TW201247610A - Nuclear hormone receptor modulators - Google Patents

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TW201247610A
TW201247610A TW101108952A TW101108952A TW201247610A TW 201247610 A TW201247610 A TW 201247610A TW 101108952 A TW101108952 A TW 101108952A TW 101108952 A TW101108952 A TW 101108952A TW 201247610 A TW201247610 A TW 201247610A
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lla
cycloheptene
dibenzo
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TW101108952A
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Kevin P Cusack
Thomas D Gordon
David C Ihle
Martin E Hayes
Eric C Breinlinger
Anna M Ericsson
Bin Li
Lei Wang
Gloria Y Martinez
Andrew Burchat
Adrian D Hobson
Kelly D Mullen
Michael Friedman
Michael J Morytko
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Abbott Lab
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Publication date
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Description

201247610 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明提供-種新額類別之化合物、包含該等化合物之 醫藥組合物及使用該等化合物治療或預防與調節糖皮質激 素文體有關之疾病或病症的方法。糖 _ 糖皮質激素受體之調節 劑適用於治療某些發炎相關病狀。 相關申請案之交叉參考 本申請案主張2011年3月15日Φ古支·> β τ乃1：»9甲§月之美國臨時申請案第 61/452,790號以及2011年1!月30曰申 ’、 r °賈之美國臨時申請案 第61/565,03 0號之優先權，所述申請宏 〒”f累之内容併入本文 中。 【先前技術】 細胞内受體（IR)為一類涉及調節基因表現之結構相關蛋 白質。類固醇荷爾蒙受體為此超家族之子集，#天然配體 通常包含内源性類固醇，諸如雌二醇、孕酮及皮質醇。此 等受體之人造配體在人類健康中起重要作用且在此等受體 中，糖皮質激素受體（GR)具有調節人類生理及免疫反應之 主要作用。
與GR相互作用之類固醇已經展示為有效之消炎劑。實 例包括糖皮質激素（GC)促效劑地塞米松（dexamethasone)、 潑尼松（prednisone)及潑尼松龍（prednis〇1〇ne)e然而，GC 促效劑在長期配置中之效用已因多種嚴重副作用（諸如骨 質疏鬆症、對葡萄糖代謝之影響（致糖尿病性）、皮膚薄 化、體液穩態及抑營症）而受限。[Expert Opinion on 1630l3.doc 201247610
Therapeutic Patents (2000) 1〇(1)，117]咸信此等影響為與具 有某種程度同源之配體結合域的其他類固醇受體（諸如雌 激素、孕酮、雄激素及鹽皮質素受體）之交又反應性及/或 不能選擇性調節下游信號傳導的結果。對有效且副作用減 少之選擇性糖皮質激素受體調節劑（SGRM)的識別未滿足 醫學需要。 本發明之選擇性GR調節劑（例如抑制劑、促效劑、部分 促效劑及拮抗劑）可用於影響身體之維持生命之基本系統 φ (包括碳水化合物、蛋白質及脂質代謝）以及心血管、腎、 中樞神經、免疫、骨骼肌及其他器官及組織系統之功能。 就此而言，GR調節劑已經證明適用於治療炎症、組織排 斥反應、自體免疫、各種惡性病（諸如白血病及淋巴瘤）、 庫欣氏症候群（Cushing’s syndrome)、急性腎上腺機能不 全、先天性腎上腺增生、風濕熱、結節性多動脈炎、肉芽 腫性多動脈炎、骨髓細胞株抑制、免疫增殖/細胞凋亡、 ΗΡΑ軸抑制及調節、腎上腺皮質醇增多症、調節Thi/Th2 • 細胞激素平衡、慢性腎病、中風及脊髓損傷、高鈣血症、 高血糖症、急性腎上腺機能不全、慢性原發性腎上腺機能 不全、繼發性腎上腺機能不全、先天性腎上腺增生、腦水 腫、血小板減少症以及利特爾氏症候群（Little，s syndrome)。GR調節劑尤其適用於涉及以下之疾病病況： 全身性炎症（諸如發炎性腸病）、全身性紅斑狼瘡、結節性 多動脈炎、羊格納氏肉芽腫病（Wegener's granulomatosis)、 巨細胞性動脈炎、類風濕性關節炎、骨關節炎、枯草熱、 163013.doc 201247610 過敏性鼻炎、蓴麻殄、血管神經性水腫、慢性阻塞性肺 病、哮喘、腱炎、滑囊炎、克羅恩氏病（Crohny disease)、 潰瘍性結腸炎、自體免疫慢性活動性肝炎、器官移植、肝 炎、肝硬化、青少年類風濕性關節炎、青少年特發性關節 炎、僵直性脊椎炎、牛皮癬、斑塊型牛皮癬及牛皮癬性關 節炎。GR活性化合物亦已用作免疫刺激劑及抑制劑以及 傷口癒合及組織修復劑。 GR調節劑亦已用於多種局部疾病，諸如發炎性頭皮脫 髮、脂層炎、牛皮癖、盤狀紅斑狼瘡、發炎囊腫、異位性 皮炎、壞疽性膿皮病、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、全 身性紅斑狼瘡、皮肌炎、妊娠疱疹、嗜伊紅血球性筋膜 炎、復發性多軟骨炎、發炎性血管炎、類肉瘤病、思維特 氏病（Sweet's disease)、第1型反應性麻風病、毛細血管血 管瘤、接觸性皮炎、異位性皮炎、扁平苔癖、剝落性皮 炎、結節性紅斑、痤瘡、多毛症、中毒性表皮壞死溶解、 多形紅斑、皮膚T細胞淋巴瘤及眼部疾病。數十年以來對 糖皮質激素受體之選擇性拮抗劑的探求均未獲得成功。此 等藥劑潛在地適用於若干與人類免疫缺乏病毒（HIV)、細 胞凋亡及癌症（包括（但不限於）卡波西氏肉瘤（Kap〇si，s sarcoma))有關之疾病病況、免疫系統活化及調節、發炎反 應之去敏感、IL-1表現、抗反轉錄病毒療法、自然殺手細 胞產生、淋巴細胞性白血病及治療色素性視網膜炎。認知 及行為過程亦對糖皮質激素療法敏感，其中拮抗劑潛在地 適用於治療諸如認知功能、記憶及學習力增強、抑營症、 163013.doc 201247610 成瘾、情緒障礙、慢性疲勞症候群、精神分裂症、中風、 睡眠障礙及焦慮症之過程。 【發明内容】 在第一實施例中’本發明提供式⑴化合物
醫藥學上可接受之鹽、前藥、生物活性代謝物、異構體及 立體異構體，其中 環A為視情況經取代之芳基、視情況經取代之飽和或部 分不飽和（Cs-C6)碳環基或視情況經取代之雜芳基； 環C為視情況經取代之飽和或部分不飽*(C5_C6)碳環基 或視情況經取代之雜環基； Q及T獨立地為c或N，限制條件為兩者不皆為n ; 環B為七員環，其中 X 為-C(R5)2-、-C(R5)_、_c(=0)-、-N(Ra)_、-〇-、-S· 、-S(O)-或-S(0)2-;或 當X為-C(R5)2·時，其可形成與其所連接之碳原子螺接 的環丙基環； Y 為-C(R5)2C(R5)2-、_C(R5)C(r5)2·、-C(R5)2C(R5)·、 -OC(R5)2-、_N(Ra)C(R5)2-、_C(R5)2N(Ra)·、_c(=〇)c(r5)2_ 、-C(R5)2C(=0)-、-0_c(=0)-、-C(=〇)-〇_ 或 _c(R5)2_〇_ 163013.doc 201247610 •，或 當Q或T為N時，Y為-C(R5)2-; Z為CR4或N ;或 環B為六員環，其中 Y為-C(R5)2 ; Q或T須為N ; Z為CR4或N ;或 當X為-C(R5)2-時，其可形成與其所連接之碳原子螺接 的環丙基環； ' 限制條件為X-Y或Y-Z不形成〇·〇、n-N、、（：〇=〇> c(=0)、N-C-0或 O-C-O鍵；且 限制條件為在X-Y中’硫原子不與氧原子或_c(=〇)相 鄰； 限制條件為 X-Y不形成-o-c(R5)2-〇·、_n_c(r5)2_〇•或-s_ C(R5)2-〇.; R1為 H、Br、Cl、F、-COORa、-0Ra、-〇_ 視情況經取代 之（CVC3)伸燒基-視情況經取代之芳基、-〇_視情況經取代 之（C1-C3)伸烷基-視情況經取代之雜芳基、·〇_視情況經取 代之（C^C：3)伸烧基-視情況經取代之雜環基、視情況經取 代之（C】-C3)烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之 (C3-C6)環院基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 雜環基、-C(0)N(Ra)(CH2)r-Rb、_N(Ra)C(0)(CH2)r-Rb、 -S(0)2N(Ra)-Rb、-N(Ra)S(〇)2-Rb、-〇-S(〇)2_cf3、-N(Ra)_ 視情況經取代之（C3_C：6)環烧基、_N(Ra)-視情況經取代之雜 163013.doc 201247610 環基、-N(m-視情況經取代之雜芳基、_N(Ra)_視情況經取 代之芳基、
R2為-(CHA-視情況經取代之芳基、·（(：Η2^視情況經取 代之（CH：6)環烷基、視情況經取代之（CiC3)烷基或·((：Η2)γ-視情況經取代之雜芳基； R獨立地為Η、氘、-CDs、-CF3、視情況經取代之（C2· • C6)炔基、側氧基、-0Ra、·ορ(=〇)(〇η)(οη)、視情況經取 代之（CVC4)烷基、_(C(Ra)2)r-視情況經取代之（C3_C6)環烷 基、-(C(Ra)2)r-視情況經取代之芳基、_(c(Ra)2)r j情況經 取代之雜芳基、-(C(Ra)2)r-N(Ra)-視情況經取代之雜芳基、 連接至環C之碳環或雜環螺環部分； R4為Η、視情況經取代之（Cl_C3)烷基、〇H或·〇_視情況 經取代之（(：丨-(：3)烷基； R5獨立地為Η、F、N(Ra)、〇Ra、視情況經取代之 隹 Co環烷基或視情況經取代之（CrC3)烷基； 立地為Η、視情況經取代之（C3_C6)環烷基或視情況 經取代之（CrCs)烷基；
Rb為Η、視情況經取代之（Cl_C3)烷基、視情況經取代之 芳基、視情況經取代之（Cs-Ce)環烷基、視情況經取代之雜 芳基或視情況經取代之雜環基； m為 1、2、3或 4 ; η為1、2、3或4 ;且 163013.doc -9- 201247610 Γ獨立地為〇、1或2。 在第二實施例中，本發明提供第一實施例之化合物，其 中該化合物具有式（I)a或式（I)b
在第三實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之化 〇物，其中環A為視情況經取代之苯基視情況經取代之 0比洛基或視情況經取代之吡唑基。 在第四實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之化 合物’其中環C為視情況經取代之環己基或視情況經取代 之環己烯基。 在第五實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之化 。物，其中X為-C(R5)2-、-C(R5)-、-C(=0)-、_〇-或-N(Ra)-。 在第六實施例中’本發明提供根據上述任何實施例之化 合物，其中R1為-C00Ra、〇Ra、視情況經取代之（Ci_C3)烧 基、_C(0)N(Ra)(CH2)r-Rb、_N(Ra)C(0)(CH2)r-Rb、視情況 經取代之氮雜苯并咪唑基、視情況經取代之苯并咪唑 基' 視情況經取代之（Cl_C3)伸烷基-視情況經取代之苯 基或-〇-視情況經取代之（Cl_C3)伸烷基-視情況經取代之吡 啶基。 在第七實施例中’本發明提供根據上述任何實施例之化 1630l3.doc -10· 201247610 合物’其中R2為-CH2CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基或 視情況經取代之（C〗-C3)烷基。 在第八實施例中’本發明提供根據上述任何實施例之化 合物’其中R3獨立地為η、-CF3、-〇CCH3、側氧基、 -OHa、·〇Ρ(=〇)(〇Η)(〇Η)、視情況經取代之（C〗_C4)烷基、 -(C(Ra)2)r-視情況經取代之（C3_c6)環烷基或_(CH2)r_視情況 經取代之芳基。 在第九實施例中’本發明提供根據上述任何實施例之化 鲁 合物’其中R3獨立地為Η、-CF3、-C^CCH3、側氧基、 -ORa、視情況經取代之（Ci_C4)烷基、_CH2視情況經取代 之環丙基、-CH2-視情況經取代之苯基或_視情況經取代之 苯基。 在第十實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之化 合物’其中Rb為Η、視情況經取代之氮雜環丁基、視情況 經取代之苯基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之 嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡唑 _ 基、視情況經取代之°各°定基或視情況經取代之四》坐基。 在第十一實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之 化合物，其中Q為C。 在第十二實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之 化合物，其中T為C。 在第十二實施例中，本發明提供根據上述任何實施例之 化合物，其中該化合物為
(4a/Ulb<S)-llb-笨曱基_9 經基-l2,4,4a，5,6,711lwV 163013.doc 201247610 •，混有（4a>S，llb/〇-llb_ 笨曱 -八氫-二苯并[a，c]環庚烯_3_ 氫-二苯并|>，c]環庚烯-3-_ 基-9-經基- l，2,4,4a，5,6,7，iib 酮； ο/m 成贈 η lb_ 笨甲基·3_ 甲基 _2,3,44a，5，m 八氫二苯并[a，c]環庚烯_3 9二醇；混 pS/aiUlb/O-llb·苯曱基 某 " 氫-1付-二苯并|>，c]環庚稀_3,9-二醇； (37?，4a；Mlb/?)-llb·笨甲基 _3_甲 &_2 3,4,4a，5,6 7，iib_ 八氫-1丑-二苯并[a，c]環庚烯_3 9二醇；混有
(3SMS,UbS)-Ub-^ f ^-3-f &-25334,4a55,6,7,lib.yV 負*_1开_二苯并[a，c]環庚稀_3,9_二醇； (7315，11&15)-11&-苯甲基_9_側氡基_6,77&，8,91〇，11，1^_ 八氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯·3·曱酸（2_甲基吡啶·3基）_ 醯胺；混有（7ai?，lUi〇-lla-苯曱基-9-側氧基_ 6,7’73,8’9’10，11，11心八氫_5开_二苯并^，^環庚稀_3_甲酸 (2-甲基·°比咬-3-基）-酿胺； (73&9/Μΐπ)-11&-苯甲基·9_ 乙基·9_ 經基-6,7,73,8,9’10’11，11心八氫_5//_二苯并^，(：]環庚烯3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺；混有（7a/?，9iSlla/?)_lla•笨曱 基-9-乙基-9-羥基·6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫_5/^二苯并 [a，c]環庚稀-3-甲酸（2-曱基-»比咬-3-基）-醯胺； llaiS*)-11 a-苯甲基 _9·乙基 _9-經基· 6,7,7&，8,9’10，11，11&-八氫_5丑_二苯并^，£；]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3_基）·醯胺；混有（7a/?9/?lla/?)_lla•苯甲 163013.doc -12- 201247610 基-9-乙基-9-輕基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并 [a，c]環庚稀-3-甲酸（2-曱基_d比咬-3-基）-酿胺；
QaS’Q/Ula^-lla-苯曱基-9-乙基 _9·經基 _ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5/^-二苯并[〇,〇]環庚稀_3_甲酸 (2-曱基比咬-3-基）-醯胺； (TaAS^llai^-lla-苯曱基 _9·乙基 _9_ 經基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二苯并^，£；]]環庚烯3_甲 酸（2-甲基-0比咬-3-基）-酿胺； (7aS，9S，11 aS)-11 a-本甲基 _9-輕基-6,7,7a，8,9,1 〇, 11 11 a_ 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基_吡啶_3_基）_ 醯胺；混有（7a/?，9i?，lla/i)-lla-苯曱基_9_羥基_ 6,7,7&’8’9，10，11，11&-八氫-5//_二苯并^，4環庚烯_3_甲酸 (2·曱基-σ比咬-3·基）-酿胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯曱基 _9_ 羥基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，ila_ 八氫-5/f-二苯并[a，c]]環庚烯_3_曱酸（2_甲基-吡啶_3_基）_ 醯胺；混有（7ai?，9<S，llai?)-lla-苯甲基_9-羥基_ 籲 6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_5//_二苯并[〜]]環庚稀-3_曱 酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺；
QaMiUlaQ-lla·笨曱基冬羥基·9曱氧基曱基· 6,7,7认9’10’11，11卜八氫_5好_二苯并[以]環庚稀3_甲酸 (2-曱基比啶-3-基）_酿胺；混有（7a/?9iS，lla外lu苯曱 基-9-經基-9-甲氧基曱基· 二笨并[⑼環庚缔·3_曱酸(2_曱基_。比咬_3_基）_酿胺； (7aiUla〜lla-笨？基-9-經基-Ν·(2-甲基。比〇基）· 163013.doc -13· 201247610 6-侧氧基-9_(三氟甲基）-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二 苯并[M]氮呼-3-甲醯胺； (43&111^)-1113-苯曱基-3-羥基-：^-(2-曱基吡啶_3_基）_ 7·側氧基-3-(三氟曱基）-2,3,4,4&，5,6,7，111>-八氫_1好_二笨 并[c，e]氮呼-9-曱醯胺； (7a»S，9·/?，11 aS)- 11a-苯曱基-9-乙基-9 -經基-5 -側氧基_ 6’7,7a，8,9，10，l 1，1 la_八氫-5//-二苯并[a,c]環庚稀 _3-曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9S，llajR)_lla•苯甲 基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla_八氫-5/^二苯并[α,c]環庚烯_3-甲酸（2-曱基-吡啶·3_基）_醯 胺； (7&5|,9/?，11&5|)-113-本甲基-9-乙基-9-經基-5-側氧基-6,7,7a，8,9，10，l 1，11a-八氫-57/-二苯并[a,c]環庚稀·3_ 甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (73及，9&113/?)-113·苯甲基-9-乙基-9-羥基·5-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-57/-二苯并[<3,〇]環庚婦_3_甲酸 (2-甲基-。比咬-3-基）-酿胺； (7aR，9S，l laS)-9-乙基-9-經基-1 la-丙基-6,7,7a,8,9，l〇，l 1，1 la-八氫-5开-二苯并[a,C]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡咬_3_基）-酿胺’混有11 a/?)-9-乙基-9-經基-iia-丙基-6,7,7a，8,9,10,11，1 la-八氫- 5//-二苯并[a，c]環庚婦 _3_ 甲酸 (2 -甲基-0比咬-3-基）-酿胺； (7aR，9R,llaS)-9-乙基-9-經基-11a-丙基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla- 八氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基比咬_3_基）- 163013.doc •14- 201247610 醢胺；混有乙基-9-羥基-iia-丙基· 6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫_5丑_二苯并[(36?]環庚烯3_曱酸 (2-甲基-0比。定-3-基）-酿胺； (38,4&8，11匕8)-111>苯甲基_3-丙_1_炔基-2,3,4,4&,5,6,7，1115-八氫-1H_二苯并[以]環庚烯-3,9-二醇；混有（3R，4aR，llbR)-llb_苯甲基·3_ 丙-1-炔基-2,3,4,4&，5,6,7，111)-八氫_1//_二 苯并b，c]環庚烯-3,9-二醇； (7a<S，9lS，llaS)_na-苯甲基 _9-羥基-9-丙炔基 _ 6’7,73’8,9’1〇，11，113_八氫_5//_二苯并[(3/]環庚烯_3_甲酸 (2-曱基吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9i?，llw)_ua_苯曱 基-9-羥基-9-丙-1-炔基 _6 7 73,8,9，10，11，11&_八氫 _5//_二 苯并[a,c]環庚烯_3·曱酸（2_甲基_吡啶·3·基醯胺； (TaS’Q/J’llaiS^-lla-苯甲基-9-經基 _9_ 甲基_ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫_5//_二苯并〇，£?]環庚烯_3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3·基）-醯胺；混有（7以，915，11&/^11&-苯曱 基-9-羥基-9-甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_57^二笨并 [a，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aS，9/?’llaiS)-lla-苯曱基 _9-羥基·9_ 丙基· 6,7,7&，8,9，10’11’11&-八氫_5//_二苯并[以]環庚烯-3_甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9S，lla/?)Ua笨甲 基-9-羥基-9-丙基-6,7,7\8,9，10，11，11&-八氫_5/^二笨并 [a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基·吡啶_3·基）-醯胺；
GaS^AllaR-lla-笨甲基·9·乙炔基_9羥基 6’7’7&’8’9，10’11，11&-八氫_5丹-二苯并—]環庚稀_3甲酸 163013.doc •15- 201247610 (2-曱基-吡啶-3·基）-醯胺；混有（735,95, lla5>l la-笨曱 基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氩-5丹-二苯 并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； aaSJ/Ula^-lla-苯曱基-9-乙氧基甲基-9-羥基_ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并|>/]環庚烯_3-甲酸 (2-曱基-。比啶-3-基）-醯胺；混有pa/^Alla/O-lla-苯曱 基-9-乙氧基曱基-9-經基-6,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氣- 5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7&\9足11〇/〇-9-苯甲基-9-羥基-11&-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5i/-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-»比啶-3-基）-醯胺；混有（73/^911135)-9-苯甲基-9-羥基-lla-丙基_ 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5好-二苯并[(3，^]環庚稀-3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aS，9S，llaR)-9-苯曱基-9-經基-11a-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla· 八氫- 5//·二苯并〇，c]環庚稀-3 -甲酸（2-甲基-σ比鳴_3_基）_ 醯胺；混有（7ai?，9iUla*S)-9-苯曱基·9·羥基·lla_丙基_ 6,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯·3_ 甲酸 (2-甲基-0比咬-3-基）·酿胺； (6a5,8/UOaSHOa-苯 f 基-8-乙基-1-曱基·^5,6,617,8,9,10,103-十氩·1，2-二氮雜-苯并〇]奠_8·醇；混有（6a/?8i5，1〇ai?)_ 10a-苯甲基-8-乙基-1-曱基-1，4,5,6,6&，7,8,9，10，10&-十氫- 1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇； (6aS，8S，10aS)-10a-苯甲基-8·乙基-1-甲基 _i，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a· 十氫-1,2-二氮雜-苯并〇]奠-8-醇；混有（6a^，8i?，1〇aij)_ 163013.doc -16- 201247610 10a-苯甲基-8-乙基-1-曱基- l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-l，2-<一氮雜·本并[e]奠-8-醉； (6aS，8R，10aS)-10a-苯曱基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6加，7,8,9，10，1(^- 十氫-1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇；混有（6ai?,8<S，10ai〇-10a-苯曱基-8-乙基-2 -曱基-2,4,5,6,6a，7,8,9，10,10a-十氫-l，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇； (6&8,88，1(^8)，10&-苯曱基-8-乙基-2-曱基-2,4,5,6,6\7,8,9，10，1(^-十氫-1，2·二氮雜-苯并[e]奠-8-醇；混有（6ai?,8i?，10a/〇-10a-苯甲棊-8-乙基-2-曱基-2,4,5,6,6&，7,8,9，10，1〇&-十氫· 1，2-一氮雜-苯并[e]奠-8-醇； (2R，3R，4aS，llbR)-llb-苯曱基-3-苯基-2,3,4,4a，5,6,7，llb- 八氫-1//-二苯并[fl，c]環庚烯-2,3,9-三醇；混有 苯甲基-3-苯基-2,3,4,4a,5,6,7，llb-八氫_1//-二苯并[a，c]環庚烯-2,3,9-三醇； (7β5·，97?，10/?，113Λ)-1 la-苯曱基 _9，10-二羥基-9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[^^]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai^9S,10tS，lla1S)-lla-苯甲基-9，10-二羥基-9-苯基-6,7,7a，8,9，10，ll，lU-八氫-5i/-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2·曱基扯啶-3-基）-醯 胺； (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5/ί-二苯并[α，C]環庚烯-3-曱酸（2-曱基·吡啶_3-基）- 醯胺； (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-經基-9-丙基-6,7,7a，8,9,l〇，ll,lla- 163013.doc -17- 201247610 八氫-5//-二苯并[α，]環庚烯·3_甲酸(2·甲基吡啶_3基)_ 醯胺； (7aR,9SsllaS)-9,lla-^6^.9.#I&_6j7 7a ^91〇jli iia_ 八氫-5/ί-二苯并|>，c]環庚烯_3_曱酸（2甲基^比啶_3基）· 醯胺； 八氫-5//-二苯并[fl，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基-吡啶_3_基）_ 醯胺； (7aR，9R，llaS)-lla-乙基-9-經基_9_異丁基_6 7,7a，8,9，1〇，ll lla· 八氫-5/f-二笨并〇，c]環庚烯_3•甲酸（2_甲基·吡啶_3基）_ 醯胺； (7aS，9S，llaR)-lla-乙基-9-經基_9-異丁基_6,7,7a，8,9，10，ll,lla_ 八氫-5i/-二苯并|>,c]環庚烯_3·甲酸（2_曱基吡啶_3基）_ 醯胺； (7a/?，9i?，llaiS)-9- % 丙基甲基 _iia_ 乙基 _9_ 經基 _ 6,7,7a，8,9，l〇，l 1，1 la-八氫·5//·二苯并[a c]環庚烯 _3_ 甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； aaAWllai?)-、環丙基曱基-lla_乙基冬羥基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二笨并[&，(；]環庚烯_3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7玨5,9及，11&15)-9-羥基-9-丙基-1121_(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[〇,〇]環庚烯_3_甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a及，95,118/0-9-羥基-9-丙基- lla-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫- 163013.doc •18. 201247610 5/f-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2甲基·吡啶·3_基 > 醯 胺； (7aS，9S，llaR)-lla-乙基-9-絲斗異 了基·6,7 7a，8,9，1〇，ll lla、 八氫-5-氧雜-二苯并[a，c]環庚烯曱酸（2_甲基-吡啶 基）-醯胺；混有乙基 _9_ 羥基 _9_ 異丁 基-6,7,7&，8,9’10，11，11&-八氫_5_氧雜_二苯并^]環庚歸、 3-甲酸（2-甲基比咬-3-基）-酿胺； (7成9S，lla/〇-9-環丙基f基-Ua_乙基_9羥基-6,7九8,9，10，11，118-八氫-5-氧雜_二苯并[〇£；]環庚稀_3· 曱酸（2-曱基·吡啶-3-基）-醯胺；混有（7&及，9及，11&5)_9_環 丙基甲基-11&-乙基-9-經基-6,7,7& 8,9，1〇，11113_八氫^ 氧雜-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2_甲基_β比啶基醯 胺； (7aS，9S，11 aR)-11 a-乙基-9’ 基 異了基 _6,7 7a，8,9, i 〇,丄 i，山_ 八氫-5-氧雜-一笨并[a，c]環庚歸_3_甲酸（2_甲基比咬3 基）-醯胺； (7aR,9R，llaS)-lla-乙基-9-經基_9_異丁 基· 八氫-5-氧雜-二苯并[a，c]環庚烯_3_曱酸（2_曱基-吡啶_3_ 基）-醯胺； (7认％ 11⑻-9-環丙基甲基_Ua_乙基i經基· 6,7,73,8,9，1〇，11，11心八氫-5-氧雜_二苯并[^]環庚烯1 甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7成9iMla卟9-環丙基甲基_Ua_乙基9經基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5-氧雜_二苯并心]環庚烯」 163013.doc -19- 201247610 甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (735,9^1135)-9-羥基-9-丙基-lla-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二笨并[£1^]環庚烯-3-曱酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a/?，9S，lla/?)-9-羥基-9-丙基-lla_(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,78,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并|^/]環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-曱基-6,7,7&，8,9，10，11，11&- 八風-5 // —本并[<2，c]環庚稀-3-曱酸（2-甲基-〇比咬-3-基）_ 醯胺； (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-羥基斗曱基_6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5i/-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_吡啶_3_基）_ 醯胺； (7a/?，9iMla<S)-lla-乙基 _9-羥基 _5·側氧基 _9_ 丙基 _ 6,7,7&，8’9，10，11’113-八氫_5//_二苯并[以]環庚烯_3_甲酸 (2 -曱基比咬-3-基）-酿胺； 乙基·9_羥基·5側氧基冬丙基_ 6,7’73’8,9，10，11，11&-八氫灿_二苯并[以]環庚稀_3_甲酸 (2 -曱基-σ比咬-3 -基）-酿胺； (城W)-9·經基I異丁基·Ua (2,22三氟-乙 甲酸（2_曱基m基），胺；混有㈣风山㈣經 基冬異丁基;·m_(2,2’2·三氣·乙基）切M，9，1(Ml，lla_ 八氫-5//-二苯并[叫環庚稀·3曱酸（2甲基K3基）_ 163013.doc •20· 201247610 醯胺； (7β5·，9/?，ΐΐα)·9-氰基甲基 _lla_ 乙基 _9_經基_ 6’7,7&’8,9，1〇，11，113_八氫_5开_二苯并^，习環庚烯_3_曱酸 (2-曱基“比啶_3_基）_醯胺；混有（7成91511喝9_氰基甲 基 _lla·乙基-9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯 并[Ac]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吼啶-3·基）-醯胺； aa^^HlaR-lla-苯甲基_9-氰基甲基-9-經基_ 6’7’7&，8,9，1〇，11，113-八氫_5//_二苯并[^^]環庚烯_3_曱醆 (2-曱基-吡啶_3_基）·醯胺；混有（7a/?，9iS，lla/?)_lla-苯甲 基-9-氰基甲基-9-羥基-6,7,7丑，8,9，10，11，11&-八氫_5/^二 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基_吼啶-3-基）-醯胺； (TaiS’M’llaW-lla-苯曱基-9-氰基曱基_9_經基-6,7,7&’8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并[14環庚烯_3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3·基）-醯胺； 苯曱基-9-氰基甲基_9-羥基-6,7’7&，8,9，10，11，11&-八氫_5"_二苯并^，£;]環庚烯_3_曱酸 (2-曱基-吡啶-3·基）-醯胺； (7已8,911，1138)-11&-笨甲基-9-乙基-9-經基-6,7,7已，8,9，10，11，113-八氫·5//·二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2,4_二曱基_嘧啶·5_ 基）·醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla_ 苯甲基-9-乙基-9-經基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5//-二苯并[α，c]環庚烯-3-甲酸（3,5-二甲基_吡嗓_2_ 基）_醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla-笨曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，l〇，ll,lla- 163013.doc -21 - 201247610 八氫-5i/-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（3-曱基-吡啶_4_基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯甲基-9-乙基-9-羥基 _6,7,7a，8,9,10,11，11 a- 八氫-5//-二苯并|>，c]環庚稀-3-曱酸基）_醯胺； (7压8,911，11丑8)-11汪-苯曱基-9-乙基-9-羥基_6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2,6-二甲基-吡啶-3-基）-醢胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5/ί-二苯并[a，c a，c]環庚烯-3-曱酸（3-曱基-吡啶-2-基）-醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基_9_ 乙基-9羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸[1,3,4]噻二唑-2-基醯 胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-2//-吡唑-3-基）-醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2,5-二甲基-2汉-吡 。坐· 3 -基）-酿胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[fl，c]環庚烯_3-甲酸（2,4-二曱基-嘧啶-5-基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-l 1 a-苯曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（1-甲基-1//-四唑-5- 163013.doc -22- 201247610 基）-醯胺； (7已8,911，1138)_11壮-苯曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯·3-甲酸（5-曱基-2/ί-吡唑-3-基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯甲基·9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a-八氫-57/-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3·基曱 基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯曱基 _9·乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_曱酸（2-嗎啉-4-基-乙基）- 醢胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯曱基 _9_ 乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a-八氫-5/Γ-二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸（ι_甲基-4-側氧基-4,5-二氫-1/f-咪唑-2-基）_醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯曱基·9_ 乙基·9-羥基-6,7,7a，8，9,10,11，11 a- 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2_乙基_2//_吡唑_3_ 基）-醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基斗乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯·3·甲酸[2_甲基·6_(2//_0比唑- 3 -基）-°比°定-3-基]·酿胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a·苯曱基 _9·乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a- 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯·3_曱酸[2_甲基_6_(丨开·吡唑_ 4 基）-°比σ定-3 -基]-酿胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯曱基·9_ 乙基 _9·羥基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a- 八氫-5/f-二苯并〇，c]環庚烯_3_曱酸曱基_(2·甲基-吡啶· I63013.doc 23- 201247610 3-基）·醯胺； (7a<S，9/?，11 ai?)-11 a-乙基-9-經基·9-(2,2,2-三氟-乙氧^基 甲基）-6,7,7丑，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并4,4環庚稀_ 3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7α，95·，11π)_ 11a-乙基-9-經基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基）· 6,7,7a，8,9,10,11,11a -八說-57/- 一 笨并[a，c]環庚稀-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3_基）-醯胺； (7a»S，9i?，11 a<S)-11 a·苯曱基-9-乙氧基甲基-9-經基_ 6，7,7a,8,9,10,11,1 la -八氫-5 //- 一 苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7ai?，9<S，lla/?)-lla-苯曱基-9-乙氧基曱基_9_經基_ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[£3!，(；;]環庚烯_3_曱酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7&15,9及，11&5)-11&-苯甲基-9-羥基_9-(2,2,2-三氟_乙氧 基甲基）-6,7,73,8,9，10，11，11&_八氫_5//_二苯并[£3!，£：]環庚 烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9<sl，Ua/i)_ 1U·苯曱基-9-經基-9-(2,2,2·三氟-乙氧基甲基）· 6’7’7&’8’9’10’11’11&-八氫_5//_二苯并|^，£；]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-0比咬-3-基）-酿胺； (73$，9及，11&5>11&-苯甲基_9-羥基_9_(氧雜環丁_3-基甲 氧基甲基）-6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氮_5//_二苯并[以]環 庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶_3基）_醯胺；混有 笨甲基_9_經基_9_(氧雜環丁小基甲氧 基甲基）-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫5//二苯并卜]環庚 163013.doc •24- 201247610 烯-3-甲酸（2-甲基-吼咬-3-基）-醯胺； (7a<S，9/?, 11 ai1)- 11a-本曱基-9-經基_9·異丙氧基曱基_ 6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氫 _5//-二苯并環庚稀 甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a及，9ι5·，ιΐα)_1ΐ3_苯甲 基-9-羥基-9-異丙氧基曱基_6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氩_ 5//-二苯并[a，c]環庚烯_3-曱酸（2-甲基-吡啶-3_基）_酿 胺； (7aiS,9/?, 11 a^1)-11 a-本甲基·9·經基-9·丙氧基甲芙 6,7,7&,8,9,10,11,11&-八虱_5//-二苯并[〇，£；]環庚稀_3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3·基）·醯胺； (78/^,95^1 la/?)-11 a-苯曱基-9_經基-9-丙氧基甲基 6,7,7a，8,9，10,ll,11 a-八氫- 5//-二本并[a，c]環庚稀 _3_甲酸 (2 -甲基-0比0定-3-基）-酿胺； (7a»S，9i?，11 aS)- 11&-苯甲基-9-經基-9-(2,2,2-三氣_1_甲 基-乙氧基甲基）-5,7,7已，8,9，10，11，11阻-八氫-二苯并[£；，6]氧 呼-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7&义9&11以）_ 11a-苯甲基-9-經基-9-(2,2，2 -三氟曱基-乙氧基甲基）__ 5,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-二苯并[^^]氧呼-3-曱酸（2_甲 基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a<S，9/?，11 a«S)-11 a·苯甲基-9-經基-9-丙氧基甲基 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-57/-二苯并[〜〇]環庚歸_3_甲酸 (2-甲基-吡0定-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9*S，lla^)_lla^f 基-9-羥基-9-丙氧基甲基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla·八氮_5好_ 一苯并[α，c]環庚稀-3-曱酸（2-曱基パ比咬-3-基）·峨胺； •25· 163013.doc 201247610
PaSjmaa-lla-苯甲基-9-羥基-9-(四氫.哌喃-4-基 氧基曱基）-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫-5//-二苯并[0']環 庚烯_3_曱酸（2-甲基-吡啶_3_基）·醯胺；混有 (73及，951，11&/?)-11&-苯曱基_9-羥基-9-(四氫-哌喃-4-基氧 基甲基）-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫_5//_二苯并^/]環庚 烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶_3_基）_醯胺； (TalM’llaQ-lla-苯曱基_9_羥基-9-苯氧基甲基- 6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫 _5//_二笨并 〇，c]環庚烯 _3_ 甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有-苯曱 基-9-經基-9-苯氧基甲基_6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_5//_ 一本并[a，c]環庚嫦-3-曱酸（2-甲基比咬-3·基）·醯胺； (Tai^/^llaR-lla-苯曱基冬經基·9-經基甲基· 6,7,7&，8,9，10’11’11&-八氫_5//-二苯并〇，(；]環庚烯_3_甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）·醯胺；混有（7a/?，9iS，Uai?)lla•苯甲 基-9-羥基-9-羥基甲基_6,7,7&，8 9，1〇，1111卜八氫_5//_二 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2_甲基·吡啶_3_基）_醯胺；
PaSe/^llaa-lla-苯曱基-9-羥基-9-(2-曱烷磺醯基·乙 氧基甲基）-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并卜，£；]環 庚稀-3-曱酸（2·曱基·吡啶_3_基）_醯胺；混有 (73/?，915，11&/?)-11&-苯甲基-9-經基_9_(2_曱烷磺醯基_乙氧 基甲基）-6,7,7a，8,9，10，U，lla”n_:$#[ac]^ 烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶_3_基）·醯胺； (4aS，llb<S)-llb-苯甲基-6_曱基·#_(2_曱基吡啶·3基）· 3-側氧基-2,3,4,4&，5,6,7，1115-八氫-1//_二苯并[(^]氮呼-9· 163013.doc •26· 201247610 甲醯胺； OS/a&llbW-llb·苯曱基-3-羥基-6-甲基田《 、7基。比 啶-3-基）-2,3,4,4&，5,6,7，111?-八氫-17/-二苯并[£；，6]氮呼9 甲醯胺；
PaAllaQ-lla·苯曱基·#-(2-曱基吡啶-3-基）_7 9 _ ，-一_ 側 氧基-5,7,7&，8,9，10，11，111八氫二苯并[£^]氧。平 τ -么曱醞 胺； 苯甲基-9 -乙基-9-經基- 2 田 、‘· f基°比 鲁 °定-3-基）-5,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫二苯并[c，e]氧呼 3 甲 醯胺； (7a*S，9/?，11 a>S)- 11a-苯曱基-9-乙基-9 -經基-jv_(2_ 田 w 、甲基。比 咬-3-基）-5-侧氧基-5,7,7a，8,9,10,11，11a-八氫二笨并 ^ 氧呼-3-甲醯胺； (7a/?，9/?，11 aS)- 11a-苯甲基-9-乙基-9 -經基_6_側氧基 6,7,7&，8,9，10，11，11日-八氫-5开，二苯并|>，£?]環庚稀_3 处 T自曼 (2-曱基比啶-3-基）-醯胺； • (73<5,9/?，11&/〇-11&-乙基-9-羥基-#-(2-曱基吡咬_3_武） 9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二笨并[6,4氧呼_3_甲 醯胺；混有Qai^&llaQ-lla-乙基-9-羥基甲基。比 啶-3-基）-9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[1)，(1]氧 呼-3-曱醯胺； (7已/?，95，1 laS)-l la-乙基-9·羥基-JV-U-曱基吡啶-3·基）-9 -丙基-6,7,7汪，8,9，10，11，11&-八乳-一本并[6,ί/]氧命-3 -甲 醯胺； 163013.doc •27- 201247610 (7aS，9iMla/?)-lla-乙基·9_ 經基專(2_ ψ 基 κ_3_ 基）_ 9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫二苯并[^]氧呼_3_曱 醯胺； (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-經基-9-苯基·6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5i/-二苯并[ίϊ，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基·吡啶_3_基）_ 醯胺； (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-苯基-6,7,7a，8,9，10,ll,lla- 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基_吡咬_3基 醯胺； (735·，9Λ，10Λ，11&Λ)-11&-乙基-9，10-二經基 _9_ 苯基_ 6,7,7丑,8,9,10,11，11&-八氫-5//~二苯并[<2，£；]環庚稀_3_曱酸 (2 -曱基-0比咬· 3 -基）·酿胺； lla*S)-lla-乙基-9，10-二經基-9-苯基-6,7,73,8,9，10,11，113-八風-57/-二苯并[<3，(7]環庚稀_3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-苯曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,1 〇, 11，11 a- 八氩-5/f-二苯并|>，c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基-笨基）_醢 胺； (3/?，4 a»S，11 b*S) - 9 - (1 i/-苯并味 β坐 _2_ 基苯甲基 _3 乙 基-2,3,4,43,5,6,7，11卜八氫-1开-二苯并[<3,0]環庚歸3 醇； (7丑8,911,11&11)-113-乙基-9-經基-9-丙基-7&，8,9 1〇11 ,iA»Ua- 六氫·7/ί·二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-甲基-<»比η定| _J -暴）- 醯胺；混有Qaie^AllaD-lla-乙基-9-羥基·9_内基 163013.doc -28 - 201247610 73,8,9，10，11，11&-六氫-77/-二苯并[以]環庚烯-3-甲酸（2- 曱基·。比σ定-3 -基）-酿胺； (7丑8,911，11311)-113-乙基-9-羥基-9-丙基-73,8,9，1〇，11，11心 六氫_7//_二苯并[a，C]環庚烯_3·甲酸（2-曱基比啶-3-基）-醯胺； (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-7a，8,9,10，ll，lla-六氫-7i/-二苯并|>，c]環庚烯_3·曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基 _9_ 羥基 _ 7&，8,9，10，11，11&-六氫-7//-二苯并[〇，£；]環庚烯-3-曱酸（2-曱 基-β比咬-3 -基）-酿胺； (7aR，9S，llaR)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-7a，8,9，10，ii，iia-六氫-7/ί-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7汪*^’9*^’ 11 a/?) -11 a-乙基-9 -經基-9-(3，3,3-二氣-丙基）_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[£1^]環庚烯-3_曱酸 (2-甲基-吡啶-3·基）-醯胺；混有（7ai?，9i?，lla*S)-lla-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）_6,7,7a,8,9，10，ll，lla-八氫- 5/^二苯并l>，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶·3-基）-醢 胺； (7&15,9/?，113及)-11丑-乙基-9-羥基-]^-(2-曱基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[5/]氧呼_3-曱 醯胺；混有（7&/?，95，11&>5)-11&-乙基-9-羥基-#-(2-曱基吡 啶-3-基）-9-苯基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并[6〆]氧 163013.doc •29· 201247610 呼· 3 -甲酿胺； (735,9圪10/?，113幻-11&-乙基-9，10-二羥基-7^(2-甲基〇比 啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫二苯并[6,4氧 呼-3-甲酿胺；混有（73/^，95，10&11315)-11&-乙基_9，1〇-二 羥基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9,10,^，lla_ 八氫二苯并[6〆]氧呼-3·甲醯胺； (7a5"，9i?，11 aii)- 11a-乙基-9-丙基-9 -經基-_/ν·(2_ 甲基 0比 唆-3-基）-5,7,73,8,9，10，11，11&-八氮二苯并[(7，^]氧呼_3_甲 醯胺；混有（73/?，951，11玨幻-11&-乙基-9-丙基-9-經基_#_(2· 甲基。比啶-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[^，6]氧 呼-3-曱醯胺； (7丑/?，9*5,11 a»S) - 11a-乙基-9-丙基·9·經基曱基 0比 啶-3-基）-5,7,7a，8,9，10，l 1，1 la·八氫二苯并[c，e]氧呼 _3 甲 醯胺； (7a»S，9/?，11 a/?)- 11a-乙基-9-丙基-9-經基-(2-甲美 0比 啶-3-基）-5,7,78,8,9，10，11，113-八氫二笨并[(^，6]氧呼_3_甲 醯胺； (7aS，9S，llaR)-lla-乙基-9-經基-9-異丁基_5,7,7a，8,9，10,ll，iia· 八氫-二苯并[c，e]氧呼_3_甲酸（2·甲基-吡啶_3_基）_醯胺； (7a<S，9i?，llai?)-9，lla-二乙基-9-經基 _#_(2_ 甲基 D比咬 _3 基）_5,7,7a,8,9，10，ll，lla-八氫一本并[c，e]氧呼-3-曱酿 胺； (7ai?，9!S，11 β5·)-9,1 la-二乙基-9-超基 _#_(2_甲基0比咬 _3 基）-5,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫二笨并[c e]氧呼 _3_ 甲酿 163013.doc -30- 201247610 胺； (7&/?，95*，11&<5)-9，11&-二乙基_9-羥基-#-(2-曱基吡啶-3- 基）-5,7,7纹，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[(；，£]氧呼-3-甲醯 胺； (7aS，9R，llaS)-lla-笨曱基_9_ 乙基_9_ 羥基 _6,7,7a，8,9，i〇，ii，lla_ 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_曱酸（4·胺基-笨基）_醯 胺； (7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll,lla- 八氫-5//-二苯并|>，c]環庚烯_3_甲酸（3-胺基_苯基）_醯 胺； (7aS，9R，llaS)-lla-笨甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll,lla- 八氫-5//-苯并[c]吡咯并[ι，2-α]氮呼_2-曱酸（2-甲基-吡啶_ 3-基）-醯胺；混有（7ai?，9<S，lla/?)-lla-苯甲基-9-乙基_9_羥 基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-苯并[<:]吡咯并[1，2-^]氮 呼-2-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aS，9R，11 aS)-11 a-本甲基-9-乙基-9-經基-6,7,7a，8,9,10,11，11 a_ 八氫-5/ί-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基·苯基）·醯 胺；混有及）_lla-苯甲基-9_乙基_9經基_ 6,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚稀 _3 曱酸 (2-胺基-苯基）-醯胺； (3Λ，4&5，111^)-9-(1//-苯并咪嗅_2-基）-llb-苯曱基 _3_乙 基-2,3,4,4a，5,6,7，l lb-八氫- l/f·二苯并[a c]環庚稀 _3_ 醇，混有（3<S，4a/?，llb及)-9-(1//-苯并咪0坐_2_基）_llb苯曱 基-3_乙基-2,3,4,4&，5,6,7，11卜八氫_1/^二笨并^，习環庚 -31 - 163013.doc 201247610 烯-3-醇； (3灭，4&<5，111)15)-9-(1//-苯并咪唑_2-基）-111)-笨甲基_3_乙 基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-ΐτ/_ 二苯并[a，c]環庚烯 _3· 醇； (3<5,43及，.111)/?)-9_(1//-苯并咪唑-2-基）-111)-苯甲基_3_乙 基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1//_二苯并[£|，£；]環庚稀_3 醇； (7&8,9尺，11311)-11&-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,73,8,9，1〇，11，111 八氫-5/f-二苯并〇，c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基-吡啶_3-基）_ 酿胺，混有乙基-9-經基-9-丙基 6,7,7a，8,9,10，ll，lla-八氫- 5/ί-二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸 (2-胺基-吡啶-3-基）-醯胺； (7aiS，9/?，llaiS)-lla-環丙基甲基-分-經基_9_丙基_ 6,7,7a,8,9,10,11，11 a-八氫- 5/f-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a&9iS，lla幻·1U_環丙 基甲基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla·八氫-5//-二 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基·。比啶-3·基）·醯胺；或 (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla· 八氫-5i/-二苯并[a，c]環庚烯_3•甲酸（2_氯苯基）·醯胺。 在第十四實施例中，本發明提供根據第一實施例之化 合物’其中該化合物具有式（I)c或式（I)d 163013.doc •32· 201247610
在第十五實施例中’本發明提供根據第十四實施例之 化合物，其中環A為視情況經取代之苯基、視情況經取 代之吡唑基或視情況經取代之吡咯基。
在第十六貫施例中’本發明提供根據上述任何實施例 之化合物，其中環C為視情況經取代之環己基或視情況 經取代之環己烯基。 在第十七實施例中’本發明提供根據上述任何實施例 之化合物，其中 X 為-C(R5)2-、_c(r5)_、_c(=〇)_、_〇_ 或-N(Ra)_。 在第十八實施例中，本發明提供根據上述任何實施例 之化合物，其中 Y 為-C(R5)2C(R5)2-、-C(R5)C(R5：)2-、 •C(R5)2C(R5)-、-〇C(R5)2-、-N(Ra)C(R5)2_、-C(R5)2N(Ra)-、-C(=〇)c(R5)2-、-C(R5)2C(=〇)-、-〇-C(=0)-、-C(=0)_ 〇-、-C(R5)2_〇_、_〇_c(R5)2-或-〇_c(R5)(Rb)。 在第十九實施例中’本發明提供根據上述任何實施例 之化合物，其中R1為_C〇〇Ra、〇Ra、-〇_視情況經取代 之（Cl-Cs)伸烷基_視情況經取代之苯基、-〇_視情況經取 代之（(：丨-(：3)伸烷基-視情況經取代之吡啶基、視情況經 取代之（c〗-c3)烷基、-(：(0)]^(1^)((：112)广1^或-：^(1^)<：(0) (CH2)r-Rb。 163013.doc •33- 201247610 在第二十實施例中，本發明提供根據上述任何實施例 之化合物，其中R2為-(CH2)r_視情況經取代之苯基、視 情況經取代之（CrC6)環烧基、視情況經取代之（Ci_c3)烧 基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 在第二十一實施例中，本發明提供根據上述任何實施 例之化合物’其中R3獨立地為Η、_CF3、視情況經取代 之（C2-C6)快基、側氧基、_〇Ra、_〇ρ( = 〇)(〇Η)(〇Η)、視 情況經取代之（Ci-C4)烷基、-CH2·視情況經取代之環丙 基或視情況經取代之苯基。 在第二十二實施例中，本發明提供根據上述任何實施 例之化合物，其中Rb為視情況經取代之苯基、視情況經 取代之嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、視情況經取代 之0比吐基或視情況經取代之四β坐基。 在第二十三實施例中，本發明提供根據上述任何實施 例之化合物，其中Q為C » 在第二十四實施例中，本發明提供根據上述任何實施 例之化合物，其中Τ為C。 在第二十五實施例中，本發明提供根據上述任何實施 例之化合物，其中該化合物為 (43«5，111^)-1113_苯甲基_9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，1115-八 氫·二苯并[a，c]環庚烯·3-酮；混有（4a/?，llb/?)-lib-苯 甲基-9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，111?-八氫-二苯并^/]環庚 烯-3-酮； (7ai?，lla5>lla-苯甲基-9·侧氧基-6,7,7a，8,9，l〇，li，ila_ 163013.doc •34· 201247610 八氫-5/f-二苯并[a，c]環庚烯_3-曱酸（2·曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aAllajR)-lla_苯甲基-9-側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[£7/]環庚烯-3-曱 酸（2-甲基·吡啶-3-基）-醯胺； (7a/^，9i?，lla5>lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,7&，8,9,10，11，11&-八氫-5//-二苯并[〜〇]環庚烯-3-曱 酸（2-曱基·吡啶-3-基）-醯胺；混有 笨曱基-9-羥基-9-曱基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-鲁 一苯并[a，cr]環庚烯-3-曱酸（2-曱基比咬-3-基）-醢胺； (Ta/^e&lla^-lla-笨甲基-9-羥基-9-曱基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫_5/^-二苯并[^，£；]環庚烯_3-甲 酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有pa&S^llai^-lla-苯曱基-9-經基-9-甲基-6,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氫- 5//· 二苯并[a，c]環庚浠-3-甲酸（2-曱基-0比咬-3-基）-酿胺； (7&51，9^113$)-11&-苯甲基-9-羥基-#-(2-曱基吡咬_3_ 基）-6-側氧基-9-(三氟甲基）_6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_ ® 57/-二苯并[&，ί/]氮呼-3-甲醯胺； (7ai?，9/?，lla»S)-lla-苯曱基-9-經基-9-三氟曱基 _ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5//-二苯并[〜4環庚烯_3_曱 酸（2-甲基-2//-吡唑-3-基）·醯胺； 笨甲基_9_羥基-9-三氟甲基_ 6,7,7a，8,9,10,11,11 a-八風 _5//··二苯并[<2，c]環庚稀 _3_ 甲 酸（3-甲基比啶-4-基）-醯胺； (TaSJ&llaiO-lla-笨甲基-9-羥基-9-三敦甲基_ 163013.doc •35- 201247610 6’7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[^^]環庚烯3 酸（2-曱基-2//-吡唑-3-基）-醯胺； (7ai?’9/Ula5>lla-苯甲基 _9-羥基·9·甲基 6,7,7&，8’9，10’11，113-八氫_5//-二苯并^，〇]環庚烯_3_甲 酸（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺；
PaUiUlaiO-lla-苯甲基-9-羥基_9•甲基 6’7,7\8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并^，<|環庚烯3_甲 Ssl(2 -曱基- π比ϋ定-3·基）·酿胺； (7“，9免113外1卜笨甲基冬羥基冬三敗甲基· 6,7’7&，8,9’10，11，113-八氫_5//_二苯并[¥]環庚稀_3_甲鲁 酸（2-甲基-〇比〇定-3-基）-酿胺； (TaS’M’llai^-lla-笨曱基-9_經基_9_三氟甲基· 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[<2(；]環庚浠_3_甲 酸（2·甲基-。比咬-3-基）-酿胺； (3/?，4巴及，111)15)-111)-本曱基-3-乙基_3_經基_6_甲基_ #-(2-曱基吡啶-3-基）-7-側氧基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八 氫-17/-二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺； 籲 (7ai?，97?，l la<S)-l la-苯甲基-9-經基亦(2_ 甲基。比咬-3-基）-5-側氧基-9-(二敗甲基）_5,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氫 二苯并[c，e]氧呼-3-甲醯胺； (7a/?，9/M la*S)-l la-苯甲基·9-經基亦(2_曱基吡咬-3-基）-9-(二氟甲基）-5,7,7丑，8,9，10，11，11&_八氫二苯并 [c，e]氧呼-3-甲醯胺； (3/e，4a/Ulb<S)-llb-苯甲基 _3_ 羥基 _6_ 甲基 _#_(2·甲 163013.doc • 36 - 201247610 基吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-2,3,4,43,5,6,7，1115-八氫 1//-二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺；或 (7ai?，9i?，l la*S)-l la-苯甲基-9-經基-5-側氧基 - 氣 甲基-6,7,73,8,9，10，11，11心八氫_5丑_二苯并[〇 £；]壤 稀_ 3 -甲酸（2 -甲基-〇比。定-3 -基）-酿胺。 在第二十六實施例中，本發明提供以下化合物： lib-苯曱基-9-曱氧基-1，2,5,6,7，111^六氫_二4 [a,c]環庚稀-3-酮；
111)-苯曱基-9-羥基-1，2,5,6,7，1115-六氫_二笨并[〇 環庚烯-3·酮； Θ (9R，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,9，l〇，U u 六氫-5/f-二苯并[a，c]環庚烯_3·曱酸（2·甲基啤 基）-醯胺；混有（9S，lla/?)-lla-苯甲基-9-羥基 土 7 ^'〒基^ 6,7,9，10，11，11&-六氫-5丑-二苯并|^，<：]環庚烯_3_甲醆（2 曱基-吡啶-3-基）-醯胺；（α·1292844_0)或 (4成9叫七-苯f基-八氮·苯并環庚稀_2 ，一g||ij * 混有（4a/?，9a/?)-4a-苯甲基-八氫-苯并環庚烯 酮。 ，、〜 其 在第二十七實施例中，本發明提供一種醫藥組合物 包含式（I)化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 在第二十八實施例中，本發明提供一種治療疾病或病狀 之方法，其包含投與治療有效量之式（I)化合物。 在第二十九實施例中，本發明提供根據第二十八實施例 方法’、中所冶療之疾病或病狀為後天免疫缺乏症候群 163013.doc •37- 201247610 (AIDS)、急性腎上腺機能不全、成癮、艾迪森氏病 (Addison’s Disease)、腎上腺功能、過敏性鼻炎、過敏、
阿兹海默氏症（Alzheimer，s)、厭食症、血管神經性水腫、 僵直性脊椎炎、焦慮症、哮喘、自體免疫、自體免疫慢性 活動性肝炎、自體免疫疾病、瞼炎、滑囊炎、惡病質、心 血管疾病、腦水腫、因年齡相關之黃斑部變性所致之脈絡 膜新生血管、慢性腎病、慢性阻塞性肺病、慢性原發性腎 上腺機能不全、慢性視網膜剝離、強迫行為、先天性腎上 腺增生、認知功能障礙、結膜炎、肝硬化、克羅恩氏病、 庫欣氏症候群、抑鬱症、糖尿病（diabetes)、糖尿病 (diabetes mellitus)、糖尿病性微血管病變、糖尿病性神經 病變、糖尿病性視網膜病、乾眼症候群、虛弱、巨細胞性 動脈炎、青光眼、肉芽腫性多動脈炎、枯草熱、肝炎、 ΗΡΑ軸抑制及調節、人類免疫缺乏病毒（hiv) '高鈣血 症、腎上腺皮質醇增多症、高血糖症、高血壓、免疫增 殖/細胞凋亡、免疫缺乏、免疫調節、炎症、眼部炎症、 發炎性腸病、骨髓細胞株抑制、胰島素依賴型糖尿病、胰 島素依賴型糖尿病性青光眼、胰島素抗性、虹膜睫狀體 炎' 青少年特發性關節炎、青少年類風濕性關節炎、白血 病利特爾氏症候群、狼瘡、淋巴瘤、黃斑部變性、黃斑 部水腫、惡性病、醫學分解代謝、多藥物抗性、多發性硬 化，、神經退化、肥胖症、眼部或黃斑部水腫、眼部新生 血管性疾病、器官移植、調節Thl/Th2細胞激素平衡、視 神經炎、視盤小凹（0ptiC pit)、神經病、骨關節炎、骨質 163013.doc • 38 · 201247610 疏鬆症、帕金森氏症（Parkinson’s)、斑塊型牛皮癬、結節 性多動脈炎、雷射治療後併發症、手術後骨折、創傷後壓 力症候群、預防肌肉衰弱、牛皮癬、牛皮癖性關節炎、精 神病、調卽碳水化合物、蛋白質及脂質代謝、調節電解質 及水平衡、調節心血管、腎、中樞神經、免疫或骨骼肌系 統之功能、早產兒視網膜病、風濕熱、類風濕性關節炎、 鼻炎、鞏膜炎、繼發性腎上腺機能不全、中風及脊髓損 傷、交感性眼炎、全身性紅斑狼瘡、症候群X、腱炎、血 小板減少症、組織排斥反應、潰瘍性結腸炎、蓴麻疹、葡 萄膜炎、病毒感染、韋格納氏肉芽腫病或傷口癒合。 在第二十九實施例中’本發明提供式⑴化合物之用途’ 其用作藥物。 在第二十實施例中’本發明提供式⑴化合物之用途’其 用作藥物，其中該用途係根據第二十八實施例。 在第三十一實施例中，本發明提供一種套組，其包含根 據上述任何實施例之化合物或醫藥組合物。 在第三十二實施例中，本發明提供根據第二十九實施例 之套組，其進一步包含使用說明書。 在第二十二實施例中，本發明提供製備式2化合物之 方法
其包含以下步驟：使式1化合物 I630I3.doc ，39· 201247610
與驗反應直至反應實質上元成為止，接著使陰離子與乙酸 反應，形成式2化合物
其中 R'為烷氧基，且 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、_(CH2)r_視情 況經取代之（Cs-C：6)環烷基、視情況經取代之（Ci_c3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基； 其中r獨立地為〇、1或2。 在第一十四實施例中，本發明提供根據技術方案30之方 法，其進一 ，本發明提供製備式3化合物之 ，其進-纟包含升溫之步驟。 在第三十五實施例
