m, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.76 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.36 (d，/=12.1 Hz，1一。 1 1_ b.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69-7.55 (m, 3H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.76 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 4.44 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.82 (t, J=UJ Hz, 1H), 2.52-2.17 (m, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1·92 (s，3H)，1.77 (d, «7=15.4 Hz，1H)。 LCMS， [M+H]+ 558.3 590.3 5 co2h Qrc' MeO O OH rvci 名稱 3-((4-(1-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基)丁醯基） -2,3,4,5-四氫-1//-苯 并〇]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯甲 酸 砷键5 士 ^ +卜减‘一键 4慼A W二械 v ^ ^ ^ 4 4 £, S rA 實例 395 396 163861.doc -457- 201247627 tlPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : ktc分鐘），純度 7.0分鐘，98.8% 7.7分鐘，99.2% 8.9分鐘，97.3% 8.3分鐘，97.3% 普 ο 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.63 (dd, J=5.7, 3.7 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.19-7.10 (m, 3H), 7.04-6.91 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.43 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.76 (d，J=13.4 Hz，1H)，4.47 (d，/=12.3 Hz, 1H)，3.96-3.81 (m，2H)，3.63-3.51 (m，1H)， 2.88-2.73 (m, 1H), 2.50-2.16 (m, 3H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.96-1.89 (m, 3H), 1.77 (d, /=14.5 Hz, 1H)。 7.94 (s, 2H), 7.65 (dd, J=7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.76 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.48 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.58 (td, J=11.8, 1.8 Hz, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.50-2.19 (m, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.95 (s，3H)，1.78 (d，J=14.5 Hz，1H)。 8.03-7.95 (m, 2H), 7.73 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, /=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.G6-6.97 (m, 1H), 6,88 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.98-3.87 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 2H), 2.67-2.56 (m，1H)，2.35-1.92 (m，10H)。 LCMS， [M+H]+ cn yn m v〇 ΓΜ VO N-NH QrCi co2h N-r/ Q：。1 练 _令S茗4 A字噇X ¢- ON人^ 7 r 5 ^ d h w rn ^ Λ X SH c/ s 5 σ\ m
163861.doc •458- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.9 分鐘，100% 9.1 分鐘，99.9% 9.5 分鐘，100% 8.9 分鐘，100% 98%* 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (d, J=5.l Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 7.08-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H)J 4.75 (d, J=13.9 Hz，1H)，4.41 (d, J=11.4 Hz，1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.56 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.82 (t, J=\\A Hz, 1H), 2.53-2.14 (m, 6H), 2.13-1.97 (m, 2H)，1.92 (s，3H)，1.76 (d，/=15.2 Hz，1H)。 8.13-7.99 (m, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.66 (dd, J=6A, 3.1 Hz, 1H), 7.37 (d, ./=8.4 Hz, 2H), 7.22-7.11 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J=l.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 2.85 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.55-2.19 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H)，1.94 (s，3H)，1.80 (d，J=14.3 Hz，1H)。 8.24 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.57 (dd, 3=1 A, 1.5 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.84 (d, J=T3 Hz, 1H), 6.66 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.81-4.75 (m, 1H), 4.43 (d, J=\2A Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.58 (t, /=11.1 Hz, 1H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.40 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H)，1.96 (s，3H)，1.78 (d，J=14.9 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 574.4 560.4 640.1 5 N-N^^° y 〇H ryc> y γ Br N—t/~~气 O 0H ryci 名稱 4-((4-(5-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基)丁醯基） -2,3,4,5-四氫苯并 [6][1，4]噁氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基)曱基） 苯甲酸 ，卜械4 备砩 < 孑宇翹 4 t J s 兰 5 A滅縐味硪硇 實例 400 〇 402 163861.doc -459- 201247627 δ .. fS tt5< s ^ ^ ..Ρη " τ « r \ · ·· ^ 5 100%* 10.3 分鐘，99.2% 9.4分鐘，99.3% 'Η NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 2H), 7.83 (d, J=10.9 Hz, 2H), 7.51 (dd, /=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.76 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.9 Hz, 1H)S 3.95-3.79 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.77(d，J=14.9Hz，1H)。 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 2H), 7.59 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 3H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.82 (d, 7=7.9 Hz, 1ΗΓ), 6.68 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.43 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 3.58 (t, /=10.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.50-2.19 (m, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77 (d, J=14.5 Hz，1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 627.8 594.2 5 Vs '说人 v 名稱 J J A s i w 實例 s 寸 404 ：_1 163861.doc -460- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.9分鐘，97.4% 9.2分鐘，99.0% 10.5 分鐘，99.5% 9.7分鐘，98.7% 4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, /=6.4, 3.3 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H)J 7.39 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.46 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.55 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.54-2.16 (m, 3H), 2.12-1.95 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.77(d，J=14.1 Hz，1H)。 8.01-7.93 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74-7.66 (m, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.20-6.79 (m，4H)，6.67 (d，J=7.9 Hz，1H), 5.55 (s， 2H), 4.55 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 3H), 2.31 (s, 1H), 2.18-1.98 (m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 594.2 614.1 i 5 Ϋ OH ό〇 W i- ! Cl Ν-Ν^~~ό~<ο Ϋ / OH 。人〜e 名稱 i卜械riv S硪< $字窗 4 a 二 ^ A碱谱味硪硪 φ ^ ^ ^ i s v ^ r} ：£ ϊς T Vi4 A§a A δ娜$珠碑辦 4 β S ‘ 二盔 405 406 163861.doc -46!- 201247627 <ς CN S ^ "X ^ gΦ 10.6分鐘，96.6% 9.8分鐘，98.2% 99%* lH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=6.2 Hz, 2H), 7.87-7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.23-6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.58 (br. s., 1H), 4.44 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 1H), 4.12 (br. s.，3H), 2.33 (br. s·，1H)，2.20-1.99 (m，5H)。 7.91 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.71 (dd, J=9.9, 1.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 6.99- 6.92 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.60-5.47 (m, 2H), 4.34 (d, J=13.4 Hz, 2H), 3.96-3.84 (m, 2H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.51-2.33 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (br. s., 1H), 0.71-0.62 (m，1H), 0.53-0.44 (m，1H)，0.41-0.32 (m, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 596.2 638.2 co2h N-i/~~\》 〇 乂 Cl N-N/yJ^co^H Ϋ F 名稱 a 笑械4 4 ^ 0 W J, 3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基)丁 醯基)-4,5-二氫-2//-螺[苯并问[M]噁氮 呼-3,1環丙炫]-9-基比唑-1-基)甲 基)-5-氟苯曱酸 實例 407 408
163861.doc -462- 201247627
HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 纯度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7 分鐘，100% 9.9分鐘，99_90/〇 1 9.6分鐘，99.0% 9.1 分鐘，98.1% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dd, /=9.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.82 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.64-5.51 (m, 2H), 5.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 1H), 2.63 (d, J=\3A Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.29 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.13-1.95 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.65-1.53 〔m，1H)。 _ · 山 · r- 1—. v； rn 〇\ G\ ^ ri § !〇 ffi CN ^ ^ κ iffi a z 〇 — in <N e 〇6 S- .-Η 〇 8.05-7.88 (m, 3H), 7.79 (dd, J=9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=l.l, 1.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, *7=10.3 Hz, 3H), 5.61 (s, 2H), 4.88 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.62 (t, /=10.9 Hz, 1H), 2.80 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.60-2.31 (m, 2H), 2.29-2.00 (m，3H)，1.80 (d，J=14.1 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ (N K cn 2 5 本& χχ. γλ]〇 u. 卜 4 V ^ <N ^ ^ V ^*4 'J ；==! h f' ^々砩ά — A A A碱锺龊t硪硪 cA “ 7；滅V 4 ^ -fi ;硪 cn: 5 $ ¥ δί灃杗神辦 ^ ^ t ^ Ί- rA蝻硇S竑二键 Ο 寸 寸 (N 163861.doc -463 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6分鐘，99.8% 9.0分鐘，99.8% 11.0分鐘，99.1% 9.9分鐘，99.7% 屮 NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.24 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.61 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.25-6.94 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.62 (d, /=12.5 Hz, 1H), 4.48 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.97 (q, /=6.3 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.72 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H)，2.19-1.65 (m,5H)。 8.27 (s, 1H), 7.93-7.79 (m, 2H), 7.72 (dd, 7=9.5, 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.24-6.89 (m, 4H), 6.80 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.55 (s, 3H), 4.30-3.54 (m, 4H), 2.06-1.83 (m, 2H), 1.38 (br. s., 1H), 1.30-1.19 (m, 2H), 1.11 (br. s., 6H), 0.93-0.77 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 616.1 642.1 Ά。 名稱 v w . ^ 已械蝴珠钟¢- 备娜滅0 “ 4 计呤叱Λ鲈i埏 413 414 163861.doc • 464 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 寸寸 〇\ 〇\ 〇\ 〇\ 卜 — ΟΝ σ\ 10.0分鐘，96.5% 9.2分鐘，98.5% !H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04-7.97 (m, 2H), 7.93 (d, ^=0.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9A, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, /=7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.80 (ddd, J=10.1, 9.2, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.88 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.23-4.07 (m, 2H), 3.63 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.80 (t, /=11.1 Hz, 1H), 2.64-2.51 (m, 1H), 2.46-1.93 (m，4H)，1.80 (d，《7=15.0 Hz, 1H)。 8.01 (d, J=2.2 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (dd, 1/=9.2, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, /=5.6, 3.9 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.86 (d, /=8.4 Hz, 2H), 5.62 (d, J=\.\ Hz, 2H), 4.89 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.07 (dt, J=17.8, 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.70-2.59 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 2H), 1.81 (d, J=15.0 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 634.1 630.1 5 X JfJj 名稱 rA h dk »- diesis V ^ i ¥ “兮t减t逼 rA滅械1 S竑二潜 實例 寸 163861.doc -465 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 10.9分鐘，99.8% 9.9分鐘，99.7% 10.5分鐘，97.9% NA 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.02-7.86 (m, 3H), 7.76 (dd, J=9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.13-6.81 (m, 4H), 6.65 (d, /=7.5 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.78-3.54 (m, 5H), 2.40-1.92 (m, 5H), 1.50-1.15 (m, 4H), 0.97-0.79 (m, 1H)。 8.01-7.88 (m, 3H), 7.76 (dd, J=9.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (dd, 7=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 4H), 6.85-6.59 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.66-4.37 (m, 2H)，4.33-3.59 (m，4H)，2.41-1.98 (m，5H)。 LCMS， [M+H]+ 628.2 616.1 1 Cl y 〇H 〇 乂 X 名稱 a^is S硪蝴欢硪硪 4®-Μί4 4®- A碱碱S碱二氆 3-氣-4-((4-(5-((2-(3-氣·2-曱基苯氧基)-2,2-二氘乙氧基)羰 基)-2,3,4,5-四氫苯并 [6][1,4]噁氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯曱酸 417 418 163861.doc •466· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : RtC分鐘），純度 9.9分鐘，98.6% ΝΑ 11.9分鐘，98.5% 11.1 分鐘，98.4% 1 1 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.78 (dd, /=9.1，1.4 Hz, 1H)，7.47 (dd, J=7.4, 2.1 Hz，1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 3H), 5.60 (s5 2H)，4_85 (d，J=13.2 Hz，1H)，4.45 (d，·7=11.7 Hz， 1H), 4.12-3.93 (m, 2H), 3.59 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.79 (t, /=11.4 Hz, 1H), 2.64-2.50 (m, 1H), 2.43-2.26 (m, 2H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.78 (d, J=14.7 Hz, 1H)。 8.16 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.93 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, /=9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 1H), 7.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.90-6.79 (m, 3H), 6.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.48-6.36 (m, 2H), 5.68 (d, /=1.3 Hz, 2H), 4.97 (d, 7=11.2 Hz, 1H), 4.56 (d, /=9.9 Hz, 1H), 3.74-3.60 (m, 1H), 3.04-2.89 (m, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.86 (m5 1H)。 LCMS, [M+H]+ i-H o vd X k '祕人 V ^ 练 ,^ 93窆叁械 ;蝴 β 5 ί; ¥ “ t减屮硇 4碱硇S “二智 、r械q 3 S蝴义二6 ¥ 4 $4¾ S A ^ S- }*4 ^ S- 〇\ 寸 (N 163861.doc -467- 201247627 5 .. φ s ^ ^ d _ Φ 12.1 分鐘，95.6% 11.4分鐘，96.7% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ ! 8.11 (s, 1H), 7.96-7.83 (m, 2H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.29 (dd, /=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.15-7.04 (m, 1H), 6.96 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.92-6.80 (m, 2H), 5.58 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.63-4.26 (m, 3H), 4.19 (dt, J=11.6, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (s，3H)。 7.98 (s, 1Η), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.71 (dd, J=9.7, 1.2 Hz，1H)，7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.26-6.90 (m， 4H), 6.88-6.63 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.31-3.99 (m, 3H), 3.75 (s，1H), 2.39-2.07 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 636.0 634.0 0 〇C> 名稱 3-氣-4-((4-(4-((2-(3-氯·2-曱基苯氧基)-1，1，2,2-四氘乙氧基） 羰基)-3-(氟甲基)-3,4-二氫-2//-苯并[6] [1,4]噁嗪-8-基)-1好-°比嗤-1-基)曱基)-5-氟苯曱酸 3-氣-4-((4-(5-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基)-1,1，2,2-四氘乙氧基） 羰基)-3-羥基-2,3,4,5-四氫苯并间[1，4]噁 氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)-5-氟苯曱 酸 實例 421 422
163861.doc -468- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘广純度 10.1 分鐘，100% 10.1 分鐘，97.8% 9.7 分鐘，100% 9.9 分鐘，100% NA *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05-7.85 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.61-7.44 (m, 2H), 7.26 (br. s., 3H), 6.96-6.69 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.89-3.59 (m, 4H), 2.98-2.66 (m, 4H), 2.29-1·77(ιη，13H)。 8.00 (d, J=l.\ Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.66 (br. s„ 1H), 7.61-7.46 (m, 3H), 7.32-7.16 (m, 3H), 7.16-7.02 (m, 1H), 6.95 (d, J=6.6 Hz, 1H), 6.90-6.67 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 2H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.93-1.74 (m, 2H), 0.94 (br. s·, 3H)。 8.04-7.98 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (br. s„ 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74-6.59 (m, 2H), 5.45 (s, 2H)3 b.88 (br. s., 2H), 3.76 (t, /=6.8 Hz, 3H), 2.82 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.54 (br. s, 2H), 2.44 (d, /=7.1 Hz, 2H), 2.13 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H), 1.02(t，J=7.5Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ 538.1 524.1 ! 538.1 co2h co2h N~f/~~ to co2h Ν-/Ό ! Ο 00 QC 名稱 u㈤。t V S ^ fA ®- 7 ^ ^ 械·' ^ w ^ Τ' V ^ ΦΙ v h i Ϊ ^ s ϋ ^ 5 tO仁滅矣智 d硇3;®-4 lirf 4 S ί4 rA A硇举硪 實例 423 1 1 424 425 163861.doc -469- 201247627 ϊ·. <C； CN S a ^ 3 ^ S ^卸φ S5 9.3 分鐘，100% 9.5 分鐘，100% 10.1 分鐘，100% 10.2 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.67 (br. s., 1H), 7.64-7.47 (m, 3H), 7.37-7.18 (m, 3H), 7.14-7.03 (m, 1H), 6.93 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.89-6.66 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.50 (br. s., 2H), 2.14 (dd, 7=12.3, 5.9 Hz, 2H), 1.97-1.74(m，5H)。 8.09 (dt, /=7.1, 1.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 3H), 7.47 (dt, /=6.2, 3.2 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.13 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 4.01-3.87 (m, 1H), 3.78-3.60 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.13-2.07 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.87 (dd, J=13.7, 6.6 Hz, 1H), 1.50 (dt, /=8.8, 4.4 Hz, 1H), 0.93 (ddd, /=8.0, 6.3, 4.4 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 510.1 536.3 co2h co2h N-l/\》 & pc 名稱 + ¾ B- -Γ ^ ts_ » 1 S g x V 1 键 4 ®- ^ 雙0字键 v ®； A A V A ^ ^ S蚪誠举ig A硇域妒二 實例 426 ! 427 1 1 Ί 163861.doc -470- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，96.2% 12.0分鐘，96.3% 10.5 分鐘，100% 10.7 分鐘，100% 9.8分鐘，96.9% 10.1 分鐘，97.9% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.62 (td, ^=4.5, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.51-7.48 (ms 2H), 7.35 (s, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.79 (t, J-6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J=l.\ Hz, 2H), 2.58 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, 5H)，1.96_ 1.81 (m, 5H)。 _ 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, 7=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.04 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.71 (d, /=7.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 3H), 4.24-4.14 (m，3H), 3.08 (d，J=12.1 Hz, 1H)，2.27 〔s，3H)，2.10 (td，/=8.6, 4.8 Hz，1H)，1.84-1.68 (m, 1H), 1.02 (td, /=8.2, 5.3 Hz, 1H), 0.77 (q, /=4.5 Hz, 1H)。 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.19 (s, 3H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.89 (t, /=5.5 Hz, 2H), 3.69 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.58 (br. s„ 2H), 2.14-2.03 (m, 5H), 1.86 (br. s., 2H), 1.81-1.76 (m, 2H)。 +[H+1A[] m g V〇 O) ON KT) 5 § W 镲 ®- , 1 ®-') V ^ ^ ^ 4 Si ? 5 s 3 S $ ϊ 4 ^械硪S砩硇 i硇π硪蝴砩 νΛ …^… Α Λ Ψ oo OJ ο 163861.doc -471 - 201247627
kPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.4分鐘，92.8% 9.6分鐘，92.1% 9.9分鐘，95.0% 10.1 分鐘，90.4% 9.9分鐘，99:2% 10.0分鐘，99.5% ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.74 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 2H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 2H), 2.08-1.99 (m, 5H), 1.81 (br. s., 2H), 1.77-1.71 (m，2H)。 8.07 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (br. s„ 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.19-2.12 (m, 5H), 1.91-1.79 (m, 5H)。 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J=7：7 Hz, 1H), 7.8¾ (ύ, /=8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.94 (br. s., 2H), 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.08 (br. s., 2H), 2.73 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.24-2.13 (m, 5H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 5H)。 LCMS, [M+H]+ 539.1 606.2 526.1 5 § W co2h O’丫 N 00 P： 名稱 ^ ^ 4a ipit a z 4 硇 i| ^ V ^ cn A ^ ^ 士硪oj；砩蝴訾 ®- , · I ，丨兩S 2 ύ λ t W Ti- CN a硪二确硪 實例 CN 163861.doc -472- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.8分鐘，95.0% 12_7分鐘，93.1% 11.0分鐘，98.0% 10.3分鐘，95.4% 1 1 1 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.12 (d, ^=7.3 Hz, 1H), 7.09-6.95 (m, 4H), 6.70 (d, J=8.l Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.05 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.02-0.93 (m，1H)，0.74 (q，J=4.5 Hz，1H)。 7.78 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.71 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, /=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.19 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.08 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 1H), 1.76 (d, /=5.3 Hz, 1H), 1.02 (d, J=5.1 Hz, 1H), 0.76 (d, /=5.3 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ i 572.3 563.2 1 1 SI K) iQ f C W N-N V a 〇人 名稱 (la/?,7b5)-7-(l-(3-(2-羥基丙-2-基)苯曱基） -1从吡唑-4-基)-1'2-二氫-1//-環丙并[c] 喹啉-3(7bii)-甲酸2-(3-氣-2-甲基苯氧基） 乙酯 .| f Φό e?蚪砩a#赶硪 $ έΛ cs ^ cn (N c, 1°¾ ^ ^ ^ 實例 1 434 1 1 163861.doc -473 - 201247627 ^PLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.9分鐘，98.8% 11.1 分鐘，100% 10.0分鐘，99.8% 10.4分鐘，99.9% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ r\ η 1 ι r> ι β ος — QCS Ο — S'CN^oeJoocN'nW - — -w ^ ^ αΦ° ff?〇 S J ffi t ^ K ^ί-ίοο .r- r.^〇 ^ VO 寸 ^l〇〇—l^)X^lX<=> oo卜卜ΌΝ寸m — 8.10 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 2H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.59-6.41 (m, 2H), 5.52 (br. s., 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.96-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.86-2.71 (m, 2H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.28-2.09 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.86 (br. s., 3H), 1.81-1.68 (m, 1H)，1.01-0.85 (m，1H)，0.64-0.50 (m，1H)。 8.10 (d, J=7.3 Hz，1H)，8.04 (s，1H)，7.84 (s，1H), 7.62 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.32 (br. s., 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (d，J=8.3 Hz，1H), 5.52 (br. s·，2H)，4.67-4.51 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.10 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.17-2.06 (m, 4H), 1.83-1.73 (m, 1H)，1.04 (d，/=4.8 Hz，1H)，0.87-0.75 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ <N in m \n m Cl n-Z'O'C。# &5"h 9C 0人^X/〇 co2h N-r/V》 知QC /C02H N-l/ Vh^ .OMe W"H pc 0又 练 r^ &- ^ 0 1賴“ A f?械硪3硪砩 3-((4-((la/?，7bS>3-(4-(3-曱氧基-2-曱基 苯氧基)丁醯基)-la, 2,3,7b-四氫-1//-環丙 并[c]喹啉-7-基)-1//-«比唑-1-基)甲基)苯甲 酸 娜 B-cn ®- ^ ^ ^ S ^ ^ β CO:硃字潜 rA « 蝴5硪蝴 VO 卜 00 ^Ίι
163861.doc -474· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 η 〇 Ον 〇 σ\ 墩墩 令φ Ο ι~Η Η 13.3分鐘，98.3% KA *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1Η), 7.70 (d, J=93 Hz, 1Η), 7.58 (s, 1H), 6.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.64 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 4.48-4.32 (m, 2H), 4.12 (br. s„ 2H), 3.00 (d, 7=12.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.02 (d, J=17.0 Hz, 1H), 1.69 (br. s., 1H), 0.94 (br. s.，1H)，0.69 (br. s·，1H)。 7.95 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.66-4.56 (m, 1H), 4.55-4.39 (m，2H), 4.33 (q，/=7.1 Hz, 2H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.05 (d, /=12.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (td, /=8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 3H), 0.99 (td, J-8.2, 4.9 Hz，1H)，0.75 (q，J=4.9 Hz，1H)。 LCMS， [M+H]+ 610.2 620.3 ^-co2h •"H pc " <0 警 w 名稱 C/ ^ X) 2 6-AA guilds 實例 ON 9 163861.doc -475 - 201247627 tlPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，96.3% 10.8分鐘，98.5% lH NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.63 (ddd, /=11.9, 5.7, 3.5 Hz, 2H), 4.57-4.44 (m, 3H), 4.22 (dd, J=5.3, 3.8 Hz, 2H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.11 (d, J=\2A Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (td, J=8.5, 4.5 Hz, 1H), 1.80 (dd, J=5.3, 2.8 Hz, 1H), 1.04 (dd，J=8.2, 3.2 Hz, 1H), 0.79 (47=5.1 Hz，1H)。 8.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.51 (br. s., 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.57-4.44 (m, 2H), 4.29-4.13 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 3H), 3.10 (d, /=12.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 1.79 (br. s.，1H), 1.04 (br. s.，1H), 0.79 (br. s·， 1H)。 LCMS, [M+H]+ 606.2 588.2 C02Me n-n/~~\_y u5,,h 9^c, 〇丄 0^/0 co2h N-r/~~y》 〇 MeO 〇3"h pc 〇人/^0 名稱 j (lai?，7b5)-7-(l-(2-氣-5-(曱氧羰基)笨曱基） -1//-吡唑-4-基)-la,2-二氫-1//-環丙并Μ 喹啉-3(7b//)-曱酸2-(3-氣-2-甲基苯氧基） 乙酯 3-((4-((la^,7b5)-3-((2-(3-氣-2-甲基苯氧 基)乙氧基)羰基)-1¾ 2,3,71)-四氫-1//-環丙 并Μ喹啉-7-基)-1//-°比唑-1-基)曱基)-4-曱氧基苯曱酸 實例 442
163861.doc -476- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 ΝΑ 11.2分鐘，99.6% 11.4 分鐘，100% 11.1 分鐘，99.0% 11.2 分鐘，100% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.71 (s, 1Η), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.11-7.03 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.73 (d, J-8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 2H), 4.29-4.14 (m, 2H), 4.02-3.88 (m, 6H), 3.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.75 (d, J=5.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J=4.8 Hz, 1H), 0.78 (d，《7=4.8 Hz，1H)。 8.07 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.20 (d, /=6.6 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.58-4.43 (m, 3H), 4.23 (br. s., 2H), 3.04 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 4H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.02 (td, J=8.2, 5.1 Hz, 1H)，0.61 (d, *7=4.5 Hz，1H)。 I_ 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.89 (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.84 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.50-5.46 (m, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.57-4.43 (m, 3H), 4.22 (br. s„ 1H), 3.02 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.25-2.07 (m, 4H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.02 (td, «7=8.5,4.9 Hz，1H), 0.61 (d，/=4.9 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 618.3 674.3 _ 622.3 1 5 MeO n-n/'~^'co^h & pc 0 丄 C〇2H n-n wy S5c^c, 〇又 %SK 名稱 4-((4-((la/?，7b5>3-((2-(3-氣-2-曱基苯氧 基)乙氧基)羰基)-la， 2,3,7b-四風-1//-環丙 并Μ喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)-3,5-二曱氧基苯甲酸 2-(5-(4-氯-3-((4-((la/?，7b5)-3-((2-(3-氯-2-曱基苯氧基)乙 氧基)羰基)-la,2,3， 7b-四氫-1//·環丙并 [c]喹啉-7-基比 唑-1-基)甲基)苯基)· 2//-四唑-2-基）乙酸 1 2-(4-氯-3-((4-((la/?， 7ω>3-((2-(3-氯-2-甲 基苯氧基)乙氧基)羰 基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并Μ喹啉-7-基)-1//-°比唑-1-基)曱 基)苯氧基)乙酸 443 i 1 444 445 163861.doc •477 - 201247627 kPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.3 分鐘，92.5% 13.8分鐘，95.1% 10.3分鐘，97.6% 11.9分鐘，98.3% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.73 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, /=8.6 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.09 (d, /=12.4 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (td, J=8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 1H), 1.01 (td, J=8.3, 5.1 Hz, 1H), 0.77 (q, /=4.9 Hz, 1H)» 8.04-7.90 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13-6.98 (m, 5H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.08 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 1.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.05 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 0.79 (q，J=4.9 Hz, 1H)。 . LCMS, [M+H]+ 608.3 588.2 1 1 . 1 C02Me n-n^》 Vh- C〇",H pc 名稱 “械娜t % 〇 "7 ^ €匕史1丨#碱巧 ^ ^ ΧΑ Ψ ^ ^ 實例 446 447 . 1
163861.doc •478- 201247627 HPLC-1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.4分鐘，94.8% 11.6分鐘，98.7% 11.2分鐘，94.2% 11.2 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1 i 7.81 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.22 (s, 4H), 4.17 (dd, /=5.3, 3.8 Hz, 2H), 3.94-3.82 (m, 1H), 3.11 (d, /=13.4 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.12 (td, J=S.5, 4.8 Hz, 1H), 1.90-1.69 (m, 1H), 1.05 (td, J=S3, 5.3 Hz，1H)，0.79 (q, «7=5.1 Hz, 1H)。 8.20 (s，1H)，8.01 (dd，J=8.2, 2.2 Hz，1Η)，7.83 (s， 1H), 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12-6.89 (m, 4H), 6.80-6.64 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (dd, /=9.9, 6.0 Hz, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 3.00 (d, J=12.6 Hz, 1H)，2.22 (br. s·，3H)，2.16 (br. s·，1H)，2.11-2.02 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.71 (br. s„ 1H), 1.32 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.01-0.93 (m, 1H), 0.73-0.59 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ m VO § \ :令、 t Hv. 铢 硪硪3硪硇tO £〇" r- ¢- ^ ^ isf A 5 A "A 00 5 On 寸 16386 丨.doc -479- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，92.0% 10.3 分鐘，95.7% 13.8分鐘，99.9% 12.5分鐘，99.8% ΝΑ 8.5 分鐘，94.3% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 7.05-6.94 (m, 3H), 6.93-6.83 (m, 1H), 5.62-5.58 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.58-4.43 (m, 2H), 4.32 (dd, 7=5.6, 3.4 Hz, 2H), 3.11 (d, /=12.7 Hz, 1H), 2.23-2.03 (m, 1H), 1.80 (td, /=7.9, 5.9 Hz, 1H), 1.06 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 0.82(q, J=5.0Hz，1H)。 8.16-7.94 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57-7.37 (m, 3H), 7.21-7.06 (m, 4H), 7.04-6.90 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.77-2.55 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.10-1.79 (m，4H)。 7.57 (br. s., 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7:29-7.16 (m, 3Ή), 6.99 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.77-6.62 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.84 (br. s„ 2H), 3.73 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.6 Hz，2H)，2-40 (br, s·，3H)，2.17-2.07 (m，2H), 2.00 (br. s., 2H), 1.77 (br. s., 3H), 1.62 (br. s., 2H) LCMS, [M+H]+ 596.1 560.1 574.3 co2h n-i/y y pc： 0 丄 〇/\/〇 N-l/V_/ & 名稱 4-氣-3-((4-((lai?，7b5) -3-((2-(3-氣-2-氟笨 氧基)乙氧基)羰基)-laj2,3,7b-四氫-1H-環 丙并Μ喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）曱基） 苯曱酸 ^ 蚪' & 4 ¢- 7挪辦 , . s- 54 d硪3硇硇 實例 450 3 452
163861.doc •480· 201247627
HPLC-l ·· Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 〇〇 oo vd crs ON On 墩墩 —m a\ 13.3 分鐘，100% 11.8 分鐘，100% 12.2分鐘，99.0% 11.1 分鐘，99.9% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.31-7.05 (m, 5H), 6.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.21 (d, /=4.9 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.60 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.27 (t, J=l.l Hz, 2H), 2.98 (s, 9H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.53 (br. s., 3H), 2.03 (s，3H)，1.98-1.88 (m，2H)，1.87-1.50 (m，7H)。 7.44-7.40 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 3H), 7.02 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.65 (d, /=8.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.79 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.83-2.69 (m, 5H), 2.64 (t, 7=6.3 Hz, 2H), 2.29-2.14 (m, 5H), 1.97 (br. s„ 3H), 1.92-1.83 (m，2H)。 7.61 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t, 7=7.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 2H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.78 (m, 4H), 6.74-6.62 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.97 (t, /=6.3 Hz, 2H), 3.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.68 (t, ./=6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.55 (d, /=6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.98 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.85 (br. s.，3H)，1.78 (五重峰,·7=6.6 Hz，2H)。 LCMS, [M+H]+ 677.5 421.2 582.3 5 co2h N-N W/ 名稱 (5)-3-(1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基） 丁醯基)-1,2,3,4-四氫 喧琳-5-基)-1//-°比0坐-卜基)曱基)苯基)-2,5-二側氧基咪嗤咬-4-基)三曱基丙-1-銨 4-(2,3-二甲基苯氧 基)-1-(5-(2-曱基噻 唑-5-基)-3,4-二氫喹 啉-1(2//)-基)丁-1-酮 'J s ^ v ^ fi h 4 ¢- V城辦 實例 cn $ 寸 163861.doc -481 · 201247627 4? <N ^ 2 ^ S J Φ S S s 11.6 分鐘，100% 10.7分鐘，99.8% 'Η NMR (400 MHz, MeOD) δ r\ r\ r\ r\ r\ t ffi ^ ^ w N ^ -： to 〇〇 v〇 - ^ ^ ㈣:中i ^〇ν6?ίκ£ s' 卜 r^Srvjrxir'j 啊 6 LCMS, [M+H]+ (N co2h N-N W/ &)p 练 3瘤竽砩⑹ vS? S {4 ' $ 碱 ®- 7 ¢^1 v〇 jn 。激令/古$1「1 : ?F 梃：墩令 ςζ,.ο 农举 e %001蛘砌球 * 缴φε_ - Η。/0001叫％0 雄：P0S :靶相：(vil %90.0<«)^:鸯〇5:$6 : Η 要«飨 :(vdl %50.0<«>)^:漤〇56:5: V 要«飨一屮4S=LZ/I * εε 0gxIcsi.ooIuH3s0hJdn^-3b3v SS1BAV :龙驷：耸漤3某趔 。墩Φ/古椒ΙΓΙ :啭痗：墩 令5卜.0埭维η 〇/〇001蛘砌雄-墩令ε趔•syooolWHyoo :甸雄：ρος:_相：(竣怒toss 01如)^:無〇5:56 :et毋葙飨：(埭 怼toss 01<«)爷：隹1096:5 : V 毋«染：屮為 UI=Lz/l * εε 0sxr(N-ooIuffi3PQuldn>>l-3b3v S51B参：龙驷：涂漤1 某叫r
163861.doc -482· 201247627
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HPLC-l : Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.6分鐘，99.3% 8.7 分鐘，100% 10.6分鐘，94.8% 10.2分鐘，95.4% 8.0分鐘，96.0% 9.6分鐘，96.6% to ί I 7.69 (br. s„ 1H), 7.55 (br. s„ 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.38 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, /=7.8, 1.5 Hz, 2H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.59-5.52 (m, 2H), 5.61-5.50 (m, 2H), 3.87 (br. s„ 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.50 (br. s., 2H), 2.17-2.04 (m, 5H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.91-1.58 (m, 5H)。 8.59 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.65 (br. s., 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.16 (br. s„ 1H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1 A Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.74 (t, J=6J Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.48 (br. s., 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.01 (s，5H)，1.84-1.76 (m，2H)，1.71 (br. s·，3H)。 7.84-7.81 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.71-7.61 (m, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.19-7.09 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 5.46-5.40 (m, 2H), 3.92-3.79 (m, 4Ή), 3.74 (t, J=6.f Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.28-3.19 (m, 9H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.49 (br. s„ 2H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.03 (br. s·，3H)，1.90-1.60 (m, 6H)。 LCMS， [M+H]+ 00 vo 608.3 iV-w co2h \ 练 illUt V ^ ^ ^ 〇 3 & rA锺令1 V绪 A Ci h碱寺函 ¢- | ^ 4械i經 1键皆1 — V H ^ fl '1 9减 < 竺更 a 硇 崔I 1—4 t〇 StSsli V r^r A gd 顯_ ril »丨械1 _硪硇级 ίΚ S 寸 2 1 163861.doc -486- 201247627 <N ^ .. Ph a色竞£ 7.7分鐘，95.0% 9.1 分鐘，97.6% 7.2分鐘，98.1% 8.5 分鐘，98.5% 8.3分鐘，93.1% 9.7分鐘，98.5% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.66-8.49 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.07-6.94 (m, 1H), 6.81-6.69 (m, 1H), 6.68-6.56 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.64-2.42 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 5H), 1.90 (br. s., 2H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 2H)。 9.04-8.84 (m, 2H), 8.54 (d, /=8.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, /=8.1, 6.2 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.13 (m, 3H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.58 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.75 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.54 (br. s.，2H)，2.19-1.99 (m，5H)，1.87-1.71 (m，5H)。 9.21 (br. s., 1H), 8.69-8.58 (m, 1H), 8.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.22-7.09 (m, 3H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.74 (d, J=1A Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.50 (s, 3H), 3.95 (br. s., 2H), 3.79 (t, J=6J Hz, 2H), 2.74 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.61 (br. s., 2H), 2.28-2.13 (m, 5H), 1.95 (br. s·，3H)，1.90-1.83 (m，2H)。 LCMS， [M+H]+ 481.1 539.1 495.1 -X-Y P 5 O < P P 名稱 1 4-(2,3-二曱基苯氧 基)-1 -(5-( 1 -(°比咬-3-基甲基)-1//-吡唑-4-基)-3,4-二氫士林-1(2//)-基)丁-1-酮 w ^ A 9 , 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲 基笨氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基） 曱基)-1-曱基吡錠 實例 466 467 163861.doc •487· 201247627
HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : 办(分鐘），純度 13.2分鐘，99.7% 8.5分鐘，99.7% 11.7分鐘，97,0% 10.9分鐘，99.5% 7.1 分鐘，99.0% 9.4 分鐘，100% Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.75 (br. s., 1H), 7.56 (br. s„ 1H), 7.49-7.38 (m, 1H), 7.31-7.10 (m, 6H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74-6.60 (m, 2H), 5.48-5.36 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.87 (br. s., 2H), 3.75 (t, J=6J Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.95 (t, /=6.5 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.52 (br. s.5 2H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.06 (br. s., 3H), 1.89-1.63 (m, 5H)。* 7.56 (br. s., 1H), 7.47 (s, 1H), 7.29-7.05 (m, 4H), 6.96 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 6.70-6.58 (m, 3H), 5.33-5.26 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.73 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.7 Hz, 2H)，2.47 (br. s.，2H)，2.11 (五重峰，J=6.2 Hz，2H)， 2.00 (m，3H)，1.85-1.59 (m，5H)。* 7.58-7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.30 (¾ 2H\ 5.26-5.15 (m, 1Η)Λ 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.29 (q, /=5.4 Hz, 2H), 2.73 (t, ./=7.2 Hz, 2H), 2.59 (br. s„ 2H), 2.53-2.47 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23-2.10 (m, 5H)，1.92 (br. s·，3H)，1.84 (五重峰，/=6.7 Hz，2H)， 1.68 (br. s·，2H)。 LCMS, [M+H]+ i_ § \〇 m § 工Z： O 0 V 厂8 xz ? \z- O Vi IZ \ 练 ^ 砩！〇 a·? (N 11 ^ V ^ ^ A rA _咿寺粜域 cs ^ ^ ^ W 4¾ 砩 4 Λ，丨蚴#沐l (0 imm λ ίΐ 3 ? 2 ^ ^ $ 寸 163861.doc • 488 - 201247627 HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7_7分鐘，95.0% 9.6分鐘，94.9% 8.0分鐘，96.2% 10.2分鐘，96.3% 12.4分鐘，99.8% 11.6 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.59 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J=3.3 Hz, 3H), 7.13 (t, J=1A Hz, 3H), 7.01 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6,74 (d, >7.7 Hz，1H)，6.65 (d，/=8.0 Hz，1H), 5.96 (br. s., 1H), 5.39 (s, 2H), 3.95 (br. s., 2H), 3.78 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.56 (br. s., 2H), 3.23 (s, 3H), 3.14 (br. s., 9H), 2.75 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.64 (br. s., 2H), 2.24-2.11 (m, 5H), 1.96 (br. s., 3H), 1.91-1,81 (m，2H)。 7.59 (s, 1H), 7.46 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.04-6.97 (m, 3H), 6.73 (d, J=1A Hz, 1H), 6.65 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.95 (br. s., 2H), 3.78 (t, /=6.7 tlz, 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.61 (br. s„ 2H), 3.27-3.19 (m, 9H), 3.17 (s, 3H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 5H), 1.95 (br. s., 3H)，1.90-1.83 (m，2H)。 ^7.59-7.52 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.71 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 3.93 (t, /=5.4 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.58 (br. s„ 2H), 2.23-2.12 (m, 5H), 1.91 (br. s.，3H)，1.84 (五重峰，《/=6.7 Hz，2H), 1.Ή (t, J=5.9 Hz, 1H)。 LCMS， [M+H]+ i m ΓΛ F—, \〇 cn o —V- 一z -V— O /~/ 一-Z \ X O 练 λ 人 CS t ^ ^ i哼士3 gig C, ®- A ^ T ^ ^ 士 1丨娜告7 ®~ A rA饍咿刮rA M 9 kg娜，壤 〇 ¢- 'Ί ά «Λ § ί< Λ γΛ鐳喇寺3 S fc ,&- Ψ ^ Ϊ M h 涵蓄 ^ 4 ^ 寸 163861.doc -489 - 201247627
.. tN 3』ϊ 3激_ Φ 13.3分鐘，99.9% 12.1 分鐘，100% 10.4分鐘，99.8% 10.1 分鐘，100% 10.3 分鐘，99.3% 10.1 分鐘，99.0% *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.55 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 4H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.74 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.22-2.12 (m, 5H), 1.91 (br. s” 3H), 1.84 (五重峰,·7=6·7 Hz，2H), 1.73 (s， 1H), 1.57(s，6H)。 7.61 (s，1H)，7.44-7.38 (m，3H)，7.38-7.33 (m，1H)， 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d5 J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.28 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 2.21-2.08 (m, 5H), 1.97-1.76 (m，5H)。 7.84-7.78 (m, 3H), 7.60-7.53 (m, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.24-7.12 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1A Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.52-5.38 (m, 2H), 5.12-5.01 (m, 1H), 3.89 (br. s., 2H), 3.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.19-2.91 (m, 2H), 2.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 2H), 2.22-2.07 (m，5H)，1.89-1.77 (m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 538.3 639.3 639.3 -X-Y 工 Ο 8 飞z-/ > co2h 名稱 4-(2,3-二曱基苯氧 基)-1-(5-(1-(3-(2-經 基丙-2-基)苯曱基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基) 丁-1-酮 2,2^(3-((4-(1-(4-(2, 3-二甲基苯氧基)丁 醢基)-1，2,3,4-四氫 啥"^-5-基)-1//-0 比 坐-1-基)甲基)苯曱 醯基氮二基)二乙酸 ίϋ, ^ -lJ B- 人t丨神誉v _ SrA鐳妒刮饍 實例 474 475 476 163861.doc -490- 201247627 HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，99.1% 10.0分鐘，99.1% 10.1 分鐘，97.6% 11.4分鐘，98.3% j 1 1 j ! 7.5 分鐘，98.1% 7.5分鐘，99.7% *H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.84-7.77 (m, 3H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H)，7-30 (d，/=7.7 Hz，1H)，7.24-7.11 (m，2H)，6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.51-5.38 (m, 2H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.89 (br. s·，2H)，3.78 (t，/=6.7 Hz，2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 3.05-2.93 (m, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.52 (br. s·, 2H)，2.21-2.06 (m，5H), 1.88-1.76 (m, 5H)。 7.79 (s, 1H), 7.74 (dd, J=1A, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H)，7.49-7.39 (m，2H)，7.35 (s，1H)，7.25-7.20 (m， 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.14 (dd, ,/=17.3, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=17.3, 4.4 Hz, 1H), 2.74 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.22-2.12 (m, 5H)，1.91 (br. s·，3H)，1.85 (五重峰，>6.7 Hz, 2H)。 7.80-7.73 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 3.91 (br. s.3 2H), 3.83-3.74 (m, 5H), 3.22-3.10 (m, 1H), 3.02 (dd, /=17.6, 4.4 Hz, 1H), 2.78 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 (br. s·，2H), 2.23-2.11 (m, 5H)，1.93-1.79 (m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 639.3 1 667.4 653.4 -X-Y co2h 0 |^^C02Me C02Me 。七 名稱 V ^ ^ Y械El ;械物< 叉i丨蝴ί v绪 SrA饍令1寺饍 (7?)-2-(3-((4-(l-(4-(2, 3-二曱基苯氧基)丁 醯基)-l,2,3,4-四氫 喹啉-5-基)-1万·吡 唑-1-基)曱基)苯甲 醯胺基)丁二酸二曱 酯 實例 477 478 479 163861.doc -491 · 201247627 (N " O, * 3 二 * 5 S馈卸Φ 7.5分鐘，98.4% 7.6分鐘，99.8% 7.3分鐘，95.2% 7_5 分鐘，94.0% 12.0分鐘，99.1% 11.1 分鐘，99.8% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.61 (br. s., 1H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.24-7.13 (m, 3H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.46-5.32 (m, 2H), 5.03 (br. s., 0.5H), 4.82 (br. s., 0.5H), 3.92 (br. s., 2H), 3.84-3.77 (m, 5H), 3.37-3.19 (m, 0.5H), 3.09-2.89 (m, 4H), 2.79 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.67 (br. s., 0.5H), 2.55 (br. s·，2H)，2.24-2.06 (m, 5H)，2.02-1.67 (m，5H)。 7.60 (br. s., 1H), 7.39 (br. s„ 4H), 7.28 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.82 (br. s„ 0.5H), 3.91 (br. s., 2H), 3.77 (t, J=6J Hz, 2H), 3.20 (d, J=11.3 Hz, 0.5H), 3.09-2.85 (m, 5H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 0.5H), 2.54 (br. s., 2H)，2.23-2.11 (m，5H)，1.98-1.75 (m，5H)。 7.75 (s, 1Η), 7.68 (dt, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, /=0.6 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.00 (t J=7.8 Hz, 1H), 6.84 (br. s., 1H), 6.72 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 5H), 2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, /=5.8 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.22-2.12 (m, 5H), 1_91 (br. s., 3H)，1.85 (五重峰，J=6.7 Hz, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 667.4 653.4 609.4 -X-Y 0 [^"C02Me co2h co2h C02Me 名稱 V砩0;今 γ “ 砩t键每 ^ to- ¢- Tt 碎，丨碭ΐ —辦·碥 ^ 卜，ρ·? »- '1 Φίί 0 ^ t 义，丨砩# 7钭 S 4嫿咿寺硇涊 _饍咖— u τ ·»! ie 〇 % 5 rA M磡告硪蝴 實例 480 481 482 163861.doc -492 · 201247627
HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.4分鐘，89.6% 9.9分鐘，93_4% ΝΑ 8.5 分鐘，91.5% 7.8分鐘，99.3% 7.4分鐘，99.5% 'H NMR (500 MHz，CDC13) δ j 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.53-5.34 (m, 2H), 4.84 (dd, /=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.61-4.51 (m, 1H), 3.92 (br. s„ 2H), 3.78 (t, J=6J Hz, 2H), 2.76 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 2.21-2.12 (m, 5H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.30(d，J=6.3Hz，3H)。 (N CN *-： 卜v〇 士必N q 蹲甚 5 〇〇· 3 ill +£； (N 二 ON 寸—脊。 oo — ^ “寸 rN 〇·\ ^ ^ π β rn ^h· 孕A g-莘ffi上臣 t**· w m ^―« w m 7.97 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.21-7.10 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.53-5.32 (m, 3H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 (d, /=9.1 Hz, 1H), 3.91 (br. s., 2H), 3.77 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.21-2.09 (m，5H)，1.96-1 _76(m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 625.4 675.3 j 611.4 >< %^〇Xh so3h § 名稱 含m+ 7 _ 3 $ t减刮键 键 二 rtSI >/iti i ft/ Q卜f刮铤 cA^ A-? ®；A ^ M硇#硇硇 幽i 5^1 ¥ 1 實例 m oo 寸 S 寸 163861.doc • 493 - 201247627
HPLC-l : Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.5分鐘，95.0% 7.1 分鐘，95.0% 10.2分鐘，99.3% 9·7分鐘，99.5% 11.0分鐘，99.5% 9.5分鐘，99.5% Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=1A Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.15 (br. s., 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.90 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.73 (br. s„ 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.65 (d, /=14.3 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 5H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.82-1.59 (m, 7H), 0.91-0.77 (m, 1H), 0.32 (br. s., 1H)。** 7.61 (br. s., 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.01 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.53 (br. s., 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.78 (br. s., 2H), 3.55 (br. s., 2H), 3.39 (br. s., 1H), 3.22 (br. s., 1H), 2.76 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.61 (d, J=1A Hz, 2H), 2.25-2.12 (m, 5H)，2.10-1.78 (m, 8H)。 7.53 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 7.01 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, /=8.3 Hz, 1H)5 4.29 (t, J=6.6 Hz, 2H}., 3.93 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.79 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 (br. s·，2H)，2.46-2.37 (m，2H)，2.23 (五重峰， /=6.7 Hz, 3H), 2.20-2.14 (m, 5H), 1.91 (br. s., 3H), 1.89-1.82(m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 669.5 651.4 476.2 -X-Y 丄 CM g 8 〇. CM § 8 (3 名稱 d®- txHin g t碱寺饍 cA B- X ^ jgH s- A /-N || ^ ^ 0 〇 i ^ ^ 4 h 實例 486 487 488 163861.doc • 494· 201247627 HPLC-l : Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.2分鐘，96.5% 10.0分鐘，97.8% 8.8分鐘，95.2% 8.2分鐘，94.0% 1 8.5 分鐘，99.5% 7.9分鐘，91.6% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.51 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.21-7.06 (m, 3H), 7.01 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=1A Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.97-3.88 (m, 2H)J 3.78 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.75 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.59 (br. s., 2H), 2.41 (t, /=7.3 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 5H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.91 (br. s.，2H)，1.85 (五重峰， /=6.7 Hz，2H)，1.75-1.65 (m，2H)。 8.59 (s，11-1)，7.88 (s，1H), 7.54 (d，J=0.6 Hz，1H)， 7.28-7.22 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.10 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.59 (t, J=6.5 Hz, 3H), 3.15-3.07 (m, 1H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.14 (dd, J=14.9, 4.1 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 4H), 1.97-1.88 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.74-1.67 (m，2H)，1.46-1.30 (m，2H)。** 7.72 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.17 (br. s., 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.86 (dd, /=7.8, 3.7 Hz, 1H), 3.83 <t, J=5.5 Hz, 2H), 3.60 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.12 (dd, J=14.9, 4.1 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 3H), 1.86-1.76 (m, 3H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.49-1.29 (m，2H)。** LCMS, [M+H]+ 490.3 1 684.5 1 1 536.3 -X-Y J- V〆8 xz ? OH OH 名稱 ®- A i| ^ cA ^ ·φ) *7 匕辦S字 i A ^ S ^ of ό ^ ^ ¢^1 _T ^ (3 足 55)-6-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1,2， 3,4-四氫喹琳-5-基)-1//-吡唑-1-基)曱基） 苯基)脲基)-3,5-二羥 基己酸鈉鹽 v K -V ' ;砩 ^ 2 5 ®-人，A龋 Ctf _ 命 v 备 h ^ -fi r〇 實例 489 163861.doc •495 - 201247627 S a ^ d激_令 7.7分鐘，97.9% 8.7分鐘，98.3% 11.9 分鐘，100% 10.5 分鐘，100% 13.5 分鐘，95.0% 12.3分鐘，95.7% Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.57 (s, 1Η), 7.40 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 7.02 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.79 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.84 (br. s., 1H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.23-2.14 (m, 5H), 1.92 (br. s., 3H)，1.90-1.80 (m，3H), 1.57 (br. s.，6H)。 9.08 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=\.\ Hz，1H)，7.60 (s，1H), 7.47 (dd，J=8.2, 1.6 Hz，1H)， 7.37 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.00 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.24-2.11 (m，5H), 1.96-1.79 (m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 1 610.4 532.3 537.3 -X-Y co2h 0 名稱 ^ ^ 4 ^ <4 m ¢- A m ^ 4 ^ 5洳τ绪额 绪91碱刳瘤彡 尺S硪0 f ®~ Η ίί ^ *7 ? v t ^ 3. s ^ s f ^ ^ ^ , i ^ 1-(5-(1-(苯并 M 噻 唑-6-基曱基)-1//-°比 唑-4-基)-3，4-二氫喹 啉-1(2^)-基)-4-(2,3-二曱基苯氧基)丁-1-酮 i㈣ 492 493 494