使式2化合物 其包含以下步驟：
2 163013.doc 201247610 與催化劑及氫氣反應直至反應實質上完成為止，形成式 化合物
其中 R'烷氧基，且 R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、_(CH2)r•視情 况絰取代之（C3_C：6)環烧基、視情況經取代之（c〗_c3)烧基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基； 其中r獨立地為〇、1或2。 在第三十六實施例中，本發明提供製備式4化合物之 方法
4 其包含以下步驟：使式3化合物
形成式4化合物 與酮及鹼反應直至反應實質上完成為止
其中 163013.doc 201247610 R·為烷氧基，且 R為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、_(cH2)r_視情 況經取代之（C3-C0)環烧基、視情況經取代之（CrCj烧基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 在第三十七實施例中，本發明提供製備式6化合物之 方法
Br Θ
其包含以下步驟：使式5化合物
與W漠甲基）_2_氟-4-(三氟甲基）苯反應直 成為止’形成式6化合物 至反應實質上完
Br Θ 本發明提供製備式3a及3b化合物 其中R'···為芳基鹵化物。 在第三十八實施例中 163013.doc •42· 201247610 之方法
其包含使式3化合物
直至反應實質上完成為止，形成式3&及31)之化合物
其中 R'為烷氧基； R”為CF3、-(CHZ)「視情況經取代之芳基、_(CH2)r視情 況經取代之（C3_c0)環烷基、視情況經取代之（Ci_C3)烷基 或-(CH2)「視情況經取代之雜芳基；且 163013.doc •43· 201247610 R""為芳基齒化物。 在第三十九實施例中，本發明提供製備式3(；及3d化合物 之方法
其包含使式3a及3b之化合物
與驗反應直至反應實質上完成為止，形成式3(；及3(1化合物
R’為烷氧基，且 R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、·((：Η2)「視情 況經取代之（Cs-C6)環烷基、視情況經取代之（Cl_c3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 在第四十實施例中，本發明提供製備式4a化合物之方法 163013.doc -44· 201247610 其
包含使式3c及3d分
其中 W為烷氧基，且 R"為CF3、_(CH2)r-視情況經取代之芳基、_(CH2)r_視情 況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 在第四十一實施例中，本發明提供製備式7化合物之 方法
其包含使式4a化合物 163013.doc -45- 201247610
與酸及曱硫胺酸反應直至反應實質上完成為止，形成式7 化合物
其中 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、-(CH2)r-視情 況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之（C|-C3)烷基 或-(CH2)「視情況經取代之雜芳基。 在第四十二實施例中，本發明提供根據第四十一實施例 之方法，其中酸為曱烷磺酸。 在第四十三實施例中，本發明提供製備式8化合物之 方法
R" 其包含使式7化合物
與氫氣及催化劑反應直至反應實質上完成為止，形成式8 163013.doc •46· 201247610 化合物
其中 R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、_(Ch2)「視情 況經取代之（C3_C6)環烧基、視情況經取代之（CrCJ炫基 或-(CH2)r·視情況經取代之雜芳基。
在第四十四實施例中’本發明提供製備式9化合物之 方法
其包含使式8化合物
與三氟曱磺酸化試劑沁苯基雙（三氟甲烷磺醯亞胺）及鹼反 應直至反應實質上完成為止，形成式9化合物
其中 -(CH2)r-視情 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基 163013.doc •47· 201247610 況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（C「C3)埝基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 在第四十五實施例中，本發明提供根據第四十四實施例 之方法’其中三氟甲磺酸化試劑為苯基雙（三氟曱埝續 醯亞胺）。 在第四十六實施例中，本發明提供製備式10化合物之 方法
其包含使式9化合物
與一氧化碳、甲醇及催化劑反應直至反應實質上完成為 止，形成式10化合物
其中 R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、_(CH2)r_視情 況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（Cl_c3)烷基 或-(CHA-視情況經取代之雜芳基，且 R"1為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺基 雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取代之胺 163013.doc •48- 201247610 基環烷基。 在第四十七實施例中，本發明提供製備式11化合物之 方法
其包含使式10化合物
與鹼反應直至反應實質上完成為止，接著偶合至胺，形成 式11化合物
其中 鲁 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、-(CH2)r_視情 況經取代之（Cs-C6)環烷基、視情況經取代之（c丨_〇3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基，且 為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺基 雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取代之胺 基環烷基。 在第四十八實施例中，本發明提供製備式丨2化合物之 方法 163013.doc . 40 201247610
其包含使式11化合物
直至反應實質上完成為 與鹼及三甲基氧化銃齒化物反應 止，形成式12化合物
其中 R"為CF3 ' -(CHA-視情況經取代之芳基、_(CH2)「視情 況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（Ci C3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基，且 R'n為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺基 雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取代之胺 基環烷基。 在第四十九實施例中，本發明提供製備式i 3化合物之 方法 163013.doc -50- 201247610
其包含使式12化合物
與金屬齒化物反應直至反應實質上完成為止， 〜成式1 3化 合物
13 其中 R”為CF3、_(CH2)r-視情況經取代之芳基、-(CH2)r-視情 況經取代之（Ca-C6)環烷基、視情況經取代之（Ci_C3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基； R'，’為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺基 雜環基、經取狀職雜芳基或視情諸取代之胺 基環貌基，且 視情況經取代之（c丨·C3)烷基、〇11或_〇_視情況 經取代之（CrC^)烷基。 163013.doc -51- 201247610 r 【實施方式】 糖皮質激素受體（GR)存在於糖皮質激素反應性細胞中， 在該等細胞中其以非活性狀態存在於細胞溶質中直至其受 促效劑刺激為止。在刺激後，糖皮質激素受體移位至細胞 核’在細胞核中其特異性地與DNA及/或蛋白質相互作用 且以糖皮質激素反應性方式調節轉錄。與糖皮質激素受體 相互作用之蛋白質之兩個實例為轉錄因子API及NFK-B。 該等相互作用引起對由API& NFK_B介導之轉錄的抑制且 咸信為引起内源性投與之糖皮質激素的一些抗發炎活性的 原因。另外，糖皮質激素亦可獨立於核轉錄發揮生理作 用。生物相關糖皮質激素受體促效劑包括皮質醇及皮質固 嗣。存在多種合成糖皮質激素受體促效劑，包括地塞米 松、潑尼松及潑尼松龍。根據定義，糖皮質激素受體拮抗 劑結合至受體且防止糖皮質激素受體促效劑結合Gr且引 起⑽介導之事件’包括轉錄。RU486為非選擇性糖皮質激 素受體拮抗劑之實例。 雖然此項技術中存在糖皮質激素受體療法，但此項技術 領域中持續需要且不斷尋找選擇性糖皮質激素受體療法。 因此’識別對一或多種類固醇受體具有特異性，但對其他 類固醇或細胞内受體之交又反應性減少或無交叉反應性的 非類固醇化合物在本領域中有顯著意義。 多種自體免疫疾病及與慢性炎症有關之疾病以及急性反 應與一或多種細胞激素產生或活性過量或失調有關。 本發明化合物亦適用於治療類風濕性關節炎、僵直性脊 163013.doc -52- 201247610 椎炎、實體腫瘤、肉痼^ Π Μ纖維肉瘤、骨瘤、黑素瘤、視網 膜母細胞瘤、眼部痂症、、庶 民丨疾届、癌症、橫紋肌肉瘤、神經膠母細 胞瘤、神經母細胞瘤、畸胎癌、過敏反應、過動性運動障 礙、過敏性肺炎、高血壓、少動性運動障礙、主動脈及周 邊動脈瘤、下丘腦_垂體_腎上腺轴評估、主動脈剝離、動 脈高壓、動脈硬化、動靜脈瘻管、運動失調、脊髓小腦退 化鍵球菌ϋ肌炎、小腦結構病變、亞急性硬化性全腦 炎、昏厥、心血管系統梅毒、全身性過敏反應、全身性發
炎性反應症候群、全身發病青少年類風濕性關節炎、Τ 細胞或FAB ALL、毛細血管擴張、血栓閉塞性脈管炎、移 植、創傷/出血、第ΠΙ型過敏反應、第IV型過敏、不穩定 性心絞痛、尿毒症、尿路敗血症、蓴麻疹、瓣膜性心臟 病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈栓塞、心室纖維 性顫動、病毒及真菌感染、病毒性腦炎/無菌性腦膜炎、 病毒相關性噬血細胞性症候群、韋尼克_科爾薩科夫症候 群（Wernicke-Korsakoff syndrome)、威爾遜氏病（Wils〇n，s disease)、任何器官或組織之異種移植排斥反應心臟移 植排斥反應、血色病、血液透析、溶血性尿毒症症候群/ 血栓溶解性血小板減少性紫癜、出金、特發性肺纖維化、 抗體介導之細胞毒性、無力、嬰兒脊髓性肌萎縮、主動脈 炎症、A型流行性感冒、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡 萄膜炎/視神經炎、青少年脊髓性肌萎縮、淋巴瘤、骨髓 瘤、白血病、惡性腹水、造金性癌症、糖尿病性病狀（諸 如胰島素依賴型糖尿病性青光眼、糖尿病性視網膜病或微 163013.doc •53· 201247610 血管病）、錄狀細胞性貧血、慢性炎症、絲球體腎炎、移 植排斥反應、萊姆病（Lyme disease)、希林二氏病（v〇n Hippel Lindau disease)、類天疱瘡、柏哲德氏症（paget，s disease)、纖維化、類肉瘤病、肝硬化、曱狀腺炎、高黏 滯症候群、倫·奥-韋三氏病（Osier-Weber-Rendu disease)、 慢性阻塞性肺病、哮喘或燒傷後水腫、創傷、輻射、中 風、缺氧、缺血、卵巢過度刺激症候群、灌注後症候群、 泵後症候群、MI心切開術後症候群、子癇前期、月經過 多、子宮内膜異位症、肺高血壓、嬰兒血管瘤或單純性疱 疹、帶狀疱疹、人類免疫缺乏病毒、副痘病毒屬、原蟲或 弓蟲症感染、進行性核上麻痹、原發性肺循環血壓過高、 放射療法、雷諾氏現象（Raynaucj，s phenomenon)、雷諾氏 病（Raynaud’s disease)、雷夫蘇姆氏病（Refsum，s disease)、 規則性窄波QRS心動過速、腎血管高血壓、限制性心肌 病、肉瘤、老年性舞蹈病（senile ch〇rea)、路易體型老年癡 呆、休克、皮膚同種異體移植、皮膚變化症候群、眼部或 黃斑部水腫、眼部新生血管性疾病、鞏膜炎、放射狀角膜 切開術、葡萄膜炎、玻璃體炎、近視、視盤小凹、慢性視 網膜剝離、雷射治療後併發症、結膜炎、斯特格氏病 (Stargardt’s dlsease)、伊爾斯氏病（Eales出％“匀、視網膜 病、黃斑部變性、再狹窄、缺血/再灌注損傷、缺血性中 風、血管閉塞、頸動脈阻塞性疾病、潰瘍性結腸炎、發炎 性腸病、糖尿病（diabetes)、糖尿病（祕咖melHtus)、胰 島素依賴型糖尿病、過敏性疾病、皮炎硬皮病、移植物抗 •54 一 163013.doc 201247610 宿主疾病、器官移植排斥反應(包括(但不限於)骨髓及實體 器官排斥反應）、與器官移植有關之急性或慢性免疫疾 病、類肉瘤病、散播性血管内凝血、川崎氏病（Kawasaki,s disease)、腎病症候群、慢性疲勞症候群、韋格納氏肉芽 腫病、亨偌-絲奇恩賴紫癜（Hen〇ch_Sch〇enlein肸卬此以）、 腎顯微性血管炎、慢性活動性肝炎、敗血性休克、中毒性 休克症候群、敗血症候群、惡病質、感染性疾病、寄生性 疾病、後天免疫缺乏症候群、急性橫貫性脊髓炎、亨廷頓 氏舞蹈病（Huntington’s chorea)、中風、原發性膽汁性肝硬 化、溶血性貧血、惡性病、艾迪森氏病（Addis〇n,s disease)、特發性艾迪森氏病、偶發性第〗型多腺體分泌不 足症及第II型多腺體分泌不足症、施密特氏症候群 (Schmidt's syndrome)、成年（急性）呼吸窘迫症候群、脫 髮、斑形脫髮、血清反應陰性關節病、關節病、萊特爾氏 病（Reiter's disease)、乾癬性關節病、潰瘍性結腸性關節 病、腸病性滑膜炎、彼衣菌（chlamydia)、耶氏桿菌 (yersinia)及沙門氏菌（salmonella)相關關節病、動脈粥樣 化疾病/動脈硬化、異位性過敏症、自體免疫大皰性疾 病、尋常天疱瘡、落葉狀天疱瘡、類天疱瘡、線性IgA疾 病、自體免疫溶血性貧血、庫姆氏陽性溶血性貧血 (Coombs positive haemolytic anaemia) ' 後天性惡性貧血、 青少年惡性貧血、周邊血管病症、腹膜炎、惡性貧血、肌 痛性腦炎/皇家自由病（Royal Free Disease)、慢性黏膜與皮 膚性念珠菌病、巨細胞性動脈炎、原發性硬化性肝炎、隱 163013.doc -55- 201247610 源性自體免疫性肝炎、後天免疫缺乏病症候群、後天免疫 缺乏相關疾病、A型肝炎、3型肝炎、c型肝炎、希氏束心 律不整（His bundle arrhythmias)、HIV感染 /HIV神經病、一 般變異性免疫缺乏症（一般變異性低丙種球蛋白血症）、擴 張型心肌病、女性不孕症、卵巢功能衰竭、卵巢早衰、纖 維變性肺病、慢性傷口癒合、隱源性纖維性肺泡炎、炎症 後間質性肺病、間質性肺炎、肺胞囊蟲肺炎、肺炎、結締 組織病相關性間質性肺病、混合結締組織病相關性肺病、 全身性硬化相關性間質性肺病、類風濕性關節炎相關性間 質性肺病、全身性紅斑狼瘡相關性肺病、皮肌炎/多發性 肌炎相關性肺病、休格連氏病相關性肺病（Sj0gren,s disease associated lung disease)、僵直性脊椎炎相關性肺 病、血管炎彌漫性肺病、血鐵質沉著症相關性肺病 (haemosiderosis associated lung disease)、藥物誘發性間質 性肺病、放射性纖維化、阻塞性細支氣管炎、慢性嗜伊紅 血球肺炎、淋巴細胞浸潤性肺病、感染後間質性肺病、痛 風性關節炎、自體免疫性肝炎、第1型自體免疫性肝炎（典 型自體免疫性或類狼瘡性肝炎）、第2型自體免疫性肝炎（抗 LKM抗體肝炎）、自體免疫介導之低血糖症、伴有黑棘皮 病之B型胰島素抗性、副曱狀腺低能症、與器官移植相關 之急性免疫疾病、與器目移植相關之慢性免疫疾病、骨關 節炎、原發性硬化性膽管炎、第1型牛皮癬、第2型牛皮 癣、特發性白血球減少症、自體免疫性嗜中性白血球減少 症、NOS型腎病、絲球體腎炎、腎顯微性血管炎、萊姆病 163013.doc •56· 201247610 (Lyme disease)、盤狀紅斑狼瘡、特發性或NOS型男性不育 症、精子自體免疫症、多發性硬化症（所有亞型）、交感性 眼炎、結締組織疾病繼發性肺高血壓、急性及慢性疼痛 (不同形式之疼痛）、古德帕斯徹氏症候群（Goodpasture's syndrome)、結節性多動脈炎之肺部表現、急性風濕熱、 類風濕性脊椎炎、斯蒂爾氏病（Still’s disease)、全身性硬 化、休格連氏症候群（Sjogren’s syndrome)、高安氏病 (Takayasu’s disease)/動脈炎、自體免疫性血小板減少症、 毒性、移植，及人類之涉及不適當血管形成之疾病，例如 糖尿病性視網膜病、早產兒視網膜病、因年齡相關之黃斑 部變性所致之脈絡膜新生血管及嬰兒血管瘤。另外，該等 化合物可適用於治療諸如以下之病症：腹水、積液及滲出 物，包括例如黃斑部水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼 吸窘迫症候群（ARDS)、增生性病症（諸如再狹窄）、纖維變 性病症（諸如肝硬化及動脈粥樣硬化）、繫膜細胞增生性病 症（諸如糖尿病性腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病症 候群及絲球體病）、心肌血管生成、冠狀動脈及大腦側支 血管生成、缺血性肢體血管生成、缺血/再灌注損傷、螺 旋桿菌（Helicobacter)消化性潰瘍相關疾病、病㈣導之血 管生成病症、子癇前期、月經過多、描抓熱、虹膜紅變、 新生血管性青光眼及視網膜病，諸如與糖尿病性視網膜 病、早產兒視網臈病或年齡相關之黃斑部變性有關之視網 膜病。此外，此等化合物可用作針對過度增^[病症的活性 劑諸如曱狀腺增生（尤其為格雷氏病s仙⑼⑷）， 163013.doc 57· 201247610 及囊腫（諸如以卵巢基質血管過度形成為特徵的多囊卵巢 症候群（斯坦-利文撒爾症候群（Stein-Leventhal syndrome)) 及多囊腎病）’因為此等疾病需要血管細胞增殖以便生長 及/或轉移。 本發明之式（I)化合物可單獨使用或與其他藥劑（例如治 療劑）組合使用’該其他藥劑係由熟練技術人員針對其預 期目的進行選擇。舉例而言，其他藥劑可為此項技術公認 為可用於治療由本發明化合物治療之疾病或病狀的治療 劑。其他藥劑亦可為賦予治療組合物以有益屬性之藥劑， 例如，影響組合物黏度之藥劑。 應進步瞭解，將包括在本發明内之組合為適用於其預 定目的之組合。以下所述之藥劑係出於說明性目的且不意 欲具有限制性。作為本發明之一部分的組合可為本發明化 合物及至少一種選自以下清單之其他藥劑。組合亦可包括 -種以上其他例如兩種或三種其他試劑，只要該組 合使得所形成之組合物可執行其_作用即可。 較佳組合為非類固醇消炎藥（亦稱作NSAms)，其包括 如布洛芬（ibUp滅n)之藥物。其他較佳組合為皮質類固 ::包括潑尼松龍；可藉由逐漸減少在與本發明化合物組 〇 ~療患者時所需之類固醇 使用之熟知副作用…=甚除類固醇 類風濕性關節炎之产療劑的非式⑴化合物組合之用於 長因子之r體ίΓ 針對其他人類細胞激素或生 "抗劑，該等其他人類細胞激素或生長因 163013.doc •58- 201247610 子為例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL·5、IL 6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干 擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF。本發明之化合 物可與針對細胞表面分子（諸如CD2、CD3、CD4、CD8、 CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80 (B7.1)、CD86 (B7.2)、CD90、CTLA)或其配體（包括 CD154(gp39或CD40L))之抗體組合。 治療劑之較佳組合可在不同點干擾自體免疫及繼發發炎 性級聯；較佳實例包括TNF拮抗劑，如嵌合、人類化或人 類 TNF 抗體、D2E7(美國專利 6,090,382，HUMIRAtm)、 CA2(REMICADEtm)、SIMPONI™(戈利木單抗（golimumab))、 CIMZIAtm、ACTEMRAtm、CDP 571 及可溶性 p55 或 p75 TNF受體、其衍生物（p75TNFRlgG(ENBRELTM)或p55TNFRlGg (來那西普（Lenercept))，以及TNFa轉化酶（TACE)抑制劑； 同樣出於相同原因，IL-1抑制劑（介白素-1轉化酶抑制劑、 IL_1RA等）可為有效的。其他較佳組合包括介白素11 ^其 他較佳組合為可與IL-18功能平行起作用、依賴於IL-18功 能起作用或與IL-1 8功能協同起作用的其他自體免疫反應 關鍵作用者；尤其較佳為IL-12拮抗劑，包括IL-12抗體或 可溶性IL-12受體或IL-12結合蛋白。已展示IL-12與IL-18 具有重疊、但不同之功能且兩者之拮抗劑之組合可能最有 效。另一較佳組合為非消耗性抗CD4抑制劑。其他較佳組 合包括共刺激路徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)之拮抗劑，包 括抗體、可溶性受體或拮抗性配體。 163013.doc -59- 201247610 本發明之式（i)化合物亦可與諸如以下之藥劑組合：甲胺 喋呤（methotrexate)、6-酼基嘌呤、硫唑嘌呤（azathi〇prine)、 柳氮磺胺吡啶（sulphasalazine)、美沙拉嗪（mesalazine)、奥 沙拉嗪（olsalazine)、氣喹（chloroquinine)/羥基氣喹、青黴 胺（pencillamine)、硫代類果酸鹽（aurothiomalate)(肌肉内 及經口）、硫坐嘌吟 '秋水仙驗（cochicine)、皮質類固醇 (經口、吸入及局部注射）、β-2腎上腺素受體促效劑（沙丁 胺醇（salbutamol)、特布他林（terbutaline)、沙美特羅 (salmeteral))、黃嘌呤（茶鹼（theophylline)、胺茶鹼 (aminophylline))、色甘酸鹽（cromoglycate)、奈多羅米 (nedocromil)、酮替酚（ketotifen)、異丙托銨（ipratropium) 及氧托銨（oxitropium) ' 環孢素（cyclosporin)、FK506、雷 帕黴素（rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯（mycophen〇late mofetil)、來氟米特（leflunomide)、NSAID(例如布洛芬）、 皮質類固醇（諸如潑尼松龍）、罐酸二g旨酶抑制劑、腺苷促 效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、干擾促 炎性細胞激素（諸如TNFa或IL-1)信號傳導之藥劑（例如 NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶抑制 劑、T細胞信號傳導抑制劑（諸如激酶抑制劑）、金屬蛋白 酶抑制劑、柳氣罐胺°比咬、6 -疏基嗓吟、血管收縮素轉化 酶抑制劑、可溶性細胞激素受體及其衍生物（例如可溶性 p55 或 p75 TNF 受體及衍生物 p75TNFRIgG(EnbrelTM)及 p55TNFRIgG(來那西普））、sIL-lRI、sIL-1RII、SIL-6R)、 消炎性細胞激素（例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及 163013.doc •60- 201247610
TGFp)、賽利克西（celecoxib)、葉酸、硫酸經基氯啥、羅 非考昔（rofecoxib)、依那西普（etanercept)、英利昔單抗 (infliximab)、萘普生（naproxen)、伐地考昔（valdecoxib)、 柳氮績胺°比咬、曱潑尼龍（methylprednisolone)、美儂西康 (meloxicam)、乙酸甲潑尼龍、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹靈 (aspirin)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、萘績酸丙 氧芬（propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘 丁美酮 (nabumetone)、雙氣芬酸（diclofenac)、°比羅昔康 (piroxicam)、依託度酸（etodolac)、雙氯芬酸納（diclofenac sodium)、奥沙普口秦（oxaprozin)、鹽酸經考酮（oxycodone HC1)、 重酒石酸二氫可待因酮（hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉 / 米索前列醇（misoprostol)、 芬太尼（fentanyl)、人類重組阿那白滯素（anakinra)、鹽酸 曲馬多（tramadol HC1)、雙水楊醋（salsalate)、舒林酸 (sulindac)、氰始胺素（cyanocobalamin)/fa/ °比吟醇 (pyridoxine)、乙酿胺苯盼（acetaminophen)、阿舍膦酸納 (alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡（morphine sulfate)、鹽酸利多卡因（lidocaine hydrochloride)、0引 D朵美 辛（indomethacin)、硫酸葡糖胺（glucosamine sulf)/軟骨素 (chondroitin)、鹽酸阿米替林（amitriptyline HC1)、績胺嘴 咬（sulfadiazine)、鹽酸經考酮/乙醯胺苯盼、鹽酸奥洛他定 (olopatadine HC1)、米索前列醇、萘普生鈉、奥美拉"坐 (omeprazole)、環構醯胺（cyclophosphamide)、利妥昔單抗 (rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、 163013.doc -61- 201247610 抗 IL-12、抗 IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、 AMG-548、VX-740、羅氟司特（RoflumilaSt)、IC_485、 CDC-801、S1P1伲效劑（諸如芬戈莫德(FingoHmod))及美沙 普安（Mesopram广較佳組合包括甲胺嗓吟或來氣米特’且 在中度或重度類風濕性關節炎狀況下，包括環孢素及如上 文所述之抗TNF抗體。 可與本發明之式（1)化合物組合之用於發炎性腸病之治療 劑的非限制性實例包括以下：布替耐德（budenoside);表 皮生長因子；皮質類固醇；環孢素；柳氮罐胺°比咬；胺基 水楊酸鹽；6-毓基嘌呤；硫吐嘌呤；甲硕健。坐 (metronidazole);脂氧合轉抑制劑，美沙拉嗓’奥沙拉 嗪；巴柳氮（balsalazide);抗氧化劑；血栓素抑制劑；IL-1 受體拮抗劑；抗IL-Ιβ單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因 子；彈性蛋白酶抑制劑；°比咬基-咪唑化合物；針對其他 人類細胞激素或生長因子W】WTNF、LT、IL-1、IL-2'IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、 GM-CSF、FGF及PDGF)之抗體或拮抗劑；細胞表面分子， 諸如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、 CD40、CD45、CD69、CD90或其配體；甲胺喋呤；環孢 素；FK506 ;雷帕黴素；黴酚酸嗎啉乙酯；來氟米特； NS AID，例如布洛芬；皮質類固醇，諸如潑尼松龍；磷酸 二酯酶抑制劑；腺苷促效劑；抗血栓劑；補體抑制劑；腎 上腺素激導劑；干擾促炎性細胞激素（諸如TNFa或IL-1)信 號傳導之藥劑（例如NIK、IKK或MAP激酶抑制劑）；IL-Ιβ 163013.doc •62· 201247610
轉化酶抑制劑；TNFa轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制 劑，諸如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺胺吡 啶；硫唑嘌呤；6-酼基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑； 可溶性細胞激素受體及其衍生物（例如可溶性Ρ55或ρ75 TNF受體、sIL-lRI、sIL-lRII、SIL-6R);及消炎性細胞激 素（例如 IL-4、IL-10、IL-11、IL-13 及 TGFP)。可與式（I)化 合物組合之用於克羅恩氏病之治療劑的較佳實例包括以 下：TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體、D2E7(美國專利 6,090,382，HUMIRA™)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571、 TNFR-Ig 構築體（p75TNFRIgG(ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm))抑制劑及PDE4抑制劑。式（I)化合物可與 以下組合：皮質類固醇，例如布替耐德及地塞米松 (dexamethasone);柳氮續胺"比。定、5-胺基水楊酸；奥沙拉 。秦；及干擾諸如IL-1之促炎性細胞激素合成或作用的藥 劑，例如IL-Ιβ轉化酶抑制劑及IL-lra ; Τ細胞信號傳導抑 制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-毓基嘌呤；IL-11 ;美沙 拉嗪；潑尼松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；英利昔單抗；曱潑 尼龍琥站酸納；地芬諾S旨（diphenoxylate)/硫酸阿托品 (atrop sulfate);鹽酸洛派 丁胺（loperamide hydrochloride); 曱胺嗓吟；奥美拉α坐；葉酸鹽；環丙沙星（ciprofloxacin)/ 右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap ;鹽酸四環素 (tetracycline hydrochloride);醋酸氟輕鬆（fluocinonide); 甲石肖健0坐（metronidazole);硫柳汞（thimerosal)/棚酸；消膽 胺（cholestyramine)/ 蔑糖；鹽酸環丙沙星（ciprofloxacin 163013.doc -63- 201247610
hydrochloride);硫酸霞菪驗（hyoscyamine sulfate);鹽酸 0底替咬（meperidine hydrochloride);鹽酸 σ米達。坐余 (midazolam hydrochloride);鹽酸經考酿1/乙醯胺笨盼；鹽 酸普敏太定（promethazine hydrochloride);填酸鈉；續胺 曱0惡0坐（sulfamethoxazole)/ 甲氧苄胺嘲咬（trimethoprim); 赛利克西；聚卡波非（polycarbophil);萘確酸丙氧芬 (propoxyphene napsylate);氫 4匕可的松（hydrocortisone); 多種維生素劑（multivitamin);巴柳氮二鈉；構酸可待因 (codeine phosphate)/apap ;鹽酸考來維余（colesevelam HC1);氰鈷胺素；葉酸；左氧氟沙星（levofloxacin);甲潑 尼龍；那他珠單抗（natalizumab);及干擾素-γ。
可與式（I)化合物組合之用於多發性硬化症之治療劑的非 限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼松龍；甲潑尼 龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；甲胺喋呤；4-胺基吡 啶；替紮尼定（tizanidine);干擾素-pia(AVONEX® ; Biogen);干擾素-pib(BETASERON® ; Chiron/Berlex);干 擾素 a-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto);干擾素-a(Alfa
Wassermann/J&J);干擾素piA-IF(Serono/Inhale Therapeutics); 聚乙二醇化干擾素a 2b(Enzon/Schering-Plough);共聚物 l(Cop-l ; COPAXONE® ; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.);高壓氧；靜脈内免疫球蛋白；克拉曲濱 (clabribine);針對其他人類細胞激素或生長因子及其受體 (例如 TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、 IL-23 ' IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及 PDGF) 163013.doc -64- 201247610 之抗體或拮抗劑。式（i)化合物可與針對細胞表面分子（諸 如 CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、 CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、 CD90)或其配體之抗體組合。式（I)化合物亦可與諸如以下 之藥劑組合：曱胺喋呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、黴 酚酸嗎啉乙酯、來氟米特、S1P1促效劑、NSAID(例如布 洛芬）、皮質類固醇（諸如潑尼松龍）、磷酸二酯酶抑制劑、 腺苷促效劑、抗血栓劑、補體抑制劑、腎上腺素激導劑、 干擾促炎性細胞激素（諸如TNFa或IL-1)信號傳導之藥劑 (例如NIK、IKK、p3 8或MAP激酶抑制劑）、IL-Ιβ轉化酶抑 制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑（諸如激酶抑 制劑）、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮續胺"比咬、硫嗤嘌吟、6-酼基嘌吟、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞激素受 體及其衍生物（例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-lRI、 sIL-lRII、SIL-6R)及消炎性細胞激素（例如IL-4、IL-10、 IL-13 及 TGFP) » 可與式⑴化合物組合之用於多發性硬化症之治療劑的較 佳實例包括干擾素-β，例如IFNpia及IFNpib ;克帕松 (copaxone)、皮質類固醇、卡斯蛋白酶抑制劑（例如卡斯蛋 白酶-1抑制劑）、IL-1抑制劑、TNF抑制劑及針對CD40配體 及CD80之抗體。 式（I)化合物亦可與諸如以下之藥劑組合：阿來組單抗 (alemtuzumab)、屈大麻紛（dronabinol)、達利珠單抗 (daclizumab)、米托蒽酿（mitoxantrone)、鹽酸紮利羅登 163013.doc -65- 201247610 (xaliproden hydrochloride)、胺0比咬（fampridine)、乙酸格 拉替美（glatiramer acetate)、那他珠單抗、西納°比哆 (sinnabidol)、α-免疫調節蛋白質 NNS03(a-immunokine NNS03)、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗 劑、BBR-2778、卡拉胍素（calagualine)、CPI-1189、 LEM(脂質體囊封之米托蒽醌）、THC.CBD(大麻鹼促效 劑）、MBP-8298、美沙普安（PDE4抑制劑）、MNA-715、抗 IL-6受體抗體、萘羅瓦西（neurovax)、》底非尼酮 (pirfenidone)、阿羅曲普 1258(allotrap 1258)(RDP-1258)、 φ sTNF-Rl、他余帕奈（talampanel)、特立敦胺（teriflunomide)、 TGF-P2、替利莫肽（tiplimotide)、VLA-4拮抗劑（例如丁尺-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾 素γ结抗劑及IL-4促效劑。 可與式（I)化合物組合之用於僵直性脊椎炎之治療劑的非 限制性實例包括以下：布洛芬、雙氣芬酸、米索前列醇、 萘普生、美儂西康、吲哚美辛、雙氣芬酸、赛利克西、羅 非考昔、柳氮磺胺吡啶、甲胺喋呤、硫唑嘌呤、二甲胺四 籲 環素（minocyclin)、潑尼松及抗TNF抗體、D2E7(美國專利 6,090,382 ; HUMIRA™)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571、 TNFR-Ig 構築體（p75TNFRIgG(ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm)) ° 可與式（I)化合物組合之用於牛皮癖之治療劑的非限制性 實例包括以下··齊泊三醇（calcipotriene)、丙酸氣氟美松 (clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸齒貝他索 163013.doc -66- 201247610
(halobetasol propionate)、他紮羅汀（tazarotene)、曱胺嗓 吟、醋酸氟輕鬆、強化二丙酸倍他米松（betamethasone diprop augmented)、丙酮化 It 新龍（fluocinolone acetonide)、阿曲汀（acitretin)、植物性洗髮精（tar shampoo)、戍酸倍他米松、糠酸莫美他松（mometasone furoate)、_ 康 〇坐（ketoconazole)、普莫卡因（pramoxine)/ 氟 輕鬆（fluocinolone)、戊酸氫化可的松、氟氫縮松 (flurandrenolide)、腺、倍他米松、丙酸氣氣美松 (clobetasol propionate)/潤膚劑、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate)、阿奇黴素（azithromycin)、氩化可的松、增濕 配方（moisturizing formula)、葉酸、地奈德（desonide)、〇比 美莫司（pimecrolimus)、煤焦油（coal tar)、二乙酸二氟拉松 (diflorasone diacetate)、葉酸依那西普、乳酸、曱氧沙林 (methoxsalen) 、 he/ 驗式沒食子酸祕（bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲潑尼龍、潑尼松、防曬劑、哈 西奈德（halcinonide)、水揚酸、蒽三酷（anthralin)、特戊酸 氯可托龍（clocortolone pivalate)、煤提取物、煤焦油/水楊 酸、煤焦油/水揚酸/硫、去經米松（desoximetasone)、安定 (diazepam)、濶膚劑、醋酸敗輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油 /乳酸鈉、礦物油/花生油、石油/十四烷酸異丙酯、補骨脂 素（psoralen)、水楊酸、皂類/三溴沙侖（tribromsalan)、硫 柳汞/硼酸、賽利克西、英利昔單抗、環孢素、阿法賽特 (alefacept)、依法珠單抗（efalizumab)、他克莫司 (tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺胺吡啶、 163013.doc -67- 201247610 ABT-874及優特克單抗（ustekinarnab)。 可與式（I)化合物組合之用於牛皮癖性關節炎之治療劑的 非限制性實例包括以下：甲胺喋呤、依那西普、羅非考 昔、賽利克西、葉酸、柳氮磺胺11比啶、萘普生、來氟米 特、乙酸曱潑尼龍、吲哚美辛、硫酸羥基氣喹、潑尼松、 舒林酸、強化二丙酸倍他米松、英利昔單抗、甲胺喋呤、 葉酸鹽、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞砜、吼羅昔康、雙 氣芬酸鈉、酮洛芬（ket〇profen)、美儂西康、甲潑尼龍、萘 丁美嗣、托美丁納（t〇lmetin sodium)、轉泊三醇、環抱 素、雙氣芬酸鈉/米索前列醇、醋酸氟輕鬆、硫酸葡糖 胺、硫代蘋果酸金鈉、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛 务、利塞鱗酸鈉（risedronate sodium)、項胺啦咬、硫鳥嗓 呤（thi〇guanine)、伐地考昔、阿法赛特、D2E7(美國專利 6,〇90,382，HUMIRAT’及依法珠單抗（efaHzumab)。 可與式（I)化合物組合之用於SLE(狼瘡）之治療劑的較佳 實例包括以下：NSAID，例如雙氣芬酸、萘普生、布洛 芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如赛利克 西、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧劑，例如羥基氯喹；類固 醇，例如潑尼松、潑尼松龍、布替耐德、地塞米松；細胞 毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、黴酚酸嗎啉乙酯、甲 胺喋呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如 Cellcept®。式⑴化合物亦可與諸如以丁之藥劑組合：柳 氮磺胺吡啶、5-胺基水楊酸、奧沙拉嗪、Imuran⑧及干擾 促炎性細胞激素（諸如IL-1)合成、產生或作用之藥劑，例 163013.doc -68 - 201247610 如卡斯蛋白酶抑制劑，如IL- 1 β轉化酶抑制劑及IL-1 ra ^式 (I)化合物亦可與T細胞信號傳導抑制劑（例如酪胺酸激酶抑 制劑）；或靶向T細胞活化分子之分子（例如CTLA-4-IgG)或 抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體一起使用。式（I)化合物 可與IL-11或抗細胞激素抗體（例如芳妥珠單抗 (fonotolizumab)(抗IFNg抗體））或抗受體之受體抗體（例如抗 IL-6受體抗體）及針對B細胞表面分子之抗體組合。式（I)化 合物亦可與以下藥劑一起使用：LJP 394(阿貝莫司 (abetimus));消耗B細胞或使B細胞失活之藥劑，例如利妥 昔單抗（抗CD20抗體）、貝利單抗（lymphostat-B)(抗BlyS抗 體）；TNF拮抗劑，例如抗TNF抗體、D2E7(美國專利 6,090,382 ; HUMIRA™)、CA2(REMICADEtm)、CDP 571、 TNFR-Ig 建構體（p75TNFRIgG(ENBRELTM)及 p55TNFRIgG (LENERCEPTtm))。 在本發明中，以下定義適用： 「治療有效量」為式（I)化合物或兩種或兩種以上該等化 合物之組合完全或部分抑制病狀進展或至少部分減輕該病 狀之一或多種症狀的量。治療有效量亦可為預防有效量。 治療有效量將視患者體型及性別、待治療之病狀、病狀嚴 重度及所追求之結果而定。對於既定患者而言，治療有效 量可藉由熟習此項技術者已知的方法來確定。「醫藥學上 可接受之鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性且藉由 與以下酸反應所獲得的彼等鹽：無機酸，例如鹽酸、氫溴 酸、硫酸、硝酸及磷酸，或有機酸，諸如磺酸、羧酸、有 163013.doc -69- 201247610 對甲笨續酸、檸·檬酸、反 機磷酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸 丁稀二酸'順丁稀二酸、丁二酸、笨甲酸、水楊酸、乳 酸、酒石酸（例如⑴或㈠酒石酸或其混合物）、胺基酸（例 如或㈠-胺基酸或其混合物），及其類似酸。此等鹽可藉 由熟習此項技術者已知的方法製備。 某些具有酸性取代基之式（I)化合物可以與醫藥學上可接 受之鹼形成之鹽形式存在。本發明包括此等鹽。該等鹽之 實例包括Μ、卸鹽、離胺酸鹽及精胺酸鹽。此等鹽可藉 由熟習此項技術者已知的方法製備。 某些式（I)化纟物及其鹽可以一種以上晶形存在且本發明 包括各晶形及其混合物。 某些式（I)化合物及其鹽亦可以溶劑合物（例如水合物）形 式存在’且本發明包括各溶劑合物及其混合物。 某些式（I)化合物可含有一或多個對掌性中心，且以不同 光學活性形式存在β當式⑴化合物含有一個對掌性中心 時，該等化合物以兩種對映異構形式存在且本發明包括兩 種對映異構體及對映異構體之混合物，諸如外消旋混合 物。對映異構體可藉由熟習此項技術者已知的方法解析， 例如形成可例如藉由結晶法分離之非對映異構鹽；形成可 例如藉由結晶、氣·液或液相層析法分離之非對映異構衍 生物或複合物；使一種對映異構體與對映異構體特異性試 劑發生選擇性反應，例如酶促酯化反應；或在對掌性環境 t (例如在結合有對掌性配體的對掌性支撐物（例如二氧化 矽）上或在對掌性溶劑存在下）進行氣_液或液相層析。應瞭 I63013.doc -70- 201247610 解，當藉由上文所述之-種分離程序將所需對映異構體轉 化成另-化學實體時，需要另一步驟以釋放所需對映異構 2式:或者，可藉由使用光學活性試劑、基質、催化劑或 合劑進行不對稱合成，或經不對稱轉化將一種對映異構體 轉化成另一對映異構體來合成特定對映異構體。 當式⑴化合物含有一個以上對掌性中心時，其可以非對 映異構形式存在。非對映異構化合物可藉由熟習此項技術 者已知的方法分離，例如層析法或結晶法，且個別對映異 • 冑體可如上所述分離。本發明包括式（I)化合物之各非對映 異構體及其混合物。某些式⑴化合物可以不同互變異構形 式或不同幾何異構體形式存在，且本發明包括式⑴化合物 之各互變異構體及/或幾何異構體及其混合物。某些式⑴ 化合物可以可分離之不同穩定構形形式存在。歸因於例如 由於位阻或環應力而圍繞不對稱單鍵限制性旋轉之扭轉不 對稱性可允許分離不同構象異構體。本發明包括式⑴化合 物之各構形異構體及其混合物。某些式⑴化合物可以兩性 ® 離子形式存在，且本發明包括式（1)化合物之各兩性離子形 式及其混合物。 如本文所用之術語「前藥」指在活體内藉由一些生理化 予過程轉化為母體樂物的藥劑（例如，使前藥達到生理pH 值以轉化成所需藥物形式）。前藥在一些情況下因投藥比 母體樂物更谷易而通常適用。其可例如在經口投與下具有 生物可用性’而母體藥物卻並非如此。相較於母體藥物， 前藥在醫藥組合物中亦可具有改良之溶解度。前藥之實例 163013.doc 71 201247610 (於)為本發明化合物’其中其以酯形式（「前藥)投 與以便跨越細胞膜Λ u 樂」）才又 ^ 膜（其中水溶性無益）傳遞，但接著其在細 胞二其巾水純有益）時代謝水解成叛酸。 :則藥具有多種適㈣性。舉例而言，前藥水溶性可大於 最終藥物’從而有助於靜脈内投與藥物。前藥的口服生物 可用度亦可高於最㈣物。在投藥後，前藥在血液或組織 中酶促或化學裂解以傳遞最終藥物。 例不性前藥在裂解後釋放相應游離酸，且本發明化合物 之該等可水解醋形成殘基包括（但不限於）鱗酸鹽、碌酸醋 及叛酸取代基，其中游離氫經以下置換：（cvc^基、 (Cl_Cl2)烧酿氧基甲基、（c4-c9)1-(烧酿氧基）乙基、具有5 至10個碳原子之1-曱基·！·(燒醯氧基）乙基、具有3至6個碳 原子之焼氧基幾氧基甲基、具有4至7個碳原子之1(烧氧羰 氧基）乙基、具有5至8個碳原子之卜甲基_丨_(烷氧羰氧基）乙 基、具有3至9個碳原子之N_(烷氧羰基）胺甲基、具有4至 10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基）胺基）乙基、3_酞基、4_巴豆 酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二_n，n_(Ci_C2)烷基胺基（C2_ c：3)烷基（諸如β-二甲基胺基乙基）、胺甲醯基_(Ci_C2)烷 基、N，N-二（q-C2)-烷基胺甲醯基_(Ci_C2)烷基及N-哌啶 基-(C2-C3)院基、Ν_«Ό各。定基_(c2_C3)貌基或N_嗎琳基（C2_ C3)烷基。 其他例示性前藥釋放式（I)之醇，其中羥基取代基之游離 氫經以下置換：（C^-C：6)烷醯氧基曱基、烷醯氧 基）乙基、1-甲基-l-UCVC6)烷醯氧基）乙基、（Cl_c12)烷氧 163013.doc •72· 201247610 羰氧基甲基、N-(C〗-C6)烷氧基羰胺基_甲基、丁二醯基、 (C丨-C6)烷醯基、α·胺基（CrC4)烷醯基、芳基乙醯基及α胺 醯基，或α-胺醯基-α-胺醯基，其中該等α·胺醯基部分獨立 地為蛋白質中所見之天然存在之L胺基酸、ρ(〇)(〇Η)2、 Ρ(〇)(0((^-〇6)烧基）2或糖基（由碳水化合物之半縮酿之經 基脫離產生之基團）中之任一者。 其他例示性前藥釋放式⑴之胺，其中胺基之游離氫經以 下置換：-C(O)烷基、·(：（〇)〇_烷基、Ν_膦醯氧基烷基、烷 基、環烷基、芳基'雜芳基或雜環基，其中烷基、環烷 基、芳基、雜芳基或雜環基可視情況經例如自素及羥基取 代。 如本文所用之「溶劑合物」意謂本發明之化合物與一或 多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度 之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，例 如當將一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑 合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶 劑合物。適合溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、曱 醇合物及其類似物。 如本文所用之「螺環（C2_C1())雜環基」意謂具有兩或三 個（C3-Cl0)環之雙環或多環烴基，其中至少一個（C3_Ci〇)環 含有諸如氮、氧或硫之雜原子。出於例示之目的而不應視 作限制本發明範疇，螺環（C2_Cl())雜環基可包括二氮雜螺 [3.5]壬烷及二氮雜螺[4.5]癸烷。 如本文所用之「螺環（CyCn)碳環基」意謂具有兩或三 163013.doc -73- 201247610 個（C3-C10)環烷基環之飽和或不飽和雙環或多環烴基。出 於例示之目的而不應視作限制本發明範疇，螺環… 碳環基包括螺[5.5]十一烷、螺[4·5]癸烷及螺[44]壬烧5。11 如本文所用之術語「雜環」、「雜環基」3戈「伸雜^基」. 包括非芳環系統，包括（但不限於）單環、雙環及三環，其 可完全飽和或其可含有-或多個不飽和單元（為避免引起 懷疑’不飽和度不產生芳環系統)且具有5幻2個原子(包括 至少一個雜原子(諸如氮、氧或硫))。出於例示之目的而不 應視作限制本發明之範疇，以下為雜環之實例：氮呼基、 氮雜環丁基"弓卜朵琳基、《十朵琳基、嗎琳基"辰唤基、 哌啶基、吡咯啶基、喵啶基、硫代嗎啉基、四氫哌喃^、 四氫呋喃基、四氫吲哚基、硫代嗎啉基及萆烷基。 如本文所用之術語「雜芳基」或「伸雜芳基」包括芳環 系統，包括（但不限於）單環、雙環及三環，且具有5至以個 原子（包括至少一個諸如氮、氧或硫之雜原子）。出於例示 之目的而不應視作限制本發明範疇：吖吲哚基、苯并噻 吩基、苯并咪唑基、笨并呋喃基、苯并噁唑基、笨并噻唑 基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、6,7_二氫_5//_環戊二 烯并嘧啶基、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、吲哚基、 吲唑基、異噁唑基、異噻唑基、八氫·吡咯并吡咯基、噁 二唑基、噁唑基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、 5,8-二氫-6//-哌喃并[3,4-刃吡啶基、吡嗪基、吡唑基、吡 啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[4,3_4嘧啶基、。比啶 并[3,4-闳嘧啶基、嘧啶基、嘧啶並[4 5_4嘧啶基、吡咯 163013.doc -74- 201247610 基、吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并嘧啶基、喹啉 基、喧唾琳基、5,6,7,8-四氫喹唑啉基、三唾基、嗔唑 基、噻吩并[2,3-闳嘧啶基、噻吩并[3,2_闳嘧啶基、硫苯 基、四嗤基、嗟二嗅基、噻吩基、Π，3,5]Ζ嗪基、5 6,7,8-四氫-咪唑并[1，5·α]吼嗪基及5,6,7,8_四氫·三唑并[124]吡 唤基。 如本文所用之「烷基」及「伸烷基」包括完全飽和之直 鏈或分支鏈烴。出於例示之目的而不應視作限制本發明之 • 範疇，烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 戊基、己基及其異構體。 如本文所用之「烯基」、「伸烯基」、「伸炔基」及「炔 基」意謂含有2至8個碳之烴部分且包括含有一或多個不飽 和單兀，對於烯基而言含有一或多個雙鍵且對於炔基而言 含有一或多個參鍵的直鏈或分支鏈烴。出於例示之目的而 不應視作限制本發明範疇，烯基之實例為乙烯基、丙烯基 及丁烯基，且炔基之貫例為乙炔基、丙炔基及丁炔基。 # 如本文所用之「芳基」或「伸芳基」包括芳族碳環系統 (例如苯基）及稠合多環芳環系、統。出於例示之目的而不應 視作限制本發明範鳴，芳基包括萘基、聯苯及1>2,3，心四 氮蔡基。 如本文所用之「環烷基」、「伸環烷基」、「碳環」或「碳 環基」t謂完全飽和或具有—或多個不形成芳族基之不飽 和鍵的C3-C12單環或多環（例如雙環、三環等）煙。出於例 示之目的而不應視作限制本發明範舜，環院基之實例為環 163013.doc -75· 201247610 丙基、環τ基、環戊基、環戊縣、環己基及環己稀基。 如本文所用’多個部分或取代基稱為「經取代」或「視 險況經取代」。當部分由此等術語中之-者修飾時，除非 另有說明，否則其表示，該部分中為熟習此項技術者已知 可用於取代之任何部分可經取代，包括一或多個取代基， 其中若存在一個以上取代基，則各取代基係獨立地選擇。 該等取代方式在此項技術中已熟知及/或由本發明教示。 出於例示之目的而不應視作限制本發明範疇，作為取代基 之基團之一些實例為：氘、cd3、視情況經取代之（c「c8) 烧基、視情況經取代之（CrC8)烯基、（C2_C8)炔基、視情況 經取代之（C3-C10)環院基、鹵素（f、Cl、Br或I)、鹵化 C8)烷基（例如（但不限於）_CF3)、-0-(CVC8)烷基、-oh、-S-(CVCs)烷基、-SH、-NHCCVCs)烷基、-NGCi-Ce)烷基）2 基 團、-NH2、-NHJCVC^)炫基-視情況經取代之雜環、-NH- 雜環、-C(0)NH2、-C(0)NH(C〗-C8)烷基、-C^CONGCVCs) 烷基）2、-NHC(0)H、-NHC(0)(C丨-C8)烷基、-NHC(0)(C3-C8)環烷基、-N((C〗-C8)烷基）C(0)H、-NUC^-Cs)烷 基）C(0)(C〗-C8)烷基、-NHC(0)NH2、-NHCHC^NI^CVCs)烷 基、-NUCVCs)烷基）C(0)NH2基團、-NHC^C^NGCVCs)烷 基）2基團、-N((C丨-C8)烷基）C(0)N((C〗-C8)烷基）2基團、 -N((Ci-C8)烷基）C(0)NH((C丨-C8)烷基）、-C(0)H、-C(O) ((VCs)烷基、-cn、-no2、-SCOXCVCs)烷基、-scomcv C8)烷基、-SCOhNGCVCs)烷基）2基團、-SCOhNHCCi-Cs)烷 基、-S(0)2NH(C3-C8)環烷基、-s(o)2nh2基團、-NHS(0)2 163013.doc ·76· 201247610 (CVCs)烷基、-NGCi-Cs)烷基）SCOWCi-Cs)烷基、-(q-Cs) 烷基-CKCVCs)烷基、-ckcvco 烷基-CKC^-Cs)烷基、 -C(0)0H、-(:(0)0((^-08)烷基、-ΝΗΟΗ、-NHOCQ-Cs)烷 基、-ο- _化（CVCs)烷基（例如（但不限於）-0CF3)、-s(0)2-鹵化（Ci-Cs)烷基（例如（但不限於）_s(0)2Cf3)、-s-鹵化（c,-C8)烷基（例如（但不限於）_SCf3)、_(Cl-c6)烷基-視情況經取 代之雜環（例如（但不限於）氮雜環丁烷、哌啶、哌嗪、吡咯 咬、四氫呋喃、哌喃或嗎啉）、_(Cl_C6)烷基-雜芳基（例如 (但不限於）四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑）、-視情況經 取代之苯基、-NHCCCOCHCrC^)烷基、_N((C丨-C6)烷 基）C(0)0_(ci-C6)：^ 基、-ChNHHCVCJ烧基、-C(=NOH)· (Ci-C6)院基或·cpN-CKCVCe)院基 HCVCe)院基。 本發明之一或多種化合物可單獨或以醫藥組合物形式投 與人類患者，在醫藥組合物中其以可治療或改善如本文中 所述之疾病或病狀的劑量與生物學上適合之載劑或賦形劑 混合。此等化合物之混合物亦可作為單一混合物或以經調 配之適合醫藥組合物形式投與患者。治療有效劑量係指該 或該等化合物足以預防或減弱如本文中所述之疾病或病狀 之量。本申請案之化合物之調配及投與技術可見於一般技 術者熟知的參考文獻中’諸如「Remingt〇nis pharmaceutieal
Sciences」’ Mack Publishing Co” Easton, PA，最新版。 適合之投藥途徑可例如包括經口、滴眼、經直腸、經黏 膜、局部、吸入或小腸投與；非經腸傳遞，包括肌肉内、 皮下、髓内注射以及鞘内腔、直接心室内、靜脈内、腹膜 163013.doc -77- 201247610 内、鼻内或眼内注射。 例如經由 注射於水 或者，化合物可以局部而非全身性方式投與， 將化合物通常以儲槽或持續釋放調配物形式直接 腫部位中。 例如以塗有内皮細胞特 此外，可以靶向藥物傳遞系統， 異性抗體之脂質體形式投與藥物。 本發明之醫藥組合物可以本套ρ 4π + 士 4 t 不身已知之方式，例如藉助於 習知混合、溶解、粒化、製備糖衣藥丸'水磨、乳化、囊 封 '覆埋或凍乾方法來製造。 根據本發明供使用之醫藥組合物因此可以習知方式使用 一或多種生理學上可接受之冑劑（包含有助於將活性化合 物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑）來調 配。適當調配物視所選投藥途徑而定。 對於注射而言，本發明之藥劑可於水溶液中調配，較佳 在生理學上相容之緩衝液（諸如漢克氏溶液旧 solution)、林格氏溶液（Rjnger’s s〇iuti〇n)或生理食鹽水緩 衝液）中調配。就經黏膜投藥而言，在調配物中使用適於 欲滲透之障壁之滲透劑。該等滲透劑在此項技術中一般已 知。 對於經口投藥而言，化合物可容易地藉由組合活性化合 物與此項技術中熟知之醫藥學上可接受之載劑來調配。該 等載劑使得本發明化合物能夠調配成可由欲治療之患者經 口攝入之鍵劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠劑、 糖漿、漿料、懸浮液及其類似物。經口使用的醫藥製劑可 163013.doc -78- 201247610 如下獲得：將活性化合物與固體賦形劑組合，視情況研磨 所得混合物’且在必要時添加適合助劑之後加工顆粒混合 物，以獲得狡劑或糖衣藥丸核心❶適合賦形劑尤其為填充 劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維 素製劑’諸如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱 粉、明膠、黃蓍樹朦、曱基纖維素、經丙基甲基纖維素、 叛曱基纖維素鈉及/或聚乙稀〇比洛咬酮（pvp)。必要時，可 添加崩解劑’諸如交聯聚乙稀η比洛咬綱、瓊脂或海藻酸或 其鹽’諸如海藻酸鈉。 糖衣藥丸核心具有適合之包衣。出於此目的，可使用濃 縮糖溶液’其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙稀吡略 啶酮、卡巴浦爾（carb〇p〇l)凝膠、聚乙二醇及/或二氧化 鈦、漆洛液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料或顏料可 添加至旋劑或糖衣藥丸包衣中以便識別或表徵活性化合物 劑量之不同組合。 可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入型膠 囊，以及由明膠及增塑劑（諸如甘油或山梨糖醇）製成之軟 密封膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分與諸如乳糖之 填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎮之 潤滑劑及視情況選用之穩定劑的混合物。在軟膠囊中，該 等活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蝶或液 體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。經口投 與之所有調配物應為適於該投藥之劑量。 對於經頰投藥而言，組合物可採用以習知方式調配之旋 163013.doc -79- 201247610 劑或口含劑之形式。 對於藉由吸入投藥，根據本發明供使用之化合物宜以自 加壓包裝或喷霧器之氣溶膝喷霧呈遞形A，藉助於適當推 進峨如二氣二氟甲⑨、三氣敦甲烷、二氣四氟乙烷、 二氧化碳或其他適合氣體）來傳遞。在加壓之氣溶膠的狀 況下，劑量單位可藉由提供傳遞計量之量的閥門來確定。 用於吸入器或吹入器中之由例如明膠製成之膠囊及藥筒可 經調配以含有化合物與適合粉末基質（諸如乳糖或澱粉）的 粉末混合物。 化合物可經調配以用於藉由注射（例如快速注射或連續 輸注）而非經腸投與。用於注射的調配物可以添加有防腐 劑的單位劑型存在於例如安瓿或多劑量容器中。組合物可 採用諸如於油性或水性㈣中之懸浮液、；容^戈乳液之形 式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。 用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性 化合物的水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可酌情製備 成油性注射懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪 油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸 甘油醋；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏 度之物質，諸如缓甲基纖維素納、山梨糖醇或聚葡萄糖。 視情況，懸浮液亦可含有增加化合物溶解度以允許製備高 濃度溶液之適合穩定劑或試劑。 或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑（例如無菌 無熱原質水）復原之粉末形式。 、 163013.doc 201247610 化合物亦可調配成直腸組合物，諸如栓劑或例 知栓劑基質(諸如可可脂或其他甘油醋)之保留灌腸劑。
除先前所述之調配物外，化合物亦可調配成健槽 劑。該等長效調配物可藉由植入（例如皮下或肌内或藉由 肌肉内注射)投與°因& ’例如’化合物可與適合之聚合 或疏水性物質（例如可接受之油中之乳液）或離子交換樹月°旨 一起調配’或調配錢溶衍生物，例如調配成微溶鹽。曰 用於本發明之疏水化合物之醫藥載劑的實例為共溶劑系 統，其包含苯甲醇、非極性界面活性劑、水可混溶性有機 聚合物及水相。共溶劑系統可為VPD共溶劑系統。卿為 3% wv苯甲醇、8%w/v非極性界面活性劑聚山梨醇㈣及 65% w/v聚乙二醇細之溶液（體積以絕對乙醇補足）。 共溶劑系統（VPD:5W)由經5%右旋糖水溶液1:1稀釋的卿 組成。該共溶劑系統良好地溶解疏水化合物且在全身性投 樂後自身產生低毒性。當然，共溶劑系統之比例可在不破 壞其溶解度及毒性特徵之情況下顯著改變。此外，共溶劑 組分之身分可改變：例如，可使用其他低毒性非極性界面 活性劑替代聚山梨醇酯80; $乙二醇部分尺寸可改變；其 他生物相容性聚合物可替換聚乙二醇，例如聚乙烯基吡咯 咬酿I ;且其他糖或多醣可替代右旋糖。 或者，可使用用於疏水性醫藥化合物之其他傳遞系統。 月曰質體及乳液為用於疏水性藥物之傳遞媒劑或載劑之熟知 貫例。亦可使用諸如二曱亞砜之某些有機溶劑，然而通常 以較大毒性為代價。另外，化合物可使用諸如含有治療劑 163013.doc -81 - 201247610 之固體疏水性聚合物之半滲透性基質的持續釋放 遞。各種㈣釋放㈣已確定且由熟習此項技術者所 知。持續釋放膠囊可視其化學性質而釋放化合物幾小時直 至超過幾1視治療試劑之化學性f及生物穩定性而定， 可使用使蛋白質穩定之其他策略。 醫藥組合物亦可包含適合之_或凝膠相載劑或賦形 劑。該等載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）碳酸約、磷 酸約、各種糖、殿粉、纖維素衍生物、明膠及聚合物，諸 如聚乙二醇。 本發明之許多化合物可以具有醫藥學上相容之相對離子 的鹽形式提供。醫藥學上相容之討以許多酸形成，該等 酸包括（但不限於）鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋 果馱丁一s文等。在水性或其他質子性溶劑中鹽之溶解性 趨於大於相應游離鹼形式之溶解性。 適用於本發明中的醫藥組合物包括含有有效量之活性成 为以達成其預定目的之組合物。更特定而言，治療有效量 意謂有效於預防所治療個體之已存在症狀發展或減輕其已 存在症狀的量。判定有效量完全屬於熟習此項技術者之能 力範圍内。 用於本發明方法中之任何化合物的治療有效劑量可最初 由細胞分析來估計。舉例而言，劑量可在細胞及動物模型 中公式化以達成循環濃度範圍，包括如在細胞分析中所測 定之icw亦即’測試化合物對既定蛋白激酶活性達成半數 最大抑制作用的濃度）。在一些狀況下，宜在3%至5%血清 163013.doc • 82 · 201247610 白蛋白存在下測定ic50，因為該測定方式接近於血漿蛋白 對化合物之結合作用◦此資訊可用於更準確地測定適用於 人類之劑量。此外，最佳用於全身性投與之化合物以在血 衆中可安全達成之含量有效地抑制完整細胞中之蛋白激酶 信號傳導。 治療有效劑量係指化合物引起患者症狀改善之量。該等 化合物之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物之標 準醫藥程序測定，例如測定最大对受劑量（MTD)及 ED5〇(5 0%最大反應之有效劑量）。毒性與治療作用之間的 劑量比率為治療指數且其可表示為MTD與ED5Q之間的比 率。展現高治療指數的化合物較佳。可利用獲自該等細胞 培養分析及動物研究的資料制定用於人類的劑量範圍。該 等化合物之劑量較佳處於循環濃度範圍内，包括幾乎無毒 性或無毒性之EDm。視所用劑型及所用投藥途徑而定，劑 量可在此範圍内變化。確切調配物、投藥途徑及劑量可由 個別醫師考慮患者之情況而加以選擇（參見例如Fingl等 人，1975，「The Pharmacological Basis of Therapeutics」， 第1章第1頁）。在治療危象中，可能需要投與急性快速注 射或輸注（接近MTD)以獲得快速反應。 可個別地調節劑量及時間間隔來提供足以維持激酶調節 作用或最低有效濃度（MEC)之活性部分血漿含量。各化合 物之MEC將不同’但可由活體外資料估計；例如使用本文 所述之分析對蛋白激酶達成50%至90%抑制作用所需的激 度。達成MEC所需之劑量將視個體特徵及投藥途徑而定。 163013.doc -83- 201247610 然而，可使用HPLC分析或生物分析來確定血漿濃度。 給藥時間間隔亦可使用MEC值來確定。化合物應使用在 10%至90%(較佳30%至90%且最佳50°/。至90%)時段内維持 血漿含量高於MEC直至達成所需症狀改善作用為止之療程 來投與。在局部投與或選擇性吸收之狀況下，藥物之有效 局部濃度可能與血聚濃度無關。 所投與之組合物之量當然將視所治療之個體、個體體 重、病痛之嚴重度、投藥方式及處方醫師的判斷而定。 必要時，組合物可存在於包裝或分配器件中，該包裝或 分配器件可含有一或多個含有活性成分之單位劑型。包裝 可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。包裝或分配器 件可附有投藥說明書。亦可製備包含調配於相容醫藥載劑 中之本發明化合物的組合物，置放於適當容器中，且標明 用於治療所示病狀。 尺寸之粒子形式（例如 在一些調配物中，使用呈極小 由流體能研磨機所獲得）的本發明化合物可為有益。 以下描述說明使用本發明化合物製造醫藥組合物。在此 描述中’術語「活性化合物」^ 尤其表示作為以下實例中之一 物。 表示任何本發明化合物，但 -者之最終產物的任何化合 a)膠囊 在製備膠囊中，可將 份之 可將10重量份之活性化合物及24〇重量
中， 1630l3.doc -84 - 201247610 位劑量的一部分β b)鍵劑 旋劑可例如由以下成分製備。 重量份數 活性化合物 1〇 乳糖 玉米殿粉 22 聚乙稀。比π各咬_ 1〇
硬脂酸鎮 3 可將活性化合物、乳糖及一些澱粉去聚集，摻合且可用 聚乙烯比咯啶酮之乙醇溶液將所得混合物粒化。可將乾燥 顆粒與硬脂㈣及其減粉摻合^接著於製鍵機中壓縮混 合物，得到各含有活性化合物之單位劑量或活性化合物之 單位劑量之一部分的錠劑。 c) 包覆腸溶包衣錠劑 ㈣可藉由上文（b)中所述之方法製備。鍵劑可使用聰 鄰苯二甲酸醋酸纖維素及3%鄰苯二甲酸二乙醋於乙醇:二 氯甲烧（1:1)中之溶液，以習知方式包覆腸溶包衣。 d) 栓劑 在氣備检劑中》例如 ?Γ ^ 1 ΠΠ ^ yv J如可將100重量份之活性化合物併 入13〇〇重量份之三酸甘 %甘油自曰栓劑基質中且使混合物形成各 自含有治療有效量之活性成分的栓劑。 在本發明之組合物由 t/ 物中，活性化合物必要時可與其他 性藥理活性成分締合。 令 舉例而e，本發明化合物可與 163013.doc •85· 201247610 可治療本文中所述之疾病或病狀的另一治療劑組合投與β 舉例而言，在一或多種抑制或防止VEGF或血管生成素產 生的其他醫藥藥劑存在下，可減少對VEGF或血管生成素 的細胞内反應，阻斷細胞内信號轉導，抑制血管高通透 性，減少炎症，或抑制或防止水腫形成或新生血管。本發 明化合物可在其他醫藥藥劑之前、之後，或與其他醫藥藥 劑同時投與，只要投藥過程適當即可。其他醫藥藥劑包括 (但不限於）抗水腫類固醇、NSAIDS、ras抑制劑、抗TNF 劑、抗IL1劑、抗組織胺劑、PAF拮抗劑、cox—〗抑制劑、 COX-2抑制劑、NO合成酶抑制劑、Akt/pTB抑制劑、IGF_ 1R抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑及免 疫抑制齊J。本發明之化合物與#他醫藥藥劑起疊加或協同 作用H投與可抑制血管生成、血管高通透性及/或 抑制水腫形成之此物質組合比投與單獨任一物質可更大程 度地緩解過度增殖病症、血管生成、血管高通透性或水踵 之有害影響。在治療惡性病症中，本發明範鳴内包括與抗 增殖或細胞毒性化學療法或放射之組合。 本發明亦包含式⑴化合物用作藥物之用途。 純化方法 中間物及最終化合物可藉由為熟習此項技術者所知之任 何技術或技術組合來純化。一些非限制性實例包括急雜層 析法’其使用固相（亦”膠 '氧化紹等）及溶離所需化人 物之溶劑（或溶劑組合，亦即庚烷、Et0Ac、DCM :
Me〇H、MeCN、水等）；製備型TL(：，其使用固相（亦即石夕 163013.doc -86· 201247610 膠、氧化鋁等）及溶離所需化合物之溶劑（或溶劑組合，亦 即庚烧、EtOAc、DCM、MeOH、MeCN、水等）；逆相 HPLC(對於一些非限制性條件參見表1);自適當溶劑（亦即 MeOH、EtOH、i-PrOH、EtOAc、曱苯等）或溶劑組合（亦 即EtOAc/庚烷、EtOAc/MeOH等）中再結晶；對掌性層析， 其使用固相及溶離所需化合物之適當溶劑（亦即EtOH/庚 烷、MeOH/庚烷、i-PrOH/庚烷等，含有或不含改質劑，諸 如二乙胺、TFA等）；自溶劑組合（亦即DMF/水、 DMSO/DCM、EtOAc/庚烷等）中沈澱；用適當溶劑（亦即 EtOAc、DCM ' MeCN、MeOH、EtOH、卜PrOH、《-PrOH 等）濕磨；藉由將化合物溶解於液體中且用適當不混溶液 體（亦即 DCM/水、EtOAc/水、DCM/飽和 NaHC03、EtOAc/ 飽和 NaHC03、DCM/10% HC1水溶液、EtOAc/10% HC1 水 溶液等）洗滌來萃取；蒸餾（亦即簡單蒸餾、分餾、庫格爾 若（Kugelrohr)蒸餾等）；使用適當溫度、載氣及流速之氣 相層析；在適當溫度及壓力下昇華；用溶劑（亦即庚烷、 己烧、EtOAc、DCM、MeOH等）或溶劑組合經介質（亦即 Florosil®、氧化鋁、Celite®、矽膠等）過濾；在固體支撐物 (基於樹脂，亦即離子交換）存在或不存在下形成鹽。對此 等技術之描述可見於以下參考文獻中：Gordon，A. J.及 Ford，R. A..「The Chemist's Companion」，1972 ; Palleros， D. R.「Experimental Organic Chemistry」，2000 ; Still, W_ C·，Kahn及 M. Mitra，A. «/· Org. C/iem. 1978, 43, 2923 ; Yan， B.「Analysis and Purification Methods in Combinatorial 163013.doc -87- 201247610
Chemistry」2003 ; Harwood, L. M·，Moody，C. J.及 Percy， J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale，第 2版」，1999; Stichlmair，J. G.及 Fair, J. R. 「Distillation; Principles and Practices」1998 ; Beesley T. E.及 Scott，R. P. W.「Chiral Chromatography」，1999 ; Landgrebe, J. A.「Theory and Practice in the Organic Laboratory，第 4 版」，1993 ; Skoog，D. A. &Leary，J.J· 「Principles of Instrumental Analysis，第 4版」1992 ; G. Subramanian,「Chiral Separation Techniques 第 3 版」 · 2007 ; Y. Kazakevich, R. Lobrutto，「HPLC for Pharmaceutical Scientists」2007 ° 脫氣方法 可視情況使用下文所述之一或多種脫氣方法使經由一般 程序獲得之中間物及最終化合物之製備物脫氣。可藉由單 次或多次應用為熟習此項技術者所知之任何技術或技術組 合來使反應混合物脫氣。一些非限制性實例包括使連續惰 性氣體流（例如氮氣、氬氣等）鼓泡穿過試劑與適用於轉化 籲 之溶劑（例如THF、1，4-二°惡烧、EtOAc、DCM、甲苯、
MeOH、EtOH、DMF、MeCN、水等）之混合物；凍融試劑 於溶劑（例如THF、1,4-二噁烷、EtOAc、DCM、曱苯、
MeOH、EtOH、DMF、MeCN、水等）中之混合物，其中將 所得溶液冷卻至其凝固點以下且在減壓下抽真空，接著使 其升溫至凝固點以上，且用惰性氣體氛圍（例如氮氣、氬 氣等）吹掃；在減壓下，在適用於轉化之溶劑（例如THF、 163013.doc -88 - 201247610
1,4-二噁烷、EtOAc、DCM、曱苯、MeOH、EtOH、 DMF、MeCN、水等）存在或不存在下將試劑混合物抽真 空，繼而用惰性氣體（例如氮氣、氬氣等）吹掃混合物；在 減壓下藉助於機械攪動（例如攪拌、振盪、音波處理等）將 試劑於適用於轉化之溶劑（例如THF、1，4-二噁烷、 EtOAc、DCM、曱笨、MeOH、EtOH、DMF、MeCN、水 等）中之混合物抽真空，繼而用惰性氣體（例如氮氣、氬氣 等）吹掃混合物。對此等技術之一些描述可見於以下參考 文獻中：Gordon, A. J.及 Ford，R. A.「The Chemist’s. Companion」，1972 ; Palleros， D. R. 「Experimental Organic Chemistry」，2000 ; Harwood, L. M.，Moody, C. J. 及 Percy, J. M.「Experimental Organic Chemistry: Standard and Microscale，第 2版」，1999 ; Landgrebe，J. A.「Theory and Practice in the Organic Laboratory，第 4版」，1993 ; Leonard, J., Lygo，B.及 Procter，G.「Advanced Practical Organic Chemistry，第 2 版」’ 1998 ; Meyers, A. G.;
Dragovich，P. S. Orgamc 1995，72，104 ; Hajos， Z. G” Parrish，D. R· 1985, W，26。 實例 本文所示之特定條件及試劑均不被視作限制本發明範_ 且僅用於說明性目的。除非在化學名稱後另作說明’否則 所有起始物質皆購自Sigma_Aldrich(包括Fluka及Discovery CPR)。所給出之試劑/反應物名稱係如商品瓶上所命名或 如11^八0命名法、〇31111)14(1§68〇代@(1；116111(^3你1111^8 9.0.7或 163013.doc -89- 201247610
AutoNom 2000所產生。指定為鹽（例如鹽酸鹽、乙酸鹽）之 化合物可含有大於1莫耳當量之鹽。 縮寫
Ac 乙醯基 AcOH 冰乙酸 Bs 寬單峰 BTFFH 六氟磷酸氟雙（四亞甲基）甲脒鑌 COMU 六氣麟酸（1-氮基-2-乙氧基-2 -側氣基亞乙 基胺基氧基）二曱胺基-(N-嗎啉基）-碳離子 d 雙峰 DAD 二極體陣列偵測 dba 二亞苄基丙酮 DBAD 偶氮二曱酸二第三丁酯 DCE 1,2-二氯乙烷 DCM 二氣曱院（Dichloromethane)(二氯甲烧 (methylene chloride)) dd 雙二重峰 DEA 二乙胺 戴斯-馬丁 高鐵烧（Dess-Martin periodinane) 1，1，1-參（乙醯 氧基）-1，1-二氫-1，2-苯并碘氧雜環戊-3- (1H)-酮 DIEA 二異丙基乙胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMEM/F12 杜氏改良伊格爾培養基（Dulbecco's 163013.doc -90- 201247610