163861.doc •496· 201247627
HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 12.4分鐘，91.7% 11.1 分鐘，94.5% 10.4分鐘，98.9% 9.1 分鐘，98.5% 9.0 分鐘，100% 10.6 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.08 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=\.\ Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.47 (dd, /=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, /=7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.92 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=l.\ Hz, 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.24-2.11 (m，5H), 1.96-1.79 (m，5H) » 8.04 (br_ s·，1H)，7.66-7.47 (m，3H)，7.46-7.31 (m，2H)， 7.24-7.05 (m, 4H), 7.05-6.93 (m, 1H), 6.79-6.54 (m, 2H), 5.47-5.22 (m, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.l Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.33-1.71 (m, 12H)。 9.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.41 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.25-7.06 (m, 4H), 7.06-6.91 (m, 1H), 6.81-6.56 (m, 2H), 5.55-5.24 (m, 2H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.92-2.72 (m, 2H), 2.62-2.47 (m, 2H), 2.26-2.04 (m，5H)，1.99-1.59 (m，5H)。 LCMS, [M+H]+ 605.3 未示 567.3 -X-Y UJ CM 8 ^ _co 〇 ^ S-V-b si〇 xz 5 O >=0 12 名稱 ，1制—韶 rA ^ 1 ^ S ^ rn As \\ 5硪乂兮硇tO ΛΗ3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯 基)-l，2,3,4-四氫喹 啉-5-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯基)-4,4, 4-三氟-2,3-二羥基-3-(三氟曱基)丁醯胺 «Λ，免‘地 <Ν '1 4 (Ν 實例 495 1 1 497 163861.doc -497- 201247627 HPLC-1 ： (分鐘）， 純度；HI Rt(分鐘） ί Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.22 (br. s., 1H), 7.59 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.53 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (br. s„ 1H), 7.23-7.08 (m, 4H), 7.01 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.25-2.07 (m, 5H), 1.97-1.75 (m, 5H)。 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.00 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.92 (t, /=4.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.57 (br. s., 2H), 2.24-2.09 (m, 5H), 1.98-1.78 (m, 5H)。 7.61-7.53 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.34 (t, J=8^ Hz, 1H), 7.28-7.17 (m, 2H), 7.14 (br. s, 1H), 7.06 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J=l.l Hz, 1H), 6.64 (dd, /=7.4, 4.7 Hz, 2Ή), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, ΓΗ), 3.84 (br. s., 2H), 3.73 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.01 (br. s.} 3H), 1.88-1.73 (m，3H)，1.69 (br. s.，3H)。 LCMS， [M+H]+ rn ON o 寸 〇6 卜 Λυ\ U-： lT X .Vi >< 1 >=。 12 \ V〇 P xz ? e 练 S M硇苹硇A q u皆1 4 q滅 a ϋ 域 S 1丨砩举4粼tO 6 ^ ί h w ^ ^ ^ iApItt A i硇0字硇硇饍 00 On 寸 Ο yn
163861.doc •498· 201247627
HPLC-l : Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，99.0% 8.8分鐘，95.7% 11.0 分鐘，100% 10.0 分鐘，100% 9.9分鐘，99.6% 10.0分鐘，99.9% Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.60 (s, 1H), 7.56-7.46 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.24-7.13 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.77 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.56 (br. s„ 2H), 2.23-2.09 (m, 5H), 2.01 (s, 3H), 1.92-1.75 (m, 5H)。 7.81 (s, 1H), 7.63-7.44 (m, 3H), 7.39 (br. s., 1H), 7.25-7.11 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 1H), 6.80-6.57 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.91 (br. s„ 2H), 3.78 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.55 (br. s„ 2H), 2.27-2.09 (m, 5H), 2.01 (s, 1H), 1.86 (dd, /=13.7, 6.6 Hz，5H)。 8.75 (d, /=4.8 Hz, 1H), 8.28 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.92-7.71 (m, 2H), 7.66-7.48 (m, 2H), 7.37-7.11 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.79-6.58 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 3.88 (br. s„ 2H), 3.76 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.80 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.56 <br. s„ 3H), 2.27-1.96 (m, 4H), 1.92-1.70 (m，5H)。* LCMS, [M+H]+ 563.4 621.3 481.3 -X-Y 0·^_-ΝΗ co2h v、N P 名稱 4-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基)丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯基)-1//-1，2,4-三唑-5(4功-酮 2- (4-(3-((4-(1-(4-(2, 3- 二曱基苯氧基)丁 醯基)-l,2,3,4-四氫 ##-5-基)-1//-° 比 唑-1-基)甲基)苯基)-5-側氧基-4,5-二氫-1//-1，2,4-三唑-1-基） 乙酸 4-(2,3-二曱基苯氧 基)-1-(5-(1-(°比啶-2-基甲基)-1//-吡唑-4-基)-3,4-二氯啥琳· 1(2//)-基)丁-1-酮 TFA鹽 實例 502 S 163861.doc -499- 201247627 HPLC-l ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，99.2% 10.2分鐘，98.7% 'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 7.66 (br. s., 1H), 7.54 (br. s., 1H), 7.46 (t, 7=7.4 Hz, 1H), 7.39-7.10 (m, 5H), 6.98 (t, /=7.4 Hz, 1H), 6.69 (t, /=8.8 Hz, 2H), 6.23 (br. s., 1H), 5.36 (br. s., 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.93-3.84 (m, 2H), 3.68 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.16 (br. s., 3H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.87 (br. s., 3H), 1.79 (d, /=6.6 Hz, 2H) ° LCMS, [M+H]+ 578.3 -X-Y 工 a P 名稱 Μ 實例 504 coQoasNHsoos) ΉΝΝ®*
co(^-ossaNH2 οος) ΉΙΑΙΖΗ1 ** 163861.doc •500- 201247627
8I<。擊鵷^怜 ws¥驷食荽黩¾荽♦qfw 长5φοοΙ< 163861.doc HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.5分鐘，99.2% 8.9分鐘，99.5% 9.7 分鐘，100% 9.2 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (br. s., 1H), 6.97-6.88 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.31 (t, J=4.9 Hz, 2H), 4.01-3.91 (m, 5H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.10 (s3 9H), 2.89 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.99-1.83 (m，6H), 1.77-1.65 (m, 1H)。 8.37 (t, J=\J Hz, 1H), 8.09 (dt, J=7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 2H), 7.87-7.79 (m, 1H), 7.65 (dd, 7=7.0, 2.6 Hz, 1H), 7.47 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.30-7.12 (m, 3H), 7.11-6.89 (m, 4H), 6.80 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.46 (d, J=U.9 Hz, 1H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.57 (td, /=11.8, 2.0 Hz, 1H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.55-2.17 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.79 (d, /=14.7 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 718.4 715.4 JW 4 f>co2H w。 Qr°' 名稱 s s ^ ui t蝴1丨碥七& ’ «Λ 砩 G S 谱一 X α ^ ώ Λ 4 S S h ^ ^ ®- cA磨专ΐ i 4 5 S ^蚪0 9硪键 ^ ^ ^ ^ s m (N N咭·—哪 IK s •501 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 | 7.1 分鐘，98.9% 9.3 分鐘，100% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 4H), 7.33-7.16 (m, 3H), 6.97 (t, /=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, 7=7.7 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.93 (dd, /=9.3, 3.8 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 2H), 3.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.28-3.50 (m, 2H), 3.12 (s, 9H), 2.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.50 (br. s., 3H), 2.19-2.09 (m, 3H), 2.04 (br. s., 3H)，1.96-1.62 (m,7H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 716.5 5 、" 名稱 δ ^ pr v ^ τ St έ i η # ®- 5 實例 507 163861.doc 。筚鉍^柃》0〇〇军驷食萃戥^荽^^^:哏【#-&-61^ 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 99%* 11.2 分鐘，99.2% 8,1 分鐘，99.1% 100%* 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.56-7.55 (m, 1H), 7.31 (d, /=11.9 Hz, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.94 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.87 (br. s„ 4H), 3.43 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.49 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 5H), 1.84 (br. s., 3H)» 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.65 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.33-5.30 (m, 2H), 4.12-3.82 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.68 (t, /=7.1 Hz, 2H)，2.11 (s，3H)，2.07 (五重峰，J=6.5 Hz，2H)，1.87 (s，3H)。 8.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, 7=1.0 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 3H), 7.18-7.11 (m，1H)，6.97 (t, J=7.9 Hz，1H)，6.82 (d，/=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.4 Hz, 2H), 6.36 (t, J=5.7 Hz，IH)，5.31 (s，2H)，3.98-3.82 (m，4H)，3.78 (d， /=5.4 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.87 (br. s.，3H)。** LCMS, [M+H]+ 628.2 664.3 614.3 K^^so3h N-l/''''V__/ α：))φ 名稱 g i ^ S 二砩 9 *u4i ^ ^ s « 00 ^ rA m 2-(3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二 甲基苯氧基）丁醯基)-3,4-二氫-2H-笨并[b] [1，4]噻嗪-8-基)-1Η-·^ 唑-1-基）甲基）笨基）脲 |基）乙烧續酸 ί a谱珠ί.硝 v u γΑ ^4 . | ^ ^ οι ^ ZL f1 實例 § 510 163861.doc - 503 - 201247627
— 虿·· Φ (N sis 11.4分鐘，99.0% 8.2分鐘，99.6% 11.9分鐘，95.3% 8.4分鐘，98.0% 11.6分鐘，97.7% 8J2分鐘，98.2% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ ^7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, i/=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.92 (q, J=7.8 Hz, 2H), 6.65 (t, J=8.2 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.89 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.14 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.88 (s, 3H)。 ψ\ r\ r\ r\ ψ\ t- ^ vd νο νο „ 松％s 卜…5 VO ^ d二 S' n ^ ® c? ^ ffi - K r. ^ "^OO^OU^OO^i—· S 卜一 · · · · Λ·、、 ^ o r-卜卜{^卜 ^ JI JI £ 8.67 (br. s., 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.15 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.89 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.05 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.53-2.46 (m，4H)，1.98 (s，3H), 1.91 (五重峰， /=6.7 Hz，2H)。* LCMS, [M+Hf 650.5 670.4 684.3 . i δ pH n-i/~~\__y § r° ^°> R^^so3h 〇 TO》 名稱 i— _ (3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二曱 基苯氧基）丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并[6][1，4]噻 嗪-8-基)-1//·吡唑-1-基) 曱基)苯基)脲基)曱烷磺 酸 (3-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并[6] [1,4]噻嗪-8-基)-1//-°比 唑-1-基）曱基）苯基）脲 基)甲烷磺酸 A人石竽续 ν f - Η S ί； s· ^ <N 00 ^ ^ s滅减♦一努 必¢-;二寺娜 實例 T-H κη (N m 163861.doc • 504- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，96.6% 9.6分鐘，96.8% 10.1 分鐘，97.7% 9.7分鐘，97.6% 7.4 分鐘，100% 8.5 分鐘，100% 七 NMR (500 MHz，MeOD) δ 8.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m 2H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.87 (d, 7=8.0 Hz, 1H) 6.77 (dd, /=17.5, 8.0 Hz, 2H), 6.20 (br. s„ 1H) 5.22 (s, 2H), 3.88 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.80 (br. s. 2H), 3.72 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J=6.1 Hz 2H)，2.51 (t，J=7.1 Hz, 2H)，1.97 (s，3H), 1.91 (五 重峰，J=6.7 Hz，2H)。* 8.39 (s, 1Η), 7.91 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.21-6.97 (m, 5H), 6.86 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J-8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.05 (br. s„ 1H), 5.21 (s, 2H), 3.88 (t, J=6A Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.51 (t, ./=7.1 Hz, 2H), 2.33 (t，/=6.5 Hz，2H)，1.97 (s，3H), 1.91 (五 重峰，·7=6.7 Hz，2H)。* 8.32 (s, 1H), 8.12-8.02 (m, 3H), 7.92 (d, J=0.6 bz，1H)，7.61 (d，J=0.6 Hz，1H)，7.30-7.24 (m， 2H), 7.21-7.04 (m, 4H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.07 (br. s., 1H), 5.21 (s, 2H), 3.82 (t, J=6.l Hz, 4H), 3.07-3.01 (m, 4H), 2.50 (t, J=7.l Hz, 2K), 2.07 (s, 3H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.80-1.65 (m，2H), 1.57-1.39 (m，2H)。 LCMS， [M+H]+ 634.3 1 648.3 671.4 5 N^C02H N-N | J I γ 〇 00》 ^Y_c〇2H 名稱 ^ ί ^ ί S S 〇ό ^ rA , i ^ ^ X ^ , ^ S 刮滅 3-(3-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）丁醯基)-3,4-二氫-27/-苯并[6] [1，4]噻嗪-8-基)-1//-°比 唑-1-基）曱基）苯基）脲 基)丙酸 1(5)-2-胺基-5-(3-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁酿基)-3,4- 二氮-2//-苯并[6][l，4]噻嗪-8-基吡唑-1-基）甲基) 笨基)脲基)戊酸 實例 寸 Ό 163861.doc • 505· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : ^(分鐘），純度 10.9分鐘，99.6% 10.1 分鐘，99.6% 5.8分鐘，98.5% 6.9分鐘，98.5% 8.4分鐘，98.5% 8.1 分鐘，98.0% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.15 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.73 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.03-3.83 (m, 6H), 3.12 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 2.68 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.07 (五重峰，J=6.3 Hz，2H), 1.98 (s，3H)。 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.64 (dd, 7=7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36-7.09 (m, 4H), 6.97-6.82 (m, 2H), 6.59 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.76 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.58 (t, /=10.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.57-2.16 (m, 3H), 2.11-1.93 (m，5H)，1.87-1.68 (m，4H)。 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2K), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.64 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.46 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.99-3.76 (m, 4H), 3.57 (td, /=11.7, 1.8 Hz, 1H), 2.94-2.76 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.27 (dd, 11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m，5H)，1.91-1.69 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 686.3 648.3 612.3 1 , ! 1 5 〇J^^〇 hn^S〇3H hex HN^〇2H ㈣心Q y 名稱 i 1 士饍珠&械 土卜 $4 A ¥ s5i ^ ^ A S ^ ^ ^ 械减♦ 怒 ά ^ S ^ A '孑—硪 g…又窆 (3-(3-((4-(5-(4-(2,3-二甲 基笨氧基)丁醯基)-2,3， 4,5-四氫苯并[6][1，4]噁 氮呼-9-基)-1//-°比°坐-1-基)甲基)苯基)脲基)曱烷 績酸 \\ ^ ^ Y卜飯々窆 ά 械 A ^ ^ w S ®- p ^ 5 ^ 卜 518 Os
163861.doc -506- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 6.6分鐘，94.0% 7.8分鐘，94.8% 8.7分鐘，98.9% 8.4 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (dd, /=6.2, 3.3 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.45 (d, J=\2.\ Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.56 (td, /=11.7, 1.9 Hz, 1H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 9H), 2.90-2.73 (m, 1H), 2.52-2.16 (m, 3H), 2.12-1.97 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 3H), 1.76 (d，J=14.7Hz，1H)。 7.99 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, /=6.8, 2.9 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J=l.l Hz, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 4H), 3.63-3.48 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.56-2.18 (m, 3H), 2.05 (dq, J=12.0, 6.0 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.79(4/=14.5 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 659.3 632.3 1 〇 Of01 HN^〇2H 〇rc' 名稱 1 1—1 1 1 (N ^寸別〇 $ ^ ^ d： 1 ^ H cA饍辑竣 4 h ^ 5 Ό 印丰# s碱S 4砩ul rn ^ in ^ cA硪寸:S 5 A Ψ J. S' ^ i 1 r—i i Λ CN 一寸別ϊ〇 \ ^ ^ S W g as 占辦νΛ 士®- cA娜寸Λ㈣_ Α Λ ^ 實例 520 (Ν 163861.doc •507· 201247627 hPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.5 分鐘，99.6% 7.3 分鐘，99.1% 10.4分鐘，99.6% 7.3 分鐘，99.4% 8.9分鐘，99.2% 8.5 分鐘，99.1% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.20 (d, J=0.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 2H), 7.05-6.92 (m, 2H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 1H), 2.60-2.20 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.82 (d, J=14.7 Hz, 1H)。 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.78 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.69-3.59 (m, 2H), 3.05-2.96 (m, 3H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.57-2.20 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 (d, J=15.0 Hz, 1H)。 7.99 (d. J=0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, 7=0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.02-6.89 (m, 2H), 6.83 (dd, /=7.9, 0.7 Hz, 1H), 6.73 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.82-4.71 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.58 (td, J=11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.93-2.77 (m, 1H), 2.61-2.19 (m, 5H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.95 (s，3H)，1.79 (d，/=14.7 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 668.3 682.2 646.4 hn^s〇3h hn^co2h Χλλ Qr° 名稱 '^ d： ΐ s I 〇 V W g ON 4 午械六11湓 ά & 3钥二越 i i r—i i 、 <N ^ 寸 Al KJ Λ ίπώ -h" ^ Φί|ΙΙ ά，A ‘ t 磁 ώ砩3。硪努 a &· w噼二域 <>\ ^ ^ ^ .Λ 3πή t-π" ^ v ^ i-4 a ^ 冬碱s 4硪 m X辦 ' ㈣地 X ^ ^ ^ ^ 實例 m 524 163861.doc -508 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.5 分鐘，96.7% 8.2分鐘，96.3% 9.8分鐘，98.9% lH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, /=6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36-7.23 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.69 (t, /=5.1 Hz, 1H), 4.53-4.41 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.64-3.47 (m, 1H), 3.06-2.77 (m, 2H), 2.55-2.19 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.79 (d, /=14.7 Hz, 1H)。 7.78 (br. s„ 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.44 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 6.96 (t, J=7.7 Hz, 2H), 6.71-6.59 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.86 (br. s., 2H), 3.73 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.80 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.49 (br. s., 2H), 2.16-2.00 (m, 5H), 1.84-1.65 (m, 5H)。 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 2H), 6.99-6.92 <m, 2H), 6.86 <d, J=8.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62-4.46 (m, 3H), 4.33 (s, 2H), 4.25 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.05 (d, J=12A Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (td, J=8.7, 4.7 Hz, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.08 (td, J=8.3, 4.9 Hz, 1H), 0.65 (q, /=4.8 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 690.4 646.1 666.1 co2h HN—/ %-〇2h Q;CI \ h^S〇3H n-i/~~ HN—, so3h Γ；^ 〇 〇义〇/^〇 名稱 寸 ™ V ^ ^ ¢- ^ ^ H 人 S 4 4^1 M 娜：£r S ¢- V h 5 A ^ ^ V g Ch 4 ^ b 辄《Λ t ά ^ ^ Ψ 5 ^ 1硇f5举；；齧 ^ νε i φιώ V ^ ^ ^ ^ άδο S <蝴 實例 525 1 526 527 163861.doc •509· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 10.9分鐘，97.8% 10.1 分鐘，97.8% 11.4分鐘，98.5% 10.0分鐘，98.9% ΝΑ 9.1 分鐘，98.8% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.06 (br. s„ 1H), 7.93 (br. s„ 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.34-7.21 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.10 (br. s., 2H), 6.98 (d, J=5.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=6.3 Hz，1H)，5.55 (br. s.，2H), 4,63-4.43 (m，2H), 4.31 (br. s., 2H), 4.25 (br. s., 2H), 3.05 (d, 7=12.1 Hz, 1H), 2.30-2.11 (m, 4H), 1.94-1.77 (m, 1H), 1.40-1.27 (m, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.70-0.58 (m, 1H)。 8.08 (br. s., 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.14-7.03 (m, 5H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.36-5.31 (m, 2H), 4.70-4.43 (m, 3H), 4.21 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.84 (br. s., 2H), 3.08 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.74 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J=5.2 Hz，1H), 0.77 (d, *7=4.7 Hz, 1H) » 7.57-7.33 (m, 4H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 2H), 6.99 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.82 (br. s.5 2H), 3.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.36 (br. s., 3H), 2.12 (d, /=4.9 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.76 (br. s„ 3H), 1.50-1.62 (m, 2H), LCMS, [M+H]+ 700.1 664.0 650.3 工„ HN—Λ C02H 岛HQC HISK-v so3h P F 00 X? 名稱 备滅(N: 2 —歧 & $ 5 f $ Y <N 一 7 w t δ “辦 “ A 4 r? rA B · ¢- ^ CN O J 4 s —匕劊硇潜 X 5祕i昧寺硇 11 -η X ^ ^ ^ ? i ^ 孓卜苦妒域 δ②f二娜 巴4 w f砩 實例 528 530
163861.doc •510- 201247627
HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 ΝΑ 9.4分鐘，99.2% 7.3 分鐘，95.6% 9.2分鐘，97.9% NA 8.5 分鐘，100% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.53-7.21 (m, 7H), 7.12 (br. s„ 1H), 6.97 (m, 1H), 6.65 (br. s., 2H), 5.42 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.77-3.89 (m, 2H), 3.65-3.75 (m, 2H), 2.75-2.93 (m, 2H), 2.32 (br. s„ 3H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.85 -2.00 (br. s., 2H), 1.78 (br. s., 3H), 1.46 - 1.63 (br. s·，2H)。 7.55 (br. s., 1H), 7.47 (br. s., 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.29-7.16 (m, 4H), 6.95 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.71-6.58 (m, 2H), 5.31 (s，2H)，4.22 (t，J=5.5 Hz, 1H), 3.84 (br. s” 2H)， 3.72 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.06 (s, 9H), 2.80 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.46 (br. s., 3H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.01 (br. s„ 3H), 1.95-1.60 (m, 8H)。 7.51 (br. s.，1H)，7.41 (s，1H)，7.30-7.22 (m，2H)， 7.17-7.06 (m, 4H), 6.95 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.77 (t, /=7.7 Hz, 2H), 6.67 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.40 (br. s., 3H), 2.11-1.95 (m，2H), 1.87-1.59 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 666.2 1 _1 695.4 652.3 5 g, t R·} xo2h ψ'Λ S03H N-N W/ V 丨do》 名稱 (3-(4-氣-3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基）甲基）苯 基)脲基)甲烷磺酸 ⑸-4-羧基-4-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基)丁醯基)-l，2,3,4-四氫 喧琳-5-基)-1从0比0坐-1-基）甲基）苯基）脲基)-AyVJV·三曱基丁-1-銨 實例 i〇 532 m 163861.doc -511 201247627 HPLC-l ： Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 10.9分鐘，98.1% 10.5 分鐘，97.6% 12.2分鐘，99.5% 11.3 分鐘，99.6% 12.3 分鐘，99.6% 11.5分鐘，98.9% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 (br. s., 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.17 (m, 5H), 7.03 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, /=12.9, 8.0 Hz, 2H), 6.74 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.38 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.78 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.60-2.28 (m, 5H), 2.27-2.05 (m, 4H), 2.04-1.67 (m, 4H)。 7.62 (br. s., 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H), 7.03 (t, J=l.l Hz, 1H), 6.88 (dd, /=17.6, 7.7 Hz, 2H), 6.75 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.40 (dd, J=S.2, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.77-3.68 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 2.78 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.60-2.34 (m, 5H), 2.26-1.66 (m, 8H)。 7.58 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 7.28-7.14 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, 3=1 A Hz, 1Ή), 6.75 (d, /=7.7 fe, 1Ή), 6.66 (d，·7=8.0 Hz，1H)，5.60 (t, J=5.1 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05 (d, /=5.0 Hz, 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.80 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s„ 2H), 2.19 (s, 5H), 1.95 (br. s., 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.30 (t，/=7.2 Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ 寸 00 oo VO 寸 vb 卜 624.5 co2h 1 | UJ XV 0-°) 1 练 λ s ^ W?二，l v^· ! c, ®- of ^ ^ <N V s S ώ ，1人々蚪 v *5： ^ λ ^ δ哼s為昱 rA械4 s砩 寸 m VO m
163861.doc •512· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.7分鐘，99.8% 11.1 分鐘，99.8% 10.8分鐘，98.4% 10.4 分鐘，100% 12.8分鐘，98.8% 11.7 分鐘，96.2% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.64 (s, 1H), 7.61-7.51 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 4H), 7.00 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, /=7.3 Hz, 1H), 6.79-6.65 (m, 2H), 5.62 (br. s., 1H), 5.30 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.80-3.64 (m, 5H), 2.72 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.61 (t, ./=6.2 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.91 (br. s.,3H)，1.87-1.71 (m,2H)。 7.52 (br. s„ 1H), 7.43 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.08 (m, 5H), 6.99-6.91 (m, 1H), 6.79 (dd, /=12.9, 7.4 Hz，2H)，6.67 (d，J=8.2 Hz，1H)，5.24 (s, 2H), 4.30 (dd, /=8.5, 5.2 Hz, 1H), 3.81 (br. s., 2H)，3.64 (t, J=6.6 Hz，2H)，2.70 (t，>7=6.9 Hz, 2H), 2.51-2.24 (m, 5H), 2.19-1.96 (m, 4H), 1.95-1_81 (m，2H)。 7.60 (s, 1H)，7.38 (s，1H)，7.33 (s，1H)，7.31-7.15 (m, 5H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.91 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.35-4.19 (m, 4H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.77 (t3 J=6.9 Hz3 2H), 3.50 (s, 1H), 2.75 (t, /=7.1 Hz, 2H)，2.55 (br. s_，3H)，2.18 (五重峰，J=6.0 Hz, 2H), 2.01 (br. s., 3H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.29 (t, /=7.1 Hz，6H)。 LCMS, [M+H]+ 610.5 _1 688.5 507.3 Φ Ύ m co2h HN»···/ N-N \=/ C02H SOX B cop N-N 名稱 (5)-2-(3-(3-((4-(1-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基）丁醯 基)-l，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1好-°比唑-1-基）曱基) 苯基)脲基)戊二酸 'j X ^ i R 實例 537 〇〇 539 163861.doc •513- 201247627
HPLC-l ： Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.2分鐘，99.2% 10.2分鐘，99.3% 10.6分鐘，96.6% 10.3 分鐘，94.0% 14.3分鐘，98.9% 12.8分鐘·’ 99.1% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.30-7.11 (m, 4H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.88 (d, J=l.\ Hz, 1H), 6.73-6.62 (m, 2H), 5.51 (br. s., 1H), 5.26 (s, 2H), 4.96 (dt, J=12.5, 6.1 Hz, 1H), 3.87 (t, ./=5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.56 (br. s., 3H), 2.09 (br. s，2H)，2.04 (五重峰，*7=6.3 Hz，2H)， 1.85 (br. s„ 3H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 6H) 〇 7.68-7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34-7.17 (m, 5H), 7.04 (t, /=8.1 Hz, 1H), 6.89 (t, /=8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.79-3.68 (m, 2H), 3.54 (d, /=5.3 Hz, 2H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.21 (dd, /=13.9, 6.6 Hz, 1H), 2.79 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.91 (br. s„ 2H), 1.85-1.74 (m，2H)。 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.47-7.35 (m, 2H)? 7.29-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.42 (br. s., 1H), 5.31 (s, 2H), 4.41 (dd, J=5.3, 3.8 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 4.04 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 2H), 2.68 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.43 (br. s” 3H), 1.74 (五重峰，7=6.4 Hz，2H)， 1.12(^=7.1 Hz, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 638.6 632.4 680.2 Λ ή xr Q-°> ^〇2β "Μ N-N W/ Oc.^ d〇clx? 名稱 人 q瘤硪溜 —墙‘ 滅 3 ，娜在？ ^ ^ ^ "V ir-? ^ df iSu ά-： i 7 4 A ^ vA磡蚪W键硇 實例 540 p i 542 163861.doc -514- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13.0分鐘，96.4% 11.9分鐘，99.5% 7.9分鐘，96.1% 9.7分鐘，93.2% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.99 (br. s., 1H), 7.66 (br. s„ 1H), 7.51-7.25 (m, 3H), 7.22-6.89 (m, 6H), 5.38 (br. s., 2H), 4.46 (br. s., 2H), 4.24 (br. s., 2H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.80-2.71 ( m., 2H), 2.20 (br. s., 3H)，1.84-1.71 (m，2H)。 7.86 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.10 (m, 4H), 6.97 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.68 (t, J=8.0 Hz, 2H), 5.95 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.68 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.68 (t, 7=7.1 Hz, 2H), 2.57 (t, /=6.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (br. s, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.86 (br. s„ 3H), 1.81-1.70(m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 652.1 681.3 1 ] j^C〇2H uy 〇〇C)〇 0人〇/\/i 名稱 2-(3-(4-氣-3-((4-(1-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙 氧基)羰基)-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯基)腺基)乙酸 2-(3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二 1甲基苯氧基）丁醯基)-l，2,3,4-四 氫喹啉-5-基 )-1//-吼唑-1-基）甲基）苯 基)脲基）乙酸3-(二甲胺 基)丙酯 實例 3 544 。擊鵷^柃 W9CNI f#ik衾荽黩¾荽命与 W 长^-5-03<9 (^-ossaNHW 00S) ΉΙΛΙΜ H- ** 。墩令/Φ«ΙΓΙ :啭柩*.墩令>0卜·0 弈难CQyoooI^砌雄 *墩令£墩 * a %001叫。/。0 难：P0S :奶賴：(vdl %s.0<«>)«:隹0556 :03羿礙飨：(vil o/osd<«>)^:liiK3>o6:s : VB-«r礙飨：屮齧siz/l * 日ε osxrCN< sluffiweulcm^-scrov S5^w.:想珈：幸擊3某过 。瓒令/古椒11二：^柩：墩令5卜.0埯难 « 〇/〇001蛘砌球 < 瓒令£¥了 8 0/0001^0/00 :铡牮：POS :甸朗：(埭键loss ΟΙ<«>)^:ιίί10ς:>ο6 : 3羿«染：(竣怼0 2日01伞)^:迤幻56^:¥毋«徐：屮為日=1.卜.1*日日05><1.3<81〇113«〇^:1^-3153<55^彡：4驷：幸漤1某^* 163861.doc -515- 201247627 ο/οοοι -«Φ9.Ο0 %00l < INK·卜 ~辦宽ΑΙ«ΙΦ)£Ι :SIdH :s (墩令)5 : ΓυΊΡΗΗ %02 ·墩令0·8 0/067,6 ·墩令卜.卜 O/O00I -«φ6·9。 %8·66 < 激令 ε·9 toQousNi οος) "aiAIM Η, 0(N< 。(H's) 9Ζ； 1-96.1((Ης^Ι) s.<N-Ir(N.(H(Nrs Jq)oogfN*(HZ "NH Γν/Η-Γ) 6Z；二(Η7ε) ls-zre .(5 Nffi gvocioIUZ--M'p) 6卜·ε .CH<Nrs .Jq) 16.£ xffiCNw)寸 ςς ΧΗζΝκζ;卜 β.9Ι=/ΧΓρ) ς9.9ΧΗΙΝΗ00.Ζ.Π/-4-Γ)寸 6.9.CH(N，S)卜 ΓΖ,-Ο寸·卜 .Νκ η7^ .3 s^s^A ζηινκ 1.1=/¾) 6ι·6 o^CNrg .JessIXHS 〇6Ί•CH'S) 9r(N*CH^s) 6ε·ζ XH^eus.z-oz/fNIΧΗεΝΗ 2=/d:sz-(NXH(Ng) ιο·ε-60.ε i 寸巨)寸卜.S8·二 h(nw) S 寸·'(H3(s) .^e n £ ^.nsp, 田寸巨)erl-t^xxHlw)寸 9^(HIW) α·卜 KffilNffi 寸Ί .9.卜=r4-rp) 9Z/Z^(ffilw) 06.卜 IJH+S】 SIADH-1
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S寸S 9寸>0 163861.doc •516· 201247627 HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 6.7分鐘，99.7% 7.0 分鐘，100% 6.1 分鐘，99.1% 7.9分鐘，99.2% 6.5分鐘，99.8% 7.9 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.28-7.18 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 3.81-3.74 (m, 5H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.05 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.83-2.64 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (d, /=7.7 Hz, 2H), 1.96-1.84 (m, 2H) 〇 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 2H), 7.11 (br. s.5 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.87-3.55 (m, 6H), 3.19 (s, 3H), 2.68 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.47-2.38 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 4H) ° 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J=3.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 4H), 7.08 (br. s., 1H), 7.05 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.18 (d, 7=5.0 Hz, 2H), 3.82 (br. s., 3H), 3.43 (br. s., 4H), 2.81 (br. s., 2H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.10 (br. s., 1H), 1.97- 1.83 (m，2H)。 LCMS， [M+H]+ 630.2 1 i 594.2 580.2 SO3H Q 广、〇2H N-N \_/ Vnh 0^k^/NH 名稱 械碱=颧 'J ^ ·； i Cl rA 硪，s- ®- ^ ^ H Ί 4 f ^ cA ^ ^ ^ (N h A 4 4哼S Y雄in饍 雜 Λ ^ S 6- 蝴皆1 i4 ^ 硇0， ,^ 1 ^ CJ, A ^ ^ 00 Os 163861.doc •517· 201247627 pPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6分鐘，99.3% 9.2分鐘，99.4% 9.6分鐘，98.1% 9.2分鐘，98.3% Z od *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.74 (br. s„ 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.09 (br. s., 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.21 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.37 (t, 7=7.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.13-2.04 (m，2H), 1.89 (s, 3H)。 7.82-7.75 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, /=5.0 Hz, 3H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15 (br. s., 1H), 7.06-7.01 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.86 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.68 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz，2H), 2.17 (s, 3H)，2.08 (五重峰， /=6.3 Hz，2H)，1.87 (s，3H)。 8.14 (br. s·，1H)，7.94 (br. s·，1H)，7.91-7.83 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.31-7.16 (m, 3H), 6.88 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 4H), 2.06 (dd, /=8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 3H), 1.84 (d，·7=5.5 Hz, 1H), 1.29 (dt，J=8.2, 4.1 Hz, 1H), 1.12-1.03 (m, 2H), 0.68 (d, J=4.4 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ cn cn S 10 〇 Ϋ ry〇 W乂 练 蚪4饍 辦械 ®： 5¾ ^ ¢-®： 5¾ f € X 5 S' U虢昧 ri肊蛱二怒 tg 4 硪逾 S‘饍 J械2 李蝴X劊茭 d B-硇Ξ硇 V〇i 163861.doc -518- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.4分鐘，95.7% 8.9分鐘，98.7% 9.9分鐘，90.8% 9.1 分鐘，86.4% 11.6分鐘，98.5% 9.0 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.18 (br. s·，1H)，7.98 (s，1H)，7.80 (br. s·，2H)， 7.49 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.37-7.17 (m, 3H), 6.87 (d, /=7.1 Hz, 1H), 6.72-6.51 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 4.10 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 2H), 2.28-1.78 (m, 9H), 1.29 (br. s., 1H), 1.08 (br. s.，2H)，0.69 (br. s·，1H)。 8.06 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, EH), 7.31-7.15 (m, 3H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.86 (d, J=n.l Hz, 1H), 6.70 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.58-5.46 (m, 2H), 4.58-4.47 (m, 2H), k.21-4.12 (m, 1H), 3.60-3.47 (m, 1H), 2.20 (br. s., 1H), 2.12-1.89 (m, 4H), L81 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.59 (d，J=4.4 Hz，1H)。 8.19 (s，1H)，8.00 (s，1H)，7.80 (br. s·，2H)， 7.54-7.46 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, !/=8.2 Hz, 1H), 5.64-5.50 (m, 2H), 4.18 (dd, 7=10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.74 (br. s„ 1H), 2.19 (br. s„ 1H), 2.13-1.90 (m, 4H), 1.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.30 (dd, /=8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.61 (d, J=4.4 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 655.1 1 661.0 1_ 675.0 1 5 v ^s〇3H /-TNH N-r/\_/ 〇 (¾Hpc VNirs〇3H N-l/ 〇^<Γ^0 v ^s〇3H N-N/ 〇^<Γ^° 名稱 2-(3-((4-((1 a^,7b5)-3-(2-((2,3-二曱基苯氧基）曱基)環丙烷獄 基)-la，2,3,7b-四氫-1尺·環丙并 [c]喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱 基)苯曱醯胺基)乙烷磺酸 (3-((4-((la/?，7b5>3-(2-((3-氣-2-曱基苯氧基）曱基）環丙烷羰 基)-la，2,3,7b-四鼠-1//-環丙弁 [c]喹啉-7-基)-1怀〇比唑-1-基）甲 基)苯曱醯胺基）甲烷磺酸 2-(3-((4-((10^7135)-3-(2-((3-氯-2-曱基笨氧基）曱基)環丙烷羰 基)-la，2,3,7b-四氫-1/f-環丙并 [c]喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）甲 基)苯曱醯胺基)乙烷磺酸 實你Γ 557 〇〇 163861.doc •519- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.9分鐘，98.7% 7.8分鐘，98.8% 10.8分鐘，98.4% 8.0分鐘，98.1% 10.1 分鐘，98.0% 9.5 分鐘，98.1% ^ NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.83-7.74 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7.4 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 3.89 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.82 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.14 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.08 (t, /=6.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s，3H)，2.07 (t，J=6.1 Hz, 2H)，1.87 (s, 3H)。 8.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (br. s., 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.97 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (dd, /=7.8, 3.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.92 (t, /=6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 7H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (五重峰，《7=6.7 Hz，2H), 1.91 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H)。 7.62 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.23-7.15 (m, 3H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=16.5, 7.9 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.90 (t, /=5.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J=6:9 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.52 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.14-2.07 (m, 5H), 1.86-1.78 (m，5H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 649.3 667.3 1 I 631.3 ”〜s〇3H ο ^ V. h^S〇3H C〇)p ην^〇2Η 名稱 2-(3-((4-(4-(4-(2,3-二曱基笨氧 基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并 [6][1，4]噻嗪-8-基吡唑-1-基)曱基)苯曱醯胺基)乙烷磺酸 ^ A ^ tb ri cs ^ 4 -7 ΐ ^ 必硇；M 喊4 '}Ik4 <N CN ' S3! 5 S ^ ^ ^ «Λ 娜 >Λ ’ 1 實例 559 s κη ν〇 163861.doc -520- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 11.0分鐘，99.6% 7.8分鐘，99.6% 11.4分鐘，99.7% 8.0分鐘，99.6% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77-7.71 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.43 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.24 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 2H), 6.94 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.30 (br. s., 2H), 3.87 (br. s., 2H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.65-2.58 (m, 2H), 2.17-2.03 (m, 5H), 1.84 (br. s.，3H)。 4 s 沄 π、1S 曰。 ^ ^ ^ ^ . 7.83-7.72 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.48-7.36 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.83 (d3 J=7.8 Hz3 1H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.91 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.80 (t, J-6.5 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.06 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67 (t，J=6.9 Hz, 2H)，2.06 (五重峰，J=6.4 Hz, 2H)，1.97(s,3H)。 LCMS， [M+H]+ 1 <N rn CN ON Ό VO 0 TO》 iyky° o 〜^〇3Η y ^ 00》 ^ ^ Ί v S 1^11 v h s- (3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并 [6][1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯曱醯胺基)甲烷磺酸 2-(3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-27/-苯 并[ό][ 1，4]噻嗪-8-基)-17/- °比唑· 1-基）甲基)苯甲醯胺基)乙烷磺 酸 S ΓΛ VO in S 163861.doc -521 - 201247627 v .. CN ^ 11.5 分鐘，98.3% 8.0分鐘，98.2% 9.9分鐘 ’ 97.7% 9.5分鐘，97.7% 9.7分鐘，95.9% 9.3分鐘，95.9% to 2 i 〇 ! 7.97-7.82 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.30 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.90 (br. s., 4H), 3.13 (br. s„ 2H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.92 (br. s·，3H)。 7.84-7.77 (m, 3H), 7.66 (d, J=0.6 Hz，1H)， 7.50-7.43 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (t, /=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J=S.O Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.1 Hz, 2H)，2.13-2.04 (m, 2H)，1.99 (s，3H)。 7.84-7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, /=8.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.04-3.85 (m, 4H), 3.13 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, ·7=7.1 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (五 重峰，*7=6.5 Hz，2H), 1.87 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 655.2 619.2 599.2 &c,)〇 5 a：))p 名稱 S- ^ ίς ®; γ適蝴 V t t 2-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯 并[6] [ 1，4]噻嗪-8-基)-1 //-吡唑-1-基)曱基)笨甲醯胺基)乙酸 2-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并 [Z>] [ 1，4]嗟嘻-8-基) 1//-°比吐-1-基)曱基)苯甲醯胺基)乙酸 實例 s in VO \r\
163861.doc -522 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 关 容 10.1 分鐘，100% 7.6 分鐘，100% _ 12.0分鐘，99.7% 8_2分鐘，98.9% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82-7.72 (m, 3Η), 7.66 (d, 7=0.8 Hz, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.64 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, /=6.9 Hz, 2H)，2.63 (t, J=6_9 Hz，2H)，2.08 (五重 峰，J=6.4 Hz，2H)，1.98 (s，3H)。 8.46 (t,/=6.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.45-7.41 (m5 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.00 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.28 (br. s., 2H), 4.11 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.97 (s, 3H)。 8.34 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.88 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.27 (t, /=4.7 Hz, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.06 (s，3H)，1.98 (五重峰,J=6.7 Hz，2H)。 LCMS， [M+H]+ 633.1 667.2 653.2 5 0 κ· 八so3h 0 H 1 o 〜- 名稱 3-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基笨 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯 并 |>][1，4]噻嗪-8-基)-1//-° 比唑-1-基)曱基)苯曱醯胺基)丙酸 辦幾T辦 ¢-龢 S t il '1 ^ ^ 二味二怒 丫 S 4邮金 w ^ 〇〇 ^ 柃柃a贷 1¾ i ^ ^') κΛ ΓΛ ίώ 實例 00 VO 569 570 163861.doc -523 - 201247627
Rt(分鐘）， 3LC-2 ： ，純度 > 99.7% 100% * 98.7% 98.7% 99.7% HPLC-1 ： 純度；HI Rt(分鐘） 12.1分鐘 8.2分鐘， 10.2分鐘 9.6分鐘， < r- Z 〇〇 ΓΚ NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.15-8.08 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41-7.28 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.27 (t, J=4.7 Hz, 2H), 4.03 (d, /=6.4 Hz, 2H), 3.96 (t, /=6.4 Hz, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 2.70 (t, /=7.2 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H)。 8.28 (br. s., 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 2H), 7.41-7.27 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.85-6.76 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.26 (t, /=4.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.71 (t，·7=7.1 Hz，2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (五重峰， /=6.7 Hz，2H)。 8.53 (t, J=4.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (dd, J=10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.28 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1Ή), 6.«« (d, ./=7:8 Ήζ, 1Ή), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.26 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.96 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.70 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.60 (t，J=6_9 Hz, 2H)，2.05 (s, 3H)，1.98 (五 重峰，J=6.8Hz，2H)。 LCMS, [M+H]+ 639.2 617.2 705.2 5 CO Ln/\/C02H H ,〇 hn^S〇3H JO 禮 W。 ^ 〇 名稱 (3-((4-(4-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并 [6][1，4]噁嗪-8-基)-1//-° 比唑-1-基)曱基)苯甲醯胺基)甲烷磺酸 ^ 4 $ J窗 … '、丨又砩 丫 q 4 ®-4 iSi 味二 » frT 〇〇! ^ v ^ ^ w ^ ^ 彳硪§砩蝥 ^ ^ J ^ ο ^ ^ 4 實例 卜 572 <η
163861.doc •524· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 15.1 分鐘，99.6% 8.6分鐘，99.5% 10.6分鐘，94.0% 10.0分鐘，94.1% 10.5 分鐘，97.8% 9.9分鐘，97.9% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.88 (t, /=6.1 Hz, 2H), 3.78 (br. s., 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.60 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.50 (t, J=12 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.91 (五重峰，J=6.6Hz，2H)。 7.78 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.25 (dd, J=6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=11.7, 7.8 Hz, 2H), 5.57 (d, J=1.4 Hz, 2H), 4.06-3.86 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H), 2.12 (s, 3H)，2.06 (五重峰，J=6.5 Hz，2H), 1.87 (s, 3H)。 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=12.2, 8.0 Hz, 2H), 5.58 (d, /=1.4 Hz, 2H), 4.13-4.08 (m3 2H)3 4.02-3.86 (m, 4H), 3.12 (t5 J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H)，2.12 (s，3H)，2.06 (五重峰，·/=6.5 Hz, 2H)，1.87 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ i—Η CN m v〇 <N 5 V\ hn^C〇2H O / ° ά:〕. 镩 1、列—趟 ^ \\ ^ 4 ^ ^ • erT 00 ^ 丫 As m 争t t韶 t蝴5砩蝥 滅成s—钱 •从拼^ ιΟ ^ i 5 蝴丈字筚 ^ ^ ^ ^ 11 ^ V &- A 'J ^ 9寸-ώ褊 4 tSt “③g硇韹 & 味V夏 X i4 i-4 Ιίί ®~ ^ ίΐ：瘤 11响又 Λ ') ί·4 γ ^ 00 ^ 辛入♦ »Λ V h 2：®； 滅娜公，谱 d滅味—2 军 JO »Ti 163861.doc - 525 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 100%* 12.4分鐘，97.1% 8.4分鐘，96.2% 'HNMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.63 (t, /=6.9 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.66-2.61 (m，2H), 2.08 (五重峰，J=6.5 Hz, 2H)，1.98 (s，3H)。 7.87 (s, 1Η), 7.68 (dd, J=9A, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.95 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=7.9 Hz，1H)，5.54 (s，2H)，4.50 (s，2H)，4.28 (br. s., 2H), 3.87 (br. s., 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16-2.04 (m, 5H), 1.85 (br. s_，3H)。 8.53 (br. s., 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.09-7.03 (m, 1H), 6.88 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, 7=7.8 Ήζ, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.82 (ΐ, J=6.1 Hz, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.50 (t, J=7.1 Hz, 2H)，2.06 (s, 3H)，1.89 (五重峰，•/=6.7 Hz， 2H)，1.84 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 685.2 687.1 701.3 5 X Ν-Ν^τ"_ 9 F 0 00 X? hn-^s〇3H n~P^〇 00 X? 名稱 ®免 2 1 叫—裡 ^ ^ f _ 〇〇 辦 +蝴够1， δ t i cA辦$ ΐ良 (3-氣-4-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯 并[6] [ 1，4]噻嗪-8-基)-1 -比唑-1-基)曱基)-5-氟笨曱醯胺基)曱 烧確酸 B>- ^ ώ ϋ 11 ^ ®_ Λ ') 'T" ^ oo Ipi, <Λ # V S 动硪 577 578 579 163861.doc •526- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.0分鐘，99.3% 9.4分鐘，98.8% 10.8分鐘，97.8% 10.1 分鐘，97.6% 1 7.9分鐘，98.1% 9.4分鐘，98.2% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 2H), 7.63 (dd, /=9.7, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J=6.7 Hz, 1H), 6.94 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=\3.3, 7.8 Hz, 2H), 5.61 (d, J=1.4 Hz, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 4H), 3.58 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.19-2.05 (m, 5H), 2.01 (br. s., 1H), 1.85 (br. s., 3H), 1.76-1.67 (m, 1H), 0.91-0.83 (m, 1H)，0.49 (br. s., 1H)。 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (dd, J=9.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, J=l.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.93 (t, /=5.8 Hz, 4H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H)。 7.81 (s, 2H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.26 (dd, /=6.0, 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H)} 6.75 (d, >=8.0 Hz, 1H), 5.59 (d, J=\A Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 3H), 3.85 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H)，1.97 (s，3H) » LCMS, [M+H]+ (N (N VO m 舍 v〇 XN^° O X 細 练 寸，^ f 9 H ¢: ^ ^ 4 ¥ v ϋ δ 5 4 'B- Λ, S- fe 滅，丨g净械竣 ^2, cA <n ^ Ο A Ci S举A硪 ^ i( A, f • p-T oo ^ S硇4兮 S ^ ¢- 4 ^ 减滅$二潜 cA械泛寺义 fA ^ V ® s- δ t S ®; '：! '砩S砩5 λ ^ i S § 00 s 163861.doc -527- 201247627 iiPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.9分鐘，99.9% 9.0分鐘，99.7% * ON 11.9分鐘，99.9% 8.3 分鐘，99.8% ~'HNMR (500 MHz, MeOD) δ 8.78 (br. s., 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, J=10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, 7=0.8 Hz, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.87 (br. s., 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.1 Hz, 2H)，2.04 (s，3H)，1.99 (五重峰，•/=6.7 Hz， 2H)，1.87-1.59 (m，4H)。 7.87 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.89 (br. s., 2H), 3.11 (br. s., 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 3H)。 8.62-8.55 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, /=0.8 Hz, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.29-7.20 Cm, 2H), 7.T8-7.10 (m, 1Ή), 6.96 (t, J=7.« Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.8 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.56 (br. s., 2H), 3.13 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.58 (t, /=7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H)，1.92(s，3H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 728.4 707.3 685.3 hn^S〇3H h^S〇3H 名稱 奸IS X 二二 ¢- CN ^ ^ ¢.. S ά oo 蝴的字绪 B- ^ ίς g d S °? f V ti ^ 社㈣ ^ ^ ά蚪埏it硇 2-(4-((4-(4-(4-(2,3-二甲基苯氧 基)丁醯基>3,4-二氫-2//-苯并 [6][1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)-3,5-二氟苯甲醯胺基) 乙烷磺酸 s 584 yr\ 00 163861.doc - 528- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.3 分鐘，98.1% 8.1 分鐘，98.1% V〇 r—< v〇 C\ On 8.0分鐘，99.4% 8.8分鐘，99.9% 1 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.41 (br. s·，1H)，7.96 (s，1H)，7.61 (s，1H)， 7.54-7.48 (m, 2H), 7.27-7.14 (m, 3H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.88 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.62 (d, /=8.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.82 (t, J=6.2 Hz, 4H), 3.49-3.43 (m, 2H), 3.05 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.50 (t, ./=7.1 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H)，1.89 (五重峰，J=6.7 Hz, 2H)，1.84 (s，3H)。 7.79 (d, /=7.5 Hz, 3Η), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7,19-7.15 (m, 2H), 7.00 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 [(s, 2H)，4.97 (t，*7=6.1 Hz，1H), 4.08-3.83 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.03-2.89 (m, 2H)，2.69 (t，J=6.9 Hz，2H)，2.08 (五重峰， /=6.5 Hz, 2H)，1.99 (s，3H)。 8.63 (t，>7=5.5 Hz，1H)，7.94 (s，1H)，7.84 (s， 1H)，7.71 (dd，*7=10.0, 1.4 Hz，1H)，7.56 (d， J=0.6 Hz, 1H), 7.28 (d, 7=6.9 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.12 (dd, J=11.2, 3.5 Hz, 1H), 3.93 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.69 (t, /=6.5 Hz, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.20 (s, 9H)，2,68 (t, J=7.2 Hz，2H), 2.65-2.59 (m, 2H)，2.19-2.07 (m，4H)，2.02 (五重峰，•/=6.6 Hz，2H)，1.96-1.86 (m，4H)，1.81 (五重峰， /=6.7 Hz，2H)，1.67-1.58 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ cn § 寸 寸 g HH Vs ° 镲 +4 -fi ^ v ^ Of ^ if 4 t ^ ^ rl)砩艺硪域 ^ ^ ^ h ult S Ί V v 1硪碱卜 r 131 3 ^ ^ Ϊu Λ ^ m： Λ ^ έ 2 3 ‘ Si _ VO 00 00 00 163861.doc - 529- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 9.3分鐘，95.6% 9.1 分鐘，95.6% 7.4分鐘 ’ 98.3% 8.8分鐘，98.4% 7.6 分鐘，100% 9.0分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.85-7.77 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, /=7.8 Hz, 2H)，5.42 (s，2H)，4.66 (dd，*7=8.9, 5.3 Hz, 1H), 4.10-3.83 (m, 4H), 3.13 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.68 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 6H), 1.87 (s，3H)。 7.81 (s, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.09-3.89 (m, 4H), 3.86 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 (五重峰，J=6.4 Hz，2H)，1.98 (s，3H)。 8.07 (s, 1H), 7.91 (s5 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (br. s„ 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.91 (t, J=1.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.8 Hz, 1H)S 6.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.31 (t, /=5.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85 (ddd, J=6.5, 5.2, 1.4 Hz, 2H), 3.57 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.25-3.20 (m, 9H), 2.89 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.22-2.13 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 671.4 646.4 630.4 co2h 、" ia Λ7 名稱 ⑸-2-(3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基 苯氧基)丁醯基)-3，4-二氫-2//-苯并间[1，4]噻嗪-8-基)-1//-°比 唑-1-基）甲基）苯曱醯胺基)戊 二酸 2-(3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-笨 并[6] [ 1，4]噻嗪-8-基)-1 吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-A^V，iV-三曱基乙銨TFA鹽 2-(3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯 氧基）丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯 并 _[-，4-]·鳴、基吐--1-基)甲基)笨甲醯胺基)-#，，-三曱基乙銨TFA鹽 實例 589 590 Os vn 163861.doc -530- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 9.8分鐘，99.4% 9.3 分鐘，99.5% 10.4分鐘，99.9% 9.7分鐘，99.9% 8.8分鐘，99.6% 8.6分鐘，99.5% Ή NMR (500 MHz, MeOD) 5 7.81-7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.00 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.85 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.71 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H)，1.99 (s，3H)。 7.82-7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 (五重峰，J=6.4 Hz, 2H)，1.98 (s，3H)， 1.24 (s，6H)。 7.87-7.80 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.92 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.65 (t, /=8.3 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.62 (dd, /=9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.06-3.83 (m, 6H), 3.13 (t, J=6.l Hz, 2H), 2.68 (t, J=7.l Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.22-2.02 (m, 6H), 1.87(s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 605.4 633.5 728.5 X is S co2h 名稱 1 3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯氧 基)丁醯基)-3,4-二氫-2i/-苯并 [6][1,4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)-尽(2-羥基乙基)苯曱 醯胺 Λ ΪΪ： ^ ▲ j , ΐ • 〇〇 CN X ^ S S cA h气砩 2 “哿4滅 νΛ μ ν ^ ，α j滅绪 S i w 4 鱷 592 593 163861.doc -531 - 201247627 i.. Φ ^ ..Ph * 〇…T 由犮5 7.3 分鐘，97.8% 8.6分鐘，97.2% 11.6分鐘，98.7% 8.4分鐘，98.7% 11.5 分鐘，96.6% 8.4分鐘，96.9% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.86 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.46-4.39 (m, 1H), 3.93 (br. s., 4H), 3.26 (ddd, J=10.1, 6.5, 3.4 Hz, 2H), 3.10 (br. s., 2H), 3.01 (s, 9H), 2.59 (br. s„ 2H), 2.07-1.78 (m, 7H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.47-1.28 (m，2H)。 8.09 (br. s„ 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.94 (q, J=7.8 Hz, 2H), 6.70 (dd, J=11.2, 7.9 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.37 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 2H), 4.14-4.07 (m, 2H), 4.03 (d, J=6.\ Hz, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.13 (s，3H)，2.00 (s，3H)。 8.41 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1Ή), 7.71-7.66 (τη, 2H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.27 (dd, /=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.78 (dd, /=11.4, 7.8 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 4.22-4.16 (m, 2H), 3.87-3.82 (m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 732.5 637.3 651.4 Λ- ° 力又严 名稱 (iS}-5-後基-5-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基苯氧基)丁醯基)-3,4-二 氫-2//-苯并[6][1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲醯胺 基)-N凡N-三f基戌-1-敍 (3-((4-(4-((2-(2,3-二曱基苯氧 基)乙氧基)羰基)-3,4-二氫-2//-苯并[6][1,4]噻嗪-8-基)-1//-°比 唑-1-基）曱基）苯曱醯胺基）曱 烷磺酸 ^ 1¾ ^ ^ ^ °? S-s虢一4 s ^ S d H耸7资 Os VO 〇\ 卜
163861.doc - 532 - 201247627
HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 13_5分鐘，99.3% 8.8分鐘，99.3% 13.4分鐘，99.2% 8.8分鐘，99.2% 100%* Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.56- 8.50 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56- 7.52 (m, 2H), 7.19 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 5.45 (d, J=l.l Hz, 2H), 4.37 (dd, J=5.5, 3.9 Hz, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.13(s，3H)，2.03-1.97(m，3H)。 8.78 (t, /=6.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (dd, J=10.1, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, /=0.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.47 (dd, J=5.3, 3.9 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 4.12 (d, J=6.l Hz, 2H), 3.88-3.81 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H)，2.22 (s，3H)，2.09 (s，3H)。 ^7.82-7.76 (m, 2H), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, /=6.4 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.93 (t, 7=7.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, /=13.6, 7.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.49 (br. s.3 2H), 3.86 (br. s., 2H), 3.71 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.50 (t, /=5.9 Hz, 2H), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.69 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.08 (br. s” 5H)，1.81 (br. s·，3H)。 LCMS， [M+H]+ 703.5 689.3 585.3 Vx hn^S〇3H ν-γ/V _/ ( y ^ 〇 〇义 Cl\ so3h o又 名稱 M a ®- M女，蚪 ^ l|li d械7 4鸽 邮’丨士 ®-B- 4 τ il ^ cA 5 J ^ S ^ s O ^ v £ J ^ !13 -¾ ^ ά ^ S ti 3-((4-(4-(4-(2,3-二甲基笨氧基) 丁醯基）-3,4-二氫-2//-苯并 [15][1，4]噻嗪-8-基)-1//-。比唑-1-基）甲基)-ΛΚ2-羥基乙基)苯甲 醯胺 實例 599 600 163861.doc - 533 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6分鐘，96.8% 9.2分鐘，97.0% 12.6分鐘，98.5% 8.6分鐘，98.3% 12.7分鐘，99.7% 8.6分鐘，99.6% —'HNMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84-7.77 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.52-7.41 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.66 (dd, /=9.0, 5.1 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.48 (td, J=7.4, 3.1 Hz, 2H), 2.31 (td, J=13.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19-2.03 (m, 3H), 1.99 (s, 3H)。 8.51 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.97 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.53-4.42 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.19 (s, 3H)。 8.54 (t, J=6.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.7 Hz, 1Ή), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.25 (dd, J=8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.25 (d, /=4.6 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.16-3.10 (m，2H)，2.19 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ cn VO rn vo 切) ίΛ ° 铼 ά 5 °? ®-s i ^ ^ …滅涂—怒 Si-4 i4 f* Ί 蝴1丨人绪 4 g ^ v X S 硪：£ fSI fN ^ ^ ^ ^ °® ®- 5¾¾ 了气g，磁 ¥义味7蝥 巴硇蚪嘲域 § s 〇 §
163861.doc - 534- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.6分鐘，98.3% 8.8分鐘，97.9% 7.5 分鐘，99.0% 8.8分鐘，99.5% 11.0分鐘，99.0% 10.3 分鐘，99.5% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.84-7.75 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.13-3.81 (m, 5H), 3.78 (dt, /=14.6, 5.8 Hz, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.13 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.28 (qd，《7=7.0, 2.1 Hz，1H)，2.09 (五重峰，J=6.4 Hz, 2H), 2.00-1.92 (m, 3H), 1.03 (dd, J=7.1, 1.0Hz，6H)。 7.85 (s，1H)，7.83-7.77 (m，2H)，7.70 (s，1H)， 7.52-7.45 (m, 2H), 7.29 (dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.12-3.87 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.13 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t，J=6.9 Hz，2H)，2.09 (五重峰，J=6.4 Hz，2H)，1.97 (s，3H)，1.58 (s，6H)。 7.98 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.51-7.40 (m5 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97 (d5 /=8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.24 (s，6H)。 LCMS, [M+H]+ 704.5 690.5 635.3 M i>s \ °f> Ri 名稱 士谱 ^ B-镏碱味‘额 h "4 ^ 砩4 $芹tO ^ ^ °〇 蛉φ A #焚 d 4谱额 丈砩妒爻额 V卜亡J 神 CO r—1 , Y 4艺蝴7 1^) ®- CN <N A “ 1丨硇甾 8-(1-(3-(2-羥基-2-曱基丙基胺 曱醯基）苯甲基)-1//-°比唑-4-基>2//-苯并间[1，4]噻嗪-4(3//)-曱酸2-(3-氣-2-曱基苯氧 基）乙酯 實例 604 605 606 163861.doc -535 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.4分鐘，98.2% 10.4分鐘，98.2% 100%* 100%* 'HNMR (500 MHz, MeOD) δ 8.53-8.47 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (dd, 7=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.92 (br. s., 2H), 3.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.72 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H)，1.93 (d，J=12.1 Hz，3H), 1.23 (s，6H)。 7.79 (s, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.27 (d, /=6.4 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.95 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.76 (d, 7=7.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.23-4.17 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.58 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.23 (s，3H)。 7.81-7.77 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.95 (d, /=7.9 Hz, 1Ή), 6.76 (d, J=-7.9 Hz, ffl), 5.39 (s, 2H), 4.55-4.51 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.23 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 685.4 635.3 621.3 5 I o 〇又 5 ?>8Λ 名稱 γ蝴够t A祕 rA 3-(3-((4-(4-((2-(3-氯-2-甲基苯 氧基）乙氧基)羰基)-3,4-二氫-2//-苯并[6][1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲醯胺基) 丙酸 2-(3-((4-(4-((2-(3-氣-2-甲基苯 氧基）乙氧基)羰基)-3,4-二氫-班-苯并[6][1.,4]嗜嗪-8-基>1//-吡唑-1-基）甲基）苯曱醯胺基) 乙酸 _1 實例 607 608 609 163861.doc •536· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.8 分鐘，94.5% 10.8分鐘，93.9% 8.5分鐘，98.8% 10.1 分鐘，99.3% i 8.1 分鐘，99.7% 9.5分鐘，99.8% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.48 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.27 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.60 (d, J=l.l Hz, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H)，2.21 (s, 3H), 1.23 (s, 6H)。 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=l.3 Hz, 1H), 7.71 (dd, /=9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 2H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.64 (d, /=1.1 Hz, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.57 (dd, J=5.3, 3.7 Hz, 2H), 4.30-4.25 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53-3.38 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 11H), 2.24 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H)，2.00-1.85 (m，3H)。 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.69 (dd, 7=9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.86 (d, /=8.1 Hz} 1H), 5.61 (s, 2H), 4.56-4.51 (m3 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 12H), 2.21 (s, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 687.3 j 786.5 772.5 3==\ 〇义 X Rl X Rl W 名稱 8-(1 -(2-氯-6-氟-4-(2-羥基-2-甲 基丙基胺甲醯基)苯甲基)-1从 吼唑_4_基)-2//-苯并[6] [ 1，4]嗔 嗪-4(3if>曱酸2-(3-氣-2-曱基 苯氧基)乙醋 "'T S r!i〆οό械”丨额 rs s- \A Φ3 宣^1¾ δ o ^ J ^ 碥i丨辦械Τ 激 Α 寸 ι" 4 ά A # i 4 實例 610 612 163861.doc - 537 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 普 1 9.1 分鐘，99.7% 8.9分鐘，99.1% 7.4分鐘，98.9% 8.7分鐘，99.0% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (s, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (dd, 7=9.7, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.95 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.79 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H)。 7.83-7.76 (m, 3H), 7.66 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.93 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.89 (dd, /=6.0, 1.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.13-2.05 (m，2H), 1.99 (s，3H)。 7.85 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, /=0.6 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.03-6.98 (m, iPi), 6.86 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.76 (t, /=5.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.13 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.03-2.96 (m, 6H), 2.69 (t, ,/=6.9 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ m S 寸 Pi § XRl 1¾ S：y6 人 / 細 练 11 士 ¢-4 τ 02/ ◊寸 ^ 了砩£ &·怒 llffl ά械” i淫 V <7 °? ®- 4饍τ砩 v h 二' ®~ 怒 P雲9 喊珠二tO 械，ΐ 5； 4 h £ ίΚ 寸 ^£> κη 163861.doc •538· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.9分鐘，99.1% 9.5分鐘，98.4% 7.5 分鐘，99.3% 8.6分鐘，99.3% 9.2分鐘，99.3% 8.9分鐘，98.3% 'H NMR (500 MHz，MeOD) δ 7.84-7.75 (m, 3H), 7.67 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.83 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.54 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, /=7.1 Hz，2H), 2.08 (五重峰，J=6.4 Hz， 2H), 1.98 (s, 3H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.41 (sxt，J=7.4 Hz，2H)，1.00 (t，·7=7·4 Hz，3H)。 7.87-7.80 (m, 3H), 7.67 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.01 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, ^=8.6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.72 (dd, /=8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.93 (t, /=5.8 Hz, 4H), 3.59 (td, J=12.4, 4.9 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 9H), 3.13 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.60-2.49 (m，1H)，2.38-2.27 (m，1H)，2.09 (五重 峰，J=6.4 Hz, 2H)，1.97 (s，3H)。 b.84-7.75 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.52-7*40 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 3H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.13 (dd, J=3.3, 1.5 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.96-1.87 (m，3H)。 LCMS， [M+H]+ 688.4 _1 704.4 635.2 5 i 卡:¾ Λ- 〇 名稱 AK2-(3-((4-(4-(4-(3-氣-2-甲基 苯氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-苯并[6][1，4]噻嗪-8-基)-17/--比 唑-1-基）曱基）苯曱醯胺基）乙 基)-AUV-二曱基丁-1-銨TFA鹽 (5)-3-羧基-3-(3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯氧基)丁醯基)-3,4-二 氫-2//-苯并[6] [1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)苯甲醯胺 基三曱基丙-1-銨TFA {XM 鹽 3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯氧 基）丁醯基)-3，4-二氫-2/f-苯并 [6] [ 1,4]噻嗪-8-基)-1 //-吡唑-1 -基）曱基)-AK2,3-二羥基丙基) 苯甲醯胺 實例_ 616 617 618 163861.doc -539 - 201247627
逼.. 3 ®锻 L-l tt«| ^ S ^ s 11.2分鐘，96.3% 10.6分鐘，96.5% 10.7分鐘，99.4% 10.2分鐘，99.3% 9.9分鐘，99.9% 9.5 分鐘，99.9% *H NMR (500 MHz，MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.62 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.62 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H)。 7.97 (s, 1H), 7.78 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-6.94 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.92 (dd, J=7.0, 5.3 Hz, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.29-4.21 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 3H), 3.02-2.83 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, /=0.6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 1Ή), 7.37-7.32 (ηι, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.93 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=13.5, 7.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 4H), 3.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.87 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 669.3 713.2 647.3 ν>8Λ X Q /^C〇2H N—f/~~V_/ Sox? 名稱 ⑽S V &- ώ ^ 1S i i w 娜：£ B-s10 昧二 ^ 2 ^ λ h A 4 ^ ^ S (N (^T 00 ^ it St CN Jf# ^ τ X i4 i4 f ^ 619 S
163861.doc - 540- 201247627 HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.4 分鐘，100% 9.1 分鐘，99.7% 11.0分鐘，97.3% 8.0 分鐘，100% 1 9.6分鐘，97.8% 9.3 分鐘，98.7% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 卢 N N N 5^sS|^0 ^miPJ w^'S'oNKmoi c^^r^mr^Kr^rN 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, /=7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 3H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.66 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.89 (t, /=5.8 Hz, 4H), 3.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12 (dt, /=20.0, 6.4 Hz, 4H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.11-2.03 (m，2H), 1.87(s，3H)。 8.07 (s，1H)，7.92 (s，1H)，7.46 (dd，J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.14 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.92 (dt, /=19.1, 7.9 Hz, 2H), 6.67 (d, /=7.8 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.96 (dd, J=6.9, 5.5 Hz, 1H), 4.29 (t, /=4.9 Hz, 2H), 4.01-3.93 (m, 4H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 5H), 1.93(d,J=2.5Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ cn r-H s <N ro 00 v〇 675.3 5 5 ^9¾ Vb。 q /^s〇3H Vfn N-N/r~\^y &)p 〇"°VC〇2H N-N V_y 练 、1减兰地 A Λ X i S ^ B- tin ,9 二 &- S^5 ^ h 蝴史穿（0 S5- ^ ^ 2 4 i士械 1^¾ its；; ig| ^ ^ ^ (N ®f ^ V X i4 i4 ^ ’.u續 3 4 Ί A ^ ;A°? ®~ S ^ i4 ΓΛ Γ； ^ ¢- 巧馨？ V ^ S®-S ^ h Ό 163861.doc -541 - 201247627 HPLC-l ： Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 . g ON 12.8分鐘，99.0% 8.7分鐘，99.0% 10.2 分鐘，100% 9.8分鐘，99.4% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d3 J=6.9 Hz, 1H), 7.27 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.07-6.93 (m, 3H), 6.89 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1A Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.32 (br. s„ 2H), 4.01-3.92 (m, 4H), 3.82 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (br. s., 2H), 2.21-2.09 (m, 5H)，1.92 (br. s.，3H)。 7.99 (d, J=0A Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 4H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.90 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.32-4.25 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.21-3.09 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)。 7.96 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m5 lH), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-6.99 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.95 (dd, J=7.3, 5.3 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.22 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ <N 卜 CN ro » < 卜 ^ Rl X ( 练 ^ 1¾ ^ ，今绪 Q I1硇键 !Ss| s饍41硇 χ h ^ ®- ά硪s，赵 rl)减味7努 ^ ®- ά X y砩 V ^ ¢- 3以if sii| φ气萣g 厶祐$ e 1 。e~ j硪绪 S rJi ; ώ 饍 S VO 卜
163861.doc •542· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，97.8% 10.1 分鐘，98.0% 10.5 分鐘，100% 10.0 分鐘，100% * σ\ 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.96 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 4H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.29-4.22 (m, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.62 (t, /=6.8 Hz, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.65 (t, /=6.8 Hz, 2H)，2.23 (s，3H)。 _ 7.96 (s, 1H), 7.72 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.29 (d, /=7.5 Hz, 1H), 7.16-7.00 (m, 4H), 6.97 (d5 /=7.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.57-4.51 (m, 2H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.71 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H)。 8.03 (s, 1H), 7.85-7.77 (m, 2H), 7.67 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.21-7.02 (m, 3H), 6.99 (d, 7=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4.31-4.24 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.80 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 3.22-3.14 (m, 2H), 3.09 (t, J=6J Hz, 2H), 2.25 (s, 3H)。 LCMS, [M+H]+ <N Ό CS S CN S Rl X ^ Rl ϋ ^ 〇 练 碎A呤饍 Γφ 4 S3 v ^ ^ ^ ^ ^ ί4 m ^ ^ « £ A硪心5砩 ®- A ¢-^ A « O 'T ^ ώ饍豸韹 ®- i| A ^ ^ B- v ®- w ^ id- ' ^ 4 7 二 R 00 S ο s 163861.doc - 543 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.6分鐘，97.1% 10.0分鐘，97.2% 9.5 分鐘，98.5% 9.1 分鐘，98.4% 8.2分鐘…，-95.8% 9.6分鐘，96.4% 'HNMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81-7.75 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.76 (qd, /=7.1, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (t, 7=5.8 Hz, 4H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.13 (t, /=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.62-2.49 (m, 2H), 2.36 (dddd, J=\2.9, 9.3, 7.2, 5.5 Hz，1H)，2.13-2.01 (m, 3H)，1.97 (s，3H)。 7.83-7.77 (m, 3H), 7.65 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.17 (d, /=4.7 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.85 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.0 Hz, 4H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.38 (dd, J=13.6, 6.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.35 (td, /=7.1, 2.8 Hz, 2H), 2.08 (五重峰，/=6.4>^，21^，1.98(5,3印，1.88-1.82 (m，1H)，1.76 (dt, J= 14.8, 7.2 Hz，1H)。 7.80 (s, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59 (d, y=l.l Hz, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 4.07 (t, J=6A Hz, 1H), 4.04-3.76 (m, 4H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.12 (t, J=6.2 Hz, 2H)，2.69 (t，·7=6.9 Hz，2H)，2.08 (五重峰， /=6.5 Hz, 2H), 2.04-1.87 (m, 5H), 1.85-1.68 (m，2H)，1.31 (t，J=7.1 Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ 659.3 677.3 __________1 m 卜 〇〇C^9 c_、 M ά:〕》 名稱 i-4 ^ ,。勹滅谱 U 3 革®· v i ^ ^ S饍碭 έ t s ^ … ;硇幺硇嗲 5-(3-((4-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯 氧基)丁醯基)-3,4-二氫-2//-笨 并问[1,4]噻嗪-8-基)-1//-°比唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-4-羥基 戊酸鈉鹽 _ vg Sa J S ^ ^ [i： • /—s iJQI O S 5 s S A ^ Ί S 632 m s
163861.doc • 544· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.4分鐘，99.1% 8.4分鐘，95.9% 容客 CN OO 00 L< as a\ 墩墩 00 CN 11.2分鐘，99.1% 10.6分鐘，98.8% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.82 (s, 2H), 7.78 (d, /=7.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03 (t，J=6.4 Hz，1H)，3.95 (t, J=5.7 Hz, 4H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.14 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 3H), 2.01-1.93 (m，4H)，1.90-1.75 (m，2H)。 _ 7.82-7.79 (m, 2H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50-7.43 (m} 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.00 (t, J=S.O Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.0 Hz, 1H)，5.42 (s, 2H)，5.12 (五重峰，/=6.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.99-3.79 (m, 4H), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.13 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz，2H)，2.09 (五重峰， [/=6.3 Hz, 2H), 2.04-1.88 (m, 6H), 1.85-1.66 (m，2H)，1.29 (t，/=6.2 Hz, 6H)。 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, /=0.7 Hz, 1H), 7.57 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.07- 6.96 (m, 2H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.55 (dd, J=5.3, 3.7 Hz, 2H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 2H)，2.24 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 寸 Ό od 1 < 卜 rn 00 VO X O £ 人 Χι 震Ϊ V ^ °? ®-a $ 味—$ ^ ^ b ¥ i g ^ ft. 働ϊ V *7 °? B- v 卜一Λ 6· H 岱辦械‘ 2 7 S_巧及;g S必碱5硇 ^ A - ^ ^ ^ Λ 寺 g- 一1， g械昧i 丫。<N um w TUI ^ CT) ^ ώ B- 4 m VT) f^l VO s 163861.doc -545 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 8.2分鐘，99.1% 9.4分鐘，99.7% 8.4 分鐘，100% 10.0 分鐘，100% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.24-7.13 (m, 3H), 6.95 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, /=11.5, 7.9 Hz, 2H), 5.59 (d，>7=1.4 Hz, 2H)，5.13 (五重峰，《7=6.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.54-3.37 (m, 2H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J=6J Hz, 2H), 2.15-2.07 (m, 5H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 7H), 1.30 (dd, J=6.1, 4.7 Hz, 6H)。 8.05 (d, J=0A Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 7.00 (d，J=7.5 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.4 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.58 (dd, J=5.3, 3.7 Hz, 2H), 4.49-4.43 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 4.01 (br. s., 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.57 (br. s„ 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 4H), 2.71 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H) ° LCMS， [M+H]+ 732.6 782.5 \ 名稱 4饍XI v t_ v f s iS ^ ^ 蝴® 0 一邮 雄，丨4硪韹 A . W 二 < S es ^ S J ^ δ, € -n 〇 减^辦—B- 實例 卜 2 oo 2
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HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.3 分鐘，99.4% 9.7 分鐘，100% 10.6分鐘，97.7% 10.1 分鐘，97.4% lH NMR (500 MHz, MeOD) δ 1 7.79 (s，2H)，7.65-7.60 (m, 2H)，7.30-7.23 (m， 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.85 (d，J=8.0 Hz, 1H), 6.75 (d，J=8.0 Hz， 1H), 5.59 (d, J=\.\ Hz, 2H), 5.12 (dt, 7=12.6, 6.3 Hz, 1H), 4.02 (t, /=6.4 Hz, 1H), 3.93 (t, /=5.7 Hz, 3H), 3.50-3.36 (m, 3H), 3.12 (t, /=6.1 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.08 (五重峰，J=6.4 Hz, 2H), 2.03-1.87 (m, 5H)， 1.84-1.67 (m, 2H), 1.29 (dd, J=6.1, 5.0 Hz, 6H)。 8.00 (d, J=0J Hz, 1H), 7.82-7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.61-4.55 (m, 3H), 4.31-4.25 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.85 (dd, 7=6.1, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (t, /=6.6 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 2.70 (t, J=6.7 Hz，2H)，2.25 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 770.5 743.4 K 名稱 si螓1f键 4 31 ^ ^ ^ 5 G，m*1 οό H ^ ^ «Ν 澍®~ A 错 Ί ^ 6 to cA 4 ^ pm ，忒$够1 “ d Α ^ S ^ 士 4 &·幺 ^ ώ «f ^ ά 實例1 639 640 163861.doc -547- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 箐 ON 〇\ 8.2分鐘，97.1% 9.4分鐘，98.1% ΟΝ 〇 ν〇 00 〇\ φ\ 墩墩 Os cn Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.85-7.79 (m, 2H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, /=6.9 Hz, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 2H)，2.25 (s，3H)。 8.00 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.19-7.02 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, ./=8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.01 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.95-3.87 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 3.17-3.12 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11-1.89 (m, 2H), 1.87-1.64 (m, 2H)。 7.88-7.79 (m, 3H), 7.67 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7J2I, 7.13 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, /=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.23 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.8 Hz, 4H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 11H), 2.69 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.16-2.03 (m, 3H), 2.00-1.84 (m, 6H), 1.28 (t，/=7.1 Hz，3H)。 LCMS, [M+H]+ $ m (N 卜 746.4 5 § | ii 练 Λ 4 m 〇〇 fh s 械 ^ έ -A硪碱：S硇 i今窆峨额 孓械2 5难 ，硇4入鍩 _ B-，丨硪饍 ^(n4〇〇®- 4 ιέ A咿遣 @ ά _命械1 辦!ϋ；宇a政 ^ ^ g ^ C3 ^ si♦械、:1额 Φ嫿砩1含 9械1 S ,砩— T滅竦—碱士 S械蝣令t〇硪 |s CN
16386Ldoc • 548· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.2分鐘，99.7% 9.6分鐘，99.9% ιτ» Ο 〇\ 〇〇 0\ On 瓒瓒 <R Φ \〇 1-H 100%* Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.02 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.60 (dj /=8.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, /=8.6 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 4.29-4.23 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.49-3.41 (m, 2H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (br. s.，1H)，1.98-1.81 (m，3H)。 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.70-7.52 (m, 3H), 7.21-7.09 (m, 2H), 7.00 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, /=8.1 Hz, 1H)，5.56 (s，2H)，4.67-4.61 (m，2H), 4.38-4.31 (m, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H)。 7.80-7.74 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.28 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m3 1H), 6.88 (t3 J=8.7 Hz3 1H)3 6.66 (dd, J=8.9,4.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.73 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 2H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.14 (br. s., 2H), 2.74-2.60 (m, 4H), 2.15-2.07 (m，2H)，2.01-1.95 (m, 3H)。 LCMS, [M+H]+ 754.2 671.1 651.2 \ Q ^C〇2H Kn" 0Xa^^〇 名稱 〇S)-4-致基-4-(4-氣-3-((4-(4-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基)乙氧基)叛 基)-3,4-二氫-27/-苯并[6][1，4] 噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1 -基）甲 基)笨曱醯胺基)-AgV，iV-三甲基 丁-1-銨 TFA 鹽 q :鲈爻 w ^ S ^ 4 ^ 2 rA ^ rn oo ^ 7 M 士筚 鱸4 Τ饍 4 ¢- 4 h s ί 2¾ ；5 -7 rA硇δ眘π 實例 5 VO VO 163861.doc -549- 201247627 4? (N ζΝ · - H-l ·Ν ^ 11.5 分鐘，99.7% 10.8分鐘，99.7% 10.7分鐘，98.4% 10.2分鐘，98.1% Os vp 〇〇’ 〇< On qn ·> «Κ 墩墩 CN CS (N “ ι—H Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.16 (s, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=9.0 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 4.27-4.21 (m, 2H), 3.87-3.81 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 2.21 (s, 3H)。 7.97 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, 7=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.96 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.54 (dd, 7=5.4, 3.6 Hz, 2H), 4.29-4.18 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 2H), 3.57-3.48 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16-2.05 (m，1H)，1.97-1.87 (m，1H)。 8.00 (d, y=0.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.6.9 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.19-7.03 (m, 3H), 7.00 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.60-4.54 (m, 2H), 4.31-4.21 (m, 3H), 3.95-3.90 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49-2.40 (m，1H)，2.25 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ rn 卜 VO <N VO 5 0) 2 I 练 ®~ s ^ ^ B- A ®~ ig 澈绪呤会玟 rA砩'T O硇 v t 砩 5。 ^ B- ^ S碱蚪味ά V S ^:¾ w 辦 d s碱S ig智 土 d 珠二 h 工®~ 4地緒 5 rN rn οό ^ S- II ^ ^ rA碱; X 蝴一 s- 3^j1 512^2 L 卜 00 Os s 163861.doc -550- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 * 97%* 13.7分鐘，97.7% 13.1 分鐘，98.4% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.86 (s, 1H), 7.75 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.20 (td, J=8.3, 6.2 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.59-4.54 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.95-3.91 (m, 2H), 3.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H)，2.61 (t，*7=6.7 Hz，2H)。 7.84 (s, 1H), 7.74 (dd, J=S.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.56-4.51 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.62 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.61 (t, /=6.7 Hz，2H)。 [7.99 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, /=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.65 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.56-4.52 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.92-3.88 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.17-3.13 (m, 2H)，2.22 (s，3H)。 LCMS, [M+H]+ 673.0 723.1 675.0 X 〇〇v 名稱 3-(4-氣-3-((4-(4-((2-(2-氣-3-氟 苯氧基）乙氧基）羰基)-3,4-二 氫-2//-苯并[6][1，4]噻嗪-8-基)-1//-吡唑-1-基）曱基）苯曱醯胺 基)丙酸 ㈣該 ώ 〇 ^ ^ 4 $ 二 1 /—N ~ 1—1 5 ίϊ： i ^ m ^ cn 〇〇 ^ 1¾ t -f! 妙 A 啐X 7硪 ^ ®_ A 今 ms 實例 § 52 652 163861.doc •551 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 8.2分鐘，97.2% 8_0分鐘，96.3% 9.2分鐘，96.8% 6.8分鐘，95.2% 7.9分鐘，95.0% 7.7分鐘，95.4% r CO Q N i 1 Pi 1 7.88 (s, 1H), 7.85-7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65-7.40 (m, 5H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.97 (t, J=7.8 Hz，1H)，6.70 (dd, J=7.7, 4.4 Hz，2H)，5.46 (s，2H)，4.23 (t，·7=6·2 Hz，2H)， 3.98 (t，/=5.7 Hz，2由，3.63 (t，J=6.8 Hz，2H)， 2.89 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.24-2.08 (m, 5H), 1.95 (s,3H)。 8.00 (s, 1H), 7.89-7.71 (m, 3H), 7.64-7.44 (m, 4H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.24 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J=5J Hz, 2H), 3.83 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 2H), 2.90 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.78 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.29-2.10 (m，5H)，2.02-1.90 (m，3H)。 8.02 (s, 1H), 7.87-7.70 (m, 3H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.19-3.90 (m, 3H), 3.81 (d, /=6.2 Hz, 1H), 3.65 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.98-2.84 (m, 1H), 2.84-2.58 (m, 3H), 2.28-2.08 (m, 6H), 2.04-1.93 (m, 3H), 1.76 (dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 609.3 645.3 593.3 5 \ a v^s〇3H ^C〇2H -Hi 名稱 减③ _子‘ ίς « 3革A硪 cA ^ ϋ!^ 1Π^1 rA ^ 0 ®- 3苳Ζ硪 ν4 γπ ίΖ. <1^ X 硇 s ®~ ¢¢06-^ Λ 5 ^-7 ψ f ^ 3激$ £ φίδι 詢s 4硇碱硪 實例 5S 654 655 1 1 1
163861.doc -552· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.0分鐘，95.7% 6.7分鐘，95.2% ]0.3 分鐘，99.1% 7.1 分鐘，99.1% 8.8分鐘，99.5% 8.4分鐘，99.3% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.77 (m, 2H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.27 (m, 3H), 6.99 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, /=7.3 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.13-3.91 (m, 3H), 3.83 (t, J=6.5 Hz, 3H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.98-2.66 (m, 2H), 2.31-2.08 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.88-1·69(ιη，1H)。 7.90-7.72 (m, 3H)，7.58 (s，1H)，7,54-7.41 (m， 2H), 7.35-7.11 (m, 3H), 6.97 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81-6.56 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.24 (br. s., 1H), 4.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.25-3.04 (m, 3H), 3.00-2.64 (m, 2H), 2.31-2.04 (m, 5H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.81 (br. s·，4H)，0.93 (br. s·，4H)。 亘 P 3 e έ Λ Ό OO —产、 t‘卜苎t/Γ Κ〜Ν 3 LCMS, [M+H]+ 1 629.2 645.3 i_ 609.3 5 Vs vn^c〇2H Ν-Ν^Ο Η &X? 练 ST B- ^女逼 砩3 —键 ，,U i 域 ^ S遛龙®' gr &- ，J扁ί越 3 ι 6义 V4 $ td 逢 s- g k f 滅0 δ· W Α兩 ®Γ V ?ρι s t令1茭 A硇碱硪 52 5S 00 163861.doc -553 - 201247627 <ς cs ..Ph ^ rv § 10.6 分鐘，100% 14.9 分鐘，100% 9.4分鐘，99.5% 9.8分鐘，99.7% 8.7分鐘，96.4% 8.9分鐘，96.6% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.81 (br. s.，2H)，7.67 (br. s·，1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.25 (br. s., 1H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.89 (br. s., 2H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.48 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.13 (s, 9H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.52 (br. s., 2H), 2.22-2.02 (m, 7H), 1.98-1.58 (m, 10H)。 7.70 (s, 1Η), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.74-6.61 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.87 (br. s.3 3H), 3.74 (t, J=6.7 Hz, 3H), 3.58 (t, J=6.9 Hz, 3H), 3.24 (t, /=6.8 Hz, 4H), 2.80 (t, /=6.8 Hz, 3H), 2.51 (br. s., 2H), 2.17-2.03 (m, 5H), 1.81-1.77 (m, 5H), 1.37 (dd, J=6J, 3.4 Hz, 2H)。 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.64-7.52 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 6.90 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.58 (d, J=7A Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.1 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 4.25 (s, 2H), 3.90 (br. s„ 2H), 3.79 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.95 (br. s.5 2H), 2.81 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.19-2.09 (m, 2H), 2.05 (br. s，3H)，1.89-1.79 (m, 5H)。 LCMS, [M+H]+ 636.3 700.2 619.1 A A ^=^CK_s〇3H VNiTS〇3H °γΝ 0〇 QC 名稱 4- (3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基）丁酿基)-l，2,3,4-四風啥淋- 5- 基比唑-1-基）曱基)苯曱 醯胺基)-ΜΛ^ν-三曱基丁-1-銨 TFA鹽 5 ϊ s德 械减¢-努 M 4 砩》0 4 B- ίΓ B- ^ ^ ®- s rA ^ il走^蝥 卜，1运 rn (Ν Μ 二5 β淫 V二硪1 實例 659 660
163861.doc •554· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.8分鐘，95.0% 11.0分鐘，92.1% 11.9分鐘，95.0% 13.4分鐘，95.0% 'H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.05 (s, 1H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.98 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.61-4.44 (m, 5H), 4.25 (br. s., 2H), 3.05 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.06 (td, J=8.3, 5.2 Hz, 1H), 0.64 (d, J=4.8 Hz, 1H)。 7.81-7.72 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 7.11-6.94 (m, 4H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.75 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 4.25-4.13 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.07 (d, 7=12.6 Hz, 1H), 2.55-2.42 (m, 2H), 2.32-2.25 (m, 5H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.02 (td, 7=8.2, 5.1 Hz, 1H), 0.76 (q, ,/=4.8 Hz, 1H)。 LCMS， [M+H]+ 685.2 749.3 i 1 Me02C 9\ )^C02Me S5"""h qc 名稱 ΐ^ΙΙ έ 一硇Ξ辦 (i?)-2-(4-氣-3-((4-((laR,7bS)-3-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙氧 基)羰基)-1&，2,3,71>四氫-1//-環 丙并 1^]°|：琳-7-基)-l//·°比°坐-l-基) 曱基) 苯甲醯胺基) 戊二酸二 曱酯 __ ν〇 163861.doc • 555 - 201247627 _ 3 - S Lj Φ 1¾ ^ s 12.5分鐘，95.0% 12.8分鐘，91.2% 10.7分鐘，99.8% 10.0分鐘，99.6% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.78 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 2H), 4.59 (d, /=11.5 Hz, 1H), 4.46 (br. s„ 2H), 4.25 (br. s., 2H), 4.18 (br. s„ 2H), 4.07 (br. s., 2H), 3.05 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.74 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.08-0.95 (m, 1H), 0.74 (d, J=4.4 Hz, 1H)。 7.92 (br. s., 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.38 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, /=7.7 1^1^,6.70(0,7=7.7^111),5.57-5.38 (m, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.58 (d, J=\2.6 Hz, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.04 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.72 (d} J=5.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.74 (d, /=4.9 Hz，1H)。 i LCMS, [M+H]+ 707.2 721.2 ho2c w 厂_广1、〇2H 0A0^^〇 ho2c νΝΓ°〇2Η j 1 〇入O^/O 名稱 2,2H4-氣-3-((4-((1 ai?，7b5>3-((2-(3-氣-2-甲基苯氧基）乙氧 基)羰基)-13,2,3,71>四氫-1//-環 丙并Μ喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯基氮二基)二乙 酸 (Λ)-2-(4-氣-3-((4-((1 ai?，7b*S>3· ((2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙氧 基)羰基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環 丙并Μ喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯甲醯胺基)戊二酸 實例 664 665
163861.doc -556 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，98.4% 10.1 分鐘，99.1% 1 ^ 卜 00 00 as 〇\ 墩墩 Ο 〇 Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92 (d, J=l.\ Hz, 1H), 7.86 (br. s„ 1H), 7.79-7.69 (m，3H)，7.41 (s，1H)，7.07-6.99 (m, 3H)， 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.18 (br. s„ 2H), 3.14-2.86 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.07-0.91 (m, lH)，0.73(d,J=4.4Hz, 1H)。 7.92(d,J=7.1Hz，lH)，7.86(br.s.，lH)，7.79-7.69 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.07-6.99 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.69 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.50 (br. s., 2H), 5.02 (br. s.3 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.52-4.36 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.14-2.86 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.07-0.91 (m, lH)，0.73(d，J=4.4Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 707.2 ! 707.2 co2h °y)rc〇2H N-N W/ thHpc 〇又 co2h c〇2H N-N wy thh 1 0又0^/0 名稱 (5)-2-(4-氯-3-((4-((la/?，7b5)-3-((2-(3-氯-2-曱基苯氧基）乙氧 基)羰基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環 丙并[c]喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯曱醯胺基)丁二酸 (i?)-2-(4-氣-3-((4-((la/?，7b习-3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙氧 基)羰基)-la,2,3,7b-四氫-lif-環 丙并[c]°|：琳-7-基)-l//·°比°坐-l-基) 曱基) 苯曱醯胺基) 丁二酸 實例 Ό VO Ο 163861.doc -557- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，98.8% 10.0分鐘，98.4% 12.8分鐘，99.0% 14.7 分鐘，100% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92 (br. s., 1H), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.38 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.97 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.57-5.38 (m, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 4.58 (d, 7=12.6 Hz, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.04 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.25 (m, 4H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.74 (d, /=4.9 Hz, 1H)。 7.82 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.73 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.73 (td, J=7.6, 4.9 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J=\\.9, 5.7, 3.7 Hz, 1H), 4.59-4.44 (m, 2H), 4.27-4.18 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.10 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1_79(£1，7=5.6取111),1.44(5,9^)，1.11-0.98 (m, 1H)，0.83-0.73 (m，1H)。 LCMS， [M+H]+ 721.5 735.3 5 ho2c /-/> N-N W/ 〇又 \}-~C〇2Me 名稱 (5)-2-(4-氯-3-((4-((1 a/?，7b5)-3-((2-(3-氣-2-甲基苯氧基）乙 氧基）羰基）-la，2,3,7b-四氫-1 //-環丙并[c]喹啉-7-基)-1 //-吡唑-1-基）甲基）苯曱醯胺基) 戊二酸 £〇 Ο ίς -fi ^ f ^ ^ έ 實例 668 669
163861.doc -558- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，97.4% 9.7分鐘，98.1% lH NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.77 (d, /=3.5 Hz, 3H), 7.42 (s5 1H), 7.24 (d, /=8.6 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 4H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.63 (br. s., 2H), 4.67-4.57 (m, 1H), 4.55-4.44 (m, 2H), 4.32 (br. s., 2H), 4.26-4.17 (m, 2H), 4.13 (br. s„ 2H), 3.08 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.77 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J=5.1 Hz, 1H), 0.78 (d, J=4.8 Hz, 1H)。 7.84 (br. s., 1H), 7.74 (br. s„ 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (br. s., 2H), 4.68-4.57 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 4.21 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 1H), 3.09 (d, *7=11.9 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.13-0.97 (m，1H)，0.78 (br. s·，1H)。 7.87-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.08-7.00 (m, 2H), 7.00-6.93 (m5 1H), 6.69 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.65-5.50 (m, 2H), 4.72 (td, /=8.2, 4.4 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.56-4.38 (m, 2H), 4.24-4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.62-2.41 (m, 2H), 2.36-2.16 (m, 5H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.76 (d, /=5.5 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=13.5, 8.0 Hz, 1H), 0.76(d，J=4.4Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 725.3 735.3 1 LCo ^ /C02H 尸。 〇〇Ηαα ho2c ? 9\ /^C02Me NH N-N W/ §5HCC 名稱 2,2’-(3-氯-4-((4-((1 ai?，7b5)-3-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙氧 基）羰基)-la，2,3,7b-四氫-17/-環丙并Μ啥嘛-7-基)-1//-0比 唑-1-基）甲基)-5-氟笨甲醯基 氮二基)二乙酸 2,2'-(3-氯-4-((4-((1 ai?，7b5>3-((2-(3-氯-2-甲基苯氧基）乙氧 基）羰基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并Μ喹啉-7-基)-1//-»比 唑-1-基）甲基）苯甲醯基氮二 基)二乙酸 rn isSif ^ isfif ^ tO 1¾ 却 ®- /—s T—( 1 A v i, A ^ §硪> T饍韹 cA ®- cvf ^ ^ i f i-4 ^ ^ s地吃娜地 實例 670 672 163861.doc - 559- 201247627
铡犮-(^^)5:z-ols < (墩令)5 : l-uldH toQoswNHW 00s) Ή1ΑΙΝΚ +【H+S】 •SHul = 03INHOT/-a)6r°„£l NH r7/xr)s.„CHI ·ΖΗ ε·ζ=/ΧΓ) 9卜1 ΧΗ「ε2.<Ν-π·(ΝΖΗ17，ε)£3·(Ν-εε.(Ν.{ΗΖ ΝΗ 9·卜=/3寸 s<NXHlNH 931=^30004 sceMr^exH^e寸 I.寸-osr寸 XH°1S) 一寸·寸 -810·寸。CH„日)8Γ 寸-卜 9·寸。CH.日){Nr寸.38·寸 •{HCNrs Jq) ς 寸·'(ΗΓΖΗ 8.卜=rT3) a.9 *CHI nh ε·8=/·3ς6_9 ~CH.日)86.9-(ν0·ζ< .CHrn NH Γοο=/*-Γ) ZO.Z/SC^日)009./.-9 卜卜*CHlw) VM6z/z/(Hlw.Jq) 8007/(hinh 1.8=/-0) ε6·卜