DMF DMS DMSO dppf EDTA ELSD EtOAc Et2〇 EtOH FBS g GR h HBTU HEPES Hz L LC LDA LiHMDS LiOH
Modified Eagle's Medium):營養素混合物 F-12 W-二甲基甲醯胺 二曱硫 二曱亞砜 (二苯基膦基）二茂鐵 乙二胺四乙酸 蒸發光散射偵測 乙酸乙酯 乙醚 乙醇 胎牛jk清 公克 糖皮質激素受體 小時 六氟磷（V)酸2-(1//-苯并[d][l，2,3]三唑-1-基）-1，1，3,3-四曱基異錁 2-經基乙基旅嗜 - V -2-乙烧續酸 赫兹 公升 液相層析 二異丙基胺化鋰 六曱基二矽烷胺化鋰 氫氧化鋰 163013.doc -91 - 201247610 m 多重峰 Μ 莫耳濃度 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分鐘 mL 毫升 mmol 毫莫耳 mM 毫莫耳濃度 mm 毫米 MS 質譜 MTBE 甲基第三丁基醚 N 當量濃度 ng 奈克 NH4OAc 乙酸銨 nM 奈莫耳濃度 NMO 4-甲基嗎啉ΛΓ-氧化物 NMR 核磁共振 OCN 骨鈣化素 Pd2(dba)3 參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) PPh3 三苯基膦 psi 磅/平方吋 PS-PPh3 聚合物承載型三苯基膦 Rf 滯留因子 rpm 轉/分
163013.doc -92- 201247610
Rt 滯留時間 rt 室溫 s 單峰 SFC t 超臨界流體層析 三重峰 TBDMS 第三丁基二曱基矽烷基 TBDMSC1 氣化第三丁基二曱基矽烷 TBAB 溴化四正丁銨 TBAF 氟化四正丁銨 TBAI 碘化四正丁銨 Tfa 三氟乙酸 TEA 三乙胺 TES 三乙基碎烧基 Tf 三氣甲烧績酿基 TFFH 六氟磷酸氟四曱基曱脒鏽 THF 四氫呋喃 TPAP 南釘酸四丙基敍 TPP 2,4,6-三丙基-[1,3,5,2,4,6]三氧雜三磷雜環 己烧2,4,6-三氧化物 U 單位 Wt 重量 Xantphos 4,5-雙（二苯基膦基）-9,9-二甲基二苯并哌喃 pL 微升 pg 微克 163013.doc • 93- 201247610 μΜ 微莫耳濃度 μιη 微米 方法： GR螢光偏振分析 使用PolarScreenTM糖皮質激素受體競爭劑分析（紅色）（來 自Invitrogen(P2893))進行螢光偏振分析。分析緩衝液係根 據製造商之方案製備且用於稀釋螢光糖皮質激素及GR。 製備化合物且於DMSO中1:4連續稀釋。以20 gL之最終體 積添加化合物、螢光糖皮質激素及GR且在4°C下培育隔 夜。在Perkinelmer Envision®上量測螢光偏振。 量測炎症標記之A549細胞分析 將A549細胞於培養基（100微升/孔，F-12 K基礎培養 基，補充有10% FBS及100 μ/mL-lOO gg/mL青黴素-鏈黴素 (pen-strep))中接種於96孔分析培養盤中（3E4個細胞/孔）。 在設定為37°C、4.9% C02及90%濕度之培育箱中培養隔夜 後，藉由抽吸自貼壁細胞移除培養基且用1 〇〇微升/孔分析 培養基（F-12 K基礎培養基，補充有5%炭吸附型（charcoal stripped)小牛血清及100 U/mL-100 pg/mL青黴素-鏈黴素） 替換。在DMSO中製備化合物且在稀釋培養盤中用DMSO 連續稀釋（1:3、1:4或1:5)，對於所測試之各化合物提供10 個稀釋點。在分析培養基中進一步稀釋（1:250)化合物，且 將50微升/孔經稀釋之藥物或DMSO/培養基對照施用於細 胞。在設定為37°C之溫度、C02及濕度受控之培育箱中預 培育1小時後，將50微升/孔之於分析培養基中稀釋之4 163013.doc •94- 201247610 ng/mL IL-Ιβ施用於培養物。將具有200微升/孔之最終體積 及0.1% DMSO及1 ng/mL IL-Ιβ之最終濃度的分析培養盤放 回培育箱中並維持四小時培育時段。隨後，以183 g( 1 〇〇〇 rpm，於 Beckman/Coulter Allegra 6KR離心機中）旋轉培養 盤1〇分鐘。收集無細胞上清液（150微升/孔）且藉由MSD套 組，遵循製造商之方案且使用MSD SECTOR影像器6000儀 器量測IL-6。使用存在化合物之孔中相較於不存在藥物之 對照孔中所量測到之IL-6之減少百分比且相對於陽性對照 化合物10 μΜ潑尼松龍（100%抑制）確定化合物抑制IL-6之 效能。結果表示為IC5Q及Emax值。為確定培養盤上活細胞 數目相似，且不混淆化合物IC5〇數據解釋，使用剩餘50微 升/孔之細胞及培養基（在移除上清液後）按照製造商之指導 進行 Cell Titer-Glo 分析。 量測骨標記之MG-63細胞分析 在研究之前，在含有抗壞血酸之培養基（DMEM/F12，補 充有 10% FBS、1% HEPES、100 U/mL-100 pg/mL 青黴素-鏈黴素及100 pg/mL抗壞血酸）中培養MG-63細胞最少1週。 將MG-63細胞於培養基（200微升/孔）中接種於96孔分析培 養盤中（4E4個細胞/孔）。在設定為37。(：、4.9% C02及90% 濕度之培育箱中培養隔夜後，藉由抽吸自貼壁細胞移除培 養基且用1〇〇微升/孔分析培養基（DMEM/F12，補充有5%炭 吸附型血清、HEPES、100 U/mL-100 pg/mL青黴素-鏈 黴素及100 pg/mL抗壞血酸）替換。用DMSO製備化合物且 在稀釋培養盤中用DMSO連續稀釋（1:3、1:4或1:5)，對於 163013.doc •95- 201247610 所測試之各化合物提供1 〇個稀釋點。在分析培養基中進一 步稀釋（1:250)化合物，且將50微升/孔經稀釋之藥物或 DMSO/培養基對照施用於細胞。在設定為37°C之溫度、 C02及濕度受控之培育箱中預培育1小時後，將50微升/孔 之於分析培養基中稀釋之40 nM維生素K及400 nM維生素D 施用於培養盤。將具有200微升/孔之最終體積及0.1% DMSO、10 nM維生素κ及100 nM維生素D之最終濃度的分 析培養盤放回培育箱中培養隔夜。隨後，以183 g( 1000 rpm’ 於 Beckman/Coulter Allegra 6KR離心機中）旋轉培養 盤10分鐘。收集無細胞上清液（150微升/孔）且藉由MSD套 組’遵循製造商之方案且使用MSD SECTOR影像器6000儀 器量測OCN。使用存在藥物之孔中相較於不存在藥物之對 照孔中所量測到之OCN的降低百分比且相對於陽性對照樣 品10 μΜ潑尼松龍（100%抑制）確定藥物抑制〇CN之效能。 結果表示為IC5G及Emax值。為確定培養盤上活細胞數目相 似，且不混淆化合物IC5〇數據解釋，使用剩餘50微升/孔之 細胞及培養基（在移除上清液後）按照製造商之指導進行 Cell Titer-Glo分析。 LC/MS方法 方法1 : UPLC 2分鐘方法：梯度為在0.60分鐘内5°/〇至 60% B，接著60%至95% B至1.0分鐘，且在95% B下保持 0.3 0(1.25毫升/分鐘流速）。用於層析之管柱為2.1x30 mm Acquity UPLC HSS T3 管柱（1.8 mm 粒子）。梯度為在 0.60 分 鐘内5%至60% B，接著60%至95% B至1.0分鐘，且在95% 163013.doc •96- 201247610 B下保持0.30(1.25毫升/分鐘流速）。移動相A為10 mM NH4〇Ac，移動相B為HPLC級MeCN。摘測方法為二極體陣 列（DAD)及蒸發光散射（ELSD)偵測以及正離子/負離子型電 噴霧電離。
方法2 : Halo純度QC法：梯度為在1.5分鐘内5°/。至60% B，接著60%至95% B至2.5分鐘，且在95% B下保持1.2分 鐘（1.3毫升/分鐘流速）。移動相A為10 mM NH4OAc，移動 相B為HPLC級MeCN。用於層析之管柱為4.6x50mmMAC-MOD Halo C18管柱（2.7 μιη粒子）。偵測方法為二極體陣列 (DAD)及蒸發光散射（ELSD)偵測以及正離子/負離子型電喷 霧電離。 方法3 : Halo 4分鐘方法：梯度為在1.5分鐘内5%至60% B，接著60%至95% B至2.5分鐘，且在95% B下保持1.2分 鐘（1.3毫升/分鐘流速）。移動相A為10 mM NH4OAc，移動 相8為11?1^(：級1^6〇^。用於層析之管柱為4.6><5〇111111^^八(：-MOD Halo C8管柱（2.7 μιη粒子）。偵測方法為二極體陣列 (DAD)及蒸發光散射（ELSD)偵測以及正離子/負離子型電喷 霧電離。 方法4 : Halo測試4分鐘非極性；（30%至95% : 4分鐘高 度非極性梯度）：梯度為在1.50分鐘内30%至60% B，接著 60%至95% B至2.5分鐘，且在95% B下保持1.2分鐘（1.3毫 升/分鐘流速）。移動相A為10 mM乙酸銨，移動相B為 HPLC級MeCN。用於層析之管柱為4.6χ50mmMACMOD Halo C8管柱（2.7 μπι粒子）。偵測方法為二極體陣列（DAD) 163013.doc •97· 201247610 及蒸發光散射（ELSD)偵測以及正離子/負離子型電喷霧電 離。 分析型對掌性層析方法 方法A : (SFC)梯度分離方法，其中移動相A為SFC級C02 ;移動 相B為含0.1% DEA之HPLC級MeOH。梯度為10。/。共溶劑 B，歷時1分鐘，接著在6分鐘内1〇%至55%移動相B，且在 55%保持1分鐘（4毫升/分鐘，100巴系統壓力）。用於層析 之管柱為4.6x250 mm Diacel IB管柱。偵測方法為二極體 陣列（DAD)及正離子/負離子電喷霧電離。 方法B : (SFC)梯度分離方法，其中移動相A為SFC級C02 ;移動 相B為含0.1% DEA之HpLC級異丙醇。梯度為1〇%共溶劑 B’歷時1分鐘，接著在6分鐘内10。/❶至55%移動相b，且在 55%保持1分鐘（4毫升/分鐘，1〇〇巴系統壓力）。用於層析 之管柱為4.6x250 mm Diacel ΙΑ(5 μηι粒子）。偵測方法為二 極體陣列（DAD)及正離子/負離子電喷霧電離。 方法C : (SFC)梯度分離方法，其中移動相a為SFC級C02 ;移動 相B為含0.1% DEA之HPLC級EtOH。梯度為10%共溶劑B， 歷時1分鐘’接著在6分鐘内1〇%至55%移動相B，且在55% 保持1分鐘（4毫升/分鐘，100巴系統壓力）。用於層析之管 柱為4.6乂25〇111111〇丨&(^丨1八(5^1111粒子）。偵測方法為二極體 陣列（DAD)及正離子/負離子電喷霧電離。 163013.doc -98· 201247610 方法D : (SFC)梯度，10%共溶劑B，歷時1分鐘，接著經6分鐘自 10%至55% B，接著在55% B保持1分鐘，接著經1分鐘自 55%至10% B，總操作時間：9分鐘（總流速：4毫升/分鐘， 100巴系統壓力，40°C)。共溶劑B為添加有0.1% DEA之 MeOH。溶劑A為SFC級C02。用於層析之管柱為4.6x250 mm Daicel IA管柱（5 μηι粒子）。偵測方法為二極體陣列 (DAD)及蒸發光散射（ELSD)偵測以及正離子/負離子型電喷 φ 霧電離。 製備型對掌性層析方法 方法1 : (SFC)等度，30°/〇共溶劑B(80毫升/分鐘，100巴系統壓 力，25°C)。共溶劑B為1:1 HPLC級MeOH :異丙醇。溶劑 A為SFC級C02。用於層析之管柱為來自Chiral Technologies 之 30x25 0 mm ChiralPak AD-H(5 μιη粒子）。 方法2 : • (SFC)等度，27%共溶劑B(80毫升/分鐘，100巴系統壓 力，25°C)。共溶劑B為1:1 HPLC級MeOH :異丙醇。溶劑 A為SFC級C〇2。用於層析之管柱為來自Regis Technologies 之 30x250 mm RegisPack(5 μιη粒子）。 方法3 : (SFC)等度，25%共溶劑B(80毫升/分鐘，100巴系統壓 力，25°C)。共溶劑B為1:1 HPLC級MeOH :異丙醇。溶劑 A為SFC級C〇2。用於層析之管柱為來自Chiral Technologies 163013.doc -99- 201247610 之 30x250 mm ChiralPak AD-H(5 μιη粒子）。 方法4 : (LC)等度15% A(20毫升/分鐘流速）。移動相A為 EtOH(200標準強度），移動相B為含0.1% DEA之HPLC級庚 院。用於層析之管柱為Daicel IA 20x250 mm管柱（5 μιη粒 子）。 方法5 : (LC)等度15% Α(20毫升/分鐘流速）。移動相Α為 EtOH(200標準強度），移動相B為添加有0.125% DEA之 HPLC級庚烷。用於層析之管柱為Whelko R，R管柱（20x250 mm)。 方法6 : (LC)等度20°/。A(20毫升/分鐘流速）。移動相A為 EtOH(200標準強度），移動相B為添加有0.125% DEA之 HPLC級庚烷。用於層析之管柱為Daicel IA 20x250 mm管 柱（5 μηι粒子）。 方法7 : (LC)等度30% Α(20毫升/分鐘流速）。移動相Α為 EtOH(200標準強度），移動相B為添加有0.125% DEA之 HPLC級庚烷。用於層析之管柱為Whelko R，R管柱（20x250 mm) ° 方法8 : (LC)等度25% Α(20毫升/分鐘流速）。移動相Α為 EtOH(200標準強度），移動相B為添加有0.12% DEA之 163013.doc •100- 201247610 HPLC級庚烷。用於層析之管柱為Daicel ΙΑ 20x250 mm管 柱（5卜111粒子）。 方法9 : 梯度分離方法，其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為在42分鐘内10%至22% A，接著在0.5分鐘内勻 變至80% A，保持59.5分鐘。用於層析之管柱為Regis Technologies之 WhelkOl RR管柱（21x250 mm) 〇 方法10 : 梯度分離方法，其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為在25分鐘内5%至12% A。用於層析之管柱為 Regis Technologies之 WhelkOl RR管柱（21x250 mm)。 方法11 : 梯度分離方法，其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為在31分鐘内5%至15% A。用於層析之管柱為 Daicel 1B 管柱（20x250 mm)。 方法12 : 梯度分離方法，其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為在40分鐘内10%至20% A，接著在0.5分鐘内勻 變至70% A，保持5.5分鐘。用於層析之管柱為Daicel 1C管 柱（20x250 mm) 〇 163013.doc -101 - 201247610 方法13 : 梯度分離方法’其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為在28分鐘内1〇%至20% A，接著在0.5分鐘内句 變至70°/。A，保持1.5分鐘。用於層析之管柱為Daicel IC管 柱（2〇χ250 mm) 〇 方法14 : 梯度分離方法’其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12¼ DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分 鐘。梯度為15°/。A ’歷時15分鐘’經1分鐘變化至5〇%，保 持20分鐘。用於層析之管柱為Daicel ic管柱（20x250 mm) ° 方法15 : 梯度分離方法，其中移動相A為2-丙醇，移動相b為含 0.12°/。DEA之HPLC級庚烧。流速為20毫升/分鐘。梯度為 在20分鐘内10%至16% A ’接著在1.0分鐘内勻變至3〇 % A，保持6.0分鐘。用於層析之管柱為Daicei IA管柱 (20x250 mm)。 方法16 : 梯度分離方法，其中移動相A為2-丙醇，移動相b為含 0.12% DEA之HPLC級庚烷。流速為20毫升/分鐘。梯度為 在20分鐘内2%至11% a ’接著在11% a保持6·〇分鐘。用於 層析之管柱為Daicel ΙΑ管柱（20x250 mm)。 方法17 : 163013.doc •102- 201247610 梯度分離方法，其中移動相A為EtOH(200標準強度），移 動相B為含0.12% DEA之庚烷。梯度為在21分鐘内10°/〇至 50°/。A，接著在50%保持2分鐘（20毫升/分鐘流速）。用於層 析之管枉為 Daicel IA 20x250 mm(5 μπι粒子）。 方法18 :
(LC)等度30% Α(20毫升/分鐘流速ρ移動相a為 EtOH(200標準強度），移動相B為添加有〇. 1% DEA之HPLC 級庚烧。用於層析之管柱為Daicel IA 20x250 mm管柱（5 μιη粒子）。 方法19: (LC)等度9°/。A(20毫升/分鐘流速），歷時23 5分鐘，接著 在0.5分鐘内變化至40% Αβ在40%保持5分鐘。移動相A為 HPLC級異丙醇，移動相b為添加有〇丨2%二乙胺之hplc級 庚烷。用於層析之管柱為Daicel IA 2〇χ25〇 mm管柱（5 pm 粒子）。 流程1
163013.doc •103- 201247610
OH
製備1 : 5-苯甲基-2-甲氧基_8 9二氫_5丑苯并丨7】輪烯 6(7好)-酮（4，R2=苯曱基） 步驟1 : 6-甲氧基亞甲基四氫萘（2)
、。4 根據由 Michael W. Justik&Gerald F 〖〇3^在1^〇16<；111<^ 2005，10，217-225中所述之方法進行步驟i。因此，向裝配 有機械攪拌器及加料漏斗之1 L 3頸燒瓶中添加氫化鈉懸浮 液（60%於礦物油中’ 9.99 g，250 mmol)。用庚炫(3x75 mL)洗滌氫化鈉且添加無水DMSO(163 mL)。在約60。(：下加 熱反應物約1小時且接著冷卻至室溫。用THF( 160 mL)稀釋 反應物且一次性添加溴化曱基三苯基鱗（91.0 g，256 mmol)。授拌反應物約30分鐘，接著逐滴添加6-曱氧基-3,4-二氫萘-1(2//)-酮（22.0 g，125 mmol)於 THF(85 mL)中 之溶液。攪拌反應物約4小時，接著傾注至水（1000 mL)中 且用Et20(3x500 mL)萃取。用水（500 ml)洗滌合併之Et20 萃取物，經Na2S04乾燥，過濾且濃縮。用10% EtOAc庚烷 I630I3.doc •104· 201247610 溶液（5x50 mL)萃取殘餘物若干次。濃縮合併之萃取物且 經石夕膠（200 g)使用含〇%至15% EtOAc之庚烷的梯度純化殘 餘物。合併產物溶離份，濃縮且乾燥至恆重，得到呈油狀 之6· f氧基-卜亞f基」2,3,4-四歲萘（2)(21.5 g，95%)。 LC/MS，方法 1，Rt=〇.9〇分鐘，無母離子。iH NMR (4〇〇 MHz, DMS0-c/6) δ 7.57 (d, /=8.7 Hz, 1H), 6.71 (dd, */=8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, /=2.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J=\A Hz, IH), 4.81 (d, /=1.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.75 (t, J=6.2 Hz, 2H)，2.46-2.37 (m，2H)，1.78-1.71 (m, 2H) » 步驟2 : 2-f氧基-8,9-二氫-57/-苯并[7]輪烯-6(7//)-酮（3)
根據由 Michael W. Justik及 Gerald F. Koser在 Molecules 2005，10，217-225中所述之方法進行步驟2。因此，將6_甲 氧基-1-亞甲基-1，2,3,4-四氫萘（2)(20.8 g，119 mmol)於 MeOH(200 mL)及水（10.4 mL)中之溶液冷卻至約〇。〇且用 [羥基（甲笨磺醯氧基）碘基]苯（46.7 g，119 mm〇l)處理且使 反應物升溫至室溫》添加水（25〇 mL)且用二氣甲烷（2x250 mL)萃取產物。經Na：；S〇4乾燥殘餘物，過濾且在減壓下濃 縮。經矽膠（200 g)使用含〇%至15% Et〇Aci庚烷的梯度純 化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到呈黏性油狀之2_ 甲氧基-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯_6(7H)-酮g， 87%)。LC/MS，方法卜 Rt=〇.66分鐘，MS m/z 19ι (m+H)+。 163013.doc -105- 201247610 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.07 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, 7=8.2, 2.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.53-2.43 (m5 2H), 1.94-2.87 (m, 2H) 〇 步驟3 : 5·笨甲基-2-曱氧基-8,9-二氫-5//-苯并[7]輪烯-6(7好)-酮（4，R2 =苯曱基）
用吡咯啶（8.48 mL，103 mmol)處理2-甲氧基-8,9·二氫-5i/-苯并[7]輪烯-6(7//)-酮（3)(19.5 g，103 mmol)於甲笨 (400 mL)中之溶液且在回流下加熱混合物約2小時，移除 水至迪恩-斯達克分離器（Dean-Stark trap)中。冷卻反應物 且濃縮，接著再溶解於1,4-二噁烷（400 mL)中，用苯甲基 溴（18.3 mL，154 mmol)處理且在約1〇〇它下加熱約18小 時》冷卻反應物’添加水（40 mL)且在約1 〇〇°C下加熱混合 物約2小時。冷卻反應物且濃縮至約1 〇〇 mL，接著分配於
EtOAc(400 mL)與水（400 mL)之間。用2 N HC1 水溶液（400 mL)洗滌有機層，接著用EtOAc(100 mL)再萃取合併之水 層。經Na2S〇4乾燥合併之有機萃取物，過滤且濃縮。經石夕 膠（330 g)使用含5%至15% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併產物溶離份且濃縮。使殘餘物自Et〇Ac&庚烷中 沈澱，過濾，用庚烷沖洗且乾燥，得到呈灰白色固體狀之 5-苯甲基-2-甲氧基-8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯_6(7H)_酮 163013.doc -106· 201247610 (4，R2=苯甲基）（16.2 g，56%)。LC/MS，方法 1，Rt=〇 8δ 分鐘，MS m/z 281 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSOj6) δ 7.28-7.11 (m，5H)，7.01 (d，*7=8.5 Hz, 1H)，6.76 (d，J=2.7
Hz, 1H), 6.71 (dd, 7=8.4, 2.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 1H) 3.71 (s，3H)，3.38 (dd，《7=13.9, 8.3 Hz，1H)，3.16-3.05 (m， 1H), 2.99 (dd, J=13.9, 6.3 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H) 2.65-2.55 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H) 1.73-1.56 (m，1H)。
實例1 : lib-苯甲基-9-甲氧基-l，2,5,6,7，llb-六氫-二笨并 [a,c]環庚烯-3·酮（5，R2=苯曱基）
在氮氣下將新鮮切割之鈉（0.62 g，26.8 mmol)逐份添加 至EtOH(50 mL)中且攪摔混合物直至反應完成為止。添加 5-苯甲基-2-甲氧基_8,9-二氫-5尺-苯并[7]輪烯-6(7/f)- _ (4 ’ R2=苯甲基）（5_〇〇 g ’ 17.8 mmol)於 EtOH(50 mL)中之溶 液且將混合物加熱至約601。經約30分鐘逐滴添加曱基乙 烯基_(1.47 mL ’ 17.8 mmol) ’在回流下加熱反應物約25 小時’接著冷卻且濃縮。經矽膠（220 g)使用含1〇%至35% EtOAc之庚院的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮 至約一半體積。靜置約4小時後，藉由過濾收集茗严 基-9-甲氧基-1>2,5,6,7，11})-六氫-二苯并[01>(：]環庚烯-3-酮 (5 ’ R2=苯曱基）且在真空下乾燥（4 〇4 g，68〇/〇)。lc/MS， 163013.doc •107· 201247610 方法 1 ’ Rt=0.88分鐘，MS m/z 333 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.58 (d，*7=8.8 Hz，1H)，7.16-7.07 (m， 3H), 7.00 (m, 2H), 6.82 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (d, J=13.5 Hz, 1H), 3.34 (d, /=13.5 Hz, 1H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.80-1·58 (m, 2H)，1.58-1.47 (m，1H)。 實例2:111>-苯甲基-9-羥基-1，2,5,6,7，111)-六氫-二苯并[<|，£；] 環庚烯-3-酮（6，R2 =笨曱基）
在氮氣下於室溫下攪拌lib-苯曱基-9-曱氧基_ 1，2,5,6,7，1 lb-六氫-二苯并[a,c]環庚稀_3_酮（5，R2=苯甲 基）（3.00 g ’ 9·02 mmol)與 DL-曱硫胺酸（4.38 g，29.3 mmol)於曱烷磺酸（3〇 mL)中之混合物約48小時。用 DCM(l〇〇 mL)稀釋混合物且小心地傾注至冰水（1〇〇社） 上。用DCM(2xl00 mL)萃取產物，用水（100 mL)洗滌合併 之有機層’經NaaSO4乾燥’過濾且濃縮成固體。在真空下 乾燥殘餘物至恆重，得到呈灰白色固體狀之"6_茗严 經基-1，2,5,6,7,111>-六氫-二苯并[(2，(：]環庚烯-3-酮(^,反^未 甲基）(2.97 g，103❶/〇-含有殘留DCM)。LC/MS，方法1， Rt=0.73分鐘 ’ MS m/z 319 (Μ+Η)+。NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.23 (s，1Η)，7.43 (d，·7=8·6 Ηζ，1Η)，7.15-7.06 1630l3.doc •108- 201247610 (m, 3H), 7.05-6.97 (m, 2H), 6.64 (dd, 7=8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.45 (d, /=13.4 Hz, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H)) 2.66-2.55 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.33-2.14 (m, 2H)s 2.03-1.90 (m, 2H), 1.74-1.48 (m, 3H) ° 實例3 : (7ai?，9iMlaS)-lla·苯甲基_9_羥基_9_三氟甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二笨并【<1,£；】環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3_基）_醯胺；混有（7ajS，9s，lla/?)_lla苯甲基_ 9-經基-9-二敗甲基-6,7,73,8,9，10，11，113_八氫_5丑_二苯并 [a，c】環庚稀-3·甲後（2-甲基咬·3-基）_酿胺（u，r2=苯甲 基，R3 =三氟甲基） 步驟 1 : lib·苯甲基-9-羥基-l，2,4,4a，5,6,7，llb-八氫-二苯 并[Ac]環庚烯-3-酮（7，R2=苯甲基）
在帕爾振盪器（Parr Shaker)中於約50°C下在約60 psi氫氣 下氫化lib·苯甲基-9-羥基-l，2,5,6,7，llb-六氫-二苯并[a,c] 環庚烯-3-酮（6 ’ R2=苯曱基）(5.90 g，18.5 mmol)與 20% Pd(OH)2/碳（1.30 g)於甲苯（111 mL)中之混合物約20小時。 經Celite®塾（約5.0 g)過濾反應物以移除催化劑。用 EtOAc(2x220 mL)洗條Celite®墊。合併合併之濾液且濃 縮，得到呈異構體混合物形式之"6-茗f差-9-羥基- 1，2,4,4a，5，6,7, lib-八氫-二苯并[a,c]環庚婦-3-酮{Ί，~^}=车 163013.doc •109· 201247610 曱基）(4.95 g，82%) ’其未經進一步純化即用於下一步。 步驟2 :三氟甲烷磺酸（7aJUla(S)lla苯甲基_9_側氧基_ 6’7’7a’8’9’l〇，i i’i ia_八氫-5丑_二苯并[a c]環庚烯基酯； 混有二說甲烷磺酸（7a<S，llai^)-lla-苯甲基_9_側氧基-6’7,73’8’9’1〇，11，113_八氩_5//_二苯并[^<)環庚烯_3_基酯 (8，R2=笨甲基）與三氟甲烷磺酸 側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫_5丑_二苯并[以]環庚稀· 3-基酯；混有三氟甲烷磺酸（7ai?，lla/?)_Ua苯曱基_9側氧 基-6’7’7&，8,9，1〇，11，11心八氫_5//_二苯并|>,习環庚烯_3-基 酯（9，R2=苯甲基）
在至溫下用ΛΓ-苯基雙（三氟甲烧項醢亞胺）（29,〇 g，8〇 9 mmol)及 DIEA(28.3 mL，162 mmol)處理 lib-苯甲基 _9_經 基-1，2,4,4&，5,6,7，111?-八氫_二苯并[义£；]環庚稀-3-酮（7，112= 苯曱基）(25.93 呂’80.9!11111〇1)於0€河(57〇1^)中之漿料。 搜拌反應物約1 7小時’接著添加梦膠（3 5 0 g)且將混合物濃 縮至乾燥。將殘餘物分成兩部分且分別將各部分加載於遽 筒中且經矽膠（330 g)使用含10%至30% EtOAc之庚垸的梯 度純化。分別收集純產物。合併來自各管柱之混合溶離份 且經第三管柱（330 g)使用上文所述之條件再純化，得到以 Ύ包合复蜘\三氟甲烷磺酸（7aR，llaS)-lla•苯甲基·9•側氧 基-6,7,7〜8,9，10,11，11(1-八氫-5}1-二苯并[〇，(：]環庚烯_3_基 163013.doc •110· 201247610 醋；混有三氟甲烷磺酸（7(13，11(1幻_11(1_苯甲基_9_側氧基_ 6,7,7α，8,9,10，11，1ΐα·八氫·5Η_ 二苯并[ac]環庚烯 _3•基醋 (8，112=苯曱基）(9.78§，260/〇)。1^/1^，方法2，1^=2.94 分鐘，無母離子。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.36 (m，1Η)，7.11-6.96 (m，5Η)，6.57-6.52 (m, 2Η)，3.60-2.96 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.17 (d, J=13.9 Hz 1H), 3.06-2.96 m, 1H), 2.90-2.74 (m, 1H), 2.74-2.63 (m 1H)，2.24-2.14 (m，1H)，2.14-1.95 (m，5H)，1.95-1.82 (m， 1H)，1.74 -1.62 (m，1H)，1.47-1.34 (m，1H);及三歲严處績 酸（7aS，llaS)-lla-苯甲基·9_ 側氧基 _6,7,7a>8,9，1〇11Ma^ 氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯冬基酯；混有三氟甲烷續酸 (7aR，llaR)-lla-苯甲基_9•側氧 *_6,7,7α，8,9，1〇11，11α^ 扇-5//-二茗環庚摩-3-差藉（9，R2=苯甲基）（15.8 g， 43 /ί»)。LC/MS ’ 方法 2 ’ Rt=2.98 分鐘；MS m/2:無母離 子。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.39 (d，《/=2.9 Hz 1H), 7.11-6.99 (m, 4H), 6.93 (d, /=9.0 Hz, 1H), 6.53-6.47 (m, 2H), 3.66 (d, /=13.1 Hz, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.02 (dd, 7=15.4, 5.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.46-2.05 (m, 6H), 2.05-1.84 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.74. 1.62 (m, 1H)，1.62-1.47 (m, 1H)，各者呈灰白色固體狀。 步驟3 :三氟甲烷磺酸（7ajR，9及，iia>s)-lla-苯甲基_9_羥基_ 9-二氟曱基_6,7,7&,8,9，10，11，11&-八氫-5//~二苯并[〇,〇]環庚 烯-3-基酯；混有三氟曱烷磺酸11 ai?)-11 a-苯甲基_ 9-羥基-9-三氟甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5丑-二笨并 163013.doc -111 - 201247610 [a，c]環庚烯-3-基酯（10，R2=苯甲基，R3 =三氟曱基）
在氮氣下將三氟曱烷磺酸（73足11&5>11&-苯曱基_9_側氧 基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[(2，<:]環庚稀_3_基 酯混有三氟曱烷磺酸Ga&llaiO-lla-苯曱基-9-側氧基_ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[义〇]環庚烯-3_基醋 (8，R2=苯曱基）(0.320 g，0.707 mmol)於 DCM(15 mL)中之 溶液冷卻至約〇°C。添加TBAF(1 M THF溶液）（7 ，7 μιηοΐ) ’且接著經約20分鐘逐滴添加（三氟甲基）三甲基石夕烧 (0.157 mL，1.06 mmol)。使反應物緩慢升溫至室溫。將反 應物再冷卻至約o°c ’添加（三氟曱基）三甲基矽院（〇 157 mL’ 1.06 mmol)且接著添加2滴TBAF。重複添加試劑若干 次’接著使反應物升溫至室溫且濃縮。將殘餘物溶解於 DCM(15 mL)中’冷卻至約〇°C且逐滴添加TBAF(0.707 mL ’ 0.707 mmol)。攪拌混合物約30分鐘，接著用水（2xl 5 mL)洗滌》經NazSO4乾燥殘餘物，過濾且濃縮。經碎膠（4〇 g)使用含10°/。至25% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合 併產物溶離份且濃縮’得到呈灰白色固體狀之三處严處靖 酸（7aR，9R，llaS)-lla-本甲基-9-經基-9-三氣▼基· 6,7，7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯基輯； 混有三氟甲烷磺酸naS^SJlaR^lla-苯甲基_9_經基·9_三 163013.doc -112· 201247610 氟 f 基-6,7,7(1,8,9，10,11,11 a-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚婦-3-基潑（10 ’ R2=苯甲基’ R3 =三氟曱基）(〇. 16〇 g，43%)。 LC/MS，方法1，Rt=1.03分鐘，MS m/z 581 (M+OAc)·。4 NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.35 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 5H), 6.48-6.42 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.49 (d, /=13.5 Hz, 1H), 3.48-3.36 (m, 1H), 2.99 (dd, J=15.0, 5.3
Hz, 1H), 2.88 (d, /=13.7 Hz, 1H), 2.06-1.63 (m, 10H), 1.50-1.35 (m, 1H)。 步驟4 : (7a/?，9i?，11 a»S)- 11a-苯曱基-9 -經基-9-三氟甲基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//~二苯并[〇,£7]環庚稀_3_甲酸曱 酯；混有（7a1S^91S^，llaJR)-lla-苯甲基·9-經基·9-三氟曱基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[α,c]環庚稀_3-甲酸曱 酯（11，R2=苯曱基，R3 =三氟甲基）
向三氟曱烧確酸（7aJ?，9/?，11 aS)-11 a-苯曱基-9-經基-9-三 氟曱基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[<2,£；]環庚烯_ 3-基醋混有三氣甲烧續酸11 a及)-11 a-笨曱基-9-經 基-9-三氟甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11丑-八氫-5//-二苯并[(3,£：；] 環庚烯-3-基酯（10，R2=苯甲基，R3=三氟甲基）(〇.155 g， 0.297 mmol)、Xantphos(0.017 g，0.030 mmol)及 Pd2(dba)3 (0.008 g ’ 9 μιηοΐ)之混合物中添加DMF(1.5 mL)且使用氮 163013.doc -113· 201247610 氣流使混合物脫氣。將反應容器短暫抽真空且經由氣球引 入一氧化碳氛圍。向混合物中添加MeOH(0.〇72 mL，1.8 mmol)及 TEA(0.083 mL’ 0.59 mmol)且在約 1〇〇。〇下加熱反 應物約4小時。將反應物冷卻至室溫且濃縮。經妙膠（4〇 g) 使用含20。/。至75°/。EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併 產物溶離份’濃縮且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體狀 之（7aR，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-經基-9-三歲甲基· 6,7,7(1，8,9，10，11,11(1-八氫-5^^二苯并[£1，(:；1環庚烯_3-甲酸甲 醋，混有（7aS,9S,llaR)-lla-苯甲基-9-經基-9-三歲甲基_ 6,7,7a,8,9,10,11,11 a-八氫-5 H-二苯并[a> c]環庚烯·3_ 甲酸甲 游（11 ’ R2=苯甲基’ R3=三氟曱基）(〇 〇72 g，56%)。 LC/MS ’ 方法 1 ’ Rt=0.96分鐘，MS m/z 491 (M+OAc)-。 NMR (400 MHz, DMSO-rfg) δ 7.79 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 4H), 6.51 (dd, J=7.S} 1.9 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.56 (d, 7=13.8 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 3.00 (dd, y=15.0, 5.0 Hz, 1H), 2.88 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.09-1.63 (m, 10H), 1.47-1.34 (m, 1H)。 步驟5 : (7ai?，9i?，llaS)-lla·笨甲基_9-羥基-9-三氟曱基_ 6’7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//~二苯并[〇,£；]環庚稀-3_甲酸（2- 甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有QaSJ&lla/O-lla-苯甲基·9· 經基-9-三氟曱基 _6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并 [a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺（12，R2=笨甲 基’ R3 =三氟甲基） 163013.doc •114· 201247610
在至溫下於氮氣下授摔（7ai^，9i?，11 a»S)-1 la-苯甲基-9-經 基-9-三氟甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_5//_二苯并4〆] 環庚稀-3 -曱酸曱酯混有（7&*5,9<5，1 lai?)-l la-苯曱基-9-經基_ 9-二氟甲基-6,7,7冱，8,9，1〇，11，11&_八氫_5//_二苯并[<3，£；]環庚 烯-3-甲酸曱醋（11，R2=笨甲基，尺3 =三氟曱基）（〇 〇7〇 g， 0.16 mmol)及 3-胺基-2-甲基吡啶（0018 g，〇 17 mm〇1)於甲 本（1.5 mL)中之溶液且逐滴添加LiHMDS(0.470 mL，0.470 mmol)(l M THF溶液）。攪拌混合物約3〇分鐘，用水（2 mL) 淬滅且用EtOAc(2x5 mL)萃取粗產物。經]^28〇4乾燥合併 之有機層’過濾且濃縮。經石夕膠（12 g)使用含8〇%至1 〇〇% EtOAc之庚院的梯度純化殘餘物。合併純產物溶離份且漠 縮成油狀物’使其自MeCN及水中沈澱。濾出產物且在真 空下乾燥’得到呈灰白色固體狀之ρ足茗尹 基-9-羥基-9-三氟甲基-6,7,7(1,8,9，1〇，11，11€1-八氬_5}{_二苯 并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶基）_醯胺；混有 (7aS，9S,llaR)-lla-苯甲基-9-經基-9·三氟甲基· 6,7,7a,8,9,10，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯_3_ 甲酸 ("2-严基-呦咬-3-基邀嚴（12 ’ R2=苯甲基，R3=三氟甲 基）（0.033 g，41%)。LC/MS，方法i，Rt=0.74分鐘，Ms m/z 509 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSOd6) δ 9.94 (s， 163013.doc •115· 201247610 1H)，8.31 (dd，/=4.8, 1.6 Hz，1H)，7·81 (d，片.0 Hz，1H)， 7.72 (dd，《/=8.0, 1·5 Hz，1H)，7.59 (dd，戶8·4’ i.9 Hz，1H)， 7.25 (dd, /=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.12-6.93 (m, 4H), 6.56 (dd, «7=6.5, 2.9 Hz，2H)，5.90 (s，1H)，3.58 (d，*/=13.5 Hz，1H)， 3.54-3.44 (m，1H)，3.06-2.96 (m，1H)，2.87 (d，片3·8 Hz， 1H)，2.42 (s，3H)，2.11-1.59 (m，l〇H)，1.53-1.39 (m，1H)。 流程2
實例 4與5 : Ha&llbR-llb-苯甲基士經基―1，2,4,43,5,6,7，111»· 八氫-二苯并[a,c]環庚烯-3·酮；混有(械，11叫llb·苯甲 基-9-經基-l，2,4,4a，5,6,7，116-八氫-二苯并[fl，C】環庚稀嗣 (13，r2=苯甲基）與（4α，ιΐΜ)-ΐΐΑ·笨甲基羥基-以^’^⑽卜八說-二苯并㈣環㈣冬辆：混有 (4 W)_llb·苯甲基領基.认％ s 6 7川八氮二 苯并[fl,C]環庚烯-3-酮（14 ’ R2=笨甲基） 163013.doc •116· 201247610
在約40 psi氫氣下於約60°C下振盪lib-苯甲基-9-羥基-1，2,5,6,7，11^六氫-二苯并[1〇]環庚烯-3-酮（6，112=苯曱 基）(0.250 g，0.785 111111(^)及20% Pd(OH)2/碳（0.055 g)於曱 苯（3 mL)及1，4-二噁烷（3 mL)中之混合物約18小時。將反 應物冷卻至室溫且經Celite®過濾，用EtOAc沖洗。將濾液 濃縮成油狀物，接著經C18使用25%至65% MeCN/50 mM N&OAc緩衝液之梯度純化。分別分離第一峰及第二峰。 在濃縮時，各產物自溶液中以白色固體形式沈澱。過濾各 產物，用水（2 mL)洗滌且在真空下乾燥，得到呈白色固體 故之（4aS，llbS)-llb-苯甲基-9-羥基-l，2,4,4a，5,6,7，llb-/\ 氫-二苯并[a,c]環庚烯-3-酮；混有（4aR，llbR)-llb-苯甲基-9-羥基-1,2,4,4a, 5,6,7,11b-八氫-二苯并[a,c]環庚烯-3-酮 (13，R2=苯甲基）（〇.〇54 g，21%)，LC/MS，方法 1，Rt= 0.78 分鐘，MS m/z 319 (M-H)·，’H NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.13 (s, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H)S 6.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.63-6.59 (m, 3H), 6.34 (dd, /=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.38-3.27 (m, 1H), 3.08 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.16-1.85 (m, 6H), 1.85-1.71 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 1H);及呈白色固體狀之足幻]茗严j _p_癌差· l,2,4,4a,5,6J，llb-八氫-二苯并環庚烯_3·酮；混有 163013.doc •117· 201247610 (4aS,llbR)-llb-苯甲基-9-羥基-l,2,4,4a，5,6,7，llb-八氫-二 表 環及廣-3-两（14 ’ R2=苯甲基）(〇〇89 g，35%)， LC/MS，方法 1，Rt=〇.80分鐘，MS m/z 319 (M-H)_。'Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 9.15 (s, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.63 (d, /=2.7 Hz, 1H), 6.59-6.48 (m, 3H), 6.37 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.60 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.22-3.10 (m, 1H), 2.74 (dd, 7=14.6, 5.0 Hz, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.40-2.07 (m, 6H), 1.89 (d, /=13.9 Hz, 1H), 1.79-1.70 (m, 2H)，1.67-1.60 (m，1H)，1.56-1.45 (m, 1H)。 實例 ό與 7 : (3及，々aAllbR-llb-苯甲基_3_ 甲基_2,3,4,4a，5,6,7，llb- 八氫-lH-二苯并[a，c】環庚烯_3,9-二醇；混有（3S，4aR，llbR)_ lib-苯甲基-3-甲基-2,3,4,4a，S，6,7，llb-八氫-1/Γ-二苯并 [a,c]環庚稀-3,9-二醇（15，R2=苯甲基，r3=甲基）與 (S/MaiUlb/O-m·苯甲基 _3_ 甲基 _2 3 4 4a 5 6 7 11b 八 氫二苯并[a，c]環庚烯-39_二醇；混有（3S，4a5，iib❼· 11b-苯曱基-3-甲基_2,3,4,4a S，6,7，Ub八氫一好二苯并 環庚烯·3,9-二醇（16，r2=笨甲基，R3=甲基）
在約0 C下向邊化甲基鎂（3 M以2〇溶液，〇 52〇 mL， 1 ·56 mm〇l)之經攪拌溶液中逐滴添加（4aS，U b幻-! ib_苯甲 基-9·羥基八氫·二苯并[…]環庚烯冬酮 163013.doc •118· 201247610
混有（4a/?，llb/?)-llb-苯曱基-9-羥基-l，2,4,4a，5,6,7，llb”\ 氫·二苯并[a,c]環庚稀-3-酮（13，R2=苯甲基）（〇.〇5〇 g，〇.16 mmol)於Et2〇(l.〇〇 mL)及THF(3 mL)中之溶液。在氮氣下 於約0 C下授拌混合物約20分鐘且接著使其升溫至室温， 同時再搜拌約1小時。逐滴添加水（1 〇 mL)且接著在減壓下 移除THF。用DCM(3xlO mL)萃取粗產物。經Na2S04乾燥 有機物’過濾且濃縮《經C18使用含25%至40% MeCN之50 mM NH4〇Ac水性緩衝液之梯度純化殘餘物。分別分離第 一峰及第二峰。在濃縮時’各產物自溶液中以白色固體形 式沈澱。分別藉由過濾收集各產物，用水（2.0 mL)洗滌且 在真空下乾燥’得到呈白色固體狀之 F 基-3-罗基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-lH-二苯并[a,c]環庚 烯-3,9-二醇；混有〇S，4aR llbR)_llb_苯甲基_3_甲基_ 2,3,4’4a，5,6,7，llb-八氫-1H-二苯并[a，c]環庚烯-3,9·二醇 (15，R2=苯甲基，r3=甲基）(〇 〇23 g，44%)。lC/ms，方 法1 ’ Rt=0.76分鐘，MS m/z 319 (M-OH)+。NMR (400 MHz，DMSO-c/6)§9.01(s，lH)，7.06-7_00(m，3H)，6.59- 6.55 (m, 1H), 6.55-6.48 (m, 2H), 6.41 (d, ./=8.7 Hz, 1H)S 6.30 (dd, 7=8.6, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.48 (d, /=12.7 Hz, 1H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.72 (dd, 7=14.7, 5.6 Hz, 1H), 2.48-2.39 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 2H), 1.77-1.26 (m, 7H), 1.23-1.18 (m, 1H), 1.09 (d, /=12.9 Hz, 1H), 0.93 (s, 3H)； 及i白色固體狀之（3/?,知足/76幻-"6-苯f基-3- f J - 2,3,4,4〜5,6,7，111}-八氫-11{-二苯并[£1，(：]環庚烯-3,9-二醇； 163013.doc 201247610 h% 4 (3S,4aS,llbS)-llb- f S-3- ψ M-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氳-1H-二苯并[a, c]環庚烯-3,9-二醇（16，R、笨f I， R3=甲基）(0.008 g ’ 10%)。LC/MS，方法 1，Rt=0.82分鐘， MS m/z 319 (M-OH)+ > 'h NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.02 (s, 1H), 7.07-6.93 (m, 3H), 6.60-6.29 (m, 5H), 4.10 (s, 1H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.80-2.63 (m, 1H), 2.49-2.37 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H)，1.76-1.28 (m, 7H), 1.17 (s，3H)，1.11-1.02 (m, 1H)。 流程3
實例8 : PaiMlaa-lla-苯甲基·9_側氧基 八氫-5Jy-二苯并環庚烯甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有 PaAlla/O-lla-苯甲基冬側氧基-6,7,7a，8,9,10，ll,lla-八氫-5孖-二苯并[心c丨環庚烯-3-甲酸（2-甲基比啶-3·基）-醯 胺（18，R2=苯甲基） 步驟 1 : (7aR，llaS)-lla-笨曱基-9-側氧基·6,7,7α，8,9，10，11，11α-八氫-5i/-二苯并[α〆]環庚烯_3-甲酸甲酯；混有（valllai?)- 163013.doc •120- 201247610 lla_苯甲基-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并 [Ac]環庚烯-3-甲酸甲酯（17，r2 =苯曱基）
用 Xantphos(0.409 g，0.707 mmol)及 Pd2(dba)3(0.194 g， 0.212 mmol)處理三氟曱烷磺酸（7ajR，na幻·lla_苯曱基_9_側 氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&_八氩-5//-二苯并[“^]環庚烯-3_ 基酯；混有三氟甲烷磺酸（7a<S，11 11 a-苯甲基-9-側氧 基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5开-二苯并[«/]環庚烯-3-基 酯（8 ’ R2=苯曱基）（3.2〇 g，7.07 mmol)於 DMF(20 mL)中之 溶液。將反應容器抽真空且引入一氧化碳氛圍。添加 TEA(1.97 mL，14.1 mmol)及 MeOH(1.72 mL，42.4 mmol)。在約100°c下加熱混合物約μ小時。將混合物冷卻 至室溫，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於Et〇Ac(50 mL)中且用飽和NaHC〇3水溶液洗滌。經Na2S〇4乾燥有機 層’過濾且濃縮。經矽膠（120 g)使用含15%至40% EtOAc 之庚烧的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份，濃縮且在真 空下乾燥’得到呈無色油狀之哀尹基_9_辦 氧基-6,7,7(1，8,9，1〇，11，11(1-八氫-511-二苯并[1(：]環庚稀_3_ 甲酸甲酯；混有（7aS，llaR)-lla-苯甲基-9-侧氧基· 6’7,7〜8,9，10，11，11(1-八氫-51{-二苯并[〇^]環庚烯1甲酸甲 潑（17，R2=苯甲基）。LC/MS，方法3，心=1 78分鐘，無母 163013.doc • 121 - 201247610 離子》NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ 7.78 (d，《7=2.1 Hz， 1H), 7.55 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 3H), 6.57 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (d, 7=13.8 Hz, 1H), 3.55-3.44 (m, 1H), 3.17 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.15-1.99 (m, 5H), 1.96-1.85 (m，1H), 1.73-1.63 (m, 1H)，1.45-1.33 (m, 1H)。 步驟2 : (TaiUlaQ-lla-苯甲基-9-側氧基_6,7,7a，8,9,10，ll，lla-八氫-5i/-二苯并|>〆]環庚烯_3·曱酸曱基_吡啶_3•基）·醯 胺；混有（7汪15，11狂/?)-11&-苯甲基-9-側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并|>，c]環庚烯-3 -甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯 胺（18，R2=苯甲基）
用 LiOH(0.261 g，6.21 mmol)及水（3 mL)處理（7a/?，lla5> 11&-苯曱基-9-側氧基-6,7,78,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并 [^^]環庚烯-3_甲酸甲酯混有（7“，11&及)_11&_苯甲基_9_側氧 基-6,7,7&，8,9，10，11，113_八氫_5好_二苯并[〜£；]環庚烯_3_曱 酸曱 Sa (17，R2=苯甲基）(〇 750 g , 2.07 mmol)於 1，4-二"惡炫 (12 mL)中之溶液。使反應物短暫升溫至約5〇。匸，接著用水 稀釋，得到均質溶液。藉由LC/MS追蹤向酸之轉化直至完 成（LC/MS 方法 3 ’ Rt=i .37分鐘 ’ MS m/z 347 (M-Η)-)。用 2 163013.doc •122· 201247610 N HC1水溶液（20 mL)酸化混合物且用EtOAc(2x20 mL)萃 取。經Na2S〇4乾燥萃取物’過濾且濃縮。將殘餘物溶解於 THF(25 mL)中，添加 DIEA(0.367 mL，2.10 mmol)且在室 溫下用TFFH(0.556 g，2.10 mmol)處理混合物約5分鐘，且 接著用2-甲基吡啶_3_胺（0.455 g，4.21 mmol)處理。在約 6 0 C下授拌反應物約4 8小時。冷卻反應物且在減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於DCM(60 mL)中且用飽和NaHC03水溶 液（30 mL)洗滌’經NajO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 經矽膠（80 g)使用含80%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化 殘餘物。合併產物溶離份，在減壓下濃縮且在真空下乾 燥，得到呈灰白色玻璃狀之茗f差漱我 基-6,7,7(1,8,9,10,11,11(^-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺；混有paSJlaRpila-苯甲基_ 9-側氧基-6丄7(1，8,9，10，11,11(1-八氫-51{-二苯并[(1，(^環庚 #-3- f 鑀(7- f 呦啶-3-^」-邈蜃（18，R2=苯甲基）（0.525 g，57%)。LC/MS ’ 方法 2，Rt=2.15 分鐘，MS m/z 439 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.01-9.95 (m 1H)，8.36-8.29 (m, 1H)，7.85-7.82 (m，1H)，7.76-7.70 (m， 1H)，7.64-7.60 (m，1H)，7.30-7.24 (m，1H)，7.12-7.00 (m， 4H), 6.68-6.62 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 1H)，3.23-3.15 (m，1H), 3.08-2.98 (m，1H), 2.90-2.71 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.23-1.89 (m, 7H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.51-1.36 (m，1H)。 實例9與10 : (73^,9/^1135)-113-苯甲基-9-羥基-9-甲基- 163013.doc •123· 201247610 6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氫_5丑_二苯并【<1,4環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-nt啶-3-基）-醢胺；混有（7a*S，9S，llai〇-lla-苯甲基-9-經基-9-甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5丑-二苯并[〜£?】 環庚稀-3·甲酸（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺（12，R2=苯曱基， R3=曱基）與苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,73,8,9，1〇，11，11卜八氫_5丑_二苯并【(1^】環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-»比咬·3·基）·醮胺；混有（7aty，9及，lla|?)_lla苯甲基_ 9-羥基·9-甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[〜仁1 環庚烯_3_甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（20，R2=苯甲基， r3=甲基）
在氮氣下將溴化甲基鎂（3 M Et20溶液，3.80 mL，11.40 mmol)冷卻至約〇。〇且經約ι〇分鐘逐滴添加（7ai?，lla<s)_lla· 苯甲基-9-側氧基_6,7 7a，8,9，1〇,ll lla_八氫_5丑·二苯并 [a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶_3•基）_醯胺混有 (7aS，llai〇-lla-苯甲基 _9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll ，11 a-八 氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基_吡啶_3基)_醯胺 (18 ’ R =苯曱基）（〇·500 g，114 mmol)於 THF(20 mL)中之 溶液°在約0°C下攪拌混合物約30分鐘，接著使其升溫至 室溫。用10〇/〇 AcOH水溶液（3〇 mL)淬滅反應且在減壓下移 除THF。用DCM(2x50 mL)萃取產物，經Na2S04乾燥，過 163013.doc -124· 201247610 濾且在減壓下濃縮。經C18(4 μηι粒徑，100x21 mm管柱）使 用含（20%至95%)MeCN之乙酸銨緩衝液（5 0 mM)的梯度純 化殘餘物。收集次要峰溶離份且在減壓下濃縮以移除 MeCN。藉由過濾收集沈澱物且在減壓下乾燥，得到呈白 色固體狀之足从,77α幻-Ηα-茗f痙羞-P-fJ- 6,7,7α，8,9,10，11，11α·八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aS，9S，llaR)-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,7€1，8,9，10，11，11(：1-八氫-51{-二苯并[<1，(：] φ 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺{yi，从未气&， R3=曱基）(0.064 g ’ 12%)。LC/MS，方法2，Rt=2.10分鐘， MS m/z 455 (M+H)+。咕 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.93 (s, 1H), 8.31 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.06 (d, /=8.7 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.52 (dd, 7=6.5, 2.9 Hz, 2H), 4.36 (s5 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.05-2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), _ 2.07-1.82 (m，3H), 1.85-1.38 (m，8H), 1_11 (s，3H)。收集主 要峰，濃縮，過濾且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之 (7aS,9R,llaR)-lla-M fS-9~mS~9- f ^-6,7,7^8,9,10,11,1^-八氫-5H·二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶_3_基）-酿 胺，混有（7aR，9S,llaS)-lla-笨曱基冬經基_9_甲基· 6J’7a，8,9，10，ll’lla-八氫-5H_ 二笨并[a c]環庚烯 _3 甲酸 卩-f差-呦啶-3-^^)-瘋簽(2〇，尺2=苯曱基，r3=甲基）(〇 g ’ 27%)。LC/MS ’ 方法 2 ’ Rt=2 42 分鐘；MS w/z: 455 163013.doc •125- 201247610 (M+H)+ » ’H NMR (600 MHz，DMSO-禹）δ 9.93 (s，1H)， 8.33 (dt, 7=4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (t, 7=4.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.12 (t, /=8.0 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 3H), 6.55 (dd, /=7.6, 1.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.09-1.88 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.65-1.36 (m, 6H), 1.20 (s, 3H) 〇 流程4
實例 11 : aaHlaSHla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a,8,9，10，ll，lla-八氫-5孖-二苯并[fl，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有（7ai?，lla及)-lla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5Jί^二苯并[fl，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶_3-基）-醯 胺（22，R2 =苯曱基） 步驟1 : Qa&llaQ-lla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，ll(2-八氫-57/-二苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸甲酯；混有（7a/?,lla/〇-118-苯甲基-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并 163013.doc -126· 201247610 [a,c]環庚烯-3-甲酸甲醋（21，R2 =苯曱基）
用DMF(25 mL)稀釋三氟甲烷磺酸（Ta&llaQ-lla-苯曱 基-9-側氧基-6,7,7〜8,9，10，11，11心八氫-5丑-二苯并[义£；]環 庚烯-3-基酯混有三氟曱烷磺酸（7a/Mla/〇-lla-苯曱基_9_ 側氧基-6,7,7〇,8,9，10，11，11〇-八氫-5//-二苯并[£!,〇]環庚稀-3_ 基酯（9 ’ R2=苯甲基）（2.55 g，5.64 mmol)、Xantphos (0.326 g，0_564 mmol)及 Pd2(dba)3(0.155 g，0.169 mmol) 且藉由使氮氣流鼓泡進行脫氣。將反應容器抽真空且經由 氣球引入一氧化碳氛圍。向混合物中添加MeOH(l.37 mL ’ 33.8 mmol)及 ΤΕΑ(1·57 mL，11.3 mmol)且在約 1〇〇。〇 下加熱反應物約4小時。冷卻反應物且濃縮，且經矽膠（go g)使用含10%至40% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合 併產物溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之 11α-苯甲基-9-侧氧基10，11，11α-八氫-5Η-二苯并 [a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯；混有（7aR，llaR)-lla-苯甲基·9_ 側氧基-6,7,7€1，8,9，10，11，11(1-八氫-511-二苯并[(1，〇]環庚烯-f 鑀 f 鎊（21 ’ R2=苯甲基）（1.30 g ’ 64%) 〇 LC/MS，方法 1 ’ Rt=0.92分鐘，MS m/z 380 (M+NH4)+。NMR (400 MHz, DMSO-rf6) § 7.81 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, 7=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 163013.doc -127- 201247610 6.53 (dd, /=7.7, 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.61 (d, /=13.2 Hz, 1H), 2.45-2.16 (m, 5H), 2.12-1.75 (m, 4H), 1.71-1.64 (m，1H)，1·59-1·49 (m，。 步驟2 : Qa&llaQ-lla-笨甲基_9•側氧基_6,7,73,8,9，1〇，1111&_ 八氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基^比啶_3_基）_醯 胺；混有（7a/?，llai〇-lla-笨曱基_9_側氧基_6,7,7a，8,9，1〇，ll lla_ 八氫-5/ί-二苯并[a,c]環庚烯·3_曱酸（2曱基_吡啶_3_基）醯 胺（22，R2=苯甲基）
用 LiOH(0.452 g，1〇·8 mmol)及水（5 mL)處理（7aiS，UaiS)_ 1 la-苯曱基-9-側氧基-6,7,7丑，8,9，10，11,11&-八氫-5//-二笨并 [1〇]環庚烯-3_曱酸甲酯混有（73/?11£1/^_11&_苯甲基_9_側氧 基-6,7,7&，8,9，10，11’11&-八氫_5仏二苯并[以]環庚烯_3_甲 酸甲醋（21，R2=苯曱基）（13〇 g，3 59 mm〇1)於μ二噁烷 (20 mL)中之溶液。使反應物短暫升溫至約5〇。匸，得到均質 溶液。藉由LC/MS追蹤向酸之轉化直至完成（方法1，
Rt-0.74 分鐘，MS m/z 347 (M-Η)-)。用2 N HC1 水溶液（2〇 mL)酸化混合物且用DCM(2x2〇 mL)萃取。經Na2S〇4乾燥 萃取物，過濾且濃縮《將殘餘物溶解於THF(25 mL)中且添 加 DIEA(0.627 mL ’ 3.59 mmol)。在室溫下用 TFFH (〇 948 163013.doc •128- 201247610 g，3.59 mmol)處理混合物約5分鐘，且接著添加2_甲基吡 啶-3-胺（0.776 g ’ 7.18 mmol)。在約60eC下攪拌反應物約 48小時。冷卻反應物且濃縮。將殘餘物溶解於dcm(60 mL)中且用飽和NaHC〇3水溶液（30 mL)洗滌，經Na2S04乾 燥，過滤且濃縮。經石夕膠（80 g)使用含80%至1 〇〇% EtOAc 之庚烧的梯度純化粗產物。合併產物溶離份，濃縮且在減 壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之茗严差- 9-側氧基-6,7,7£1，8,9，10，11，11^八氫-51{-二苯并[(1，(：]環庚 稀-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR,llaR)-Ua-苯 甲基-9-侧氧基-6,7,7<2,8,9,10，11，11€1-八氮-51{-二苯并[<2, c]環庚 廣-3-严鑀严J-呦啶-3-差鏞簽（22，R2=苯甲基）（1.01 g，64%)。LC/MS ’ 方法 1，Rt=〇.77 分鐘，MS m/z 439 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 10.00 (s，1H)， 8.34 (dd, 7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, /=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, /=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.64-6.58 (m, 2H), 3.73 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 3.40-3.09 (m, 1H). 3.09-2.99 (m, 1H), 2.66 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42-2.23 (m, 5H), 2.18-2.05 (m, 1H), 2.03-1.80 (m，3H), 1.76-1.51 (m, 2H)。 實例12與13 : (7Μ，9/Μ13ι5)-1ΐ3-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[«,〇】環庚烯-3-甲睃 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（73Λ，9<5，113/〇-11η-苯甲基-9_乙基-9-羥基-6,7,73,8,9,10，11，113-八氫-5孖-二苯并[〇,£?] 163013.doc •129- 201247610 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（23，苯甲基， R3=乙基）與（735,95,1135)-113-苯甲基-9-乙基-9-羥基· 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[«，〇】環庚稀_3-甲睃 (2-甲基-吡啶-3-基）-酿胺；混有（7ai?，9i?，lla及)_lla_苯甲 基-9·乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11,113-八氫_5丑-二苯并 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（24，R2=苯甲 基，R3=乙基）
將溴化乙基鎂（3 M Et20溶液，1.10 mL，3.31 mmol)冷 卻至約0°C且逐滴添加（7a<S，lla*S)-lla-苯甲基_9-側氧基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫-5//-二苯并4/]環庚烯_3-甲酸（2_ 甲基比咳-3 -基）-醢胺混有（7a/?，11 ai?)-11 a-苯曱基_9_側氧 基-6,7,7&,8,9，10，11，11〇;-八氮-5//-二苯并[〇[,<?]環庚稀_3_甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（22，R2=苯甲基）（145 mg ’ 0.331 mmol)於THF(6 mL)中之漿料。在約〇。匚下搜拌反應 物約30分鐘，接著藉由添加10% AcOH水溶液（1〇 mL)浮 滅。在減壓下濃縮反應物，接著用EtOAc(2x25 mL)萃取。 經Na〗S〇4乾燥合併之有機物’過渡且在減壓下濃縮。經石夕 膠（40 g)使用含80%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。分別分離兩種產物。在減壓下濃縮各者，接著使其自 MeCN及水中沈澱。藉由過濾收集產物且在真空下乾燥， 163013.doc •130· 201247610 得到呈白色固體狀之苯f差-9-乙差-ί?- 羥基-6,7,7〜8,9，10>11,11£1-八氫-51{-二苯并1^,(：]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3·基）·醯胺；混有（7aR,9S,llaR)-Ua-笨 甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7£1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-二苯并 [a，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺{l/h，气 基 ’ R3=乙基）（58 mg，37%)，LC/MS，方法 2，Rt=2.33 分 鐘 ’ MS m/z 469 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.92 (s, 1Η), 8.31 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.79 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, y=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, /=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.00 (m, 3H), 6.80 (d, /=8.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, /=6.4, 2.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.56 (d, *7=12.9 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.07-2.98 (m, 1H), 2.64-2.56 (d, 1H), 2.49-2.40 (m, 5H), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.68-1.23 (m, 4H), 1.20-1.02 (m, 4H), 0.71 (t, «7=7.4，3H);及呈白色固體狀之乂 "a幻f差-9-乙基-9-羥基-6, 7, 7a, 8,9,10,11,11 a-八氫-5H-二苯并[a, c] 環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醢胺；混有 (7aR, 9R, llaR)-lla-^： fS-9-^S -9- M S-6,7,7 a, 8,9,10,11,11a-八氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-酿 蜃(24，R2=苯甲基，R3=乙基）(22 mg，14%)，LC/MS，方 法2，Rt=2.55分鐘，MS m/z 469 (M+H)+。'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.95 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.84- 7.80 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.30- 7.24 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.90-6.77 (m, 1H), 6.62- 1630l3.doc -131 - 201247610 6.53 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 1H), 3.07-2.93 (m, 1H), 2.59 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.47-2.33 (m, 4H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.72-1.39 (m, 7H), 1.32-1.27 (m, 2H), 0.84-0.77 (m，3H)。 實例l4與15 :對掌性純化（7仏，9及，iias)-iia_苯甲基-9-乙 基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5孖-二苯并[<1,4環庚 烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶·3·基）-醯胺；混有（7a/?，9S，llai〇-113-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，118-八氫-5孖-二苯并環庚烯-3-甲酸（2-甲基-咕啶-3-基）·醢胺（23， R2=苯曱基，R3=乙基） 藉由對掌性製備型層析（等度30% A)分離對映異構體。 移動相A為EtOH(200標準強度），移動相b為添加有0.12% DEA之HPLC級庚烷。用於層析之管柱為Daicel IA， 20x250 mm 管柱（5 μιη粒子），首先得到（7aiS，从 苯甲基-9-乙基-9-羥基-6, 7, 7a, 8,9,10,11,1 la-八氫-5Η-二苯 并[a，c]環庚烯·3·甲酸（2-甲基-吡啶_3-基）_醯胺、 (TaMAllaS) ’ R2=笨甲基，釔3=乙基），且其次得到 (7aR,9S,llaR)-lla- M f S-9- £ -9- m S-6, 7, 70,8,9,10,11,11a- 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯_3•甲酸（2_甲基·吡啶_3_基）_酿 蜃(23 ’汉2=苯甲基，r3=乙基）。單個異構體 之NMR及LC/MS資料基本上與外消旋混合物相同。 163013.doc -132- 201247610 流程5
實例 16 : (73*5,9·5,1ΐ35)-1ΐ3·苯甲基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5付-二苯并環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基 >-醢 胺；混有（73及，9/?,113/?)-113-苯甲基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5好-二苯并[ii,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢
胺（26，R2=苯甲基） 〇
/ \ r·^“"·OH
用硼虱化鈉（10.4 11^，0.274 111111〇1)處理（7315，11丑(5)-11&- 苯甲基-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并 [a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基·吡啶-3-基）-醯胺混有 (7a/Ula/?)-lla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll,lla-八 氫-5//-二笨并[cz,c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基·吡啶-3-基）-醯胺 (22，R2=苯甲基）（100 mg，0.228 mmol)於 EtOH(2 mL)中之 懸浮液且在室溫下檀拌反應物約4小時。在減壓下濃縮反 應物且用水（2 mL)濕磨殘餘物，過濾且經矽膠（丨2 g)使用 含80%至100% EtOAc之庚烷純化《合併產物溶離份且在減 壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeCN(5 mL)中且產物沈殿。 滤出產物且在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之 163013.doc -133· 201247610 (7aS，9S，llaS)-lla-苯甲基·9·羥基-6,7,7^8,9,10,11,11^ 八 氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 ^ ^ (7aR,9R,llaR)-lla- f S-9-M S-6,7,7a,8,9,10,11,11a- 八氫-51{-二苯并[a，c]環庚稀-3· γ酸（2-甲基-吡啶-3-基）-酿 嚴（26，R2=苯甲基）（56 mg，56%)，LC/MS，方法 1， Rt=2.55 分鐘，MS m/z 441 (M+H)+。NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.95 (s, 1H), 8.33 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, /=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.82 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.59 (d, /=1.9 Hz, 2H), 4.40 (d, 7=4.7 Hz, 1H), 3.62-3.52 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.54 (d, 7=13.0 Hz, 1H)5 2.47-2.37 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.63-1.22 (m，4H)，1.14-1.01 (m，1H)。 實例 17 : (7a*S,9/?，lla»SHla-苯甲基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5好-二苯并[fl,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有（73兄915，113/?)-113-苯甲基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5£Γ-二苯并環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢 胺（27，R2=苯甲基）
用三苯基膦（71·8 mg，0.274 mmol)處理粗（TaSJ&llaS)- 163013.doc •134· 201247610 11压-苯甲基-9-羥基_6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二笨并 [a，c]環庚稀·3-甲酸（2-曱基-n比啶_3_基）-醯胺混有 (7a/i，9e，llai?)-lla-苯曱基-9_ 羥基·6,7,7&，8,9，1〇，1111α_Α 氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3·曱酸（2·甲基_吡啶_3_基）_醯胺 (26 ’ R2=笨曱基）（i〇0 mg，〇 228 mmol)於THF(0.50 mL)中 之溶液。逐滴添加DBAD(0.063 g，0.27 mmol)及4-硝基-笨 甲酸（0.028 mL，0.274 mmol)於 THF(0.50 mL)中之溶液。 在室溫下攪拌混合物約18小時。用2 N NaOH水溶液（0.50 mL)處理中間物酯且在室溫下攪拌混合物約2小時。濃縮混 合物以移除THF且將產物萃取物至EtOAc(2xlO mL)中。經 矽膠（12 g)使用含80%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯度純化殘 餘物。合併產物溶離份且濃縮。使產物自MeCN及水中沈 澱，接著藉由過濾收集且在減壓下乾燥，得到呈白色固體 反 t(7aS,9R,llaS)-lla-苯甲基冬羥基-6,7,7a,8,9，10，ll，lla-/\ 氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有(7aR，9S，llaR)-lla-苯甲基_9_羥基_6,7,7a，8,9，1Q，11，lla_ 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-Hb啶-3-基）-醢 1(27 ’ R2=苯甲基）（18 mg，18%)。LC/MS，方法 2，Rt= 2.13分鐘，MSm/z441(M+H)+。1HNMR(400 MHz， DMSO-^6) δ 9.93 (s, 1H), 8.33 (d, /=4.5 Hz, 1H), 7.83-7.70 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.27 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.66-6.52 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.55 (d, J=\2.9 Hz, 1H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.10-2.87 (m, 1H), 2.64 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 163013.doc •135- 201247610 4H), 1.92-1.71 (m, 3H), 1.66-1.48 (m, 5H), 1.43-1.19 (m, 2H)。 流程6
29=(R=Me) 29=(R=Et) 製備2 :(仏)化合物28(R2=苯甲基）
將NaH(0.073 g，1.82 mmol)於礦物油中之60%分散液溶 解於無水DMSO-c?6(5.0 mL)中且在約60。(3下加熱混合物約 30分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著添加THF(5 mL)且將 反應混合物冷卻至約-20°C。向混合物中添加磁化三甲基 氧化疏（0.410 g，1.82 mmol)及（7aS，lla*S)-lla-苯甲基-9-侧 氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//~二苯并[£7,£?]環庚稀-3- 曱酸（2-曱基比啶-3-基）-醯胺混有（7aiUla/?)-iia_苯甲基_ 9-侧氧基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并|>,6；]環庚 稀-3 -甲酸（2-曱基-n比咬-3-基）-醯胺（22 ’ R2=苯曱基）(〇 4〇〇 g，0.912 mmol)於THF(2 mL)中之懸浮液，且在室溫下授 163013.doc -136- 201247610 拌反應物約18小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（5〇 mL)，且 用EtOAc(2x25 mL)萃取混合物。合併有機萃取物且用飽和 NaCbJc’谷液（25 mL)洗務，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。經矽膠（12 g)使用含40%至1〇〇% EtOAc之庚垸的 梯度純化殘餘物。合併產物溶離份，在減壓下濃縮且在真 空下乾燥’得到呈白色固體狀之（+/_)化合物28(R2=苯甲 基）（0.371 g，81%)，LC/MS，方法2，Rt=2.46 分鐘，MS m/z 453 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.00 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.15-7.01 (m, 3H), 6.96 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 3.73 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.66 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.53 (s, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.87-1.63 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 1H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.94-0.77 (m, 1H)。 實例18 : (7aS，9i?,llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9·甲氧基甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并【<1^]環庚烯-3-甲酸 (2-甲基·吡啶_3_基）-醯胺；混有（7a/J，9S，llai〇-lla-苯甲基-9·羥基-9-甲氧基甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯 并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（29 ’ R=曱 基，R2=苯甲基） 163013.doc •137· 201247610
用甲醇鈉（0.027 g，0.50 mmol)處理（+/-)化合物28(R2=苯 曱基）（0.108 g’ 0.239 mmol)於 MeOH(5.0 mL)中之溶液且 在約60°C下攪拌反應物約18小時。冷卻反應物且在減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(30 mL)中且用水（1x25 mL) 洗滌。經NaaSO4乾燥有機層，過濾且濃縮。經矽膠（4 g)使 用含70°/。至100% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物》合併產 物溶離份，濃縮且在真空下乾燥’得到呈白色泡沫狀之 (TaSJRMaSj-lla-苯f基-9-羥基-9-甲氧基甲基· 6>7,7(1,8,9，10，11，11〇1-八氫-51{-二苯并[€1，<:]環庚烤-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR，9S，llaR)-lla-苯甲基_ 9-M 基-9-甲氧基甲基 _6,7,7(1，8,9，10，11，'11€1-八氫-51{-二笨并 [a,c]環庚烯-3- f酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺巧 基 ’ R2=苯曱基）（49 mg，42%)，LC/MS，方法 2，Rt=2.2l 分鐘，MS m/z 485 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9.95 (s，1H)，8.33 (dd，·7=4.7, 1·6 Hz，1H)，7.81 (d，《/=1.9 Hz, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.56 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.57 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.06-3.〇〇 (m, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.60 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 5H), 1.96-1.70 (m, 3H), 1.71-1.44 (m, 3H), 1.45-1.20 163013.doc -138- 201247610 (m，2H)，1.12-1.06 (m，1H)。 流程7
實例 19 : (9i?，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-曱基_6,7,9，1〇，n，Ua_ 六氫-5i?~—苯并[fl，c】環庚稀-3-甲酸（2-甲基_吼咬_3·基）_酿 胺；混有（Alla/O-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基_6,7,9，1〇，u,lla. 六氫-5丑-二苯并[fl，c】環庚稀-3-甲酸（2-甲基_吼咬_3_基）_酿 胺（33，R2=苯曱基，R3=曱基） 步驟1 .二敗甲烧續酸11&-苯甲基_9_側氧基_ 6,7,9，10，ll，lla-六氫-5//·二苯并[<3,c]環庚稀 _3_基醋（3〇)
用iV-苯基雙（三氟曱烧確醯亞胺）（0.268 g，0.75 mmol)及 DIEA(0.262 mL’ 1.50 mmol)處理 lib-苯甲基 _9-經基_ 1，2,5,6,7，1115-六氫-二苯并[<3，£；]環庚燁-3-酮（6，尺2=苯甲 基）(0.239 g，0.751 mmol)於DCM(5 mL)中之漿料且在室溫 下搜拌反應物約18小時。添加石夕膠（5.〇 g)且在真空下移除 163013.doc -139- 201247610 溶劑。經矽膠（25 g)使用含10%至30% EtOAc之庚烷的梯度 純化殘餘物。合併產物溶離份，濃縮且在真空下乾燥，得 势I %歡之三氟甲烷磺酸11α·苯甲基_9_側氧基_ 6,7,9,10,11,11a-六氫-5H_二苯并[a>c]環庚烯基酯， R2=苯曱基）（206 mg，61%)，LC/MS，方法 1，Rt=0.97 分 鐘，MS m/z 451 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMS0〇 δ 7.91 (d, 7=8.7 Hz, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, 7=2.5 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 2.96-2.83 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.35-2.21 (m, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H)，1.80-1.62 (m，2H)，1.56-1.42 (m，1H)。 步驟2 : 11a-苯曱基_9·側氧基·6,7,9，10，11，lla_六氫_5好_ 二苯并l>，c7環庚烯-3-甲酸甲酯（31，R2=苯曱基）
用 Xantphos(0.026 g，0.045 mmol)及參（苯亞甲基丙酮） 二鈀（0)(0.012 g，〇·〇ΐ3 mm〇l)處理三氟甲烷磺酸Ua苯曱 基-9-側氧基-6,7,9，10，ll，lla-六氫二苯并[flc]環庚稀_ 3-基醋（30, R2=笨曱基）(〇.2〇2 g，〇 448 mm〇1^DMF(i 5〇 mL)中之溶液且用氮氣流使混合物脫氣，接著抽真空。經 由氣球引入一氧化碳氛圍且接著添加TEA(〇 125 ， 0.897 mmol)及 MeOH((M09 mL，2 的醜〇1)。在約 i〇〇〇c 163013.doc •140· 201247610 下加熱混合物約18小時，接著冷卻且在減壓下濃縮。經矽 膝（25 g)使用含1〇%至40% m〇AC之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併產物溶離份，濃縮且在減壓下乾燥，得到呈非晶 形固體狀之"α-茗严差·9_溆輿差_乂7,9,川片扇·5丑_ 二茗#環及席-3-尹鑀f蓿（31，R2 =苯曱基）(〇.105 g， 65〇/〇) ’ LC/MS，方法 1，Rt=0.81 分鐘，MS m/z 361 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMS0〇 δ 7.94 (d，J=8.3
Hz, 1H), 7.86 (dd, /=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.39 (d, 7=13.6, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.77-2.62 (m5 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.12-2.01 (m，2H)，1.78-1.64 (m，2H), 1.47-1.34 (m, 1H)。 步驟3 : 1U_苯曱基·9_側氧基_6,7,9，1〇，1111&_六氫_5//· 二苯并b，C]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶_3•基）·醯胺（32， R2=苯曱基）
向lla_苯曱基-9-側氧基-6,7,9，10，11，1U_六氫_5丑·二苯并 [a,c]環庚烯_3_甲酸曱酯（μ，R2=苯曱基）〇〇2 mg，〇 283 mmol)於1，4-二噁烷（20 mL)中之溶液中添加於水（〇 5〇 mL) 中之單水合Li〇H(〇.〇59 g，1.41 mmol)且在約5〇。(：下攪拌 混合物約1小時。濃縮反應物，添加2 N HC1水溶液以將pH 163013.doc •141 - 201247610 值調節至約1且用DCM(2x5 mL)萃取中間物。經Na2S04乾 燥合併之萃取物，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 THF(3 mL)中，且添加2-曱基·吡啶-3-基胺（61.2 mg，0.566 mmol)、DIEA(0.049 mL，0.28 mmol)及 TFFH(74.7 mg， 0.283 mmol)。在室溫下攪拌混合物約15分鐘，接著在約 6〇°C下加熱約18小時。冷卻反應物且在減壓下濃縮。將殘 餘物溶解於DCM(5.0 mL)中且用飽和NaHC03水溶液（2x5 mL)洗滌。經NajO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。 經矽膠（12 g)使用含80%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯度純化 殘餘物。合併產物溶離份，濃縮且在真空下乾燥，得到 11a-苯甲基-9-侧氧基-6,7,9，10，ll，lla-六氫-5H-二笨并[a，c] 環庚稀-3-甲酸（2-曱基-v比咬-3-基）·酿胺， LC/MS ’ 方法 1，Rt=0,67分鐘，MS m/z 437 (M+H)+，其未 經進一步純化即用於下一步中。 步驟4 : (9足lla<S)-lla-苯甲基-9-羥基_9-曱基-6,7,9，10，ll，lla_ 六氫-5//-二苯并〇,c]環庚烯-3 -曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有（9<S，llai?)-lla-苯甲基-9-羥基_9•曱基-6,7,9，10，ll，lla- 六氩-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2_甲基_吡啶_3_基）醯 胺（33，R2=苯甲基，R3=曱基）
將3 Μ溴化曱基鎂（0.916 mL，2.75 mmol)之Et20溶液冷 163013.doc -142· 201247610 卻至約0C且逐滴添加lla-苯曱基_9_側氧基_ 6,7,9，1〇，11，1 la-六氫-5//-二苯并[〇〆]環庚稀_3_甲酸（2_甲 基-D 比咬-3-基）-酿胺（32 ’ R2=苯甲基）（120 mg，0.275 mmol) 於THF(5.0 mL)中之漿料。在約0°C下攪拌反應物約3〇分 鐘’接著藉由添加10% AcOH水溶液（15 mL)淬滅》在真空 下濃縮反應物’接著用DCM(2xl5 mL)萃取。經Na2S〇4乾 燥有機萃取物’過濾且濃縮。經梦膠（40 g)使用EtOAc作 為溶離劑純化殘餘物。合併產物溶離份，濃縮且在真空下 乾燥，得到茗f差-9-趂差_ρ· f基_ 6, 7,9,10,11，11 a-六氫-5H-二苯并[a, c]環庚婦-3-甲酸（2_ 甲 基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（9S，llaR)-lla-苯甲基_9·經基-9· 甲基-6,7,9，10,11，11€1-六氫-5}{-二苯并[(1，(：]環庚稀_3_曱酸 (2-严基咬-3-省趨嚴（33 ’ R2=苯甲基，r3=甲基）（1 〇 mg ’ 8%) ’ LC/MS ’ 方法 3 ’ Rt=2.11 分鐘，MS m/z 453 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 9.93 (s，1H)， 8.31 (dd, /=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H), 7.35 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, /=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.43 (d, /=13.2 Hz, 1H), 3.12 (d, /=13.2 Hz, 1H), 3.07-2.84 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 4H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.54-1.43 (m，1H)，1.06 (s，3H)。 163013.doc -143- 201247610 流程8
OH 4..，，“R3
實例 20 : (7aS，9i?，lla5)-lla-苯甲基-9-羥基-iV-(2-甲基吡 咬-3-基）-6-側氧基-9-(三氣甲基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla>^\> 氫-5丑-二苯并μ,ί/]氮呼-3-甲醯胺（36，R2=苯甲基’ R3 =三 氟曱基） 步驟1 : (4Μ，7/?，8&^-4ΐ3-苯曱基-7-羥基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-10-側氧基-7-(三氟甲基）-41)，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲醯胺（35，R2=苯曱基，R3 =三氟曱基）
ΟΗ 、CF3 向裝備有氮氣入口配接器之1〇〇 mL圓底燒瓶中饋入於 DCM(7 mL)中之（4Μ，7Λ，8α/〇·41)-苯甲基-7-羥基-#-(2_ 曱基 吡啶-3-基）-7-(三氟甲基）-41?，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲醯 胺（34，R2=苯甲基，r3=三氟甲基）（0.343 g，0.694 mmol ; 如WO 2008093236 A1中所述製備），得到棕褐色溶液。在 163013.doc • 144· 201247610 約-78°C下冷卻樣品且用約4 Psi臭氧氣體經約5分鐘處理， 且接著隨後以約1小時至1 8小時之週期性時間間隔用約4 psi臭氧處理容器約5分鐘’再歷時約30小時之時段。用莫 耳過量之PS-PPh處理樣品約4小時。添加Et〇Ac且經 Celite®墊過濾懸浮液。經由矽膠層析（用含〇%至10% MeOH之DCM的梯度溶離）純化濾液。合併含有產物之溶離 份且濃縮，得到呈固體狀之乂 7及，知幻-外-苯严差-7-連 基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-10-側氧基-7·(三氟甲基）· φ #,5,<5,7,&5义夕，川-八扇//-2-严癰蜃（35，112=苯曱基，1^ = 三氟甲基）（0.215 g ’ 61〇/〇)。LC/MS，方法 2，Rt=2.09 分 鐘，MS m/z 509 (M+H).。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.23 (s, 1H), 8.56 (d, /=2.1 Hz, 1H), 8.35 (dd, /=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, 7=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 3H), 6.69 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.76-2.61 (m, _ 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.06 (m, 4H), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 1H)。 步驟2 : (7&(5,9/?，1ΐ3·5)-11&-苯甲基-9-羥基-#-(2-曱基吡 啶-3-基）-6-側氧基-9-(三氟曱基）-6,7,7a，8,9,10，ll，lla”\ 氫·5开-二苯并[Μ]氮呼-3-曱醯胺（36，R2=苯甲基，R3 =三 氟曱基） 163013.doc •145· 201247610
向裝備有氮氣入口配接器之10 mL反應小瓶中饋入於 DCM(1.4 mL)中之 苯甲基-7-羥基-#-(2-甲 基。比啶-3-基）-10-側氧基—7-(三氟甲基）-41)，5,6,7,8,83,9，10- 八氫菲-2-曱醯胺（35，R2=苯甲基，R3=三氟甲基）（〇 〇7〇 g ’ 0.14 mmol)及 MsOH(0.089 mL，1.4 mmol)，得到無色 懸浮液。一次性添加卷氮化鈉（〇·〇 1 8 g，0.28 mmol)。在室 溫下攪拌所得溶液約5小時。將反應混合物分配於DCM(20 mL)與H2O(20 mL)之間。用飽和NaHC03水溶液（2x20 mL)、H20(1〇 mL)及飽和NaCl水溶液（10 mL)洗滌有機相》 經MgS04乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到固體。 經由矽膠層析（用含5%至10% MeOH之DCM溶離）純化樣 品。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈固體 氣之（7aS,9R,llaS)-lla-苯曱基-9-羥基-N-(2-甲基吡啶4-基）-6-侧氧基-9-(三氟甲基）-6,7,7a，8,9,10,11,1 la-八 M-5H-二茗扇乎-3-严蘼蜃（36，R2=苯甲基，R3=三氟甲 基）（0.033 g，44%)。LC/MS，方法 2，Rt=l_72 分鐘，MS m/z 524 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.12 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.34 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.51 (dd, 7=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 3H), 7.03 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.04-5.99 (m, 1H), 2.92 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 2.87- 163013.doc •146· 201247610 2.77 (m, 1H), 2.68-2.64 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 1H)，2.19-2.02 (m, 1H)，1.93-1.71 (m，6H)。 流程9
實例21與22 : paAllaa-lla-苯甲基-9-羥基甲基吡 啶-3-基）-6-側氧基-9-(三氟甲基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八 氫-5开-二苯并氮呼-3-曱醯胺（43，R2=苯甲基，R3 =三 氟甲基）與MaAllba-llb-苯甲基-3-羥基-iV-(2-甲基"比啶-3-基）-7·側氧基-3-(三氟甲基）-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1开-二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺（44，R2 =苯曱基，R3 =三氟甲基） 步驟 1 : (4al51，10a，<S)_4a，-苯曱基-3，，4，，4a，，9’，10，，10a’-A 163013.doc •147· 201247610 氮1开螺[[1,3]二氧雜環戊烷j，2,菲]·7,甲酸甲酯（38， R2=笨甲基）
向（*S>4a’-苯甲基 _3i，4，，4a，，9，_ 四氫 螺[[u]二氧雜環 戊烧_2,2’-菲]_7，-甲酸甲酯（37，R2=苯甲基）(60.5 g，155 mmol ;如W〇 2〇〇8〇93236幻中所述製備）及曱苯（4〇〇 mL)(經分子篩乾燥）之溶液中添加2〇%氫氧化鈀/碳（1〇 9 g) ’用丙綱（2x20 mL)洗滌，接著用曱苯（2x20 mL)洗滌， 且接著以漿料形式添加於曱苯（2〇 mL)中。在高壓釜中於 約50 C下將混合物於氫氣（6〇 psi)下置放約2〇小時。將混合 物冷卻至室溫，將氫氣抽空，且接著藉助於曱苯經Celite® 過渡混合物。在減壓下移除揮發物，得到35.3 g反式異構 體與順式異構體之62:3 8混合物（基於分析型HPLC)。經由 製備型對掌性HPLC，使用Daicel® IA管柱（20x250 mm)且 以含15%庚烷（0.12% DEA改質劑）之異丙醇等度溶離來純 化粗物質。合併含有順式異構體之溶離份且濃縮，得到呈 氫-1旧-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,21-菲]-7’-甲酸甲酯(^尨， r2=苯甲基）（11.1 g，18%)。LC/MS，方法 2，Rt=3.01分 鐘 ’ MS m/z 393 (M+H)+。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.80 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, 7=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.07- 163013.doc -148- 201247610 7.20 (m, 3H), 6.75-6.79 (m, 3H), 3.90-3.70 (m, 7H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.76 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.35-2.49 (m, 2H), 2.19-2.08 (m，1H)，1.82-1.50 (m, 5H), 1.35-1.22 (m, 1H)。 步驟2 : (4135^835^)-413-苯甲基-7-側氧基-4b，5,6,7,8,8a，9，10_ 八氫菲-2-甲酸曱酯（39，R2=苯曱基）
向裝備有氮氣入口配接器之500 mL圓底燒瓶中饋入於 DCM(151 mL)中之（4a’1S，10a^S)4a，-苯曱基-3,，4,，4a，，9，，10'，l0a,- 六氫-l，/ί-螺[[l，3]二氧雜環戊烷-2,2，-菲]-7，-甲酸甲醋（38, R2=苯曱基）（11.9 g，30.2 mmol)、水（27.2 mL ’ 1.51 mol)
及Tfa(11.6 mL ’ 151 mmol)，得到無色溶液。在室溫下揽 拌所得溶液約2天。濃縮反應混合物且經由矽膠層析（用含 50/〇至50% EtOAc之庚烷溶離）純化。合併含有產物之溶離 份且在減壓下濃縮’得到呈油狀之表产j_7_ 侧氧基-41>，5,6,7,8,8(1，9,10-八氫菲-2-甲酸甲酯{^、<1=*本 甲基）（10.4 g，99%) » LC/MS ’ 方法 1，Rt=〇.79 分鐘，MS m/z 366 (M+NH4)、1HNMR(400 MHz，DMSO-c/6)S7.76- 7.69 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 3H), 6.95- 6.89 (m, 2H)，3.83 (s，3H)，3.10 (s，2H)，2.91-2.68 (m，2H), 2.46-2.24 (m，3H)，2.22-1.87 (m，5H), 1.61-1.50 (m，1H) 0 步驟3 : 苯曱基-7-羥基-7-(三氟甲基）_ 46,5,6,7,8,83,9，10-八氫菲-2-曱酸甲酯（40，112=笨曱基， I630l3.doc -149· 201247610 R3=三IL曱基）
向裝備有氮氣入口配接器及溫度計之250 mL圓底燒瓶中 饋入於THF(26.5 mL)中之（4Μ，8&5)-415-苯曱基-7-側氧基_ 4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲 _2_ 甲酸曱酯（39，R2=苯甲 基）（2.77 g，7.95 mmol)及三曱基-三氟曱基_矽烷（2 48 mL，15.9 mmol)，得到無色溶液。在約_2(rc (内部溫度）下 冷卻反應混合物約3 0分鐘。經約1 〇分鐘逐滴添加Tbaf (2.39 mL，2.39 mmol)，同時維持内部溫度在約_22〇c至 _ 1 8 °C範圍内。使反應混合物經約2小時緩慢升溫至室溫。 濃縮溶液’得到油狀物，將其置於矽膠上且經由矽膠層析 (用含10% EtOAc之庚烷溶離）純化。合併含有所需產物之 溶離份且濃縮，得到呈白色固體狀之表产基· 7-經基-7-(三氟甲基）-41>，5,6,7,8,8€1,9，10-八氫菲-2-甲酸甲 鎊（40，112=苯曱基，113=三氟曱基）(2.40§,72〇/。）。1^/ MS ’ 方法2，Rt=2.80分鐘，MS m/z 436 (Μ+ΝΗ4)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.82 (dd，*/=8.3，1.9 Hz, 1Η)， 7.73 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, y=8.3 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.71 (t, 7=1.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.07 (bs, 2H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.65-2.53 (m, 1H), 2.22-2.04 (m, 3H), 2.04-1.78 (m，4H), 1.70 (s, 1H)，1.66-1.57 (m，2H)。 步驟4 : (4Μ，8&<5)·413-苯曱基-7-羥基-#-(2-曱基吡咬_3- 163013.doc •150· 201247610 基）-7-(三氟曱基）-41>，5,6,7,8,83,9,10-八氫菲-2-曱醯胺（41， R2=苯甲基，R3 =三氟曱基）
向裝備有裝配有氮氣入口針之隔片蓋的50 mL圓底燒瓶 中饋入於甲苯（14.3 mL)中之2-曱基吡啶-3-胺（0.465 g， 4.30 mmol)及苯曱基·7·羥基-7-(三氟甲基）-4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（40，R2=苯曱基， R3 =三氟甲基）（1.20 g，2.87 mmol)，得到無色溶液。經由 注射器緩慢添加LiHMDS(8.60 mL，8.60 mmol)(l M THF溶 液）。在室溫下攪拌所得懸浮液約2小時，且接著用過量水 處理（緩慢添加）。用EtOAc萃取混合物且分離有機相且用 水、飽和NaCl水溶液洗滌，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。經由矽膠層析（用含2%至5% MeOH之EtOAc溶離） 純化所得樣品。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下濃 縮’得到呈固體狀之幻-46-茗f差-7-趂差f 基吡啶-3-基）-7-(三氟甲基）-朴，56,7,8,8(2,9，1〇-八氫菲_2-甲 鱷蜃（41 ’ R2=苯曱基，尺3=三氟甲基）〇 27 g，9〇%)。 LC/MS ’ 方法2，Rt=2.41 分鐘，MS m/z 495 (M+H)+ » NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 9.97 (s, 1H), 8.33 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, 7=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.73 (del, /=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, ./=8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.86- 163013.doc -151 - 201247610 6·80 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.15 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.04 (d, 7=13 9 Hz, 1H), 2.79-2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.17-78 (m，7H)，1.62-1.49 (m，2H)。 步驟5 : (4Μ，8&/?)-4ϊ·-苯甲基-7-羥基-iV-(2·甲基吡啶-3-基）-10-側氧基-7-(三氟曱基）-41)，5,6,7,8,83,9，10-八氫菲-2-曱醯胺（42，R2=苯甲基，R3 =三氟甲基）
向裝備有裝配有吸液管配接器之隔片蓋的250 mL圓底燒 瓶中饋入於 DCM(15.9 mL)及 MeOH(1.7 mL)中之 ybASaS)-4b-苯甲基·7-羥基-#-(2-甲基。比啶-3-基）-7-(三氟甲基）-41)，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲醯胺（41，112=苯曱基，1^ = 三氟曱基）（0.875 g ’ 1.77 mmol) ’得到無色溶液。在約 -78°C下冷卻反應混合物約1 5分鐘。使臭氧以約4 pSi之速 率連續鼓泡通過樣品約5小時。蓋上反應物且使其經約1 8 小時緩慢升溫至室溫。用莫耳過量之pS_pph3處理樣品約2 小時。過濾所得懸浮液且將其置於矽膠上》經由矽膠層析 (用含00/。至10。/。MeOH之EtOAc溶離）純化樣品。合併含有 所需產物以及起始物質之所有溶離份且濃縮，得到固體 (680 mg)。將此殘餘物溶解於DCM(15.9 mL)及MeOH(1.7 mL)中，得到無色溶液。以約1小時至18小時之週期性時間 間隔使臭氧氣體以約4 pSi之速率鼓泡通過樣品約5分鐘， 再歷時60小時。用莫耳過量iPS_pph3處理樣品約2小時。 I63013.doc -152- 201247610 過遽所得懸浮液且濃縮。經由逆相層析純化所得樣品，得 到馥狀之（4bS，8aR)-4b-苯甲基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基侧氧基_7_(三氟甲基）_41)，5,6,7)8,812,9，10_八氫菲_ f麟蜃（42，R2=苯曱基，R3=三氟甲基）（0.133 g， 15%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.14 分鐘，MS m/z 509 (M+H)+。士 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.28 (s，1H)， 8-56 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 2H), 8.20 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, 7=7.9, 1.7 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, iH), 7.32-7.19 (m, 4H), 6.99-6.93 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 3.16 (d, /=13.6 Hz, 1H), 3.02 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2-71-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.11-1.97 (m，1H), 1.85-1.72 (m, 1H)，1.40-1.28 (m，1H)。 步驟6 : (7a/?，lla5>lla_苯曱基-9-羥基-ΛΓ-(2-曱基吡啶-3-基）-6-側氧基-9-(三氟甲基）-6,7,7a，8,9,10，ll，lla-八氫-5i/-二笨并[6,内氮呼·3-甲醯胺（43，R2=笨曱基，R3=三氟甲基） 與（4&5<，11135()-1113_苯甲基-3-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-7-側氧基-3_(三氟曱基）_2,3,4,4&，5,6,7,1113-八氫-1//-二苯并 [c,e]氮呼-9-甲醯胺（44，R2=苯曱基，R3 =三氟曱基）
向裝備有氮氣入口配接器之10 mL反應小瓶中饋入於 DCM(1.3 mL)中之苯甲基-7-經基-#-(2-曱基 0比咬-3 -基）-10-側氧基- 7-(三氣甲基）-4b，5,6,7,8,8a,9，l〇 -八 163013.doc -153 - 201247610 氫菲-2-甲醯胺（42 ’ R2=苯甲基，R3=三氟甲基）(0.065 g， 〇·128 mmo1)及疊氮化鈉（0.017 g，0.26 mmol)，得到懸浮 液。次性添加MsOH( 0.017 mL，0.26 mmol)。在室溫下 授拌所得溶液約1小時且一次性添加MsOH(0.066 mL，1.0 mmol)。在室溫下授拌所得溶液約18小時。將反應混合物 分配於DCM與水之間。用飽和NaHC03水溶液（2x50 mL)、 水（50 mL)及飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機相。經 MgS〇4乾燥有機相，過濾且在減壓下濃縮，得到樣品，藉 由逆相層析純化’得到呈首先溶離之樣品形式之 (4aS,llbS)-llb-M f S-3-m M-N-(2- f S °tb 氧基-3-(三氟甲基）-2,3，4,4a, 5,6,7, lib-八氫-1H-二苯并[c，e] 扇-P- f潑蜃（43，R2=苯曱基，R3 =三氟曱基）(0.0066 g， 10%)’及呈其次溶離之樣品形式之i 7 - 7 7 a -表产基_ 9-經基-N-(2-甲基。比咬-3-基）-6-侧氧基-9-(三氟甲基）_ 6,7,7a，8,9,10,ll，lia-八氫-5H·二苯并[b，d]氮呼-3-甲醢胺 (44，R2=苯曱基，R3 =三氟曱基）(〇.〇i25 g，180/。）。（43， R2=苯甲基，R3=三氟甲基）之資料：LC/MS，方法2，Rt= 1.90分鐘’ MS m/z 524 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.04 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.63-6.57 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 3.37 (d, 7=13.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.40-1.97 (m, 6H), 1.89 (s, 1H), 163013.doc •154· 201247610 1.77-1.67 (m，1H)，1.57-145 (m，1H)。（44，R2=苯甲基’ R 一二氟1甲基）之資料：LC/MS，方法2，Rt=1.84分鐘，無 母離子 ° NMR (4〇〇 MHz，DMSO〇 δ 10.20 (s，1H)， 8.50-8.48 (m, 1H), 8.37-8.28 (m, 2H), 7.93 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.67-6.60 (m, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.13-1.97 (m，3H), 1.90-1.74 (m, 4H)。 流程10
實例23 : (7a*S，9及，llaS)-lla-笨甲基-9-乙基-9-羥基-5-側氧 基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氩-5好-二苯并[(|/]環庚烯-3-甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有苯甲 基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基·6,7,7a，8,9,10,ll，lla-八氫-5好-二苯并[α,ίr]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基^醮胺（45, R2=苯曱基，R3=乙基）
用水（1.0 mL)處理（7&<5,9尺，11 aS1) - 11a-苯甲基-9·乙基-9-經 163013.doc •155- 201247610 基-6,7,7a，8，9,10,11,1 la-八氫-5//-二苯并 J>,c]環庚稀·3 甲 酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺混有（73及，98，113/?)-11&_苯甲基· 9-乙基-9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并|>/]環 庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（23，R2=苯甲基且r、 乙基）（180 mg，0.384 mmol)、過錳酸鉀（0.304 mg，1 92 mmol)及五水合硫酸銅（11)(480 mg，1.92 mmol)於 DCM(8.5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物約3〇分鐘且接著用 DCM(15 mL)稀釋且用飽和NaHC03水溶液（15 mL)處理。 分離各層且用DCM(2xl5 mL)萃取水相。經Bi〇tage Isolute® SPE相分離器過濾合併之有機相且在減壓下濃 縮。經矽膠管柱（25 g)(用含〇%至100% EtOAc之DCM的梯 度溶離）對殘餘物進行層析。收集且濃縮適當溶離份，得 到透明膜狀物’向其中添加Et20(5 mL)。濃縮，得到白色 風散（7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基-^ΊαβΑίΟ,ΙΙ,ΙΙα·八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR，9S,llaR)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基-6,7,7a, 8,9,10,11，11a-八氫-5H-二 苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺 苯甲基 ’ R3=乙基）(0.047 g ’ 25%)，LC/MS，方法 2， Rt=1.97分鐘 ’ MS m/z 483 (M+H)+，咕 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 10.13 (s, 1H), 8.34 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7-96 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, 7=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.11-7-〇3 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.5 Hz, 163013.doc -156- 201247610 2H), 4.04 (s, 1H), 3.04-2.89 (m, 2H), 2.74-2.56 (m, 3H), 2.45-2.41 (m, 5H), 1.78-1.64 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.44-1.18 (m，6H), 0.75 (t，·7=7·4, 3H)。 實例 24 與 25 : 苯甲基·9-乙基-9-羥基-5- 侧氧基-6,7,73,8,9，10，11,113-八氫-5丑-二苯并[«,^1環庚稀-3-甲睃（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺（45，R2=苯甲基’ r3=乙 基）與（7a/?，9<S，lla/〇-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氩-5丑-二苯并[«,^]環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（45，R2=苯甲基，R3=乙基） 藉由對掌性製備型層析方法5分離對映異構體，首先得 M (7aS，9R,llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-5-側氧基-6’7,7a，8,9，10，ll,lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 Γ2- f 羞-呦啶-3-差厂潑脣（45 7ίΐ5·，9/?，1ΐ3·?，R2=苯曱基， R3=乙基）（實例24)且其次得到（7α凡茗f差冬 乙基-9-羥基-5-侧氧基-6,7,7(1，8,9，10，11,11。八氫-51{-二苯 并[a,c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基·吡啶基）_醯胺〈a 7a/?，9*S，lla及，R2=苯甲基，r3=乙基）（實例 25)。 實例 26 與 27 : (7a/?，95，llaiy)-9-乙基-9-羥基-lla·丙基 _ 6,7,73,8,9，1〇，11，113-八氫_5好_二苯并[以]環庚烯3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3•基）_醢胺；混有（73459及,113及)9_乙基_9_羥 基-113-丙基-6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氩_5好_二苯并【^】環 庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶_3_基）_醢胺（23，R2=丙基，汉3= 乙基）與（7ai?，9/Ula5)-9-乙基·9·羥基-Ua丙基 6,7,7£|，8,9，1〇，11，113_八氫_5//_二苯并【^】環庚烯^甲酸 163013.doc •157- 201247610 (2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺；混有（735,95,113及)-9-乙基-9-羥 基-11a-丙基·6,7,73,8,9，1〇，11,118-八氩-5好-二苯并【<|,£；】環 庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（24，R2=丙基，R3 = 乙基） 步驟1 : 5-烯丙基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-6-酮（4，R2=烯丙基）
用吡咯啶（13.0 mL，158 mmol)處理2-甲氧基-8,9-二氩· 5开_ 苯并[7]輪締-6(7/!/·)-酮（3)(15.0 g，79 mmol)於甲苯（300 mL)中之溶液且在回流下加熱混合物約1小時，藉助於迪 恩-斯達克分離器移除水。再添加吡咯啉（6.5 mL，79 mmol)且再使反應物回流約1小時。冷卻反應物，在減壓下 濃縮且接著再溶解於1，4-二噁烷（300 mL)中且添加烯丙基 漠（15.0 mL，173 mmol)。在約70。(：下加熱混合物約18小 時。再添加烯丙基溴（15.0 mL，173 mmol)且繼續反應約24 小時。冷卻反應物且濃縮。將殘餘物溶解於1〇% M_二噁 烷水溶液（300 mL)中且在室溫下攪拌約！小時。用水（3〇〇 mL)稀釋混合物且用DCM(2x300 mL)萃取。用飽和NaCl水 溶液（100 mL)洗滌合併之萃取物，用Na2S〇4乾燥，過濾且 在減壓下濃縮。經矽膠（330 g)使用含5%至15。/。£tOAc之庚 烷的梯度純化粗物質。合併含有產物之溶離份且在減壓下 濃縮，得到油狀物，其在靜置時凝固，得到5摩丙差_2严 163013.doc •158· 201247610 真差-5,7,戈9-四肩-茗#環身摩j鍔（4，R2=烯丙基）（i3 3 g，73。/〇 ’ LC/MS，方法 i，Rt=1 45分鐘，⑽ _ 231 (M+H)+ ’ NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.02 (d，>8.1
Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.80-5.66 (m, 1H), 5.10-4.91 (m，2H)，4.10-4.00 (m，1H)，3 7〇 (s，3H)，3 l2 3 〇〇 ㈤ 1H), 2.84-2.62 (m, 3H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.69-1.55 (m，1H)。 步驟2 : 2-曱氧基-5-丙基_5 7 8 9·四氣苯并環庚稀·6嗣 (4，R2=丙基）
將5-稀丙基_2·曱氧基_8,9_二氫_s//_苯并m輪稀_6(聊 酮（4, R2=烯丙基）（1.00 g，4 34 mm〇1)於曱苯（2〇社）中之 含有20% Pd(〇H)2/碳（0.09 ! g)之溶液抽真空且添加氮氣（約 60 psi)。振盪反應物約2小時，接著經幻過濾。 在真空下濃縮濾液，得到呈澄清油狀之2严輿忐_丙差_ 5,7，<§,9-四扇_茗#環身#_(5_鍔（4，]^=丙基）（962 叫， 95〇/〇 ’ LC/MS，方法 4 ’ Rt=1 74 分鐘，MS _ 加 (M+H)+ > ^ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7.05-7.00 (m, 1Η), 6.77-6.71 (m, 2H), 3.92-3.84 (m, 1H)S 3.70 (s, 3H), 3.09-2.97 (m} 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.71-1.50 (m, 2H), 1·27·1·14 (m，2H)，〇·87 (t，J=7_3 Hz，3H)。 163013.doc •159· 201247610 2,5,6,7，llb-六氫-二苯并 步驟3 : 9-甲氧基-llb_丙基 [a,c]環庚稀-3-_(5，R2=丙基）
以類似於製備lib-苯甲基·9_甲氧基·1，2 5 6,7，1113_六氫 苯曱基）之方式，用2-甲氧 二苯并[a，c]環庚稀_3-_(5，R2 基-5·丙基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚稀_6_酮（4，R、丙基）替代 5-苯曱基-2·曱氧基_8,9_二氫_5扒苯并[7]輪烯_6(7丹)_酮 (4，R2=苯甲基）來製備9-甲氧基-lib-丙基-l，2,5,6,7，llb-六 氫-二苯并[a，c]環庚烯·3·酮（5，R2=丙基），得到呈灰白色 固體狀之p- f歲差卜丙差_人2,5(5,7力6_片扇-二茗# 環肩摩-3·鍔（s，R2=丙基）（53%)。LC/Ms，方法4，
Rt=1.73分鐘，MS m/z 285 (M+H)+，4 NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 7.23 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.77 (dd, 7=12.1, 6.6 Hz, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 3H), 1.33-1.20 (m, 1H), 1.11-0.98 (m, 1H), 0.86 (m, 3H) 〇 步驟4 : 9-羥基-lib-丙基-1，2,5,6,7，111)-六氫-二苯并[义〇] 環庚烯-3-酮（6，R2=丙基） 163013.doc • 160 · 201247610
l，2,5,6,7，llb-六氫-二苯并[a,c]環庚烯-3-酮（5，R2=丙 基）（620 mg，2.18 mmol)與 DL_ 曱硫胺酸（1·06 g，7.09 mmol)於曱烷磺酸（12 mL，185 mmol)中之混合物約48小 時。用DCM(100 mL)稀釋混合物且小心地傾注至冰水（100 mL)中。用DCM(2xl00 mL)萃取產物。用水（1〇〇 mL)洗滌
合併之有機層’經Na2S04乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經 石夕勝（40 g)使用含20%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。在真空下將 殘餘物進一步乾燥至恆重，得到呈灰白色固體狀之夕痙差· lib-丙基-5,6,7,11b-六氫-二苯并[a，c]環庚烯酮$、 R2=丙基）（565 mg，96%)。LC/MS，方法4，心=1 & 分鐘， MS m/z 269 (M-H)- 〇 !Η NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 9.19 (s, 1Η), 7.10 (d, 7=8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, 7=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.79-2.68 (m! 1H), 2.68-2.54 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.17-1.99 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H)5 1.84-1.66 (m, 3H), 1.33 -1.19 (m, iH), 1.11-0.96 (m, 1H), 0.86 (t, 7=7 2
Hz，3Hp ’ 步驟5 : m-苯甲基冬經基]，2,4,4&，5,6 71115_八氫_二苯 并〇，c]環庚烯-3-酮（7，R2=丙基） 163013.doc 201247610
在約40 psi氫氣下於室溫下振盪9_甲氧基llb_丙基_ l，2,5,6’7，llb-六氫-二苯并環庚烯-3_酮（6，尺2=丙 基）（563 mg，2.08 mmol)及 20% Pd(OH)2/碳（146 mg)於
EtOH(l〇 mL)中之混合物約3小時。藉由經以山，墊過濾， 用EtOAc(3xl〇 mL)沖洗，以移除催化劑且在減壓下濃縮濾 液。殘餘物（7，R2=丙基）未經進一步純化即用於下一步 中。 步驟6 :三氟甲烷磺酸（7ajS，llai〇_9_側氧基_Ua_丙基_ 6’7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[<3,习環庚稀_3_基酯 (9 ’ R2=丙基）
在室溫下用JV-苯基雙（三氟甲烷磺醢亞胺）（734 mg，2.06 mmol)及 DIEA(90.7 mL ’ 4.11 mmol)處理 lib-苯甲基 _9-經 φ 基-l，2,4,4a，5,6,7，llb-八氫·二苯并 |>,c]環庚烯·3_ 酮（7，R2= 苯甲基）（560 mg，2.06 mmol)於DCM(5.〇 mL)中之衆料且 授拌約18小時。在減壓下濃縮反應物。經石夕膠（25 g)使用 含10%至30% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併含有 產物之溶離份且濃縮，得到呈無色油狀之三歲严尨磺潑 (7〇^，11(111)-9-侧氧基-11(1-丙基-6>7,7(1，8,9，1〇，11，11(1-八氫-57/-二茗 # /·α，〇 環及 #-3-J 鎊（9，R2=丙基）(232 mg， 163013.doc •162· 201247610 28%) » LC/MS ’ 方法2，Rt=3.21 分鐘，MS m/z 463 (Μ + OAc)·。’H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 7.48 (d，*7=8.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, /=8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.23-2.02 (m, 4H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 2H)，1.35-1.19 (m，1H), 0.82-0.62 (m，4H)。 步驟7 : (7a5；llai?)-9·側氧基_ua_丙基_6,7,7a，8,9，1〇，u，lla-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_曱酸甲酯；混有（7a^，Ua5r)_ 9-側氧基-lla-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二苯并 |>,c]環庚烯-3 -甲酸甲酯（21，r2=丙基）
方式，用三氟甲
白色固體狀之 -側氧 以類似於製備化合物21 (R2=苯甲基）之
I 163013.doc -163- 201247610 基-11〇1-丙基-6>7>7(1,8,9,10>11,11(1-八氫-511-二苯并[€1,(：]環 庚烯-3-甲酸甲酯·，混有（7aR,llaS)-9-侧氧基-11a-丙基-6,7,70,8,9,10,11,11 α·八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸甲 磨（21，R2=丙基）（800 mg，68%)。LC/MS，方法 1，Rt= 1.56分鐘，無母離子（M+H)+。1HNMR(400 MHz，D]VISO- Α) δ 7.79-7.72 (m，2H)，7.48 (d，《7=8.0 Hz，1H)，3.83 (s， 3H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.33-2.09 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 1H)，1.93-1.88 (m，1H)，1.82-1.21 (m，7H), (t，《7=7.0 Hz， 3H)。 步驟8:(7&叉11&幻-9-側氧基_11&-丙基_6,7,7&,8,9，10，11，11心 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3·甲酸（2_曱基-吡啶_3_基）·醯 胺；混有（7aHlaS)-9-側氧基-iia-丙基·6,7,7a，8,9，10，ll，lla_ 八氫_5//-二苯并[α,c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_吡啶_3·基）_醯 胺（22，R2=丙基）
以類似於製備化合物22(R2=苯甲基）之方式，用 (7&(5，113/?)-9-側氧基_113_丙基-6,7,7&，8,9，1〇，1111心八氫 5//·一苯并[fl’c]環庚歸_3_甲酸甲§旨；混有（，"心)_9_侧 氧基 _lla-丙基 _6,7,7&，8,9，1〇，11，1心八氫-5//-二苯并[义(7]環 庚烯mu甲si (21 ’ &丙基）替代（miia外⑴·笨甲 基-9_側氧基_6,7,7&，8,9，10，11,11狂-八氫-57^苯并[以]環 163013.doc 201247610 庚烯-3-曱酸曱酯；混有（7aiS，llaS)-lla-苯甲基_9_側氧基_ 6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氮-5/f-二苯并[<3, c]環庚稀 _3_甲酸甲 酯（21，R2=苯基）來製備化合物22(R2=丙基），得到呈白色 區後故 t (7 aS, 11 aR)-9-側氧基-11 a-丙基-6,7,7 a，8，9 1 〇 11 11 α~ ^ Μ -5 Η- 一本并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-甲基-ν比咬基）_酿 胺’混有（7 aR, 11 aS)-9-侧氧基·11α·丙基- 6,7,7α，8,9 1〇 11 iia. 八氫-5Η- 一本并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-曱基比咬_$_基）-酿 蜃（22，R2=丙基）（36%)。LC/MS，方法 1，Rt=l 37分鐘， MS m/z 391 (M+H)+ > !H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.72 (dd, /=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.16-3.04 (m, 1H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.35-2.01 (m, 4H), 2.01-1.68 (m，3H)，1.67-1.17 (m，4H)，0.83-0.69 (m，4H)。 步驟 9 : (7&Λ，9&11&«5)-9-乙基-9-羥基-Ua_ 丙基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[>，]環庚稀_3-甲酸（2- 甲基·吡啶-3-基）-醯胺；混有（7&5·，9/?，11α/?)-9-乙基-9-經基-11&-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11〇-八氫-5尺-二苯并[1<:；]環庚 烯-3-曱酸（2_曱基比啶-3-基）-醯胺（23，R2=丙基，r3=乙 基）與（7&7?，9Λ，11&5)·9-乙基-9-羥基-iia-丙基_ 6,7,7已，8,9，10，11，11汪-八氫-57/-二苯并1>,£?]環庚稀-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-酿胺；混有（7丑5\9&11&/?)-9-乙基-9_羥基-11&-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氩-5//-二苯并[^1,〇]環庚稀-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（24，R2=丙基，R3=乙基） 163013.doc -165- 201247610
Ο
以類似於製備23(R2=笨曱基，r3=乙基）與24(R2=苯甲 基，R3=乙基）的方式’用（7a<S，llai〇-9-側氧基.11&_丙基_ 6,7,7a,8,9,10,11,11 a-八氫 _5//-二苯并[a，e]環庚稀 _3_ 曱酸（2_ 甲基比啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，iiais)_9-側氧基·lla•丙 基-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&-八氫-5//_二苯并[义习環庚烯_3甲 酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺（22 ’ r2=丙基）替代（7aiS llatS)· 113-苯甲基-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二苯并 [+c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有 (7a/?，lla/〇-lla-苯甲基 _9-側氧基 _6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八 氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯曱酸（2-曱基-η比啶_3_基）_醯胺 (22 ’ R2=苯曱基）來製備化合物23(R2=丙基，r3=乙基）與 24(R2=丙基’ R3=乙基），得到呈白色固體狀之 (7aR，9S，llaS)-9_ 乙基-9-經基-lia-丙基-6,7,7a,8,9,lQ,ll,lla-
八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢 胺；混有（7aS,9R，llaR)-9-乙基-9·羥基-11a-丙基· 6,7,7 a ,8,9,10,11,11 a-八氫-5 H-二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸 (2-严基-咬-3-基 麵嚴（23，R2=丙基，R3=乙基）（3〇〇/0)， LC/MS ’ 方法3，Rt=2.31分鐘，MS m/z 421 (M+H)+，'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.93 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 1.5 • 166 - 163013.doc 201247610
Hz，1H)，7.55 (dd，J=8.2，1.9 Hz, 1H)，7.27 (dd，/=7.9，4.8
Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 3H), 6.82 (d, /=8.5 Hz, 1H), 6.63- 6.53 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.58 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.31- 3.24 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.47- 2.36 (m, 5H), 1.95-1.65 (m, 3H), 1.69-1.22 (m, 4H), 1.22- 1.01 (m, 4H)，0.71 (t，《/=7.3 Hz，3H);及足"吻冬 乙基-9-經基-11 a-丙基-6,7,7α,8, 9,10,11,11 a-八氫-5Η-二苯 并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶基）·酿胺；混有 (7aS,9S,llaR)-9- C S-9-M S-11a- ^ S -6, 7, 7a,8,9,10,11,11a-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸（2-甲基_吡啶_3_基醯 嚴（24 ’ R2=丙基，r3=乙基）（4〇/〇)。lc/MS，方法 3，Rt= 2.62分鐘，MS m/z 421 (M+H)+，NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9.95 (s, 1H), 8.33 (dd, /=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.74 (dd, 7=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, /=6.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.91-6.79 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.55 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.30-3.13 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 1H), 2.59 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 2.47-2.29 (m, 4H), 2.04-1.73 (m, 3H), 1.73-1.35 (m, 7H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.81 (t, /=7.3 Hz, 3H)。 實例 28 : (3S，4aS，llb5>llb·苯甲基-3-丙-1-炔基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-1^-二苯并【α,ίτ]環庚烯-3,9-二醇； 混有（3及，4ai?，llb/〇-llb-苯甲基-3-丙-1-炔基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-1开-二苯并環庚烯-3,9-二醇（16，R2=苯曱基， 163013.doc -167- 201247610 r3=i-丙炔基）
在約0°C下向以丙炔氣體飽和之THF之正攪拌溶液（i 〇 mL)中添加LDA之庚烷/THF/乙基苯溶液（0.702 mL，1.40 mmol)且在氮氣下搜拌混合物約20分鐘。逐滴添加 (4&&1155>111)-苯甲基-9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，1115-八氫_二 苯并[a，c]環庚烯_3_酮混有（4“，111^)-111)-苯甲基-9-經基_ l，2,4,4a，5,6,7，llb-八氫-二苯并[a,c]環庚稀-3-酮（13，R2= 苯曱基）(45 mg，0.14 mmol)於THF(1.0 mL)中之溶液且在 約0 C下搜拌混合物約3 0分鐘，使其升溫至室溫且再擾拌 約1小時。藉由添加飽和ΝΗπΐ水溶液（10 mL)淬滅反應且 用EtOAc(3xl〇 mL)萃取。經Na2S04乾燥合併之有機萃取 物’過濾且濃縮。使產物自EtOAc及庚烧中沈澱，得到呈 白色固體狀之茗f J -3-丙-厂供差· 2,3,4,4〇1，5,6,7,11}^八氫-11{-二苯并[(1，(：]環庚烯-3,9-二醇； 混有（3厌，4(111，^1{)-111>-苯甲基-3-丙-1-块基-2,3,4,4(1,5>6>7,11}3- 八氫-111-二苯并[(2，(：]環庚婦-3,9-二醇{16，及1=笨〒基， R3=l -丙炔基）（38 mg ’ 75%) ’ LC/MS，方法 1，Rt=〇.85 分 鐘 ’ MS m/z 359 (M-H)、4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.05 (s, 1Η), 7.08-6.98 (m, 3H), 6.59-6.48 (m, 3H), 6.41-6.28 (m, 2H), 3.48 (d, 7=12.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.13- 163013.doc -168- 201247610 3.03 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.47-2.29 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.80-1.31 (m, 8H)。 實例 29 : (7aS，9S，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-丙-1-炔基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-511-二苯并[3，<:】環庚烯_3-甲睃 (2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺；混有（7aR，9R，llaR)_iia_笨甲 基-9-羥基-9-丙-1-炔基-6,7,73,8,9,10，11，113-八氫-5孖-二苯 并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（24，R2=苯 甲基，R3 = l-丙炔基）
在約〇°C下向以丙炔氣體飽和之THF之正攪拌溶液（2.0 mL)中添加LDA之庚炫/THF/乙基苯溶液（1.14 mL，2.28 mmol)且在氮氣下攪拌混合物約20分鐘。逐滴添加 aa&llaR-lla-苯曱基-9-側氧基-6,7,7狂，8,9，10，11，11心八 氫二苯并[α〆]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-酿胺 混有（7a/Ula/J)-lla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lia_ 八氫-5丑-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3·基）_醯 胺（22 ’ R2=苯曱基）（100 mg ’ 0.228 mmol)於 THF(4 mL)中 之懸浮液且在約0°C下攪拌混合物約30分鐘，升溫至室溫 且再攪拌約1小時。藉由添加飽和ΝΗβΙ水溶液（10 mL)淬 滅反應且用EtOAc(3xlO mL)萃取。gNadO4乾燥合併之有 163013.doc -169- 201247610 機萃取物，過濾且濃縮。藉由經C 1 8使用含20%至100% MeCN之50 mM NH4OAc緩衝液之梯度進行HPLC來純化殘 餘物，得到呈白色固體狀之茗f 癌 基-9-丙-1-炔基-6,7,7(1,8,9，10,11，11£1-八氫-51{-二苯并[(1，(：] 環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3·基）-醯胺；混有 (7aR,9RJlaR)-lla-苯甲基-9-羥基-9-丙-1-炔基-6,7,7€1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-二苯并[(1，〇]環庚烯-3-甲酸 f2- f J -呦啶-3-差）-瀦蜃（24，R2=苯曱基，R3 = l-丙炔 基）（78 mg，71%)，LC/MS，方法 1，Rt=0.82 分鐘，MS m/z 479 (M+H)+ > !H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.95 (s, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.85-6.75 (m, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 3.64 (d, /=13.1 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.63 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.81-1.38 (m, 7H), 1.34-1.22 (m，1H)。 實例 30 : (7aS，9i?，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基· 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5开-二苯并[〜4環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?，95，llai〇_lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基·6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5开-二苯并[化亡] 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）_醯胺（23，R2=苯甲基， R3=曱基） 163013.doc •170- 201247610
以類似於製備化合物23(R2=苯甲基，r3=乙基）之方式， 用溴化曱基鎂替代溴化乙基鎂來製備化合物23(R2=笨甲 基，r3=曱基），得到呈白色固體狀之茗 甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-二苯并 【a，c]環庚烯3·甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有
(7aS,9R,llaS)~lla-M f S-9-MM-9- f M-6,7,70,8,9,10,11,11^ 八氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-酿 蜃（23，R2=苯曱基，r3=曱基）（70 mg，45%)。LC/MS，方 法1 ’ Rt=0.75分鐘，MS m/z 455 (M+H)+，4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 9.94 (s, 1H), 8.33 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1Ή), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.81 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 2H), 4.09 (s, 1H), 3.58 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.60 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.48-2.36 (m, 5H), 1.94-1.69 (m, 3H), 1.67-1.29 (m, 4H), 1.20-1.12 (m，2H), 0.94 (s，3H)。 實例 31 : (735·，9/?，1ΐ35)-1ΐ3-苯甲基-9-羥基-9-丙基· 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5孖-二苯并[<1,^1環庚烯-3-甲睃 (2-甲基-咐•啶-3-基）-醮胺；混有苯甲基-9-羥基-9-丙基·6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5好-二苯并[<*，£；] 163013.doc • 171 · 201247610 環庚烯甲酸（2-甲基-吡啶_3_基）_醢胺（23, R2=苯曱基， r3=丙基）
以類似於製備化合物23(R2=笨甲基，乙基）之方式， 用溴化丙基鎂替代溴化乙基鎂來製備化合物23(R2=笨曱 基’ R =丙基），得到呈白色固體狀之_苯 甲基·9·羥基-9-丙基-6/7,7€1，8,9，1〇)11>11(1_八氮_511_二笨并 [W]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶冬基）_醯胺；混有 (7aS,9R, UaS)-lla- f Μ-9-MS -9- ^ S -6, 7, 7a, 8,9,10,11,1 ia. 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯甲酸（2甲基吡啶_3基）·醯 嚴（23 ’ R2=苯甲基，R3=丙基）（39 mg，35%)。LC/MS，方 法2 ’ Rt=2.47 分鐘 ’ MS m/z 483 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-c?6) § 9.94 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.84- 7.78 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.31- 7.24 (m, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.86-6.78 (m, 1H), 6.63- 6.55 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.57 (d, /=12.8 Hz, 1H), 3.31- 3.21 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 1H), 2.61 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.48-2.35 (m, 5H), 1.94-1.68 (m, 3H), 1.68-1.27 (m, 4H), 1.26-1.00 (m，6H)，0.75 (t，《7=7.0 Hz，3H)。 實例32 : PaSJUiaA-iia·苯甲基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113_八氫_5丑_二苯并[<|,幻環庚烯_3-甲酸 1630I3.doc •172· 201247610
(2-甲基-哺啶-3-基）·醢胺；混有（7a^，9/?lla及)_lla_苯甲 基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5开-二笨并 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶_3_基）-醯胺（24，R2=笨甲 基’ R3=乙快基）
將（Ta&lla^-lla-笨甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla_ 八氫-5/ί-二苯并[α,c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_吡啶_3_基）-醯 胺混有（7a/Ulai?)-lla-苯甲基_9-側氧基-6,7,7a,8,9，10，ll,lla- 八氫-5/^二苯并[ί3^c]環庚烯·3_曱酸（2_甲基_吡啶_3_基）_醯 胺（22，R2=苯曱基）（150 mg，0.342 mmol)於 THF(6 mL)中 之溶液冷卻至約0°C且逐滴添加3 Μ (三曱基矽烷基）乙炔化 鋰之Et20溶液（6.84 mL，3·42 mmol)。在約(TC下攪拌反應 物約30分鐘’接著升溫至室溫並維持約i小時。用丨〇%
AcOH水溶液（10 mL)淬滅反應，用EtOAc(2x25 mL)萃取， 經NazSCU乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 THF(6 mL)中且在室溫下用TBAF(1 M THF溶液，0.342 mL，0.342 mmol)處理1小時。用水（1〇 mL)稀釋反應物且 用EtOAc(2x20 mL)萃取。經Na2S04乾燥合併之萃取物，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含80%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃 縮，得到呈白色固體狀之足茗产乙 163013.doc 173· 201247610 炔基-9-羥基-6,7,7(1，8,9,10，11，11(1-八氫-51{-二苯并1^，(：]環 庚稀-3-甲酸（2-甲基-η比咬-3·基）-酿胺；混有（7aS,9S，llaS)-11a-苯甲基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,7 a,8,9,10,11,11a-八氫· 5H-二笨并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶基）-醯胺 (24’ R2=苯甲基，R3 =乙炔基）（140 mg，88%)。LC/MS，方 法2，Rt=2.30分鐘，MS m/z 465 (M+H)+，NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 9.96 (s, 1H)S 8.36-8.30 (m, 1H), 7.87- 7.77 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.31- 7.24 (m, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.85-6.76 (m, 1H), 6.64- 6.56 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 3.61 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.31- 3.19 (m, 1H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.57 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 4H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.88-1.76 (m，2H)，1.77-1.43 (m，5H)，1.36-1.20 (m，2H) 〇 實例33 : (7aS，9i?，lla5>lla-苯甲基-9-乙氧基甲基-9·麵基. 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[七£；]環庚烯-3-甲酸 (2_甲基·吡啶-3-基）-醯胺；混有（73π，9·5，1ΐ3Λ)-1ΐ3-苯甲基_ 9-乙氧基甲基-9·羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯 并[e，c】環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（29，汉=乙 基，R2 =苯曱基）
以類似於製備化合物29(R=曱基，R2=苯曱基）之方式 163013.doc •174- 201247610 用EtOH替代MeOH來製備化合物29(R=乙基，R2=苯甲 基），得到呈白色固體狀之幻-7/α-茗尹差-p_乙 氧基甲基-9-幾基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5H-二苯并 【a，c]環庚烯乃-甲酸（2-甲基·吡啶-3-基）-醯胺；混有 苯甲基-9-乙氧基甲基-9-經基_ 6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 P- f差-呦啶-3-基趨嚴（29，R=乙基，R2=苯曱 基）（48%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.32 分鐘，MS m/z 499 (M+H)+ » lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 9.95 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2A Hz, 1H), 7.74 (dd, /=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 3H), 6.82 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.58 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 3.25-3.34 (m, 3H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.64-2.56 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 5H), 1.95-1.86 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.68-1.45 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 1H), 1.16-1.08 (m, 1H)，0.97 (t，《/=8.0 Hz，3H)。 實例 34與35 : 苯甲基-9-羥基-11a-丙基- 6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氫-5孖_二苯并[心£；]環庚烯_3-甲酸 (2-甲基-吡啶_3_基）-醯胺；混有（7a及，9tS，llatS)_9_苯甲基·9_ 經基-11a·丙基 _6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[<|〆] 環庚烯-3-甲酸（2_甲基-吡啶_3_基）-醯胺（23，R2=丙基， R =苯曱基）與（7仏，95，113及)-9·苯甲基-9-羥基-lla-丙基-GJJaHlOdiUa-八氫_5好_二苯并[fl,c】環庚烯-3-甲酸 163013.doc -175- 201247610 (2-甲基比咬-3-基）_醢胺；混有（7a/?，9/? llajS)_9_苯甲基 羥基-11a-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[<1〆] 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶·3_基）_酿胺（24，r2=丙基， R3 =苯曱基）
以類似於製備化合物23(R2=丙基，R3=乙基）與24(R2=丙 基’ R3=乙基）的方式’用氣化苯曱基鎂替代溴化乙基鎂來 製備化合物23(R2=丙基，r3=苯甲基）與24(r2=丙基，r3= 苯曱基）’得到呈白色固體狀之（7成9足77〇幻_p_茗严差_ρ· 經基-11α-丙基-6,7,7(1,8,9,10,11 Jla-八氫-5Η-二苯并[a，c] 環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶·3•基）·醯胺；混有 (7aR,9S, UaS)-9- M f Μ-9-Μ M ~Ua- ^ S -6, 7, 7α,8,9,10,11,11α-八氫-5Η-二苯并[a>c]環庚烯_3_甲酸甲基吡啶_3基卜醢 簽（23 ’ R2=丙基’ R3=笨甲基，lC/ms，方法 2， Rt=2.67分鐘，MS m/z 481 (M H)·。lH NMR (4〇〇 MHz， DMSO〇 δ 9·93 (s，iH)，8.32 (dd，J=4.7，1.5 Hz，1H)， 7.75-7.69 (m，3H)，7.35 (d，*/=8.3 Hz，1H)，7.25 (dt，7=14.7, 7.4 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 3H), 4.09 (s, 1H)S 3.05-2.96 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 3H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.75-1.11 (m, 10H)，1.10-1.03 (m，1H)，〇 73 (t，J=6 9 Hz，3h)，0.72-0.61 163013.doc •176- 201247610 (m，1H);及呈白色固體狀之衮戸名 基-11£1-丙基-6,7,7(1，8,9，10，11,11(1-八氫-51{-二苯并[€1〇]環 庚烯-3-甲酸（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR，9R>llaS)_ 9-苯 f 基-9-羥基-11a-丙基 _6,7,718,9，10，11，11(1-八氫_511_ 一本并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-甲基-0比咬-3-基）-酿胺、ΐΑ > R2=丙基 ’ R3=苯曱基）（380/〇)，LC/MS，方法 2，Rt=2.95 分 鐘，MSm/z481(M-H)·=481，1HNMR(400 MHz，DMSO-d6) d 9.92 (s, 1H), 8.31 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.76-7.65 • (m, 3H), 7.39 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.28-7.10 (m, 6H), 4.09 (s, 1H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.73-1.24 (m, 8H), 1.17-1.08 (m, 1H), 1.04-0.94 (m，1H), 0.81-0.62 (m，4H)。 流程11
163013.doc •177· 58 201247610 實例36 : (4aiS，9aiS)-4a-苯甲基-八氫·苯并環庚烯_2,5_二 嗣；混有（4a/?，9ai?)-4a-苯甲基-八氫-苯并環庚烯·2,5·二酮 (50，R2=苯甲基） 步驟1 : 2-苯亞曱基-環庚烷-1%二酮（47，Ri =苯基）
在室溫下淨攪拌苯甲醛（28.4 mL，281 mmol)及（S)-»比嘻 啶-2-曱酸（0.463 g ’ 4.02 mmol)之混合物且經約30分鐘逐 滴添加環庚烧-1，3-二酮（46)(5.07 g，40.2 mmol)。在室溫 下攪拌混合物約4小時且接著經矽膠（33〇 g)使用含1〇%至 30% EtOAc之庚烷的梯度純化。合併產物溶離份且濃縮得 到淺黃色油狀物，其在持續乾燥時凝固，得到呈灰白色固 體狀之2 -京泛严基-環及虎_/,3_二辦（47，r丨=苯基）（5 9〇 g，68%) ’ LC/MS ’ 方法 1，Rt=0 66 分鐘，MS m/z 215 (Μ+Η)+ > Ή NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.52-7.43 (m, 3H), 7.43-7.34 (m, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 4H) » 步驟2 : 2-苯曱基-環庚烧_i，3_二酮（48，r2=苯曱基）
163013.doc -178- 201247610 mmol)之溶液且在約5〇 psi氫氣下振盪混合物約}小時。經 Celite墊過濾溶液，用甲苯沖洗，在減壓下濃縮得到澄 清油狀物且乾燥至恆重，得到2_茗環身虎人3_二姆 (48 ’ R2=苯曱基95 g，1〇〇%)，LC/MS，方法 i，心= 1.48分鐘，MS m/z 217 (M+H)+，巾NMIU|示產物以鲷形 式與烯醇形式（約3:1)之混合物形式存在。 步驟3 : 4a-笨甲基-4,4a，6,7,8,9-六氫-3/ί-苯并環庚烯_ 2,5-二酮（49，R2=苯甲基）
用TEA(0.174 mL，1.25 mmol)處理2-苯甲基環庚烷_13_ 二鋼（48，R2=苯曱基）（5.4〇 g ’ 25 〇 麵〇1)及丁 _3_稀·2 酉同 (3.07 mL，37.5 mmol)之混合物且塞住混合物且在約“它 下攪拌約5天。在減壓下乾燥混合物。將殘餘物溶解於甲 苯（100 mL)中，添加吡啶（2·07 mL，25 〇 mm〇1)及乙酸 (1.43 mL，25.0 mm〇l)且在室溫下攪拌混合物約丨小時接 著在約50 C下攪拌約5小時。將反應物冷卻至室溫且攪拌 約18小時》添加水（25 mL)且攪拌混合物約】小時。分離各 層且經NaeO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 (120 g)使用含10%至30% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮至約7〇 。產物沈 澱且藉由過濾收集，用庚烷（25 mL)洗滌且在減壓下乾 燥，得到呈灰白色粉末狀之知_茗f ，怂p•片扇_ 163013.doc -179- 201247610 3//-茗#環及#-2,5-二鍔(49，！^=苯甲基）(5 33 8,8〇%)， LC/MS ’ 方法 1 ’ Rt-〇.72分鐘，MS m/z 269 (M+H)+， NMR (400 MHz, DMSO-c/6) § 7.26-7.16 (m, 3H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1H)，1.95-1.75 (m, 4H)，1.48-1.26 (m, 3H)。 步驟4 :苯甲基-八氫-苯并環庚烯_2 5_二 酮；混有（4a/?，9ai〇-4a-笨曱基-八氫.苯并環庚烯_2,5_二酮 (50，R2=苯曱基）
將含有 20% Ρ(1(ΟΗ)2/碳（1.90 g)之 4a-苯甲基-4,4a,6,7,8,9-六氫-3//-苯并環庚烯_2,5-二酮（49，112=苯甲基）(4.80§， 17.89 mmol)之溶液溶解於甲苯（89 mL)中。在氫氣（5〇㈣) 下振盪反應物約1 8小時。經Celite®墊過濾反應物且濃縮至 乾燥’得到呈白色固體狀之幻一α•茗严差_八扇-茗 并環庚烯-2>二酮；混有（4€1故，9(1反)-4(1-苯甲基-八氫-苯并 環及 # -2,5-二两（50，r2=苯曱基）(5.04 g，99%)，LC/ MS ’ 方法 1，Rt=0 74分鐘，ms m/z 269 (M-H)·，NMR (400 MHz, DMSO-flf6) § 7.29-7.19 (m, 3H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.17-2.00 (m, 3H), 1.88-1.62 (m, 5H)，1.57-1.07 (m，4H)。 163013.doc •180- 201247610 實例37: (+/-)化合物51(R2=苯甲基）
向（4β，9π)-4&-苯甲基-八氫-苯并環庚稀_2,5_二酮混有 (4a/^，9ai?)-4a-苯曱基-八氫-苯并環庚稀·2,5_二嗣（5〇，r2 = 本曱基）（5.04 g ’ 1 7·7 mmol)於甲苯（136 mL)中之溶液中添 加乙二醇（1.98 mL ’ 35 mmol)及水合甲苯-4_續酸（〇 337 g，1.77 mmol)。在回流下攪拌反應物約3小時，使用迪恩-斯達克分離1§移除水。將反應物冷卻至室溫，用餘和 NaHC〇3水溶液（1〇〇 mL)洗務’經NaJO4乾燥，過濾且濃 縮成油狀物。經矽膠（120 g)使用含〇%至40% EtOAc之庚烧 的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到呈白色 固體狀之化合物51(R2=苯曱基）(4.10 g，74%)，LC/MS， 方法2 ’ Rt=2.57分鐘，MS m/z 315 (M+H)+，4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.28-7.10 (m，3H)，6.98-6.93 (m，2H)， 3.88-3.76 (m, 4H), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 3H), 1.93-1.58 (m，6H)，1.58-1.16 (m, 6H)。 實例 38與 39 : (63>5,8/Μ〇3ι5)-1〇3-苯甲基-8-乙基-1-甲基-l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-1,2-二氮雜-苯并[y 萁-8-醇； 混有（63/?，8·5，1〇α)·1〇3_苯甲基_8•乙基小甲基. l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a·十氫-1,2-二氣雜-苯并丨e]奠-8-醇 (58, R2=笨甲基 ’ R3=乙基）與（6aiy，8s，1〇a51)_1〇a·苯甲基 _8_ 乙基-1-甲基-1，4,5,6,63,7,8,9，10，1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并 163013.doc -181- 201247610 [e]I-8-醇；混有（6ai?，8iM〇ai〇-l〇a-苯甲基 _8_ 乙基 -甲 基-1，4,5,6,63,7,8,9，10,1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并[^】萁_8_酵 (59，R2=苯甲基，Rk乙基） 步驟1 : (+/·)化合物52(R2=苯曱基）與（+/_)化合物53(r2= 苯曱基）
用1-第三丁氧基四曱基曱烷二胺（139 g， 7.95 mmol)處理（4aiS，9a>S)-4a-苯甲基八氩螺[苯并[7]輪烯-2,2'-[1，3]二氧雜環戊]-5(1//)-酮混有（4ai? 9a/?)_4a 苯曱基 八氫螺[苯并[7]輪烯-2,2·-[1，3]二氧雜環戊卜5(1的 -酮（51， R2 =苯曱基）(0.500 g，1.59 mmol)之混合物。將燒瓶裝有空 氣冷凝器，接著在約1 50。(：下加熱約3小時。將混合物冷卻 至至/ja接者添加1_第二丁氧基-/V,#, TV’,7V’-四曱基甲烧二 胺（0.831 g，4.77 mmol)。在約15〇<t下加熱混合物約2小 時。將混合物冷卻至室溫。在減壓下移除溶劑，用庚烷 (約8 mL)濕磨物質，接著在減壓下將混合物濃縮至乾燥。 用t〇H(8 mL)及甲肼（〇.5i3 g，m mmoi)處理物質。使 混〇物升溫至約60 C並維持約1小時，接著升溫至回流並 維持、力3小時。將混合物冷卻至室溫，接著在減壓下移除 溶劑。用水（20 mL)處理物質，接著用DCM(2x2() mL)萃 取用水萃取合併之有機物，接著經無水MgS〇4乾燥，過 163013.doc -182· 201247610 慮且在減壓下濃縮滤液。將物質溶解於甲笨（3〇 mL)中， 接著用單水合對曱苯磺酸（0.015 g，0.072 mmol)處理。將 燒瓶裝有迪恩-斯達克裝置’接著將混合物加熱至回流並 維持約3 0分鐘。冷卻混合物’接著在減壓下濃縮。經石夕膠 (12 g)(用含10%至75% EtOAc之庚烷的梯度溶離）純化物 質。蒸發適當溶離份’得到（+厂）化合物52(R2=苯曱
基）（0.106 g，19%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.69 分鐘，MS m/z 383 (M+H)+ ； 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 6 7.21-7.05 (m, 4H), 6.65 (d, 7=6.5 Hz, 2H), 3.92-3.78 (m, 4H), 3.33 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.79-2.68 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.47 (d, J=14.6 Hz, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.77-1.54 (m, 5H), 1.54-1.36 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 1H);及（+/-)化合物 53(R2=苯甲 基）（0.207 §，37%);1^/]\48，方法2，1^=2.59分鐘，]\48 m/z 383(M+H)+ 〇 *H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.36 (s, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.70-6.63 (m, 2H), 3.91-3.69 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.11 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H)，2.66-2.52 (m, 1H), 2.40-2.29 ㈤ 1H)，1.98-1.93 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 3H), 1.47-1.22 (m, 6H)。 步驟 2 : (6a5*，10aS)-10a-苯曱基-1·曱基-4,5,6,6a，7,9，l〇，l〇a-八氫-1//-1,2-二氮雜-苯并[e]奠-8-酮；混有（6ai?，10a；?)-l〇a· 苯甲基-1-甲基-4,5,6,6&，7,9,10，10&-八氫-1丑-1，2-二氮雜-苯 并[e]奠-8-酮（54，R2=苯甲基） 163013.doc * 183 - 201247610
υ 將化合物52(R2==苯曱基）（0.200 g，0.567 mmol)溶解於丙 酮（6 mL)中，接著用 37 wt% 鹽酸（〇 〇7〇 mL，〇 84 處 理。在室溫下攪拌混合物約14小時。在減壓下移除溶劑， 接著將物質溶解於丙酮（6 mL)中且用37 wt%鹽酸（〇〇7〇 mL，0.84 mmol)處理。在室溫下攪拌混合物約i小時接 著藉由在減壓下蒸發移除溶劑。用水（2〇 mL)處理物質， 接著用DCM(20 mL)處理。用50 wt〇/〇 NaOH水溶液鹼化混 合物，接著分離各層。用DCM( 15 mL)萃取水層，接著經 無水MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮濾 液、得 M(6aS,10aS〉-I0a-苯甲基」-甲基·4>5,6>6α工91〇，1〇a_ 八氫-1H-1,2-二氮雜-苯并[e]奠-8-酮；混有（6aR，l〇aR)_ 10(1-苯甲基-1-甲基-4,5,6,6(1，7,9，10，10(1-八氫-11{-1，2-二氮 # -表 # />7 I 冬游（54 ’ R2=苯甲基）(〇.17〇 g，97〇/〇); LC/MS，方法3，Rt=2.31分鐘，MS m/z 309 (M+H)+。 步驟3 : (^aAS/MOaQ-lOa-苯甲基-8-乙基-1-曱基· l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8·醇； 混有（Gai^S&lOaiO-lOa-苯甲基-8_乙基_1_甲基-l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇 (59，R2=苯甲基，R3=乙基）與（6Μ，85·，1〇3$)-1〇3-苯甲基-8-乙基-1-甲基-1，4,5,6,6&，7,8,9，10，1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并 [e]奠-8-醇；混有（6a/?，8/?，10ai?)-10a-苯甲基-8-乙基-1·甲 1630l3.doc -184· 201247610 基-1，4,5,6,6&，7,8,9，1〇，1〇&-十氫-1，2-二氮雜_笨并[幻奠_8_醇 (58，R2=苯曱基，R3=乙基）
向裝備有溫度計、隔片及氮氣管線之3頸圓底燒瓶中饋 入THF(3 mL)。將溶劑冷卻至約〇°C，接著緩慢添加溴化乙 基鎂（3 M Et2〇溶液，1 _47 mL，4.41 mmol)。將溶解於 THF(3 mL)中之（6aiS，10a幻_10a_苯曱基小曱基-4’5’6’6&’7’9’10，1〇&-八氫_1//_1，2-二氮雜_苯并|^]奠-8_酮混 有（6ai?，l〇ai?)-l〇a-苯甲基 _卜甲基 _4,5,6,6&7,9，1〇，1〇&_八氫_ 1//-1,2-一 氮雜-苯并[e]H-8-酮（54，R2=苯甲基）(〇.i7〇 g， 0.551 mmol)添加至格林納試劑（Grignard reagent)混合物 中’同時維持内部溫度。在約5分鐘後，用乙酸（〇·32 mL，5.5 mmol)處理混合物，同時保持内部溫度。接 著用水（20 mL)稀釋混合物且用DCM(2x20 mL)萃取。經 MgS〇4乾燥合併之有機物’接著過濾且在減壓下濃縮濾 液。經碎膠管柱（1〇 g)(用Et0Ac溶離）純化物質。分離兩種 主要產物。經矽膠管柱（10 g)用含5〇% EtOAc之庚烷作為 溶離劑進一步純化Rf較高之物質，得到0a5a幻川a_ 苯甲基-8-乙基-i-甲基-14 5 6 617 8 930 1〇?l_ 十氫-12-二 氮雜-苯并[e]奠_8_醇；混有（62LR,8SJ〇diR)_1〇2L苯甲基_8乙 基-1-甲基-1，4,5>6,6么，7,8,9，10,10、十氫-1>2-二氮雜-苯并!^] 彦-5-摩（58 ’ R2=苯甲基，r3=乙基）(〇 〇92 g，49〇/〇); 163013.doc •185· 201247610 LC/MS，方法2，Rt=2.49分鐘，MS m/z 339 (M+H)+ ; NMR (400 MHz, DMSO-g?6) δ 7.20-7.12 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.35 (d, J=\2.B Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.45 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 4H), 1.39 -1.29 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 3H)} 0.99-0.89 (m, 1H), 0.75 (t，*7=7.5 Hz，3H)» 經5 g二氧化矽管柱用 EtOAc 作用溶離劑進一步純化Rf較低之物質，得到川a^_ 10、苯甲基-8-乙基-1-甲基-l，4,5,6,617,8,9,10,1 〇在-十氫-L2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇；混有（6泛尺，811，1〇认)-1(^-苯f 基-8-乙基-1-甲基-1,4,5, 6,6么，7,8,9, 10,10ά-十氫-i，2-二氮雜-茗# 彦-5-摩（59，R2=苯甲基，R3=乙基）(〇.〇28 g， 15%)，LC/MS，方法 2 ’ Rt=2.60 分鐘，MS m/z 339 (M+H)+。 實例 40與 41 : (635,8Λ，1〇3·5)-1〇3-苯甲基-8·乙基-2-甲基-2,4,5,6,63,7,8,9，10，1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并[^】奠-8-醇； 混有（Ga/^SAlOaiO-lOa-苯甲基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a,7,8,9,10，10a-十氫-1，2-二氮雜·苯并【e]奠-8-醇 (56，R2=苯曱基，R3=乙基）與（6aS，8S，10aS)-l〇a·苯肀基 _8_ 乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-1,2-二氮雜-苯并 [e]奠-8-酵；混有（63及，8及，1〇3及)-1〇3-苯甲基-8-乙基-2-甲 基·2,4,5,6,63,7,8,9，10，1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并卜】奠_8_醇 (57，R2=苯曱基，R3=乙基） 163013.doc • 186 - 201247610 步驟 1 : NallOaR-lOa·苯甲基 _2_曱基 _25,6,6a，7,910，10a_ 八氫-4/f-l，2-二氮雜-苯并 〇]奠·8-酮；混有（6ae,l〇ai?)-l〇a-苯甲基-2-甲基-2,5,6,6玨，7,9，10,10&-八氫-4孖-1，2-二氮雜-苯 并|>]奠-8-酮（55，R2=苯甲基）
用 37 wt% 鹽酸（0.083 mL，1.0 mmol)處理於丙酮（7 mL) 中之（+/-)化合物 53(R2=苯甲基）（0·150 g，〇 426 mm〇l)，接 著在室溫下攪拌約16小時。在減壓下濃縮混合物，接著將 其分配於DCM(20 mL)與飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)之 間《分離各層’接著用DCM(15 mL)萃取水層。經無水 MgS〇4乾燥合併之有機物且過濾，接著在減壓下濃縮濾 液，得到哀严差-2- f 差-2,5»a，7,9，/0J0a-八氫-4Η-1，2·二氮雜-苯并[e]奠-8_酮；混有（6?iR1〇?iR)_ 10 达-苯甲基-2_ f 基-2,5,6,62l，7,9,10，1〇2l-八氫·4Η-1，2-二氮 灌-茗 # W H 鍔（55 ’ R2=苯甲基）(〇.129 g，98%); LC/MS ’ 方法3，Rt=2.50分鐘，MS m/z 309 (M+H)+。 步驟2 : ea^MiMOaQ-lOa-苯甲基_8_乙基_2_曱基_ 2,4,5,6,63,7,8,9，10，10&-十氫_1，2-二氮雜_笨并[^]奠_8_醇； 混有（648<5，1(^)-1〇心苯甲基-8_乙基·2·甲基_ 2,4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫 _ι，2_ 二氮雜-苯并[e]奠 _8•醇 (56 ’ R2=苯曱基’ r3=乙基）與（6&5，队1〇a外1〇a苯甲基_8_ 乙基-2-甲基-2,4,5,6,6&，7,8,9，10，10&-十氫-1，2_二氮雜_苯并 163013.doc •187- 201247610 [e]奠-8-醇；混有（6a/?，8/U〇ai?)-10a-苯甲基-8-乙基·2_曱 基-2,4,5,6,63,7,8,9，1〇，1〇3-十氫-1，2-二氮雜-苯并[4奠-8_醇 (57，R2=苯甲基，R3=乙基）
向裝備有氮氣管線、溫度計及隔片之25 mL 3頸圓底燒 瓶中饋入THF(3 mL)。將混合物冷卻至約〇°c，接著添加漠 化乙基鎂（3 M Et2〇溶液，1.1 mL，3.3 mmol)。將混合物 冷卻至約0°C，接著添加於THF(3 mL)中之（6a<S，l〇a)SM〇a_ 苯曱基-2-曱基-2,5,6,6&，7,9，10，10&-八氫-4//-1，2-二氮4雜_苯 并[e]奠-8-酮混有（6a/U〇ai?)-10a-苯甲基-2-甲基_ 2,5,6,6a,7,9,10,10a-八風-4//· 1，2-二氮雜-苯并[e]奠 _8_鲷 (55，R2=苯甲基）(0.129 g，0.418 mmol)，同時保持内部溫 度S5°C。在約0°C下攪拌混合物約15分鐘，接著用乙酸 (0.24 mL，4.2 mmol)處理反應物。將混合物添加至水（25 mL)中’接著用DCM(2〇 mL，接著15 mL)萃取。經無水 MgS〇4乾燥合併之有機物’接著過濾且在減壓下濃縮濾 液。經石夕膠管柱（10 g)使用EtOAc作為溶離劑純化物質。 分離兩種主要產物。經矽膠管柱（1〇 g)使用含4〇% Et〇Ac 之庚烧作為溶離劑進一步純化Rf較高之物質，得到 (6&S，8R，l〇么s)-l〇么-苯甲基_8_ 乙基 _2- f 基-2,4,5,6,6ά，7,8,9，10，10ά-十氮-1，2·二氮雜-苯并㈤奠_8醇；混有（6成8S1〇sJi)_1〇t 苯甲基-8-乙基-2-甲基 _24,5,6,6\7,8,9，1〇，1〇各_十氫_12_二 163013.doc 201247610 農雜·茗茅摩(56，R2 =苯曱基，R3=乙基）(〇 〇43 g， 14)，LC/MS，方法 2，Rt=2_63 分鐘，MS m/z 339 (M+H)+。iH NMR (400 MHz, DMSO〇 δ 7.30 (s, 1H)， 7.10-7.05 (m，3H)，6.65-6.59 (m，2H)，3.61 (s，1H)’ 3.56 (s， 3H), 3.12 (d, /=12.8 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.20-2.14 (m 1H), 1.82-1.76 (m，1H)，1.69-1.04 (m，11H)，0.70 (t, /=7.5 Hz，3H)。經石夕 膠管柱（10 g)使用EtOAc作為溶離劑進一步純化心較低之物 質’得到苯f乙羞_2_产羞_ 2,4,5,6,6各,7,8,9，10，10么-十氫-1，2-二氮雜-苯并!^]奠_8-醇； 混有（6^t，8R，10dJ〇-10i苯甲基-8-乙基·2·甲基-2,4,5，6,6么，7,8,9,10,10a-十氫-i，2-二氮雜-苯并[e]莫-8-醇 (57，R2=苯曱基，R3=乙基）（0.0095 g，7%) ; LC/MS，方 法2，Rt=2.71 分鐘，MS m/z 339 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 3H), 6.63- 6.56 (m, 2H), 3.76 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.09 (d, 7=12.8
Hz, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.47 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 2.37- 2.24 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.52- 1.09 (m，8H)，0.74 (t，J=7.4 Hz, 3H)。 流程12
163013.doc -189 - 201247610
實例42 : (2/?，3/?，43*5，111>1〇-111)-苯甲基-3-苯基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1/Γ-二苯并【a，c]環庚烯-2,3,9-三醇；混有 11b-苯甲基-3-苯基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-1 丑-二苯并 環庚烯-2,3,9-三醇（63，R2=苯甲基，R3 =苯基） 步驟1 :三氟曱烷磺酸（7aS，llaS)-lla-苯甲基_9·苯基_ 6,7,7&，8，11，11&-六氫-5«：-二苯并|>，(；]環庚烯_3-基酯；混有魯 三氟曱烷磺酸（7aR，llaR)-lla-苯曱基_9_苯基-6,7,7&，8，11，11&-六氫-511-二苯并[3，(^]環庚稀_3_基酯（61， R2 =苯曱基，R3=苯基）
將於THF(15 mL)中之溴化苯基鎂（1 M THF溶液，9 mL，9_72 mmol)冷卻至約。向溶液中添加三氟甲烷 酸（7成 11a 幻-lla-苯 f 基_9_側氧基 _6,7,7a，8,9，i〇，iiiia_ 氫擺二苯并[以]環庚稀_3_基醋混有三氣甲烧橫 (7a/Ula外Ua-苯甲基！側氧基 氫挪二苯并[〜]環庚稀_3-基醋(9’R、笨甲基)(1.10 g 2.43靡〇。搜拌混合物則㈣，且接著添加飽和肌 水溶液（15mL)’且在真空中濃縮有機物，用⑽Ac(2x 163013.doc •190· 201247610 mL)萃取’經MgSCU乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之= 氟甲燒罐酸（735^11 aS)-11 a-笨曱基-9-經基_9苯基 6,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫- 577-二苯并[α/]環庚稀 _3_基醋； 混有三氟甲烷磺酸（7a/Ula/?)-lla-苯甲基經基_9_苯基_ 6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚稀 _3_ 基醋 (1_13 g ’ 88%)。LC/MS ’ 方法3 ’ Rt=3.26 分鐘，MS m/z 589 (M+OAc)·。將所得油狀物溶解於甲苯（2〇 mL)中且接 著添加硫酸氫钟（0.142 mL，2.34 mmol)且將混合物加熱至 • 回流並維持約17小時》將殘餘物濃縮至乾燥，且接著經石夕 膠（40 g)(用含0%至20% EtOAc之庚烷溶離）純化，得到呈 白色固體狀之三慮严處廣艘衷严基-9- 6,7/1(1，8,11，11(1-六氬-5}1-二苯并[(1,(：]環庚稀-3-基酯；混有 三氟甲烧績酸（7aR，llaR)-lla-苯甲基-9-苯基-6,7,7(1，8，11，11(1-六氫-51{-二苯并[£1，(：]環庚烯-3_基酯(^、 R2=苯曱基’ R3=苯基）（1 · 1 7 g，108〇/〇，含有約8%溶劑）。 LC/MS，方法4，Rt=3.19分鐘，MS m/z 571 (M+OAc)-。 • NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.20- 7.27 (m，4H)，7.13-7.18 (m，1H)，7.00-7.08 (m，3H)，6.96 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.76 (d, 7=8.9 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 2H), 6.19 (bs, 1H), 3.91 (d, /=13.2 Hz, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H), 3.06-2.96 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.91-1.68 (m, 1H), 1.63-1.47 (m，1H) » 163013.doc • 191 - 201247610 步驟2:三氟甲烷磺酸（73(5,9及，1〇及，113及)113苯甲基_ 9,10-二經基-9-苯基 _6,7,73,8,9，10，11，11&_八氫_5开_二苯并 [a，c]環庚烯-3·基酯；混有三氟甲烷磺酸（7ai?9(S，1〇(Sr，llaiS)_ 113-苯甲基-9，10-二羥基_9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫_ 5//·二苯并[fl，c]環庚烯-3-基酯（62，R2=苯曱基，r3 =苯基）
向燒瓶中添加三氟甲烷磺酸（7am a5> 11a-苯甲基-9·苯 基-6,7,73,8，11，113_六氫_5//_二苯并^，£；]環庚烯_3基酯混有 二氟曱烧項酸（7ai?，11 ai?)· 11 a-苯甲基_9_苯基· 6,7,7a，8，ll，lla-六氫 _5/ί•二苯并環庚烯 _3 基酯（61， R -笨曱基 ’ R =苯基）（0.500 g ’ 0.975 mmol)、2.5 %四氧化 鉞之第二丁 醇溶液（〇·61 mL，0.049 mmol)及 NMO(〇.1I4 g ’ 0.975 mmol)，繼而添加 14·二噁烷（6 mL)及水（2 mL)。 在至/孤下搜拌混合物約1 7小時。用硫代硫酸鈉溶液（15 mL)淬滅溶液，且用DCM(2xl5 mL)萃取。經MgS04乾燥有 機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)(用含4〇% EtOAc之庚烧溶離）純化殘餘物，繼而經石夕膠（12 g)(用含 0%至20% EtOAc之庚烷溶離）再次純化，得到三歲严虎磺 酸（7aS’9R，10R’llaR)-lla-苯甲基-9，10-二經基冬苯基_ 6,7,7(1>8’9>10，11>11(1-八氫_511_二苯并[(1，(^環庚烯_3_基酯； ?昆有二1甲貌續酸（7(1尺,93，108，11(13)-11(1-苯甲基-9，10-二 163013.doc -192- 201247610 經基-9-苯基-6,7,7(1，8,9，1〇，11，11(1_八氫_511_二苯并1：(1，(：]壤 及岸-3-差磨（62，R2=苯曱基，R3=苯基）（〇 293 g，55%卜 LC/MS，方法4，Rt=2.59分鐘，MS m/z 605 (M+OAc)·。 ΐΝίΜΙΙΗΟΟΜΗζ,ΟΜΒΟ-^δγΜΜ,Μ.ΖΗζ,ΙΗ)，？.。^ 7.08 (m，9Η)，6.94 (d，《/=9.2 Ηζ，1Η)，6.56-6.51 (m, 2Η)’ 4.55 (s，1H)，4.38 (d，*/=6.0 Hz，1H)，3.91-3.83 (m，1H), 3.56 (d，/=13.0 Hz，1H)，3.29-3.20 (m，1H), 3.06-2.96 (m， 1H), 2.69-2.54 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.79 (m,
1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.56-1.38 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 1H)。 步驟3 : (2i?，3i?，4a<S，llbi?)-iib-苯曱基_3-苯基_2,3,4,4a，5,6,7，llb- 八氫-1//-二苯并[Ac]環庚烯_2,3 9_三醇；混有 pSJS/aAlIbW-llb-苯甲基 _3_ 苯基 _23,4,4&，5,6,7111)_八 氫-1丑-二苯并[a，c]環庚烯_2,3,9-三醇（63，R2=苯曱基，R3 = 苯基）
TfO 向燒瓶中添加於1，4-二噁烷（3 mL)中之三氟甲烷磺酸 (7a<S，9/M〇及，llai?)-lla·笨甲基 _9，1〇_ 二經基-9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二苯并沁，£；]環庚烯_3_基酯混 有三氟曱烷磺酸（7玨/?，9&1〇45，11315)-11&-苯甲基-9，10-二羥 基-9-苯基-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫_5开_二笨并[^，4環庚 烯-3-基酯（62，R2=苯曱基，尺3=苯基）(〇 〇5〇 g，〇 〇91 163013.doc •193- 201247610 mm〇1)及氫氧化四丁銨（0.120 mL，0.183 mmol)且攪拌混合 物約2小時。用一滴1 N HC1水溶液淬滅反應混合物，且用 DCM(5 mL)稀釋。分離有機物，經MgS〇4乾燥，在真空中 濃縮且接著經矽膠（12 用含〇%至4〇% Et〇Ac之庚烷溶 離）純化。部分濃縮含有產物之溶離份直至固體沈澱為 止°藉由過濾收集固體且在減壓下乾燥，得到 (21(，311，4618，11匕11)-111}-苯甲基-3-苯基-2,3,4,4(1,5,6,7，111}-八 氫·1Η·二苯并[a，c]環庚烯_2 3 9_三醇；混有 (2S，3S,4aR,llbS)-llb-苯甲基·3-苯基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-/\ 氫-1H-二苯并[a，c]環庚烯-2,3,9-三醇{63，未气基、 R3=苯基）（0.006 g，16%)。LC/MS，方法2，Rt=2.52 分鐘， MS m/z 473 (M+OAc)·。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.10 (s, 1Η), 7.20-7.09 (m, 4H), 7.11-7.04 (m, 4H), 6.62-6.54 (m, 4H), 6.43-6.38 (m, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.27 (d, /=6.1 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.49 (d, /=12.8 Hz, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.79-2.69 (m5 1H), 2.53 (d, /=12.8 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.98-1.90 (m, 1H), 1.51-1.73 (m, 4H), 1.48-1.35 (m，1H)，1.30-1.21 (m，2H)。 流程13
163013.doc -194 201247610
實例 43 : (735,9及，1〇|?，113及)_113_苯甲基-9，1〇-二羥基-9-苯 基-6,7,73,8,9，10，11，11心八氫_5好_二苯并[<1,〇]環庚烯-3-甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/^95^，10maS)-lla-苯甲基-9，10-二羥基-9-苯基-6,7,7a，8,9，10，1141a-八氫-5孖-二苯并[tf，c】環庚烯-3-甲睃（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（67， R2=苯甲基，R3=苯基） 步驟 1 : Qamaa-lla-笨甲基-9-苯基-6,7,7a，8，ll,lla-六氫-5//-二苯并|>,c]環庚烯_3_甲酸曱酯；混有 11丑-苯甲基-9-苯基-6,7,718，11，11&-六氮-5//-二苯并[义口]環 庚烯-3-甲酸曱酯（64，R2=苯曱基，R3 =笨基）
在氮氣下組合三氟曱烷磺酸（7&5,11&15)-11&-苯曱基-9-苯 基-6,7,7\8，11，11心六氫-5丑-二苯并[^!']環庚烯-3-基酯；混 有三氟甲烷磺酸（7ai?,llai〇-lla-苯甲基-9-苯基_ 6,7,7a，8，ll，iia_六氫 _5好_二苯并[a,c]環庚烯 _3_基酯（61， R2 =苯甲基 ’ R3=苯基）(0.428 g，0.835 mmol)與PdCl2(dppf) (0.061 g，0.083 mm〇l)，繼而添加DMF(5 mL)且藉由使氮 亂流政泡約10分鐘使混合物脫氣。將反應混合物短暫抽真 163013.doc •195- 201247610 空且由氣球添加CO氛圍。添加MeOH(0.34 mL，8.4 mmol) 及TEA(0.23 mL，1.7 mmol)且在約90。(：下加熱反應物約2
小時。將反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮。經碎膠（25 g)(用含0%至20% EtOAc之庚烧的梯度溶離）純化殘餘物， 得到呈白色固體狀之f基-9-:基-6,7,7a，8，ll，lla-六氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸曱醋； ^ # (7aR, UaR)-lla- Μ f Μ -9- M S -6, 7, 7α, 8,11,11α- ^ Μ -5Η-二苯并[a，c]環庚烯-3·甲酸甲酯（64，从未1f I，久、 苯基）（0.156 g，44%)。LC/MS ’ 方法4，Rt=3.00 分鐘，MS m/z 423 (M+H)+。 步驟 2 : aaAlla^-lla-苯甲基-9-苯基-6,7,7a，8，ll,lla· 六氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸；混有（7aiUlai〇-lla-苯曱基-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-六氫- 5//-二苯并[a,c]環庚 烯-3-曱酸（65，R2=苯甲基，R3=苯基）
向圓底燒瓶中添加於1，4-二噁烷（2 mL)及水（1 mL)中之 (7351，1135>)-11&-本甲基-9-苯基-6,7,7&，8，11，113-六氮-5//-二 苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸曱酯混有Qa/Mla^-lla-苯曱基-9-苯基-6,7,7&，8，11，113-六氫-5开-二苯并^/]環庚烯-3-甲酸甲 酯（64，R2=苯甲基，R3=苯基）(0.156 g，0.37 mmol)及 LiOH(0.081 g，3.3 mmol)[Alfa Aesar]且在約 75°C 下攪拌懸 163013.doc -196- 201247610 浮液約60小時《在減壓下濃縮反應物’接著用1 n HC1水 溶液酸化。添加水（5 mL)且藉由過濾收集所得懸浮液，得 於（7<^，11(^)-11£1-苯甲基_9_苯基_6,7,7〇,8，1111£1_六氫_511_ 二苯并[a，c]環庚烯•甲酸；混有（7aRllaR)lla笨甲基_ 9-笨基-6,7,7€1，8>11，11(1-六氫_511-二苯并[(1，(：]環庚稀_3_曱酸 (65，R2=苯甲基，rL 苯基）(〇 151 g，1〇〇%)。LC/Ms，方 法4 ’ Rt=2.53分鐘，MS m/z 407 (M-Η).。 步驟 3 : (7atS，lla5>lla-笨曱基-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla- 六氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3-甲酸（2·甲基-吡啶_3_基）·醯 胺；混有（7aiUla/?)-iia-苯曱基·9_ 笨基·6,7,7&，8，1111&_α 氫-5/ί-二苯并[a,c]環庚烯_3-曱酸（2_曱基·吡啶_3_基）_醯胺 (66 ’ R2=苯曱基，R3 =苯基）
向圓底燒瓶中添加於THF(6 mL)中之（7a<S，l la*S)-l la_笨 曱基-9-本基-6,7,73,8，11，11&-六氫-5开-二苯并[£^，£；]環庚稀_ 3-甲酸混有（7ai?，llai?)-lla-苯甲基 _9_ 苯基 _6,7,7a，8，u，Ua_ 六氫-5/f-二苯并[a,c]環庚烯_3·曱酸（65，R2=苯甲基，r3 = 苯基）（0.150 g，0.367 mmol)及 DIEA(0.064 mL，〇·37 mmol)。添加TFFH(0.097 g，0.37 mmol)且在室溫下搜拌混 合物約10分鐘。接著添加2-甲基。比咬-3-胺（0.079 g，〇.73 mmol)且將混合物加熱至約60°C並維持約18小時。再添加 163013.doc •197- 201247610 2·甲基。比啶-3-胺（0.020 g，0.18 mmol)，繼而添加 TFFH (〇·〇15 g，0.055 mmol)。在約6〇°C下攪拌混合物約18小 時。在減壓下移除溶劑且經矽膠（12 用含〇%至ι〇〇0/〇 EtOAc之庚烷的梯度溶離）純化殘餘物，得到幻_ 11(1-苯曱基-9-笨基_67,7(2,8，11，11〇1_六氫_51{_二苯并[(1,(^環 庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶·3·基）_醯胺；混有（7aSUaS)_ 11a-苯甲基-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-六氫-5H-二苯并[a,c]環 身#-3- f鑀(7- f羞-呦啶-3-差）-潑廢（66，R2=苯甲基，r3 = 苯基）（0.108 g ’ 59%)。LC/MS，方法 2，Rt=3.38分鐘，MS m/z 499 (M+H)+。 步驟4 : (7&及，9>5，10&11以)-11&-苯曱基-9，10-二羥基-9-苯 基-6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫_5//-二苯并[义£；]環庚烯_3_甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有GaSJiUOiUlai^-lla-苯甲基-9，10·二羥基·9·苯基_6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5/y-二苯并[α,c]環庚烯_3-甲酸（2-曱基·吡啶·3-基）-醯胺（67， R2 =苯甲基，R3 =苯基）
向圓底燒瓶中添加於i，4-二噁烷（3 mL)及水（1 mL)中之 (7a/Ula/?)-lla-笨曱基-9-苯基-6,7,73,8，11，11&-六氫-5丑-二 苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基吡啶_3_基）_醯胺混有 » (7aiS’lla4S>)-lla-苯甲基 _9_ 苯基-6,7,7&，8，11，11&-六氫-5好-二 163013.doc -198- 201247610 苯并[以]環庚稀-3_甲酸（2_甲基_β比咬丄基）·酿胺（66，r2 = 笨甲基r-表基）（〇·ι〇3 g，〇 2〇7 mm〇1)及四氧化鐵（m mL，0.010 mmol，2 5%第三丁醇溶液）。接著添加 ΝΜΟ(0·〇24 g，〇_21 mmol)且在室溫下攪拌混合物約以小 時。再添加四氧化鐵（0·13 mL，〇 〇1〇 mm〇1，2 5%第三丁 醇溶液）及NMO(0.024 g，0.21 mm〇l)且攪拌混合物約18小 時。添加硫代硫酸鈉水溶液（5 mL)且用DCM(10 mL)萃取 混合物。經MgSCU乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經 矽膠（12 g)(用含50%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯度溶離）純 化殘餘物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮且用5〇% Et2〇 之庚烧溶液（5 mL)濕磨殘餘物。藉由逆相HPLC(用含30% 至100% MeCN之50 mM NH4〇Ac緩衝溶液溶離）純化殘餘 物’得到（7aS，9R，10R，11aR)-11 a-苯 f 基-9,10-二癌基-9-苯 基-6,7,7(1，8,9>10，11,11(2-八氫-51{-二苯并1^，(：]環庚烯-3-甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺；混有（7aR,9S,10S,llaS)-lla-本甲基-9,10-二經基-9-苯基- 6,7，7a, 8,9,10,11，11 a-八氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡咬-3-基）-醯胺， R2=笨曱基，R3=苯基）(0.014 g，13%)。LC/MS，方法2， Rt=2.27分鐘，MS m/z 533 (M+H)+。NMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 9.97 (m, 1H), 8.34 (dd} J=4.71, 1.6 Hz, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.28 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.23-7.01 (m, 9 H), 6.65-6.59 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.41 (d, /=5.9 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.62-3.56 (m5 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 163013.doc -199- 201247610 1Η), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.48-2.45 (m, 4H), 2.16-2.08 (m5 1H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 2H)，1.36-1.30 (m，1H)。 流程14
實例 44 與 45 : (7aS，9i?，llai?)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基 _ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[<1,£?】環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-酿胺（77，R4=曱基，R5=乙基）與 (73及，95，1135)-113_ 乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5好-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺（77，R4=甲基，R5=乙基） 步驟1 : 5-乙-〇£)-亞基-2·曱氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚 烯-6-酮（68，R4=甲基） 163013.doc •200· 201247610
在氮氣下將2-甲氧基·8,9-二氫-5//-苯并[7]輪烯-6(7//)-酮 (3)(11.3 g，59 4 mm〇1)於 THF(225 mL)中之溶液冷卻至約 _78 C。逐滴添加 M THF溶液，59 4 ，59 4 mmol) ’同時維持反應溫度低於_75艺。當完成添加時，使 反應物升溫至約〇〇c並維持約5分鐘。將反應物冷卻至約 78 C且-人性添加乙搭（4.7 mL，83 mmol)。在約-78°C下 攪拌混合物約30分鐘，接著使反應物經約丨小時升溫至室 溫。用飽和NaCl水溶液（500 mL)淬滅反應，且用Et0Ac (500 mL)萃取。用飽和NaCl水溶液（500 mL)洗滌有機層， 經Na2S〇4乾燥’過濾且濃縮成油狀物^經矽膠（33〇 g)使用 含10°/。至30% EtOAc之庚烷的梯度純化粗油狀物。合併產 物溶離份，濃縮成固體且在減壓下乾燥，得到呈白色固體 故之5-乙-(E)-亞基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-6_ 鍔（68’R4=曱基）（8.50g，66o/o)。LC/MS，方法4，Rt=l·88 分鐘，MS m/z 217 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.12 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.24 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.93-1.85 (m, 2H)，1.79 (d，/=7.4 Hz，3H)。 步驟2 : 5-乙基-2·曱氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚烯-6-酮 (69，R4=甲基）
163013.doc • 201· 201247610 將5-乙-(五)-亞基-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫·苯并環庚烯_6_ 酮（68，R4=甲基）（8.50 g，39.3 mmol)於曱苯（100 mL)中之 含有20°/。Pd(OH)2/碳（0.552 g)之溶液抽真空且置放於氫氣 下。在約40 psi氫氣下振盪反應物約1小時，接著藉由經 Celite®過濾’用曱苯（約20 mL)沖洗，以移除催化劑且在 減壓下濃縮濾液。在減壓下進一步乾燥殘餘物，得到油狀 物’其隨時間推移凝固，得到呈白色固體狀之5_乙基_2_严 歲基-5,7,5,9-四座-哀#環及谬冬齡（69，1^4=甲基）（8 46 g，99%)。LC/MS，方法4 ’ Rt=i.89 分鐘，⑽ m/z 219 (M+H)+ 〇 Ή NMR (400 MHz, DMS〇.^6) δ 7.04-6.99 (m, 1Η)，6.77-6.72 (m，2Η)，3.85-3.78 (m，1Η)，3.70 (s 3Η) 3.08-2.97 (m, 1H), 2.81-2.71 (m，1H)，2.71-2.62 (m，1H) 2.40-2.32 (m, 1H), 2.12-1.94 (m, 2H)S 1.72-1.55 (m, 2H) 0.82 (t，·7=7.3 Hz，3H)。 ’ 步驟3 : 1 lb-乙基-9-曱氧基- l，2,5,6,7，llb-六氫·二笨并 [a，c]環庚烯-3-酮（70，R4=甲基）
在氮氣下向EtOH(150 mL)中逐份添加新鮮切割之納 (2.21 g，96.0 mmol)且攪拌混合物直至反應完成為止。添 加5-乙基-2-甲氧基-5,7,8,9·四氫·苯并環庚烯酮（69，r4 = 甲基）（14.0 g，64.1 mmol)於EtOH(150 mL)中之溶液且將混 合物加熱至約60°C。經約25分鐘逐滴添加甲基乙稀基嗣 163013.doc -202· 201247610 (5.82 mL，70.5 mmol)，且接著繼續反應約2小時至3小 時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解 於EtOAc(200 mL)中且用飽和NaCl水溶液（2xl00 mL)洗 蘇，經Na2S〇4乾燥，過渡且在減壓下漢縮。經碎膠（330 g) 使用含10%至35% EtOAc之庚烷的梯度純化粗產物。合併 產物溶離份且濃縮成黃色油狀物，其在靜置時凝固，得到 呈s色固體狀之/76-乙基-9-产氧基- l,2,5,6,7，llb -六氫-二 茗 # 環庚 # -3-解（70，R4=曱基）（12.2 g，70%)。 • LC/MS ’ 方法4，Rt=l.92分鐘，MS m/z 271 (M+H)+ 〇 ]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.24 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.67-2.51 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 3H), 2.14-1.93 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 3H)，0.79 (t, *7=7.4 Hz，3H)。 替代步驟3 : (Λ)-llb-乙基-9-曱氧基-l，2,5,6,7，llb-六氩-二苯并[β，C]環庚烯·3_酮；混有（1S)-llb-乙基-9-曱氧基-籲 1，2,5,6,7，1115-六氫-二苯并[£^]環庚烯-3-酮（71，114=曱基）