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HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，98.7% 11.3 分鐘，100% ΝΑ NMR (500 MHz，MeOD) δ 7.91-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.07 (d, /=3.3 Hz, 1H), 7.03 (d, /=8.2 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 4.55-4.35 (m, 2H), 4.24-4.12 (m, 3H), 3.06 (d, J=\2.\ Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.76 (d, /=5.5 Hz, 1H), 1.12-0.95 (m, 1H), 0.83-0.70 (m，1H)。 8.10 (br. s., 1H), 7.87 (d, /=7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.69 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.55 (br. s„ 2H), 4.89 (br. s., 1H), 4.62 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.59-4.34 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 3H), 4.09-3.98 (m, 1H)S 3.07 (d, y=12.4 Hz, 1H)，2.23 (s，3H), 2.10-1.97 (m， 1H)，1.76 (d，《7=5.3 Hz，1H)，1.12-0.96 (m， 1H)，0.80 (d，J=4.8 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 649.2 j 645.3 5 VN广 C〇2H ox Vi C| 、N」 人^/0 1- 1 1 ! / I N-N s C 名稱 $兩 古® if亨— f5 ^ ^ fi "? &- ^ S ά硇 2¾ mil c · ? a ^ v ®- ^ ^ 交“又皆1贫 Sd^ ΞS 實例 679 680 163861.doc - 563 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘了了1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 | 11.2 分鐘，91.2% 11.5 分鐘，87.4% 11.0分鐘，97.9% 11.2分鐘，99.4% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.85 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.49 (dd, J=8.2, 5.5 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.65-5.39 (m, 2H), 4.97-4.81 (m, 1H), 4.65-4.54 (m, 1H), 4.53-4.37 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.04 (br. s„ 1H), 2.63-2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.11-1.98 (m, 5H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 1H), 1.13-0.92 (m, 1H), 0.82-0.71 (m, 1H)。 7.82 (s5 1H), 7.66 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J=l.6 Hz, 1H), 7.45 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.39 (s, 4H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.13 (br. s., 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.83-3.72 (m, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 2.93 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.33-2.15 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 4H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 3H), 1.19 (s, 1H), 0.92 (td, J=8.2, 4.9 Hz, 1H), 0.51 (d, J=4.9 Hz，1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 723.1 751.3 0) Φ S 名稱 h f ^ ^ …减工兮占 ^ tN A 二2 盔 ^ V ®~ A ^ ^ ^ t绪硝竽鉍 ^ ^ ^ ^ w rn ^ g $硪碱ϊ硇 實例 〇〇 VO 682
163861.doc -564- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.9分鐘，97.5% 11.2分鐘，98.8% 11.9分鐘，95.0% 13.4分鐘，95.0% JH NMR (500 MHz, MeOD) δ 1 7.93 (s, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, /=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.69 (dd, J=8.8, 4.9 Hz, 1H), 4.60-4.41 (m, 2H), 4.22 (br. s., 2H), 3.27-3.14 (m, 1H), 3.02 (d, 7=12.6 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2.55-2.40 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 4H), 1.83-1.70 (m, 1H), 1.02 (td，/=8.1, 5_2 Hz, 1H)，0.61 (d, /=4.9 Hz, 1H)。 7.83-7.77 (m，3H)，7.70 (s，1H), 7.52 (d， /=8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J=l.\ Hz, 1H), 7.15-7.03 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.74 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.17 (br. s., 1H), 4.97-4.79 (m, 1H), 4.69-4.38 (m, 3H), 4.21 (d, /=3.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (br. s„ 2H), 3.13-3.05 (m, 1H), 3.10 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.22-2.05 (m, 1H), 1.79 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.15-0.98 (m, 1H), 0.78 (d，《/=5.1 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ CN g ro 〇 卜 。:t。 〇 竦 ί5 Ό ίς ^ ¢- ν “ ^砩绪 <卜饍 ^ ^ ^ ΐ ®τ 4哼工皆茭韶 ^ ^ f 士 _ 谱 3 2 1 1 〇 I—1 pr- o嘁肊字珠A 2 VO z ο 163861.doc - 565 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.9分鐘，97.9% 11.0 分鐘，100% 11.9分鐘，94.8% 13.3分鐘，98.4% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, /=8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J=A.9 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.71 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.32-6.15 (m, 1H), 5.75-5.40 (m, 2H), 5.05 (d, /=7.1 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.55-4.37 (m, 2H), 4.20 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.83 (dd, /=13.7, 3.8 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.75 (d, /=6.0 Hz, 1H), 1.06-0.95 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 1H)» 7.81- 7.77 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.50 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.09-7.02 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.69 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.74 (ddd, /=11.5, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 4.64-4.55 (m, 1H), 4.54-4.39 (m, 3H), 4.36-4.26 (m, 1H), 4.23-4.09 (m, 2H), 3.05 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.34-2.22 (m, 4H), 2.05 (td, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.81- 1.70 (m, 1H), 1.03 (td, J=8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 756.1 675.3 5。κ % H。 %、 名稱 & ?康珠^增 V s « ^ ⑼it ^ ^ ^ 1 ^ v ^ ^ f g ®- ^ Ϊ _砩f f碎 _…碱 d J :¾ d 会S 溫 ^每福s ^滅 I實例 686 163861.doc - 566- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (d, /=8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz，1H)，7.18 (d，J=7.6 Hz，1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.62-4.46 (m, 3H), 4.25 (dd, /=9.9, 6.1 Hz, 4H), 4.10 (d, /=13.9 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.05 (d，J=12_9 Hz, 1H), 2.28-2.13 (m，4H)， 1.83 (br. s., 1H), 1.06 (d, J=5.1 Hz, 1H), 0.64 (d，/=4.3 ίίζ，1H)。 7.95-7.90 (m, 1H), 7.82 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H)，7.70 (s, 2H), 7.56 (d, J=8.3 Hz，1H)， 7.22-7.11 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.58-4.44 (m, 4H), 4.23 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.25-2.11 (m, 5H), 1.98-1.75 (m, 2H), 1.07-0.96 (m，1H)，0.61 (d，·7=4.5 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ t CN v〇 K〇 O 1 \ 厂 \ y i 镩 2-(4-氣-3-((4-((1 ai?,7b5)-3-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基)乙氧基)羰 基)-la,2,3,7b-四氫-1//-環丙并 [c]喹啉-7-基吡唑-1-基)甲 基)-#-(2-甲氧基-2-側氧基乙 基)苯曱醯胺基)乙酸 (5)-2-(4-氣-3-((4-((1 a/?，7US>3-((2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙氧 基)羰基)-la,2,3,7b-四氫-1//-環 :丙并[c]°|：琳-7-基)-l//-。比°坐-l-基） 甲基） 苯甲 醯胺基)·4-羥基 丁酸 00 00 VO 163861.doc - 567 - 201247627 HPLC-l ： Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.0分鐘，93.3% 11.1 分鐘，100% 11.4分鐘，97.2% 12.8分鐘，99.1% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.69-5.44 (m, 2H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.56-4.39 (m, 2H), 4.28-4.14 (m, 2H), 3.95 (dd, J=9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=9.9, 3.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (d, J=\2.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 1H), 1.77 (d, /=5.5 Hz, 1H), 1.04 (td, 7=8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.84-0.71 (m，1H)。 8.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 7.12 -7.04 (m, 2H), 6.97 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.59-4.43 (m, 3H), 4.24 (br. s., 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 3.04 (d, /=12.6 Hz, ΙΉ), 2.24-2.13 (m, 4H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.99-1.74 (m, 4H), 1.03 (td, J=8.2, 4.9 Hz，1H)，0.63 (d，J=4.9 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 693.2 748.1 5 Vn^°^h n-n/~^3 H &''H QC Η) 名稱 rA ^ ^ ^ Ο ϊϊ； ¢- rn i&- CN ^ S匕;械i忆辦地 (5^-4-缓基-4-(4-氣-3-((4-((lai?，7b5>3-((2-(3-氯-2-甲 基苯氧基）乙氧基）羰基）· 1狂，2,3,715-四氫-1//-環丙并[£：] 喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）曱 基）笨ψ醯胺基)-N,N,N-三f 基丁-1-銨TFA鹽 VO 690 • · 163861.doc - 568- 201247627 HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.8分鐘，97.2% 11.0分鐘，98.8% 10.9分鐘，91.3% 11.2分鐘，95.2% Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, 7=7.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, /=8.3, 2.0 Hz，1H), 7.77 (d，·7=7.1 Hz，2H)， 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.16-6.96 (m, 4H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 5.71-5.46 (m, 2H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.68-4.58 (m，1H), 4.54-4.50 (m 3H)，4.28-4.15 (m, 2H), 3.82 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.08 (td, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 1.87-1.65 (m, 1H), 1.04 (td, /=8.3, 5.2 Hz, 1H)，0.77 (q, J=4.7 Hz, 1H)。 8.25 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.85-7.73 (m, 6H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.14-6.93 (m, 4H), 6.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 5.73-5.38 (m, 2H), 5.04-4.93 (m, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.53-4.39 (m, 2H), 4.28-4.03 (m, 2H), 3.80 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.57 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.06 (d, ./=12.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 4H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.84-1.65 (m, 1H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.84-0.70 (m,4H) » LCMS, [M+H]+ 756.2 | 782.2 〇^〇 H-o j 1 Y 〇=(/5=〇 名稱 坌〇兰1岑 爿碱s S硪 y械2七趨 cA ®- <N ^ ^ ^ i ^ - ί H £ ^ v 8?^ g S S砩e砩资 七碱蛑—ve 会o史+蛘 B5|i s ^ ^ i 實例 $ 692 163861.doc •569- 201247627 <C： CN 二 s έ d鉍令 10·7分鐘，95.9% 10.9 分鐘，100% 5.3分鐘，95.0% 8.8分鐘，95.0% to gs i O Ϊ z 一a 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.10-6.96 (m, 5H), 6.72 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.66-4.58 (m, 1H), 4.55-4.32 (m, 4H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.72 (br. s., 1H), 3.62 (br. s., 1H), 3.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.77 (d, J=5.6 Hz, 1H), 1.09-0.97 (m, 1H), 0.77(d，J=4.8Hz，1H)。 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.30 (br. s., 1H), 7.14-6.94 (m, 5H), 6.71 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.69-4.56 (m, 2H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.38 (br. s., 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.64 (br. s„ 3H), 3.08 (d, J=12.6 Hz, 1H), 2.52-2.34 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.76 (d, J=4.8 Hz, 1H、。 NMR不清，中間化合物 LCMS, [M+H]+ 705.2 719.3 704.1 ho2c 〇A〇^^〇 ί9 H。〉 «Ν %c - 名稱 ° ^ ^ ¥ 3 50 - ^ w ^ X) A «Ν: t f ^ ^ ϊ 5 i ^ S ^ O V ^ ^ S ¢- γ W蝴7毽 V ^ ¢- DB 碥喊1 7 硪 (la/?,7b5)-7-(l-(5-(4-(胺基曱 基)_4-經基《底咬-i-幾基)-2-氣 苯曱基吡唑-4-基)-1^2-二 氫-1//-環丙并[c]喹啉-3(7b//)-曱酸2-(3-氣-2-曱基苯氧基）乙 酯TFA鹽 實例 693 694 ON VO 163861.doc -570-
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HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.5分鐘，99.3% 9.2分鐘，98.3% 10.9分鐘，90.2% 9.8 分鐘，89.0% 11.7分鐘，97.8% 12.9 分鐘，100% *H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.49 (br. s.，4H)，7.87 (br. s·，1H)，7.71 (d， /=12.9 Hz, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 7.09-6.89 (m, 5H), 6.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.56 (br. s., 1H), 4.45 (br. s., 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 3H), 4.03-3.78 (m, 2H), 3.03 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.00 (d, J=4.7 Hz, 1H), 1.69 (d, J=5.5 Hz, 1H), 0.97 (br. s., 1H), 0.71 (br. s·，1H)。 7.61 (s, 1Η), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J=S3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.94-6.77 (m, 5H), 6.53 (d, 7=7.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.49 (br. s„ 1H), 4.41 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 3H), 4.07-3.92 (m, 3H), 3.24-3.01 (m, 2H), 2.91 (d, J=15.2 Hz, 3H), 2.79 (s, kH), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.57 (d, /=7.6 Hz, 5H), 0.94-0.77 (m, 1H), 0.59 (d, /=3.8 Hz, 1H)。 安主SS气S3vs ^ S ffi1 ^ d ^ N N LCMS, [M+H]+ 00 s 卜 Oi X i o y H-〇 ο^γχ V) 8、 -4 Η。〉 锥 s蝴w吵饍 X ®- (N ^ ^ d ^ S rA S S $砩麵 辦(Λ滅史白 Μ ^£ 义3碱？ Α硪 & S i4 g硇铤 亨吏4味“ S ^ c， —$ ^ ^ ^ ϊ v蝥蚪M S蝴 。硇奴4乜a V蚪2 士甾 吝硇 > 净饍 ^ 15 ί ^ ^ ' X ^ ν3 Λ δ*^Ι « 4 h ON VO oo 163861.doc •571 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 J_ Ή NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.14-7.04 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.53 (d, J=14.4 Hz, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.61 (d, J=6.1 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.78 (d, /=5.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J=3.5 Hz, 2H), 1.15 (q, 7=3.5 Hz, 2H), 1.04 (td, y=8.3, 4.9 Hz, 1H)，0.83-0.71 (m, 1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ i 688.9 Vn^〇2H cAcr^0 名稱 ! A號味®- ®- ^硪a字滅 4 ^ 1 X v硇€硪甾 ^ rf ^ ^ ^ ^ $滅又令1茭 X ά硪Ξ硪湓 實例 \〇 163861.doc - 572 - 201247627
163861.doc • 573 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 ζ卜： 8.3 分鐘，100% 7.5 分鐘，98.2% 10.9分鐘，99.7% 7.3 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (dd, /=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=6A, 3.1 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m，2H)，7.04-6.95 (m，1H)，6.84 (d， /=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.62 (d, /=2.4 Hz, 2H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.58-2.17 (m, 3H), 2.15-1.98 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (d, /=14.5 Hz，1H)。 .99 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.84 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.78 (d, /=13.0 Hz, 1H), 4.44 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 4.03-3.72 (m, 4H), 3.56 (t, 7=10.9 Hz, 1H), 3.11 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.84 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.58-2.17 (m, 3H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (d, J=15.0 Hz, 1H) » 8,00 (s, 1H)，7.93 (d,V= 1.1 H2UH)，7.89 (47=0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=10.1, 1.5 Hz, 1H)，7.63 (dd, /=5.9, 3.7 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 2H), 6.92 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, /=8.0 Hz, 2H), 5.61 (dd, /=3.6, 1_4 Hz, 2H)，4.83-4.72 (m, 1H)，4.53 (s, 2H), 4.44 (d, J=12.l Hz, 1H), 3.97-3.76 (m, 2H), 3.64-3.48 (m, 1H), 2.93-2.73 (m, 1H), 2.56-2.18 (m，3H)，2.15-1.96 (m, 8H), 1.89-1.71 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 1 CN (N Os 卜 3 00 VO rt 〇 w o V V 以55¾ 4卜g #饍 f ώ ®- W 1 — 1 ^ ^ a^ 士蝴寸„ t硪蝥 X 3 W 域 “III 〇s i 1 T滅械^ ，械减X械 ά硪s硪鱸 s 卜 s 卜 卜
163861.doc •574· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.8分鐘，99.4% 7.7分鐘，99.4% 9.0分鐘，99.6% 8.5分鐘，99.5% 1 I ί 1 9.1 分鐘，99.0% 8.6分鐘，99.1% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.73-7.55 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 6.92 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J-7.6 Hz, 2H), 5.60 (dd, /=4.0, 1.3 Hz, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.44 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.94-3.77 (m, 4H), 3.55 (td, 7=11.7, 1.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.56-2.17 (m, 3H), 2.15-1.94 (m, 6H), 1.86-1.72 (m, 4H) 〇 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69-7.54 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.61 (t, /=7.4 Hz, 2H), 5.64-5.50 (m, 2H), 4.79-4.70 (m，1H), 4.41 (d, ^=11.7 Hz，〗H)，3.92-3.74 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 2.92-2.75 (m, 1H), 2.63 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51-2.15 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 5H), 1.85-1.67 (m, 4H)。 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.70-7.54 (m, 2H), 7.17-7.05 (m, 2H), 6.89 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.61 (t, /=7.7 Hz, 2H), 5.61-5.52 (m, 2H), 4.75 (d, /=13.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J=U.9 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 2H), 3.59-3.46 (m, 1H), 3.42 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.91-2.73 (m, 1H), 2.52-2.15 (m, 4H), 2.12-1.97 (m, 4H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.82-1 J1 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ 1 699.2 i 663.3 677.3 1 1 5 hn-^S〇3H 9广0 ¢0 ㈣如r，H 9〆0 έ〇 Cl /C〇2H >=\ c〇 名稱 v ^ ^ 3 Η- ^ B ^ ^ ^ ^ ^ 4 Α ^ 占蝴5 t砩蝥 ^ ^ B- ^ v Η - ^ g ^ >Λ 4 A cA ®- (Ν ^ ^ 9饍窆‘筚 ;卜$字谱 滅械《Λ 4又 色硪文“ 4 ¢- ^ ^ 實例 S 卜 706 707 163861.doc - 575 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 6.6分鐘，99.9% 7.8 分鐘，100% 6,3 分鐘，99.6% 7.5 分鐘，99.4% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.74-7.56 (m, 2H), 7.21-7.07 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.69-6.56 (m, 2H), 5.67-5.55 (m, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.67-3.49 (m, 3H), 3.25 (s, 9H), 2.92-2.77 (m, 1H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.90-1.71 (m，3H)。 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.65 (dd, /=5.8, 3.6 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.22-7.08 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.70-6.56 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.78 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.47 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.65-3.47 (m, 3H), 2.85 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.53-2.18 (m, 9H), 2.14-1.96 (m, 5H), 1.89-1.74 (m，4H)。 LCMS, [M+Hf vd 寸 Ο Λ 练 V H | έ J ^ 4H 5蚪冰1 itnti cA ^ ^ ^ 2 t 硪 ^ Λ ^ rn ^ >0(3 s 饍： S δ硇洙S甾 00 o 卜 163861.doc • 576 · 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 6.8分鐘，99.8% 8.1 分鐘，99.7% 6.7 分鐘，100% 7.9 分鐘，100% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.38 (sj 2H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.46 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 1H), 3.37 (s, 9H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.51-2.17 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.76 (d, J=14.7 Hz，1H)。 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, /=3.5, 1.8 Hz, 2H), Ί31-126 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J=1.8 Hz, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.45 (d, /=12.3 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 1H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.14 (s, 9H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.57-1.96 (m, 9H), 1.92 (s, 3H)，1.77 (d，/=14.7 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 630.5 1 658.5 5 1；。 1〆 c 名稱 _1 2-(3-((4-(5-(4-(3-氣-2-甲基 笨氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四 氫苯并问[1，4]噁氮呼-9-基比唑-1-基）甲基)苯 基胺基三曱基-2-側氧基乙銨TFA鹽 4-(3-((4-(5-(4-(3-氯-2-甲基 苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四 氫苯并问[1,4]噁氮呼-9-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯 基胺基三甲基-4-側氧基丁-1-銨TFA鹽 實例 710 1 1 卜 163861.doc -577- 201247627 v .. <R (N 5^? 1 bd 6.8分鐘，99.9% 8.1 分鐘，100% 6.4分鐘，99.9% 7.6 分鐘，100% 6.4分鐘，99.9% 7.5 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.73-7.58 (m, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 1H), 6.83 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.62 (dd, /=4.8, 1.3 Hz，2H)，4.82-4.74 (m，1H)，4.44 (br. s” 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.66-3.55 (m, 3H), 3.28-3.22 (m, 9H), 2.84 (s, 1H), 2.56-2.21 (m, 3H), 2.16-1.99 (m，2H)，1.91 (s，3H)，1.85-1.74 (m, 1H)。 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.62 (dd, J=5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, /=7.7, 3.7 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.92-3.74 (m, 2H), 3.56 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.48-2.35 (m, 4H), 2.30-2.18 (m，7H), 2.12-1.95 (m, 5H)，1.87-1.70 (m，6H)。 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85-7.73 (m, 2H), 7.63 (dd, /=5.2, 4.3 Ήζ, 1Η), 7.4-8 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, /=7.9, 4.2 Hz, 2H), 5.43 (d, 7=1.3 Hz, 2H), 4.76 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.92-3.75 (m，2H)，3.62-3.36 (m，7H), 3.12 (s, 9H)，2.83 (t, /=11.7 Hz, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.33-2.16 (m，1H)，2.15-1.95 (m, 5H)，1.85-1.70 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 696.4 624.5 638.5 I〆 D V力 t 名稱 a入鲈3人 r^i ^ S' AK3-(二曱胺基）丙基)-3-((4-(5-(4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯 并[6][1，4]噁氮呼-9-基）-1//-吡唑-1-基)甲基)笨甲醯 胺 '0 ά Λ cn 'Ί s镳白4 i d匕S字硇 s :¾珠在粜壤 X鉍碱硪®-肊 實例 712 713 714
163861.doc - 578 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.0分鐘，98.1% 8.4分鐘，98.5% 6.6分鐘，98.3% 7_4分鐘，98.7% 6.3 分鐘，99.5% 7.3 分鐘，99.7% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04-7.81 (m, 4H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.14-6.94 (m, 3H), 6.73 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.l Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.87 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.48 (d, /=11.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 4H), 3.71-3.58 (m, 3H), 3.33 (s, 6H), 2.80 (t, /=11.4 Hz, 1H), 2.58-2.01 (m, 10H), 1.96 (s, 3H), 1.79 (d, /=14.7 Hz, 1H)，1.58-1.45 (m，9H)。 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.61 (dd, J=7.8, 4.1 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.76 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.46 (d5 /=12.5 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92-3.77 (m, 2H), 3.73-3.43 (m, 5H), 3.29-3.22 (m, 6H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.34-2.15 (m, 1H), b.13-1.96 (m，7H)，1.85-1.69 (m，4H)。 8.06 (s, 1Η), 7.94 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.65 (dd, J=5.3, 4.2 Hz, 1H), 7.50 (d, /=5.1 Hz, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.97-6.86 (m, 1H), 6.64 (dd，J=7.8, 4.1 Hz，2H), 5.45 (d, «7=1.3 Hz， 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.94-3.78 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 7H), 3.21-3.11 (m, 6H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.43 (td, J=7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.28 (dt, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.18-1.99 (m, 7H)，1.88-1.73 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 738.6 1 1 682.6 668.5 Λ必 E>^ ° 1 ΐ>ΌΛ 名稱 ^ V h ^ St ^ s 气 $砩蝴5皆硇硇 ^ Ο B- rsf ^ ®- S- AK 羧曱基)-3-(3-((4-(5-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基）-2,3,4,5-四氫苯并 问[1,4]噁氮呼-9-基)-1//-吼唑-1-基）曱基）苯甲醯胺 基）二曱基丙-1-銨 TFA鹽 硇El 4械tO壤 ^ Ί- S ^ v M ^ 激记 Λ a S d 4 W ^ to X i4 X ^ X 5 實例 卜 卜 卜 卜 163861.doc -579- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 6.6 分鐘，100% 7.7 分鐘，100% 10.6 分鐘，100% 7.2 分鐘，100% 10.5分鐘，99.2% 7.3分鐘，98.8% I N i 0 ! 1 8.04 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.45 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 3H), 3.23 (s, 9H), 2.92-2.74 (m, 1H), 2.54-2.17 (m, 3H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.77 (d, /=14.5 Hz，1H)。 8.09 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.66 (dd，J=5.9, 3.7 Hz, 1H)，7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H)， 7.21-7.13 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.84 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (d, /=12.1 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.67-3.50 (m, 1H), 2.85 (t, /=11.4'Hz, 1H), 2.58-2.18 (m, 3H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.80 (d, J=14.5 Hz，1H)» 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.83-4.72 (m, 1H), 4.48 (d, 7=12.1 Hz, 1H), 3.98-3.77 (m, 4H), 3.65- 3.49 (m, 1H), 3.10 (t, J=6J Hz, 2H), 2.85 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.57-2.20 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H)，1.94 (s，3H)，1.80 (d, ·7=15.4 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 662.4 671.3 685.3 y ^rs〇3H ϋ 〇 e〇 hn^s〇3H N-r/\_/{ O 0 名稱 0 u| ^ ^ ^ ^饍二‘粜s 士 lifgf辦工辦 X ^ ^ ^ 砩 S，cA ώ ^ ^ lifts ^ η S i S i-4 0 rn ^ r-T ^ &^ V t乏芽g S砩珠:¾ 6_ 實例 718 On 卜 720 163861.doc • 580 · 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.9分鐘，99.6% 8.4分鐘，99.5% 8.9分鐘，99.5% 8.5 分鐘，99.3% 6.6分鐘，98.2% 7.4分鐘，97.8% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.29 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.22-7.12 (m, 2H), 7.05-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, /=8.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.72-3.53 (m, 3H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.65 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.57-2.18 (m, 3H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.94 (s，3H), 1.79 (d, *7=14.7 Hz，1H)。 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 114H), 4.45 (d, [/=11.4 Hz, 94H), 3.97-3.81 (m, 2H), 3.56 (t, [/=11.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, /=11.7 Hz, 1H), 2.55-2.17 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 2H)，1.96-1.85 (m，5H), 1.77 (d，J=l5.0 Hz，1H)。 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84-7.74 (m, 2H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.49 (d, 7=5.1 Hz, 2H), 7.19-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=7.9, 3.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.46 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.93-3.76 (m, 6H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.46-2.17 (m，3H), 2.08 (s，3H), 2_02 (五重峰, /=6.5 Hz, 2H)，1.83-1.74 (m, 4H)。 LCMS, [M+H]+ crs CO 3 $ v〇 8 〇 ° 镲 0 Cf\ cA ^ rn B- ^ V fc ^ f ^ 士 isrf械工械 0 cr\ cA ^ c^T W B- 4 ssf A i-4 d卜械A饍彡 ΓΠ ^ ^ ^ Ο 今蚪0屮蝴硪 CN cn CA 163861.doc -581 - 201247627
塘' .· <R <n ..Pu, ^ 3 * ? sSs 6.7分鐘，99.9% 7.9分鐘，99.9% 11.3 分鐘，100% 7.3 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, 7=0.7 Hz, 1H), 7.67-7.51 (m, 3H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.82 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.53 (d, /=2.9 Hz, 2H), 4.83-4.73 (m, 1H), 4.47 (d, J=\2A Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 4H), 3.59 (t, J=6.8 Hz, 3H), 3.25 (s, 9H), 2.84 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.80 (d, /=14.7 Hz, 1H)。 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.68-7.59 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J=2.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.46 (d, /=11.7 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.62-3.52 (m, 1H), 2.84 (t, 7=11.4 Hz, 1H), 2.57-2.19 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.79 (d, J=15.0 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 680.4 689.3 、斗， ο V。必 h/N^S〇3H 名稱 2-(4-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基 苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四 氫笨并[6][1，4]噁氮呼-9-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)-3,5-二氟苯甲醯胺基）-三甲基乙銨TFA鹽 ί4 ^ Ί 硇3 T Λ键 A 9 努 ^ s 5 g 6¾¾¾¾ 實例 724 163861.doc •582 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，98.6% 7.3 分鐘，97.8% 9.0分鐘，99.9% 8.5分鐘，99.7% 9.1 分鐘，99.9% 8.6分鐘，99.8% *H NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (dd, 7=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.43 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.96-3.72 (m, 4H)S 3.60-3.50 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.81 (t, /=11.8 Hz, 1H), 2.54-2.16 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H)，1.90 (s，3H)，1.77 (d，J=15_0 Hz, 1H)。 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, /=8.1 Hz，1H), 5.49 (d, J=2.2 Hz，2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.43 (d, J=\2.\ Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.68-3.50 (m, 3H), 2.81 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54-2.17 (m, 3H), 2.03 (dd, /=13.3, 6.3 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.77 (d, /=14.3 Hz, 1H)。 7.98 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.50 (d, J=2.6 Hz, 2H), 4.76 (d, ./=13.9 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.54-2.17 (m, 5H), 2.03 (dd, J= 13.1, 6.5 Hz, 2H), 1.96-1.85 (m, 5H), 1.77 (^/=14.7¾ 1H)。 LCMS, [M+H]+ 703.3 1 667.3 681.3 V. hn-V-S〇3H n-r/^i &尸〇 ίο F\ co2h & F\ /-vC〇2H ίο 名稱 辦θ 4今返 ¢- ^ ^ Ο ^ ^ i ^ 6¾^ ^ ^ ksf ϊ4 Λ. ^ A械碱硇；螫 娜El 4 士物< ^ ^ ^ ,义噼砩違 嫿 鐳二寺s-d h S f ΐ_! rA i-4 ^ ^ Λ i ί ι ^ 0 ql. cn： ^ ^ 2 ^ ^ ^ ^ V g 4赫蚪又V 4 ^ 實例 726 oo 163861.doc •583 · 201247627 Φ <N ..Ah " 3 ® i 9.1 分鐘，98.3% 8.6分鐘，98.3% od 00 ON 墩墩 令令 Ο 〇 as od *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85-7.74 (m, 3H), 7.56 (d, J=0J Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.27 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, /=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.79 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.64 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 2H), 3.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.54-2.29 (m, 5H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01-1.85 (m, 7H), 1.77 (d, J=13.9 Hz，1H)，1.50-1.31 (m，1H)。 7.82-7.68 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, /=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.86 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.62 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.03-3.84 (m, 2H), 3.63 (t, /=6.9 Hz, 2H)# 2.96-2.85 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 1H), 2.64 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.51-2.26 (m, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 5H), 1.75 (d, /=14.1 Hz，1H)，1.50-1.29 (m, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 643.4 629.4 N-l/V ) ；N-N7\^/ h 名稱 4-(3-((4-(1-(4-(3-氯-2-甲基 笨氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四 氫-1//-苯并[6]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)笨甲醯 胺基)丁酸 3-(3-((4-(1-(4-(3-氣-2-甲基 苯氧基）丁醯基)-2,3,4,5-四 氫-1//-苯并[6]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯 胺基)丙酸 實例 729 〇
163861.doc -584- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，99.7% 7.3 分鐘，99.3% 11.3 分鐘，100% 7.3 分鐘，100% i *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89-7.74 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.26 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, /=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.62 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.09 (t, J=6J Hz, 2H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.74 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.51-2.27 (m, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 5H)，1·75 (d，J=13_9 Hz，1H)，1.48-1.34 (m，1H)。 7.97-7.82 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, /=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 6.90 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.64 (d, 7=13.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.05-3.87 (m, 2H), 2.98-2.86 (m, 1H), 2.83-2.70 (m, 1H), 2.55-2.29 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.03-1.86 (m, 5H), 1.78 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 1.50-1.36 (m，1H)。 LCMS, [M+H]+ 665.4 651.4 v "s〇3H NH N-r/ & Vn^s〇3h n-n^-Q H 名稱 2-(3-((4-(1-(4-(3-氣-2-甲基 苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四 氫-1//-苯并[6]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)苯甲醯 胺基)乙烷磺酸 (3-((4-(1-(4-(3-氣-2-甲基苯 氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氛-1//-苯并[6]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)苯曱醯胺 基)曱烷磺酸 實例^ 1 ! Η 732 163861.doc -585 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 6.8分鐘，99.8% 7.9 分鐘，100% 6.6分鐘，99.0% 7.8分鐘，98.6% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91-7.76 (m, 3H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.16 (dd, 1.3 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.89 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.05-3.83 (m, 4H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.26 (s, 9H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.53-2.29 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.00-1.86 (m, 5H), 1.78 1H)，1.51-1.32 (m，1H)。 8.01 (d, ./=0.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6A, 3.1 Hz, 1H), 7.52 (d, /=1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.21-7.10 (m, 3H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.83-4.74 (m, 1H), 4.46 (d, J=\2.\ Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.96-3.84 (m, 4H), 3.60 (t, J=6.6 Hz, 3H), 3.26 (s, 9H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.54-2.18 (m, 3H), 2.15-1.98 (m，2H), 1,93 (s，3H)，1.79 (d，J=14_7 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 642.5 674.5 — id 名稱 2-(3-((4-(1-(4-(3-氣-2-甲基 苯氧基）丁醯基)-2,3,4,5-四 氫-1//-苯并[6]氮呼-6-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯曱醯 胺基)-Λ^νΛ_三甲基乙銨 TFA鹽 0 on rn ^ ^ W ^ g 實例 cn 寸 rn
163861.doc - 586 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.7分鐘，99.9% 7.3 分鐘，99.9% 8.9分鐘，99.6% 8.5分鐘，99.5% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ i 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, ./=1.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=l.l, 1.5 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.83 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.78 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.96-3.78 (m, 4H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.11 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.56-2.20 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)，1.80(4/=15.01¾ 1H)。 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.47 (d, /=1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 7.01-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.43 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.93-3.81 (m, 2H), 3.68-3.51 (m, 3H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.64 (t, /=6.9 Hz, 2H), 2.53-2.16 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H)，1.92 (s, 3H), 1.77 (d，J=14.7 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 697.3 661.4 5 hn^s〇3H n-r/~ O 0 6〇 O 0 〇0 名稱 . —— 」 蝴0 4…赞 ^ cn ^ ^ 9 娜 $ 二 s 丢硇味^硪 土成械人一 0 CTn rn .m ‘ B- 1 y 二 7 f 蚪 吝硇珠&硪 士® if 械又 ifif 蚪碱砩¢- 735 736 163861.doc - 587- 201247627 pPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘”純度 8.4分鐘，97.1% 8.1 分鐘，96.9% 8.2分鐘，98.5% 7.9分鐘，98.6% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.62 (dd, J=5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.66-6.57 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (d, J=\3.2 Hz, 1H), 4.44 (d, /=12.3 Hz, 1H), 3.92-3.76 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.61-3.46 (m, 3H), 2.82 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49-2.16 (m, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.85-1.68 (m，4H)。 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82-7.72 (m, 2H), 7.62 (dd, J=6.l, 3.4 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.89 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.61 (dd3 /=7.8, 4.3 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.75 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.44 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.91-3.75 (m, 2H), 3.64 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J=10.9 Hz, 1H), 3.46 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.92-2.73 (m, 1H), 2.50-2.15 (m, 3H), 2.11-1.95 (m, 5H), 1.91-1.70 (m , 6 H ) LCMS, [M+H]+ 583.4 597.5 5 V y nJ I, 名稱 ” 3。饍 丫 ^ 11 £ ^ S硪珠4硪 4碱$4 5澍 ^ ^ nm 實例 737 738
163861.doc • 588 - 201247627
HPLC-l ·_ Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.3 分鐘，94.3% 8.7分鐘 ’ 95.1% 9.2分鐘，96.9% 8.6分鐘，97.0% Ο I § s I a 8.00 (s, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.61 (d5 /=3.1 Hz, 2H), 4.78 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.46 (d, /=1.0 Hz, 1H), 4.00-3.82 (m, 2H), 3.67 (t, /=6.3 Hz, 2H), 3.61-3.45 (m, 3H), 2.84 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.56-2.20 (m, 3H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.96-1.72(m，6H)。 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (dd, /=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, ./=8.1 Hz, 1H), 5.61 (dd, J=4.4, 1.3 Hz, 2H), 4.82-4.72 (m, 1H), 4.44 (d, J=U.9 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.73 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.62-3.47 (m, 3H), 2.84 (t, J=11.3 Hz, 1H), 2.57-2.20 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (d, /=14_7Hz, 1H)。 LCMS， [M+H]+ 669.4 655.4 &广0 c〇 ▽ 如广 & 名稱 t亡4爻谱 CN ^ ^ δ- S g 5 5 ^ h ^ 4l ^ 减械[又^ rA硇S硇减鸽 ¢- A …谱 …5 ‘③ <N ^ ¢. w 41¾¾ s g 5 Λ w l· ^ 4 ϊϊΐ v rA硇S硇鍤铤 實例 163861.doc • 589- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6分鐘，95.8% 9.0分鐘，96.4% 8.8分鐘，99.8% 8.4分鐘，99.7% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J=2.9 Hz, 2H), 4.75 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 3H), 3.26-3.16 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.81 (t, 7=11.6 Hz, 1H), 2.53-1.96 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.76 (d, /=14.7 Hz，1H)。 7.97 (s, 1Η), 7.84 (s, 2H), 7.66 (dd, J=9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58 (d, J=2.9 Hz, 2H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.75 (d, J=13.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J=\2.\ Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.07-2.74 (m, 3H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, y=15.0 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 733.4 727.3 \ ί> )^\h^(C〇2H H-t/~~~^ ^~^C02H & 名稱 3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-甲 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][l，4]噁氮呼-9-基)-l/ί-»比唑-l-基）甲基)-5-氟-ΛΚ3-(甲磺醯基）丙基) 苯甲醯胺 ;键5 7硪 v η ^ 2 t碱蚪5 μ G, ^ ^ 砕4寸:t 4毽 S W ¢- '1 實例 742
163861.doc • 590· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.8分鐘，98.6% 9.0分鐘，98.6% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.21-7.10 (mj 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J=l.l Hz, 1H)J 6.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.64-5.58 (m, 2H), 4.78 (dj /=12.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J=\\A Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 3H), 3.64-3.49 (m, 4H), 3.42 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.06 (dd, /=13.4, 6.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (d, /=14.5 Hz, 1H)。 8.00 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.70 (dd, J=9.9, 1.5Hz，lH)，7.62(dd，J=6.4,3.1Hz，lH)，7.21-7.09 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.7 Hz, 1H)，6.73 (d，J=8.1 Hz，1H), 5.61 (dd，^/=4.3, 1.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.43(d，J=6.2Hz，2H)，2.88-2.78 (m，lH)，2.56-2.20 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.79 (d, J=14.7 Hz，1H)，1.25 (s, 6H)。 LCMS, [M+H]+ 685.5 683.5 5 A O^J Cl \ / hn^°h N-r/ Q 〇 $0 名稱 1 3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-甲 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-9-基比唑-1-基）甲基)-尽 (2,3-二羥基丙基)-5-氟苯甲 醯胺 3-氯-4-((4-(5-(4-(3-氯-2-曱 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][l，4]噁氮呼-9-基0-1//-'比'坐-1-基）曱基)-5-氟-iV-(2-羥基-2-曱基丙基) 苯甲醯胺 實例 1 m 寸 163861.doc -591 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6分鐘，99.7% 9.0 分鐘，100% 8.8 分鐘，100% 8.4分鐘，99.8% 6.2分鐘，列.6% 7.2分鐘，99.5% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97 (s, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.69-7.55 (m, 2H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.81 (d3 /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.58 (d, /=3.1 Hz, 2H), 4.75 (d, /=13.6 Hz, 1H), 4.42 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.96-3.79 (m, 4H), 3.53 (t, J=10.7 Hz, 1H), 3.43 (t, /=6.7 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.81 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.53-2.15 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H)，1.90 (s，3H)，1.76 (¢1,/=14.5 Hz, 1H)。 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.66 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J=l.l Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J=2.9 Hz, 2H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.53 (t, /=10.9 Hz, 1H), 3.07-2.73 (m, 3H), 2.54-2.16 (m, 3H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, /=14.5 Hz，1H)。 8.05 (s，1H)，7_95 (s，1H)，7/89 (d，J=8.4 Ήζ，2H)， 7.66 (dd, J=5.5, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (d, /=8.4 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 6.92 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.47 (d, J=l.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.48 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 1H), 3.03-2.78 (m, 3H), 2.51-2.18 (m, 3H), 2.15-1.98 (m, 6H), 1.97-1.68 (m, 7H), 1.63-1.49 (m, 2H)。 LCMS, [M+H]+ \T) g VO S SO 〇 y3 I I O -r 1 / , 铼 ft. 1 1 1 s m- m vn <N ^ v £, ^ B-S硪味f \绪 ^ a ^ rA砩0硇褊械 ^ g 5 -r ^ Y卜宕穿s "Γ ^ ^ ^ t4 ^ a 2 ,4 0 w B- (/) 〇\ ^ i13趙 ^ rvf ^ ®- '1 孑械s ί Ν έδίsis in 卜
163861.doc - 592- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，97.6% 7.1 分鐘，97.0% 100%* 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ i 8.03 (s, 1H), 7.88-7.73 (m, 3H), 7.54 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.38 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.66 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 2H), 3.86-3.73 (m, 2H), 3.09 (t, /=6.6 Hz, 2H), 2.95-2.74 (m, 2H), 2.71-2.57 (m, 1H), 2.34-2.18 (m，3H)，2.17-1.90 (m，6H)。 7.85-7.69 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 1H), 6.88 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.62 (td, /=13.4, 2.5 Hz, 1H), 2.35-2.02 (m, 5H)，2.02-1.93 (m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 683.4 '619.0 5 /^S〇3H H \ 七 i>b ° 名稱 ^ ^ ^ v j S k(4-(5-(4-(3-氯-2-曱基苯 1氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫 苯并[6][1，4]噻氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)-ΛΚ2-經基乙基)苯甲醯胺 實例 00 749 163861.doc •593- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 100%* 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85-7.75 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.37-2.02 (m, 5H), 2.02-1.93 (m，4H)，1.25 (s,6H)。 7.86-7.69 (m, 4H), 7.50-7.39 (m, 3H), 7.33 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.33 (br. s., 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.84 (dd, J=6.2, 5.2 Hz, 1H), 3.62-3.54 (m, 3H), 3.50-3.41 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.35-1.94 (m，9H)。 LCMS, [M+H]+ 647.3 649.3 ° ° 名稱 0 Τ ^ ®- Λ ^ t 硇 2 X滅蚪5激甾 ^ < Ί- &- ；T f仏a 實例 750 163861.doc -594- 201247627
163861.doc •595 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘)ΤΊ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 100%* 6.4分鐘，99.7% 7.3分鐘，98.8% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ _! 7.89-7.68 (m, 4H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.33 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.93 (tj /=5.7 Hz, 2H), 2.95 (t, /=5.2 Hz, 2H), 2.88-2.71 (m，2H)，2.67-2.58 (m，1H)，2.35-1.91 (m, 1 OH)。 8.02 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.63 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.90 (t, /=7.9 Hz, 1H), 6.62 (t, J=6.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.76 (d, /=13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.96 (t, /=6.3 Hz, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.56 (t, /=10.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.49-2.35 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 1H), 2.13-1.86 1.84-1.43 (m，8H)。 LCMS, [M+H]+ 691.3 668.5 . . JC02H -N乂 C〇2H 〇0 6* £ is. 名稱 (5)-2-(3-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基笨氧基）丁醯基）-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噻 氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基) 甲基)苯甲醯胺基)丁二酸 d卜蚪又饍 bs t泛额 CN ^ ^ TU έ S ^ S 實例 754 755 163861.doc -596- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Fit(分鐘），純度 ΝΑ 7.6分鐘，99.7% 9.6分鐘，95.0% 9.0分鐘，99.5% 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.95 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (dd, /=6.7, 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.08 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.71 (d, J=3.7 Hz, 2H), 4.75 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 4H), 3.59-3.49 (m, 1H), 3.09 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H)，1.90 (s，3H), 1.76 (d，/=15.0 Hz，1H)。 7.95 (s, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (dd, 7=6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 1H), 6.83 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.73 (d, /=4.0 Hz, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.43 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.55-2.19 (m, 3H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.92 (s，3H)，1.78 (d，J= 14.7 Hz，1H)。 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.53-7.41 (m, 3H), 7.34 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, /=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.87 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.71-4.64 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 2H), 3.85 (t, /=6.4 Hz, 2H), 3.58 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.36-1.90 (m, 9H) ° LCMS, [M+H]+ 737.4 699.4 1 660.4 I Γ ° xv i>U° X f 0 y。 N+i 〇 名稱 v卜石寺^ γν] Y瘤二勺韹 令h宕寺Vi： 滅械滅入瘤 峨0 <械辦 s S耸$绪 A械㈣城®- <0 實例 756 757 758 163861.doc •597· 201247627 ® .. φ (N ttij! ..s 一 2 ^ 1 £ ^ ού 9.1 分鐘，100% 8.6 分鐘，100% 9.5分鐘，97.8% 8.8分鐘，97.6% 10.2分鐘，99.3% 9.2分鐘，98.6% CO S' 2 〇 i 7.99 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (dd, /=6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.03-6.H (m, 1H), 6.84 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 5.74 (d, /=3.7 Hz, 2H), 4.77 (d, J=13.2 Hzj 1H), 4.42 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.99-3.83 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.97-2.77 (m, 2H), 2.56-2.18 (m, 3H), 2.05 (dq, J=12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.93 (s，3H)，1.78 (d，J=15.0 Hz，1H)。 7.96 (s, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (dd, 7=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.75 (d, /=13.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.3 Hz, 1H), 3.95-3.82 (m, 2H), 3.71 (t, 7=5.6 Hz, 2H), 3.59-3.44 (m, 3H), 2.81 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.52-2.18 (m, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, J=15.2 Hz，1H)。 7.98 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.59 (dd, /=6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.71 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.75 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.41 (d, /=11.9 Hz, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.40 (d, J=6.2 Hz, 2H), 2.81 (t, /=11.4 Hz, 1H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.23 (s, 6H) 〇 LCMS, [M+H]+ 743.4 673.4 701.4 ίο y X 名稱 Φ墙Sf兩 Φ t ^ ^ i S砩械A饍 ^ 0 ^ b' A，“ t 9 ^ ^ ^ f ^ ”‘人 7 ν，1 S ά f' Η 3.5- 二氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基)- 2.3.4.5- 四氫苯并[6][1，4]噁 氮呼-9-基)-1//-吡唑-1-基) 甲基)-#-(2-羥基乙基)苯甲 醯胺 ^ v ^ £ 2 ¢-S ^ ί·4 5 實例 759 §