步騍3a :溴化氟-4-(三氟曱基）苯甲基）- 2-((s)-羥基（喹啉-4-基）甲基）-8-乙烯基·卜氮钂雙環[2.2_2] 辛烷 163013.doc 201247610
根據由 Wim Nerinckx及 Maurits Vandewalle在 Tetrahedron: Asymmetry ’第i卷’第4期，第265 276頁，199〇中所述之 方法進行步驟3a。因此，將於/甲苯（2〇 mL)中之辛可寧 (Cinchonine)(約 85%，其餘為二氫辛可寧）〇 〇 g，3 4〇 mm〇1)及1·(溴曱基）-2-氟-4-(三氟甲基）苯（0.960 g，3.74 mmol)加熱至約11〇它並維持約3小時。將混合物冷卻至室 溫。藉由過濾收集固體’接著用曱苯（9〇 mL)洗滌《在真 空下於約60°C下乾燥物質，得到虏允"及灯沒幻-厂(2_鹿_心 (三敦甲基）苯甲基）-2-((S)·羥基（喹啉-4-基）甲基）-8-乙烯基-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷{\/]3备，93%')。 步驟3b . (5)-5 -乙基-2 -甲氧基-5-(3-側氧基丁基）-8,9-二 氫_5丑-苯并[7]輪烯-6(7//)-酮；混有（5>5-乙基-2-曱氧基-5-(3-側氧基丁基）_8,9·二氫_5好·苯并[7]輪烯-6(7孖)-酮
在室溫下攪拌甲苯（60 mL)、KOH(60 wt°/〇水溶液）（1.713 g，18.32 mmol)及溴化（1145,8/0-1-(2-氟·4-(三氟甲基）笨 曱基）_2-((幻·羥基（喹啉-4-基）甲基）-8-乙烯基-i-氮鏽雙環 [2.2.2]辛烧（0.252 g，0.458 mmol)之混合物約16小時。添 163013.doc -204- 201247610 加5·乙基-2-曱氧基_8,9-二氫-5//·笨并[7]輪烯_6(7/〇_酮（1 g，4.58 mmol)且繼續攪拌約丨小時。將混合物冷卻至約 〇°C，接著用丁 烯 _2_ 酮（0.595 g ’ 8.49 mmol)處理。約2 小時後，再添加丁 _3_烯-2-酮（0.048 g，0.687 mmol)且繼續 攪拌約1小時。 用EtOAc(20 mL)及6 N HC1(10 mL)處理混合物。分離各 層’接著用飽和NaCl水溶液（15 mL)洗務有機層。經 MgS〇4乾燥有機層，過濾且蒸發。經石夕膠（4〇 g)使用含〇% 至40。/。EtOAc之庚烷的梯度純化物質。濃縮純產物溶離 份，得M(S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-側氧基丁基）_8>9•二氫· 5H-苯并[7]輪烯酮；混有（S)_5_乙基_2·甲氧基_5(3_ 侧氧基丁基）·8,9-二氫-5H-苯并[7]輪烯-6(7H)-酮{β.ΊΊΟ g、 58.3 °/〇)。LC/MS，方法 3，Rt=2.27分鐘 ’ MS m/z 289 (M+H)+。 步驟3〇:(及)-1115-乙基-9-曱氧基-1，2,5,6,7,111)-六氫-二 苯并[a，c]環庚烯_3·酮；混有（Q-llb-乙基-9-甲氧基_ 1，2,5,6,7，1113-六氫_二苯并[£^£；]環庚稀_3_酮（71，1^4=曱基）
在加熱至約60°C同時，將鈉（0.092 g，4.00 mmc^)溶解於 EtOH(7 mL)中。將溶液添加至於Et〇H(7 mL)中之來自步驟 2之（*S)-5-乙基-2-甲氧基-5-(3-側氧基丁基）_8,9-二氫-5//-苯 163013.doc -205 - 201247610 并[7]輪烯·6(7/〇-酮混有〇S)-5-乙基-2-曱氧基-5-(3-側氧基 丁基）-8,9-二氫-5//-苯并[7]輪烯 _6(7//)-酮（0.770 g，2.67 mmol) ’接著使混合物升溫至約並維持約2小時。將混 合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將物質分配於Et〇Ac(25 mL)與水（25 mL)之間。添加6 N HC1以使水層呈酸性（約pH 3) ’接著分離各層。經MgS04乾燥有機層，過濾且在減壓 下濃縮。經矽膠（12 g)使用含〇%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯 度純化殘餘物》在減壓下濃縮含有產物之溶離份，得到 (及)-111>-乙基_9-子氧基-1，2,5,6,7，111)-六氫_二苯并[0,^]環 庚烯-3-酮；混有（R-iib-乙基_9-甲氧基_i，2,5,6,7，llb-六 氫-二苯并[fl,c]環庚烯-3-酮（71，R4=曱基）(〇·6〇〇 g， 83%)。用乙酸異丙酯（2 4 g)處理殘餘物，接著在油浴槽中 於約90°C下短暫加熱混合物直至物質溶解為止。將溶液冷 部至約35 C，接著以（i?)-llb-乙基-9-甲氧基-i，2,5,6,7，llb- 六氫-二苯并[a,c]環庚烯_3-酮之晶體接種。在室溫下攪拌 混合物隔夜，接著將混合物冷卻至約〇。〇並維持約45分 鐘。藉由過濾收集固體，且用Me〇H(約〇 25 mL)洗滌。在 真空下於約65°C下乾燥物質，得到丫以·；76·乙差·歲差_ l,2,5t6,7，Ub-六氫-二苯并[a，c]環庚烯酮a]⑽茛、 41.6%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.39 分鐘，Ms 油 271 (Μ+Η)+。對掌性 SFC ’ 方法 D，Rt=4 〇8 分鐘，i〇〇% (ELSD)。 步驟4 : 11b-乙基-9-經基-^^此六氮二苯并^] 環庚稀-3-酮（71，R4=甲基） 1630l3.doc -206- 201247610
在氮氣下於室溫下經約3天機械攪拌於甲烷磺酸（100 mL，1.54 mol)中含有 lib-乙基-9-曱氧基-1，2,5,6,7，111)-六 氫-二笨并 〇,c]環庚烯 _3-酮（70，R4=甲基）（10.2 g，37.7 mmol)及DL-曱硫胺酸（18.3 g，123 mmol)之混合物。用 DCM(700 mL)稀釋反應物且小心地傾注至冰水（700 mL) 上。分離各層’且用DCM(500 mL)萃取水層。用水（2x500 mL)洗滌合併之有機層，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇%至50% EtOAc之DCM的梯度 純化殘餘物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰 白色固體狀之/76-乙羞痙差-7,2,5,6, 7,/76-片扇-二茗# 環肩婦-3-酹(71，R4=甲基）（8.54 g，88%)。LC/MS， 方法4，Rt=1.32分鐘，MS m/z 257 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, /=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.33-2.18 (m, 3H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.01-1.90 (m，1H)，1.86-1.66 (m，3H)，0.78 (t, /=7.4 Hz，3H)。 步驟 5 : Ga&llb/O-llb-乙基-9-羥基-l，2,4,4a，5,6,7，llb-八氫-二苯并[ί^]環庚烯-3-酮；混有（4a/?，llbS)-llb-乙基-9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，111?-八氫-二苯并|>，〇]環庚稀-3_酮 (72，R4=甲基） 163013.doc •207· 201247610
向lib-乙基-9-經基-1,2,5,6,7, lib-六氫·二苯并!^/]環庚 烯-3,酮（71，R4=甲基）（11.3 g，43.9 mm〇l)及 10%
Pd/C(l.4〇 g)於THF(80 mL)中之懸浮液中添加吡啶（2〇 mL) 且在室溫下於約4 0 p s i氫氣下氫化混合物約1 8小時。藉由 經Celite®過濾，用THF(20 mL)沖洗，以移除催化劑且濃縮 漉液。將殘餘物溶解於DCM(200 mL)中且用2 N HC1水溶 液（100 mL)洗滌’經NaaSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 將殘餘物再溶解於EtOAc(100 mL)及DCM(l〇〇 mL)中，經 短石夕膠墊過濾，且濃縮直至產物開始沈澱為止。藉由過擴 收集產物，用EtOAc(10 mL)沖洗且在減壓下乾燥，得到呈 白色固體狀之6-乙基-P-瘦基_2,4α,5,5, 7 _//6·* 八氫-二苯并[a，c]環庚烯-3-酮；混有（4aR，llbS)-llh-乙基-9-羥基-l，2,4,4a，5,6,7，llb·八氫-二苯并[a，c]環庚烯 •酮 (72，尺4=曱基）(6.45呂，57%)。1^〜8，方法4，1^=1.32分 鐘，MS m/z 257 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-rf6) δ 9.14 (s, 1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.60-6.54 (m, 2H), 2.96- 2.86 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.29- 2.20 (m, 1H), 2.20-2.05 (m，4H)，1.89-1.79 (m，1H), 1.7i· 1.51 (m，3H)，1.49-1.31 (m，2H)，0.61 (t，*7=7.4 Hz，3H)。 步驟6:三氟甲烷磺酸（7ai?，Ua幻-11a-乙基-9·側氧基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5丑-二苯并|>，]環庚烯_3_基酿； 混有三氣甲烧續酸（7a*S，11 a/?)-11 a-乙基-9-侧氧基_ 163013.doc -208· 201247610 6,7,73,8,9，1〇，11，11心八氫-5丑-二苯并[<2£?]環庚烯_3_基酯 (73，R4=曱基）
在室溫下用苯基雙（三氟曱烷磺酿亞胺）（8 92 g，25 〇 mmol)及 DIEA(8.7 mL’ 50 mmol)處理（4a<S,llb7?)-llb-乙 基-9-經基-1，2,4,4&,5,6,7，111>-八虱-二苯并[义(?]環庚稀_3_酮 混有（々ai^llb^-llb-乙基-9-羥基- i，2,4,4a，5,6,7，l lb_八氫· 二苯并he]環庚烯-3-酮（72，R4=甲基）（6.45 g，ho mm〇D 於DCM(100 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應物約72小 時。添加矽膠（30 g)且在減壓下移除溶劑。將殘餘物加載 至石夕膠（220 g)上且使用含10%至30% EtOAc之庚烷的梯度 純化。合併產物溶離份且濃縮，得到呈油狀之三農产處靖 酸（7(111，11(18)-11心乙基-9_側氧基-6,7,7€1,8,9,1〇,11,11€1-八 氫_5H_二苯并[a，c]環庚烯基酯；混有三氟曱烷磺酸 (7aS，llaR)-lla-乙基-9-側氧基-6,7,7(1,8,9,10,11, ιΐα-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚婦-3-基醋’良从名名2 g , 90%)。LC/MS ’ 方法 4 ’ Rt=2_53 分鐘，MS m/z 449 (M+OAc)' » !H NMR (400 MHz, DMS〇-i/6) δ 7.48 (d, /=8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J—2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, /=8.7, 2.9 Hz, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.68-2.59 (m, 1H), 2.44-2.24 (m, 2H), 2.24-2.11 (m, 3H), 2.08-1.96 (m, 1H)，1.94-1.86 (m，1H)，1.78-1.64 (m，2H)，1.61-1.51 (m， 163013.doc -209- 201247610 ΪΗ)，1.51-1.37 (m，2H)，0.59 (t，·7=7.4 Hz，3H)。 步驟7 : (7a7UlaiS>lla-乙基·9·側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla· 八氮-5仏二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸甲酯；混有（7a511a^)_ 113-乙基_9_侧氧基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并 [a，c]環庚烯_3_甲酸甲酯，r4=甲基）
用 Xantphos(0.907 g，1.57 mmol)及 Pd2(dba)3(0.431 g， 0.470 mmol)處理三氟曱烧確酸（yw HaQ-lla-乙基·9-側氧 · 基-6’7’73,8,9，10，11，11心八氫-5好-二苯并[义£；]環庚烯_3_基 酯混有三氟曱烷磺酸（7a<S，l la/?)-l la-乙基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，I 1，1 la-八氫-5//·二苯并[<3,c]環庚稀-3-基西旨 (73, R4=甲基）（6.12 g’ 15.7 mmol)於 DMF(65 mL)中之溶 液。用氮氣流吹掃混合物約10分鐘。將反應物短暫抽真空 且接著用氣球引入一氧化碳氛圍。向混合物中添加
MeOH(3.8 mL ’ 94 mmol)，且接著添加 TEA(4.4 mL，31 · mmol) ’且在約100°C下加熱混合物約18小時。將反應物冷 卻至室溫且在減壓下濃縮。經矽膠（220 g)使用含10%至 40% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且 在減壓下濃縮’得到呈油狀之Γ7α足乙歲 基-6,7,7(1，8,9，10,11,11€1-八氫-51{-二苯并[(1>(；]環庚烯-3-甲 酸甲酯；混有(7aS，llaR)-lla-乙基-9-側氧基-6,7,7a,8,9，10,ll，lla-八氫-5H-二苯并[aίc]環庚烯-3-甲酸甲酯{Ή，RA=气 163013.doc •210· 201247610 基）（3.10§，66%)。1^(：/]\48，方法4，1^=2.17分鐘，無母物 質。1H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 7.77-7.71 (m，2H)， 7.47 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.09-2.07 (m, 1H), 2.93- 2.82 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 3H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.94- 1.84 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 2H), 0.60 (t, */=7.4 Hz, 3H)。 步驟8 : paii’lla^-lla-乙基-9-側氧基_6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5开-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺；混有（Ta&llaTO-lla-乙基-9-側氧基 _6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5/ί-二苯并|>,c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯 胺（75，R4=甲基）
用單水合氫氧化鋰（1.30 g，31.0 mmol)處理（7a/?，lla*S> 11a-乙基-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//-二苯并 [a,c]環庚烯-3-甲酸甲酯混有（7ais，lla/^)_iia_乙基_9_側氧 基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5开-二苯并[^,£；]環庚烯_3_甲 6sl 甲 @曰（74，R =甲基）(3.10 g，1〇 3 mm〇i)於 ι，4-二嗯烧 (25.0 mL)中之溶液且在約7<rc下攪拌反應物約15分鐘。冷 卻反應物且濃縮。將殘餘物溶解於水（5〇 mL)中，用 Et2〇(30 mL)洗滌，接著用2 n HC1水溶液酸化。用 DCM(2x40 mL)萃取曱酸，經NajO4乾燥，過濾且在減壓 I63013.doc •211 . 201247610 下濃縮。將殘餘物溶解於THF(30.0 mL)中且用DIEA(1.80 mL ’ 10.3 mmol)及 BTFFH(3.26 g，10.3 mmol)處理。攪拌 混合物約5分鐘’接著添加2-曱基吡啶_3_胺（丨12 g，1〇 3 mmol)且在約60°C下加熱混合物約丨8小時。將混合物冷卻 至室溫，接著再添加DIEA及BTFFH(各約0.10當量）。將混 合物再加熱至約6(TC並維持約18小時。冷卻反應物且在減 壓下濃縮，且將殘餘物溶解於DCM(5〇 mL)中且用飽和 NaHCCh水溶液（2x50 mL)洗滌。經NadO4乾燥有機層，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用含〇%至1〇〇% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且在減 壓下濃縮。用Et〇Ac(20 mL)濕磨殘餘物《藉由過濾收集產 物且在減壓下乾燥，得到呈灰白色固體狀之 11a-乙基-9-側氧基-6,7，7a，8,9,10,11,11a-八氫 _5H•二苯并 [a，C]環庚烯-3·甲酸（2_甲基_吡啶_3_基）醯胺；混有 (7aS，llaR)-lla-乙基·9_ 侧氧基 _6,7,7α，8,9，1〇，ιιιΐα"^_ 5H-二苯并[a，c]環庚烯_3_f酸（2·甲基咬啶j基）·醯胺 (75，R4=甲基）(2.66 g，68%) » LC/MS，方法 4，Rt=2.17分 鐘，無母物質。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.98 (s， 1Η), 8.30 (dd, J-4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H)5 7.71 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, ^=8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.46-2.38 (m, 4H), 2.36-2.27 (ms 1H), 2.27-2.14 (m, 3H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 1H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 3H), 0.64 (t, J=7.4 Hz 163013.doc •212- 201247610 3H)。 步驟9: (+/-)化合物76(R4=甲基）
在氮氣下向氫化納（60%於礦物油中之分散液，0.563 g，14.1 mmol)中添加DMSO(32 mL)且在約60。(：下加熱混合 物約60分鐘。將反應物冷卻至約室溫，用thf(32 mL)稀釋 且將混合物冷卻至約〇°C。添加碘化三甲基氧化疏（3.1 〇 g，14.1 mm〇i) ’接著攪拌反應物約1〇分鐘。添加 (7a/?，lla<S)-lla-乙基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，l la-八氩- 5开-二苯并[a，c]環庚烯·3_曱酸（2·甲基_吡啶_3基）醯胺混 有（7a*S，llai?)-lla-乙基-9-側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&_八 氣_5仏二苯并l>,c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺 (75 ’ R4=甲基）（2.65 g，7.04 mmol)於 THF(32 mL)中之懸浮 液’同時維持反應溫度低於，且接著使反應物升溫至 室溫並維持約18小時。在減壓下移除溶劑且用Et〇Ac(2〇〇 mL)稀釋殘餘物且用水（2x200 mL)洗條。經Na2S〇4乾燥有 機層’過據且在減壓下濃縮至約2 〇 mL。添加庚烧達混濁 (約10 mL)且將混合物靜置約30分鐘。藉由過濾收集沈澱 物，用含50% EtOAc之庚烷（20 mL)沖洗且在減壓下乾燥， 得到呈灰白色固體狀之（+/_)允合物76(R4=曱基29吕， 83%)。LC/MS ’ 方法 2，Rt=2.31 分鐘 ’ MS m/z 391 (M+H)+。NMR (4〇〇 MHz，DMS〇〇 § 9 94 (s，ih)， 163013.doc •213- 201247610 8·32 (dd，·7=4.7，1.5 Hz，1H)，7.82-7.65 (m，3h)，7.41 (d， 7=8.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 3.08-2.96 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.05 (m, 4H), 1.76-1.38 (m, 6H), 1.22-1.12 (m, 1H), 0.83-0.73 (m，1H), 0.64 (t，《7=7.4 Hz, 3H)。 步驟10 : aa/^/MlaQ-lla-乙基-9-羥基_9_丙基_ 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[〇,〇]環庚烯_3-甲酸（2_ 曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有乙基_9-羥 基-9-丙基_6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[(3,£?]環庚 稀-3-甲酸（2_甲基-0比咬-3-基）-醯胺（77，R4=甲基，r5=乙 基）
向具有攪拌棒、隔片、氮氣管線及溫度計之圓底燒瓶中 饋入（+/-)化合物 76(R4=曱基）（2〇〇 mg，〇·512 mmol)、 THF(6.4 mL)及碘化銅（1)(9.8 mg，0.051 mmol)。將混合物 冷卻至約0 C之内部溫度，接著逐滴添加溴化乙基鎂（3 M Et20溶液，1.0 mL，3.0 mmol) ’同時維持反應溫度介於 0 C與5 C之間。在約0°C下攪拌混合物約丨小時，且接著藉 由添加飽和NH4C1水溶液（2〇 mL)&Et〇Ac(3〇 mL)淬滅反 應。在室S下授拌混合物約！小時，接著移除有機層且再 與飽和NHeCl水溶液（20 mL)_起攪拌約15分鐘。分離各層 且經NaJO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 I63013.doc .214· 201247610 (12 g)使用含70%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之 (7aR，9R，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll，lia_ 八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸(2-甲基-吼啶-3-基）-酿 胺；混有（7aS,9R,llaR)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基_ 6J，7a，8,9，10,ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 卩-f差-呦啶-3-差麒蜃（77，R4=甲基，R5=乙基）（185 mg，86%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.34分鐘，MS m/z 421 (M+H)+。’H NMR (400 MHz，DMS0_d6) δ 9.92 (s，1H)， 8.31 (dd, 7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, /=7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.73-1.60 m, 2H)S 1.54-1.37 (m, 5H), 1.26-1.15 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 4H), 0.75 (t, J=7.1 Hz, 3H)，0.60 (t，·7=7.4 Hz, 3H)。 對掌性分離（77，R4=甲基，R5=乙基） 純化方法：（SFC)等度，27%共溶劑B(80毫升/分鐘，100 巴系統壓力，25°C)。共溶劑B為1:1 HPLC級MeOH :異丙 醇。溶劑A為SFC級C02。用於層析之管柱為來自Regis Technologies 之 30x250 mm RegisPack(5 μηι 粒子）。溶離之 第一峰為（7ai?，9ma幻-Wa-乙差-9-6,7,7〇1，819，10，11，11(1-八氫-511-二苯并[(1，]環庚烯-3-甲酸 卩-f差-呦啶-3-差潑蜃（實例44)且第二峰為 (7aS，9R,llaR)-lla-乙基-9·羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll,lla- 163013.doc -215- 201247610 八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-η比啶-3-基）-醯 蜃（實例45)。單個異構體之NMR及LCMS資料基本上與外 消旋混合物相同。 以類似於製備實例44及45之方式製備之其他實例列於表 1中。 表1
實例 編號 環氧化物 格林納 試劑 產物結構 LC/M S方法 LC/MS RT/MH+ 對掌性 方法/溶 離次序 46 化合物 7(i(R4=甲基） 溴化甲 基鎂 化合物 77(7a/?}95,llaS) (r4=甲基)(R5=曱 基） 2 2.18分鐘 407 2/第一 47 化合物 76(R4=甲基） 溴化甲 基鎂 化合物 77(7aS,97?,llai?) (R4=甲基)(R5=甲 基） 2 2.18分鐘 407 2/第二 48 化合物 76(R4=甲基） 溴化異丙 基鎂 化合物 77(7ai?，9i?，llaS) (r4=甲基)(r5=異 丙基） 2 2.51分鐘 435 3/第一 49 化合物 76(R4=甲基） 溴化異丙 基鎂 化合物 77(7a5,紙 1_ (r4=甲基)(r5=異 丙基） 2 2.51分鐘 435 3/第二 50 化合物 76(R4=甲基） 溴化環丙 基鎮 化合物 77(7aR59^Ha5) (r4=甲基)(r5=環 丙基） 2 2.36分鐘 433 4/第一 51 化合物 76(R4=甲基） 溴化環丙 基鎂 化合物 77{laS,9S,\\aR) (R4:甲基)(R5=環 丙基） 2 2.36分鐘 433 4/第二 52 化合物 76(R4=三氟 甲基） 溴化乙基 鎂 化合物 77{laR,9S,\\aS) ，混有 (7aS，9i?，lla/?) (R4=三氟甲 基)(r5=乙基） 2 2.24分鐘 475 NA 163013.doc -216- 201247610 實例 編號 環氧化物 格林納 試劑 產物結構 LC/M S方法 LC/MS RT/MH+ 對掌性 方法/溶 離次序 53 化合物 1S1(R6=2-甲 基0比*^-3-基，R8=H , R9=H) 溴化異丙 基鎮 化合物 152(7aS,95,lla/?) :混有 (7a/?,9i?,llaS)(R5 =異丙基，R6=2-曱基吡啶-3-基， R8=H - R9=H) 2 2.26分鐘 437 NA 54 化合物 151(R6=2-甲 基0比咬-3-基 ’ R8=H ’ R9=H) 溴化環丙 基鎂 化合物 152(7aS,95,llai?) :混有 (7a/?,9^,lla^) (R5=環丙基， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H， R9=H) 2 2.12分鐘 435 NA 55 化合物 151(R6=2-曱 基0比咬-3-基，R8=H ’ R9=H) 溴化異丙 基鎮 化合物 152(7aS,9S,UaR) (R5=異丙基， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H， R9=H) 2 2.23分鐘 437 9/第二 56 化合物 151(R6=2-曱 基0比咬-3-基，R8=H , R9=H) 溴化異丙 基鎂 化合物 152{7aR,9R,\\aS) (R5=異丙基， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H， R9=H) 2 2.23分鐘 437 9/第一 57 化合物 151(R6=2-曱 基0比咬-3-基，R8=H， R9=H) 溴化環丙 基鎮 化合物 152(7aS,9S,\laR) (R5=環丙基， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H， R9=H) 2 2.11分鐘 434 11/第二 58 化合物 151(R6=2-曱 基0比 基，R8=H , R9=H) 溴化環丙 基鎂 化合物 152(7&R,9R,UaS) (R5=環丙基， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H， R9=H) 2 2.11分鐘 434 11/第一 58A 化合物 76(R4=三氟 曱基） 溴化乙基 鎂 化合物 77(7a^,95,llaS) (R4=三氟甲 基)(r5=乙基). 2 2.24分鐘 475 14/第一 163013.doc •217· 201247610 實例 編號 環氧化物 格林納 試劑 產物結構 LC/M S方法 LC/MS RT/MH+ 方法/溶 離次序 58B 化合物 7<i(R4=三氟 甲基） 溴化乙基 鎂 化合物 77(7a5,97Ula7?)( r4=三氟甲 基)(R5=乙基） 2 2.24分鐘 475 14/第二 實例59與60 : (7a/?，9*S，llaS)-lla-乙基-9-羥基冬甲基-6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氫_5好_二苯并【〜£；】環庚烯-3-甲酸 (2-甲基·吡啶_3_基）-醯胺（77，R4=甲基’ R5=H)與 (7a*S，9及，11a及)-lia_ 乙基冬羥基冬甲基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla-八氫-5/Γ-二苯并環庚烯_3_甲酸（2_甲基啶-3-基）-醯 φ 胺（77 ’ R4=曱基，R5=H)
用硼氫化鈉（35 mg，0.92 mmol)處理（+/-)化合物76(r4= 曱基）（150 mg，0.3 84 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液且在室 溫下授拌反應物約18小時。用乙酸（0.50 mL)淬滅反應且在 減壓下濃縮。將殘餘物分配於EtOAc(15 mL)與飽和 NaHC03水溶液（1〇 mL)之間。經Na2S04乾燥有機層，過濾 且在減壓下濃縮。經石夕膠（4 g)使用EtOAc作為溶離劑純化 殘餘物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈固體狀 之（7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基冬甲基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫·5H-二苯并[a，c]環庚烯·3-甲酸（2-甲基-。比啶3-基）-酿 胺；混有（7aS,9R,llaR)-lla-乙基-9-羥基-9-甲基-6,7,7a, 8,9,10,11，ι1α-八氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯甲酸 163013.doc • 218- 201247610 严差啶-3--艏蜃（77，R4=甲基，r5=h)(145 mg， 96%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.06 分鐘，MS m/z 393 (M+H)+。】H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.92 (s，1H)， 8.31 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, 7=7.9, 4.8 Hz, 1H)S 4.06 (s, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.34-2.15 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.56-1.37 (m, 5H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.60 (t, • «7=7.4 Hz, 3H)。 對掌性分離（77，R4=甲基，r5=h) 使用對掌性純化方法2分離對映異構體。溶離之第一峰 為（7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9- f 基-6,7,7a,8,9,10M，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯_3-曱酸（2·甲基_o比啶_3_基）_醯 展（實例59);且第二峰為乙差_9_痙基_ 9-甲基-6,7,7(1，8,9，10,11，11(1_八氫_51{_二苯并[(1，(：]環庚烯· 严鑀祕咬實例6〇)。單個異構體之 • NMR及LC/MS資料基本上與外消旋混合物相同。 流程15
163013.doc 201247610
實例 61 與 62 : (7a/?，9/?，lla5>lla-乙基-9-羥基-5-側氧基-9· 丙基-6,7,73,8,9，1〇,11，113-八氫-5丑-二苯并[0,勹環庚烯-3- 甲酸（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺（84 ’ R4=甲基，R5=乙基， r6=2_甲基_3_吡啶基）與（7aiS，9及，lla及乙基-9-羥基-5-侧氧基-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[«,£：】 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（84，R4=甲基， R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基） 步驟1 : (+/-)化合物78(R4=甲基）
在氮氣下向氫化納（60%於礦物油中之分散液，〇5〇 g， 12.6 mmol)中添加DMSO(39 mL)且在約6〇。(：下加熱混合物 約60分鐘。將反應物冷卻至室溫，用THF(39 mL)稀釋且將 混合物冷卻至約0 °c。添加埃化三曱基 mmol) ’接著攪拌反應物約1〇分鐘。 (73及，11&5>11&-乙基-9-側氧基_6,7,7玨 5//- —本并[a，c]環庚稀_3·基g旨混 添加埃化三曱基氧化疏（2.78 g，12.6 想物約10分鐘。添加三氟甲烷磺酸 側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-色稀-3-基S旨混有三氟甲烷磺酸 (7a<S，l la/?)-l la-乙基-9-側氧基 _6,7,7a 5//-二苯并|>，c]環庚稀_3_基酯（73， mmol)於THF(39 mL)中之溶液，同鮮 SM則氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-基酯（73 ’ R4=曱基）(3.29 g，8.43 中之溶液’同時維持反應溫度低於 163013.doc -220· 201247610 4 C，且接著使反應物升溫至室溫。在室溫下繼續攪拌約3 小時’且接著藉由添加飽和NH4C1水溶液（1〇〇 mL)淬滅反 應。用Et〇Ac(l〇〇 mL)萃取產物且用飽和NaCl水溶液（100 mL)洗滌有機層’經Na2S〇4乾燥，過渡且在減壓下濃縮。 經石夕勝（80 g)使用含1〇%至3〇% EtOAc之庚烷的梯度純化粗 產物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體 狀之（+/-)允合#75(114=甲基）（1.65§，48%)。1^/1^，方法 4 ’ Rt=2.09分鐘，MS m/z 403 (M-Η)·。4 NMR (400 MHz， DMSO-J6) δ 7.44-7.38 (m, 1Η), 7.27-7.21 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.27-2.00 (m, 4H), 1.74-1.31 (m, 6H), 1.15 (d, 7=14.2 Hz, 1H), 0.77 (d, J=13.1 Hz, 1H)S 0.59 (t, 7=7.4 Hz，3H)。 步驟2 :三氟曱烷磺酸（7aJR，915，lla(S)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[α,c]環庚烯-3· 基酯；混有三氟曱烷磺酸（7a<S，9及，llai?)-lla-乙基-9-羥基_ 9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[〇,£?]環庚烯_3· 基酯（79，R4=甲基，Rk乙基）
向具有攪拌棒、隔片、氮氣管線及溫度計之圓底燒瓶， 饋入（+/-)化合物 78(R4=甲基）(970 mg，2.40 mmol) THF(50 mL)及蛾化銅（1)(45.7 mg，0.240 mmol)。將混合: 163013.doc -221 - 201247610 冷卻至約0 C之内部溫度，接著逐滴添加溴化乙基鎂（3 〇 μ Et20溶液，1.20 mL，3.60 mmol)，同時維持反應溫度介於 〇°C與5°C之間。攪拌反應物約30分鐘，接著藉由添加飽和 ΝΗβΙ水溶液（20 mL)淬滅。在減壓下實質上移除揮發物。 添加EtOAc(30 mL)且在室溫下攪拌混合物約3〇分鐘。分離 各層，且再用EtOAc(30 mL)萃取水層。用飽和NH4C1水溶 液（20 mL)洗滌合併之有機層，經Na2s〇4乾燥，過濾且在 減壓下濃縮。經矽膠（25 g)使用含1〇%至30% EtOAc之庚烷 的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮。在 真空下進一步乾燥殘餘物’得到呈油狀之三鹿严虎廣鑀 (7(111，93,11(^)-11(1-乙基-9-羥基-9_丙基-6,7,7(1，8,9，10，11,11(1- 八氩-5H-二苯并[a, c]環庚烯基酯；混有三氟甲烷磺酸 (7aS,9R, UaR)-lla- L· S -9-Μ S-9-^S -6, 7, 70,8,9,10,11,11^ 八氳-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-基酯（79，R4=f备，r5=乙 基）（768 mg，74%)。LC/MS，方法 4，Rt=2.87 分鐘，MS ιη/ζΑΡΒίΜ+ΟΑίΟ'ΑΝΜΙΙΟΟΟΜΗζ,ΟΝ^ΟΟδ?”- 7.32 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.32-2.11 (m, 3H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 2H), 1.53-1.31 (m, 5H), 1.26-0.96 (m, 6H), 0·75 (t"=7.1 Hz, 3H)，0.56 (t, ·7=7.4 Hz，3H)。 步驟3 : (Ta/^AllaQ-lla-乙基-9-羥基-9_丙基_ 6,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫- 5//·二苯并[a，c]環庚稀 _3 -甲酸曱 S旨，混有（7aiS，9/?，lla/?)-lla-乙基-9-經基-9-丙基~ 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5好-二苯并[〇,〇]環庚稀_3-曱酸曱 163013.doc -222- 201247610 酯（80，R4=曱基，R5=乙基）
HO
用 Xantphos(0.399 g，0.690 mmol)及 Pd2(dba)3(0.190 g， 0.207 111111〇1)處理三氟曱烷磺酸（73/2,9)5，11&15)-11&-乙基-9-經基-9-丙基-6,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氫- 57/-二苯并[a, c]環 庚烯-3-基酯混有三氟甲烷磺酸（7a<S，9i^，llaJR)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5·flr-二苯并|>,c]環 庚稀-3-基醋（79，R4=甲基 ’ r5=乙基）(3.00 g，6.90 mmol) 於DMF(28 mL)中之溶液且用氮氣流吹掃混合物約3〇分 鐘。將反應物短暫抽真空且接著用氣球引入一氧化碳氛 圍。.向混合物中添加MeOH(1.7 mL，41 mmol)，且接著添 加ΤΕΑ(1·9 mL，14 mmol)，且在約1〇〇〇C下加熱混合物約 18小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。經矽膠 (80 g)使用含10%至30% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。 合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色玻璃狀之 (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基·9_ 丙基·6,7,7α，8,9,10，11,ΐια· 八氫-511-二苯并[a，c]環庚烯冬甲酸甲酯；混有（7aS,9RJlaR)-11a-乙基-9-羥基-9-丙基 _6,7,7(1>8,9,1〇，11,11£2-八氫-51二 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯〈训、l
基）（1.26 g，53°/。）。LC/MS，方法 4，Rt=2.87 分鐘，MS m/z 345 (M+H)+〇 ιΗ NMR (400 MHz, OUSO-d6) δ 7.71-7.64 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.80 (s, 163013.doc -223 - 201247610 3H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.53-1.34 (m, 5H), 1.20-0.94 (m, 6H), 0.74 (t, /=7.1 Hz, 3H), 0.57 (t, •7=7.4 Hz, 3H) ° 步驟4 : Gaiie&llaShlla-乙基-9-羥基-5-側氧基-9-丙 基-6,7,73,8,9，10,11，11&-八氩-5丑-二苯并[义£；]環庚烯-3-曱 酸甲酯；混有（7a«S，9/?，llai〇-lla-乙基-9-羥基-5-側氧基-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[义(；]環庚烯-3· 甲酸甲酯（81，R4=曱基，R5=乙基）
在約50°C下加熱（7a/?，91S，lla(S)-lla-乙基·9-羥基-9-丙基· 6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[α,c]環庚稀-3-甲酸曱 酯混有（73&97?，11&/?)-113-乙基-9-羥基-9-丙基_ 6，7,7a，8,9,10,11，1 la-八氫-5//-二苯并 〇,c]環庚稀-3-甲酸曱 酯（80，R4=甲基，R5=乙基）（790 mg，2.29 mmol)及碘化钾 (0.024 g，0.46 mmol)於MeCN(30 mL)中之溶液且經約 6分 鐘時段逐滴添加2-曱基-丙-2-基-氫過氧化物（5.0 Μ壬烧溶 液，1 ·7 mL，8.7 mmol)。在約50°C下授拌混合物約1 8小 時。將反應物冷卻至室溫，用EtOAc(30 mL)稀釋，接著用 5%亞硫酸氫鈉水溶液（30 mL)及水（30 mL)洗條。經Na2S04 乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（40 g)使用含 10%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶 163013.doc •224· 201247610 離份且在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之
11α-乙基-9-經基-5-側氧基-9·丙基- 6,7,7(1,8,9,10 11 U 氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲黯；現有 (7aR，9S，11 aS)-11 α·乙基-9-經基-5-側氧基兩龙 ^ S-- 6,7,7α,8,9,10，11，11α·八氫-5Η-二苯并[a，c]環庚稀甲酸甲 磨（81，R4=甲基 ’ R5=乙基）（134 mg ’ 16%)。lc/MS，方法 4 ’ Rt=2.87分鐘，MS m/z 345 (M+H)+。粗產物未經進—步 純化即用於下一步》 步驟5:(73<5,9及，11&/?)-11&-乙基-5,9-二經基_9_丙烏 6’7,7&’8’9，10，11，11心八氫-5/7-二苯并^/]環庚烯_3_曱酸甲 醋；混有（Tai^&llaQ-lla-乙基-5,9-二經基_9_丙基 6,7,7&’8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[义£；]環庚烯_3甲酸甲 轉（82，R4=甲基，r5=乙基）
® 在室溫下攪拌（7&5(，9/?，11&；〇-11&-乙基-9-羥基-5-側氧基_ 9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并^/]環庚烯_3_ 甲酸曱酉曰混有la-乙基-9-經基-5-侧氧基·9_ 丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[义4環庚烯_3_ 甲酸甲酯（81，r4=曱基，r5=乙基）（132 mg，〇 368 mm〇1) 於EtOH(4.0 mL)中之溶液且添加硼氫化鈉（μ mg，〇 74 mmol)。攪拌反應物約2小時，接著藉由小心添加飽和 NH4CU水溶液（10 mL)淬滅且用EtOAc(2x20 mL)萃取。用飽 163013.doc •225 · 201247610 和NaHC〇3水溶液（l〇 mL)洗滌合併之有機萃取物，經 NadO4乾燥’過渡且在減壓下濃縮。經石夕膠（4 g)使用含 10%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物，得到 (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-5,9-二羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll，llcι- 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯；混有 (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-5,9-二羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll，lla- 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯{^l，1RA=气良， R5=乙基）（主要異構體（104 mg，78%)及次要異構體（16 mg，12%)) » 主要異構體：LC/MS，方法 4，Rt=1.50 分 鐘，MS m/z 325 (M-H20 -〇H)+。4 NMR (400 MHz， DMS0-c?6) δ 7.77 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, /=8.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.78-4.73 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H), 1.84-1.48 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 1H), 1.37-0.93 (m, 8H), 0.72 (t, J=TΛ Hz, 3H)，0.56 (t, *7=7.4 Hz，3H)。次要異構體：LC/MS ’ 方 法4，Rt=1.45分鐘，MS m/z 325 (M-H2〇 -〇H)+。 步驟 6 : (7a*S，9/Mlai?)-lla-乙基-5,9-二羥基 _9·丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并4/]環庚稀-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）·醯胺；混有（7a/?，9S，lla*S)-lla-乙基-5,9-二羥基-9_丙基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5开_二苯并1>〆] 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（83，r4=曱基，r5= 乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基） 163013.doc -226- 201247610
將（Tai^i^llaiO-lla-乙基-5,9-二羥基 _9·丙基一 6’7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并|^,£?]環庚烯-3_曱酸曱 酯混有Gai^AllaR-lla·乙基-5,9-二羥基_9_丙基_ 6,7,7a，8,9,10,11，1 la-八氫- 5//·二苯并[a，c]環庚烯 _3·甲酸甲 醋（82 ’ R4=甲基 ’ r5=乙基）（ii6 mg ’ 0.322 mmol)之溶液
溶解於丁1^(3 1111^)中，添加2-曱基〇比咬-3-胺（38.3 1^， 0.354 mmol)且將混合物在攪拌下冷卻至約〇〇c。逐滴添加 LiHMDS(l M THF溶液，1.3 mL，1.3 mmol)且搜拌反應物 約30分鐘。添加飽和NH4C1水溶液（1〇 mL)且在減壓下移除 揮發物。用EtOAc(2xlO mL)萃取混合物。用飽和NaHC03 水溶液（10 mL)洗蘇合併之有機物，經Na2S〇4乾燥，過滤 且在減壓下濃縮。經石夕膠（4 g)使用EtOAc作為溶離劑純化 殘餘物。合併產物溶離份且濃縮，得到呈玻璃狀之 (7aS,9R,llaR)-lla- ^S-5,9-jz^S-9-^S-6,7, 7a,8,9,10,11,11a- 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基比啶基）_醯 胺；混有（7aR,9S，llaS)-lla-乙基-5,9-二羥基-9-丙基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫-511-二苯并[(1，(：]環庚烯-3-甲酸 〔2-严差定-3 -基j -麵廢（83，R4=甲基，R5 =乙基，r6=2_ 甲基-3-吡啶基）（72 mg ’ 51%)。LC/MS，方法4，Rt=i_〇9 分鐘’ MS m/z 437 (M+H)+。異構體之混合物未經進一步 純化即用於下一步。 163013.doc •227· 201247610
9-羥基-5-側氧基-9-丙基- i’Ha-八氮-5/ί-二笨并[a c]環庚烯_3-甲 基）-醯胺；混有（7&及，9111&5)-113-乙基-9-丙基-6,7,7a，8,9，l〇，ii，lla-八氫 _5丑_二 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶·3_*)_醯胺（84，r4 = 甲基’ R5=乙基’ R6=2-甲基-3-0比咬基）
在室溫下用戴斯-馬丁高碘烷（7〇 mg，〇 16 mm〇i)處理 乙基-5,9-二羥基-9-丙基_6,7,7a，8,9，10，U，lla_ 八氫- 5//-一本并[a，c]環庚稀-3 -甲酸（2-甲基_»比咬_3_基）·醢 胺混有（7ai?，9iS，lla<S)-lla-乙基-5,9-二經基 _9_ 丙基-6’7,7玨，8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[〇[,£；]環庚烯_3_曱酸（2_ 曱基·°比咬-3-基）-酿胺（83，R4=曱基，r5=乙基，r6=2_甲 基-3-吡啶基）（70 mg，0.16 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液約 1小時。用飽和NaHC03水溶液（2xl〇 mL)洗滌反應物，經 NajO4乾燥’過渡且在減壓下濃縮。經石夕膠（4 g)使用含 900/。至100% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。在減壓下濃 縮產物溶離份’接著使其自Et20中沈殿，得到呈灰白色固 後故之（7(^，9尺，11(211)-11(1-乙基-9-羥基-5-侧氧基-9-丙基-6,7,7^8,9,10,11,11(1-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯甲酸 (2-曱基-。比啶-3-基）-醯胺；混有（7aR，9SjlaS)_lla_乙基-9_ 經基-5-側氧基-9-丙基-6,7,7(2,8,9，1〇,11,11<2-八氫-5}1-二苯 163013.doc -228- 201247610 并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-甲基比咬-3-基）-醯胺气 基，R5=乙基 ’ R6=2_ 曱基-3-吡啶基）（54 mg，78%)。LC/ MS，方法4 ’ Rt=1.19分鐘，MS m/z 435 (M+H)+ » 4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 10.12 (s，1H), 8.32 (dd，《7=4.7, 1.6
Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (d, /=8.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.90-2.79 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 2.32-2.17 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.63-1.39 (m, 5H), 1.34-1.13 (m, 6H)，0.78 (t，《/=6.9 Hz, 3H)，0.55 (t，/=7.4 Hz, 3H)。 對掌性分離（84，R4=曱基，R5=乙基，R6=2_甲基_3_吡啶 基） 純化方法：（SFg)等度，27%共溶鄱b(8〇李升/分鐘，100 巴系統壓力’ 25。〇。共溶劑B為1:1 HPLC級MeOH :異丙 醇。溶劑A為SFC級C〇2。用於層析之管柱為來自Regis
Technologies 之 30x250 mm RegisPack(5 0111粒子）。溶離之 % — % (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-羥基-5-側氧基-9-丙基- 6,7>7〜8,9,1〇,11，11(1-八氫-511-二苯并[(1(：]環庚烯_3-甲酸 卩-f差-呦啶-3-羞）·瀦廢（84，R4=甲基’ r5=乙基，R6=2_ 甲基_3_吡啶基）（實例61)且第二峰為乙 7, Τα,δ^,ΙΟ,ΙΙ,ΙΙα-^Μ-δΗ- 二笨并[a, c]環庚烯·3-曱酸（2_甲基-吡啶-3-基）-醯胺美， R4=曱基，R5=乙基，R6=2-甲基-3-吡啶基）（實例62)。單個 異構體之NMR及LC/MS資料基本上與外消旋混合物相同。 163013.doc •229· 201247610 實例 63 : (735,95，1ΐ3·5)-9-羥基-9-異丁基-lla-(2,2,2-三 氟-乙基）-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并丨《,£；]環庚 烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7αΛ，9Λ，1ΐ3Λ)-9-羥基-9·異丁基-lla-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5丑-二苯并【e,c】環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺（77，R4=三氟曱基，R5=異丙基） 步驟1:2-甲氧基-5-(2,2,2-三敗亞乙基）_8,9_二氫_5//~苯 并[7]輪烯-6(7H)·酮（68，R4=三氟曱基）
向2-甲氧基-8,9-二氫-5/Λ苯并[7]輪烯_6(7开)_酮（3)(1〇 4 g，54.7 111„1〇1)及1•苯曱基_4_(2 2 2_三氟_1(三曱基矽烷氧
基）乙基）哌嗪（如由 t. BiUaed，B.R Langl〇is及G B1〇nd， Tetrhedron Letters，41，（2〇〇〇)第 8777 878〇頁所述來製 備）（19.4 g，55.8 mmol)於dce〇〇() mL)中之溶液中添加三 氟化硼合—乙醚（9.0 mL，71 mm〇1)且將混合物加熱至約 50。。並維持約5小時。接著將混合物冷卻至約〇。。。添加 Tfa(33.1 mL，430 mm〇i)且將混合物加熱至約6〇它並維持 約3小時。將混合物冷卻至室溫且搜掉約18小時。在減壓 下濃縮反應混合物i經石夕膠（12〇 g)(用含〇%至5〇%⑽心 之庚烧的梯度溶離）純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮’ #到”…似…点乙朴 8,9_ 一氫-5H-苯并[7]輪烯_6(7Η)_酮，久、三 163013.doc 230- 201247610 基）（5.91笆，41%)。1^/]\/[8，方法3，111=2.73分鐘，無母離 子。主要異構體：1HNMR(600 MHz，DMSO-rf6)δ7.23-7.18 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.74-2.69 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 2H), 1.99-1.90 (m，2H)。次要異構體：4 NMR (600 MHz, DMSO-A) δ 7.32-7.28 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 2H), 6.17-6.10 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.93-2.89 (m5 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 2H)。 步驟2 : 2-甲氧基-5-(2,2,2-三氟乙基）_ 8,9·二氫_5开_苯并 [7]輪烯-6(7//)-酮（69，R4=三氟甲基）
將容納於甲苯（25 mL)中之2-曱氧基_5-(2,2,2-三氟亞乙 基）-8,9-二氫-57/-苯并[7]輪烯_6(7//)-酮（68，R4=三氟甲 基）(3.34 g，12.34 mmol)的燒瓶抽真空且用n2吹拂。添加 20% Pd(OH)2/碳（0.607 g)。將混合物抽真空，用h2吹掃且 在至溫下於&氛圍下攪拌約24小時。用乂吹拂混合物且藉 由經Celite過濾，用Et〇Ac沖洗，以移除催化劑。在減壓 下濃縮濾液且經矽膠（8〇 g)(用含〇%至60% EtOAc之庚烷的 梯度溶離）純化殘餘物，得到呈淺黃色晶體狀之2•严歸_ (,2,2 一氟乙基）_8 9_二氫·5H_苯并[7]輪烯口h)_酮 (69 ’ R4=三氟甲基 >(3 〇〇 g，89%)。lc細方法 3k 刀釦 MS m/z 271 (M+H)+。4 NMR (400 MHz， 1630I3.doc •231 - 201247610 DMSO〇 δ 7.06 (d，*7=8.4 Hz，1H)，6.83-6.74 (m，2H)， 4.37 (del, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.83-2.65 (m5 3H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H)= 步驟3 : 9-曱氧基-lib-三氟曱*_12,5,6,711b_A氫二苯 并[a，c]環庚烯_3-酮（70，R4=三i曱基）
向EtOH(20 mL)中添加鈉金屬（〇 379 g，16 5 mm〇1)且攪 拌混合物約20分鐘。接著添加2_曱氧基_5_(2,2,2_三氟乙 基）-8,9-二氫-57/-苯并[7]輪稀_6(7丑)-嗣（69 ’ R4=三氟^甲 基）（2.99 g，11.0 mm〇l)KEt〇H(2() m]L)中之溶液且將混合 物加熱至約60°C。接著逐滴添加甲基乙烯基酮（丨〇 mL，i 2 mmol)，且在約60°C下加熱混合物約2小時，且接著在室溫 下攪拌約18小時。藉由過濾收集所得固體（第丨批產物）。在 減壓下浪縮濾液且經矽膠（25 g)(用含5%至50% EtOAc之庚 烷的梯度溶離）純化’再得到產物（第2批產物）。合併第1批 產物與第2批產物’得到尹氧基_nb_三歲尹基_ l，2,5,6,7，llb-六氫-二苯并[a，c]環庚烯_3-酮^^^ 甲基）（1.95经’55〇/〇)。1^/厘8，方法2，111=2.50分鐘，]^ m/z 325 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.46 (d， 7=8.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, 7=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, 7=2.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57-3.37 (m, 1H), 163013.doc -232· 201247610 3.11-2.96 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.58-2.42 (m，2H)，2.39-2.18 (m，3H)，1.94-1.75 (m，3h)。 步驟 4 : 9-羥基-llb-(2,2,2-三氟-乙基） 氫-二苯并[a，c]環庚烯-3-酮（71，R4=三氟甲基）
向9-甲氧基- lib-二氣曱基-1，2,5，6,7, lib-六氫-二笨并 [a，C]環庚烯-3-酮（70，R4=三氟甲基）(2.91 g ’ 8 98 mm〇1)及 DL-曱硫胺酸（4.35 g’ 29.2 mmol)[Alfa Aesar]中添加曱貌 磺酸（17.7 mL，273 mmol)且在室溫下攪拌混合物約18小 時。將混合物緩慢傾注至冰水（200 mL)中且接著添加 DCM(20 mL)。藉由過濾收集所得固體且在真空下乾燥（第 1批產物）。用DCM(100 mL)萃取殘餘物質，經MgS〇4乾燥 且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM(20 mL)中且藉由 過濾收集形成之固體且在減壓下乾燥（第2批產物）。合併第 1批產物與第2批產物，得到呈灰白色固體狀之卜瘇差 (2,2,2-二氟-乙基）-12,5,6,7,llb-六氫-二苯并[a，c]環庚婦_ 3-两（71’尺4=三氟曱基）（1.78呂’640/〇)。1^(：/1^8，方法3,
Rt=2.07分鐘，MS m/z 311 (M+H)+。 步驟 5 : Ga&llbS)-、羥基-lib-(2,2,2-三氟-乙基）_ 1，2,4,43,5,6,7，111>-八氫-二苯并[^，<7]環庚烯_3-酮；混有 (4aAllb^-9-羥基-llb-(2,2,2-三氟-乙基）-l，2,4,4a，5,6,7，llb- 八氫-二苯并[a c]環庚烯·3_酮（72，R4=三氟曱基） 163013.doc •233 - 201247610
向 9-經基_llb-(2,2,2-三氟-乙基）-1，2,5,6,7，111>-六氫-二苯 并[αβ]環庚烯 _3_ 酮（71，r4=三氟甲基）〇 14 g，3 66 mm〇1) 中添加吡啶（1〇 mL)且使混合物脫氣。添加1〇% Pd(〇H)2/碳 (0·257 g)，將混合物抽真空且經由氣球引入氫氣。在&氛 圍下搜拌混合物約18小時。用N2吹拂反應物，接著經 Celite®塞（2.0 g)過濾’用EtOAc(20 mL)沖洗。在減壓下濃 縮濾液。經矽膠（40 g)(用含10%至60% EtOAc之庚烷的梯 度溶離）純化殘餘物，得到（心15,/76幻-心痙差-"6-(2,2,2-三 敦_乙基）-1，2,4,4(1,5>6,7，11}^-八氫-二苯并[(1，(：]環庚烯-3-酮；混有（4aR,llbR)-9-羥基-llb-(2,2,2-三氟-乙基）· 1，2,4,4(1，5,6,7,11})-八氫-二苯并[£1/]環庚烯-3-酮{111，队、 三氟曱基）（0.766 g，67〇/〇)。LC/MS，方法 2，Rt=2· 18 分 鐘，MS m/z 311 (M-Η)·。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.24 (s，1Η)，7.20-7.13 (d，*7=9.10 Ηζ，1Η)，6.61-6.53 (m， 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.02-2.13 (m , 1H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 1H)。 步驟6 :三氟曱烷磺酸側氧基-lla-(2,2,2-三 163013.doc •234· 201247610 氟-乙基）-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫-5//-二苯并[〇，习環庚烯 3-基酯；混有三氟甲烷磺酸（7a/?，Ua/?)_9_側氧基 (2,2,2_二氟-乙基）_6,7,7组，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二笨并 [a，c]環庚烯_3_基酯（73，R4=三氟曱基）
在室溫下攪拌（4α5，111^)-9-羥基-111>-(2,2,2-三氟-乙基）_ l，2’4,4a，5,6,7，l lb-八氫-二苯并[a，c]環庚烯·3_酮混有 (4a 兄 llb/〇-9-羥基-llb-(2,2,2-三氟-乙基）-l，2,4,4a，5,6,7，llb- 八氫_二笨并[a,c]環庚烯-3_酮（72，]R4=三氟曱基）(o.67o g，2.14 mmol)、1，1，1·三氟苯基(三氟曱基磺酿基）甲 烧續醯胺（0.766 g，2.14 mmol)、DIEA(0.749 mL，4.29 mmol)及DCM(8 mL)之混合物約1 8小時。將混合物直接吸 收至矽膠（4 g)，接著經矽膠（25 g)(用含5%至40% EtOAc之 庚院的梯度溶離）純化。合併含有產物之溶離份且濃縮， 得到呈白色固體狀之三鹿严虎磺鑀鈐真差· 11α-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,7(：1，8,9，1〇，11，11(1_八氫-5^{-二苯 并[a，c]環庚烯-3-基酯；混有三氟甲烷磺酸（7aR>UaR)-9-側 ^^-11^(2,2,2-^ ζ, £)-6, 7, 7a,8,9,10,11,11 a-y\ M -5H-二茗夯環庚#-3-差鍇（73，R4=三氟甲基）（0.678 g ’ 71%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.86 分鐘，MS m/z 503 (M+OAc).。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.62 (d，/=8.9 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 2H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.14-3.02 163013.doc -235- 201247610 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.61-2.42 (m, 1H)9 2 42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.09-1.89 (m, 3H), i 76_{ 66 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, lH)s { 31_t 21 (m，1H)。 步驟7 : (TaAllaS)-、側氧基-lla-(2,2,2-三氣乙基）_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并4/]環庚稀_3_甲酸甲 酯；混有（7a/?，lla/?)-9-側氧基-lla-(2,2,2-三氣·乙某）_ 6,7,78,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二笨并|^，〇]環庚埽_3_甲酸甲 酯（74，R4=三氟甲基）
向三氟甲烷磺酸（7aS，llaiS)-9-側氧基-Ua_(2,2,2•三氣_乙 基）-6,7,7 <3,8,9,10,11,11 a -八氫-5//-二苯并[a，c ]環庚稀 3 基 酯混有三氟曱烷磺酸（7a/Ula/〇-9-側氧基-11&_(2,2,2_三氣_ 乙基）-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[<3，£；]環庚豨_3_ 基酉曰（73 ’ R =二氟曱基）（0.678 g ’ 1.53 mmol)、xantph〇s (0.088 g’ 0.153 mmol)及 Pd2(dba)3(0.042 g，0.046 mm〇l) 中添加DMF(6 mL)。用A吹拂混合物，接著抽真空。經由 氣球引入CO氣體，且接著添加TEA(0.425 mL，3.05 mmol> 及 MeOH(0.3 70 mL ’ 9.15 mmol)。在 CO下於約 6〇°C 下加熱 混合物約1 8小時。冷卻反應物且在減壓下濃縮。經石夕膠 (12 g)(用含5%至50% EtOAc之庚院的梯度溶離）純化殘餘 物。合併產物溶離份且在減壓下濃縮，得到呈油狀之 I630l3.doc -236- 201247610 (7aS，llaS)-9-側氧基-lla-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a，8,9，l〇，ll，Ua-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯；混有（7aRjlaR)-9-H M, S-lla-(2,2,2-^. g,- ^ M)-6, 7, 7a,8,9,10,11, u a-^\ M,-5H·二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯{ΊΑ，三t气 基）（0.320 g ’ 59%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.54 分鐘，無母 物質。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.79-7.75 (m，2H)， 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 1H), 2.41-2.31 (m，2H)，2.30-2.20 (m, 1H)，2.06-1.97 (m，2H)’ 1.79-1.68 (m, 1H), 1.65-1.54 (m, 1H), 1.52-1.39 (m5 1H), 1.30-1.21 (m，2H)。 步驟8 : pa^llaS)-、側氧基-lla-(2,2,2·三氣·乙基）_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5丹-二苯并^，习環庚烯_3_曱酸（2· 曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，llaii)-9-侧氧基_Ua· (2,2,2-三氟-乙基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫 _5开二苯并 [a，e]環庚稀-3-曱酸（2-曱基-β比咬_3_基）-酿胺（75，r4_ 一說 曱基）
向（7aiS, 11 a(S)-9-側氧基-11 a-(2,2,2-三氣 乙基） 6,7,7&’8,9，10，11，11&-八氫_5丑_二苯并[以]環庚烯_3_甲酸曱 酯混有（7a/?，llai?)_9-側氧基-iia-(2,2,2- : 163013.doc -237- 201247610 醋（74 ’ R4=三氟曱基）（0·320 g，〇 9〇3 m 干添加於
MeOH(2 mL)及水（2 mL)中之 LiOH(0.108 g，4.52 將混合物加熱至約60°C並維持約1小時，接荽—_ 牧考在室溫下攪 拌約1 8小時。濃縮反應物以移除Me〇H，接著逐滴添加$ n HC1水溶液達pH約2。藉由過濾收集固體且用水沖先，得 到呈白色固體狀之幻-9-衂歲差·7/σ·α2 ’ ’-二歲-乙 基）-6/7,7(1，8,9’10，11,11(1-八氫-51{-二苯并[(1，(：]環庚烯-3_甲 酸；混有（7aR，llaR)-9-側氧基-ΐια·(2,2,2-三氣-乙基） 6,7,7〇,8,9，10，11，11£1-八氫-511-二苯并[(11(：]環庚烯_3_甲酸 (0.278 g ’ 90%)。LC/MS ’ 方法3，Rt=1.99分鐘，Ms m/z 339 (M-Η)·。JH NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 12 86 (s 1H)，7.78-7.71 (m，2H)，7.56 (d，/=8.2 Hz，1H)，3.50.3 34 (m, 1H), 3.08 (t, 7=13.4 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2 61- 2.52 (m，1H)，2.41-2.19 (m，4H), 2.06-1.89 (m，3H)，171 (s，1H)’ 1.64-1.58 (m，1H)，1.56-1.45 (m，1H)。向 Pa&l 45)-9-側氧基-1 la-(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7a，8,9，l〇，i i，i ia_ 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸混有（7ai?，lla/?)_9側氧 基-113-(2,2,2-三敗，乙基）-6,7,7玨，8,9，10,11，11&-八氫-5//-二 本并[a，c]環庚稀-3-曱酸（0.357 g，1.05 mmol)中添加 DIEA(0.256 mL，1.47 mmol)及 THF(5 mL)且攪拌混合物約 5分鐘。添加BTFFH(0.348 g，1·1〇 mm〇l)且攪拌混合物約 15分鐘。添加2-曱基吡啶-3-胺（0.170 g，1.57 mmol)且將 混合物加熱至約60°C並維持約5小時。再添加DIEA(0.100 mL ’ 0.574 mmol)及 2-甲基吡啶·3-胺（0.030 g，0.278 163013.doc •238· 201247610 mmol)且在室溫下攪拌混合物約72小時。在真空中濃縮混 合物’且接著經矽膠（12 g)(用含5〇%至1〇〇% Et〇Ac之庚烧 的梯度溶離）純化’得到(7a5W7a5^-9-漱歲差三 氟-乙基）-6,7,7<2,8,9，10,11，11<2-八氫-51{-二苯并[〇1，(：]環庚 烯-3-甲酸（2_甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR>llaR)_9_側 ^ (2,2,2- =. ^ ^)-6,7,7 a,8,9,10,11, Ha-Mu -5H- 一笨并[a，c]環庚稀甲酸（2-甲基-σ比咬基）_醯胺、η;, R4=三氟甲基）（0.452 g，100%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.06 分鐘，MS m/z 429 (M-Η)·。 步驟10 : (+/-)化合物76(R4=三氟曱基）
在A下將DMSO(2 mL)添加至NaH(60%於礦物油中之分 散液’ 0.084 g，2.1 mmol)中且在約60°C下加熱混合物約1 小時。將反應物冷卻至室溫，用THF(2 mL)稀釋且接著冷 卻至約0°C。添加碘化三甲基氧化錡（0.462 g，2.10 mmol) ’接著搜拌反應物約1〇分鐘。添加（7as，llai5«)_9u 氧基-lla-(2,2,2-三氟-乙基）-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺混有 (73足11&/〇-9-側氧基_11&_(2,2,2-三氟-乙基)-6,7,7&，8,9,10，11，11&-八氫-5丑-二苯并[a，cp裒庚烯_3·曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 胺（75，尺4=三氟甲基）（〇.452 吕，1.05 111111〇1)於7'即（2 1111^)中 之懸浮液且使反應物升溫至室溫且攪拌約18小時。在減壓 163013.doc • 239 - 201247610 下移除THF且將殘餘物溶解於Et〇Ac(2〇 mL)t。藉由過濾 收集所得固體且用水（2〇 mL)洗滌，得到（+/ )允合#7《(r4= 二氟甲基）(0.467 g ’ 1〇〇〇/0)。LC/MS，方法 2，Rt=2.31 分 鐘 ’ MS m/z 391 (M+H)+。 步驟 11 : (73·5,95·，11α5>9-羥基-9-異丁基-ila_(2,2,2-三 氣·乙基）-6,7九8,9，1〇，11，11&_八氫-5//_二苯并[_環庚烯_ 3-甲酸（2-曱基-吡啶_3_基）-醯胺；混有（7a/?9iMlai?)_9_· 基-9-異丁基-lla_(2,2,2-三氟-乙基）_6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla-八 氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯_3•甲酸（2_曱基_吡啶_3_基）_醯胺 (77 ’ R4=三氟甲基，r5 =異丙基）
在A下向於THF(3 mL)中之（+/-)化合物76(R4=三氟甲 基）（0.159 g，0.358 mmol)中添加碘化銅⑴（〇 〇〇68 g， 0.036 mmol)且將混合物冷卻至約並維持約5分鐘。接著 逐滴添加溴化異丙基鎂（2.9 Μ 2-甲基四氫呋喃溶液，〇 2〇〇 mL ’ 0.580 mmol)且攪拌混合物約18小時。用飽和^^仏^水 〉谷液（10 mL)泮滅反應且用Et〇Ac(20 mL)萃取。經MgS〇4 乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)(用含5〇% 至100% EtOAc之庚烷的梯度溶離）純化殘餘物。合併含有 產物之溶離份且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於 Me〇H(0.20 mL)中且添加水（5 mL) »藉由過濾收集所得沈 163013.doc •240- 201247610 澱物，用水（2.0 mL)洗滌且在減壓下乾燥，得到 (7aS’9S,llaS)-9-羥基 _9•異 丁 基 _lla (2,2,2-三氟乙基） 6,7,7(1，8,9，10，11，11(：1_八氫_51{_二苯并[(1，。]環庚烯1甲酸 (2- f S-°tL· / ^ (7aR,9R,llaR)-9-Μ Μ~9- Μ 丁基-11α-(2,2,2-三氟-乙基）_6,7,7a，8,9，10，11，lla_八氫 ·5H_ 二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_吡啶_3_基）_醯胺d、 r4=三 I 曱基 ’ r5=異丙基）（0.012 g，7%)。LC/MS，方法
2，Rt=2.40分鐘，MS m/z 489 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.49 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.58-2.49 (m, 1H)S 2.44 (s, 3H), 2.44-2.22 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 2H), 1.61-1.39 (m, 4H), 1.26-1.01 (m, 5H), 0.82 (d, 7=6.6 Hz, 6H) ° 實例64 : 氰基曱基-Ha-乙基-9-經基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5丑-二苯并[〜（]環庚稀-3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（73Λ，95·，1ΐ3»5)-9-氰基甲基- 113-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10,11，113-八氫-5丑-二苯并[«^】 環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（77 ’ R4=甲基’
Ο Ο 163013.doc -241 - 201247610 在氮氣下向（+/-)化合物76(R4=甲基）(0.060 g，〇 15 mmol)於甲苯（2 mL)中之懸浮液中添加！ Μ氰化二乙基鋁 (0.92 mL，0.92 mmol)之溶液且在室溫下攪拌所得異質混 合物約16小時。用飽和酒石酸鈉鉀水溶液（丨mL)及 EtOAc(l mL)處理混合物且攪拌約15分鐘。分離各層，且 用EtOAc(10 mL)萃取水層。經]^804乾燥合併之有機層， 過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)(用含10%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯度溶離）純化殘餘物，得到 9-氰基甲基-11心乙基-9-羥基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2-甲基-。比咬-3-基）-酿胺； 混有（7aR，9S,llaS)-9-氰基甲基-iia-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫·5Η-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 卩·严羞-呦啶-3-差> 鱷屣（77，R4=甲基，R5=氰基）（0.021 g，33%)。LC/MS，方法 2，Rt=1.87 分鐘，MS m/z 418 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 9.95 (s， 1H)， 8.33 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.68 (m, 3H), 7.38 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, 7=8.1, 4.7 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.39-2.19 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.78-1.37 (m, 7H)，1.29-1.21 (m, 2H)，0.61 (t，*7=7.3 Hz, 3H) » 以類似於製備實例64之方式製備之其他實例列於表3 中0 163013.doc • 242· 201247610 表3 實例 編號 環氧化物 試劑 產物 LC/M S方法 LC/MS RT/MH+ 對掌性方法 /溶離次序 65 化合物 28(R2=苯 曱基） 氰化二乙 基鋁 化合物 77(7aS,9/?,lla5)； 混有 (7ai?,95,llai?)(R4= 苯基，r5=氰基） 2 2.05/480 NA 66 化合物 28(R2=苯 曱基） 氰化二乙 基鋁 化合物 77(7aS,9i?5llaS)(R4 =苯基’ R5=氰基） 2 2.05/480 7/第一 67 化合物 28(R2=苯 甲基） 氰化二乙 基鋁 化合物 77(7a^,95,llai?)(R4 =苯基，r5=氰基） 2 2.05/480 7/第二 流程16
TfO*
HO Rs τίσ 或
73
78
Q HO R5 HO R5
Tf〇·
79
80 — «>· I R®
85
實例 68 : (7aS，9/?,llaS)_lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基- 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5汉-二苯并[«,£；】環庚烯-3-甲酸 (2,4-二甲基-嘧啶-5-基）-醯胺（85，R4=苯基，R5=曱基， R6=2,4-嘧啶-5-基） 步驟1 : (+/-)化合物78(R4 =苯基）
163013.doc -243 - 201247610 向裝備有溫度計、隔片、氮氣管線及攪拌棒之250 mL 3 頸圓底燒瓶中饋入DMSO(50 mL)及60%氩化鈉於礦物油中 之分散液（0.707 g，17.7 mmol)。使混合物升溫至約60°C之 内部溫度並維持約30分鐘。將混合物冷卻至室溫，接著添 加蛾化三甲基氧化疏（3.89 g’ 17.7 mmol)。揽拌混合物約 10分鐘，接著冷卻至約_10。〇。用THF(50 mL)稀釋混合物 且接著添加三氟甲烷磺酸GaAlla^-lla-苯甲基-9-側氧基· 6’7,73,8,9，10，11，113-八氫-57/-二苯并^/]環庚烯-3-基酯混 有三氟甲烷磺酸（7a/e, 11a心-11a-苯甲基-9-側氧基· _ 6’7,7&’8,9，10，11，11&-八氫->5丑-二苯并[14環庚烯_3-基酯 (9 ’ R =苯甲基）(4.〇〇 g ’ 8.84 mmol)。在約-1〇。〇 下撥拌混 合物約15分鐘’接著使其經約30分鐘升溫至約1〇。〇。擾拌 混合物約1小時。添加水（250 mL)，接著用EtOAc(l〇〇 ’接著50 mL)萃取混合物。用水（250 mL)萃取合併之有 機物’接著用飽和NaHC〇3(約40 mL)萃取，接著用飽和 NaCl水溶液（約50 mL)萃取。經^⑽4乾燥有機溶液，過 滤且在減壓下濃縮。將稠厚油狀物溶解於極少Dcm中，接 · 著經矽膠（80 g)(用含〇%至50% Et〇Ac之庚烷的梯度溶離） 純化物質。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到 (+/-)化合物（78，R4=苯基）(2.39 g，58%)。LC/MS，方法 3 ’ Rt-3.53分鐘 ’ MS m/z 525 (M+OAc).。NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.35 (d, 7=2.6 Hz, 1H), 7.10-7.00 (ηΐ) 4H), 6.86 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, ./=6.9 Hz, 2H), 3.58 (d5 ^-13.0 Hz, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.04-2.96 (m, 1H), 163013.doc -244- 201247610 2.63 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.12-1.89 (m, 2H)S 1.83-1.62 (m, 4H), 1.57-1.43 (m, 1H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.92-0.80 (m, 1H)。
步驟2 :三氟甲烷磺酸（7&(5,9/?,11&5>11&-苯甲基_9_乙基_ 9·羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[〇,£；]環庚婦_3_ 基酯；混有三氟曱烷磺酸(7a足MJla/O-lla-笨曱基_9-乙 基-9-經基-6,7,7a,8,9,10,11，11 a-八氫- 5//·二苯并[a c]環庚 烯-3-基酯（79，R4=苯基，R5=甲基）
.向具有擾+拌棒、隔片、It氣管線及溫度計之3頸圓底燒 瓶中饋入THF(50 mL)及碘化銅（1)(1.76 g，9.23 mmol)。將
混合物冷卻至約-4(TC之内部溫度，接著添加溴化曱基鎂（3 M Et20溶液，5.64 mL ’ 16.9 mmol)，同時維持反應溫度介 於約-3(TC與-4(TC之間。添加完成後，攪拌混合物約3〇分 鐘’同時使溫度升高至約0°C。在約0°C下約15分鐘後，將 混合物冷卻至約_4〇。(：，接著添加於THF(50 mL)中之（+/·) 化合物78(114=苯基）(3.16§，6.77 111111〇丨），同時保持内部溫 度介於約-30°C與-4(TC之間。環氧化物完全添加後，在約 -40 C下搜拌混合物。約15分鐘後，使混合物之溫度經約2 小時緩慢升高至約〇°C。再添加一部分溴化甲基鎂（3 M Et20溶液，2.26 mL，6.77 mmol)，接著在約〇°c下攪拌混 1630l3.doc -245- 201247610 合物約30分鐘》用飽和Νϊ^α水溶液（5〇 mL)淬滅反應，接 著攪拌約5分鐘，接著靜置約18小時。用Et2〇(1〇〇 mL)及 水（100 mL)稀釋混合物。分離各層，接著用以2〇(1〇〇 mL) 萃取水層。用飽和NaCl水溶液（5〇 mL)洗滌合併之有機 物，經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（8〇 g)(用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度溶離）純化殘餘物。 濃縮含有產物之溶離份，得到三歲严虎積鐵 11α-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7(1,8,9,10,11, lia-八氫-5Η- 一苯并[ci,c]環庚烯-3-基酯；混有三氟甲烧續酸(7aR>9SjiaR)_ 11a-苯甲基-9_ 乙基-9-羥基-6,7,7(1，8,9，10，11>][1(1-八氫-5}{-一 ¥ # /"a, c_/環及廣-3-基磨（79，R4=苯基，r5=曱基）（3.16 g ’ 97%) ; LC/MS ’ 方法 2，Rt=3.38 分鐘，MS m/z 541 (M+OAc)· 〇 lH NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 4H), 6.77 (d, J=9.〇 Hz, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.54 (d, J—13.0 Hz, 1H) 3 24-3.17 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.42 (d, J=n.〇 Hz> 1H)> 1.81-1.73 (m，3H)，1.64-1.35 (m，3H), 1.30-1.04 (m，7H)， 0.69 (t，·7=7.4 Hz，3H)。 步驟3 : paj/UlaR-lla-苯甲基-9-乙基_9_經基· 6,7,7a,8,9，10，11，11a-八氫- 5//-二笨并[a,c]環庚烯 j 甲酸甲 酯；混有（7a/?,9<S,lla/?)-lla-苯甲基-9-乙基_9_經基_ 6,7,7a ,8,9,10,11，11a-八氮-5//- 一 苯并[a’c]環庚稀 _3_曱酸曱 酯（80，R4 =苯基，R5=曱基） 163013.doc -246- 201247610
向容納三氟甲烷磺酸（7β, 9足11 aS)-11 a-苯曱基-9-乙基· 9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[^/]環庚烯_3-基酯混有三氟甲烷磺酸Γ7a反91S，llaiO-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a,8,9,10,ll，lla-八氫-5/^二苯并[ίϊ,c]環庚烯_3-基酯（79，114=苯基，115=甲基）(3.16§，6_55 111111〇1)且裝備 有攪拌棒、連接至真空管線之三通活栓及填充一氧化碳之 氣球的500 mL圓底燒瓶中饋入DMF(5〇 mL) »在真空（約15 托）下攪拌混合物約15分鐘’接著用一氧化碳填充燒瓶且 饋入 Xantphos(0.379 g，0.655 mmol)、Pd2(dba)3(〇.180 g， 0.196 mmol)、MeOH(3_2 mL，79 mmol)及 ΤΕΑ(3·7 mL，26 mmol)。將燒瓶抽真空，接著用一氧化碳填充。再重複此 操作兩次，接著在油浴槽中於約90°C下在快速攪拌下加熱 混合物約22小時。冷卻混合物，且在減壓下濃縮。用 MeOH(3 0 mL)處理混合物，接著在減壓下濃縮。將物質分 配於EtOAc(50 mL)與水（50 mL)之間。用飽和NaCl水溶液 (30mL)萃取有機溶液，接著經MgS04乾燥，過濾且在減壓 下濃縮。經矽膠（80 g)(用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度 溶離）純化物質。在減壓下濃縮含有產物之溶離份，得到 (yaS^RJlaSJ-lla-^： f S-9- & £-9-M S-6,7,7a,8,9,10,11,11a-八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯甲酸曱酯；混有 (7aR，9S，llaR)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7(1,8,9,10,11,11(1- 163013.doc -247- 201247610 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸甲酯{训，笨基， 尺5=甲基）（1.63§，63。/〇);1^/1^，方法3，111=3.07分鐘， MS m/z 451 (M+OAc)·。NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 7.76 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.78 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 1H), 2.57 (d, /=12.9 Hz, 1H), 2.45-2.39 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.60-1.22 (m, 4H), 1.17-1.00 (m，4H)，0.68 (t，/=7.4 Hz, 3H)。 藉由對掌性製備型層析（梯度為在17分鐘内1%至3% A(20 毫升/分鐘流速））分離對映異構體。移動相A為EtOH(200標 準強度），移動相B為添加有0.1% DEA之HPLC級庚烷。用 於層析之管柱為Daicel IA，20x250 mm管柱（5 μιη粒子）。 偵測方法為蒸發光散射（ELSD)偵測以及旋光度，得到 (7aS,9R,JJaS)-lla- Μ Ψ S-9- C S-9-Μ -Μ-6,7,70,8,9,10,11,11a-八氫-5Η-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸甲酯笨基， R5=曱基）(0.725 g，29%，負旋）及茗尹 基-9-乙基-9-羥基-6, 7,7a, 8,9,10,11,11a-八氫-5H-二苯并 /"α,Ο 環肩 #-3- f 鑀 f 葙（80，R4=苯基，R5=曱基）(0.696 g，27°/。’正旋）。單個異構體之NMR及LC/MS資料基本上 與外消旋混合物相同。 步驟4 : QaSJiUlaa-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6’7,7a，8，9,10,11，11 a-八氫-5/f-二苯并[<3, c]環庚烯-3 -甲酸 (2,4-二曱基-嘧啶·5-基）-醯胺（85，R4=苯基，R5=甲基， 163013.doc -248- 201247610 R6=2,4-嘧啶-5-基）
用2,4-二甲基嘧咬·5·胺（35 mg，0·29 mmol)處理 (7a&9尺 lla^-lla-苯曱基-9_ 乙基·9·羥基-6,7,7a,8,9,10,ll,llα-八氫-5/f-二苯并[ί^,£；]環庚烯-3-曱酸曱酯（80，R4=苯基， R5=甲基）（75 mg，〇. 19 mmol)於曱苯（2 mL)中之混合物， 接著用 LiHMDS(l M THF溶液，0.57 mL，0·57 mmol)處 理。約1小時後，用EtOAc(25 mL)稀釋反應物，接著用飽 和NH4C1水溶液（1〇 mL)及水（5 mL)洗滌。經MgS04乾燥有 機層’過濾在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)(用含0%至1〇〇/0 MeOH之DCM的梯度溶離）純化物質。將含所需物質之溶離 份濃縮至乾燥，接著將物質溶解於MeOH(5 mL)中。用水 (5 mL)稀釋溶液，形成乳狀混合物。在減壓下移除 MeOH，且藉由過濾收集所得固體且用水（約5 mL)洗滌。 在真空下於約65°C下乾燥物質，得到 甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫_5只-二苯并 [a，c]環庚浠-3-甲酸（2,4-二甲基-痛唆-5-基）-醯胺 苯基 ’ R5=甲基，R6=2,4-癌咬-5-基）(45 mg，49〇/〇); LC/MS ’ 方法2 ’ Rt=2.26分鐘 ’ MS m/z 484 (M+H)+ ; NMR (400 MHz，DMSOW6) δ 10.06 (s，1H)，8.56 (s’ 1H)， 7.81 (d，*7=2.1 Hz，1H)，7.57-7.54 (m，1H)，7.08-7.04 (m， 163013.doc -249- 201247610 3H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.59 (d, /=12.9 Hz, 1H), 3.28 (d, /=12.9 Hz, 1H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.62-2.52 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 1H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.04-1.17 (m, 4H)，0.71 (t，J=7.4 Hz, 3H)。 以類似於製備實例68之方式製備之其他實例列於表4 中〇
OH
OH
vdtf r6.nh 〇、 表4 實例編號 胺 產物 LC/MS方法 /Rt(分鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 69 3,5-二甲基吡嗪-2·胺 [Maybridge] 化合物85(JaS,9R，\\dS) (R4=苯基，R5=甲基， R6=3,5-二曱基吡嗪-2-基） 2/2.42 484 70 3-甲基吡啶-4-胺 [SynChem] 化合物85(J?S,9R,\\2S) (r4=苯基， R5=曱基， R6=3-曱基吡啶-4-基） 2/2.49 469 71 4-曱基吼啶-3·胺 [Asymchem] Yfc^#i5(7aS,9i?,llaS) (r4=苯基， R5=曱基， R6=4-甲基吡啶-3-基） 2/2.36 469 72 2,6·二甲基吡啶-3-胺 [Lancaster] 化合物85(7aS,9R,UaS) (r4=苯基， R5=甲基， R6=2,6-二曱基吡啶-3-基） 2/2.38 483 73 3-甲基吡啶-2-胺 化合物85(JaS,9R,\\dS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=3-曱基吡啶-2-基） 2/2.50 469 163013.doc •250· 201247610 實例編號 胺 產物 LC/MS方法 /Rt(分鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 74 1,3,4-噻二唑-2-胺 化合物85(7aS,9R，UaS) (R4=苯基， R5=曱基， R6=l，3,4-噻二唑-3-基 2/2.43 462 75 1-曱基-1//-°比〇坐-5·胺 [Combiblocks] 化合物8S(JaS,9R,\\aS) (R4=苯基， R5=甲基’ R6=l-曱基-1//-吡唑-5-基 2/2.29 458 76 1，3-二甲基-1H-吡唑-5-胺 化合物85(JaS,9R,\\aS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=l，3-二甲基-1//-吡唑-5- 基 2/2.35 472 77 2,4-二甲基嘧啶-5-胺 [Tyger] 化合物85(JaR,9S,\\siR) (R4=苯基， R5=甲基， R6=l，3-二曱基-1//-吡唑-5-基 2/2.26 484 78 1-曱基-1/f-四唑-5-胺 化合物85(JaS,9R,UaS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=l-曱基-1H-四唑-5-基） 2/2.35 460 79 5-曱基·1//-吡唑-3-胺 [CombiBlocks] 化合物85(JaS,9R，\\aS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=5-甲基-1//-吡唑-3-基） 2/2.30 458 80 1-甲基-1//-吡唑-5-胺 [Combiblocks] 化合物85〇aR,9RMaS) (R4=苯基， R5=三氟甲基， R6=5-曱基-1//-吡唑-3-基） 2/2.20 498 81 3·甲基°比咬-4-胺 [SynChem] 化合物85〇aR,9R,\\aS) (R4=苯基， r5=三氟甲基， R6=3-甲基吡啶-4-基） 2/2.34 509 82 1-甲基-1//-吡唑-5-胺 [Combiblocks] ^m5(7aS,9S,nsiR) (R4=苯基， R5=三氟甲基， R6=5-甲基-Ι/f-吡唑-3-基） 2/2.20 498 實例 83 : (735,9/^1135)-113-笨甲基-9-乙基-9-羥基-
6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[1〇】環庚烯-3-甲酸 163013.doc -251 - 201247610 (2-甲基·吡咬-3-基甲基）_酿胺（85，R4=苯基，曱基， R6=3-(2-甲基«比啶-3-基曱基））
用 LiOH(42 mg，1.7 mm〇l)處理於 1,4-二噁烷（4 mL)與水 (1«1!〇之混合物中之（7&5(，9足11&5>11&-苯甲基_9_乙基_9_ 羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫-5//-二苯并[^,£；；|環庚烯_3_ 曱酸甲酯（80，R4=苯基 ’ R5=曱基）(85 mg，0.22 mmol)。 將混合物加熱至約80 C並維持約1小時。將混合物冷卻至 室溫，接著分配於EtOAc(25 mL)與1 N HC1水溶液（約1〇 mL)之間。分離各層，接著經MgS04乾燥有機溶液，過濾 且在減壓下濃縮，得到茗f 乙差- 9-羥基-6,7,7 a,8,9,10,11,11α·八氫·5Η-二苯并[a,c]環庚烯-3- f 鑀（80 mg，98%) ; LC/MS，方法 2，Rt=2.35分鐘，MS m/z 377 (M-Η)-。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 12.71 (s， 1H), 7.74 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.11-6.99 (m, 3H), 6.76 (ds 7=8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, 7=7.4, 1.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H)，3.56 (d, *7=12.8 Hz, 1H)，3.28-3.19 (m，1H), 3.02-3.19 (m, 1H), 2.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.42 (m, 2H), 1.93-1.70 (m，3H), 1.68-0.97 (m，8H)，0.69 (t，J=7.4 Hz， 3H) » 將（78兄9/?, lla<S)-lla-苯甲基_9·乙基_9_羥基- 163013.doc -252- 201247610 6,7,7&，8,9，10，11，11〇1-八氫-5//-二苯并[〇^]環庚烯-3-甲酸 (40 mg，0.11 mmol)之混合物溶解於DMF(2 mL)中，接著 用 COMU(54 mg，0.13 mmol)、（2-甲基0比咬-3-基）甲胺 [Archiv der Pharmazie (Weinheim，Germany)，1975，第 308 卷，第 969 頁](15 mg，0.13 mmol)及 DIEA(0.055 mL，0.32 mmol)處理》約5分鐘後，在減壓下移除溶劑，接著將物質 分配於EtOAc(20 mL)與水（10 mL)之間。分離各層，接著 用飽和NaCl水溶液（10 mL)洗滌有機溶液，經1^§804乾 燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。經矽膠（4 g)(用含〇%至 10¼ MeOH之DCM的梯度溶離）純化物質。在減壓下濃縮含 有產物之溶離份，接著將其溶解於約1 mL MeOH中。添加 水（約15 mL)。在減壓下濃縮混合物以移除MeOH，接著藉 由過濾收集物質且在真空下於約65°C下乾燥，得到 (7aS，9R,llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a,8,9,10,ll,lla-八氫-5H-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基·吼啶-3-基曱 差）-瀦蜃（85，R4=苯基，R5=甲基，R6=3-(2-甲基-吡啶-3-基甲基））（31.6 mg，62.0%) ; LC/MS，方法 2，Rt=2.26 分 鐘；MS m/z: 483 (M+H)+ ; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (t, 7=5.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, 7=4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, 7=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, 7=7.7, 4.8 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 3H), 6.74 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.54 (d, 7=2.8 Hz, 1H), 4.44 (d, 7=5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.55 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.00-2.94 (m5 1H), 2.53 163013.doc -253 - 201247610 (s, 3H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.64-1.38 (m, 3H), 1.34-1.02 (m, 8H)，0.85 (m，1H)，0.69 (t，《7=7.4 Hz，3H)。 以類似於製備實例83之方式製備之其他實例列於表5 中〇 表5 實例編號 胺 產物 LC/MS方法 /Rt(分鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 84 2-(N-嗎啉基)乙胺 化合物85g〇S，9RMaS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=2-(N-嗎啉基)乙基） 2/1.91 491 85 2-胺基· 1 -曱基-1//-咪。坐-4(5//)-酮 化合物8S(JaS,9RMaS) (R4=苯基， R5=甲基， R6=3-(l -甲基-4-側氡基-4,5-二 氩-1//-咪唑-2-基） 2/2.48 474 86 1-乙基-1//-°比0坐-5-胺 /6 合#i5(7a5,9i?，llaS) (r4=苯基， R5=曱基， R0=l-乙基-1//-吡唑-5-基） 2/2.39 472 流程1 7
實例 87 : 苯甲基-9-乙基-9-羥基- 6,7,73,5,9,7乂","3-八氫-5好-二苯并[0,〇]環庚烯-3-甲酸 [2-甲基-6-(2丑-吡唑-3-基）-吡啶-3-基卜醯胺（87，R4=苯 基，R5=曱基，R7=(2/f-吡唑-3-基）） 步驟1 : (7&5,9/?，113幻-11&-苯甲基-9-乙基-9-羥基- 163013.doc .254· 201247610 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并[义£；]環庚烯_3_曱酸（6_ 溴-2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（86，R4=苯基，R5=曱基）
用 LiHMDS(l M THF溶液，0.61 mL ’ 0.61 mmol)處理於 甲苯（2 mL)中之（7aiS，9iUla<S)-lla-苯甲基-9-乙基_9_羥基_ 6,7,7a，8,9,10,11,11 a-八氫- 5//-二苯并[a, c]環庚稀 _3·甲酸甲 醋（80，R4=苯基，R5=甲基）（80 mg，〇·2〇4 咖〇1)及6溴 _2_ 甲基。比啶-3-胺（57 mg，0.31 mmol)。攪拌混合物約15分鐘 且用EtOAc(20 mL)稀釋，接著用飽和NH4C1水溶液（約1 〇 mL)萃取，用水（約5 mL)稀釋。經MgS〇4乾燥有機層，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)(用含〇%至1〇% Me〇Hi DCM的梯度溶離）純化物質。收集含有產物之溶離份且在 減壓下濃縮。將物質與水（約15 mL) —起進行音波處理， 接著藉由過濾收集固體且在約70°C下於真空下乾燥，得到 7aS, 9R, llaS-lla- ^ f S-9-^ S -9-M S-6, 7, 7α, 8,9,10,11, Πα-八氫-5Η-二苯并[a>C]環庚烯-3·甲酸（6_溴·2_曱基吡啶_3_ 差> 瀦蜃（86，R4=苯基，曱基）（88 mg，79%)。lc/ MS ’ 方法2，Rt=2.86分鐘；MS m/z: 547 549 (M+H)+。粗 產物原樣用於下一步中。 步驟2 M7仏从，"岣-lla-苯曱基_9_乙基_9羥基_ H7a，§,P，川八氫_5孖·二苯并[a c]環庚烯·3甲酸[2_ 163013.doc -255 - 201247610 甲基-6·(2//-吡唑-3-基）-吡啶-3-基]-醯胺（87，R4=苯基， R5=曱基，R7=(2//-吡唑-3-基））
HO.X) OH
將於 DME(2 mL)、EtOH(0.6 mL)及水（0.8 mL)之混合物 中之苯曱基-9-乙基-9-羥基-乂 7, 7a，H / 0，/ 人/ i a -八氫-5//二苯并[a，c]環庚稀 _3_ 甲酸（6-溴-2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺（86，R4=苯基，r5=曱基）(50 mg，0.091 mmol)、1//-°比 °坐-5-基蝴酸[Frontier](20 mg， 0.18 mmol)、Na2C〇3(39 mg，0.37 mmol)及 PdCl2(PPh3)2 (13 mg，0.018 mmol)添加至微波小瓶中。在CEM微波中於 約150°C下加熱混合物約2.5小時（250 psi最高壓力，5分鐘 勻變，最大300瓦）。將混合物分配於EtOAc(20 mL)與水 (15 mL)之間。用飽和NaCl水溶液（約10 mL)洗滌有機層， 接著經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)(用含0%至7.5°/〇 MeOH之DCM的梯度溶離）純化物質。在 減壓下濃縮含所需物質之溶離份，得到玻璃狀物。將物質 溶解於MeOH(約2 mL)中，接著添加水（約12 mL)。在減壓 下濃縮混合物以移除MeOH。在室溫下靜置混合物隔夜， 接著藉由過濾收集固體，得到足茗f差-9-乙基-9-羥基-6,7,7(1，8,9，10，11，11£1-八氫-51{-二苯并[(1，(：] 163013.doc -256- 201247610 環庚烯·3_甲酸[2_甲基-6-(2H-吡唑基）_吡啶-s-基]-醯胺 (87 ’ R4=苯基 ’ r5=曱基 ’ r7=2//•吡唑-3_基）（25.1 mg， 51%)，LC/MS，方法 2 ’ Rt=2.36 分鐘；MS m/z: 535 (M+H)+ ； !H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 13.35 (s, 0.2H), 12.98 (s, 0.6H), 9.94 (bs, 1H), 7.83-7.77 (m, 4H), 7.57 (dd, /=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 3H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.58 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 2.61 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46-2.40 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 2H), 1.41-1.44 (m, 1H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.05-1.28 (m, 5H), 0.71 (t, 7=7.4 Hz, 3H)。 以類似於製備實例86之方式製備之其他實例列於表6 中。 表6 實例編號 蝴酸/_酸酯 產物 ΪΧ/MS方法 /Rt(分鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 88 4-(4,4,5,5·四曱基-1,3,2-二氧硼咮-2-基)-1//-吡唑 化合物87(JaS，9R,\\aS) (R4=笨基， r5=甲基， R7= 1 i/·11 比嗤-4-基） 2/2.15 535 實例 89 : 苯曱基-9-乙基-9-羥基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[〜£；】環庚烯-3-甲酸甲 基-(2-甲基咬-3-基）-醯胺 163013.doc -257- 201247610
將（7aS，9i?，lla5)-lla-苯曱基_9·乙基_9_羥基_6 7 7a 8,9，i〇，ii，lla_ 八氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3•甲酸（2_甲基_吡啶_3·基）-醯 胺（85，R4=苯基’ R5=曱基，r6=2_甲基比啶_3_基）(〇 〇55 g ’ 0.12 mmol)(以類似於製備實例68的方式使用 (7a*S，9 足7k5>lla-苯甲基 _9-乙基-9-羥基-ίί,7,7a，5,9,7m,77a-八氫-5/^二苯并|>,c]環庚烯_3_曱酸甲酯及2-甲基吡啶3-胺 製備）溶解於DMF(3 mL)中且用NaH(60 wt%於礦物油中之 分散液，0.006 g ’ 0.14 mmol)處理。約10分鐘後，添加碘 曱烷（0.01 mL，0.14 mmol)。約15分鐘後，用飽和NH4C1水 溶液（約4 mL)及水（20 mL)處理混合物。用EtOAc(15 mL， 接著10 mL)萃取混合物。用水（25 mL)洗滌合併之有機 物’接著用飽和NaC丨水溶液（15 mL)洗滌，經MgS04乾 燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)(用含0%至10% MeOH之DCM的梯度溶離）純化物質》合併含有產物之溶離 份且在減壓下濃縮。將物質溶解於MeOH(約1 mL)中，接 著添加水（約20 mL)。在減壓下濃縮混合物以移除MeOH， 接著藉由過濾收集固體且用水（約4 mL)洗滌。在真空下於 約70°C下乾燥物質，得到切幻_"心茗严差-9-乙 基-9-羥基-6, 7, 7a,8,9,10,11，11a-八氫-5H-二苯并[a,c]環庚 #-3- Ψ m Ψ £-(2- ^-3-^；-M^(0.036 g » 64%)； 163013.doc • 258· 201247610
LC/MS，方法2，Rt=2.41 分鐘；MS m/z: 483 (M+H)+ ; H NMR (95〇C) (400 MHz, DMSO-^6) δ 8.32-8.34 (m, 1H), 7.79- 7.64 (m, 1H), 7.39-7.13 (m, 1H), 7.06-6.95 (m, 4H), 6.80- 6.66 (m, 1H), 6.58-6.29 (m, 2H), 6.21-6.18 (m, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.24-2.93 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 4H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.36-2.26 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.93-1.69 (m, 11H)，0.65 (t，《7=7.5 Hz，3H)。 實例90與91 :對掌性分離（73Λ，9Λ，113ί5)-1ΐ3-苯甲基-9-羥 基-9-曱基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5孖-二苯并【《,〇】環庚 烯_3·甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺；混有（7aS，9J?，lla/?)-11a-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5孖-二苯并[<i，c】環庚烯-3·甲酸（2-甲基·吡啶-3-基）-醯胺（12， R2=笨甲基，R3=甲基）
使用對掌性層析等度分離方法純化實例9(12，r2=苯甲 基’ R3=曱基）(0.305 g)。該方法使用含10〇/〇 EtOH之庚烷 (含有 0.1。/。DEA)以及 Daicel IB 管柱（20x250 mm)，首先得 到實例90 心茗严差_夕_痙邊_p严基_ 八氫-5H_二苯并[a c]環庚烯_3-曱酸 %觉-3-差厂瀦蜃（12 ’ R2=苯曱基，r3=曱基）(〇 128 g)，且其次得到實例91 茗尹差•痼差_ 163013.doc -259- 201247610 9-甲基-6,7,7〇1,8,9,10，11，11(1-八氫-51{-二苯并[〇，(：]環庚烯· 严鑀（2- f 呦啶鏞蜃（20，R2=苯甲基，R3=曱 基）(0·120g)。單個異構體之NMR及LC/MS資料基本上與外 消旋混合物相同。 實例 92 : (7aS，9i?，lla/?)-lla-乙基-9-羥基-9-(2,2,2-三氟-乙 氧基甲基）-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并【《，〇]環庚 烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（73/?，9夂1134$> 11a-乙基-9-經基-9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氩-5fT-二苯并【fl，c】環庚稀-3·甲酸（2-甲基比咬-3-基）-酿 胺（77 ’ R4=曱基，R5=2,2,2-三氟乙氧基）
0.17 mmol)溶解於 2,2,2·三氟乙醇（1 〇 mL ’ 14 mm〇1)中， 繼而添加Na2CO3(0.023 g，〇·22 mm〇1)。將混合物加熱至 約60°C並維持約18小時，接著加熱至約乃它並維持約丨8小 時。冷卻混合物且在真空中濃縮，用水（5 mL)稀釋且用 EtOAC(10 mL)萃取。經河“仏乾燥有機層且在減壓下濃 縮。經矽膠（12 g)(用含0%至5% Me〇H之⑽^的梯度溶 離）純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃 縮。將殘餘物溶解於極少⑽时，接著用水稀釋。藉由 過慮收集所得沈濺物且在減麼下乾燥，得到呈白色固體狀 在圓底燒瓶中’將（+/-)化合物76(R4=甲基）(〇.〇65 g 163013.doc •260- 201247610 之（7aS，9R，llaR)]la、乙基 _9·經基 — 基）-6’7’7£1，8’9’1〇>1111(1_八氮_5]^二笨并 <氟~乙氧基甲 叫甲基-咬咬丄暮）酿胺；混有⑽裏庚埽i曱 9-經基冬(2,2,2-三1乙氧基甲基卜67〜^) Ua•乙基_ 氫-5Η-二苯并[α〜庚稀冬曱酸(2甲基i <UUla_八 MU曱基，^2,2,2_三氟乙氧基）㈣^禽艚翁 LC/MS，方法 2，p 。 g，12%) 〇 ^=2.2!分鐘 ’ MS m/z 49
1S[MR (400 MHz，^ H)。H DMSO-J6) δ 9.94 (Sj 1H)
«7=4 7 1 5 Hz im 入 8.33 (dd， .，.5 Hz，叫，7·79_7·69 (m，3H)，7 3 1H), 7.27 (dd, J=8>〇 4 Hz， υ，4·8 Hz，1H)，4·36 (s，1H)，3 9 J=9.4 Hz，2H)，3.22 (s，2H)，3 Q5_2 93 (m，1H)，2 94知 (m，1H)，2.43 (S，3H)，2.36-2.19 (m，3H)，2.13_2 〇〇 (% 1H)，163·152 (m，7H)，1.25-1.06 (m，2H)，〇.61 (w=73 Hz，3H)。 ’ · 以類似於製備實例18或實例92之方式製備之其他實例列 於表2中。
表2 實例 編號 環氧化物 醇 產物 LC/MS 方 法/Rt(分 鐘） nt/z ESI+ (M+H)+ 方法/溶 離次序 93 化合物 28(R2=苯 甲基） 乙醇 化合物 29C7aS，i>7UlaS) (R=乙基，R2=苯曱基） 2/2.32 499 8/第一 94 化合物 28(R2=苯 甲基） 乙醇 化合物 29(7ai?，95，llai〇 (R=乙基，R2=笨曱基） 2/2.32 499 8/第二 163013.doc 201247610
實例 編號 環氧化物 醇 產物 LC/MS 方 法/R,(分 鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 對掌性 方法/溶 離次序 95 化合物 28(R2=苯 甲基） 2,2,2-三 氟乙醇 化合物 29(7aS,9i?，llaS);混有 (7aR,9S,UaR) (R=三氣乙基* R2=苯 曱基） 2/2.47 553 NA 96 化合物 28(R2=苯 甲基） 氧雜環 丁-3-醇 化合物 29(7a5,9iUlaS);混有 (7ai?,95,lla^) (R=氧雜環丁-3-基， R2=苯甲基） 2/2.03 527 NA 97 化合物 28(R2=苯 甲基） 2-丙醇 化合物 29(7aS，9i?，llaS);混有 (7aR,9S,UaR) (R=異丙基，R2=苯甲 基） 2/2.45 513 NA 98 化合物 28(R2=苯 甲基） 1-丙醇 化合物 29(7aS，9足 llaS) (R=丙基，R2=苯曱基） 2/2.47 513 6/第一 99 化合物 28(R2=苯 曱基） 1-丙醇 化合物 29(7a/?595?lla^) (R=丙基，R2=苯甲基） 2/2.47 513 6/第二 100 化合物 28(R2=苯 甲基） 1，U-三 氟-丙-2-醇 化合物 29(7aS，9足llaS);混有 (7aR,9S,llaR) (R=l,l，l-三氣-丙-2-基，R2=苯曱基） 2/2.45 567 NA 101 化合物 28(R2=苯 曱基） 1·丙醇 化合物 29(7aS，9i?,llaS);混有 (7aR,9S,UaR) (R=l-丙基，R2=苯曱 基） 2/2.44 513 NA 102 化合物 28(R2=苯 甲基） 四氫-0底 喃-4-醇 化合物 29(7aS，9足llaS);混有 (7ai?,95,lla/?) (R=四氫-派喃-基， R2=苯甲基） 2/2.21 555 NA 103 化合物 28(R2=苯 甲基） 苯酚 化合物 29(7aS，9R，UaS);混有 (7aR,9S,llaR) (R=苯基，R2=苯甲基） 2/2.52 547 NA 163013.doc •262· 201247610
10,外消旋
實例 編號 環氧化物 醇 產物 LC/MS 方 法/Rt(分 鐘） m/z ESI+ (M+H)+ 對掌性 方法/溶 離次序 104 化合物 28(R2=苯 甲基） 2-曱烷 績酿基 乙醇 化合物 29(7aS,9i?，llaS);混有 (7aR,9S,ll&R) (R=H，R2=苯曱基） 2/1.86 471 NA 105 化合物 28(R2=苯 甲基） 2-曱烷 磺醯基 乙醇 化合物 29(7a5,9iUlaS);混有 (7a^5955lla/?) (R=2-曱烧續酿基乙-1· 基，R2=笨曱基） 2/1.99 577 NA 105A 化合物 76(R4=甲 基 ’ R5= 乙氧基） 乙醇 化合物 77(7aS，9iUlaS);混有 (7aR,9S,UaR) (R4=曱基，R5=乙氧 基） 1/0.67 437 NA 流程18
實例106 : (7ai?，9i2，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-三氟甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[«,4環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（88，R2=苯甲基，R3 =三氟曱基） A-1337940 與實例 107 : (7aS，9S，llal?)-lla-苯甲基 _9_ 羥基-9-三氟甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并^,4環庚 烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（90，R2=苯曱基，R3 = 三氟曱基） 163013.doc •263 - 201247610 製備三氟曱烷磺酸（73及，97?，11&5>113-苯甲基-9-羥基-9-三氟甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[义习環庚 烯-3-基酯（10，，R2=苯甲基’ R3 =三氟甲基）與 三氟曱烷磺酸（7&<5,95(，113幻-113-苯甲基-9-羥基-9-三氟甲 基-6,7,7&，8,9，10,11，113-八氫-5//-二苯并[1^環庚烯-3-基 酯（10，TaSJ&llai?，R2=苯甲基，R3=三氟甲基）
藉由對掌性層析等度分離方法，使用含1% EtOH之庚烧 (含0.1% DEA)及Daicel IB管柱（20x250 mm)純化三氟甲院 項酸（7a/?’9/?，lla»S)-lla-苯甲基-9-經基-9-三氟甲基_ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[“/]環庚烯_3_基酯混 有三氟曱烷磺酸PaSJAlla/O-lla·苯曱基-9-羥基-9-三g 曱基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5丑_二苯并[义£?]環庚烯^ 基酯（10，R2=苯曱基，Rk三氟甲基），得到三氟曱烷磺酸 (7a/^，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-9-三氟甲基·6,7,7α，8,9，10，1ΐ，11α 八氫-5Η-二苯并[a，c]環庚烯_3_基酯[Rt=23 3〇分鐘]及三氟 甲烷磺酸（7丑5,951，113及)-113-苯甲基_9_羥基_9_三氟甲基 6’7,7a，8’9’10’ll，lla-八氫 |二笨并[a c]環庚烯 _3 基醋 [Rt=32.68分鐘]。根據流程18中所概述之途徑以類似於 製備實例3的方式將單個對映異構體修飾成最終產物 ’’9JUla>S)-lla-苯曱基·9_經基·9_三氟甲基· 八氫-5H_二苯并[〜]環庚稀_3_甲酸（2_甲基⑽_3都聰 163013.doc -264 - 201247610 胺（88，R、笨甲其，__ 甲土 R〜二氟甲基）及QaS^Alla/O-lla-苯 一 Μ基-9-二氟甲基乂口以^ “⑴八氫爪二 本并[〜]環庚稀·3·曱酸（2_甲基·n比咬_3_基醯胺（9〇，r2= 本甲基，=翁田、 二氣T^)°單個異構體之NMR及LC/MS資料 基本上與外消旋混合物相同。 流程19
BriXPc〇H
實例108與109 : MaAllbR-llb-苯甲基-6-甲基-iV-(2-甲基 吡啶-3-基）-3-側氧基-2,3,4,43,5,6,7，111>-八氫-1丑-二苯并 [c，e]氮呼-9-甲醢胺（101 ’ R2=苯曱基’ R6=2-曱基-吡啶_3_ 基）與（3*5,4仏，111^)-111)-苯曱基-3-羥基-6-甲基-斤-(2-甲基 吡啶-3-基）-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1好-二苯并[匕6]氮呼_9_ 甲醯胺（102，R2=苯曱基，R3=H ’ R6=2-曱基-吡啶-3-基） 163013.doc • 265- 201247610 步驟1 . (5>4a-苯甲基_7_溴_4,4&，91〇_四氫菲_2(3//)_酮 (92，R2=苯甲基）
將乙醇鈉（21 wt〇/〇 EtOH溶液，84.0 g，26〇咖叫添加至
十二-2,4,6-三烯 _13_ 酮（1.〇 kg ’ 2 6〇 m〇1)(91，r2=笨甲 基）（如W0 2008093236 A1中所述製備）及Et〇H(1〇 L)之溶 液中。使反應混合物升溫至約8〇。〇。約3〇分鐘後，將反應 混合物冷卻至室溫。蒸餾出溶劑。將殘餘物溶解於 MTBE(20 L)中，且接著用飽和NaCi水溶液（15 L)洗滌。用 MTBE(5 L)萃取水層。經MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾 且在減壓下濃縮。經矽膠（10 kg)(用庚烷，接著用含1〇% EtOAc之庚烷溶離）純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且 在減壓下濃縮，得到（幻-知-茗7-潢一四鹰#- 2⑽)-與（92 ’ R2=笨甲基）(929 g，97%)。HPLC ，Zorbax RX-8管柱 ’ 95。/。0.1% η3Ρ04(緩衝液），5% MeCN至 15分 鐘，5分鐘保持時間，流速：15毫升/分鐘，管柱溫度： 35(：’14.98分鐘’[(：/\18，方法3，111=2.89分鐘，河8 111/^ 367/369 (M+H)+ » 'h NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.40 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J-2A Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 3.29 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 3.24 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1630l3.doc -266- 201247610 2.88-2.79 (m, 1H), 2.76-2.60 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.38-2.24 (m，2H)，1.95-1.80 (m，2H)。 步驟2 : (5>4b-苯曱基-7-側氧基-41?，5,6,7,9，10-六氫菲-2_ 甲酸曱酯（93，R2=苯曱基）
在氮氣下將1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氣鈀（Π)二氣曱 烧加合物（0.563 g ’ 0.689 mmol)、（S)-4a-苯甲基-7-溴-4,43,9，10-四氫菲-2(3//)-酮（92，112=苯甲基）（55.0§，138 mmol)、TEA(38.4 mL，276 mmol)及 MeOH(500 mL)添加至 2 L帕爾攪拌反應器中。用氮氣吹掃反應器且接著用一氧 化碳吹掃。在約l〇〇°C下於約60 psi—氧化碳下攪動混合物 約15小時。添加DCM(300 mL)。經含有GF/F玻璃纖維渡紙 之布赫納漏斗（Buchner funnel)過渡反應混合物，用DCM沖 洗，以移除催化劑。用1 N HC1水溶液（500 mL)、7%半胱 胺酸及5% KHC03之水溶液（2x650 mL)洗滌有機物，經 NajSCU乾燥且過濾。在減壓下將溶液濃縮至約150 g，且 接著經二氧化矽塞（200 g)過濾，用DCM(2 L)沖洗。在減 壓下將有機物濃縮至約300 g。添加MeOH(500 mL)且接著 在減壓下將溶液濃縮至約300 g。添加MeOH(500 mL)且接 著在減壓下將溶液濃縮至約300 g。在冰/水浴槽中冷卻油 狀物。過渡混合物，用冷MeOH沖洗，在真空烘箱中於減 壓下乾燥後，得到呈白色固體狀之⑻·外-茗f羞-7-衂歲 163013.doc -267- 201247610 川-片扇 H f 鑀 f 磨（93 ’ r2=苯甲基）(28.4 g，59%) « LC/MS，方法 3，Rt=2.38分鐘 ’ MS m/z 347 (M+H)+ 〇 'H NMR (400 MHz, D DMSO-c?6) δ 7.79 (dd, ^=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, 7=1.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.78-6.70 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.62-2.53 (m，1H)，2.41-2.26 (m，2H)，197-1.80 (m，2H)。 步驟3 : (4b«S，8aS)-4b-苯甲基-7-側氧基-4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（39，R2=苯甲基）
在氮氣下將〇S)-4b-苯曱基-7-側氧基-4b，5,6,7,9，10-六氫 菲-2-曱酸甲酯（93，R2=苯甲基）（58.0 g，167 mmol)、5% Pd/C(6.1 g)、THF(320 mL)及吡啶（80 mL)添加至 1.8 L SS 耐壓瓶中。用氮氣吹掃反應器且接著用氫氣吹掃。在室溫 下於約40 psi氫氣下攪動混合物約2小時。經含有GF/F玻璃 纖維滤紙之布赫納漏斗過滤反應混合物，用THF沖洗，以 移除催化劑。在減壓下濃縮合併之濾液。將油狀物溶解於 EtOAc(300 mL)中且用 〇.2 M CuS04 水溶液（2xl〇〇 仏及 2x200 mL)洗滌所得溶液。經>^28〇4乾燥有機層，過濾且 在減壓下濃縮。經矽膠（750 g)使用含1〇%至3〇% Et0Ac之 庚烷的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓 163013.doc •268· 201247610 下濃縮，得到呈稠厚油狀之以…以吻-46-苯f差-7-你真 基-4})>5、6,7,8,8(1，9，1〇-八氫菲-2-甲酸甲酯{39，1^1=%气^ 為主之96:4非對映異構體混合物（57.〇 g，98%)。LC/MS， 方法3，Rt=2.49分鐘，MS m/z 366 (M+H20)+。4 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.73 (d，J=7.9 Hz，1H)，7·72 (s， 1H), 7.46 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.93-2.70 (m, 2H), 2.47-2.26 (m，3H)，2.21-1.88 (m，5H)，1.61-1.49 (m，1H)。 φ 步驟 4 : Ga’&lOa'QMa，-苯曱基 U'/aW’lO.’lOa，-六 氫-1·β-螺[[1，3]二氧雜環戊烷_2,2，-菲]-7，·曱酸甲酯（38， R2=苯曱基）
在氮氣氛圍下分別將乙二醇（1.30 mL，23.3 mmol)、原 甲酸三曱酯（4.00 mL，36.5 mmol)及水合甲苯-4-磺酸 (0.440 g ’ 2.31 mmol)各自一次性添加至（4bS，8a<S)-4b-苯甲 基-7-側氧基-41»，5,6,7,8,8&,9，10-八氫菲-2-曱酸甲酯（39, R2=苯曱基）(4.00 g，11.5 mmol)及 DCM(60 mL)之溶液中。 約4小時後’將淺綠色溶液傾注至飽和NaHC03水溶液（75 mL)及水（25 mL)* »分離各層，且用DCM(50 mL)萃取水 層。經NasSO4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。 經矽膠（120 g)使用含0%至40% EtOAc之庚烷的梯度純化殘 163013.doc -269· 201247610 餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白 色泡涞狀之（4a’S，10a’S)-4a，-苯 f 基-3’，4'，4(2，，9，，10，，1〇£1，-六 氫-ΓΗ-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2，-菲]-7·-甲酸甲酯〇尨， R2=苯曱基）（3.55 g，79%)。LC/MS，方法 1，Rt=〇.95 分 鐘，MS m/z 393 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 7.75-7.71 (m, 1Η)，7.67-7.62 (m，1Η)，7.25-7.13 (m，4Η)， 6.96-6.91 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.93- 2.69 (m, 4H), 2.45-2.37 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.99- 1.89 (m, 1H), 1.71-1.45 (m, 4H), 1.34-1.20 (m, 1H), 1.13- 1.02 (m，1H)。 步驟5 : (43'5，10&'幻-4&·-苯曱基-9’-側氧基-3i，4’，4a'，9’，10'，l〇a，_ 六氫-Γ/ί-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2’-菲]-7^曱酸甲酯（96， R2=苯甲基）
將（4&’&10&’5>4αΐ-苯曱基-3，，4’，43’，9，，10，，10&’-六氫_1，好· 螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2匕菲]-7^甲酸甲酯（38，R2=笨甲 基）（3.64§，9.04 111111〇1)及0€河（8〇1111^)之溶液添加至具有 大授拌棒之250 mL錐形瓶中。分別各自一次性添加五水合 硫酸銅（11)(9.00 g，36_0 mmol)、過锰酸斜（5.70 g，36 1 mmol)、水（10 mL)&°比咬（2.90 mL，3 5.9 mmol)。在空氣 下劇烈攪拌混合物約43小時。添加Na2S〇4(40 g)。約2小時 163013.doc •270· 201247610 後’經Celite®過慮混合物，用DCM(6><50 mL)沖洗。在減 壓下移除揮發物。將殘餘物在水（1〇〇 mL)與EtOAc(200 mL)之間製成漿料且接著過渡，用EtOAc沖洗。分離各層 且用水（2x100 mL)洗滌有機物。經Na2S04乾燥有機物，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用含〇。/。至15% Et〇Ac 之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減 壓下濃縮’得到淡黃色泡沫狀物。將殘餘物溶解於 DCM(200 mL)中且接著用〇.1 M EDTA四鈉鹽水溶液（1〇〇 φ mL)及水（1〇〇 mL)洗滌，經NaJO4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮，得到呈淡黃色泡沫狀之产基_夕,_ 側氧基-3’,4’，4α'，9’，10’，10α，-六氫-1，Η-螺[[1，3]二氧雜環戊 袭 >7，-严鑀 f 磨（96，R2=苯曱基）(2.19 g，6〇%)。 LC/MS ’ 方法 1 ’ Rt=〇.81分鐘 ’ MS m/z 407 (M+H)+。1h NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd */=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 6.98-6.92 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83-3.70 (m> 4H), 春 3.47 (dd, J=18.0, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J=13.3 Hz, 1H) 2-92 (d, 7=13.3 Hz, 1H), 2.44-2.24 (m, 3H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.58-1.49 (m, 1H), 1.17-1.〇2 (m, 2H)。 步驟6 : (4&，&1(^，15)-4&，-苯甲基-9|-羥基-3，，4，,4^，9,，1〇,，1(^,_ 六氫_1，扒螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2·-菲]-7，-甲酸甲醋（97， r2=苯曱基） 163013.doc -271 · 201247610
將NaBH4(0· 107 g ’ 2.83 mmol)經約5分鐘逐份添加至 (4ϋ1〇3π)-4α'-苯甲基-91-側氧基-3，，4，，4a，，9，，10，，10a’-六 氫-1’好-螺[[1，3]二氧雜環戊烷·2,2，·菲]_7’-甲酸甲酯（96， 112=苯甲基）（1.32§，2.83 111111〇1)及]^6〇11(28 1111〇之在空氣 下於室溫水浴槽中冷卻之溶液中。約3 〇分鐘後，將溶液濃 縮至約5 mL且接著添加水（5〇 mL)及DCM(50 mL)。劇烈攪 拌約30分鐘後，分離各層且用dcm(2x50 mL)萃取水相。 用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌合併之有機物，經Na2S04 乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（8〇 g)使用含〇%至 40% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物❶合併含有產物之溶 離份且在減壓下濃縮’得到呈黏性奶白色泡沫狀之呈約 2:1醇非對映異構體混合物形式之，乂 7表严差_ 9’-羥基-3’，41，4札9’，10’，10(^-六氫_1，1{-螺[[1，3]二氧雜環戎 袭7-7’- f 踱 f 藭（97，R2=苯甲基〇6 g，92%)。 LC/MS，方法1，Rt=〇.73分鐘，Ms m/z 391 (Μ_〇Η)+β ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-rf6) δ 8.19 (d, 7=2.0 Hz, 0.33H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 0.67H), 7.78-7.73 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 0.67H), 7.71 (d, 7=8.0, 2.0 Hz, 0.33H), 7.38-7.30 (m, 0.67H), 7.28-7.08 (m, 3.33H), 7.01-9.95 (m, 0.67H), 6.83-6.77 (m, 1.33H), 5.44-5.38 (m5 1H), 4.74-4.63 (m, 0.33H), 4.49-4.39 (m, 0.67H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.69 (m, 4H), 163013.doc •272· 201247610 3.01-0.99 (m，11H)。 步驟7 : (4^10^)七，-苯甲基·3，，4，，4&，，1(^，_四氫」，丑·螺 [[1，3] —氧雜環戊院-2,21-菲]-7’-曱酸甲醋（98，R2=苯甲基）
將4 A分子篩（2.0 g)添加至Oa'AlOa'SMa，-苯甲基-9'-經 基-3'，4'，4a'，9’，10'，10a'-六氫- l’i/螺[[ι，3]二氧雜環戊烧 _ • 2,2'-菲]-7,-甲酸曱酯（97，尺2=苯甲基）（1_25§，2.6〇匪〇1) 及甲苯（50 mL)之溶液中。約1〇分鐘後，添加水合曱苯_4_ 磺酸（0.030 g，0.16 mmol)。約5分鐘後，使反應混合物升 溫至約60 C。約30分鐘後’添加水合曱苯_4_績酸（0.030 -g，. 0.16 mmol)。約2小時後，將混合物冷卻至室溫，且接 著在EtOAc沖洗下過濾至飽和NaHC03水溶液（50 mL)及 EtOAc(50 mL)中。分離各層且用飽和NaCl水溶液（50 mL) 洗滌有機物’經NajO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經 ® 矽膠（80 g)使用含0°/°至20% EtOAc之庚烧的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黏性 奶白色泡沫/無色膜狀之化，-茗f J _ 3’，4’，4(1’，10(1’-四氫-1’1{-螺[[1>3]二氧雜環戊烷-2,2，-菲]-7，-f 鑀 f 鍇（98，R2=苯甲基）（0.655 g，64%)。LC/MS ,方法 1 ’ Rt=0.91分鐘，MS m/z 391 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 7.80 (d，《/=1.8 Hz，1H)，7.72 (dd, ·7=8.〇, 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.13 (m, 3H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 163013.doc •273 · 201247610 6.78-6.72 (m, 2H), 6.70 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, /=9.5 6.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83-3.71 (m, 4H), 2.76 (d J=12.8 Hz, 1H), 2.57 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.65-1.51 (m, 2H)，1.41-1.30 (m，1H)，0.95-0.83 (m，ih)。 步驟8 : 苯甲基-；v_(2_曱基0比咬_3_基）_ 3’，4’，4a'，l〇a’-四氫- Γ//-螺[[1，3]二氧雜環戊烷 _2 2，_ 菲]_7，-曱醯胺（99，R2=苯甲基，R6=2_甲基吡啶·3·基）
在氮氣氛圍下於約〇°C下將LiHMDS(l M THF溶液，3.50 mL，3·50 mmol)經約5分鐘逐滴添加至 曱基-3’，4’，4a’，10a’-四氫-1'//-螺[[1，3]二氧雜環戊烷 _2,2'_ 菲]-7·-甲酸甲酯（98，R2=苯甲基）(0.653 g，1.62 mmol)、2-甲基-吡啶-3-基胺（0.228 g ’ 2.11 mmol)及甲苯（16 mL)之混 合物中。約3 0分鐘後，移除冰浴槽且在室溫下授拌混合物 約1小時。添加飽和NaHC03水溶液（50 mL)。用EtOAc (2x25 mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌合 併之有機物’經Na2S04乾燥’過濾且在減壓下濃縮◊經矽 膠（80 g)使用含50%至100% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈淡棕 場H色朱极之（4(^，10(1’狄)-4(1·-笨甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-3'，4’,4a’，10a，-四氫-1Ή-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2，- 163013.doc •274- 201247610 茬严鱷蜃（99，R2=苯曱基，R6=2-甲基吡啶-3_基） (0.716 g，95%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.32分鐘，MS m/z 467 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.01 (s， 1H), 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.28 (dd, 7=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 3H), 7.15 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.86-6.SO (m, 2H), 6.70 (d, /=9.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, /=9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 4H), 2.74 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 2.63 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 1H), 0.99-0.91 (, m， 1H)。 步驟9:(43&111)5>1113-苯曱基-6-曱基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-1，2,4,4&，5,6,7，111?-八氫螺[二苯并^^]氮呼-3,2，-[1，3]二 氧雜環戊烷]-9-甲醯胺（100，R2=笨甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
在約-78°C下用〇2吹掃Oa'&lOa'^Wa·-苯曱基-#-(2-甲基 吡啶-3-基）-3，,4，，4&，，1(^，-四氫-1，//-螺[[1，3]二氧雜環戊烷_ 2,2'·菲]-7’-曱醢胺（99，R2=笨曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（0.760 g，1·53 mmol)、DCM(27 mL)及 MeOH(3 mL)之 溶液約5分鐘。經由臭氧氣體產生器使氧氣鼓泡通過溶液 1630l3.doc 275· 201247610 (約1.5 SLPM)。約6分鐘後，溶液開始變成藍色。用〇2吹 掃反應溶液約15分鐘。添加PS-PPh3(約3 mmol/g，2.6 g)。 移除冷卻浴槽且使反應容器升溫至室溫◦約丨4小時後，添 加PS-PPh3(約3 mmol/g，1.8 g)。約1小時後，過濾混合 物，用DCM沖洗》在減壓下移除揮發物，且接著在高真空 下乾燥約15分鐘《將殘餘物溶解於MeCN(20 mL)中。添加 甲胺（2 M THF溶液，1.50 mL，4.50 mmol)。約 10 分鐘後， 添加氣基棚氫化鈉（0.481 g，7.66 mmol)。約2小時後，添 加氰基硼氫化鈉（0.481 g，7_66 mmol)。約1小時後，添加 氰基删氣化納（0.48 1 g，7.66 mmol)。約1小時後，添加飽 和NaHC03水溶液（1〇 mL)及水（40 mL)。劇烈攪拌約1小時 後’用EtOAc(3x50 mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗 滌合併之有機物’經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 經矽膠（80 g)使用含〇%至1〇% MeOH之DCM的梯度，接著 使用（含（10/〇 7 N NH3 MeOH 溶液）的 10% MeOH 之 DCM 溶 液）純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃 縮’得到呈奶白色固體狀之乂 7/6^-776-茗f羞-6-严基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-1，2,4,4(2,5,6,7，11}}-八氫螺[二苯并 [c，e]氪呼·3,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]-9- f醢胺（UiQ，从^笨 甲基’ R6=2-甲基吡啶-3-基）之部分硼複合物（0.228 g， 30%)。LC/MS，方法3，Rt=i.53分鐘，MS m/z 499 (M+H)+。 *H NMR (400 MHz, DMS〇-^6) δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (d, J=6.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.86- 163013.doc -276- 201247610 6.81 (m, 1H), 6.68-6.62 (m, 2H), 3.99-3.72 (m, 6H), 3.48 (d, 7=13.6 Hz, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.72-2.50 (m, 3H)} 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.63-1.39 (m, 4H)。 步驟10 : (4&5(，111^)-1115-苯曱基_6-曱基-#-(2-甲基《1比咬_ 3-基）-3-側氧基-2,3,4,4&，5,6,7，111)-八氫-1开_二苯并|>,6]氮 呼-9-曱醯胺（101，R2=苯甲基，甲基吡啶-3-基）與 1 lb*S) - lib-苯曱基·3-經基 _6_ 甲基-iV~(2 -甲基 °比咬-3· 基）-2,3,4,4汪，5,6,7，111?-八氫-1//_二苯并[£；,^]氮呼-9-曱醯胺 (102 ’ R2=苯曱基’ R3=H，R6=2-曱基吡啶-3-基）