163861.doc •598· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.9 分鐘，100% 8.4 分鐘，100% 9.9分鐘，99.8% 9.3 分鐘，99.4% 6.9分鐘，99.8% 8.2分鐘，99.8% 'H NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.99 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (dd, /=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J=4A Hz, 2H), 4.81-4.72 (m, 1H), 4.43 (d, J=U.7 Hz, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.64-3.50 (m, 4H), 3.48-3.38 (m, 1H), 2.83 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.56-2.16 (m, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1_93 (s，3H)，1.78 (d，/=15.0 Hz, 1H)。 8.00-7.92 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.67-7.59 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 1H), 6.84 (d, 1/=7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, /=8.8 Hz, 1H), 5.74 (d, \I=42 Hz, 2H), 4.78 (d, /=10.3 Hz, 1H), 4.43 (d, ^=11.7 Hz, 1H), 3.98-3.82 (m, 3H), 3.51 (dt, J=3.2, 1.7 Hz, 1H), 3.46 (t, /=6.8 Hz, 1H), 2.83 (t, J=11.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.18 (m, 4H), 2.05 (d, /=6.8 Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 1.79 (d, /=15.4 Hz, 1H)。 8.03-7.92 (m, 3H), 7.60 (dd, J=5.9, 3.5 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.81 (d, /=7.9 Hz, 1H)} 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.72 (d, /=5.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J=12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, /=12.3 Hz, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.64-3.47 (m, 3H), 3.23 (s, 9H), 2.81 (t, /=11.7 Hz, 1H), 2.52-2.17 (m, 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.76 (d，J=14.3Hz，1H)。 *\ + is1 Is 703.4 735.4 714.4 S 0 ° y。 ^ 、吟- 0 s 七 ϊ>〇 ° 名稱 G，^ ^ V ^ m 〇4_ ? ^ m γνι γνΓ ^ ^4* C «a 3 7 砩 心ί·4 0成^饍 」碎1迭 2 A 3。滅 v ^ i ^ ^ ^ 5 ί ϊ rij ^ ri ^ 實例 762 m I 163861.doc -599- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.5 分鐘，99.8% 7.2分鐘，99.0% 9.3 分鐘，100% 7.1 分鐘，100% 8.2分鐘，99.6% 7.9分鐘，99.3% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.98 (d, J=3.3 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, 7-7.9 Hz, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.75 (d, /=13.9 Hz, lii), 4.40 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.96-3.75 (m, 4H), 3.61-3.51 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, /=11.7 Hz, 1H), 2.53-2.16 (m, 6H), 2.12-1.98 (m, 2H)，1.91 (s, 3H), 1.77 (¢1,^/=14.3 Hz, 1H)。 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, 7=8.4 Hz, 2H), 7.65 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.81 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.76 (d, /=13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 3.96-3.76 (m, 4H), 3.57 (t, 7=10.8 Hz, 1H), 3.08 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.55-2.18 (m, 3H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.78(4/=14.71¾ 1H)。 8.02 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, 7=6.5, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.82 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.95 (dd, J=7.0, 5.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J=\3.6 Hz, 1H)，4.45 (d，J=11.9 Hz，1H)，3.96-3.81 (m, 2H), 3.56 (t, /=10.9 Hz, 1H), 3.05-2.85 (m, 2H), 2.53-2.17 (m, 4H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.77(4/=15.01¾ 1H)。 LCMS, [M+H]+ 681.3 667.3 675.3 ό〇 O 。 ίο N—N/ V_/{ %^CQ2H y 0 & 名稱 娜0 r0盤 ¥ s 呂 V t ^ ^ S S蚪碱硪B- 辦0吟械 rn ^ . ¥ 丈成鉍a饍 A蚪碱砩®· cA h s # a 4 械 @ ¢- Π' B- 實例 765 766 767
163861.doc •600· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.0分鐘，99.2% 7.4分鐘，98.7% 9.2分鐘，99.3% 8.6分鐘，99.2% 8.7分鐘，99.2% 8.3 分鐘，99.0% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ J 8.04 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, /=6.3, 3.2 Hz, 1H), 7.18- 7.08 (m, 3H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.76 (d, /=13.6 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.56 (t, /=10.9 Hz, 1H), 3.08 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, /=11.7 Hz, 1H), 2.54-2.18 (m, 3H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (d, J=14.1 Hz, 1H)。 8.03 (s, 1Η), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.19- 7.08 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H)，6.73 (d，/=8.1 Hz，1H)，5.55 (s，2H)，4.76 (d, /=13.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 3H), 2.82 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.54-2.17 (m, 3H), 2.03 (dq, J=13.1, 6.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.77 (d, /=15.0 Hz, 1H)。 8.06 (s, 1H), 7.97 (dd, /=5.3, 1.1 Hz, 2H), 7.78 (dd, /=7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 7.23-7.09 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (dd, J=7.7, 5.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J=U.7 Hz, 1H), 4.00-3.83 (m, 2H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.58-2.20 (m, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H)，1_94 (s，3H)，1.79 (d，《7=14.5 Hz，1H)。 LCMS， [M+H]+ 701.2 j ! 665.3 709.3 5 ㈣〜广， 〇 〇 hn~v^C〇2H n-r/~ O 0 c〇 Vv h/N^c〇2H nh/~~\__/ \ co2h y 0 〇0 名稱 …亡嚷3赞 滅辦$二域 ά饍芎‘ 2 Φ卜r #碑 喊 j «Λ ^ ί ^ S- ^ 6- i⑻ v ^ ^ W； JfZ ^ d.硪 > 旁砩 rA ®~ ri ^ v饍二 7、1 h T-}- N u—J w 4 ^ i4 5 ^ ^ ^ A ^ ^ <N ^ 4" ^ « ri 實例 768 1 j 1 769 o 卜 163861.doc -601 - 201247627 δ ·· Φ fN -.PL," 3 10.2分鐘，96.3% 7.2分鐘，96.7% 8.8分鐘，99.1% 8.5分鐘，99.2% 8.5分鐘，98.8% 8.2分鐘，99.2% *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (dd, /=6.6, 2.9 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.83 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.47 (d, /=12.1 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 4H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.08 (t, /=7.0 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.78 (d, /=14.5 Hz, 1H)。 8.05 (s, 1Η), 7.92 (d, J=0.4 Hz, 1H), 7.70-7.59 (m5 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.49 (d, J=U.9 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 2H), 3.67-3.54 (m, 3H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.65 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.14-1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 3H)，1.80(d, J=14.7Hz，1H)。 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (dd, J=63, 3.2 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 1H), 6.86 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.96 (dd, J=6.8, 5.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J=\3.6 Hz, 1H), 4.48 (d, /=11.7 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.58 (t, /=11.2 Hz, 1H), 3.06-2.78 (m, 3H), 2.56-2.20 (m, 3H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.79(d，J=14.7Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 701.3 665.2 709.3 /-<C，hn^s〇3H έ〇 O 0 ίο ^C02H & °^^&a 名稱 …s嚷@赞 ά 瘤 § ‘ 2 δ βΓ ^ ^ Λ ^ 5 S 3 W ®~ 怒 碱辦* $二w V ^ Η 5 ^ "1 λ ^ i rA ®~ ri W ®- V ^ - T || v ^ ^ H ^ i-4 A ^ ，、械0硪®~ ®- ,Λ ck i-4 S ΐίά rsT W ¢- 實例 772 卜
163861.doc -602- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.4 分鐘，100% 8.1 分鐘，100% 8.3 分鐘，98.1% NA 11.2 分鐘，94.9% 10.2 分鐘，98.3% Ή NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.03 (s, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.75 (dd, 7=8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J-8.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.76 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.97-3.77 (m, 3H), 3.61-3.49 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 1H), 2.52-2.16 (m, 3H), 2.13-1.97 (m，2H), 1.92 (s，3H)，1.77 (d，J=14.7 Hz, 1H)。 8.05 (s, 1H), 7.92 (d, J=0A Hz, 1H), 7.64 (dd, /=6.2, 3.3 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.36 (dd, /=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.13 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.86 (d, /=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 3H), 3.68-3.49 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.54-2.19 (m, pH), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.80 (d, /=14.7 Hz, 1H)。 7.97 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 2H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.81 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.59 (d, /=2.9 Hz, 2H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.78-4.70 (m, 1H), 4.42 (d, 7=12.5 Hz, 1H), 4.27-4.11 (m, 4H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.07-2.74 (m, 3H), 2.53-2.17 (m, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.77 (d, J=\5.2 Hz, 1H), 1.25 (q, /=7.0 Hz，6H)。 LCMS， [M+H]+ 667.3 667.3 783.3 〇 0 Γ ° X O') 〇 名稱 3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氯-2-曱 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][l，4]噁氮呼-9-基)-1//-吼唑-1-基)甲基)-iV-(2,3-二羥基丙基)笨曱醯胺 2-氯-4-((4-(5-(4-(3-氯-2-甲 基苯氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-9-基)-1//-°比唑-1-基）甲基)-iV-(2,3-二羥基丙基)苯曱醯胺 1 ... ;键3 —辦 打衫Μ S, ri ®- '1 774 775 776 163861.doc -603 - 201247627 v .. φ ^ "PL,-:S ® t 1¾宏s 100%* 9_2分鐘，98.8% 8.8分鐘，98.9% 1 1 ^NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.87 (d, J=9A Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.91 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1A Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.39 (d, J=2.5 Hz, 2H), 4.96 (t, J=5J Hz, 1H), 4.79-4.71 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.27-4.08 (m, 4H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 1H), 2.96 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.47-2.22 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.76 (d, /=14.9 Hz, 1H)，1.30-1.17 (m，6H)。 8.07-7.94 (m, 2H), 7.83-7.65 (m, 2H), 7.52 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-6.85 (m, 3H), 6.64 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.02 (br. s., 1H), 4.59 (br. s„ 1H), 4.46 (br. s„ 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.75 (br. s., 1H), 3.21-2.91 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 2.24-2.00 (m, 4H)。 LCMS, [M+H]+ 711.5 729.2 X Ο ,-τ ο V ύ" ρ A nj 名稱 (i?)-2-(4-((4-(5-(4-(2,3-二甲 基笨氧基)丁醯基)-2,3,4,5-四氫苯并[6][1，4]噁氮呼-9-基比唑-1-基）曱基)苯 曱醯胺基)丁二酸二乙酯 es碱蚪a $ iX 〇 ^ ^ ^ B ^ A 厶4t 11 7 Ψ ^ ^ tN (N 1¾) ^ -fl s謔虢s宇谱 實例 777 778
163861.doc -604- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.2分鐘，99.4% 8.8分鐘，99.1% 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.24 (br. s., 3H), 7.92-7.73 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 1H), 7.45-7.22 (m, 1H), 7.20-6.92 (m, 3H), 6.85-6.58 (m, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.04 (br. s., 1H), 4.68-4.43 (m, 2H), 4.35-3.99 (m, 4H), 3.81 (d, /=9.5 Hz, 1H), 3.19-2.87 (m, 2H), 2.34 (br. s., 1H), 2.23-2.03 (m，4H)。 7.85 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.61 (d, J=l.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.03 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H)，6.84 (d, ·7=7·9 Hz，1H)，6.67 (d，J=8.4 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 2H), 4.36 (br. s., 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.67 (br. s., 2H), 3.62 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.59 (t, /=6.4 Hz, 2H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.54-0.44 (m51H)，0.40-0.32 (m5 1H)。 LCMS, [M+H]+ 711.2 709.2 co2h Vn^c〇2H N-N^ 〇c«^ ίο h^c〇2H (fP^o 〇> 名稱 w ίώ ^ T ^ ψ ^ ^ s δ-人 ¥ — Μ tN (Ν -fl h S “號S字S ιΛ嚷人_ V /-N ^ ^ ifc (Λ 地减 Ίτ 二 X &- Ί S i-4 實例 780 163861.doc •605 · 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.85 (s, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.63 (dd, J=9J, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.02 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.85 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.62-5.47 (m, 2H), 4.91 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.35 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.74-3.64 (m, 2H), 3.01 (d, ^=13.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J=5.9 Hz, 2H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 0.71-0.61 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.41-0.32 (m，1H)。 7.83 (s, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.53 (dd, J=l.l, 1.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.60-5.47 (m, 2H), 4.39-4.31 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.51-2.34 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 0.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 0.72-0.62 (m, 1H), 0.53-0.44 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 1H) ° LCMS, [M+H]+ 753.3 745.2 V8 尽.八/ h^S〇3H ά> - 名稱 rn 0 ^ 11 〇卜—一 v砩 4 2醏，嘲绪 二滅7心®; c 11 y Τ T …砷.£ 2 a 5 «έ 2 S鉍蝴链 cs A ^ ^ ^ <n ^ ^ M ^ ^ k 00 782 163861.doc •606· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.2 分鐘，100% 9.4 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 丨 7.89 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (dd, J=9.1, 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (t, /=7.7 Hz, 1H), 7.03 (dd, /=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.62-5.49 (m, 2H), 4.35 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.83 (t, J=6A Hz, 2H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.57 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 9H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.07 (t, /=6.4 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 0.99 (br. s., 1H), 0.70-0.62 (m, 1H), 0.54-0.46 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 1H)。 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.27-7.10 (m, 3H), 7.09-6.97 (m, 3H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.84-5.65 (m, 3H), 4.26 (d, /=16.9 Hz, 1H), 3.95-3.72 (m, 4H), 2.77 (t, J=5J Hz, 2H)，2.59 (d，·7=8·1 Hz, 2H)，2.11 (五重峰， /=6.3 Hz，2H)，1.96 (s，3H)。 LCMS, ! [M+H]+ 722.3 731.9 1 1 ΗΝ^Νί~ 〇> HN^c〇2H V F a；^ 名稱 2-(3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基)-4,5」 二氫-2//-螺[苯并[6][1，4]噁 氮呼-3,1’-環丙烷]-9-基)-1//-»比唑-1-基）甲基)-5-氟 苯甲醯胺基)-w，Ayv·三甲 基乙銨 1 1 l—l 1 m wd c—' ® 4 ? ^ 6 t ^ ^ J； v砩埏A j '1 4 T 计“，蛉A ^ ^ t ^ rA S- -η ^ ^ A A 2鲈蝴€ 實例 _1 〇〇 784 163861.doc -607- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.5分鐘，99.8% 7.8分鐘，99.6% 9.3 分鐘，99.6% 8.7分鐘，99.6% Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.00 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.70 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.68-5.54 (m, 2H), 4.78 (d, /=11.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J=ll.7 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.98-3.83 (m, 2H), 3.66 (t, /=5.3 Hz, 2H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.84 (t, ^=11.8 Hz, 1H), 2.57-2.21 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.93 (s，3H)，1.79 (¢1,7=14.3 Hz，1H)。 . 7.92 (s, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 2H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.68 (d, /=8.1 Hz, 1H), 5.58 (dd, J=5.l, 1.3 Hz, 2H)，4.79 (br. s.，1H), 4.43 (d, 7=11.9 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.64-3.53 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.50-2.23 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H)，1.79 (d，<7=14.7 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ rs g CN S o r\J i \ v必 练 s S ^ A ^ 4 ^ T cA硪t蝴 A t寸„滷二避 q 3噼硪*0 ，l ^ i ^ ^ 锒i _ S字饍 cs ^ ^ tO s卜$ #瘤 A 士蝴 ' 14 S 3 翹 00 卜 v〇 00 卜 163861.doc •608· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 91%* 91%* i ! 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (s, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 7=1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 2H), 6.83 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.65-5.50 (m, 2H), 5.08 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.29 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.95-3.79 (m, 2H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.69-2.56 (m, 3H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.30 (d, J=6A Hz, 1H), 2.13-1.95 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.81-1.67 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H)。 7.90 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.66 (dd, J=9A, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.12- 7.05 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 6.83 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.64-5.51 (m, 2H), 5.08 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.91 (t, 7=5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.63 (d, 7=13.4 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.30 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.14-1.94 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.75 (d, J=4.5 Hz, 1H), 1.58 (dd, /=8.7, 3.2 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 723.2 767.1 5 Vx hn^c〇2H a> __ co2h N-r/~^^ ^*^οο2η s> 名稱 A喷人滅 ιέ械q。公饍 rA 硇滅 f·二 B- d i味卜®~ 4 φ鍾械齡^亡 ά卜^二v砩 '.4 ^ ^ ®7 减硪碱轵A柃 d‘ η 今啐_ d：又叉 @ 2 S δ械键 實例 787 788 16386 丨.doc •609· 201247627
fIPLC-1 : Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 * * 〇\ Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 2Η), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.64 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.65-5.50 (m, 2H), 5.08 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.95-3.77 (m, 4H), 3.37 (d, J=5A Hz, 1H), 3.09 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2.29 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.13-1.94 (m, 5H), 1.91 (s, 3H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.58 (dd, /=8.7, 3.2 Hz, 1H)。 7.94 (s, 1H), 7.89-7.79 (m, 2H), 7.68 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=l.l, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (t, /=7.9 Hz, 1H), 7.04-6.93 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.64-5.51 (m, 2H), 5.09 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J=10.9 Hz, 1H), 3.94-3.79 (m, 4H), 3.63-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 9H), 2.63 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m； 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.12-1.95 (m, 5H), 1.90 (s, 3H), 1.83-1.7 i (m，1H), 1.64-1.53 (m, 1H)。 LCMS, [M+H]+ "·Η g (N g J _ CO 〇 个 o v炎 卜 A嘲人 cA硪3 Τ 2趨 ^ i-4 S ^ g rA硇瀹t ^ ®- || W 3 γ ^S。 减辦。。^谱竣 ^ 地一十 ^ tO 卜 1 163861.doc •610- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 91%* 91%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.91 (s, 1H), 7.88-7.79 (m, 2H), 7.68 (dd, 7=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, 7=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=SA Hz, 1H), 5.63-5.51 (m, 2H), 5.08 (d, /=13.4 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.30 (d, /=11.4 Hz, 1H), 3.95-3.78 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.63 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 2.30 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.13-1.93 (m, 8H), 1.91 (s, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.79-1.63 (m, 3H), 1.58 (dd，/=8.7, 3.2 Hz, 1H), 1.54-1.39 (m, 2H)。 7.89 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.67 (dd, J=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.63-5.49 (m, 2H), 4.51-4.34 (m, 3H), 3.95-3.80 (m, 2H), 3.56 (t, /=11.6 Hz, 1H), 2.96-2.74 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H)，2.29 (dd，/=10.9, 4.0 Hz, 1H), 2.05 (五重峰， /=6.4 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.89-1.61 (m, 4H)，1.54-1.36 (m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 780.2 740.2 ψ Λ / :¾ NH2 名稱 1 (5)-6-胺基-2-(3-氣-4-((4-(5-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基) 丁醯基)-4,5-二氫-2//·螺 [苯并[6][1，4]噁氮呼-3，1'-環丁烷]-9-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)-5-氟苯曱醯胺基) 己酸 4 色 A j ^ 2 砩 ‘ 3 3 t 潜 SA卜s字滷 卜 163861.doc •611 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 95%* 95%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.08-7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.22-6.80 (m, 4H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.56 (br. s„ 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.61 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, /=6.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.20-1.98 (m, 4H)。 8.03-7.95 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.41 (d, /=7.9 Hz, 1H), 7.23-6.79 (m, 4H), 6.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.56 (br. s„ 1H), 4.42 (br. s„ 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 3H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.31 (br. s., 1H), 2.17-1.99(m，4H)。 LCMS, [M+H]+ 667.2 685.2 X _ o ^ \ 必 hn~^c〇2H & 名稱 i ^ ^ a硪耸^:淫 5滅辦入饍 v ^ Λ ί ^ 禚硪3鲈砩 4 人$ —键 rA A硇二^叱 ά 3 k V >A 6_ , 碱砩3鲈，£ ®- a -r ^ rA _ 實例 m 794 163861.doc -612· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 v〇 ON 10.2分鐘，99.8% 9.6分鐘，99.8% 6.2分鐘，98.9% 7.7分鐘，99.0% 'H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04-7.94 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.66 (dd, /=9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.21-6.79 (m, 4H), 6.67 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.56 (br. s„ 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.14-3.99 (m, 5H), 3.75 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.18-1.96 (m，4H)。 _ 8.13 (br. s., 1H), 7.94-7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, /=9.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 7.21-6.89 (m, 4H), 6.77 (d, 7=7.0 Hz, 1H), 5.63 (d, /=1.1 Hz, 2H), 5.00-4.91 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.34 (br. s„ 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.16-4.00 (m, 4H), 3.07-2.85 (m, 2H), 2.34 (br. s., 1H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.29 (t, /=7.0 Hz, 3H)。 7.96 (s，1H), 7.88 (s，1H)，7.72 (s，1H)，7.61-7.51 (m, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.16-6.93 (m, 3H), ^.87-6.62 <m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.11-5.01 {m, 1H), 4.65-4.19 (m, 7H), 4.11 (br. s., 2H), 3.82-3.59 (m, 8H), 3.17 (dd, /=17.3, 4.3 Hz, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.73-2.58 (m, 4H), 2.56-2.43 (m, 7H), 2.36 (br. s·，1H)，2.28-2.02 (m, 4H)，1.74 (br. s.，4H)。 LCMS, [M+H]+ 寸 to 955.5 J 1 孓 〇 \ 士) Xo Q 0 练 ^ A 5 cn ®- A ^ ^71 ¢1^1 rii rii ^ ^ i @珠的 X O ^ Ύ mm 3械寸: ? ^ Ψ 4 x 9 y 7辦键 τ碎砩：£寺淫卜 ci碱械aέ g 0 ^ ^ T d 4 3 s 4 a ιΛ Ί~ ^ « 'ί4 < ώ '1 ® ^ ^ t ^ 53 δ- A ^ 〇 今…硪巨·ΐί粜兩 5 “燄S吞饍_ v； 163861.doc -613- 201247627
5plc-i : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : (分鐘），純度 I 10.4分鐘，98.4% 9.9分鐘，99.9% 9.7分鐘，98.2% 9.3 分鐘，98.5% 8.2分鐘，90.7% 8.1 分鐘，91.7% CO 1 〇 寸 1 8:16 (br. s„ 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.74 (dd, /=9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.22-6.90 (m, 4H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, /=1.3 Hz, 2H), 4.59 (br. s., 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 1H), 4.18-3.99 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.34 (br. s” 1H)，2.17-1.99 (m，4H)。 8.14 (br. s„ 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.70 (dd, /=9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.21-6.91 (m, 4H), 6.77 (d, /=7.3 Hz, 1H), 5.63 (d, /=1.1 Hz, 2H), 4.59 (br. s., 1H), 4.43 (br. s„ 2H), 4.34 (br. s„ 1H), 4.19-4.00 (m, 5H), 3.75 (br. s., 1H), 3.29 (s, 3H), 2.34 (br. s„ 1H), 2.17-1.99 (m, 4H)。 8.13 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=12.8 Hz, 2H), 7.69 (d, 1/=9.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.22-6.89 (m, 4H), 6.77 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 5.06 (ddd, J=7.7, 5.3, 2.6 Hz, 1H), 4.59 (br. s„ 1H), 4.43 (br. s., 2H), 4.39-3.99 (m, 6H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.58 (dd, 7=5.5, 2.4 Hz, 4H), 3.19-2.95 (m, 4H), 2.34 (br. s„ 1H), 2.19-1.98 (m, 4H)。 LCMS, [M+H]+ 1_ 693.3 748.3 877.4 i- N— 。人 °Ax 〇 名稱 1 嫿在味键 i ή ^ (N, ®~ T 二鍩寺dl <Λ ^ 械 t $ 寸i笆，丨 滅，$ 4 ‘械 &绪饍^ 7喊 二饍¢-叮二A X蝥缕寺S X避 A滅ί·4人剩 ν 〇减，…潜 4砩5 1 Si，丨避 實例 798 799 800 163861.doc -614- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 On ON 9.8 分鐘，97.9% 9.2分鐘，98.0% 8.6分鐘，99.7% 8.3 分鐘，99.6% *H NMR (400 MHz，Me〇D) δ 8.05-7.98 (m, 1H), 7.85 (d, J=10.9 Hz, 2H), 7.67 (dd, J=9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.21-6.78 (m，4H), 6.67 (d，J=7.9 Hz，1H)，5.56 (s, 2H)， 4.84 (s, 2H), 4.56 (br. s., 1H), 4.42 (br. s., 2H), 4.28 (br. s., 1H), 4.14-3.98 (m, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 2.31 (s，lH),2.19-1.99(m，4H)。 8.04-7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.18-6.57 (m, 5H), 5.50 (br. s., 2H), 4.62-4.41 (m, 2H), 4.31-4.02 (m, 4H), 3.87-3.52 (m, 4H), 2.75-2.43 (m，2H)，2.40-2.03 (m, 3H)。 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (t, /=1.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=9.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.25-6.89 (m, 4H), 6.79 (br. s„ 1H), 5.62 (d, J=1.3 Hz, 2H), 4.69-4.02 (m, 8H), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 2.66 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.42-2.04 (m，3H)。 LCMS, [M+H]+ CN Ό <N CN s 卜 〇 S 〇 \ u. 8 〇 V。古 各λ/ 镲 ^ ^ 4 Ψ ^ ‘ 4 4 qr 喊 gi ^ fi ^ 5 f s ^ ^ S饍5珠二殳 ®- As 1 S硪‘ Μ X蚪 v 〇 ! 4 ί 午碱3誠穴 A A硇艺字硪 V 〇 ^ ^ ^ ^ t ί 5 ^ “械' 4 )==! i 嫿 rA ¢- A ^ S- __ § S 〇〇 S 00 163861.doc -615- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 100%* 100%* c〇 1 tsf I i a 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, /=1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.26-6.82 (m, 4H), 6.70 (br. s., 1H), 5.58 (s, 2H), 4.65-4.21 (m, 4H), 4.12 (br. s„ 4H), 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J=6.7 Hz，2H)，2.40-2.08 (m，3H)。 7.94 (s, 1H), 7.88-7.74 (m, 2H), 7.62 (d, /=1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7J, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 2H), 6.92-6.76 (m, 3H), 5.61-5.50 (m, 3H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.45 (d, J=U.9 Hz, 1H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.61 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.36-2.24 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.78 (d, J=14.4 Hz，1H)。 7.92 (s, 2H), 7.87-7.76 (m, 3H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1Ή), 7.52 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 6.92-6.75 (m, 6H), 5.62-5.48 (m, 2H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.44 (d, J=11.9 Hz, 2H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.81 (t, J=6.4 Hz, 4H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 4H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.37-2.24 (m, 4H), 2.09-1.98 (m, 4H)，1.78 (d，J= 14.9 Hz, 2H)。 LCMS, [M+H]+ 721.1 687.1 723.0 5 八〜 Vx hm-^c〇2H 〇〇 hn-^s〇3H N-l/VV~~~i Ϋ F” 0 〇D 名稱 A 3 t辦 _賴 碱硪3Θ g rA 6- ^ t» B- X A硇$4 S城 1 1 1 1 (N Ό ON ¥ s t ^ m cn W 〇u α 键 ' 1 一 ^ £, Ϊ ^ ^ ί·4 Ϊ： 6-&械减人批 1 1 1 1 <N in crs ΐ ί ΐ S | m (N w cel. ^ 可砩硃f鐳 “碱蚪史®-&辦喊人ί*4 實例 804 s oo 〇〇
163861.doc •616· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 100%* 100% 8.03-7.95 (m, 2H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.19-6.94 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.04-2.86 (m, 2H), 1.97 (s，6H), 1.49-1.11 (m，6H)。 8.04-7.95 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, J=1 A Hz, 1H), 7.22-6.94 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.56 (sj 2H), 4.35-3.98 (m, 4H), 3.80-3.56 (m, 4H), 2.59 (t, /=6.4 Hz, 2H), 2.39-1.95 (m, 5H), 1.51-1.10 (m, 6H)。 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 1H), 7.54 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 7.01 (ddd, J=9.2, 7.7, 5.4 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.47 (d, J=12.4 Hz, 2H), 4.18-4.01 (m, 2H), 3.68-3.59 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.62 (t, 7=6.7 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.40-2.11 (m, 2H), 2.09-1.88 (m，2H), 1.79 (d，J= 14.4 Hz，1H)。 W NMR (400 MHz，MeOD) δ LCMS, [M+H]+ 749.2 715.2 705.0 n^so3h 〕 i f^^c\ ^^C〇2h ) A 尽A} 工丫 ¢/^ 名稱 1 ! 1 HL irTt 十" V ^ ^ Ιπώ ^ t ί A ^ ^ 一 15 i; S c, ¢- ^ S ^ ^ A Λ硇幺字嫿 ,ην. 〆丄、-tTT V ^ ^ ^ cA ^ ^ rA A硪幺#键 ^ ^ Λ 4 ^ ^ ^ ^ S rvT ri 竑 韶 實例 807 808 s oo 163861.doc -617- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 99%* 100%* 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (dd, /=9.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.91-6.83 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 4.52-4.27 (m, 2H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.63 (t, J=6J Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.40-2.21 (m, 5H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.79 (d, J=14.9 Hz, 1H)。 7.90 (s, 1H), 7.85-7.75 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.01 (m, 5H), 5.54 (s, 2H), 4.77 (d, J=\2.9 Hz, 1H), 4.45 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.81 (t, /=6.2 Hz, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.55-2.23 (m, 3H), 2.18-2.01 (m，2H)，1.79 (d，J= 14.9 Hz，1H)。 7.92 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.62 (d, /=1.5 Hz, 1Ή), 7.50 (dd, J=7A, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.02 (m, 5H), 5.63-5.43 (m, 2H), 4.80-4.74 (m, 1H), 4.45 (d, /=11.9 Hz, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.68-3.53 (m, 3H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.55-2.23 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H), 1.78 (d, /=14.9 Hz，1H)。 LCMS, [M+H]+ 701.1 773.0 737.0 1 1 5 hn^c〇2H Q F” 〇 ό〇 〇0 ό〇 名稱 哼饍二-—硪 v H ^ ^ PI! ^ ί·4 ^ As i 4 ^ 0 ^ T >έ Λ 4 a d。5铲硪 rA ^ rsT ^ ^ w，戈 v 0 ^ ^ _ d：剞甾 ώ h ^ a s碱 ^ A 5a i4 0 I- ^ cA，^二寺淫 X 4 S f 墙 o oo OO 812
163861.doc -618 - 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 100%* 100%* 98%* *H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1 8.02-7.92 (m, 1H), 7.87-7.75 (m, 2H), 7.61 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 1H), 7.21-6.88 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.71 (br. s., 1H), 4.40-3.55 (m, 5H), 3.08 (t, J=6A Hz, 2H), 2.40-1.98 (m, 5H) » 7.80 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.18 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, /=7.9 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.81-4.70 (m, 2H), 4.16 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.04-3.87 (m, 3H), 3.85-3.78 (m, 3H), 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 1H), 2.46 (dt, /=15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.06 (m，2H), 1.96 (s，3H)。 8.03-7.93 (m, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.64 (dd, /=9.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, /=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.19 (m, 1H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94-6.76 (m, 4H), 6.54 (dd, J=l.l, 1.2 Hz, 1H), 6.48-；6.38 (m, 2H), 5.61 (s3 ΊΆ), 4.96 (d5 7=11.9 Hz, 1H)3 4.51 (d, J=9.4 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.31 (d, J=9.9 hz，1H)，2.02 (s，3H), 1.91 (d,J=13.9 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 777.2 719.0 717.1 5 hn-^s〇3H Λ hn^s〇3H ό〇 Q- i V° A n, h ty^ ° 名稱 ώ ? ? j ^ (N ^ ^ ^ 了硪硪寸„ — 3 v K ^ J ^ 彳械辦'―1专谱 喊辦®if珠ίΐ； 6- 士 tO辦工械 S A 碱蚴蝙 2-(3-氣-4-((4-(1-(4-(3-氣-2-曱基苯氧基）丁醯基）-1，2,3,5-四氫苯并[6][1，4]噁 氮呼-6-基)-1片-吡唑-1-基) 甲基)-5-氟苯甲醯胺基）乙 坑靖酸 a人噼& & cA 5 4 _ g 娜— ώ ^ Λ 4 A &砩寸„堂硇 X ®- W 6- 實例 1 m οο 814 00 163861.doc •619- 201247627
pPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 100%* 100%* 100%* Ή NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.97 (s, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.65 (dd, J=9.7, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, /=7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.28-7.19 (m, 1H), 7.10 (d, J=1A Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 4H), 6.54 (dd, 1.2 Hz, 1H), 6.50-6.40 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.96 (d, J=12.4 Hz, 1H), 4.51 (d, /=8.9 Hz, 1H), 3.83 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.65 (t, /=10.2 Hz, 1H), 3.09 (t, 7=6.2 Hz, 2H), 2.94 (t, /=11.9 Hz, 1H), 2.31 (d, /=8.4 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H)，1.92 (4^/=12.9 Hz, 1H)。 7.79 (s, 1Η), 7.60 (d, J=1.5 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.38-7.27 (m, 2H), 7.19 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.88 (d, /=7.9 Hz, 1H), 6.70 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 2H), 4.15 (d, J=13.4 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.63 (t, J=6J Hz, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 3H), 2.47 (dt, J=15.6, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m，2H), 1.95 (s，3H)。 8.05-7.92 (m, 1Η), 7.87-7.73 (m, 2Η), 7.66-7.54 (m, 1Η), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.22-6.89 (m, 4H), 6.87-6.61 (m，1H), 5:62-5.48 (m，2H)，4.78-4.71 (m, 1H), 4.34-3.86 (m, 3H), 3.63 (t, J=6J Hz, 2H), 2.61 (t，J=6.7 Hz, 2H)，2.42-1.96 (m，5H)。 LCMS， [M+H]+ rn JO o S3 o Os 00 hn^s〇3H ό〇 V° Vyhn^C〇2H • N~N^ ^ Ϋ F”。 练 人带^ tO ,^ *7 ^ 4滅V? τ械 “械>Λ ? A翹 占砩't蝴蝥 X Β~ 3 运 4 ^ 6砩3 Ί•硪 X &- ^ ^ ^ ^ rn B- ^ 辦色专饍 ^ ίς B-tA B- tO A ^ X ^ l!^ ^ ^ VO 00 卜 00 00 00 163861.doc •620- 201247627 • · HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.9分鐘，97.2% 9.4分鐘，99.5% *H NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.12 (br. s„ 1H), 7.86 (d, J-5.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, /=9.8, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.22-6.68 (m, 5H), 5.61 (s, 2H), 4.69-4.49 (m, 2H), 4.47-4.25 (m, 2H), 4.21-3.93 (m, 3H), 3.73 (br. s., 1H), 2.94 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.37-1.81 (m, 7H), 1.79-1.44 (m，4H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 742.2 5 N—N^Tf" 名稱 δ ^ ^ S f c ¢- ri ^ Ϊ ^ 热 m ^ 1=1 绪 S ώ Ό i4 5 實例 ON oo 163861.doc 。墩令/朱裥11,1:??柩：墩令 sz/o 珠难s%001·^砌珠 * 缴φε_ <CQo/oool^o/oo 萊：P0S :靶賴：(vPHl 0/Os.o>)t、：^torls6 : eOI!-Mr«^:(vdH ο ,. , sa ffiwm .. 。墩φ/古砌ΙΓΙ :啭痗：墩令ιηΓΟ 埭雄 S。/。001婵砌球•墩令cn'alf < Η。/。001叫。/。0 :制璋：P0S :刼朗：(雄键toss 0I^)t、：^tos:s6 : s^葙涂：(竣键 tos日 01<«)^:驾〇56^: V要礙飨：屮窠ειζ/ι < δε 0VOXIT <ooIuHwsuldn^-sbov s51Eyvv :昶驷：幸漤t^Tr -621 - 201247627 表22中例示之化合物係遵循下文所述之一般方案使用平行分 析合成來製備。 在室溫下用3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基)-1//-吡唑_ι_基）甲基）苯曱酸、HATU及DIEA於DMF 中之預混合溶液處理胺隔夜。用曱醇淬滅反應且藉由製備型 HPLC純化’得到相應酿胺產物。 表22 〇
實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） (%) 820 (5)-4-胺基二 甲基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基)-1//-»比唑-1-基）曱基) 苯甲醯胺基)-4-側氧基丁酸 co2h o^nh2 638.1 1.72 100 821 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)·1，2,3,4-四氫喹淋-5-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯甲醯胺基) ’、ΝΗ s 595.3 2.07 100 丙酸 co2h __ 99.0 822 3-(3-氯苯基)-3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯基)-1，2,3，4-四 氫喹啉-5-基比唑小基）甲 基)苯甲醯胺基)丙酸 xo2h ’、今 Cl 705.1 1.73 16386l.doc .622- 201247627
實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 823 四唑-5-基）曱基)-3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯基)-l，2,3,4-四 氫喹啉-5-基 )-1//-吡唑-1-基)甲基)苯曱醯胺 N=N HN^ N Η 605.1 1.76 98.7 824 (5)-2-(3-((4-(1·(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-1-基）曱基)苯甲醯 胺基)戊二酸 r^^COzH 、co2h 6531 1.72 100 825 2-(#-環己基-3-((4-(1-(4-(2,3-二甲 基苯氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹 啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）甲基）苯 曱醯胺基)乙烷磺酸 s so3h 713.3 2.12 99.5 826 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 酿基)-1，2,3,4-四鼠啥淋-5·基)..1//-〇比唑-1-基）曱基)-尽(4-胺磺醯基 苯乙基)苯曱醯胺 ^^so2nh2 706.3 2.28 97.2 827 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥琳-5-基)-1//·吡唑-1-基）甲基)苯曱醯基)哌 咬-3-甲酸 635.3 2.32 99.5 828 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1开-°比唑-1-基）曱基)苯甲醯基)哌 啶-4-曱醯胺 O^Y° nh2 634.3 2.17 99.7 829 2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥嚇·_5-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)-#-曱基苯甲 醯胺基)乙烷績酸 s so3h 645.1 1.55 99.3 830 4-(2,3-二曱基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(3-(經曱基)哌啶-1-羰基)笨曱基)-1//-吡唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-1(2//)-基)丁-1-酮 OH V 621.1 1.94 99.0 831 4-(2,3-二曱基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(4-經基-4-苯基π底咬-1-叛基)苯曱 基比唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-l(2/f)-基)丁-1-酮 683.2 2.14 99.3 163861.doc •623 · 201247627 實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 : Rt(分鐘） 純度 (%) 832 (5)-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-3,3-二曱基丁酸 〆、入〇2h Η 637.1 2.10 99.5 833 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮唾咐基)-1//-。比唑-1-基）甲基)苯曱醯胺基)-2-氟丙酸 f^co2h Η 613.3 2.04 99.6 834 3- (3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮嗤琳-5-基)-1从。比唑-1-基)曱基)苯曱醯胺基)- 4- 乙基己酸 co2h 665.4 2.27 100 835 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-。比唑-1-基）甲基)-AK3-甲基異噁 唑-5-基)苯甲醯胺 夂Η A 604.3 2.46 98.4 836 4-(2,3-二甲基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(4-(羥曱基)哌啶-1-羰基)笨曱基)-1//-吡唑-4-基）-3,4-二氩喹啉-1(2/^)-基)丁-1-飼 621.3 2.35 100 837 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥嚇*-5-基)-1//-»比唑-1-基）甲基)苯甲醯基）氮 雜環丁烷-3-曱酸 N^co2h 607.2 2.11 96.9 838 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1 -基）曱基)-ΛΚ2-羥基苯曱 基)苯甲醯胺 ^NH OH 629.3 2.49 98.9 839 4-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁酿基)·1，2,3,4-四氮啥琳-5-基)-1//-。比唑-1-基）甲基)苯甲醯胺基) 環戊-2-烯甲酸 T V-co2h 633.3 2.32 98.7 840 (/?)-4-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-3-羥基丁酸 ΗΟ//υ^όο2η H 625.3 2.06 96.3 163861.doc •624· 201247627
實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 841 4-((3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧 基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-1-基)曱基)苯曱醯胺 基)甲基)-2,5-二曱基呋喃-3-甲酸 675.2 2.29 100 842 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥嚇·*5-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)-#-甲基苯甲 醯胺基)丙酸 S co2h 609.3 2.11 100 843 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥琳-5-基)-1//-吼唑-1-基)甲基)苯曱醯胺基)-4,4,4-三氟丁酸 cf3 co2h 663.2 2.18 100 844 3- (3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1从吼唑小基）甲基)苯曱醯胺基)_ 4- 苯基丁酸 .co2h 685.3 2.25 100 845 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基 °比唑-1-基）甲基)-#-(2-(从笨基胺 磺醯基)乙基)苯甲醯胺 八NH V HN 0 b 706.3 2.46 100 846 3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1私 吡唑-1-基）甲基)-ΛΚ3-羥基苯曱 基)苯甲醯胺 OH 629.1 1.92 95.1 847 (S)-2-(3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑·1·基）曱基)苯曱醯 胺基)-3-曱基丁酸 H c〇2H 623.2 2.03 100 848 (5)-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-。比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-3-苯基丙酸 co2h 671.2 2.10 99.3 163861.doc - 625 - 201247627 實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 849 (5>2-(3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基笨 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）甲基)苯曱醯 胺基)-4-(曱硫基)丁酸 co2h vs 655.1 2.01 100 850 (S)-6-胺基-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二 曱基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基)-1//-η比唑-μ基）甲基) 苯曱醯胺基)己酸 co2h Λ νη2 652.2 1.64 99.4 851 (2S，35)-2-(3-((4-(l-(4-(2,3-二曱基 苯氧基）丁醯基)-1，2,3，4-四氫喹 啉-5-基比唑-1-基）甲基）苯 曱醯胺基)-3-曱基戊酸 co2h Ά 637.2 2.11 100 852 (幻-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)_4_甲基戊酸 co2h Vx 637.2 2.11 100 853 (Λ)-1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯甲醯 基)吡咯啶-2-甲酸 co2h Μ 621.1 1.92 98.9 854 (5>2-(3-((4-(1-(4·(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)苯甲醯 胺基)戊酸 623.1 2.04 100 855 (5)-2-(3-((4·(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吼唑-1-基）甲基)苯甲醯 胺基)丁酸 ^^C02H 609.1 1.96 99.3 856 (5)-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基）甲基)苯曱醯 胺基)-3-( 朵-3-基)丙酸 co2h 710.2 1.71 100 857 (5>2-環己基-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四 氫喹啉-5-基)-1//-η比唑-1-基）甲 基)苯甲醯胺基)乙酸 co2h 663.2 2.21 99.5 163861.doc •626· 201247627
實例 名稱 R LCMS, [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 858 (i?)-3-(3-((4-(l-(4-(2,3-二曱基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1/ί-吡唑-1-基)曱基)苯曱醯 胺基)丁酸 Ά co2h 609.1 1.89 96.9 859 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)苯曱醯基)。比 咯啶-3-曱酸 co2h 621.1 1.85 98.4 860 (5)-3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-5-甲基己酸 .co2h 651.2 2.11 98.9 861 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四乳啥琳-5-基)-1//-。比唑-1-基）甲基)苯曱醯基)哌 啶-4-曱酸 ^^co2h 935.2 1.88 96.7 862 (5)-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基笨 氧基）丁酿基)-1，2,3,4-四鼠啥琳-5-基比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-2-苯基乙酸 vSb 657.2 2.07 100 863 (i?)-2-(3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1开-»比唑-1-基）曱基)苯甲醯 胺基)-3-苯基丙酸 co2h 971.1 2.10 100 864 (5)-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基)丁醯基)-1,2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡唑-1-基)曱基)苯曱醯 胺基)丙酸 co2h "V、 H 595.1 1.89 98.8 865 (5)-3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-1-基）曱基)苯甲醯 胺基)丁酸 co2h 609.1 1.89 97.7 866 (S)-l-(3-((4-(l-(4-(2,3-二甲基笨 氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-1-基)曱基)苯曱醯 基)吡咯啶-2-曱酸 co2h 621.2 1.92 98.4 I63861.doc -627· 201247627 實例 名稱 R LCMS, [Μ+Η]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 867 (5)-5-胺基-2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二 曱基苯氧基)丁醯基)-1，2,3,4-四氫 喹啉-5-基)-1//-吡唑小基）曱基) 苯曱醯胺基)-5-側氧基戊酸 co2h 〜V nh2 652.1 1.72 95.9 868 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基笨氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥咐^-5-基)-1//-吡唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)-3-苯基丙酸 ,5 co2h 671.2 1.69 100 869 (5)-4-(2,3-二曱基苯氧基)-1-(5-(1-(3-(3-羥基'比咯啶-1-羰基）苯甲 基)-1开-°比°坐-4-基)-3,4-二氮啥咕-1(2均-基)丁-1-酮 > OH 593.2 1.81 100 870 (1\2幻_2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基 笨氧基）丁酿基)-1，2,3,4-四氫喹 啉-5-基比唑-1-基）甲基）苯 曱醯胺基)環戊烷甲酸 NH ^y^CQ2H 635.2 1.62 100 871 2-((3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基笨氧 基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吼唑小基)曱基)笨甲醯胺 基)曱基)-2-乙基丁酸 C :ο2η 651.2 2.10 100 872 #-(1-(1尺-四唑-5-基）乙基)-3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基）丁醯 基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基)-1//-吡 唑-1-基)甲基)苯甲醯胺 N： Η =Ν 'ΝΗ C 619.2 1.59 93.2 873 1-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮喧咐^-5-基)-1//-吡唑-1-基）曱基）笨甲醯基)-1，2,5,6-四氫0比咬-3-甲酸 .co2h Γ 633.2 1.57 93.2 874 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧基) 丁醯基)-1，2,3,4-四氩喹啉-5-基)-1好-吡唑-1-基）甲基)苯甲醯胺基) 環己烷甲酸 ^ΝΗ ό 、(:ο2η 649.3 2.06 100 875 4-(2-(3-((4-(1-(4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁酿基)-1，2,3,4-四氮喧嚇·_5-基比唑-1-基)曱基)笨曱醯胺 基)乙基)苯甲酸 Η x^co2h 671.3 1.65 100 163861.doc •628· 201247627
實例 名稱 R LCMS， [M+H]+ HPLC-3 ： Rt(分鐘） 純度 (%) 876 3-(3-((4-(1-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基)-1，2,3,4-四氮啥嚇>-5-基)-1//-«比唑-1-基)甲基)苯曱醯胺基)-5-曱基己酸 .co2h 651.3 1.74 100 877 (i?)-2-(3-((4-(l-(4-(2,3-二曱基苯 氧基）丁醯基)-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基比唑-1-基）曱基)苯曱醯 胺基)-3,3-二甲基丁酸 637.2 2.19 100 表23中例示之化合物以類似於實例326之方式製備。 163861.doc -629· 201247627
m CN
Rt(分鐘），I )LC-2 : ’純度 I > 98.6% ’99.1% HPLC-1 ： 純度；HI Rt(分鐘） 10.5分鐘 10.0分鐘 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.87 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51-7.38 (m, 2H), 7.21-7.08 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 6.73 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, /=7.4 Hz, 1H), 5.51-5.39 (m, 2H), 5.24-4.77 (m, 1H), 4.24 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.96 (br. s., IB), 3.88 (br. s., 1H), 2.85-2.69 (m, 2H), 2.61 (br. s., 1H), 2.30-1.97 (m, 8H), 1.90 (br. s., 3H), 1.81-1.61 (m, 1H), 0.95 (d, /=5.5 Hz, 1H)，0.58 (br. s·，1H)。 LCMS, [M+H]+ CO On Pi -X-Y d、h j〇 rn T ^ ^ 3 ®- -Γ « f ^ vM 2醏史g rii艺卜顽从4 實例 878
163861.doc -630· 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 7.5 分鐘，95.9% 7.5 分鐘，99.8% 7.4分鐘，95.5% 7.4 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39 (t, J=l.l Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16 (br. s„ 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (t, J=7.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J=12 Hz, 1H), 6.61 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.57-5.36 (m, 2H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.95 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.84-2.68 (m, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.24-2.06 (m, 6H), 2.01 (br. s„ 1H), 1.89 (br. s„ 3H), 1.70 (br. s_，1H), 0.95 (br. s., 1H)，0.56 (br. s·, 1H)。 b.81 (t, /=6.9 Hz, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 6.72 (d, /=6.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J=6.9 Hz, 1H), 5.55-5.39 (m, 2H)，5.08-5.01 (m，1H)，3.95 (br. s” 1H)，3.86 (br. s·， 1H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.61 (br. s„ 1H), 2.17-2.04 (m. 6H), 2.01 (s, 1H), 1.89 (br. s„ 3H), 1.71 (br. s., 1H), 0.94 (br. s., 1H), 0.56 (br. s.，1H)。 LCMS, [M+H]+ 651.4 1 651.4 Pd α> <υ -X-Y <^c〇2H co2h Vnh rc〇2H co2h 名稱 $蚪〆么刮雄 ^ ^ ®- 3 S硇0誉砩卜 (5)-2-(3-((4-((1 ai?,7b5)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-l//-環丙并[c]喹 琳-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱基）苯曱醯胺基) 丁二酸 實例 879 880 163861.doc -631 - 201247627 pPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 13.7分鐘，98.1% 12.7分鐘，99.2% 10.6分鐘，99.1% 10.2 分鐘，100% c〇 Ο Ρ a s ο i 7.72-7.67 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.17 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (t, 7=7.8 Hz, 1H), 6.95 (br. s„ 1H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H)，6.64 (d，/=7.7 Hz，1H)， 5.36 (s，2H)，4.30 (s，2H)，4.23 (q，J=7.2 Hz, 2H)， 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 2.58 (br. s„ 1H), 2.28-2.06 (m, 7H), 2.01-1.88 (m, 3H), 1.71 (d，J=5.0 Hz，1H)，1.30 (t，J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (t, /=7.2 Hz, 3H), 1.02-0.90 (m, 1H), 0.68-0.37 (m, 1H) » 7.78 (s, 1H), 7.62 (br. s., 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.36 (br. s„ 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.17 (br. s„ 1H), 7.14-7.09 (m, 1H)，6.99 (br. s·，2H)，6.72 (d，J=6.3 Hz， 1H), 6.62 (br. s., 1H), 5.44 (s, 2H), 4.29 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.95 (br. s., 1H), 3.86 (br. s., 1H), 2.77 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.62 (br. s., 1H), 2.29-1.97 (m, 7H), 1.90 (br. s„ 3H), 1.72 (br. s., 1H), 0.97 (br. s., 1Ή), 0.57 {-br. s., 1H) ° LCMS, [Μ+Η]+ o 5S V (U s Et02C W 、E, o 〇x〇xo y 锥 2,2’-(3-((4-((la/?，7b5)-3-(4-(2,3-二曱基笨氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基)曱基)苯甲醯基氮二 基)二乙酸二乙酯 g S Ξ ^ ^ 2®-A® ί y 4 t ^ ^ ri X 0 ^ 4 (Η 00 〇〇 s 00 163861.doc -632· 201247627 • · HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.4 分鐘，99.2% 10.9分鐘，98.4% 7.5 分鐘，97.3% 7.3 分鐘，99.4% 8.9分鐘，98.9% 8.7 分鐘，100% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83-7.71 (m, 3H), 7.58 (br. s., 1H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 1H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.45 (d, 7=3.3 Hz, 2H), 5.05 (d, /=7.7 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.87 (br. s., 1H), 3.79 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.04 (d, /=16.2 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.64 (br. s„ 1H), 2.25-2.07 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.89 (br. s„ 3H), 1.73 (br. s.，1H)，0.96 (br. s·，1H), 0.58 (br. s·，1H)。 8.39 (t, J=5.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.15 (br. s., 1H), 7.10-6.99 (m, 2H), 6.90 (t, /=7.8 Hz，1H), 6.62 (d，/=7.4 Hz，2H)，5.36 (d，>1.4 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.78-3.66 (m, 2H), 3.62 (tt, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.11-1.98 (m, 5H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.79-1.62 (m, 6H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.48-1.34 (m, 3H), 1.30-1.23 (m5 1H), 0.90-0.76 (m，]H)，0.33 (br. s·，1H)。 8.10-8.02 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (td, /=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.20 (br. s„ 2H), 3.78-3.66 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.45-2.39 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.89-1.80 (m，2H)。 LCMS, [M+H]+ 665.4 663.5 695.5 <υ 0> 0> -X-Y 0 Jr-NH Tc〇2Me ~ co2h X 04 δ co2h 名稱 (5)-3-(3-((4-((la/?,7b5)- 3- (4-(2,3-二甲基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-1W-環丙并[c]喧 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱基)苯曱醯胺基)- 4- 曱氧基-4-側氧基丁 酸 l-(3-((4-((lai?,7b5)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧基) 丁酿基）-1 a，2,3,7b-四 氫-1/Γ-環丙并M喹啉· 7-基)-1//-吡唑-1-基）曱 基）苯甲醯基)-4-羥基 。底啶-4-曱酸 <城人蛛$ 你 2 s_硇$又蚪硪 νΛ h ^ 2 ®-) 〇 3 ^ S举：吖 2合1^ ri味令辑 實例 00 00 884 885 163861.doc -633 - 201247627
® .· (N 〔）.· hJ ^ ^ 7.9分鐘，98.1% 9.1 分鐘，98.1% 7.9分鐘，96.8% 9.1 分鐘，97.6% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.35 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.59 (d, /=11.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, /=6.6, 5.0 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.01 (td, /=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.54 (q, J=4.8 Hz, 1H)。 8.35 (br. s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82-7.78 (m, 1H), 7.69 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18-7.09 (m, 3H), 6.98 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, /=7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.59 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.07 (dd, 7=6.6, 5.0 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.86-1.75 (m, 1H), 1.01 (td, 7=8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.54 (q, J=4.8 Hz, 1H) 〇 LCMS, [M+H]+ 622.3 622.3 (U (ύ -X-Y /4~NVH2 ^~V J co2h /^NVH2 co2h 名稱 ^ ^ tt; A ^ ? '1 谱 δ cA 卜减 ^ d A €械苎€字饍 (i?)-2-胺基-3-(3-((4-((la/?，7b5)-3-(4-(2,3·二 曱基笨氧基）丁酿基)-1^2,3,71)-四氫- I//-環 丙并Μ喹啉-7-基)-1//-'比唑-1·基）曱基）笨甲 醯胺基)丙酸 實例 886 887 163861.doc -634- 201247627 §·. <C； <N 5 ^ ^ ..Oh " r \ · - g铡Φ 衮5 11.0分鐘，98.4% 10.1 分鐘，98.4% 11.5 分鐘，98.5% 10.5 分鐘，98.8% NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (s, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.12 (dt, 7=15.5, 7.5 Hz, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, /=7.2 Hz, 1H), 6.11 (t, /=6.6 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 2H), 5.08-5.01 (m, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.92-3.79 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.82-2.68 (m, 2H), 2.58 (br. s„ 1H), 2.25-2.08 (m, 5H), 2.06-1.98 (m, 3H), 1.91 (br. s., 2H), 1.76-1.64 (m, 1H), 0.98-0.90 (m, 1H), 0.57 (br. s_，1H)。 8.09 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.20-7.06 (m, 2H), 7.04-6.86 (m, 2H), 6.73 (d, 7=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 6.10 (t, J=6.9 Hz, 1H), 5.49-5.34 (m, 2H), 5.06-5.00 (m, 1H), 3.97 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.92-3.78 (m, 2H), 3.66 (ddd, /=13.8, 6.6, 3.3 Hz, 1H), 2.83-2.68 (m, 2H), 2.57 (br. s„ 1H), 2.34 (tt, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.26-2.08 (m, 5H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.92 (br. s., 3H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.05-0.79 (m, 6H), 0.56 (br. s” 1H)。 LCMS, [M+H]+ CO 〇 卜 g Pi α> s (U s >< 1 o 练 (5)-2-(3-((4-((1 ai?,7b5)-3-(4-(2,3-二曱基苯氧 基）丁醯基)-la,2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基)苯曱醯胺基)-3-(曱基磺醯胺基)丙酸 键g蚪〆Ξ寺银 1 ® i ’·丨辦哼又械 艺ώ ci谱与辦辦 00 00 00 ON 00 00 163861.doc -635 - 201247627 A 墩_· Φ tN d铡令 sSs 7.7分鐘，98.3% 9.1 分鐘，99.2% 12.1 分鐘，95.0% 10.9分鐘，95.0% 12.4分鐘，98.2% 11.1 分鐘，98.3% ru NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (br. s., 1H), 8.10 (br. s., 2H), 7.83 (br. s., 1H), 7.74-7.57 (m, 3H), 7.25-7.14 (m, 2H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.95 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.69 (br. s., 1H), 6.59 (br. s., 1H), 5.29 (br. s., 2H), 4.85 (br. s., 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.36 (br. s„ 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.54 (br. s., 1H), 2.26-2.03 (m, 6H), 2.02-1.80 (m, 4H), 1.63 (br. s., 1H), 0.96-0.80 (m, 2H)，0.51 (br. s·，1H)。 7.77 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 6.76-6.67 (m, 2H), 6.63 (d, J=7J Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.74-4.67 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 3.97 (d, J=4.1 Hz, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 6H), 1.92 (br. s., 3H), 1.71 (d, 7=5.5 Hz, 1H)，0.97-0.89 (m，1H)，0.58 (br. s.，1H)。 ^.89 (s, 1H), 7.83 (d, J=l.l Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47-7.37 (m, 3Ή), 7.1«-7.08 (m, 2H), 7.04-6.91 (m, 2H), 6.73 (d, J=1 A Hz, 1H), 6.63 (d, /=8.0 Hz, 1H), 5.50-5.34 (m, 2H), 4.89 (td, J=1 A, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 1H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.68-2.50 (m, 3H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.91 (br. s„ 3H), 1.71 (d, J-5.0 Hz, 1H), 1.44-1.36 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.57 (br. s.，1H)。 LCMS, [M+H]+ 622.3 619.2 667.3 i 1 1 Ρί 0> 0> V -X-Y 1 fM 〇X； °Pl w〆 名稱 (5)-3-胺基-2-(3-((4-((lai?，7b5)-3-(4-(2,3-二 曱基笨氧基）丁醯基)-1^2,3/71)-四氫-1//-環 丙并Μ喹啉-7-基)-1//· 比唑-1-基）甲基）苯曱 醯胺基)丙酸 3-((4-(( la/?，7b5>3-(4-(2,3-二甲基苯氧基)丁 醯基)-1^2,3,7b-四氫· li/-環丙并[c]喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）曱 基)-ΛΚ(5)-2-側氧基四 氫呋喃-3-基)苯曱醯胺 (5)-2-(3-((4-((1 a/?,7b5> ；3-(4-(2,3·二甲基笨氧 基）丁醯基)-1^2,3，7b-四氫-1//-環丙并[c]喧 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基)苯甲醯胺基)-4-(甲硫基)丁酸 實例 890 ON 00 892 163861.doc -636- 201247627
HPLC-l ·· Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.3 分鐘，99.5% 9.7分鐘，99.1% 10.5分鐘，99.6% 9.8分鐘，99.8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42 (t, /=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 1H), 7.03-6.92 (m, 2H), 6.73 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.88 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.45 (br. s., 1H), 3.96 (br. s„ 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.61-3.52 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.57 (br. s., 1H), 2.45 (ddd，J=13.5, 8.6, 4.5 Hz，1H)，2.33-2.25 (m, 1H), 2.24-2.05 (m, 8H), 1.92 (br. s.，3H)，1.70 (br. s_，1H)， 0.98-0.90 (m，1H)，0.57 (br. s·，1H)。 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.15 (br. s., 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.90 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 3.85 (br. s., 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.65 (d, /=14.3 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 5H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.82-1.60 (m，6H), 0.92-0.74 (m, 1H), 0.32 (br. s·, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 649.3 637.2 s -X-Y ho2c o 名稱 (25,4i?)-l-(3-((4-((la/?, 7b5)-3-(4-(2,3-二曱基 苯氧基）丁醯基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環 丙并[c]喹啉-7-基)-1//-»比唑-1-基）曱基）苯甲 醯基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸 (5)-2-(3-((4-((lai?,7b5)- 3- (4-(2,3-二曱基笨氧 基）丁醢基)-la，2,3,7b-:四氫-l/ί-環丙并[c]啥 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基)苯甲醯胺基)- 4- 羥基丁酸 實例 m 〇\ 00 I 163861.doc •637- 201247627 HPLC-l ： Rt(分鐘），1 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 1 11.0分鐘，99.6% 10.2分鐘，99.5% 12.3 分鐘，98.8% 11.2分鐘，98.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.37 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.54-5.35 (m, 2H), 5.18-4.92 (m, lii), 4.86 (td, J=7.9, 5.1 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.58 (br. s., 1H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 5H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.92 (br. s., 3H), 1.73 (br. s., 1H), 0.96 (d, ·7=6·1 Hz, 1H), 0.59 (br. s.，1H)。 7.71 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.97-6.90 (m, 2H), 6.68 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.28-4.21 (m, 2H), 4.21-4.14 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.01 (dt, /=9.1, 4.8 Hz, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 3H), 2.01 (br. s., 3H), 1.73-1.61 (m, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.27-1.21 (m, 3H), 0.87 (br. s„ 1H), 0.47 (br. s., 1H)。 LCMS， [M+H]+ 699.2 727.5 S -X-Y ol- Et02C W 名稱 w ^ ft- t V rA ^ 1¾ ^ S X硇0苦硪了 2,2'-(3-((4-((la/?,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基笨氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喧 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基)曱基)苯曱醯基氮二 基)二乙酸二乙酯 V： ΘΟ Os 00
163861.doc -638- 201247627 HPLC_1 : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 11.4分鐘，99.1% 10.5 分鐘，99.4% 11.4分鐘，99.4% 10.5 分鐘，99.7% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.79 (s, 1H), 7.74 (dt, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.i Hz, 1H), 7.20 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.15-7.09 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.01 (dt, /=9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (dd, J=17.3, 4.1 Hz, 1H), 3.01-2.94 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 3H), 2.01 (br. s., 3H), 1.70 (br. s., 1H), 0.86 (br. s.，1H)，0.47 (br· s·，1H)。 7.80 (s, 1H), 7.74 (dt, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.25 (d, J=8.2 Hz, 1H)，7.20 (d, J=7.1 Hz，1H), 7.16-7.09 (m，1H)， 7.06-6.99 (m，1H)，6.97-6.90 (m，2H)，6.67 (d，/=8.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.62 (d, J=7.1 Hz, 1H), 2.09 (br. s„ 3H), 2.01 (br. s., 3H), 1.70 (br. s., 1H), 0.86 (br. s., 1H), 0.46 (br_ s” 1H)。 LCMS, [M+H]+ 699.5 699.5 Pd -X-Y Vnh •μγΌ 卜〇2Me C〇2Me Vnh rc〇zMe COjMe 名稱 (i?)-2-(3-((4-((lai?,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四風-1 //-壞丙弁[c]哇 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲醢胺基) 丁二酸二甲酯 (5)-2-(3-((4-((1 a/?，7hS)-6-(4-(3-氯-2-甲基苯氧 基）丁醯基)-la,2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]嗤 -7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基）苯甲醯胺基) 丁二酸二甲酯 實例 00 898 16386I.doc -639 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘），I 純度；HPLC-2 : &(分鐘），純度 1 11.4分鐘，99.7% 10.6分鐘，99.7% 9.5 分鐘，96.8% 9.0分鐘，96.7% 9.6分鐘，99.5% 9.0分鐘，98.8% ! i ο 1 養 ζ X 7.82 (s, 1H), 7.76 (dt, J=7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.93 (d, /=7.7 Hz, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.81时，*/=7.7,4.91^，1印，4.04-3.96(111，111)，3.92-3.84 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.62 (dd, J=15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.58-2.38 (m, 3H), 2.33 (dtd, 7=14.3, 7.1, 4.9 Hz, 1H), 2.20-2.06 (m, 4H), 2.03-1.96 (m, 3H), 1.69 (br. s., 1H), 0.90-0.80 (m，1H), 0.47 (br. s·，1H)。 7.76 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 7.48-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J=\.6 Hz, 1H), 7.16 (br. s„ 1H), 7.13-7.06 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 2H), 5.06-4.88 (m, 1H), 4.24 (br. s., 2H), 4.07 (br. s.5 2H), 3.95 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 1H), 2.83-2.57 (m, 3H), 2.13 (br. s„ 3H), 1.93 (br. s., 3H), 1.65 (br. s., 1H), 0.84 (br. s., 1H)，0.41 (br. s_, 1H)。 η · »> f\ »> r» »\ .¾ ^ ^ ^ I-^ JO) tS ^ yp ffi ^ (N Ό K <n uS cn γλ *-h LCMS, [M+H]+ 713.5 _I 671.3 671.3 1 h U Vnh /^c〇2Me Me02C Ο §〇xo y Vnh <^C°2H co2h 练 (5)-2-(3-((4-((1 a^,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四鼠-1//-¾丙并[c]喧 啉-7-基）-1//-吡唑-1-基）曱基)苯甲醯胺基) 戊二酸二曱酯 (^ X) ri \\ 坌械S s 4 $ ^ ^ A® ίς £ 3 S砩0学硪硪 (i?)-2-(3-((4-((lai?,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b」 四氫-1//-環丙并Μ啥 啉-7-基）-17/-吡唑-1-基）曱基)苯甲醯胺基) 丁二酸 〇\ ON 00 Ο 163861.doc •640· 201247627 • · HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 9.6 分鐘，99.1% 9.0分鐘，98.6% 9.6分鐘，99.7% 9.1 分鐘，98.6% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1 7.88 (br. s„ 1H), 7.82-7.69 (m, 3H), 7.65 (br. s., 1H), 7.41-7.28 (m, 2H), 7.20-7.08 (m, 2H), 7.04-6.93 (mj 2H), 6.89 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.43 (br. s„ 3H), 5.00 (br. s., 2H), 3.96 (br. s., 1H), 3.84 (br. s„ 1H), 3.09-2.89 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.13 (br. s.5 2H), 1.93 (br. s.5 3H)5 1.66 (br. s.5 1H)，0.83 (br· s·，1H)，0.41 (br. s·，1H)。 7.93-7.59 (m, 4H), 7.44-7.30 (m, 2H), 7.19-7.06 (m, 2H), 7.05-6.81 (m, 3H), 6.64 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 2H), 4.70 (br. s., 1H), 3.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 2.68 (d, J=18.7 Hz, 3H), 2.45 (br. s., 2H), 2.33-2.05 (m, 4H), 1.94 (br. s., 3H), 1.65 (br. s., 1H)，0.82 (br. s.，1H), 0.41 (br. s_, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 1 671,3 ! i i 685.3 -Χ-Υ 1 1 1 1 <^c〇2H co2h Vnh -^rQ f c〇2H ho2c 名稱 (5)-2-(3-((4-((la/?,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并Μ啥 嚇 -7-基）-1·ίί~ °比 α坐-1-基）甲基）苯甲醯胺基) 丁二酸 (5)-2-(3-((4-((1 a/?,7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯氧 基）丁醯基)-la，2,3,7b-四氫-li/-環丙并Μ喹 琳-7-基）-1//-吡唑-1-基）甲基)苯曱醯胺基) 戊二酸 902 903 I63861.doc -641 - 。準鉍^柃W08 ί杏驷矣萃戥^龚^^》哏苳-9-寸^< 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.1 分鐘，93.2% 9.4分鐘，94.6% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.60 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.18-6.98 (m, 5H), 6.90 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.73 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=l.l Hz, 2H), 6.11 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.74 - 2.50 (br. s., 2H), 2.17 (®, J=\4：9, 4.4 Hz, 1Ή), 2.10-1.9? (m, 150 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.81-1.61 (m, 5H), 1.48-1.33 (m, 2H)，0.92-0.77 (m，1H), 0.33 (br. s” 1H)。 LCMS, [M+H]+ 696.4 (U Γ O hc?V^ H〇' co2h 名稱 2；辦5皆1 地 ττ Ιϊϊ ^ v'l Μ V CO As ^ ^ ^ cn (N ί： -fl 1 盟有 G 辦滅辦械綦 實例 904
163861.doc -642- 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 10.2分鐘，95.0% 9.4分鐘，95.0% 11.0分鐘，96.2% 10.2分鐘，94.3% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.90 (t, /=7.8 Hz, 1H), 6.77-6.69 (m, 1H), 6.63 (d, 7=7.4 Hz, 2H), 6.28 (br. s., 1H), 5.23 (s, 2H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.65 (d, 7=15.1 Hz, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.14 (dd, /=14.9, 4.4 Hz, 1H), 2.09-1.95 (m, 5H), 1.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.81-1.57 (m, 5H), 1.53-1.44 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37-1.28 (m, 2H), 0.91-0.78 (m, 1H), 0.33 (br. s” 1H)。 7.69 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (br. s., 1H), 6.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.28 (dd, J=8.8, 3.9 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 2.83-2.67 (m, 2H), 2.63-2.46 (m, 1H), 2.27-2.15 (m, 5H), 2.11 (br. s., 2H), 2.07-1.97 (m, BH), 1.93 (br. s., 3H), 1.88 (br. s„ 1H), 1.70 (d, J=5.2 Hz, 1H)，0.98-0.88 (m, 1H)，0.57 (br. s·，1H)。 LCMS, [M+H]+ 732.1 [M+Na]+ 634.3 0> ,0 、HN' OH 、co2h 〇=0 V 名稱 (3/?,5i?)-7-(3-(3-((4-((la/?, 7b5>3-(4-(2,3-二曱基苯氧 基）丁醯基）-la，2,3,7b-四 氫-1//-環丙并Μ喹啉-7-基)-1//-°比唑-1-基）甲基)苯 基)脲基)-3,5-二羥基庚醆 鈉鹽 rA六味二革 X ®- ct f ^ 二|丨苎S硇® if 實例 905 906 163861.doc -643 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : \ Rt(分鐘），純度 10.6分鐘，98.6% ' 10.0分鐘，98.6% 1 Φ V 2 3 寸-、、寸 2 ® ^ co § U N i ο I Ζ 8.96 (br. s„ 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.35 (d, /=1.4 Hz, 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.90 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1A Hz, 1H), 6.63 (d, /=7.7 Hz, 2H), 6.44 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.85 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 1H), 3.54 (dt, J=8.0, 4.1 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.64 (br. s., 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.90 (d, /=5.8 Hz, 3H), 1.74 (br. s., 3H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.62-1.53 (m, 1H), 0.91-0.77 (m, 1H), 0.33 (br. s., 1H)。* 7.89 (d, /=4.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J=l.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=\.7 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 10H), 6.98 (t, /=8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J=1A Hz, 1H), 6.78 (d, J=1A Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.59 (d, J=12.9 Hz, 2H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.12 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.05-3.89 (m, 6H), 3.49 (dd, J=10.6, 3.4 Hz, 1H), 3.41 (dd, J=11.3, 4.1 Hz, 1H), 3.27-3.18 (m, 2H), 2.98 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.86 (br. s„ 5H), 2.71 (dt, /=15.8, 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, llHl 2.07-2.01 (m, 3H), 2.00-1.96 (m, 6H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.03 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 2H), 0.52 (q, /=4.7 Hz，2H)。* LCMS, [M+H]+ 652.3 664.3 Pi V 1/ °r" y0 ^Λν°〇2Η HO 名稱 ^ ^ X h c Ξ ^ ^ d a ? ^ 4 ^ X S S嫿蛘字硪 ,Λ l· ίς ίς ¢- ®- VcA X 会U硪《寺硇 卜 908 1 163861.doc • 644- 201247627
HPLC-l : Rt(分鐘）’ 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 8.0分鐘，97.0% 9.3 分鐘，98.1% 7.8分鐘，98.3% 9.2分鐘，96.3% NA 8.9分鐘，97.8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (br. s., 3H), 7.72 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.16-7.03 (m, 3H), 6.97 (br. s., 3H), 6.80-6.65 (m, 3H), 6.60 (br. s., 2H), 5.26 (br. s., 2H), 3.93 (br. s., 2H), 3.85 (br. s„ 2H), 3.70 (br. s., 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.75 (br. s., 2H), 2.64-2.49 (m, 1H), 2.26-2.03 (m, 5H), 1.97 (br. s., 1H), 1.89 (br. s., 3H), 1.73-1.57 (m, 1H)，1.00-0.84 (m，1H)，0.54 (br. s.，1H)。 8.78 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 5H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.80 (d, /=7.3 Hz, 1H), 6.37 (br. s., 1H), 5.32 (s, 2H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.84 (s., 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.10 (br. s., 1H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.75 (br. s., 1H), 0.89 (br. s., 1H)，0.36 (br. s·，1H)。* LCMS, [M+H]+ 637.3 637.3 664.2 Pi 0> <υ 〇VA 15 〇Υ論 Xo rs 0yi 键 s ^ ^ S S、丨蝴蛘在皆 rA Ϊ卜二硪蚪 'W _ ^ ^ - 心？ A 淫它碱S3疰 生S S 5珠令肊 (¾ iiRf 0 rl- $4 〇械石is ¥ ¢- κ π，戀 ^ '1 m · « ^ Η ^ cs 4 ΐ 1 又兄二7又叟 SH兰兰留 3举娜5 , X味—越 άά硪 ve ‘ i· S 〇 H 163861.doc -645 - 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : 分鐘），純度 11.2分鐘，96.6% 8.8分鐘，94.8% 1 11.6分鐘，98.0% 10.7分鐘，98.0% 11.5 分鐘，98.8% 10.6分鐘，96.8% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34-7.14 (m, 5H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.76 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.72 (br. s„ 1H), 0·80 (br. s·，1H)，0.38-0.28 (m, 1H)。** 7.70 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (br. s., 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 6.61 (br. s., 1H), 5.39 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.14 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.90 (br. s., 1H), 3.52 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 2H), 2.01 (br. s., 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.87 (br. s., 1H)，0.47 (br. s.，1H)。 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (br. s., 1H), 7.26-7.16 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.55 (t, J=5.2 Hz, 1H), iL34-又27 (m，2H)5 5.21 (t，/=4.9 Hz, 2H), 4.25-4.17 (m, 2H), 4.03 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.61 (dd, J=15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.21-2.13 (m, 2H), 2.01 (br. s., 3H), 1.31-1.25 (m, 3H), 0.87 (br. s„ 1H), 0_47 (br. s.，1H)。 LCMS, [M+H]+ 678.3 670.4 656.4 >r 1- Q HN-^ Vs〇3H Ό 、HN^ VC〇2b Q C02Et 1 名稱 ^ 0 ^ s砩g奢娜S s®- 又味—鍵 X ά 4 π 寺 t〇 ΓΛ H ti； ίς ^ δ硪g #砩 4 ®- rX； ^ ^ ^ A减又味—智 « %iui ^ S ®- K t1 ?； ,3m ^碱A昧―毽 S ά硪€令〇 實例 912 m 914 163861.doc -646· 201247627 Φ q甸 ^㈣φ &迓s 11.8分鐘，95.0% ' 10.7分鐘，95.3% NA NA 9.3 分鐘，91.6% 9.2分鐘，90.8% 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (br. s„ 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.96-6.83 (m, 3H), 6.67 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.16 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.12 (m, 4H), 4.04-3.78 (m, 2H), 3.36-3.06 (m, 4H), 2.85-2.53 (m, 2H), 2.37 (td, J=7.0, 4.7 Hz, 3H), 2.24-2.08 (m, 1H), 2.00 (br. s., 1H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 5H), 0.86 (br. s.，1H)，0.46 (br. s·，1H)。 8.11-7.99 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H)，7.20-7.05 (m, 3H)，7.04-6.96 (m，1H), 6.95」 6.85 (m, 2H), 6.79 (br. s., 1H), 6.64 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 4.08-3.54 (m, 4H), 2.84-2.65 (m, 4H), 2.14 (br. s„ 2H), 2.05-1.87 (m, 3H), 1.63 (br. s., 1H), 0.81 (br. s·, IH), 0.41 (br. s·，1H)。 7.92 (br. s., 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30 (d, /=7.7 Hz, 1H), 7.24-7.07 (m, 2H), 7.06-6.84 (m, 3H), 6.66 (d, J=l.l Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.01 (br. s., 1H), 4.09-3.77 (m, 2H), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.92-2.40 (m, 4H), 2.30-1.85 (m, 4H), 1.69 (br. s., 1H), 0.98-0.76 (m, 1H), 0.57-0.30 (m，1H)。 8.36 (br. s., 1H), 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.24-7.11 (m, 4H), 7.10-6.88 (m, 3H), 6.67 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.50-5.39 (s, 2H), 4.05 -3.77 (m, 2H), 3.77 -3.27 (m, 5H), 2.84-2.57 (m, 3H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.07-1.84 (m, 4H), 1.70 (br. s„ 1H)，0.84 (br. s·，1H)，0.44 (br. s·，1H)。 LCMS, [M+H]+ 684.5 628.3 _ 642.4 1 656.4 i i 1 1 1 Pi >： o C02Et 〇 、HN、 co2h Ό 、HN-^ 、co2h 1 o 1 ^ HN— co2h 名稱 S4 #莩硪 s ®- ^ 6 ¥ A味7韶 4 G, ^ h 2-(3-(3-((4-((la^,7b5)-3-(4-(3-氯-2-曱基苯氧基)丁醯 基)-la,2,3,7b-四氫-l/ί-環 丙并[c]喧琳-7-基)-1// °比 。坐-1-基）曱基）苯基)脲基) 乙酸 rA Η ίς 1¾ 脱芝 ^ ΐ4 0 ^ ί 4 &- ^ A ca硇®寺叱 λ l· ^ 5 4 ®- ΓΛ ^ ^ X,工味—毽 實例 Os 916 卜 Τ-Η CT\ 00 〇： 163861.doc -647- 201247627 kPLC-l : Rt(分鐘)， 純度；HPLC-2 : j Rt(分鐘），純度 9.9 分鐘，100% ' 9.0分鐘，98.6% 10.7分鐘，98.2% 9.7分鐘，98.4% 10.5 分鐘，98.2% 9.5分鐘，96.5% Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71-7.60 (br., s, 1H), 7.59-7.46 (br., s, 1H), 7.43-7.20 (m, 1H), 7.17-6.96 (m, 4H), 6.97-6.69 (m, 4H), 6.57 (d, /=7.1 Hz, 1H), 5.24 (br. s„ 2H), 5.05-4.10 (m, 4H), 3.98-3.70 (m, 3H), 3.19 (br. s., 2H), 2.78-2.42 (m, 2H), 2.22-1.78 (m, 7H), 1.58 (br. s., 2H), 1.19 (d, J=3.3 Hz, 1H)，0_76 (br. s·，1H)，0.35 (br. s.，1H)。 7.78 (s, 1H), 7.66-7.54 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 2H), 7.24-7.09 (m, 2H), 7.08-6.85 (m, 4H), 6.75-6.52 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.10-3.83 (m, 4H), 3.83-3.77 (s, 3H), 3.34 (td, J=12.9, 2.7 Hz, 2H), 2.87-2.53 (m, 4H), 2.24-2.11 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 6H), 1.69 (d, J=\2.6 Hz, 3H)，0.88 (d, /=4.4 Hz, 1H), 0.46 (br. s., 1H)。 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44-7.28 (m, 3H), 7.18-7.00 (m, 3H), 6.99-6.78 (m, 3H), 6.59 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.97-3.74 (m, 3H), 2.72-2.50 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.70-1.53 (m, 1H), 1.33-1.16 (m, 1H)，0.90-0.69 (m，1H), 0.37 (br. s·，1H)。 LCMS, [M+H]+ 698.4 712.5 668.3 [M- h2o+h]+ Pi w m >： .0 Q co2h vcr i'/ p \ co2h co2h 名稱 难響 XI ^ ^ ^ S B-匕字辦必 Xcs, A 士味二 4 nr A 七 討4扣 呈ί减s械Ί S ^ ^ i 4灞龄宇邐 啦Η S硪€莩碱 4 ^ ro ¢- Ο y ^ ,α -7 rJ ά娜肊命硇 Os 5； 920 SJ 163861.doc -648· 201247627 HPLC-l : Rt(分鐘）， 純度；HPLC-2 : ' Rt(分鐘），純度 ί 7.6分鐘，99.8% ' 8.4分鐘，99.2% 9.6 分鐘，100% 9.0分鐘，95.7% j I_ 9.7分鐘，95.4% 9.0分鐘，97.5% *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.51 (dd, 7=13.7, 8.8 Hz, 1H), 7.25-6.96 (m, 5H), 6.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.84-6.67 (m, 2H), 5.20 (br. s., 2H), 4.29 (br. s., 2H), 3.96 (br. s., 2H), 3.83 (br. s., 2H), 3.24 (br. s., 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.78 (br. s., 9H), 2.72-2.59 (m, 2H), 2.54 (br. s., 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.83-1.59 (m，4H)，0.88 (br_ s·，1H)，0.36 (br_ s·，1H)。 _ 7.59 (br. s., 1H), 7.55-7.38 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 1H), 7.11-6.90 (m, 3H), 6.85 (br. s., 2H), 6.75-6.47 (m, 3H), 5.51-5.05 (m, 4H), 4.30-3.55 (m, 9H), 2.47-1.29 (m, 11H)，0.76 (br. s·，1H)，0.36 (br. s” 1H)。 ^54 (br. s., Hz, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.39-7.29 (m, 1H), 7.15-6.86 (m, 4H), 6.80 (br. s., 2H), 6.54 (br. s., 3H), 5.61-4.81 (m，4H)，4.29-3.21 (m，9H)，2.80-0.98 (m，13H)，0.70 (s，1H)，0.31 (s，1H)。 LCMS， [M+H]+ 727.3 716.4 752.3 [M+Na]+ Pi 、co2h HN— \ hcC}~^c〇2h X 6* 名稱 (5H-羧基·4-(3-(3-((4-((ΐα ,7b5>3-(4-(3-氣-2-甲基苯 氧基）丁醯基)-la，2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基)-1//-°比唑-1-基）曱基)苯 基)脲基)-ΜΛ^ν-三曱基丁-1-銨 (3i?,55)-6-(3-(3-((4-((lai?, 7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯 氧基)丁醯基)-la，2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基)-1//-°比唑-1-基）甲基)苯 基)脲基)-3,5-二羥基己酸 納鹽 (3i?,5i?)-7-(3-(3-((4-((lai?, 7b5)-3-(4-(3-氣-2-曱基苯 氧基）丁醯基)-la,2,3,7b-四 氫-1//-環丙并[c]喹啉-7-基比唑-1-基）曱基)苯 基)脲基)-3,5-二羥基庚酸 鈉鹽 實例 <Ν CN 〇\ 923 924 163861.doc -649- 726724 1X20
3.3分鐘，93.7%*** ' 11.6分鐘，99.5% 10.1 分鐘，99.5% 11.6分鐘，96.0% 10.0分鐘，95.0% 12.0分鐘，92.0% 11.2分鐘，92.0% *H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, lH), 7.52 (s, lH), 7.23-7.07 (m, 3H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.77-6.55 (m, 4H), 5.26 (s, 2H), 4.12-3.77 (m, 2H), 3.23 (br. s., 3H), 2.89-2.47 (m, 3H), 2.28-1.85 (m, 6H), l.77-1.60 (m, 1H), 0.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 0.47 (br. s” 1H)。 7.82-7.67 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.22-7.07 (m, 2H), 7.06-6.86 (m, 3H), 6.67 (d, /=7.8 Hz, 2H), 5.44-5.36 (m, 2H), 4.33-4.17 (m, 4H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.89 (br. s., 1H), 2.88-2.49 (m, 3H), 2.24-1.92 (m, 5H), 1.78-1.49 (m, 3H), 1.39-1.28 (m, 3H), 0.84 (br. s·，1H)，0.46 (br. s·，1H)。 7.79-7.64 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 7.07-6.85 (m, 4H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.86 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.63 (d, /=7.3 Hz, 2H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 2H), 2.88-2.50 (m, 3H), 2.28-1.89 (m, 7H), 1.69 (br. s.5 1H), 1.23 (t, /=7.1 Hz, 4H)，0.95-0.75 (m，1H)，0.46 (br. s.，1H)。 7.99-7.88 (m, 1H), 7.77-7.55 (m, 2H), 7.53-7.27 (m, 3H), 7.16-7.00 (m, 2H), 6.98-6.76 (m, 3H), 6.59 (d, /=7.8 Hz, 1H), 5.43-5.22 (m, 2H), 4.08-3.70 (m, 3H), 3.54 (br. s., 1H), 2.86-2.36 (m, 3H), 2.20-1.76 (m, 8H), 1.60 (br. s., 1H), 1.40-1.14 (m, 3H), 1.05 (br. s., 1H), 0.79 (d，J=14.1 Hz, 2H)，0.39 (br. s·，1H)。 LCMS, [M+H]+ 527.1 641.2 697.2 653.2 oi °T： 0人/ 。人/ 名稱 l-((la/?，7b5>7-(l-(3-胺基 苯甲基)-1//-"比唑-4-基)-la,2-二氫-1//-環丙并[c]喹 啉-3(7b/i)-基)-4-(3-氣-2-曱基苯氧基)丁-1-酮TFA鹽 ^ 0 τ S 匕竽械 ril “ ^ Ξ 硪 Ό ΓΛ Η ίς ^ ^ « 土 ¢- ro:如®-匕 X £今工味—S rii G硇®寺碱 ，锺贬宇@ S h $ 6 粜 gvf械is；咖 3砩g举砩域 w ¢- ΓΛ φΐ ®- 工ά砩《刮 實例 924A 924B 924C 924D I6386l.doc -650- 72 6724 1Χ20 ❿ HPLC-l : Rt(分鐘），. 純度；HPLC-2 : | Rt(分鐘），純度 9.5 分鐘，100% _ 8.5 分鐘，95.2% k〇分鐘，94% 5.5分鐘，95% *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.99-7.60 (m, 2H), 7.59-7.32 (m, 3H), 7.09-6.67 (m, 6H), 6.65-6.46 (m, 1H), 5.41-5.18 (m, 2H), 5.10 (br. s„ 1H), 4.70-4.20 (m, 1H), 4.04-3.66 (m, 2H), 3.52 (br. s., 1H), 2.78-2.34 (m, 3H), 2.12-1.73 (m, 10H), 1.65-1.12 (m, 2H)，0.89-0.57 (m，1H)，0.31 (br. s., 1H)。 ^7.78 (d, J=4.3 Hz, 3H), 7.68-7.42 (m, 3H), 7.23-7.10 (m, 2H), 7.10-6.81 (m, 3H), 6.76-6.54 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.70-4.37 (m, 2H), 4.09-3.73 (m, 4H), 3.22 - 3.10 (m, 1H), 3.02-2.36 (m, 8H), 2.25-1.91 (m, 5H), 1.71 (br. s·，1H), 0.84 (br. s” 1H)，0.43 (br· s.，1H)。 LCMS, [Μ+Η]+ 657.1 669.2 o y 名稱 s砩浩硪潜 d,又耸—崢 Si饍龄字蚴 hit： ίς ^ IsisSf 工硃—幾 實例 924E 924F (α〇3ΙΑΙΝΗ1ΛΙ00 寸)ΉΝΝ H-9 (VQp-OSIAIalNHWOO 寸)ΉΙΑΙΜ Η 一 I6386l.doc -651 - 201247627 實例925 3-((4-((ΐ3Λ，71^)-3-(2-((2,3-二甲基笨氧基）曱基）環丙烷 叛基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]啥琳 _7_基 基）甲基）苯甲酸
步驟 A. ((la/?，7biS)-7-漠’ -la，2-二氫-1 /f-環丙并[c]嗤淋_ 3(7bH)-基）(2-((2,3-二甲基苯氧基）曱基）環丙基）曱酮
使用類似於實例9步驟G之程序製備標題化合物，例外為 用反·2-((2,3-二曱基苯氧基）曱基）環丙烷曱酸替換4-(2,3-二曱基苯氧基）丁酸。LCMS，[Μ+Η]+=427.9。 步驟Β. ((1&π，7Μ)-7-溴-la，2-二氫-1丹-環丙并[c]喹啉-3(7b//)-基）(2-((2,3-二甲基苯氧基）曱基）環丙基）曱酮
163861.doc -652· 201247627 藉由急驟層析（0%至50%乙酸乙酯：己烷）純化 ((lai?，7b5>7-溴-la，2-二氫 _1开_ 環丙并⑷喹啉 _3(7bH)_ 基）(2-((2,3-二甲基苯氧基）甲基）環丙基）甲酮，得到 ((la/?,7b5>7-漠-ia，2-二氫 環丙并⑷喹啉 _3(7_· 基）(2-((2,3-一甲基苯氧基）甲基）環丙基）曱酮（對映異構體 1)(其為在管柱上移動較快之非對映異構體）及（⑽，寫)_ 7-溴-la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹啉 _3(7b//)基）(2_((2 3 二甲 基苯氧基）甲基）環丙基）甲酮（對映異構體2)(其為在管柱上
移動較慢之非對映異構體）。LCMS，[M+H]+=427.9 實例925 使用類似於實例9之程序製備實例925，例外為替換N(7_ 溴-la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹啉_3(71)幵)_基）_4_(2,3_二曱基 苯氧基）丁-1-酮（對映異構體υ，得到實例925 : 3_((4_ ((1&Λ，71^)-3-(2-((2’3-二甲基苯氧基）曱基）環丙烷羰基）_ 13,2,3,713-四氫-1//-環丙并[习喹啉_7_基）_1尺_吡唑_1_基）曱 基）苯曱酸。LCMS，[M+HpMu。NMR (400 ΜΗζ， CDC13) δ 8.13-8.08 (m, 1Η), 8.03 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.12 (d, J-l.l Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 2H), 6.81 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 6.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m5 2H), 5.04 (br. s., 1H), 4.23 (d, /=6.6 Hz, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 2.82 (br. s.} 1H), 2.29 (s, 3H), 2.20 (Sj 3H), 2.17-2.11 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.55 (dt, 7=8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.14-1.06 (m, 1H), 〇.9〇_〇 78 (m，2H)。HPLC-1 : 163861.doc -653 · 201247627
Rt=12.6分鐘，純度=96.8% ; HPLC-2 : Rt=i=11.4分鐘，純度 = 98.6%。 實例926 3-((4-((la/?，7b*S)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基）曱基）環丙烷 羰基）-13,2,3,71)-四氫-1//-環丙并[>]喹嘛-7-基）-1丹-〇比〇坐-1- 基）曱基）苯曱酸
使用類似於實例9之程序製備實例926，例外為用 ((la/?，7bS)-7-溴-la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹琳_3(7|3//)-基）(2-((2，3-二曱基苯氧基）曱基）環丙基）甲酮（對映異構趙 2)替換 1-(7-溴- la，2-二氫-1J7-環丙并[c]喹琳 _3(7b/f)_基）-4-(2,3-二甲基苯氧基）丁 -1-酮，得到實例926:3-((4-((1^7以)-3-(2-((2,3-二甲基苯氧基）甲基）環丙烷羰基）_ la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]啥琳-7-基）_1//_〇比〇坐-ΐ_基）曱 基）苯曱酸。LCMS，[M+H]+=548.1。NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.11-8.07 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.96 (t, 7=8.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.54 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 5.56-5.43 (m, 2H), 5.12-4.90 (m, 1H), 4.03 (d, J=4.9 163861.doc -654- 201247627
Hz, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 2.80 (br. s., iH), 2.21 (s, 3H), 2.15 ((W=6.0 Hz，2H)，μη·% (m，4H)，i 83 i 73 (m, 1H), 1.39 (dt, /=8.8, 4.4 Hz, 1H), l.〇6 (td> J=8 2> 4 9 ^ 2H)’ 0.84 (br. s.，1H)。hplc] : 」分鐘，純度 =98.5% ; HPLC-2 : Rt=ll.〇分鐘，純度，4%。 實例927 3-((4-(7b&3_(2.氯·2·甲基笨氧基）曱基）環丙烧 羰基）-U，2,3,7b-四氫他環丙并[c]唾琳基）.比吐小 # 基）甲基）苯曱酸
使用類似於實例925之程序製備實例M7，例外為用夂氣 ® 2_曱基苯盼替換2,3·二甲基笨酚。LCMS，[M+H]+=568 〇。丨 NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.12-8.07 (m, 1H), 8 03 , 、s，1H)， 7.84 (s，1H)，7.64 (s，ih)，7.58-7.48 (m，2H)，7.34 (d •7=7.7 Hz’ 1H)，7·13 (d，/=7.7 Hz，1H)，7.10-7.04 (m，旧） 7.03-6.96 (m，2H)，6.69 (d，</=8.2 Hz，1H)，5.56-5.45 (m’ 2H), 5.04 (br. s., iH), 4.24 (d, /=6.0 Hz, 1H), 3>65 ,， '*^•56 (m，1H)，2.83 (br‘ s.，1H)，2.33 (s，3H), 2.21-2.12 (m，1H) 2.06-1.93 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.59-1.51 (nij lH^ 163861.doc •655 - 201247627 1.15-1.05 (m，1H)，0.89-0.76 (m，2H)。HPLC-l : Rt=l3.1 分 鐘，純度=98.9% ; HPLC-2 : Rt=11.7分鐘，純度=100%。 實例928 3-((4-((13/2,71^)-3-(2-((3-氣-2-甲基苯氧基）甲基）環丙烷 羰基）-la，2,3,7b-四氫-1/f-環丙并喹啉_7_基）_17/•吡唑_卜 基）甲基）笨甲酸
使用類似於實例926之程序製備實例928，例外為用3-氣-2-甲基苯酚替換2,3-二甲基苯酚。LCMS，[M+H]+=568 〇。ιΗ NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.11-8.07 (m，1H), 8.06 (s，1H)， 7.85 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 7.01-6.87 (m, 2H), 6.58 (d, /=7.7 Hz, 1H), 5.56-5.43 (m, 2H), 5.01 (br. s.s 1H), 4.08 (dd, 7=9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.79 (br. s., 1H), 2.22-2.06 (m, 5H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.41 (dt, /=8.7, 4.2 Hz, 1H), 1.05 (td} J=8.2, 5.5 Hz, 2H), 0,75 (d, 7=4.4 Hz, 1H)。HPLC-1 : Rt=12.4分鐘，純度=99.3% ; HPLC-2 :
Rt=11.3分鐘’純度=99.9〇/〇。 表25中例示之化合物以類似於實例327之方式製備。 163861.doc •656· 201247627 S(N^ κ
HPLC-1 ： Rt (分鐘）， 純度；HPLC-2 : Rt(分鐘），純度 ΝΑ 8.9分鐘，99.1% ! ! *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.14 (br. s„ 1H), 7.98-7.82 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.34-7.16 (m, 3H), 6.88 (t, J=1A Hz, 1H), 6.66 (d, /=7.7 Hz, 1H), 6.57 (d, /=8.2 Hz, 1H), 5.60-5.51 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (dd, J=10.4, 4.9 Hz, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.75 (br. s., 1H), 2.28-2.12 (m, 3H), 2.06 (dd, J=8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.94 (br. s., 3H), 1.84 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.34-1.23 (m, 1H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.68 (d, /=4.4 Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 641.0 C4 9\ /-~so3h lNH 名稱 (3-((4-((1 ai?,7b5)-3-(2-((2,3-二曱基苯氧基）曱 基）環丙烷羰基）-la,2, 3,7b-四氫-1/f-環丙并 [c：]0查#-7-基)-1/ί-0比峻-1-基）曱基）苯曱醯胺基) 1甲烧續酸 實例 929 163861.doc •657- 201247627
S a f ^ 9.9分鐘，90.8% 9.1 分鐘，90.9% 11.6分鐘，98.5% 9.0 分鐘，100% lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.18 (br. s„ 1H), 7.98 (s, 1H), 7.80 (br. s., 2H), 7.49 (d, /=3.3 Hz, 2H), 7.37-7.16 (m, 3H), 6.87 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.58 (br. s., 1H)} 5.56 (s, 2H), 4.10 (dd, J=10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (br. s., 2H), 3.50 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 2H), 2.74 (br. s., 1H), 2.27-2.03 (m, 5H), 2.01-1.78 (m, 5H), 1.29 (br. s., 1H), 1.08 (br. s.，2H)，0.69 (br. s.，1H)。 6.79 (s, 1H), 6.65-6.55 (m, 2H), 6.30-6.17 (m, 2H), 6.06-5.87 (m, 3H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.59 (d, J=1J Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.31-3.21 (m, 2H), 2.97-2.84 (m, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.43 (br. s.5 2H), 0.93 (br. s., 2H), 0.86-0.74 (m, 5H), 0.69 (d, J=AA Hz, 2H), 0.54 (d, /=5.5 Hz, 2H), 0.09-0.01 (m, 2H), -0.14-0.29 (m, 2H), -0.68 (d, /=4.4 Hz, 2H)。 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (br. s., 2H), 7.54-7.46 (m, 2H), 7.35-7.17 (m, 3H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.86 (d, J=t2 Hz, 1Ή), 6.70 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.64-5.50 (in, 2H), 4.18 (dd, J=\0.7, 5.2 Hz, 1H), 3.80 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 1H), 3.18-2.99 (m, 2H), 2.74 (br. s., 1H), 2.19 (br. s., 1H), 2.13-1.90 (m, 4H), 1.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 1.30 (dd, /=8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.14-1.01 (m, 2H), 0.61 (d, J=4.4Hz, 1H)。 LCMS, [M+H]+ 655.1 661.0 675.0 pi ω °_ Λ so3h |nh \ f so3h Λ so3h ^ // /-m 名稱 1 S- <N' ^ ri 〇 j i 5 〜Μ 1^15?$ A S硪 (3-((4-((lai?,7b5)-3-(2-((3-氣-2-甲基苯氧基）甲 基）環丙烷羰基）-1^2, 3,7b-四氫-1//-環丙并[c] 喹啉-7-基)-1//-吡唑-1-基）曱基)苯甲醯胺基）曱 烧續酸 ,a- of ^ ^ 〇 工ί A S娜rrT如硇域 實例 Ο m 〇\ m Os CN CO ON 163861.doc •658· 201247627 實例93 3 二甲基苯基）胺基）丁醯 匕唑-1-基）曱基）苯曱酸 3-((4-(1-(4-(第三丁 氧羰基（23 二、 基）-1,2,3,4-四氫喹琳_5-基）-1//^比0坐
# 步驟A.4-((2,3-二甲基苯基）胺基）-4-側氧基丁酸
向二氫呋喃-2,5-二酮（1.〇 g，1〇〇 mmol)於 DCM(40 mL) 中之部分懸浮液中添加2,3-二曱基笨胺（ι·2ΐ g，lo.o mmol)於DCM(40 mL)中之溶液。在室溫下揽拌反應物3小 時且過濾。用CHAh洗滌固體，得到標題化合物q 89 g， 85%產率）。LCMS，[M+H]+=222.4。 步驟B. 4-(2,3-二甲基苯基胺基）-4-側氧基丁酸曱酯
在室溫下向4-((2,3-二甲基苯基）胺基）-4-側氧基丁酸（0.5 g’ 2.26 mmol)於DCM(9 mL)及MeOH(2 mL)中之溶液中逐 ]63861.doc •659- 201247627 滴添加2.0 Μ(重氮基甲基）三甲基矽烷（1.36 mL，2.71 mmol)。在室溫下授掉反應物30分鐘且用20% Ac OH之 DCM溶液淬滅。濃縮混合物且藉由急驟層析（〇%至乙 酸乙酯：己烷）純化，得到呈白色固體狀之標題化合物 (0.52 g，98。/。產率）。LCMS，[M+H]+=236.4。 步驟C. 4-((2,3-二甲基苯基）胺基）丁酸曱酯
在0°C下經2分鐘向4-(2,3-二曱基苯基胺基）-4-側氧基丁 酸甲酷（0.20 g，0.85 mmol)於THF(8.5 mL)中之部分懸浮液 中添加1 Μ甲棚烧四氫0夫喃複合物（2.55 m]L，2.55 mmol)。 使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。小心地用50%飽和氣化 銨淬滅反應，且接著添加過量之50%飽和氯化銨及DCM。 劇烈攪拌所得混合物15分鐘。分離有機層，經硫酸鈉乾 燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ，C18，3〇χ75 mm ;自 100% A:0% B 至0% A:100% B之15分鐘梯度及3分鑌100% B(A=90% H20/1〇°/〇 MeCN+0.1% TFA) ； (B=90% MeC'N/10% H2O+0.1% TFA);在220 nm下偵測）純化殘餘物，得到標題化合物（85 mg ’ 45%產率）。LCMS，[M+H]+=222.1。 步驟D. 4-((第三丁氧羰基）(2,3-二甲基苯基）胺基）丁酸甲酯
163861.doc •660· 201247627 向4-((2,3-二曱基苯基）胺基）丁酸曱酯（84 ，〇 38 mmol)於THF(1.9 mL)中之溶液中添加5〇%碳酸氫鈉水溶 液，繼而添加1 Μ二碳酸二第三丁酯之THF溶液（〇·6〇爪匕， 0.6 mmol)。將反應混合物分配於DCM與水之間。分離有 機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析（〇%至 100%乙酸乙酯：己烷）純化殘餘物，得到呈無色黏性油狀 之標題化合物（112 mg，91%)。LCMS, [M+Na]+=344.0。 實例933 9 使用類似於實例95之程序製備實例933，例外為用4_((第 二丁氧羰基）（2,3-二甲基苯基）胺基）丁酸曱酯替換4_(2,3_二 甲基苯氧基）丁酸乙酯。LCMS, [Μ+Η]+=623·2。咕NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.04 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7-51-7.30 (m, 3H), 7.18-7.05 (m, 3H), 7.00 (br. s.5 3H), 6.83 (br. s.5 1H), 5.35 (br. s., 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.31 (br. s., 1H), 2.71-2.57 (m, 2H), 2.47 (d, 7=7.4 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 4H), 1.51-•丄’38 (m，2H)，i·25 (br· s·，9H)。HPLC-1 : Rt=l2.1 分鐘， 純度=98.6¾ ; HPLC-2 : Rt=ll.〇分鐘，純度=98.7%。 實例934 3-((4-( 1-(4-(2,3-二曱基笨基胺基）丁酿基）_^，2,34-四氫 喹啉-5-基）-Ι/f-吡唑-i_基）甲基）苯甲酸tFa鹽 163861.doc • 661 - 201247627
向實例 933(0.02 g，0.032 mmol)於 DCM(0.32 mL)中之溶 液中添加TFA(0.32 mL)。在室溫下攪拌反應物30分鐘且濃 縮。藉由製備型 HPLC(PHENOMENEX® Axia Luna管柱，5 μ ’ C18，30x75 mm ;自 100% A:00/。B至 0% A:100% B之 15 分鐘梯度及3分鐘 100% B(A=90°/。H2O/10% MeCN+0.10/〇 TFA) ; (B=90% MeCN/10% H2O+0.1% TFA);在 220 nm下 偵測）純化殘餘物，得到呈白色固體狀之實例934(15 mg， 70%產率）。LCMS，[M+H]+=523.1。NMR (500 MHz， CDC13) δ 8.05 (d，*7=7.7 Hz，1H)，8.00 (s，1H)，7·68 (s，1H)， 7.58-7.50 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.34 (d, /=7.4 Hz, 1H), 7.24-7.13 (m, 170H), 7.05 (br. s.5 112H), 5.44 (s, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.81 (br. s., 2H), 2.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21-2.05 (m, 2H)，1.99-1.82 (m，2H)。HPLC-1 : Rt;6.8分鐘，純度 =99.7% ; HPLC-2 : Rt=8.3分鐘，純度= 100%。 實例93 5 3-((4·(1-(4-((2,3-二甲基苯基）（甲基）胺基）丁醯基）-1，2,3,4-四氫喹啉-5-基）-1//-。比唑-1-基）曱基）苯甲酸丁？八鹽 163861.doc •662- 201247627
使用類似於實例933之程序製備實例935，例外為用 #，2,3-三甲基笨胺替換2,3_二甲基苯胺。lcms， φ [M+H]+=537.2 〇 Ή NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.12-8.01 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.14 (br. s.5 2H), 7.07-6.96 (m, 1H), 6.89 (d, /=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, ^-5.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.75 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.86 (br. s., 2H), 2.67 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.61-2.48 (m, 6H), 2.20 (br· s.，3H), 2.14-2.01 (m, 3H)，1.94-1.81 (m，5H)。HPLC- 1 : Rt=6.6 分鐘’純度=99.1% ; HPLC-2 : Rt=8.6 分鐘，純 度=99.3%。 β 實例938 4-氣-3_((4_((1α，7Μ)·3·(((2·反 _(3·氣-2_甲基苯基）環丙 基）曱氧基）羰基）-la，2,3,7b-四氫-1//-環丙并[c]喹啉_7_基）_ 1丹-吡唑-1-基）甲基）苯曱酸 163861.doc •663· 201247627
步驟Α·(五)-3-(3-氣-2-曱基苯基）丙烯酸甲酯
在分液漏斗中劇烈振盪溴化（2-曱氧基-2-側氧基乙基）三 苯基鱗（10.0 g ’ 24.08 mmol)於 100 mL D.CM、50 mL水及 NaOH(10 Ν)(4·82 ml，48.2 mmol)中之混合物。分離有機 層且用DCM萃取水相。乾燥（MgS〇4)合併之有機層且濃 縮’得到呈白色固體狀之2-(三苯基亞磷烷基）乙酸甲酯 (7.5 g，93%產率）。在室溫下攪拌3_氯_2;_曱基苯曱醛（〇 7 g，4.53 mmol)及2-(三苯基亞磷烷基）乙酸甲酯（1817 g， 5.43 mmol)於MeOH(22.6 ml)中之溶液2小時。濃縮混合物 且藉由急驟層析（0%至30%乙酸乙酯：己烷）純化，得到呈 澄清無色油狀之標題化合物（0.23 g，24%產率）。iH NMr (400 MHz, CDC13) δ 7.99 (d, J=i5.9 Hz, 1H), 7.47-7.40 (m 2H)，7.17-7.15 (m，1H)，6.33 (d，《/=15.9 Hz，1H)，3.83 (s 3H)，2.48 (s，3H) » ’ 163861.doc -664 - 201247627 步驟B.反-2-(3-氯-2-甲基苯基）環丙烷曱酸甲酯
向二甲基氧化錡碘（0157 g，〇 712 mmol)於1 mL DMSO 中之溶液中逐份添加NaH(60%於礦物油中）（0.032 g，0.807 mmo1)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且接著一次性添加 (£)-3-(3-氣-2-曱基苯基）丙烯酸曱酯（〇1 g，〇 475 mmol)於 1 mL· DMSO中之溶液。在室溫下攪拌反應物16小時。將混 合物分配於EtOAc與水之間。用水及鹽水洗滌有機層，乾 燥（MgS〇4)且濃縮。藉由急驟層析（〇%至50%乙酸乙酯：己 烧）純化粗物質，得到呈澄清無色油狀之標題化合物（0.042 g，39%產率）。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.29-7.24 (d， •7=7.8 Hz，1H)，7.06 (t，《7=7.8 Hz，1H)，6.95 (d，*7=7.7 Hz， 1H), 3.79-3.75 (m, 3H), 2.55 (ddd, J=9A, 6.7, 4.5 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.81 (dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 1.64-1.57 (m> 1H), 1.30 (ddd, 7=8.4, 6.7, 4.4 Hz, 1H) 〇 步驟C.反-(2-(3-氯-2-曱基苯基）環丙基）曱醇
在室溫下向反-2-(3 -氣-2-曱基本基）環丙烧曱酸曱g旨 (0.042 g，0.187 mmol)於THF(2.0 mL)中之溶液中逐滴添加 163861.doc -665 - 201247627 2.0 Μ硼氫化鋰（0.467 nU，0.93 5 mmol)。在室溫下攪拌反 應物3天》將混合物分配sEt〇Ac與1 N HC1之間。分離有 機層且用EtOAc萃取水相，乾燥（MgS〇4)合併之有機層且 濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物（23 mg，63°/〇產 率）。4 NMR (500 MHz，CDC13) δ 7.23 (山·7=8.0 Hz，1H)， 7.04 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 3.86-3.65 (m, 2H), 2.53-2.45 (m} 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.39 (d, «7=5·2 Hz，1H)，0.97.0.90 (m, 2H)。 步驟 D_ (la/?，7b*S)-7-溴-la，2-二氫-1//-環丙并[c]喹啉 _ 3(7b//)_曱酸（2_反-(3_氯甲基苯基）環丙基）曱酯
向反-(2-(3-氣-2-甲基苯基）環丙基）甲醇（0023 g，0.117 mmol)於0,5 mL THF中之溶液中一次性添加NaH(〇 〇12 g， 0.292 mmol)。在室溫下攪拌反應物3〇分鐘且接著添加 (1αΛ，71?5>7-溴- la，2-二氫-1//-環丙并[c]嗓嘴 _3(7b//)-曱酸 4-硝基苯酯（0.046 g’ 0.117 mmol)於 0.5 unL THF中之溶液 且在室溫下攪拌反應物16小時。將混合物分配於EtOAc與 飽和NaHC〇3之間。用水及鹽水洗滌有機層，乾燥（MgS〇4) 且濃縮。藉由急驟層析（0%至30%乙酸乙酯：己烷）純化粗 物質’得到呈淺黃色油狀之標題化合物（41 mg，78%產 率）。LCMS，[M+Na]+=469.8。 163861.doc -666· 201247627 實例93 8 使用類似於實例368之程序製備實例938，例外為用 (1&π，7Μ)-7-溴-la，2-二氫-環丙并[c]喹啉·3(71)Η)甲酸 (2-反-(3-氯-2-甲基苯基）環丙基）甲酯替換8_溴-2//-笨并 [6][1，4]噻嗪-4(3//)-曱酸2-(3-氣_2·甲基苯氧基）乙酯。 LCMS，[M+H]+=602.1。巾 NMR (500 MHz，CDC13) δ 8.13 (s, 1H), 8.03 (dd, 7=8.3, 2.2 Hz, 1H)S 7.85 (dd, y=3.0, 〇.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, 7-8.3 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.12 (d, 7=3.9 Hz, 2H), 7.02 (td, /=8.0, 3.3 Hz, 1H), 6.92 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.56 (d5 7=13.8 Hz, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.41 (br. s., 3H), 2.18! 2.12 (m, 1H), 1.92 (br. s., 1H), 1.78 (d, 7=6.6 Hz, 1H), 1-49-1.40 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H), 1.00-0.95 (m, 2H), 〇‘81 (d, /=5.0 Hz，1H)。HPLC-1 : Rt=ll.i 分鐘，純度 -91.7% ; HPLC-2 : Rbli」分鐘，純度=95 6〇/〇。 應注意，進行中之實例雖然說明本發明但可能不為連續 的順序且可能略去某些實例編號。 針對TGR5 G蛋白偶聯受體調節之分析 對重組人類TGR5之活體外調節作用係如下測定。 c AMP分析 將人類TGR5之人類微5表玉見構築體整合至CH〇Ki細胞 株（Invitrogen)之基因組中。在產生穩定CH〇Ki細胞株後， 在由補充有10%胎牛血清之F12(Invitr〇gen，編號：ιΐ765· 163861.doc •667- 201247627 047)組成的培養基中培育細胞5至i〇分鐘。 在cAMP積聚分析當天，以1〇〇〇 rpm離心穩定表現嵌合 人類/小鼠TGR5構築體之細胞5分鐘。吸出培養基且將細胞 再懸浮於5 mL分析緩衝液（含Ca2+及Mg2+之磷酸鹽緩衝生 理食鹽水’ Invitrogen，編號：14040)中9使用1:2稀釋度 計數細胞且接著必要時在分析緩衝液中調節至〇.4至 0.5xl06個細胞/毫升。經由1:5〇〇〇稀釋添加異丁基甲基黃 嘌呤（IBMX ’ Sigma，編號：15879)，得到0.1 mM最終濃 度’且接著將10 μί培養基轉移至預先點樣有1〇〇 nL所需 濃度之化合物的3 84孔塗有聚D-離胺酸之純白色培養盤 (BD ’編號：35-6 661)之各孔中，該化合物係自溶解於二 曱亞颯（DMSO)中之濃儲液添加以在分析中達到i〇/〇 DMSO 之最終濃度。蓋上培養盤且在室溫下培育30分鐘》使用 CisBio均質時差式螢光（HTRF)分析套組（編號62aM2PEC) 遵循製造商之方案量測cAMP積聚。簡言之，將5 μΐ各 cAMP-HTRF登光偵測試劑添力σ至各孑匕中，且在室溫下培 育樣品至少1小時。使用Envision儀器（Petfkin Elmer)在320 nm下激發螢光並在665及62〇 nm下量測，計算665/620之營 光比且藉由自cAMP標準曲線内插來將其換算成各孔中 cAMP之奈莫耳濃度。利用Excel/XLfit軟體（Microsoft及 IDBS)用4參數邏輯曲線擬合方程式計算濃度-反應曲線及 ECw值。將ECw值計算為使cAMP漢度增加至基線與最大 值之間一半之值的促效劑濃度。 以上文剛剛所述之c AMP分析測試本發明化合物且獲得 163861.doc •668· 201247627 展示於下表26中之結果。咸信，該資料表示本發明化合物 調節重組人類TGR5之能力。
表26 實例 TGR5 ECs〇 (nM) 1 3538 15 5905 28 2859 29 596 32 586 32A 3396 32G 636 36 2913 43 611 46 1916 69B 50 69C 58 69E 45 69F 54 69G 51 69H 52 69J 5000 81 670 82 646 83 107 110G 3140 110H 6555 110J 3305 110K 5000 110T 609 112 145 123 1266 124 5000 138 3458 138A 24 142 647 146R 49 146Y 2859 148 3306 168F 590 168J 643 168N 4375 171 56 176 47 177 48 179 45 163861.doc •669 · 201247627 實例 TGR5 EC5〇 (nM) 182 589 197 2155 222 55 ； 231 47 238 59 240 49 242 49 244 46 248 56 249 660 250 29 251 644 257 682 268 5019 270 608 273 646 275 608 282 664 283 3185 288 3953 289 2808 297 687 302 593 316 638 ； 319 3817 324 3394 334 1265 336 173 339 2576 350 31 352 196 354 40 358 43 359 1653 367 186 375 188 392 189 418 185 430 197 434 183 436 171 447 1588 448 183 466 3926 467 2964 471 2169 472 1843
163861.doc -670· 201247627
實例 TGR5 EC5〇 (nM) 475 2595 481 1534 493 4152 500 195 505 1730 506 1605 507 2106 521 176 526 1501 527 184 534 192 552 2377 564 49 565 48 566 35 574 23 575 49 576 48 577 31 578 45 581 38 583 43 592 30 593 42 597 173 600 42 614 46 617 175 624 1384 626 188 628 195 635 177 662 36 669 1342 672 43 685 49 690 45 693 188 698 28 699 41 702 46 703 46 719 188 724 1304 730 188 767 1520 784 200 786 173 163861.doc •671 - 201247627 實例 TGR5 EC5〇 (nM) 792 185 807 1329 808 1343 815 2001 829 1354 830 176 836 173 848 196 859 1357 864 193 878 42 882 1337 887 184 891 26 896 198 914 32 916 37 924A 38 924B 27 933 1612 934 191 另外，評估本發明化合物，尤其實例1、69A、69M、 86、138A、168A、170、177N、177P、215、231 及 237作 為二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)受體活性抑制劑的有效 性。在下文所述之分析中測試化合物對DGAT1活性之抑制 作用。在一個例外情況（實施例170)下，所測試化合物針對 DGAT1酶不展現活性或展現極小活性（IC5()>10 μΜ)。基於 此等結果，咸信本發明化合物，尤其實例1、69Α、69Μ、 86、138Α、168Α、177Ν、177Ρ、215、231 及 237不能有效 抑制DGAT受體活性且因此不能有效作為PGAT受體活性之 抑制劑或調節劑。 二醯基甘油醯基轉移酶（DGAT)分析 使用自表現重組人類DGAT1 cDNA之Sf9細胞分離之膜 163861.doc -672- 201247627 且使用2-單油酿基甘油及[3H]-油醯基-CoA作為受質來分析 DGAT1酶’如由 Seethala 等人383(2):144-150 (2008年12月15日））所述。簡言之，在25°C下在384孔 培養盤中以3 0 μΐ之總體積進行分析。在各分析中，在用 DMSO傳遞之各種化合物濃度下，將2〇〇 ng重組人類 DGAT1膜與1〇 μΜ 2-單油醯基甘油及15 μΜ [3H]-油醯基-(：〇八在10〇111]^磷酸鉀（？117.4)中培育20分鐘。藉由添加2〇 μΐ終止溶液（於50 mM HEPES(pH 7.4)中7.5 mg/ml氧化紀聚 離胺酸珠粒、3.3 mg/ml第V組分（Fraction)BSA及200 μΜ氣 化汞）來終止分析。在使用LEADSEEKERsm淬滅反應5分鐘 後1小時量測彳5號。為§十算抑制度，零酶活性度（空白）係拜 由上述分析程序使用來自未經桿狀病毒感染（未處理）之Sf9 細胞之膜來定義且100% DGAT1酶活性度係藉由人類突變 DGAT1分析用媒劑DMSO來定義。抑制劑之1(：5〇係藉由邏 輯4參數方程式以XL擬合來確定。 效用與組合
A.效用 本發明化合物具有作為TGR5受體調節劑之活性，且因 此可用於治療與TGR5受體活性有關之疾病。經由調節 TGR5受體，本發明化合物較佳可用於增加胰島素產生或 增加GLP-1分泌或兩者。 因此，本發明化合物可投與哺乳動物（較佳為人類）以治 療多種病狀及病症，包括（但不限於）治療、預防或減緩糖 尿病及相關病狀、與糖尿病有關之微血管併發症、與糖尿 163861.doc •673- 201247627 病有關之大血管併發症、心血管疾病、代謝症候群及其組 成病狀、發炎性疾病及其他病患進展…匕，咸信本發明 化σ物可用於預防、抑制或治療糖尿病、高血糖症、葡萄 糖耐文性異常、胰島素抗性、高胰島素血症、視網膜病、 神經病、腎病、傷口癒合、動脈粥樣硬化及其後遺症（急 性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、心絞痛、周邊血管疾病、 間歇性跛行 '心肌缺血、中風、心臟衰竭）、代謝症候 群、同血壓、肥胖症、血脂異常、高脂質血症、高三酸甘 油醋血症、高膽固醇血症、低Hdl、高LDL、血管再狹 窄、周邊動脈疾病、脂質失調 '骨病（包栝骨質疏鬆症）、 PCOS，及治療與用皮質類固醇治療糖尿病、脂質營養不 良及骨質疏鬆症有關之副作用。 代謝症候群或「症候群X」係描述於Ford等人，丄 dwoc.，287:356-359 (2002)及 Arbeeny 等人，Cwrr.
Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001) 中。 B.組合 本發明在其範疇内包括醫藥組合物，其包含治療有效量 之式I、式la、式lb、式Ic、式Id、式Ie、式If、式Ig、式Ih 或式Ij化合物中之至少一者，較佳包含選自實例中之一者 之化合物作為活性成分，該化合物較佳選自實例29、32、 32G、43、69B、69C、69E、69F、69G、69H、81、82、 83、110T、112、138A、142、146R、168F、168J、171、 176 、 177 、 179 、 182 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 163861.doc • 674· 201247627 248 、 249 、 250 、 251 、 257 、 270 、 273 、 275 、 282 ' 297 、 302 、 316 、 336 、 350 、 352 、 354 、 358 、 367 、 375 、 392 ' 418 、 430 、 434 、 436 、 448 、 500 、 521 、 527 、 534 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 597 ' 600 ' 614 、 617 ' 626 ' 628 、 635 、 662 ' 672 、 685 ' 690 ' 693 ' 698 ' 699 、 702 、 703 ' 719 、 730 ' 784 ' 786 、 792 、 830 、 836 、 848 、 864 、 878 、 887 、 891 、 896 、 914、916、924A、924B及 934，更佳選自實例 69B、69C、 φ 69E、69G、69H、69F、83、138A、146R、171、176、 177 、 179 、 222 、 231 、 238 、 240 、 242 、 244 、 248 、 250 、 350 、 354 、 358 、 564 、 565 、 566 、 574 、 575 、 576 、 577 、 578 、 581 、 583 、 592 、 593 、 600 、 614 、 662 、 672 、 685 、
690 、 698 ' 699 、 702 、 703 、 878 、 891 、 914 、 916 、 924A 及 924B ’ 最佳選自實例 83、Π8Α、25〇、35〇、566、 574 、 577 、 581 、 592 、 662 、 698 、 891 、 914 、 916 、 924Α 及924Β，單獨或與醫藥載劑或稀釋劑組合。視情況而定， _ 本發明化合物可單獨使用，與其他本發明化合物組合使 用，或與一或多種其他治療劑（例如抗糖尿病劑或其他醫 藥活性物質）組合使用。 本發明化合物可與一或多種其他適用於治療上述病症之 適合治療劑組合使用，該等治療劑包括：抗糖尿病劑、抗 问血糖劑、抗咼胰島素血症劑、抗視網膜病劑、抗神經病 齊1抗腎病劑、k動脈粥樣硬化劑、抗缺血劑、抗高血壓 劑、抗肥胖症劑、抗血脂異常劑、抗企脂異常劑、抗高脂 I63861.doc •675 · 201247627 質血症劑、抗高三酸甘油酯血症劑、抗高膽固醇血症劑、 抗再狹窄劑、抗胰臟炎劑、脂質降低劑、食慾抑制劑、心 臟衣竭治療劑以及周邊動脈疾病治療劑及消炎劑。 適用於與本發明化合物組合使用之抗糖尿病劑之實例包 括胰島素及胰島素類似物（例如LysPro膜島I素，包含姨島素 之吸入型調配物）；升糖素樣肽；磺醯脲及類似物（例如氣 磺丙脲（chlorpropamide)、格列本脲（glibenclamide)、甲苯 磺丁脲（tolbutamide)、妥拉磺脲（tolazamide)、乙醯苯磺醯 環己脲（acetohexamide)、格列吡嗪（glypi2ide)、格列苯脲 (glyburide)、格列美脲（glimepiride)、瑞格列奈 (repaglinide)、美格替奈（meglitinide));雙胍（例如二曱雙 胍（metformin)、苯乙雙胍（phenforrtiin)、丁 雙胍 (buformin)) ; α2-拮抗劑及咪唑啉（例如咪格列唑 (midaglizole)、伊格列哚（isaglidole)、德格列哚 (deriglidole)、咪唑克生（idazoxan)、依法克生（efaroxan)、 氟洛克生（fluparoxan));其他胰島素促泌素（例如利諾格列 (linogliride)、胰島素促生素（insulin〇tropin)、腸促胰島素 類似物-4、N，N-二曱基-Ν·-[2-(4-嗎啉基）苯基]胍（E)-2-丁 烯二酸鹽（BTS-675820)、㈠-N-(反-4-異丙基環己烷羰基）_ D-苯丙胺酸（A-4166));噻唑啶二酮及PPAR-γ促效劑（例如 環格列 _ (ciglitazone)、°比格列酮（pioglitazone)、曲格列 _ (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)) ; PPAR-α促效劑 (例如非諾貝特（fenofibrate)、吉非羅齊（gemnbrozil)); PPAR α/γ雙重促效劑（例如莫格他唑（muiagiitazar)、培格 •676· 163861.doc 201247627 列紮（peliglitazar) ' 阿格列紮（aleglitazar)) ; SGLT2抑制劑 (例如3-(苯并[1?]°夫°南-5-基）-2’，6·-二沒基-41-曱基苯丙綱-21· 0-(6-0-甲氧羰基）-β-d-葡萄哌喃糖苷（T-1095 Tanabe Seiyaku)、根皮苷、TS-033(Taisho)、達格列淨（BMS)、舍 格列淨（Kissei)、AVE 2268(Sanofi-Aventis))、坎格列淨； ll-β-羥基類固醇脫氫酶I型抑制劑（例如AMG221、 INCB13739);二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑（例如沙格列 汀、西他列汀、維格列汀、阿格列汀及地那列汀 φ (denagliptin));升糖素樣肽-l(GLP-l)受體促效劑（例如艾 塞那肽（Exenatide)(百泌達（Byetta))、NN2211(利拉魯肽 (Liraglutide)，Novo Nordisk) ' AVEOOlO(Sanofi-Aventis) ' R1583(Roche/Ipsen)、SUN E7001 (Daiichi/Santory)、GSK-716155(GSK/Human Genome Sciences)及腸促腺島素類似物· 4(PC-DACTM);醛醣還原酶抑制劑（例如WO 99/26659中所 揭示者）；RXR促效劑（例如瑞格列紮（reglitazar)(JTT-501)、5-[[6-[(2-氟苯基）甲氧基]-2-萘基]曱基]-2,4-噻唑啶 φ 二酮（MCC-5 55)、5-[[3-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五曱基-2-萘基）-4-(三氟甲氧基）-苯基]亞曱基]-2,4-噻唑啶二酮（MX-6054)、DRF2593、法格列紮（farglitazar)、（土)-5·[(2,4-二側 氧基噻唑啶-5-基）甲基]-2-曱氧基-Ν-[[(4-三氟曱基）苯基]-甲基]苯曱醯胺（KRP-297)、6-[1-(5,6,7,8-四氫-3,5,5,8,8-五 曱基-2-萘基）環丙基]-3-吡啶曱酸（LG100268));脂肪酸氧 化抑制劑（例如氯莫克舍（clomoxir)、乙莫克舍（etomoxir); α-葡糖苷酶抑制劑：普瑞克斯（precose)、酿祿（acarbose)、 163861.doc •677- 201247627 米格列醇（miglitol)、乙格列g旨（emiglitat$)、伏格列波糖 (voglibose)、2,6·二去氧-2,6-亞胺基-7-0-β-ϋ-葡萄哌喃糖 基-D-甘油-L-古洛-庚糖醇（MDL-25,637)、卡格列波糖 (camiglibose)) ; β-促效劑（例如[4-[(2R)-2-[[(2H)-2-(3-氯苯
基）-2-羥基乙基]胺基]丙基]苯氧基]-乙酸曱酯（BRL 35135)、2-[4-[(2S)-2-[[(2S)-2-(3 -氣苯基）:-2-經基乙基]胺 基]丙基]苯氧基]-乙酸（BRL 37344)、4-[(3R)-3-[雙[(2R)-2-經基-2-苯基乙基]胺基]丁基]-苯甲醯胺以〇 16·8714)、2_ 0[2-[[(2S)-2-羥基-3-苯氧基丙基]胺基]6氧基]苯氧基]-N-(2-曱氧基乙基）_ 乙醯胺（ICI D7114)、5-[(2R)-2-[[(2R)-2-(3-氣苯基）-2-羥基乙基]胺基]丙基]-3-苯并間二氧雜環戊 烯-2,2-二甲酸二鈉鹽（CL 316,243) 、TAK-667 、 AZ40140);磷酸二酯酶抑制劑，CAMP型及cGMP型（例如 西地那非（sildenafil)、9-((1 S，2R)-2-氟-1-甲基丙基）_2-曱氧 基-6-(1-哌嗪基）嘌呤鹽酸鹽（L_686398)、L-3 86,398);支鍵 殿粉促效劑（例如普蘭林肽（pramlintide));脂氧合酶抑制劑 (例如馬索羅酚（mas〇procal));生長抑素類似物（例如蘭瑞 肽（lanreotide)、司格列肽（seglitide)、奥曲狀（octreotide)); 升糖素拮抗劑（例如BAY 276-9955);胰島素信號傳導促效 劑、胰島素模擬劑、PTP1B抑制劑（例如2-[2-(1，1-二甲基· 2-丙烯基）·ιη-吲哚-3-基]_3,6_二羥基-5-[7-(3-甲基-2-丁歸 基）-1Η-吲哚 _3·基]-2,5-環己二烯-1，4-二酮（L-783281)、 TER17411、TER17529);葡萄糖新生抑制劑（例如 GP3 034);生長抑素類似物及拮抗劑；抗脂解劑（例如菸鹼 163861.doc -678- 201247627
酸、阿西莫司（acipimox)、Ν·環己基-2’-0-甲基-腺苷（WAG 994));葡萄糖轉運刺激劑（例如4-氣-α-[(4-甲基苯基）續醯 基]-苯庚酸（ΒΜ-130795));葡萄糖合成酶激酶抑制劑（例如 氣化鋰、CT98014、CT98023);甘丙胺素受體促效劑；趨 化因子受體拮抗劑CCR2/5(例如NCB3284、ΜΚ-0812、 INCB8696、馬拉維羅（maraviroc)(Pfizer)及維利維羅 (vicriviroc));甲狀腺受體促效劑（例如 KB-2115(KaroBio)); 葡萄糖激酶活化劑（例如RO-27-4375、RO-28-1675 (Roche)、6-[[3-[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(lS)-l-甲基-2-苯基乙氧基]苯曱醯基]胺基]-3-吡啶甲酸（GKA-50 AstraZeneca)) ; GPR 40調節劑（例如（S)-4-(二曱基胺基）-3-(4-((4-曱基-2-對曱苯基噻唑-5-基）曱氧基）苯基）-4-側氧基 丁酸、6-氣-2-(4-氣苯曱硫基）-1-(4-(曱氧基曱氧基）苯基）-1H-苯并[d]咪唑、TAK-875、CNX011 及 P1736)及GPR-119 調 節劑（例如 PSN821(OSI Pharmaceuticals)) 〇 適用於與本發明化合物組合使用之脂質降低劑及抗動脈 粥樣硬化劑之實例包括一或多種ΜΤΡ/ΑροΒ分泌抑制劑（例 如迪羅0底德（dirlopatide)、Ν-(2,2,2-三 I 乙基）-9-[4-[4-[[[4’-(三氟甲基）[Ι,Γ-聯苯]-2-基]羰基-]胺基]-1-哌啶基]丁 基]-9Η-第-9-甲醯胺曱烷磺酸酯、CP-741952(Pfizer)、 SLx-4090(Surface Logix)); HMG CoA還原酶抑制劑（例如 阿托伐他、;丁（atorvastatin)、瑞舒伐他汀（rosuvastatin)、辛 伐他，汀（simvastatin)、普伐他 丁（pravastatin)、洛伐他汀 (lovastatin)、I伐他汀（fluvastatin));角驚烯合成酶抑制 163861.doc -679- 201247627 劑、PPARa促效劑及纖維酸（fibric acid)衍生物（例如非諾 貝特、吉非羅齊）；ACAT抑制劑；脂氧合酶抑制劑；膽固 醇吸收抑制劑（例如依澤替米貝（ezetimib0));曱狀腺受體 促效劑（例如如上文所闡述）；迴腸Na+/膽酸共轉運體抑制 劑（例如如〇/ Fwiwre，24:425-430 (1999)中所揭示 之化合物）；LDL受體活性上調劑（例如（3R)-3-[(13R)-13_羥 基-10-側氧基四癸基]-5,7-二曱氧基-1(3H)_異苯并呋喃酮 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.)及（3α，4α，5α)-4-(2-丙稀 基）-膽甾-3-醇（Eli Lilly);膽酸錯隔劑（例如WELCHOL®、 · COLESTID®、LoCholest及 QUESTRAN® ;及纖維酸衍生 物，諸如安妥明（Atromid)、LOPID®及曲寇（Tricot));膽 固醇酯轉移蛋白抑制劑（例如托徹普（torcptrapib)及（2R)-3-{[3-(4-氣-3-乙基-苯氧基）-苯基]-[[3-(1,1，2,2-四氟乙氧基） 苯基]曱基]胺基三氟-2-丙醇）；菸鹼酸及其衍生物 (例如菸酸、阿西莫司）；PCSK9抑制劑；LXR促效劑（例如 美國專利申請公開案第2003/01814206號，，第2005/0080111 號及第2005/0245515號中所揭示者）；脂氧合酶抑制劑（例 · 如如WO 97/12615中所揭示之苯并咪唑衍生物、如WO 97/12613中所揭示之15-LO抑制劑、如WO 96/38144中所揭 示之異噻唑酮，及如由以下文獻所揭示之15-LO抑制劑： Sendobry等人，「Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygena$e inhibitor lacking significant antioxidant properties」，Brit. J. Pharmacology, 120:1199-1206 (1997)，及Cornicelli等人，「15-Lipoxygenase 163861.doc •680- 201247627 and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease」，Cwrrewi P/zarmacewiz.ca/Desz.gw，5:11-20 (1999)) o 較佳降血脂劑為普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托 伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀（cerivastatin)、阿托伐他 汀（atavastatin)及瑞舒伐他ί丁。
適用於與本發明化合物組合使用之抗高血壓劑之實例包 括β腎上腺素激導性阻斷劑、鈣通道阻斷劑（L型及Τ型；例 如地爾硫卓（diltiazem)、維拉帕米（verapamil)、石肖苯地平 (nifedipine)、 胺氣地平（amlodipine)及米貝地爾 (mybefradil))、利尿劑（例如氣。塞嘻（chlorothiazide)、氫氣 n塞嗪（hydrochlorothiazide)、敦甲嘆嗪（flumethiazide)、氫 氟曱 °塞嗓（hydroflumethiazide)、苄氟嗟。秦（bendroflumethiazide)、 曱基氣0塞嗓（methylchlorothiazide)、 三氯嗟0秦 (trichloromethiazide)、泊利》塞。秦（polythiazide)、苄嗔。秦 (benzthiazide)、利尿酸（ethacrynic acid tricrynafen)、氣口塞 酮（chlorthalidone)、α夫喃苯胺酸（furosemide)、莫索里米 (musolimine)、布美他尼（bumetanide)、胺苯蝶咬 (triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺内醋 (spironolactone))、腎素抑制劑（例如阿利吉命 (aliskiren))、ACE抑制劑（例如卡托普利（captopril)、佐芬 普利（zofenopril)、福辛普利（fosinopril)、依拉普利 (enalapril)、赛拉普利（ceranopril)、西拉普利（cilazopril)、 地拉普利（delapril)、喷妥普利（pentopril)、啥那普利 (quinapril)、雷米普利（ramipril)、賴謹普利（lisinopril))、 163861.doc • 681 - 201247627 AT-l受體拮抗劑（例如氣沙坦（i〇sarun)、厄貝沙坦 (irbesartan)、纈沙坦（valsartan))、ET受體拮抗劑（例如西 他生坦（sitaxsentan)、阿曲生坦（atrsentan)及美國專利第 5,612,359號及第6,〇43,265號中揭示之化合物）'雙重 ET/ΑΠ拮抗劑（例如WO 00/01389中揭示之化合物）、中性 内肽酶（NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑（雙重ΝΕΡ-ACE抑制 劑）（例如奥馬曲拉（omapatrilat)及格莫曲拉 (gemopatrilat))、硝酸酯、中樞α促效劑（例如可樂寧 (clonidine))、αΐ阻斷劑（例如哌唑嗪（praz：osine))、動脈血 管舒張劑（例如敏樂定（minoxidil))、交感神經阻斷藥（例如 利血平（resperine))、腎素抑制劑（例如阿利吉命 (Novartis))。 適用於與本發明化合物組合使用之抗肥胖症劑之實例包 括類大麻驗受體1拮抗劑或反向促效劑（例如利莫那班 (rimonabant)、（4S)-3-(4-氣苯基）·Ν-[(4-氯苯基）磺醯基]· 4,5 -二氫-Ν’-甲基-4 -苯基-1Η-吡嗤-1-甲醯亞胺醯胺（slv 319)、CP_945598(Pfizer)、溴乙那班（31^11讣311〇(811-147778 ’ Sanofi-Aventis)、N-[(lS，2S)-3-(4-氣苯基）-2-(3- 氰基苯基）-1-甲基丙基]-2-曱基-2-{[5-(三氟甲基）》比咬·2· 基]氧基}丙醯胺（Merck)及 Hertzog，D.L.，Oph. r/zer.
Paiewis，14:1435-1452 (2004)中所論述者）；β3腎上腺素激 導性促效劑（例如雷法勃隆（rafabegron)(AJ9677，
Takeda/Dainippon)、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-胺基-3-吡啶基） 氧基]-2-羥基丙基]胺基]乙基]苯基]_4_(丨_曱基乙基）_苯磺 163861.doc -682- 201247627 醯胺（L750355 ’ Merck)或 CP331648(Pfizer)或如美國專利 第 5,541，204 號、第 5,770,615 號、第 5,491，134 號、第 5,776,983號及第5，488,064號中所揭示之其他已知β3促效 劑，其中雷法勃隆、N-[4-[2-[[(2S)-3-[(6-胺基-3-。比啶基） 氧基]-2-羥基丙基]胺基]乙基]苯基]-4-(1-甲基乙基）_苯磺 醢胺及CP33 1648較佳）；脂肪酶抑制劑（例如羅氏鮮 (orlistat)或賽利司他（cetilistat)，其中羅氏鮮較佳）；企清 素及去曱腎上腺素再吸收抑制劑（例如諾美婷 (sibutramine)、阿博特（Abbott)及特索芬辛（tesofensine)， Neurosearch) ’其中諾美婷較佳）；多巴胺再吸收抑制劑（例 如安非他酮（buproprion)、GSK);或5-HT2C促效劑（例如氯 卡色林鹽酸鹽（1〇1*0&36011]1；/(11*0(：111〇1：1(16)(八代113)、|八丫- 163909[(75尺，10&11)-1，2,3,4,8,9，10，10&-八氫-71511-環戊二烯 并-[b][l，4]二氮呼并[6,7，lhi]吲哚]，其中氣卡色林鹽酸鹽 較佳）；5-HT6 受體拮抗劑（Suven、Biovitrum、Epix)、抗 癲癇劑托。比醋（topiramate)(Johnson & Johnson)及 〇坐尼沙 胺（zonisamide)、睫狀神經營養因子促效劑（例如 AXOKINE®(Regeneron));腦衍生神經營養因子（BDNF)、 食慾激素受體（orexin)拮抗劑、組織胺受體-3(H3)調節劑、 黑色素濃集激素受體（MCHR)拮抗劑（例如GSK-856464(GlaxoSmithKline)、T-0910792(Amgen));二醯基甘 油醯基轉移酶（DGAT)抑制劑（例如BAY-74-4113(Bayer)、 PF-04620110 及 LCQ908);乙醯-CoA 羧化酶（ACC)抑制劑 (例如N-(4-(4-(4-異丙氧基苯氧基）笨基）丁-3-炔-2-基）乙酿 163861.doc -683- 201247627 胺（A-80040，Abbott)、（R)-蒽-9-基（3-(嗎啉-4-羰基）-1，4·-聯哌啶-1'-基）曱酮（CP-640186，Pfizer))、如由 Jiang等人， 53 (2004)所述之 SCD-1抑制劑（abs 653-p);支鏈 澱粉受體促效劑（例如WO 2005/025504中揭示之化合物）； 甲狀腺受體促效劑（例如如上文所闡述）；生長激素促泌素 受體（GHSR)拮抗劑（例如A-778193(Abbott)、瘦素及痩素模 擬劑（例如〇B-3(Aegis/Albany Medical Co 丨lege)、痩素類似 物 A-100 及 A-200(Amgen) 、 CBT-001452(Cambridge Biotechnology)、ML-22952(Millennium))、PYY 受體促效 劑（例如 AC-162352(Amylin) 、PYY-3-36(Emishere)、 PYY(3-36)NH2(Unigene))、NPY-Y4 促效劑（7TM Pharma WO 2005/089786(Α2，Α3)-1)、NPY-5 拮抗劑（例如 NPY5RA- 972(AstraZeneca)、GW-594884A(GlaxoSmithKline)、J-104870(Banyu)) ; MTP/apoB分泌抑制劑（如上文所闡述）及/ 或食慾減退劑（anorectic agent)。 可視情況與本發明之化合物組合使用之食慾減退劑包括 右旋安非他明（dexamphetamine)、苯丁胺（phentermine)、 苯丙醇胺（phenylpropanolamine)或氣苯0米,°朵（mazindol)， 其中右旋安非他明較佳。 可與本發明化合物組合使用之其他化合物包括CCK受體 促效劑（例如SR-27895B);甘丙胺素受體拮抗劑；MCR-4 枯抗劑（例如N -乙酿基-L -降白胺酿基-L -麵_酿胺酿基-L -組 胺醢基-D-苯丙胺醯基-L-精胺醯基-D-色胺醯基-甘胺醯胺 (HP-228);尾加壓素（urocortin)模擬劑、CRF拮抗劑，及 163861.doc -684- 201247627 CRF結合蛋白（例如米非司酮（mifepristone)(RU-486)、尾加 壓素）。 此外，本發明化合物可與包括（但不限於）REYATAZ®及 KALETRA®之HIV蛋白酶抑制劑組合使用。
適用於與本發明化合物組合使用之記憶增強劑、抗癡呆 劑或認知促進劑之實例包括（但不限於）ARICEPT®、雷澤 地尼（razadyne)、多奈派齊（donepezil)、雷斯替明 (rivastigmine)、加蘭他敏（galantamine)、美金胺 (memantine)、他克林（tacrine)、美曲石粦脂（metrifonate)、 蕈毒驗（muscarine)、*»占諸美林（xanomelline)、司立吉林 (deprenyl)及毒扁豆驗（physostigmine) 〇 適用於與本發明化合物組合使用之消炎劑之實例包括 (但不限於）NSAID、強的松（prednisone)、乙酿胺笨紛 (acetaminophen)、阿司匹靈（aspirin)、可待因（codeine)、 芬太尼（fentanyl)、布洛芬（ibuprofen)、吲》朵美辛 (indomethacin)、酮洛酸（ketorolac)、嗎啡（morphine)、蔡 普生（naproxen)、非那西汀（phenacetin)、°比羅昔康 (piroxicam)、舒芬太尼（sufentanyl)、舒林酸（sunlindac)、 干擾素α、潑尼松龍（prednisolone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、地塞来松（dexamethazone) ' 敗替卡 松（flucatisone)、倍他米松（betamethasone)、氫化可的松 (hydrocortisone)、倍氣米松（beclomethasone) ' REMICADE®、ORENCIA®及 ENBREL®。 上述專利及專利申請案以引用方式併入本文中。 163861.doc •685- 201247627 上述其他治療劑在與本發明化合物組合使用時可例如以 醫生桌上參考手冊中所指示、 如上述專利中所述或如由一般技術者以其他方式所確定之 彼等量使用。 劑量及調配物 本發明化合物可呈諸如錠劑、膠囊（其各包括持續釋放 或定時釋放調配物）、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、西丁 劑、懸浮液、糖漿及乳液之口服劑型來投與。其亦可呈靜 脈内（快速注射或輸注）、腹膜内、皮下或肌肉内形式，均 使用一般熟習醫藥技術者所熟知之劑型來投藥。其可單獨 投與’但一般將連同基於所選之投藥途徑及標準醫藥慣例 所選擇之醫藥載劑一起投與。 當然’本發明化合物之給藥方案將視已知因素而變，諸 如特定藥劑之藥效學特徵及其投藥模式及途徑；接受者之 物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之 性質及程度；並行治療之種類；治療頻率；投藥途彳& .串 者之腎及肝臟功能；及所需效果。醫師或獸醫可確定及開 立預防、對抗或阻止病症進展所需之藥物的有效量。 依據一般指導原則，當用於指定效果時，各活性成分之 每曰口服劑量將在每天每公斤體重約〇.〇〇1至1〇〇〇，或 每天每公斤體重約0.01至100 mg範圍内，或者在約1〇至2〇 毫克/公斤/天之間。本發明之化合物可依單次日劑量來投 與’或總曰劑量可分成每曰兩次 三次或四次之分次劑量 投與。在一個實施例中，活性成分之每曰口服劑量為3 mg 163861 .doc -686· 201247627 至600 mg ’每曰投與一次或每曰分成2次劑量投與。或 者，活性成分可依1 0至20 mg劑量每日投與兩次，或依4〇 至100 mg劑量每曰投與一次。或者，活性成分可依12 5 m§劑直母日投與兩次或依75 mg劑量每日投與一次。或 者，活性成分可依3、1〇、30、100、300及600 mg劑量每 日投與一次或兩次。 本發明之化合物可呈鼻内形式經由局部使用適合之鼻内 媒劑’或經由經皮途徑使用經皮式皮膚貼片來投與。當以 經皮傳遞系統形式投藥時，在整個給藥方案期間投與之劑 量當然將為連續性而非間歇性， 化合物通常與針對預期投藥形式（亦即，口服錠劑、膠 囊、醜劑、糖漿及其類似物）適當選定且與習知醫藥慣例 相一致之適合醫藥稀釋劑' 賦形劑或載劑（在本文中統稱 為醫藥載劑）混合投與。 舉例而言，對於以錠劑或膠囊形式經口投藥，活性藥物 組分可與諸如以下之口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性 載劑組合：乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬 脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類 似物；對於以液體形式經口投藥，口服藥物組分可與諸如 以下之任何口服、無毒、醫藥學上可接受之惰性載劑組 合：乙醇、甘油、水及其類似物。此外，在有必要或需要 時，亦可將適合之黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入 混合物中。適合之黏合劑包括澱粉；明膠；天然糖，諸士 葡萄糖或β·乳糖；玉米甜味劑；天然及合成膠，諸如阿拉 I63861.doc •687- 201247627 伯膠（acacia)、黃蓍膠（tragacanth)或海藻酸鈉；羧曱基纖 維素’聚乙二醇，蝶；及其類似物。此等劑型中所使用之 潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙 酸鈉、氣化鈉及其類似物。崩解劑包括（但不限於）澱粉、 曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。 本發明化合物亦可以脂質體傳遞系統（諸如單層小微脂 粒、單層大微脂粒及多層微脂粒）形式投與。脂質體可由 多種磷脂（諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂釅膽鹼）形成。
本發明之化合物亦可與作為可靶向之藥物載劑的可溶聚 合物偶合。該等聚合物可包括聚乙浠„比σ各咬酮、派喃共聚 物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基乙基天冬醯 胺苯酚或聚氧化乙烯·聚離胺酸（經棕櫚醯基殘基取代此 外，本發明之化合物可偶合至例如以下之適用於達成藥物 之控制釋放的一類生物可降解聚合物：聚乳酸、聚乙醇 酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε_已内酯、聚羥基丁 酸、聚原酸醋、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸^， 及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
適於投與之劑型（醫藥組合物）每個劑量單位可含有約1 毫克至約100毫克之活性成分。在此等醫藥組合物中活 性成分通常以以組合物之總重量計約0 5番番。/ 土 •耳置/〇-y5重量〇/〇之 、澱粉、纖維素衍 粉末狀載劑。可使 膠囊可製成持續釋 生 用 明膠膠囊可含有活性成分及諸如乳糖 物、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物.之 類似稀釋劑來製造壓製錠劑。錠劑及 163861.doc -688- 201247627 放產。口形式以提供藥物在數小時之時段内的連續釋放。壓 製錠劑可包覆糖衣或包覆膜衣以掩蓋任何令人不快之味道 且保護鍵劑免受大氣影響，或包覆腸溶包衣以使其在胃腸 道中選擇性崩解。 ’‘呈技與之液體劑.型可含有著色劑及調味劑以提高患者 接受度。 & 一般而言，水、適合之油、生理食鹽水、右旋糖（葡萄 糖）水溶液及相關糖溶液及二醇（諸如丙二醇或聚乙二醇）為 籲 it用於非經腸溶液之載劑。用於非經腸投與之溶液可含有 活性成分之水溶性鹽、適合之穩定劑，且必要時含有緩衝 物質。單獨或組合之諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血 酸之抗氧化劑為適合之穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及乙 二胺四乙酸鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，諸如氣 化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯 丁醇。 適合之醫藥載劑描述於 ® Mack Publishing Company(此領域中之標準參考 文本）中。 用於投與本發明化合物之代表性適用醫藥劑型可說明如 下： 膠囊 可藉由各以100毫克粉末狀活性成分、150毫克乳糖、50 毫克纖維素及6毫克硬脂酸鎂填充標準之兩件式硬明膠膠 囊來製備大量單位膠囊。 163861.doc -689· 201247627 軟明膠膠囊 可製備活性成分於可消化之油（諸如大豆油、棉籽油或 祝油）中之混合物且藉助於正排量果（positive displacement pump)注入明膠内以形成含有100毫克活性成分之軟明膠膠 囊。應洗滌且乾燥膠囊。 健劑 可藉由習知程序製備錠劑，以使劑量單位為1〇〇毫克活 陡成为、0.2毫克膠態二氧化矽、5毫克硬脂酸鎂、275毫 克微晶纖維素、11毫克澱粉及98 8毫克乳糖。可塗覆適當 包衣來增加可口性或延遲吸收。 分散液 可藉由熟習此項技術者已知之方法製備用於經口投藥之 經喷霧乾燥之分散液。 注射劑 可藉由將1.5重量％之活性成分於丨〇體積％丙二醇及水中 授拌來製備適用於藉由注射投與之非經腸組合物。溶液應 用氣化納配製成等張溶液且殺菌。 懸浮液 可製備用於經π投藥之水性懸浮液，以使每5 mL含有 100 mg細粉狀活性成分、2〇〇 mgm甲基纖維素鈉、5 1^苯 甲酉文鈉、I·0 g山梨糖醇溶液（U，s.p.)及0.025 mL香草精。 在將上述第二治'療劑中之兩者或兩者以上連同實例之化 σ物起投與的情況下’考慮到治療劑在組合投與時之疊 加或協同作用’典型曰劑量及典型劑型中各組分之量一般 163861.doc 201247627 可相對^該藥劑在單獨投與時之常用劑量有所降低。 尤其田以單劑量單位提供時，在組合之活性成分之間 有可月b存在化學相互作用。出於此原因，當將實例化合物 與第二治療劑組合於單一劑量單位中時，其經調配，以至 於雖然活性成分組合於單一劑量單位中，但使活性成分之 間的物理接觸減至最少(亦即，減少）。舉例而言，-種活 性成分可包覆腸溶包衣。藉由將活性成分中之一者包覆腸 々包衣’有彳月巨不僅使組合之活性成分之間的接觸減至最 φ 7 ’而且有可能控制此等組分中之一者在胃腸道中之釋放 以使得此等組分中之一者不在胃中釋放而在腸中釋放。一 種活性成分亦可包覆可實現在整個胃腸道中持續釋放且亦 用以使組合之活性成分之間的物理接觸減至最少的物質。 此外，持續釋放之組分可另外包覆腸溶包衣以使得此組分 僅在腸中進行釋放。另一方法將涉及調配組合產物，其中 一種組分包覆持續及/或腸釋放聚合物，且另一種組分亦 包覆聚合物，諸如低黏度等級之羥丙基甲基纖維素 搴 （HPMC)或此項技術中已知之其他適當物質，以進一步分 離活性組分。聚合物塗層用來形成與其他組分相互作用的 另一障壁。 使本發明之組合產物之組分（無論是以單一劑型投與或 以獨立形式但以相同方式同時投與）之間的接觸減至最少 之此等以及其他方式對熟習此項技術者而言一旦為本發明 所具有即為顯而易見的。 另外，本文揭示之某些化合物可以其他化合物之代謝物 163861.doc •691 · 201247627 形式使用。因此，在一個實施例中，化合物可以實質上純 之化合物（其亦可隨後併入醫藥組合物中）形式使用或可以 代謝物（其在投與該化合物之前藥之後產生）形式使用。在 一個實施例中，化合物可以代謝物形式使用，以用於治療 如本文所述之病症。
163861.doc 692-

Claims (1)

  1. 201247627 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物：
    其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、前藥或 鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CR2aR_2、〇、_CR2aR2-0-、S、SO或 s〇2 ; T為（(VC5)燒基、（c2-c6)烯基、（c5.l0)芳基或（c5.10)雜 芳基’其皆可視情況經一或多個選自以下之取代基取 代.氫' 2H、鹵素、CVC6烷基、（^-(^烷氧基、CN、 (Cs-Cu)環烷基或鹵基（Cl_C6)烷基，且其中烷基鏈之碳 原子可經選自N、0及S之雜原子置換； ϋ為一鍵、S、NR7a、〇或（(：3-(：6)環烷基； V為一鍵、-Ch2-、〇或（c3_C6)環烷基； 衣為5員至6員^基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基 可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、_ 素、側氧基、（VC6院基、（^-(：6院氧基、CN、（C3-C12) 163861.doc 201247627 環烧基及鹵基（Ci-c：6)烧基且該雜芳基含有1至4個選自 N、0及S之雜原子； X為一鍵、（Ci-C6)烷氧基、（c3_c6)環烷基、（c3-c6)環 烷基-(Ci-Ce)烷基、（c5.1())芳基、（c5 10)芳氧基、（c5 1〇) 芳基-((VCe)烧基、（C5-i〇)芳基-氧基-(CVC6)烧基、（C5-10) 芳基-(q-C6)烷氧基或雜芳基烷基，其中該雜芳 基含有4至10個成員及1至4個選自N、0及S之雜原子且任 何烧基、芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之 取代基取代：氫、鹵素、Ci-C6烧基、C!-C6烧氧基、 CN、-COOH、-NR28R29、-OH、（C3-C.12)環烧基、（C3-c12)環烷氧基及鹵基（C^-Cd烷基； Y 為-(CR22R22a)n_W ; W為氫、-OH、氰基；雜芳基’其可視情況經一或多 個R2〇取代；雜環，其可視情況經一或多個R2()取代； 〇 〇 II 0 — II -S-OH — -P-OR29 II _ -P-OR29 -N(R,8)Rl9 > OR29 ύ 、 0 〇 N -0-P-OR29 —0—Ri8-P-〇R29 〇 II — N~C—NR19R19 1 OR29 、 OR29 、—〇— -C-Rjg 、 1 ^19 、 0 -N~C—R]8 ~ 〇 〇 II 0 —N-C-NR,8R,9 -N-C—R,g-C-i OH 〇 R19 、 r19 Rl9 、 C—OH ' 0 II 〇 ( i ) 1 0 II 0 一 || ~N-C—〇 R18· C-OH —-N-C-N— 1 -R,g—c—OH C 〇R|8、 Rl9 r19 r19 〇 〇 II II « -O-C—N-Rj8 C—OH U ο Ri9 、 一C*〜Ri8-〜C—〇H 163861.doc i?201247627 Ο ιι —C—Ν——R18—C—OH R19 oII ——N——S-Rig- I II o II c—OH 〇 〇 ιι II —c—N R]8—c—ORj8 r19 r19 o II o o II o O——Ris-C—OH O H 〇 〇 ιι II —c—N—R18—s—OH ^19 〇 o II —C—N-Ri8-S一R]9 I II r19 o 〇 〇 II II -O-C—N-R18-S — OH r19 O — C—N-R18-S — NR28R29 Rl9 o II -N-C—N——R R19 R19 18 o II s—OH II o o II — C—N—R R19 18
    O —C—N-Rlg — OH Rl9 o o II II —C—N——Ris-O一P—OR29 o 11 —C一N-R I Rl9 18· 0 II -P—OR 1OR29 29 I r19 〇 〇 11 II -N-C-N ——R18 — C—OR29 o II or29 o II R19 R19 o 11 -N—C —N-Rtg-P—OR29I I I Rl9 OR29 r19 o -N—S—N-R ——N-S—N—R18—S—OH U i 11 R19 R19 o
    I II ,1 〇 K19 o II ~C—N— I 〇 II —o-c- R】9 18' o II c—OH 〇 11 -R18——C—N—R18C—OH Rl9 N-Ris-N(R28)R29R29 r19 _N-C一 N-Ri8- I I 故 19 ^19 •N(R28)R29R29 o o II o 11 -O-c—N——R18—c—N—R18-s—OHR!9 R19 〇 〇 o II II -s—N—R18-S—OH II I II 0 R19 O o —C—N-R18 —N(R28)R29R29 r19 o -s-Ν—R18—N(R28)R29R29 〇 r19 o -Ν-c—N—R18—NR18R19 R19 Rl9 o —ly—C R18 N(R2g)R29R29 R19 163861.doc 201247627 N II —ο—r18-n-c—nr19r19 r19 o —0—Rjs-S—OH IIo C—N—Rjg-N-C—NR19R19 R19 rI9 〇 •s—r18-c-oh o —S-R18-P-〇r29 OR 29 o —s-r18-p-〇r29 H o It —S-Rj8"S"OHo o II —S —R18_0—P-〇R29 OR29 〇 〇 II 11 -S-Ri8-吞一OH 〇 o o μ II -S-R18-C-〇H 、 o o II II —s-r18-p-〇r29 or29 —S_R18_y_〇R29 H R18 f OHS 0— 9 Γ OHPIO H 0o=c· - 8 Rl 1 onsno Ηο - OMSMO I 8 R1 I onsno R29f ^ ^ ONSNO OHPIO I *- 9 Rtnir1 I I onsno one 9 R2 0onp-IH 1 8 Rl I onsMO R29 -0R29o=plo - 0 1 8 RI 0-=0 或 其中該胺基、羥基或酸性部分可連接於K18之任何位置； 尺2為氫、-OH、側氧基、（Ci-C6)烧基、（C3-C12)環院基 或鹵基（CVCe)烷基； R2a為氫、-OH、側氧基、（C〗-C6)烷基、（C3-Ci2)環烷 基或鹵基（CVC6)烷基； 或R2與R2a可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； I為氫、（CVC6)烷基、（c3-c12)環烷基或鹵基（c「c6) 院基； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至5個碳原子之鍵 163861.doc -4- 201247627 聯基團’從而形成（C3-C7)環烷基環、鹵基（c3_c7)環烷基 環或芳基環； R4在每次出現時獨立地為氫、、鹵素、鹵基（C!-C6)院基或（Ci-Cs)烧基； 在母认出現時獨立地為氮、-OH、齒素、齒基（Ci_ C6)烧基或（C^-Cs)烧基； 或Rs及R4可視情況與其所連接之碳鍵聯而形成含有1 至5個碳原子之鍵聯基團，從而形成（C3_c7)環烷基環、 φ 鹵基（C3-C7)環烷基環或芳基環； 或R4與iUa可視情況鍵聯而形成含有1至4個碳原子之鍵 聯基團； R5a為氫、鹵素、C〗-C6烷基、（VC6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（C^-Ce)烷基； Rsb為氫、鹵素、C「C6烧基、Ci-C^烧氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（CrCO烷基； R5C為氫、鹵素、c,-c6烷基、（：1-(：6烷氧基、CN、（C3-• c6)環烷基或鹵基（CVC6)烷基； R5d為氫、_ 素、Ci-C6烧基、Ci-C6烧氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（CrCd烷基； R5e為氫、鹵素、Ci-C<5烧基、Ci-C；6烧氧基、CN、（C3-c6)環烷基或鹵基（Ci-Ce)烷基； 或R5a、R5b、Rsc、R5d或R~5e中之兩者可連同該兩者所 連接之原子一起形成3員至8員環，該環可視情況含有1 至4個選自N、〇及s之雜原子； 163861.doc 201247627 R6a為氫、鹵素或(^-(：6烷基； R6b為氫、鹵素或CVC6烷基； R6c為氫、鹵素或心-以烷基； R7a為氫、CrCfi烷基或-CC^CVCd烷棊； η為0至6 ; Ru為 Η或-CN ; Ru在每次出現時獨立地為（c丨_c8)烷基、（C3_Ci2)環烷 基、铜合（C3-C,8)環烷基、（CVC8)烷基-(c3-c12)環烷 基-(Ci-C8)院基、（q-Cs)烧基-(C3-C12)環燒基、（c5.10)芳 基、（c5-c,0)芳基（c〗_c8)烷基、雜芳基、雜芳基（c丨，c8) 烷基、雜環（C〗-C8)烷基或雜環，其皆可視情況經一或多 個R2〇取代且其中該雜芳基及雜環含有4至1〇個成員且含 有1至4個選自N、〇及S之雜原子； R19在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（C3_Ci2) 環烧基、（C6_1〇)芳基；4員至1〇員雜芳基其含有】至4個 選自1^、〇及8之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4 個選自N、〇及S之雜原子，其中該烧基、環院基、芳 基：雜芳基及雜環可視情況經一或多個&。取代； 或Ru及R19連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環’該環可視情況含有…個選自n、〇及§之雜原子且 視情況經一或多個R2〇取代； 尺2〇在每次出現時係铿 时係選自齒基、-OH、（Cl-C6)院基、 (C2-C6)稀基、（C C )执 6)炔基、-(c3-c12)環烷基、（Cl_c6)院 氧基、氰基、側氧基、硝基 « ^ -COOH ' -S03H ' -CO(C,-163861.doc 201247627 c6)烷基、-co(c6-c12)芳基、-co2(c「c6)烷基、-CONR28R29、 -nr28r29、-nr28c(=o)nr28r29、-NR28C(=NR29)NR28R29、 -sr28、-s(=o)(=nr28)r29、-S(-OH)R29、-s(=o)r29、 -S(=0)2R29、-NR29C02(CrC6)烷基、-NR28S02R19、-0(C=0)-(CVC6)烷基、-o(c=o)nr28r29、-(CrC6)烷基COOH、-(Ci-c6)烷基 OH、-(CVC6)烷基（NH2)COOH、-(Ci-CJ 烷基 CONR28R29、-(Ci-〇6)院基-C〇2(Ci-C6)烧基、-O-p(=o)(oh)(or29)、-0-CR28R29-P(=0)(0H)(0R29)、 -P(=0)(OH)(OR29)、（C6-l0)芳基、（c6.10)芳基（Ci-Cd燒 基、（C6_1())芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選 自Ν、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其含有1至4個 選自N、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成 之群的取代基取代：鹵基、-OH、（C〗-C6)烷基、（C2_C6) 烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、硝基、 cooh、-cckc^-c^)烷基、-coyc^-cd烷基、 -CONR28R29 > -NR28R29 . -N(R28)R29R29 X -0(C = 0)-(C,- c6)烧基、-〇(C = 0)NR28R29、-(c^-Cd^^COOH、-((V c6)烷基 OH、-(CrCd 烷基（NH2)COOH、-(c〗-c6)烷基 C〇NR28R29、-(CVC6)燒基-CC^d-Ce)烧基、-〇-P( = 〇)(OH)(OR29) λ -〇-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(〇R29), P(=〇)(OH)(OR29)、_s(=〇)2〇H、（c6.10)芳基；4 員至 10 員雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至 10員雜環，其含有1至4個選自N、0&s之雜原子；鹵基 I63861.doc 201247627 (Ci-c6)燒基及鹵基（Ci_C6)烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、-OH、（C丨-C6)烷基、 (C3-C12)環烷基、（c6 1〇)芳基；4員至1〇員雜芳基其含 有1至4個選自N、0及S之雜原子；或4員至10員雜環，其 3有1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子，其中該烷基、環烷 基务基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下 之取代基取代：氫、·0Η'函素、Ci_C6烷基、q_C6烷氧 基、CN、（c3-c12)環烷基及_基（(：丨-(：6)烧基； R22a在每次出現時獨立地為氫、-OH、（C〗-C6)烧基、 (c3-c12)環烷基、（C6〗〇)芳基；4員至1〇員雜芳基其含 有1至4個選自N、雜原子；或4員至1〇員雜環其 含有1至4個選自N、〇及8之雜原子，其中該烷基、環烷 基、^'基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下 之取代基取代：氫、-OH、鹵素、C〗-C6烷基、Ci-Ce烷氧 基、CN、（C3-C12)環烷基及i基（CVCe)院基； R·28及R29在每次出現時獨立地為氩、（丨C3_Cl2)環烷基或 (C^C：8)烷基’其中該環烷基及烷基可視情況經一或多個 選自由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（c,-C6)院基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、 氰基、硝基、，COOH、-CCKCVCO烷基、-COJCi-Ce)烷 基、-CONR38R39、-NR38R39、-0(0 = 0)-((:,-(:6)烷基、 -0(C = 0)NR38R39、-(Cj-Cd 烷基 COOH、-((VC6)烷基 0H、烷基（NH2)COOH、-(C丨-c6)烷基 CONR38R39、-(CrCe)烷基-COzd-Ce)烷基、-0- 163861.doc -8 · 201247627 P( = 0)(0H)(0R39)、_〇_CR38R39-P( = 〇)(〇H)(〇R39)、 -P(=0)(0H)(0R39)、-S(=〇)2〇H、（c6-10)芳基；4 員至 10 員雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至 1〇員雜環，其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；鹵基 (Ci-CJ烷基及鹵基（CVC6)烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環’該環可視情況含有丨至4個選自n、Ο及S之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基；
    或R38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 裱，該環可視情況含有丨至4個選自N、〇及§之雜原子。 2’如μ求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中： ~為雜芳基，其可視情況經一或多個R2。取代；
    0 II Ο Ο II P-OR29 OR 29 Ο II •OR29 Η Ο II -ο—P-〇R29 or29 ο —〇~Rl8-P-〇R29 〇r29 ο c-r18 r19o -N-C- -〇· o "R18~C —〇JJ N -N-C—NR19R19 、 ^19 〇 〇 || ^ N-C-R18-C-〇H R19 、 o n-c-r18 R 19 o II 'C—OH 0 〇 ii II *N-C—N-R18^—C—OH o O Λ II R18 c—〇H 政19 I Rl9 Rl9o ~C—N——R|8. Rl9 O II C—OH 163861.doc 201247627 〇 〇 -C-N — R,8—C-〇R18 Ο II ο II I r19 —Ν—S一R]S—C—OH I II o r19 o —O-R]g-C—OH ο II -C一Ν-R 18' o II s—OHII o o II R19 o -O-C-N—R18—S—OH o 〇 M II ~C-N—R；18—s—R19 R19 〇 O II O II Rl9 ϋ *N~C一N-Rig-S—GH I I II R19 R19 〇 •C-N——R18 r19 o II -C-N—R18—OH R19 o II 一N-C- 〇 〇 π II —C一N-—P—OR29 I r19 OR29 o II N-R18—C—OR29 Rl9 Rl9 〇 O II II -N*-C一N——R|〇-P一OR79 I I I R.o R19 OR29 o II 〇 II if -N-S—N——R.g—s—OH I X I II 〇r19 o R19 〇 II -o-c— -N-S—N-^-R18—C~OH I II I Rl9〇 R19 〇 o N—Rie—C-N—R,g-S-〇H Rl9 Rl9 〇 〇 II —C—N——RI Rl9 〇 〇 0 II II 18-C—N—R|8-C—OH r19 0 o II I! -S-^N—Rj8-S—OH 〇 R19 〇 -O-C—N-Rig-N(R28)R29R29 R19 o 11 —C—N-R1S ——N(R28)R29R29 19 I N 〇—Rjg-N-C—NR19R19 —〇 O II—Rl8_r 〇 OH ^16 〇 N ~C—N—Ri8_N_C—NR19R19 R19 o II ^19 o II s-r18-c-oh o II —s-r18-s-oh Λα It _S-Rj8~POR29 OR29 o II •S_Ri8_ 厂 OR29 H o —S-RJ8-〇—P-OR29 OR29 163861.doc 201247627 O 0 11 II -s-r18-c-oh oII o o o o s-r18-s-oho oII S-R18-〇—P-OR29 OR79 o II —S-Ri8-P-〇R； or29oII —s-r18-c-oho 29 一S-R18-P~OR29 . H O 0 11 11 —s-r18-s-oh O 〇 9 R29 -oi OUPIO I 0 1 8 R1 1 onsno I 或 9 R2 0 ohp—h - 8 R1 1 OHSNO I 9 R29 -0R29 OHP—01 I 8 Rl I OMSUO 3.如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中：W為雜芳基，其可視情況經一或多個R 2 G取代； 〇 II -S-OH II0 〇 II -p-or29 OR29 Ο II -p-or29 Η 0 0 -n-c-r18-c-oh ο II -ο——P-〇R29 OR29 ο II ο -N-C—R18 r19 ο r19 ο II ~N~C—Ν-R Ο II -C—ΟΗ -N-C—Ο-Rj8-C—ΟΗ r19 18' Ο II -C—ΟΗ ο ιι -〇_C—Ν· •R 18 Ο II -C—ΟΗ Rl9 r19 Rl9 ο ιι —c—Ν——RI r19 18' -C—OH 〇 ^ —C—N — R18—C—ORis r19 ΟII —Ν—S-I II ι ο r19 o 11 -R 18 Ο II -C—ΟΗ -〇· ο -R18-C—OH Ο Μ —C—Ν——R Rl9 18 ΟII -S—OH II o -〇-C—N R 〇II oII ，C—N-Rio-S一Ri〇 I II^19 〇 〇 II N-C—N——R18- Rl9 Rl9〇 -C-N—R18 Rl9 、 〇II -s—OHIIo o 11 -N-C — ii N——R]8-P—OR29 R19 R19 OR29 —c-Ν ——R18—OH r19 o 11 NC- R 19 N—Rig' R19 oII -C一OR29 163861.doc • 11 - 201247627 〇 〇 II II -N-S—Ν——R1S—S—OH 丨 丨丨 Ο ιι R19 Ο Ο N—S—Ν——R|〇-I π I R19〇 R】9 o II -c—OH 〇 〇 o ιι II ιι —〇-C一N-Ri«-C_N—Rifi-S—OH I I II Rl9 ^19 〇 〇 〇 〇 ιι II ιι -C—N—R18—C—N—R18-C—OH I ^19o IIo-c- Rl9 〇 o II II -s—N—R,8-S—OH II I II O R19 O N——Rur R】9 'N(R28)R29R29 o II C—N-Ris —N(R2$)R29R29 或 R19 。4.如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體 互變異構體、前藥或鹽，其中： W為 〇 II 0 II -S-OH Μ0〇 〇 II -P-〇R29 OH I Ν -N-C一NR19R19 R19 o-N-C-R,8r19 -N-C—R18-C—OH R19o 11 〇II -N-C—0 o-Ris'C—OH —(CH2)n-C — OH、 r19 0 II —C—OH _ 〇 11 -o_c— R 19 ^19 N——Ris- Rl9 oII -c—OH 〇 〇 M II —c—N—R18——c—OH R19 〇 〇 II II —C-N—-R]8—S—OH I II r19 o η 0 II 11 —N—S—R18—c—OH II r19〇 o II o —0——R,8-C—OH〇II O-C—N—HR18—S—OH I ilR19 〇 或 0 〇 ιι II -N-C—N——R18—S—OH I I II r19 O R!9 5.如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體 互變異構體、前藥或鹽，其中A為5員至6員芳基。 163861.doc -12- 201247627 6. 如凊求項i之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中八為5員至6員雜芳基，其 中該雜芳基含有1至4個選自N、0及S之雜原子。土 ’、 7. 如請求们之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CR2aR2、〇、s、SO或 so2; τ為（CrC5)烧基，其可視情況經一或多個選自以下之 取代基取代：氫、齒素、Ci_c6炫基、氧基、 CN、（CVC,2)環烷基或鹵基（C]_C6)烷基，且其中烷基鏈 之碳原子可經選自N、〇及8之雜原子置換； U為一鍵或〇 ; v為一鍵、-CH2·、〇或（c3-c6)環烷基； 環A為5員至6員芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基 可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：氫、鹵 素、側氧基、CVC6烷基、烷氧基' CN、（C3-C12) 環烷基及鹵基（Ci-C6)烷基且該雜芳基含有丨至4個選自 N、0及S之雜原子； X為一鍵、（CVQ)烷氧基、（c3_C6)環烷基、（C3_c6)環 烷基-(Ci-Ce)烷基、（c5-10)芳基、（C5 i〇)芳氧基、（C5 i〇) 芳基-(Ci-Ce)烧基、（c5.〗0)芳基·氧基_(Ci_C6)烧基、％ ι〇) 芳基-(q-c：6)烷氧基或雜芳基_(Ci_C6)烷基，其中該雜芳 基含有4至10個成員及！至4個選自n、〇及s之雜原子且任 何烷基、芳基及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之 16386J.doc 13- 201247627 取代基取代：氫、鹵素、C^-C^烧基、烧氧基、 CN、（C3-C12)環烷基、（C3-C12)環烷氧基及鹵基（CVC6)烷 基； Y為-(CR22R22a)n-W ; W為雜芳基，其可視情況經一或多個R2G取代；雜環， o II -S-OH II 其可視情況經一或多個R20取代；-N(R18)R19 〇 II-P-OR29OR29 〇 II-P-OR29 H O II-o—P-OR29 OR29 o II -〇一Ri8-*P_OR29 or29 0 11 —0—c-r18 ^16 N -N- C —NR19R19 R19〇 11 o -n-c-r18 r19 o n-c-r18- R19 o c—OH o o ο II -c—OH o II -Ο-c—N——R18—c—OH r19 -N-C—〇——R18-C-〇HI r19o II -N-C—N—R r19 Rl9 oII 18' i? 〇II C-OH -C—N—R18—C—OH R19 oII—N—S——R 18' oII -C-OH r19 o o ——〇 Rjg-C—OH 〇11 —C-N—-R R19 18 oII -s—OH II o oII-o-c_ N——Ris- Rj9 oII -s—OHIIo oII 〇 〇Μ II —C —N-R18-P—OR29 I R19 OR29 N—C一N—^—RtoI I r19 Rl!>o -N-C—N-Rig—I 1R,9 R' M9 oII s—OH IIo 0 II -p—or291OR29 oII ii -N-S—N—-R,g—s—OH I 3 i 丨丨 R19 R19 o O 〇 Π II -N-S—N—R18——C—OH I H I R,9〇 R19 oI)-o-c- N——R,s- R19 〇 〇 II II -C—N—R18-S—OH I II r19 o 163861.doc •14· 201247627 Ο -C-N——R18-Rl9o II—o~c—: 〇 o II II -c—N—R18-C—OH R19 〇 o II II ~S—N-"Rig-S—OH II I II 〇 R]9 o N——R18- R19 _N(R28)R29R29 —c—Pji-R18—N(R2s)R29R29 r19 ^16 o -o—R18-S—OH N r19 o—r18-n-c-nr19r19
    Rl6 N II o II -C —N—Ri8—N~C —NR19R19 Rl9o II R19 o II s-r18-c-oh s-r18-p-or: OR29 29 o II -S — R|8_P-〇R29 H o II —s-ri8-s-ohoo -S- Rjg — 〇-P-OR29 OR 29 o 0 II II -s-r18-c-oh 、 o 0 II II -S-Rjg-S-OH o II -S — Ri8_P-〇R29 I OR 29 o II —S-Rj8-P-OR29 H 〇 〇 II —S-R18-〇——P-OR； OR29 o II o II 29 h18-c-oh IIo S 一 Ris 一 S_OH II 八 O 〇 o II —S — R|8-P-OR29 o 0R29 o 0 11 II ——S-R18~P-〇R29 II I Ο H 或 O 〇 11 II 一S —Rig-O-P-OR29 II I 〇 OR29
    R2為氫、（CVC6)烷基、（C3-C12)環烷基或鹵基（CVC6) 烧基； R2a為氫、（CVC6)烷基、（C3-C12)環烷基或鹵基（C「C6) 烧基； 或112與1123可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； r3為氫、（cvc6)烷基、（c3-c】2)環烷基或鹵基（c「c6) 烧基； •15· 163861.doc 201247627 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團’從而形成（c3_c4)環烷基環、鹵基（C3-C4)環烷基 環或芳基環； R4在每次出現時獨立地為氫或（Ci-Cs)烷基； 在每次出現時獨立地為氫或烷基； 或R4與R4a可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 聯基團； Rsa為氫、鹵素、CVC6烷基、CrCe烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基烷基； Rsb為氫、鹵素、C〗-C6烷基、（：丨-(：6烷氧基、CN、（C3-C6)環烷基或鹵基（Ci-CJ烷基； R>5c為氫、鹵素、Ci-Ce烧基、Ci-C6^氧基、CN、（C3_ C6)環烷基或鹵基（CrCe)烷基； R5d為氫、鹵素、C]-C6烧基、氧基、CN、（c3· C6)環烷基或鹵基（(^-(：6)烷基； Rse為氫、鹵素、C「C6烧基、Ci-C6^氧基、CN、（c3_ C6)環烷基或鹵基（(^-(：6)烷基； 或R5a、R5b、R5c、K~5d或Rse中之兩者可連同該兩者所 連接之原子一起形成3員至8員環，該環可視情況含有ι 至4個選自N、Ο及S之雜原子； R6a為氫、鹵素或匕-匕烷基； R6b為氮、函素或Ci-C6烧基； R6c為氮、鹵素或Ci_C6烧基； η為0至4 ; 163861.doc • 16 · 201247627 Ri6為 Η或-CN ; Ru在每次出現時獨立地為（C〗_C8)烷基、丨2)環烷 基、（A-C8)烧基-(c3_Cl2)環烧基_(Ci_C8)烧基、（c心）芳 基、（C5-C丨〇)芳基（Ci-C8)烷基、雜芳基、雜芳基（Ci_c8) 烧基或雜環，其皆可視情況經一或多個Rw取代且其中該 雜芳基及雜環含有4至10個成員且含有丨至4個選自N ' 〇 及S之雜原子； R!9在每次出現時獨立地為氫、（C〗_C6)烷基、（c3_c… • 環烷基、（C6-10)芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個 選自N、〇及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有4 個選自N、Ο及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個R2〇取代； 或1^8及R!9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環’該環可視情況含有1至4個選自n、0及S之雜原子且 視情況經一或多個R20取代； R2 0在每次出現時係選自鹵基、-OH、（Ci-Ce)烷基、 • (<：2-<：6)烯基、（C2_C6)炔基、_(C3-C12)環烷基、（CVC6)烷 氧基、氰基、側氧基、硝基、-C〇〇H、-S03H、-CCKCV c6)烷基、_CO(C6-C12)芳基、_C〇2(Cl_C6)烷基、 -CONR28R29、-NR28R29、_NR28c( = 〇)NR28R29、 NR28C(=NR29)NR28R29、-SR28、-S(=〇)(=NR28)R29、-s (-OH)R29、-S(=0)R29、-NRwCOJCVQ)烷基、-0(C=0)_ (CVC6)烷基、-0(C = 0)NR28R29、-((:,-(:6)烷基 COOH、 -(Ci-Ce)烧基 OH、-(CVQ)院基（NH2)COOH、-(C】-C6)垸 163861.doc •17- 201247627 基 CONR28R29、-(Ci-C6)烧基- C〇2(Cj-C6)院基、_〇_ P( = 〇)(〇H)(〇R29)、-〇-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(〇R29)、 -p(=o)(oh)(or29)、（c6.10)芳基、（c6.10)芳基（(^-(^烷 基、（C6-i〇)^r氧基，4員至10員雜芳基，其含有i至4個選 自N、Ο及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個 選自Ν、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烧基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成 之群的取代基取代：鹵基、-OH、（C丨-C6)烷基、（C2-C6) 烯基、（C2-C6)炔基、烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、-CO(Ci-C6)烷基、-(：〇2(Κ6)炫基、 -CONR28R29、-NR28R29、-〇(c = 〇) — (c,-c6)烷基、 -0(C = 0)NR28R29, -(C^-Ce)烷基 COOH、-(CVCs)烷基 OH、-(Ci-C6)院基（NH2)CO〇H、-(C|-C6)烧基 CONR28R29、-(Ci-C^)烧基-COJCrC^)院基、-〇-P(-0)(0H)(0R29) ' -〇-CR28R29-P( = Q)(〇H)(OR29) ' -P(=0)(0H)(0R29)、-S(=0)20H、（c6.10)芳基；4 員至 10 員雜芳基’其含有1至4個選自N、o及S之雜原子；4員至 10員雜環，其含有1至4個選自N、〇及S之雜原子；鹵基 (c〗-c6)烷基及自基（C!-C6)烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基、（c3_c丨2) 環烷基、（Cwg)芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個 選自N、〇及S之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4 個選自Ν、Ο及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代 163861.doc •18· 201247627 基取代：氫、鹵素、CrG烷基、Cl-c6院氧基、CN、 (C3-C12)環院基及鹵基（C^-Cs)院基； R22a在每次出現時獨立地為氫、（C丨_C6)炫基、（C3-C丨2) 環烷基、（C6_1())芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個 選自N、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其含有！至4 個選自Ν、Ο及S之雜原子，其中該烷基、環烷基、芳 基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自以下之取代 基取代：氫、鹵素、（VC6烷基、（^(^烷氧基、CN、 Φ (C3-C12)環烷基及鹵基（CVCe)烷基； R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基，其 中該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取 代基取代：鹵基、-OH、烷基、（c2-C6)烯基、 (c2-c6)炔基、（c^-q)烷氧基、氰基、硝基' c〇〇H、 -CCHCrCd烷基、_c〇2(Ci_c6)烷基、_c〇NR38R39、 -nr38r39、-〇(c=o)-(c】_c6m 基、_〇(c=〇)NR38R39、 -(C^-Cfi)烧基 COOH、烧基 OH、-(CVC6)烧基 ® (nh2)cooh、-(Cl-C6)院基CONR38R39、_(Ci_C6)燒基 -CCMCVC6)烧基、_0_!>(=0)(〇11)(〇尺39)、_〇偶如_ P(=0)(0H)(0R39) . -P(=〇)(〇H)(〇R39) . -S(=0)20H ^ (C6.10) 芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及§之 雜原子；4員至10員雜環，其含有丨至4個選自N、〇及3之 雜原子；鹵基（CVC6)烷基及鹵基（Ci_c6)烷氧基； 或R28及R29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環，該環可視情況含有丨至4個選自N、〇及8之雜原子； I63861.doc 201247627 R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基； 或R38及連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環，该環可視情況含有丨至4個選自N、〇及s之雜原子。 8.如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q 為 CR2aR2 或 〇 ; 其可視情況經一或多個選自以下之 H、齒素、Ci-Cfi烷基、（^-(：6烷氧 T為（c 1 - C 4 )烧基， 取代基取代：氫、 基、CN、（c3-c12)環烧基或!|基（Ci _c6)院基； U為一鍵或〇 ; V為一鍵或〇 ; 裒A為5員至6員彡基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基 可視情況經-或多個選自以下之取代基取代：氫、函 素、側氧基、c,-c6院基、Cl_c6^氧基、⑶及_基（Ci_ C6)烷基且該雜芳基含有丨至4個選自N、〇及3之雜原子； X為-鍵、（c「c6)烧氧基、（CVC6)環烧基、（C3 C6)環 烧基似6)烧基、(c5，10)芳基、(C5i〇)芳氧基或㈤ 芳基似6)烷基，其中任何烷基及芳基可視情況經一 或多個選自以下之取代基取代：uneven基、 C 1 - C 6 烧氧基、CN、（Cq-Cii、搭 P 甘 、3 12)環烷基、（c3_Ci2)環烷氧基 及鹵基（CVC6)烷基； Y為-(CR22R22a)n-W ; w為雜芳基， 其可視情況經一或多個R20取代； 163861.doc -20- 201247627 Ο ιι -S-OH II ο ιι Ο II -p-or29OR29 O II -P-OR29 H ο —N-C—R18-c—OH R19 O II -c——OH o IIΌ—POR29 OR29 〇 u -N-C—〇- O ——N-C—R18 r19 o -r18-c-oh R 19 o II ii -N-C-N—R18—C-OH R19 I Rl9 0 〇 11 II -Ο-c 一 N——R1ft—C—OH -N——R,8- 〇 II —c—N——R I r19 18' -C—OH -C-N —Ri8—C-〇R18 r19 oII —N——S-Rig- I II 〇 II -C—OH o 11 R 〇 19 〇-〇-C-N—R18 r19 o 11-N_C—N-Rj〇-I I R19 R19 o —0——R,8-C—OH -c—N-—R18- r19 o II -s—OH II o o II -s—OHII o o II -s—OH II o —C-N——R18- r19 〇 11 N-C—N—R R19 R19 18' 〇 II -s—r19 II o o II-p—OR I OR29 29 -C-N—R18 r19 o -N—S—N-Riq-S_OH I η I II R,9〇 R19 ° 一C—N Rj8 OH 〇 it-N-C- 〇 II I r19 N-R18 C一OR”Rl9 r,9 o 11 〇 II N-S—N—R18—C—OH I II IR19° R19 o 11 o II o 11 Ο-c—N——R18—c—N—R18-S—OH Rl9 R19 〇 O II 〇 II 〇 It 〇 II -C-N—R18—C—N—R18-C—OHRl9 R19 •S——N—Rifi^S——OH II I II 〇 Rj9 O 〇 II -〇-C一 O II N-R18 —N(R28)R29r?.9 —C—N-R18 - Rl9 或 Ri9 -N(R28)R29^29 R2為氫、（CVC6)烷基、（C3-C|2)環烷基或鹵基（c「c6) 烧基； 163861.doc -21 - 201247627 R2a為氫、（C,-C6)烷基、（C3-C丨2)環烷基或鹵基（CrC6) 院基； R3為氫或（CrCO烷基； 或R2與r3可視情況鍵聯而形成含有1至5個碳原子之鍵 聯基團’從而形成（C3_C7)環烷基環、鹵基（c3-c7)環烷基 環或芳基環； R·4在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基； 在每次出現時獨立地為氫或（Cl_C8)烷基； 或尺4與Ro可視情況鍵聯而形成含有1至2個碳原子之鍵 φ 聯基團； R5a為氫、鹵素、Cl_C6烷基或鹵基（Ci —c6)烷基； R5b為氫、鹵素、Cl-C6烷基或鹵基（Ci..c6)烷基； R5c為氫、鹵素、Cl_C6烷基或鹵基（Ci.rC：6)烷基； R5d為氫、鹵素、Cl_c6烷基或鹵基（Ci，c6)烷基； Rse為氫、鹵素、Ci-Ce烷基或鹵基（Cpc6)烷基； 或R5a、R5b、r5c、R5d或R5e中之兩者可連同該兩者所 連接之原子一起形成3員至8員環，該環可視情況含有1 傷 至4個選自N、〇及s之雜原子； R6a為氫或CVQ烷基； R6b為氫或（VQ烷基； R6c為氫或C!-C6烧基； η為0至2 ; Ru在每次出現時獨立地為（Cl_C8)烷基、（C3-Ci2)環烷 基、（C5-10)芳基、雜芳基或雜芳基（Ci_c8)烷基，其皆可 163861.doc •22· 201247627 視情況經一或多個R2〇取代且其中該雜芳基含有4至1〇個 成員且含有1至4個選自N、〇及S之雜原子； R】9在每次出現時獨立地為氫、（Ci_c6)烷基、（CVCi2) 環烷基、（Cqo)芳基；或4員至10員雜芳基，其含有1至4 個選自N、0及S之雜原子； 或尺以及！^9連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環，該環可視情況含有丨至4個選自N、〇及s之雜原子且 視情況經一或多個r2〇取代； # R20在每次出現時係選自鹵基、-OH、（CVC6)烷基、 (c2-c6)烯基、（c2-c6)炔基、-(c3-C12)環烷基、（CVC6)烷 氧基、氰基、側氧基、硝基、_C〇〇H、_S〇3h、_C0(Ci_ C6)烧基、-CO(C6-C12)芳基、-COJCrC^)烷基、 -conr28r29 . -NR28R29 , -NR28C( = 0)NR28r29 . NR28C(-NR29)NR28R29、-SR28、-S( = 〇)(=NR28)r29 ' -S(-OH)R29、-S( = 0)R29、-NRwCOHCrC^)燒基、 -NR28S02R19、-CHOOHCVD烷基、-〇(C=〇)NR28R29、 • _(Cl-C6)院基 COOH、-(CVC6)烧基 OH、-(Ci-Ce)院基 (NH2)COOH、-(CVC6)烧基 CONR28R29、-(Ci-D 烧基 -CCMCrCe)烷基、-0-P( = 0)(0H)(0R29)、_〇_CR28R29_ p(=o)(oh)(or29)、-P(=0)(〇h)(〇r29)、（(：6·,0)芳基、（C6 i〇) 芳基（CVCO烷基、（C6-1Q)芳氧基；4員至10員雜芳基，其 含有1至4個選自N、〇及S之雜原子；或4員至10員雜環， 其含有1至4個選自N、Ο及S之雜原子；其中任何院基、 環烷基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自 163861.doc -23- 201247627 由以下組成之群的取代基取代：鹵基、-OH、（c丨-c6)烧 基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（C^-Ce)烧氧基、氰基、 硝基、-COOH、-CCKCi-CJ烷基、-COdCVc^)烷基、 -CONR28R29 ' -NR28R29 ' -〇(C = 0)-(C,-C6)^,^ > -0(C = 0)NR28R29、-(CVC6)烷基 COOH、-(CVC6)烧基 OH、-(C 丨-C6)烷基（NH2)COOH、-(Ci-Ce)烧基 CONR28R29、-(C,-C6)烧基-CCMKe)烷基、_〇_ P( = 0)(0H)(0R29) ^ -O-CR28R29-P( = 0)(〇H)(〇r29). -p(=o)(oh)(or29) ' -S(=〇)2〇H、（c6-10)芳基；4 員至 10 φ 員雜芳基，其含有1至4個選自N、O及S之雜原子；4員至 1〇員雜環，其含有1至4個選自n、Ο及S之雜原子；鹵基 (C〗-C6)烷基及鹵基（(^-(：6)烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫' (Ci_C6)烷基、（c3_c丨2) 環烷基、（end芳基；或4員至10員雜芳基，其含有1至4 個選自N、0及S之雜原子；其中該烷基、環烷基、芳基 及雜芳基可視情況經一或多個選自以卞之取代基取代： 氫、鹵素、（VCe烷基、CVQ烷氧基、CN、（C3-C]2)環 φ 烷基及鹵基（CrCd烷基； Rna在每次出現時獨立地為氫、（c丨_C6)烷基、（C3_Ci2) %烷基、（C6_1Q)芳基；或4員至1〇員雜芳基，其含有丄至4 個選自Ν、Ο及S之雜原子；其中該烷基、環烷基 '芳基 及雜芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代： 氫、_ 素、cvg烧基、Cl_c^氧基、CN、（C3_Ci2)環 燒基及鹵基（CVCe)烷基； 163861.doc 24. 201247627 R·28及R·29在每次出現時獨立地為氫或（C^-Cs)烷基，其 中該烧基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取 代基取代.鹵基、-OH、（Ci-C^)炫基、（c2_c6)稀基、 (C2-C6)炔基、（C〗-C6)烧氧基、氰基、硝基、-c〇〇H、 -COCCi-Ce)烷基、-COdCKCd烷基、-C〇NR38R39、
    -NR38R39、-0(0 = 0)-((^-(:6)烷基、-〇(〇〇)nr38r39、 -(Ci-CU)烧基 C00H、-(CrC^)烧基 OH、-(Ci-C6)烧基 (NH2)C00H、-((VC6)烧基 CONR38R39、-((^-(36)烧基 -codc^-Q) ；^*、-0_P(=0)(0H)(0R39)、_0_CR38R39_ p(=o)(oh)(or39)、-p(=0)(0h)(0R39)、_s(=0)2〇h、（c6 〇) 芳基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及8之 雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、〇及8之 雜原子，鹵基（Ci-C6)烧基及鹵基（c丨-C6)烧氧基； 或R28及R·29連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環，該環可視情況含有1至4個選自n、0及S之雜原子； R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基； 或R·38及R39連同兩者所連接之氮一起形成3員至8員 環’該環可視情況含有丨至4個選自N、〇及s之雜原子。 如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CHR2 ; T為（CVC4)烧基； U為〇 ; 163861.doc •25- 201247627 v為一鍵； A為5員至6員芳基或雜芳基，其十該雜芳基含有1至4 個選自N、〇及S之雜原子； X為一鍵、（C5-丨0)芳基或（c5-1())芳基-(Cl-C6)烷基，其 中任何芳基可視情況經一或多個選自以下之取代基取 代：氫、鹵素、C,-C6烷基、CVC6烷氧基、CN、（C3-C】2)環烷基、（c3-t:12)環烷氧基及鹵基（cvc6)烷基； Y 為-(CR22R22a)n_W ; w為 Ο II 〇 It -S-OH II 0 〇 II -P-OR29 OR29 0 II -P-OR29 Η Ο II -〇-p-〇R29 OR29 ο II Ο 〇-R18*P-〇r29 OR29 ο II o—c-r18 -N-C—Ri8 R19 ——N-C—R18-C~OH R19 o II 〇 〇 II C—OH -N-C—O--RJ8-C—OH R19
    o II Ri8-C—OH o —C—N-—^Ri8' R!9 〇 II -c—OH o 0 Λ II II I Rl9 O-C-N——R1S——C 一 OH 〇 II o ~N-S—r18—C-OH r19〇 o -0—R,8-C—OH o 0 Λ II II —O-C—N——R18——s—OH I II Rl9 o o 0 —N-C-N—r18—p—or29 Rj9 Rl9 OR29 o 11 〇 〇 11 II —C-*N-Rig-S—OH I II Rl9 O 〇 II ——N_C —N—R18 一s—OH I I II R19 R»9 o 0 〇 II II -s—N—Ris-S—OH II I η 〇 Pi9 〇 o Λ II —O-C—N—R 〇 II 18 -N(R28)R29^29 R19 —C—N-Bis Ν(Κ28)Κ29^29 Rj9 或 163861.doc •26 201247627 ο _Ο—Ris-S—OH ό ； 及R_3為氫； 或R2與R3可視情況鍵聯而形成含有1至3個碳原子之鍵 聯基團’從而形成（c3_c5)環炫基環、鹵基（C3-C5)環炫•基 環或芳基環； R4及R4a為氫； R5a為氫、鹵素或（^-〇：6烷基；
    R5b為氫、鹵素或(^-(：6烷基； R5c為氫、鹵素或(^-(：6烷基； R5d為氫、鹵素或（^ -(：6烷基； R5e為氫、鹵素或(^-(：6烷基； R6a、R~6b及 Rk為氫； η為0至2 ; Ris在每次出現時獨立地為（Crc8)烷基或（C3-C〗2)環烷 基，其皆可視情況經一或多個r20取代； R〗9在每次出現時獨立地為氫或（Ci-C6)烷基； R2〇在每次出現時係選自鹵基、-OH、（Ci-C6)烷基、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、-(c3-C12)環烷基、（G-Ce)烷 氧基、氰基、側氧基、硝基、_CO〇H、-S03H、-CCKC】-C6)烧基、-CO(C6-Ci2)芳基、-C〇2(Ci-C6)炫基、-CONR28R29、 -NR28R29、_NR28C( = 0)NR28R29、-NR28C( = NR29)NR28R29、 -SR28 ' -S( = 0)( = NR28)R29 ' -S(-〇H)R29 ' -S(-〇)R29 ' -NR29C〇2(Ci_C6)炫基、-OCC^OhCCi-Ce)院基、 163861.doc -27- 201247627 -0(C=0)NR28R29、-(Ci-C6)烧基COOH、-(Cr.C6)烧基〇H、-(Cj-C6)烷基(NH2)COOH、-(C丨-C6)烷基CONR28R29、-(cvC6)院基_ CC^C^-Ce) ;^^、-O-P( = O)(OH)(OR20)、-〇_cr28r29-p(=o)(oh)(or29)、-p(=o)(oh)(or29)、（c6.1())芳基、（c610)芳基 (Ci-C6)烧基、（C6-|〇)芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有1 至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；或4員至10員雜環，其含 有’1至4個選自Ν、Ο及S之雜原子；其中任何烷基、環烷 基、芳基、雜芳基及雜環可視情況經一或多個選自由以 下組成之群的取代基取代：鹵基、_〇H、（c^Ce)院基、 (C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、石肖 基、-COOH、-CO(Ci-C6)烷基、-CCMCVCe)烷基、 -CONR28R29、-NR28R29、= 烷基、 -0(C = 0)NR28R29、-(CVC6)烷基 COOH、-(0,-(:6)烷基 OH、-(C 丨-C6)烷基（NH2)C00H、-(CrCd 烷基 CONR28R29、-(C^-Ce)烷基·coyCr-CJ 烷基、_〇_ P( = 〇)(OH)(OR29) ^ -〇-CR28R29-P( = 〇)(〇H)(〇R29). -p(=o)(oh)(or29)、-s(=o)2〇h、（c6.10)芳基；4 員至 10 員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及S之雜原子；4員至 10員雜環，其含有1至4個選自N、0及$之雜原子；鹵基 (C丨-CO烷基及鹵基（c丨-c6)烷氧基； R·22在每次出現時獨立地為氫、烷基或芳 基； R^a在每次出現時獨立地為氫、（Ci_C6)烷基或（C6i〇)芳 基； 163861.doc -28- 201247627 R28及R29在每次出現時獨立地為氫或（CrCs)烷基，其 中該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取 代基取代：鹵基、-OH、（Ci-Cd烷基、（C2-C6)烯基、 (C2-C6)炔基、（q-Ce)烷氧基、氰基、硝基、-COOH、 -CCKCi-CJ烷基、-COJCrCe)烷基、-CONR38R39、 -NR38R39、-〇(C = 0)-(Ci-C6)烧基、-0(C = 0)NR38R39、
    -(C1 - C 6)烧基 C Ο Ο Η ' - (C1 - C 6)烧基 Ο Η、+ (C1 - C 6 )烧基 (NH2)COOH、-(CrCd 烷基 CONR38R39、-(CrCfi)烷基 -C02(C,-C6) ^ ^ -0-P(=0)(0H)(0R39) ' -0-CR38R39- p(=o)(oh)(or39)、-p(=0)(〇h)(〇r39)、-s(=o)2oh、（c6-10)芳 基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、〇及s之雜 原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、〇及s之雜 原子；鹵基（C^-C：6)烷基及鹵基（(：1_〇：6)烷氧基；且 R38及R„在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C8)烷基。 10‘如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、 互變異構體、前藥或鹽，其中： m為1或2 ; Q為 CHR2 ; τ為(CrCO烷基； U為〇 ; V為一鍵； 壞A為笨基、対基、时基、嘆吩基或吼咬基； X為一鍵或（C5.10)芳基-(Cl-C6)烷基，其中該芳基可視 情況經-或多個選自以下之取代基取代：氫、齒素、Ci· 163861.doc •29· 201247627 C6烷基、C「C6烷氧基、CN、（C3-C12)環烷基、（C3-C12) 環烷氧基及鹵基（CrCd烷基； Y為-(CR22R22a)n_W ; Ο II -S-OH II W為 〇 II -p-or29 OR29 ο II -P_OR29 Η Ο II -ο—P-〇R29 OR，29 Ο II -Ο—Ri8 - Ρ —OR29 OR29 Ο II -ο—c-r18 ο -n-c-r18 r19 ο ιι Ο -N-C —Ri8-C—OH I R19 O II -c—OH o II N-C—O r19 o -r,8-c-oh O N-G—N——R 18 O II -c—OH o 〇 ιι II O-C—N—R,〇——c—OH -N——R,s- Rl9 O II ~C—N-Rj8- r19o II -c—OH r19 I r19 —o o -R18-c—OH O II •C—N——R, i? -S——OH I II R19 〇 o II -O-C—N O II -N—C一N-Rig* I I R19 Rl9 o o II -s—OH IIo R18——S—OH I II R19 oo II -N-C—N—^-Rjg-P—OR； O II R I OR29 29 -O-C—N-Rjs-N(R28)R29R29 Ri9o —O——Rjg-S——OH II 〇 ; 19o —C—N-R18—N(R28)R29R29 r19 或 R2、R3、R4及 R4a為氮， R5a為氫、C卜F或甲基； R5b為氫、Cl、F或甲基； R5c為氫、Cl、F或曱基； R5d為氫、CM、F或甲基； R5e為氫、Cl、F或曱基； ·30· 163861.doc 201247627 R>6a、Κ·61>及 R6c為氫； η為0至2 ; R!8在每次出現時獨立地為（C1_C8)烷基，其可視情況經 一或多個R20取代； R丨9在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C6)烷基； R20在每次出現時係選自鹵基、_〇H、（Ci_c6)烷基、 (c2-c6)烯基、（c2_c6)炔基、_(C3_Ci2)環烷基、（Ci_c6)烷 氧基、氰基、側氧基、硝基、_c〇〇H、_s〇3h、_c〇(Ci-• C6)烧基、-C〇(c6-C12)芳基、_c〇2(C|_C6)烷基、 -conr28r29 . -nr28r29 ^ -NR28C( = 0)NR28R29 ^ -NR28C(=NR29)NR28R29 . -SR28 ^ -S( = 0)( = NR28)R29 ' -s(-oh)r29 ' -S(=〇)R29、_NR29C〇2(Cl_C6)烷基、 -CHCsOHCVCe)烷基、-〇(〇0)NR28R29、-(Ci_C6)烷基 COOH、-(CrCe)烧基 oh、-(CVC6)烧基（NH2)COOH、 •(Ci-Ce)烧基 CONR28R29、-(CVC6)院基·CCMCrCe)烧 基、-0-P(=0)(〇H)(OR29)、-〇-CR28R29_p(=〇)(〇H)(〇R29)、 Φ -P( = 0)(0H)(0R29)、（C6-10)芳基、（C6·,。）芳基（Cl_C6)烧 基、（Cho)芳氧基；4員至10員雜芳基，其含有1至4個選 自N、〇及s之雜原子；或4員至1〇員雜環，其含有1至4個 選自N、〇及S之雜原子；其中任何烷基、環烷基、芳 基、雜方基及雜環可視情況經一或多個選自由以下組成 之群的取代基取代：鹵基、-OH、（Ci-CJ烷基、（C2-C6) 烯基、（C2-C6)炔基、(Ci-CJ烷氧基、氰基、硝基、 -COOH、-CCKCVD烧基、-COKCrCfi)恢基、-CONR28R29、 163861.doc -31 - 201247627 -NR28R29、-0(0 = 0)-((^-(:6)烷基、-〇(c = 〇)NR28R29、 -(CVCe)烧基 COOH、-(CVC6)烧基 OH、-((VC6)烧基 (NH2)COOH、-(Κ6)院基 CONR28R29、统基 CCMCVCe)烧基〜-❶^卜^⑴叫⑽”卜办^而广 P(=〇)(〇H)(〇R29) ^ -P(=0)(0H)(0R29)，-S(=〇)2〇H ^ (C6.10) 芳基，4員至10員雜芳基，其含有i至4個選自n、〇及s之 雜原子；4員至10員雜環，其含有1至4個選自N、〇及3之 雜原子；鹵基（c丨- Co烷基及鹵基（Ci_c6)烷氧基； R22在每次出現時獨立地為氫或（Ci_C6)烷基； | R22a在母次出現時獨立地為氫或（Ci_C$)烧基； R·28及R·29在每次出現時獨立地為氫或（CiC：8)烷基，其 中該烷基可視情況經一或多個選自由以下組成之群的取 代基取代：齒基、-OH、（Cl-C6)烷基、（C2_C6)烯基、 (C2-C6)炔基、（CVC6)烷氧基、氰基、硝基、_c〇〇H、 -CCKCi-Ce)烷基、-(:02(0:,-(:6)烷基、_c〇NR38R39、 -nr38r39、-〇(c=〇)-(Cl_c6)烧基、·〇((>〇)Νυ39、 _(Κ6)炫基 COOH、-(CVC6)院基 OH、-(Ci-Cfi)烧基籲 (nh2)cooh、-(Cl-c6)烧基CONR38R3,9、（Ci C6)烧基 -C02(C丨-C6)烷基、_〇_!>(=〇)(〇11)(〇]^9)、_〇 (：]^小39_ P(=0)(0H)(0R39) . -P(=〇)(〇H)(〇R39) . -S(=〇)2〇H > (C6.,〇) 芳基，4員至10員雜芳基，其含有1至4個選自N、o及s之 雜原子；4員至1〇員雜環，其含有丨至4個選自N、〇及3之 雜原子；齒基（CVC6)院基及齒基（Ci_c6)^氧基；且 R38及R39在每次出現時獨立地為氫或（Ci C8)烷基。 163861.doc •32- 201247627 、其對映異構體、非對映異構體、 鹽，其中該化合物係選自實例中之 裡请樂組合物，其包含治療有效量之至少—種如請求 二至11中任一項之化合物、其對映異構體、非對映異 .、互變異構體、前藥或鹽，及醫藥學上可接受之載 /ίϋ 0 ΊΙ 項12之醫藥組合物，其進—步包含治療有效量之 夕種其他治療活性劑。 14. 一種如請求項1 至11中任一項之化合物、其對映異構 、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽的用途，其 係用於製造用以調節TGR5受體活性之藥物，#中該藥物 視晴況與其他治療劑組合使用。
    u·如請求項1之化合物 互變異構體、前藥或 一者。 種如》月求項1至1 i中任一項之化合物、其對映異構 體、非對映異構體、互變異構體、前藥或鹽的用途，其 係用於製k用以預防、抑制或治療與TGR5受體活性有關 之疾病或病症進展或發作的藥物，其中該藥物視情況與 其他治療劑組合使用，且其中： (a)泫等疾病或病症係選自由以下組成之群：糖尿 病、南血糖症、葡萄糖耐受性異常、姨島素抗性、高騰 島素血症、視網膜病、神經病、腎病、傷口癒合延遲、 動脈粥樣硬化及其後遺症、異常心臟功能、心肌缺血、 中風、代謝症候群、高血壓、肥胖症、血脂異常、高脂 質血症、高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、、 163861.doc 33· 201247627 同LDL、非心臟缺血、血管再狹窄及胰臟炎；且 其他治療劑係選自由以下組成之群：抗糖尿病 Μ抗尚血糖劑、抗尚騰島素血症劑、抗視網膜病劑、 抗神經病劑 '抗腎病劑、抗動脈粥樣硬化劑、抗缺血 劑、抗尚血壓劑、抗肥胖症劑、抗血脂異常劑、抗血脂 異吊劑、抗南脂質血症劑、抗南三酸甘油醋血症劑、抗 高膽固醇血症劑、抗再狹窄劑、抗胰臟炎劑、脂質降低 劑、食慾抑制劑、心臟衰竭治療劑以及周邊動脈疾病、Α 療劑及消炎劑。 163861.doc •34- 201247627 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    163861.doc
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