在空氣下將5 M HC1水溶液（1.〇 mL，5.0 mmol)緩慢添加 至呈部分硼複合物形式之（4ais,llb5>llb-苯曱基-6-曱基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-1，2,4,4&，5,6,7，1113-八氫螺[二苯并 [c，e]氮呼-3,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]_9_曱醯胺（100，R2=苯 甲基 ’ R6=2-曱基吡啶 _3_ 基）（0.233 g，0.393 mmol)及 THF (ό mL)之溶液中。攪拌溶液約6小時。將溶液傾注至飽和
NaHC〇3水溶液（10 mL)中。用EtOAc(3xl〇 mL)萃取混合 物。經Na2S〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。 經石夕膠（25 g)使用含0%至1〇〇%(1% 7 n Nh3之MeOH溶液） 的10°/。MeOH之DCM溶液的梯度純化殘餘物。合併含有產 物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固體狀之 163013.doc 201247610 (4aS，llbS)-llb-苯甲基·6-甲基-N-(2-甲基吡啶·3-基）-3-侧 氧基-2,3,4,4<2,5,6,7，111)-八氫-111-二苯并[<:，£]氮呼-9-甲酿 蜃（101，R2=苯曱基，r6=2-曱基吡啶-3-基）（〇.〇40 g， 22%)，及呈奶白色固體狀之幻-"6-茗f J-3-M S- 6- f S -Ν-(2- ψ ^-3-Μ)-2,3,4,4α,5,6, 7,11b- y\ Μ,- 1Η-二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺(^{yi，笨^ I、W=2-气 基吡啶-3-基）(0.088 §,490/〇)。（4&*5，111^)-1113-苯甲基-6-曱 基-#·(2-甲基吡啶-3-基）-3-側氧基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-l/^二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺（101，R2=苯曱基，R3=H， R6=2-甲基吡啶-3-基）：LC/MS，方法2，Rt=l_33分鐘，MS m/z 455 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 10.03 (s, 1H), 8.34 (d, 7=5.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, /=7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.92 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.66-6.58 (m, 2H), 4.04 (d, 7=14.1 Hz, 1H), 3.83 (d, 7=15.0 Hz, 1H), 3.64 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.21 (d, /=12.9 Hz, 1H)S 2.74-2.64 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)} 2.42 (s, 3H), 2.38-2.17 (m, 5H), 2.08 (d, *7=13.8 Hz，1H)，1.90-1.78 (m，1H)。（3*S,々a&llbQ-llb-苯甲基-3-羥基-6-曱基甲基吡啶-3-基）_2,3,4,4a，5,6,7,llb-八氫-1//-二苯并[c，e]氮呼·9_甲醯胺（102，r2=苯曱基， R3=H ’ R6=2-甲基吡啶-3-基）：LC/MS，方法2 ’ Rt=1.30分 鐘，MS m/z 456 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.98 (s, 1H), 8.38-8.27 (m5 ih), 7.84 (s, 1H), 7.74 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, /=7.9, 4.7 Hz, -278- 163013.doc 201247610 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.80 (d, /=8.2 Hz, 1H), 6.66-6.53 (m, 2H), 4.35 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.95 (d, J=14A Hz, 1H), 3.78 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.60 (d, J=\3.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.62-1.53 (m，1H)，1.46-1.33 (m，1H)，1.29-1.13 (m，2H)。 流程20
實例 110 : (7a*S，llaS)-lla-苯甲基-iV-(2-甲基吡啶-3-基）-7,9-二側氧基-5,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并^,£】氧呼-3- 甲醯胺（105，R2=苯甲基，R6=2-曱基吡啶-3-基）
步驟1 :(々a&llbQ-llb-苯甲基-5_羥基-iV-(2-曱基吡啶-3_ 基）-2,4,4&，5,7，111>六氫-1//-螺[二苯并[1€]氧呼-3,2|-[1，3] 二氧雜環戊烷]-9-甲醯胺（103，R2=苯曱基，R6=2-曱基吡 。定-3 -基）
163013.doc -279- 201247610 在約-78°C下用〇2吹掃（4&，5|，1〇3，幻-43，-苯甲基_；^(2-甲基 。比啶-3-基）-3，，4，，43，，1〇&，-四氫-1，//-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2'-菲]-7·-甲醯胺（99，R2=苯曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基） (0.205 g ’ 0.422 mmol)、DCM(7.2 mL)及 MeOH(0.8 mL)之 溶液約5分鐘。經由臭氧氣體產生器使氧氣鼓泡通過溶液 (約1.5 SLPM)。約8分鐘後，溶液開始變成藍色。用〇2吹 掃反應溶液約15分鐘。添加PS-PPh3(約3 mmol/g，0.70 g)。使冷卻浴經約1小時融化至室溫《約2小時後，過濾混 合物’用含50〇/〇 MeOH之DCM(5 mL)沖洗。將NaBH4(0.048 g，1.3 mmol)添加至溶液中。約1小時後，添加NaBH4 (0.048 g ’ 1.3 mmol)。約1小時後，在減壓下移除揮發物》 添加水（10 mL)及DCM(10 mL)。劇烈攪拌約15分鐘後，分 離各層。用DCM(4xlO mL)萃取水相。經Na2S04乾燥合併 之有機物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含0% 至15。/。MeOH之DCM的梯度純化殘餘物《合併含有產物之 溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之乳醇 (4aS，11 bS)-11 b-苯甲基-5-經基-N-(2-甲基0比0定-3-基）_ 2,4,4(1，5,7，111)-六氫-1}1-螺[二苯并[(^]氧呼-3,2'-[1,3]二氧 雜環4’龙f趨蜃（103，R2=苯甲基，R6=2-曱基吡啶-3-基）之約85:15混合物（0.120§，57%)。1^/1^3，方法3，主 要異構體：Rt=l_87分鐘，MS m/z 501 (M+H)+。次要異構 體：1.81分鐘，MH+=501，主要異構體：NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 10.00 (s，1H)，8.34 (dd，·7=4.8，1.6 Hz， 1Η), 7.88 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, ^=8.0, 1.5 Hz, 1H), 163013.doc •280- 201247610 7.70 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, /=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.73-6.66 (m, 3H), 5.59-5.54 (m, 1H), 5.03 (d, /=14.8 Hz, 1H), 4.84 (d, /=15.2 Hz, 1H), 3.88-3.73 (m, 4H), 3.35 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.85 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.45 (S> 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.68-1.49 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 1H)，1.03-0.93 (m，1H)。
步驟2 : QaAllaR-lla-苯曱基-7-羥基-9-側氧基_ 5,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-二笨并|>，e]氧呼-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（104，R2=苯甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
在空氣下經約2分鐘將5 M HC1水溶液（0.4 mL，2 mmol) 逐滴添加至GaS’llb^-llb·苯曱基-5-羥基·#-(2-曱基吡咬_ 3-基）-2,4,4a，5,7，llb-六氫-1丑-螺[二苯并[c,e]氧呼 _3 2，· [1，3]二氧雜環戊烷]_9·曱醯胺（103，R2=苯甲基，1^=2_甲 基0比咬-3-基）（〇.ι 11 g，〇·2〇〇 mmol)及THF之溶液中。約j 小時後，將溶液傾注至飽和NaHC〇3水溶液（1 〇 mL)中。用 DCM(3xl〇 mL)萃取混合物。經他2&〇4乾燥合併之有機 物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含〇%至7.5% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固體狀之約9:1比率之乳 163013.doc •281 - 201247610 锋（7aS，llaS)-lla-苯甲基-7-羥基冬側氧基-5,7,7a,8,9，10,ll,lla- 八氫-二苯并[c,e]氧呼_3-甲酸（2-甲基-。比啶-3-基）-醯胺 (104 ’ R2=苯曱基，r6=2_ 甲基吡啶 _3_ 基0906 mg， 99%)。LC/MS，方法3，主要異構體：Rt=1.67分鐘，MS m/z 457 (M+H)+，次要異構體：1.73分鐘，457 (M+H)+。 主要異構體：NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.04 (s， 1Η), 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, 7=7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.28 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 6.97 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, 7=4.3 Hz, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 5.65-5.59 (m, 1H), 5.17 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.88 (d, 7=15.0 Hz, 1H), 3.55 (d, 7=13.0
Hz, 1H), 2.86 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.55-2.13 (m，5H), 1.96-1.79 (m，2H)。 步驟3 : QaAllaR-lla-笨曱基-#-(2-甲基吡啶-3-基）- 7,9-二側氧基-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并1^,6]氧呼_3- 曱醯胺（105，R2=苯曱基，R6=2-曱基吡啶-3-基）
在氮氣氛圍下將壓碎之4 A分子篩（0.045 g)添加至 (Ta^llaQ-lla-苯甲基-7-羥基-9-側氧基-5,7,7a，8,9，l〇，ii，lla· 八氫-二苯并[c,e]氧呼-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺 (104 ’ R2=苯甲基，R6=2-甲基 〇比咬-3-基）（0.0218 g，0.0480 mmol)及DCM(0.6 mL)之溶液中。分別各自一次性添加 163013.doc •282· 201247610 ΤΡΑΡ(0.0030 g ’ 0.0085 mmol)及 NMO(0.017 g，ο." mmol)。約30分鐘後’經Celite®過濾反應混合物，用DCM 沖洗。經矽膠（12 g)使用含1%至7.5% MeOH之DCM的梯度 純化溶液。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。將殘 餘物溶解於MeCN中且添加兩滴水》在減壓下移除揮發物 且在高真空下乾燥殘餘物約15小時，得到呈奶白色固體狀 t (7 aS，11 aS) -11 a-本甲基- (2 -甲基 ν比咬-3 -基)-7，9 -二側氧 基7,7α ,8,9,10,11，11 a-八氯二苯并[c，e]氧呼-3 -甲酿胺 (105，R2=苯曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）(0.0126 g， 58%)。LC/MS ’ 方法2，Rt=1.69分鐘，MS m/z 455 (M+H)+。 lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.40 (d, J=3.8 Hz, 1H), 8.32 (d, /=8.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4. Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.17 (t, J=7A Hz, 2H), 6.66 (d, 7=7.4 Hz, 2H), 5.03 (d, /=13.9 Hz, 1H), 4.67 (d, /=14.2 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.59 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.38 (d, J=14.2 Hz, 1H), 2·93-2·51 (m，5H)，2.64 (s，3H)，2.37-2.21 (m, 1H)。 流程21
283 - 163013.doc 201247610
實例 111 : (735,9/^, llaR-lla-笨甲基 _9_ 乙基 _9_ 羥基 _#_(2 甲基吡啶-3-基）-5,7,73,8,9，1〇，11，113_八氫二苯并[(^]氧呼_ 3-甲醯胺（110，R2=苯甲基，R3=乙基，r6=2_甲基吡啶_2· 基） 步驟 1 : (4b*S，8a/〇-4b-苯曱基 _7_側氧基 _4b，5,6,7,88a_々 氫菲-2-甲酸曱酯（98A，R2=苯甲基）
在空氣下將2 M HC1水溶液（1 〇 mL，20 mmol)添加至 (4&’&10&'7?)-4&'-苯甲基-3|，4’，4冱，，10&'-四氫-1，/^_螺[[1，3]二 氧雜環戊烷-2,2·-菲]-7’-甲酸甲酯（98，R2=苯甲基）（1.74 g，4.28 mmol)及THF(20 mL)之溶液中。劇烈攪拌兩相混 合物約24小時。添加6 M HC1水溶液（1〇 mL，60 mmol)。 約18小時後，添加DCM(80 mL)。分離各層，且用水（2〇 mL)及飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機物。用dcm(20 mL)萃取水層。經NaaSCU乾燥合併之有機物，過濾且在減 163013.doc •284· 201247610 壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用含0%至40% EtOAc之庚烷的 梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃 縮’得到呈奶白色泡沫狀之茗严差-7-衂輿 基-41),5,6,7,8,8^六氫菲-2-甲酸曱酯笨’ 基）（1.41 g ’ 95%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.59 分鐘，MS m/z 347 (Μ+Η)+ 〇 'η NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 7.86 (d， ^=1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, /=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 4H), 6.76 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.19 (dd, J=9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 2.64 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.68-2.27 (m, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H)，1.95-1.81 (m，2H)。 步驟2 : (4bS，7/?，8a/〇-4b-苯甲基-7-乙基·7_羥基一 41)，5’6’7,8,8&-六氫菲-2-甲酸曱酯（1〇6，112=苯甲基，113==乙 基）
在氮氣氛圍下將溴化乙基鎂（3 M Et2〇溶液，6 8〇 mL， 20.4 mmol)添加至THF(5〇 mL)t。將溶液冷卻至約·78<^， 得到淡棕褐色漿料。逐滴添加（4b(S，8a/〇_4b_笨曱基_7_側氧 基-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-曱酸曱酯（98A，r2=苯甲 基）（1.43§’4.〇5随〇1)及丁1^(3〇1111〇之溶液，同時維持内 部溫度低於-6〇t。使冷卻浴經約15分鐘融化至_4〇。〇至 _5〇°C且接著在此範圍内維持約9〇分鐘。逐滴添加Me〇H〇 5 163013.doc 201247610 mL) ’同時維持内部溫度低於_4〇。〇。移除冷卻浴槽且添加 飽和 NH4C1 水溶液（5〇 mL)、水（50 mL)及 EtOAc(l〇〇 mL)。 分離各層’且用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機物。用 EtOAc(50 mL)萃取水層《經Na2S04乾燥合併之有機物，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用含1〇%至3〇% EtOAc之庚烧的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固體狀之…& 7Λχ)_#· 苯甲基-7-乙基-7·羥基_4b5,6j，88a_六氫菲·2-甲酸曱醋 (106 ’ R2=苯曱基，R3=乙基19 g，78%)。LC/MS，方 法3 ’ Rt=2.71 分鐘，MS m/z 377 (M+H)+。'H NMR (400 MHz, DMS0-^6) δ 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 6.65 (d, 7=9.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=9A, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 1H), 2.79 (d, 7=12.8 Hz, 1H), 2.55 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H), 1.49-1.33 (m, 2H), 1.12 (q, J=7A Hz, 2H), 1.16- 1.02 (m, 1H)，〇·66 (t，>7.4 Hz，3H)，0.70-0.57 (m，1H)。 步爾3 :基_7_乙基·'羥基_#_(2甲 基吡啶-3-基）-仆，5,6,7,8,8&-六氫菲_2-甲醯胺（107，尺2=苯 曱基，r3=乙基，R6=2-曱基吡啶-3-基）
在氣氣氛圍下將2_甲基吡啶-3-胺（0.113 g，1.045 mmol) 163013.doc -286 - 201247610 一次性添加至（4b*S,7/?，8a/〇-4b-苯甲基_7_乙基-7-經基_ 朴，5,6,7,8,8&-六氫菲-2-甲酸甲酯（106，112=苯甲基’113=乙 基）（0.302 g，0.682 mmol)及甲苯（8 mL)之溶液中。將混合 物冷卻至約0°C。經約5分鐘逐滴添加LiHMDS(l M THF溶 液，3.0 mL，3.0 mmol)。約30分鐘後，移除冰浴槽。在室 溫下約15分鐘後，將混合物傾注至飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)及水（10 mL)中。用EtOAc(2xlO mL)萃取混合物。經 Na2S〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 (25 g)使用含50%至100% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈淺黃 色固體狀之~6兄7足知幻-#-苯严差-7-乙差-7-痙差 甲基吡啶-3-基）-4b,5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲醯胺、义}= 苯曱基，R3=乙基，R6=2-曱基吡啶-3-基）(0.252 g，82%)。 LC/MS，方法3，Rt=2.18分鐘，MS m/z 454 (Μ+Η)+。 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-A) δ 9·99 (s, 1Η)，8.34 (dd，《/=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.28 (dd, J=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 7=8.1 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.65 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.20 (dd, 7=9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.76 (d, /=12.8 Hz, 1H), 2.61 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.06-1.85 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H), 1.20-1.08 (m, 3H), 0.73-0.61 (m, 4H) 〇 步驟4 : (7&<5,9/?，11&5>11&-苯曱基-9-乙基-7,9-二羥基_#_ (2·甲基吼啶-3-基）-5,7,7&，8,9，1〇，11，11&-八氫二苯并4,^氧 163013.doc •287 · 201247610 呼-3·甲醯胺（108，R2=苯甲基，R3=乙基’ R6=2-曱基吡啶_ 3-基）與4-((15,25,4及)-1-苯曱基-4-乙基-4-羥基-2-(羥甲基） 環己基）-3-(羥甲基）-#-(2-甲基》比啶-3-基）苯甲酿胺（1〇9， R2=苯曱基，R3=乙基，R6=2-曱基吡啶-3-基）
在約-78°C下用02吹掃（4Μ，7Λ，8&7?)-41)-苯甲基-7-乙基-7-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-415,5,6,7,8,8&-六氫菲-2-甲醯胺 (107 ’ R2=苯曱基，r3=乙基，r6=2_甲基吡啶_3_基）（〇 28〇 g ’ 0.619 mmol)、DCM(11 mL)及 MeOH(1.2 mL)之溶液約 5 分鐘。經由Lll臭氧氣體產生器（來自Pacific 〇zone)使氧氣 鼓泡通過溶液（約2.0 SLPM)。約7分鐘後，溶液開始變成 藍色。關掉臭氧產生器且用〇2吹掃溶液約15分鐘。添加 PS-PPh3(約3 mmol/g ’ 1·〇 g)。使冷卻浴經約1小時融化至 室溫。約90分鐘後，過濾混合物，用MeOH(5 mL)及 DCM(5 mL)之溶液沖洗。添加 NaBH4(0.070 g，1.9 mmol)。約 1小時後’添加NaBH4(0.023 g，0.62 mmol)。約 4小時後，在減壓下移除揮發物。添加含5% MeOH之 DCM(20 mL)及水（20 mL)。劇烈攪拌混合物約18小時。分 I63013.doc •288· 201247610 離各層，且用含5% MeOH之DCM(2xlO mL)萃取水層。經 Na2S〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 (25 g)使用含1%至10% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。 合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到以下乳醇之 約9:1混合物：呈奶白色固體狀之(VaS，从,77α幻-•茗f '基-9-乙基-7,9-二經基-N-(2-甲基。比咬-3-基)-5,7,7α,8,9,10,11,11α· 八扇二茗#斤，〇真乎-3-严躔蜃（108，R2=苯曱基，r3=乙 基’ R6=2-甲基0比°定-3-基）（0.217 g，72%)與呈奶白色固體 • 氣之4-((18,28,4尺)-1-苯罗基-4-乙基-4-經基-2-經基甲基-環 己基）-3-經基甲基-N-(2-甲基-。比咬-3-基）-苯甲醢胺、iq今， R2=苯甲基，R3=乙基’ R6=2_曱基吡啶-3-基）(〇.〇26 g， 9%)。 {7aS，9R，llaS)-lla-苯曱基乙基-7，9-二經基·Ν_(2-甲基 °比咬-3-基）-5,7,7(1,8,9，1〇，11，11<3-八氫二苯并[(:，6]氧呼_3_甲 趨簽（108，R2=苯甲基，r3=乙基，r6=2·曱基吡啶_3_基）： 主要異構體：LC/MS，方法3，Rt=1.75分鐘，MS m/z 488
• (M+H)+。次要異構體：LC/MS，方法3，Κ78分鐘，MS m/z 488 (M+H)+，主要異構體：丨11\河尺（4〇〇厘沿，〇1^0- d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, «7=2.0 Hz, 1H)，7.74 (dd，/=8.0，1·5 Hz，1H), 7.67 (dd， J=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.85 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 2H), 6.55 (d, 7=4.3 Hz, 1H), 5.62-5.57 (m, 1H), 5.01 (d} 7=14.8 HZ} 1H)> 4.83 (d，/=14.9 Hz，1H), 3.78 (s，1H)，3.36 (d，>13.1 Hz 163013.doc •289- 201247610 1H), 2.82 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.34 (m} 1H), 2.00-1.72 (m, 3H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.22-1.08 (m} 3H)，0.80-1.70 (m，1H)，0.69 (t，*7=7.4 Hz，3H)。 4-((lS,2S,4R)-l-苯甲基-4-乙基-4-羥基-2-羥基甲基-環已 基）-3-經基甲基-N-(2-甲基-。比咬-3 -基）-苯甲酿胺= 苯甲基，R3=乙基，R6=2-曱基吡啶-3-基）：LC/MS，方法 3，Rt=1.57分鐘，MS m/z 490 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-i/e) δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2A Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.87-6.77 (m, 2H), 5.43 (t, 7=5.2 Hz, 1H), 5.08-4.97 (m5 1H), 4.77 (dd, 7=13.6, 5.2 Hz, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.43 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.92-1.71 (m, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.51-1.28 (m，3H)，0.84 (t, «7=7.3 Hz，3H)。 步驟5:(735,9圮11&15)-11丑-苯曱基-9-乙基-9-羥基-#-(2-曱基 n比咬-3-基）-5,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并[c，e]氧呼-3_甲醯胺（110，R2=苯曱基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
163013.doc -290- 201247610 在氣氣氛圍下於約0〇C下將三氟乙酸（〇 030 mL，〇 389 111111〇1)添加至（7&5(，9及，11&5)-11&-苯曱基-9-乙基-7,9-二羥基-#-(2-甲基《比啶_3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11丑-八氫二苯并|^,6] 氧呼-3-曱醯胺（108，R2=苯曱基，r3=乙基，R6=2·曱基吡 啶-3-基）（0.040 g，0.082 mmol)及 DCM(0.800 mL)之溶液 中。逐滴添加三乙基矽烷（0 050 mL，0.31 mmol)。移除冰 浴槽且在室溫下攪拌溶液。約2〇小時後，添加dcm(0.800 mL)及二乙基石夕院（〇 〇5〇 mL，〇·3 1 mmol)。約3小時後，添 加二乙基石夕烧（0.050 mL，0.3 1 mmol)。約2小時後，將溶 液傾注至飽和NaHCCb水溶液（5 mL)中且接著用DCM(4x5 mL)萃取。經NazSCU乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下 濃縮。經矽膠（12 g)使用含1%至1〇〇/0 MeOH之DCM的梯度 純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。將 殘餘物溶解於MeCN中且接著添加水（4 mL)。在減壓下移 除有機揮發物。凍乾水性混合物，得到呈白色粉末狀之 C7aS，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基_Ν_(2·ψ 基吡啶_ 3 基）-5,7,7<2,8,9,10,11,11(1-八氫二苯并[(^]氧。子_3_甲醢胺 (110, R2=苯甲基’ R3=乙基，R、2_曱基吡啶_3_基）（〇〇172 g 45/¾)。LC/MS，方法 2，Rt=l .94 分鐘，MS m/z 472 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.99 (s，1H)， 34 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (d, /=1.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.27 (dd, /=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.87 (d, /=8.5 Hz, 1H), 6-67-6.61 (m, 2H), 5.09 (d, /=14.3 Hz, 1H), 4.82 (d, /=14.6 163013.doc -291 - 201247610
Hz, 1H), 4.49 (d, J=12.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.77 (dd, J=10.7, 2.2 Hz, 1H), 3.49 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 2.75 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.22-2.13 (m, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 1H), 1.36-1.10 (m，5H)，0.70 (t, *7=7.4 Hz，3H)。 實例112:(7351,9/?，11315)-113-苯甲基-9_乙基-9-羥基-^(2-甲基吡啶-3-基）-5-侧氧基-5,7,73,8,9，1〇，11，118-八氫二苯并 [c,e]氧呼-3-甲醯胺（111，R2=苯曱基，r3=乙基，R6=2-曱 基0比咬-3-基）
將二氧化錳（88 mg，1.0 mmol)添加至含有 4-((15,25,4^)-1-苯曱基-4-乙基-4-羥基-2-(羥曱基）環己基）-3-(羥甲基）-#-(2-甲基吡啶-3-基）笨甲醯胺（1〇9，r2=苯曱基，R3=乙基， R6=2-甲基吡啶-3-基）（25 mg，0.051 mmol)、DCM(4 mL)及 THF(0.4 mL)之溶液中。在室溫下攪拌反應物約18小時。 經Celite®過濾反應物且用含1〇% MeOH之DCM(20 mL)洗 滌。在減壓下濃縮濾液。經矽膠（4 g)使用含1 〇%至95% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。收集含有產物之溶離 份’合併且在減壓下濃縮，得到油狀物（24 mg)，將其凍 乾’得到呈固體狀之足茗f差-P-乙差 經基·Ν-(2-甲基 °比啶-3-基）-5·側氧基-5,7,7a,8,9，10,ll，lla-八扇二茗/歲^·3· f潑簽（ni，r2=苯甲基，r3=6 163013.doc -292· 201247610 基，R6=2-甲基0比咬-3-基）（1 5 mg，60%)。LC/MS，方法 2，Rt=1.90分鐘，MS m/z 485 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.26 (s, 1H), 8.40-8.31 (m, 2H), 8.09-8.04 (m 1H), 7.7B-7.73 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 3H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.41-4.31 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.71 (dd, 7=12.2, 12.2 Hz, 1H), 3.37 (d, 7=13.7 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.62-1.40 (m, 2H), 1.36 -1.20 (m, 3H), 0.79 (t, «7=7.3 Hz，3H), 0.52-0.41 (m 1H)。 流程22
實例113 : (3/?，4a/Mlb5>llb-苯甲基-3-乙基-3-羥基-6-甲 基-7V-(2-甲基吡啶-3-基）-7-側氧基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-lif-二苯并氮呼-9-甲醮胺（113，R2=苯曱基，R3=乙 基，R6=2-甲基吡啶-3-基） 步驟1 : 4-((112/^4/^)-1-苯甲基-4-乙基-4-羥基-2-((甲胺 基）曱基）環己基）-3-(羥甲基甲基。比啶-3-基）苯曱醯 胺（112，R2=苯曱基，R3=乙基，R6=2-曱基吡啶-3-基） 163013.doc -293· 201247610
分別將鹽酸甲胺（0.620 g，9.18 mmol)及氰基硼氫化鈉 (0.100 g，1.59 mmol)各自一次性添加至（7aiS，9i?，lla«S)-11a- 苯曱基-9-乙基-7,9-二羥基甲基吡啶·3_基 5,7’7a，8,9，l〇，ii，i ia-八氫二苯并[c e]氧呼 _3_ 曱醯胺（1〇8， R =苯曱基’ r3=乙基，r、2甲基吡啶_3基152 g， 〇·306 mmol)、EtOH(2.50 mL)及 AcOH(0.500 mL)之溶液 中。密封系統且使反應容器升溫至約9〇。〇。約3天後，將 混合物冷卻至室溫。添加氰基硼氩化鈉（〇 1〇〇 g，丨59 mmol)及鹽酸甲胺（〇.31〇 g，4.59 mmol)。密封反應容器且 使混合物升溫至約90°C。約4天後，將混合物冷卻至室 溫。添加水（4 mL)、飽和NH4C1水溶液（1 mL)及DCM(10 mL)。劇烈攪拌混合物約3小時。用飽和NaHC03水溶液使 水層呈鹼性。分離各層且用DCM(4x 10 mL)萃取水相。經 NazSO4乾燥合併之有機物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 (12 g)使用含 10% 至 100%(含（2% NH4OH)之 20% MeOH之 DCM溶液）之DCM的梯度’接著保持在含（2% NH4OH)之 20% MeOH之DCM溶液來純化殘餘物。合併含有產物之溶 離份且在減壓下濃縮’得到呈白色固體狀之 1-苯甲基-4-乙基-4-羥基-2-((甲胺基）甲基）環己基(羥甲 f J 呦啶-3-茗 f 瀦嚴（112，R2=苯曱基，r3 = 乙基，R6=2·甲基吡啶-3-基）(0.0405 g，26%)。LC/MS，方 163013.doc •294· 201247610 法3，Rt=1.55 分鐘，MS m/z 503 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-o?6) δ 9.96 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, /=2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 1H), 7.27 (dd, ./=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.93-6.79 (m, 1H), 6.67-6.59 (m, 2H), 5.46-5.37 (m, 1H), 4.99-4.88 (m, 1H), 4.85-4.74 (m, 1H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H), 1.17-1.06 (m, 2H), 1.00-0.89 (m, 1H), 0.70 (t, J=1 Λ Hz, 3H)。 步驟2 : (3i?，4a及，iib«S)-llb-苯甲基_3-乙基-3-羥基-6-曱 基-ΛΚ2-曱基。比啶·3·基）_7_側氧基·2,3,4,4&，5,6,7111)八氫_ 1//-二苯并[c，e]氮呼_9_曱醯胺（113，R2=苯甲基’ R3=乙 基，R6=2-曱基他咬-3-基）
在氮氣氛圍下將ΤΡΑΡ(0·0030 g，0.0085 mmol) —次性添 加至4-((15(，25,4/{)-1-笨曱基_4_乙基_4_羥基_2_((甲胺基）曱 基）環己基）-3-(羥甲基）_沁(2_甲基β比啶小基）苯曱醯胺 (112，R2=苯甲基，R3=乙基，r6=2·甲基〇比咬·3基仰_ g’ 0.077随〇1)、壓碎之4 A分子筛（〇 12〇 g)及π, 5〇 163013.doc •295- 201247610 mL)之混合物中。一次性添加NMO(0.054 g，〇 464 mmol)»約15小時後，經Celite®過濾混合物，用0(：1^3><5 mL)沖洗。在減壓下將有機物濃縮至約1 mL。經碎膠（12 g)使用含2%至10% MeOH之DCM的梯度純化溶液。合併含 有產物之溶離份且在減壓下濃縮》將殘餘物溶解於MeCN 中且添加水（1 mL)。在減壓下移除有機揮發物。凍乾混合 物，得到呈蓬鬆白色固體狀之茗产基_ 乙基-3 -經基-6-尹基-N-(2-甲基σ比唆-3-基）-7-侧氧基_ 2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氫-1H-二苯并[c，e]氮呼-9-甲醯胺 (113，R2=苯曱基，R3=乙基，R6=2-甲基吡啶-3-基）(〇.〇〇96 g，25%)。LC/MS，方法 2，Rt=1.72分鐘，MS m/z 499 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.16 (s，1H)， 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.23 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.08 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 3H), 6.73-6.66 (m, 2H), 4.38 (s, 1H), 3.68 (dd, J=15.6, 7.8 Hz, 1H), 3.49 (ds /=13.9 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.00 (d, /=15.3 Hz, 1H), 2.91 (d, /=14.0 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.77-1.40 (m，6H), 0.84 (t, ·7=7·3 Hz, 3H)。 流程23
163013.doc -296- 201247610
OH
R3
OH
實例 114 : (7ai?，9i?，lla5)-lla-苯曱基-9-乙基-9-羥基-6-側 氧基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[1〇】環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（117，R2=苯甲基，R3=乙 基，r6=2-甲基0比咬-3-基）
步驟1 : (41^，7/?，8&及)-41>-苯曱基-7-乙基-7-羥基-1(M則氧 基-朴，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-曱酸曱酯（114，尺2=苯甲 基’ R3=乙基）
在空氣下向（4Μ，7/?，8α5>4ΐ3-苯甲基-7-乙基-7-羥基-41?，5,6,7,8,8&，9,10-八氫菲-2-甲酸甲酯（40，112=苯甲基， 尺3=乙基）（6.60§，16.4 111111〇1)及0〇河（15〇1111^)之溶液中分 別各自一次性添加五水合硫酸銅（11)( 17.4 g，69.5 mmol)及 過猛酸_(10·4 g，65.6 mmol)。依序添加水（18 mL)及》比咬 (5.7 mL，71 mmol)。在空氣下劇烈擾拌混合物約40小時， 接著添加Na2SO4(70 g)。搜拌混合物約30分鐘，且接著經 Celite®過濾，用DCM(l〇x30 mL)沖洗。在減壓下濃縮遽 液。將殘餘物在EtOAc(400 mL)及水（200 mL)中混合約5分 鐘’接著經Celite®過濾，用EtOAc(100 mL)沖洗。分離各 163013.doc •297- 201247610 層且用水（4x70 mL)、（U M EDTA四納鹽水溶液（2χΐ2() mL)及水（2x50 mL)洗滌有機層。經MgS〇4乾燥有機層過 濾且在減壓下濃縮》經矽膠（22〇 g)使用含〇%至2〇% Et〇Ac 之DCM的梯度純化殘餘物。收集含有產物之溶離份，合併 且在減壓下濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇。/。至8% Et〇Aci DCM的梯度再次純化殘餘物。收集含有產物之溶離份合 併且濃縮’得到淡黃色泡沫狀物。將泡沫狀物溶解於 DCM(120 mL)中且用 0.1 M EDTA(2x50 mL)洗滌，接著用 水（50 mL)洗滌。用DCM(100 mL)萃取水層。經Na2S04乾 燥有機層’過濾且濃縮，得到呈白色泡沫狀之 (4bS,7R,8aR)-4b-苯甲基-7-乙基-7-經基-1Q-侧氧基_ 4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-八氬菲-2-甲酸甲酯（114，笨气 I、 R3=乙基）（4.00 g，62%)。LC/MS，方法3，Rt=2.33 分鐘， MS m/z 393 (M+H)+。NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 8.50 (d, /=2.0 Hz, 1H), 8.03 (dd, 7=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 4H), 6.95-6.89 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 1H), 3.47 (dd, J=17.9, 5.3 Hz, 1H), 3.00 (d, ./=13.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.29 (dd, J=18.0, 1.6 Hz, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.94-0.87 (m，1H)，0.87-0.80 (m，1H)，0.63 (t，《7=7.5 Hz, 3H)。 步驟2 : (41^7^835)-413-苯甲基-7-乙基-7-羥基-1〇·亞甲 基-41)，5,6,7,8,83,9，10-八氫菲-2-甲酸曱酯（115，112=苯甲 基，R3=乙基） 163013.doc •298· 201247610
° 一 丁醇卸（672 mg ’ 5.99 mmol)於 Et2O(20 mL)中之 懸浮液中添加溴化甲基三苯基鱗（2.27 g，6.35 mmol)。在 至皿下劇烈攪拌反應物約20分鐘。經由注射器逐滴添加 (4b<S’7i?，8a/i)-4b-苯甲基-7-乙基-7-羥基-10-側氧基_
413’5’6’7’8,8&，9，10_八氫菲-2-曱酸曱酯（114，112=苯曱基， R-乙基）（500 mg，1.2〇 mm〇i)於Et2〇(20 mL)中之溶液且 在室溫下攪拌反應物約4小時，接著用NH4C1水溶液（75 mL)及水（25 mL)淬滅且用EtOAc(150 mL)萃取混合物。在 減壓下濃縮有機層。經矽膠（120 g)使用含0%至7% EtOAc 之DCM的梯度純化粗物質。合併含有產物之溶離份且濃 縮’得到呈白色泡沫狀之（作及/足心幻茗f差-7-乙差-7-羥基-1〇-亞曱基-41>，5,6,7,8,819,10-八氫菲-2-曱酸甲輯 (115 ’ R2=苯曱基，R3=乙基）(310 mg，66%)。LC/MS，方 法3，Rt=2.70分鐘，無母離子。咕\]以11(400 1^1^，01^80-c?6) δ 8.31 (d，*7=1.9 Hz，1H)，7.73-7.68 (m，1H)，7.25-7.15 (m, 3H), 7.09 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.83 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.73 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.04-1.83 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.93-0.75 (m, 2H), 0.63 (t, J=7.3 Hz, 163013.doc -299- 201247610 3H)。 步驟 3 · (7ai?，9/?，lla»S)-lla-苯甲基-9-乙基-9 -經基-6 -側 氧基-6,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氫-5好-二苯并[a,c]環庚烯-3- 曱酸甲酯（116，R2=苯甲基，R3=乙基）
將苯曱基_7_乙基-7-羥基-ίο-亞甲基· 41>，5,6,7,8,8还，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（115，112=苯曱基， R3=乙基）（200 mg’ 0.512 mmol)溶解於 MeOH(19 mL)及水 (0.2 mL)中。一次性添加[羥基（甲苯磺醯氧基）碘基]苯（201 mg，0.512 mmol)。在室溫下混合反應物約is小時。用 DCM(200 mL)稀釋反應物且用飽和NaCl水溶液（2x20 mL) 洗滌。經NadO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽 膠（40 g)使用含0%至25% EtOAc之DCM的梯度純化粗物 質。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈無色 法狀1(7(111，911，11£18)-11(1-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸甲 鍇（116 ’ R2=苯曱基，R3=乙基）（60 mg，290/〇)。LC/MS，方 法 3，Rt=2.26分鐘，MS m/z 405 (M-Η)-。4 NMR (600 MHz, DMSO-^) δ 7.79 (s, 1Η), 7.58 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m，3H)，6.92 (d，《7=8.5 Hz，1H)，6.66-6.61 (m， 2H), 4.66 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 163013.doc •300· 201247610 3.71 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.58 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.79 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.18-2.12 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.45. 1.00 (m，5H)，0.72-0.64 (m, 1H)，0.64 (t，《7=7.5 Hz，3H)。 步驟4 : (7ai?，9/Ula>S)-lla-苯曱基-9-乙基-9-羥基·6_側 氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[义习環庚烯-3_ 甲酸（2_甲基-吡啶-3-基）-醯胺（117，R2=苯曱基，R3=乙 基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
在氮氣氛圍下於約0°C下將LiHMDS(l M THF溶液， 0.3 00 mL，0.3 00 mmol)逐滴添加至（7a/?,9/?，11 aS)-11 a-苯甲 基-9-乙基-9-羥基-6-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5开_ 二苯并[α,c]環庚烯·3-曱酸甲酯（116，R2=苯甲基，R3=乙 基）（0.023 g，0.058 mmol)於甲苯（0.5 mL)中之溶液中，歷 時約5分鐘。添加2-曱基吡啶-3-胺（0.0080 g，0.074 mmol) 且在約0°c下攪拌反應物約1 5分鐘。移除冰浴槽且攪拌棕 色混合物約3小時。添加水（10 mL)及EtOAc(10 mL)。分離 各層且用水（5 mL)洗滌有機層，且接著用飽和NaCl水溶液 (5 mL)洗滌，經NajO4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽 膠（12 g)使用含50%至100% EtOAc之DCM的梯度純化粗物 質。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由HPLC 純化殘餘物：梯度為10% B並維持2.5分鐘，接著在丨.0分 163013.doc •301· 201247610 鐘内10%至15% B，接著在9分鐘内15%至70% B，接著在 〇·3分鐘内70。/。至95。/。，接著95%並維持0.7分鐘（22.5毫升/ 分鐘流速）。移動相A : 50 mM NH4OAc之水溶液，移動相 B為HPLC級MeCN。用於層析之管柱為19x50 mm Waters Atlantis T3 OBD C18管柱（5.0 μηι粒子）。偵測方法為光電 二極體陣列（DAD)及Waters ZQ 2000質譜儀。在減壓下移 除有機揮發物。冷凍混合物，接著凍乾，得到白色固體。 將物質在水（5 mL)中製成漿料，且接著凍乾，得到呈白色 尼1饫之（7aR,9R，llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6-側氧 基-6,7,7〇1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-二苯并[€1，(：]環庚烯-3-甲 鑀f 呦啶-3-差蜃（117，R2=苯曱基，R3=乙基， R6=2-甲基 〇比咬-3-基）(0.0066 g，24〇/〇)。LC/MS，方法 2， Rt=1.87分鐘，MS m/z 483 (M+H)+。lH NMR (400 MHz， DMSO-c/6) δ 10.01 (s, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d，*7=8.0 Hz，1H)，7.62 (d，《7=8.4 Hz，1H)，7.26 (dd， ^=8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.94 (d, /=8.5 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 4.70 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 1H), 2.81 (d, 7=13.4
Hz, 1H), 2.68-2.56 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.32-1.21 (m, 2H), 1.13-1.03 (m, 2H), 0.76-0.69 (m, 1H), 0.65 (t，J=7.4 Hz，3H)。 163013.doc • 302· 201247610 流程24 :
實例 115 : (7ai?，9/?，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-iV-(2·甲基吡 啶-3-基）-5-側氧基-9-(三氟甲基）-5,7,73,8,9，10，11，113-八氫 二苯并[c,e]氧呼-3-曱醯胺（125，R2=苯曱基，R3=三氟甲 基，R6=2-甲基吡啶-3-基） 步驟 1 : (41^，8&及)-41>苯曱基-7-側氧基-4b,5,6,7,8,8a，9,10-八氫菲-2-曱酸曱酯（118，R2=苯甲基） 163013.doc •303 - 201247610
在室溫下攪拌（5>4b-苯甲基-7-側氧基_4b，5,6,7,9，l〇-六 氫菲-2-甲酸甲酯（93，R2=苯曱基）(28 g，81 mm〇1)、三氣 乙酸（8.1 mL，81 mmol)、（2i?，5i?)-5-笨甲基-3-甲基-2-(5-曱基呋喃-2·基）咪唑啶-4-酮（37.0 g，24.3 mmo卜17.7 wt% 甲笨溶液）及甲苯（78 mL)之溶液約1小時。接著向反應物中 一次性饋入1，4-二氫-2,6-二曱基-3,5-吡咬二甲酸二乙酯 (24.6 g ’ 97 mmol)»攪拌混合物約4天。用4 n HC1水溶液 (5x300 mL)萃取反應混合物。經Na2S04乾燥有機層，過濾 且添加矽膠（60 g)。在減壓下移除溶劑且將所得固體分兩 份經矽膠（330 g)使用含〇%至30% EtOAc之庚烷的梯度純 化。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮《將殘餘物溶 解於DCM(50 mL)中且經矽膠（330 g)使用含〇%至26% EtOAc之DCM的梯度分三份純化。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈油狀之表严基_7•你 基）（25 g ’ 89%) » LC/MS，方法 3，Rt=2.70 分鐘，無母離 子。1H NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.73-7.71 (m，1H)， 7.42-7.37 (m，1H)，7.17-7.08 (m，3H)，6.62 (dd，《/=7.7，ι·6
Hz, 2H), 6.47 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.33 (d, 7=10.3 Hz, 1H), 3.14-2.91 (m, 3H), 2.84-2.64 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 163013.doc •304- 201247610 2.16-2.02 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.60-1.47 (m，1H)。 步驟2 : (4b«S，7/?，8ai?)-4b-苯甲基-7-羥基-7-(三氟甲基）· 4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸曱酯（119，R2=苯甲基， R3 =三氟曱基）
在Nz下於約〇°c下向（4bS，8a^-4b-苯甲基-7-側氧基-
4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（118，R2=苯甲 基）（11_0 g’ 31_6 mmol)及 THF(150 mL)之溶液中一次性添 加於THF(20 mL)中之三甲基（三氟曱基）矽烷（9.33 mL， 63·1 mmol)。經由注射器經約9〇分鐘逐滴添加於THF(50 mL)中之氟化四丁銨（1.0 M THF 溶液）（3.16 mL，3.16 mmo1)。在約0°C下攪拌溶液約80分鐘。在減壓下移除揮發 物。經矽膠（330 g)使用含〇%至30% EtOAc之庚烷的梯度純 化殘餘物。合併含有產物之溶離份且濃縮》將殘餘物再溶 解於THF(160 mL)中’得到無色溶液。將反應物冷卻至〇。〇 且經由滴液漏斗經約6 〇分鐘逐滴添加敗化四丁敍（1 μ THF 溶液）（27.11^，27.1111111〇1)於7'1^(8〇1111〇中之溶液且攪拌 反應物約2小時。將反應混合物分配MEt〇Ac(5〇〇 mL)與飽 和NaCl水溶液（1〇〇 mL)之間。經MgS〇4乾燥有機層，過濾 且在減壓下濃縮。經矽膠（330 g)使用含〇%至14% Et〇Ac之 163013.doc •305- 201247610 庚烧的梯度純化所得混合物。合併含有產物之溶離份且在 減壓下濃縮’得到呈白色固體狀之（46兄7足心幻一茗严 基-7-羥基-7-(三氟甲基>41)，5,6,7,8,8(1，9，1()_八氫菲_2_曱酸 严鍇（119，R2=苯甲基，R3=三氟曱基〇 g，68%)。 LC/MS ’ 方法3 ’ Rt=2.64分鐘，MS m/z 419 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 7.72 (d，《7=1.7 Hz，1H)，7.39 (dd, /=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.58-6.49 (m, 2H), 6.41 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.16-2.94 (m, 3H), 2.65 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.22-1.97 (m, 4H), 1.95-1.66 (m, 4H)，1.38-1.23 (m, 1H)。 步驟3 : (4bS，7及，8aiS)-4b-笨曱基-7·羥基_10·側氧基·7_(三 敗曱基）-413,5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲_2-曱酸甲酯（120，112 = 苯甲基’ R3=三氟甲基）
在500 mL圓底燒瓶中，將於DCM(18〇 ‘）及MeOH(20 mL)中之（4b*S，7/?，8a/?)-4b-苯甲基-7-經基-7-(三氟曱基）· 41^’5’6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲酸曱酯（119，尺2=苯甲基， R3 =二氟曱基）（3.7 g，8.84 mmol)冷卻至約 _65°C。經由 LI 1 臭氧氣體產生器使氧氣鼓泡通過溶液（約0 5_i SLPMp使 反應物斷斷續續地處於臭氧下，歷時約24小時◊用氧氣吹 掃溶液約3 0分鐘’得到無色溶液^添加三苯基膦（聚合物 163013.doc •306- 201247610 結合型，約3 mmol/g)(8.8 g，26 mmol)，使冷卻浴升溫至 至溫且劇烈擾掉反應混合物約18小時。經Celite®過濾反應 物且用含10% MeOH之DCM(200 mL)洗滌。在減壓下濃縮 濾液。經矽膠（330 g)使用含〇%至11% EtOAc之DCM的梯度 純化粗物質。合併含有產物之溶離份，在減壓下濃縮，得 到呈白色固體狀之茗f差-7-痙差-70-漱歲 基-7-(三氟甲基）-41，5,6,7,8,8£1,9，10-八氫菲-2-甲酸甲醋 (120 ’ R2=苯甲基，R3=三氟曱基68 g，70%)。LC/ MS ’ 方法 3，Rt=2.33 分鐘，MS m/z 433 (M+H)+，4 NMR (400 MHz, DMSO-t/6) δ 8.49-8.45 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.17-7.02 (m, 3H), 6.69-6.63 (m, 1H), 6.51-6.44 (m, 2H), 6.11 (bs, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 2H), 2.92-2.78 (m, 1H), 2.76-2.58 (m, 2H), 2.32-2.0.4 (m, 4H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.56-1.36 (m，1H) o 步驟4:(41^，7/?，8&及)-413-苯曱基-7，10-二羥基-7-(三氟甲 基）-41),5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲酸曱酯（121，112=苯甲 基’ R3 =三氟曱基）
在200 mL圓底燒瓶中，將苯甲基-7-羥 基-10-側氧基-7·(三氟曱基）-4b,5,6,7,8,8a,9,10-八氫菲-2-曱 酸甲酯（120’尺2=苯甲基，113=三氟甲基）(2.60经，6.01 163013.doc -307- 201247610 mmol)溶解於MeOH(25 mL)及DCM(25 mL)中。用水浴槽將 溶液冷卻至約15C。將蝴氫化納（0.227 g，6_01 mmol)經約 20分鐘逐份添加至溶液中。在室溫下混合反應物約2小 時’接著用1 N HC1水溶液淬滅至約pH 5。混合反應混合 物約1小時’且接著用DCM(4x40 mL)萃取。經Na2S04乾燥 有機層’過濾且在減壓下濃縮》經矽膠（8〇 g)使用含〇%至 40% EtOAc之DCM的梯度純化粗物質。合併含有產物之溶 離份且在減壓下濃縮，得到呈白色泡沫狀之^7足 4b-苯甲基HQ-二羥基-7-(三氟甲基）_4b,5,6,7,8,8a,9,10-八 扇#-2- f鑀f綰（121，R2=苯甲基，R3=三氟曱基）(2.55 g，98%)。LC/MS，方法3，Rt=2.20 分鐘，MS m/z 493 (M+OAc)' 〇 *Η NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.13-8.11 (m, 1Η), 7.39 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.61- 6.54 (m, 2H), 6.25 (d} 7=8.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.57- 5.51 (m, 1H), 4.85-4.71 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (d, J=\3A Hz, 1H), 2.80 (d, 7=13.3 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.06-1.80 (m, 5H)，1.36-1.22 (m，1H)。 步驟5 : (4Μ，7Λ，83^-41)-苯甲基-7-羥基-7-(三氟甲基）-朴，5,6,7,8,8&-六氫菲-2-曱酸曱酯（122，112=苯曱基，113 =三 氟甲基）
在50 mL圓底燒瓶中，將（4Μ，7Λ,8αΛ)-4ΐ3-苯甲基-7,10- 163013.doc •308- 201247610 一羥基-7-(二氟甲基）_4b，5,6,7,8,8a，9，l〇-八氫菲-2-曱酸曱 酯（121，R2=苯甲基，R3=三氟甲基）(〇 25〇 g，〇 575 mm〇i) /容解於甲苯（20 mL)中。添加4 a分子篩（0.6 g)及水合4-曱 基笨磺酸（11 mg ’ 0.058 mmol)且在室溫下混合反應物約1〇 分鐘且接著在約6(TC下混合約4小時《將反應混合物過濾 至飽和NaHC03水溶液（3〇 mL)中，用EtOAc(100 mL)沖 洗。分離各層，且用飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機 物。用EtOAc(30 mL)反萃取水相。經MgS04乾燥合併之有 機物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（80 g)使用含20%至 60% EtOAc之DCM的梯度純化粗物質。合併含有產物之溶 離份且濃縮，得到呈白色固體狀之7足心5>#-茗尹 基·7·羥基-7-(三氟甲基）-4b,5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸甲醋 (122，R2=苯曱基，R3=三氟曱基）(0.127 g，53%)。LC/ MS，方法 3，Rt=2.59分鐘，MS m/z 475 (M+OAc)·。4 NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 7.80-7.77 (m，1H)，7_51-7·47 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.79 (dd, J=9.4, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.36 (d, 7=7.2 Hz, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.95 (d, 7=13.3 Hz, 1H), 2.84 (d, /=13.2 Hz, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 2H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.111-2.01 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 1H) 0 步驟6 : (4bίS,7i^8a1S)-4b-苯曱基-7-羥基-J/^^(2-甲基吡啶-3-基）-7-(三氟甲基）-4b,5,6,7,8,8a-六氫菲-2_曱醯胺（123, R2=苯甲基，R3=三氟曱基，R6=2_甲基吡啶-3-基） 163013.doc • 309- 201247610
將甲苯（3·0 mL)及THF(3.0 mL)添加至（4ΐ55·，7/?，8α<5)-41)-苯 曱基-7-羥基-7-(三氟甲基）-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-曱酸曱 (122 ’ R2=苯甲基，R3 =三氟曱基）（〇 127 g，〇 3〇5 疆〇1) 中’且將溶液冷卻至約〇。〇，接著一次性添加2_甲基吡啶_ 3-胺（0.040 g’ 0.366 mmol)。逐滴添加 LiHMDS(l M THF 溶液’ 0.92 mL，0.92 mmol)且在約〇°C下攪拌反應物約30 分鐘。移除冰浴槽且在室溫下攪拌反應混合物約60分鐘。 添加飽和NaHC03水溶液（1〇 mL)且用EtOAc(2x25 mL)萃取 兩相溶液。經NazSO4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下 濃縮。經矽膠（12 g)使用含〇%至20% EtOAc之DCM的梯度 純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得 到呈固體狀之~从7足5α幻茗f基-7-痙差严差呦 咬-3-基）-7-(三氟甲基）_4b，5,6,7,8,8a·六氫菲-2-甲醢胺 (123 ’ R2=苯甲基’ R3=三氟甲基，r6=2甲基吡啶_3基） (124 mg ’ 83%)。LC/MS ’ 方法 3 ’ Rt=2.15 分鐘，MS m/z 493 (M+H)+。A NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 9.97 (s，1H)， 8.36-8.32 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 1H), 7.59-7.51 (m，1H)，7.32-7.23 (m，1H)，7.15-7.01 (m，3H)， 6.84-6.74 (m, 1H), 6.53-6.46 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.96-5.88 (m, 1H), 2.98 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 2.88 (d, J=13.2 Hz 1H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 163013.doc -310· 201247610 2.31-2.19 (m，2H)，2.20-1.98 (m，3H)，1.62-1.42 (m，1H)。 步驟7 : 4-((1127^4^)-1-苯甲基-4-羥基_2-(羥曱基）_4_ (三氟曱基）環己基）-3-(羥甲基）-ΛΓ-(2-曱基吡啶-3-基）笨曱 醯胺（124，R2=苯曱基，R3 =三氟甲基，R6=2-甲基吡咬_3· 基）
將 DCM(9 mL)及 MeOH(l mL)添加至（41^，77?，8&幻-41)-笨 曱基-7-羥基-iV-(2_曱基吡啶-3·基）-7-(三氟甲基）· 413,5,6,7,8,83-六氫菲-2_曱醯胺（123，112=苯甲基，1^ =三氣 甲基’ R-2-曱基0比。定-3-基）（124 mg ’ 0.252 mmol)中且將 混合物冷卻至約-78°C。用臭氧處理混合物約5分鐘，得到 藍色溶液。密封反應物且混合約30分鐘，且接著用〇2吹掃 反應物約30分鐘。添加聚合物承載型三苯基膦（約3 mmol/g ’ 0_50 g)且在約〇°C下混合反應物約30分鐘，接著 在室溫下混合約1小時。過渡混合物且用含50% MeOH之 DCM(10 mL)洗滌。用硼氫化鈉（29 mg，0·76 mmol)處理據 液且在室溫下混合反應物約1小時。在減壓下移除揮發物 且將殘餘物分配於水（10 mL)與DCM(10 mL)之間，且接著 用1 N HC1水溶液（2 mL)處理。攪拌兩相混合物約2小時， 用飽和NaCl水溶液（1〇 mL)稀釋且用DCM(4xlO mL)萃取。 用飽和NaCl水溶液（1〇 mL)洗滌合併之有機層，經Na2S04 乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含2%至 163013.doc • 31卜 201247610 15% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶 離份且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之4吖(7夂2衷 甲基-4-羥基-2-(羥甲基）-4-(三氟甲基）環己基）-3-(羥甲基）_ iV-卩-f J呦啶-3-f鏞1(124，R2=苯曱基，R3 =三良 曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（44 mg，32%)。LC/MS，方法 2，Rt=1.72 分鐘，MS m/z 529 (M+H)+。4 NMR (600 MHz, DMSO-J6) δ 9.97 (s, 1H), 8.33 (d, /=4.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, 7=7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 6.85- 6.77 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 5.77-5.73 (m, 1H), 5.43- 5.37 (m, 1H), 5.04-4.78 (m, 3H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.01- 3.94 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13-2.00 (m 2H), 1.80-1.59 (m, 3H), 1.28-1.17 (m, 1H)。 步驟8 : (73/?，9/?，11&(5)-11丑-苯曱基-9-羥基-#-(2-曱基吡 啶-3-基）-5-側氧基 _9-(三氟甲基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫 二苯并[c，e]氧呼-3-甲醯胺（125，R2=苯甲基，R3=三氟甲 基，R6=2-曱基。比〇定-3-基）
將 DCM(4 mL)及 THF(0.2 mL)添加至 4-((l*S，2i?，4i?)-l-笨 曱基-4-羥基-2-(羥甲基）-4-(三氟甲基）環己基）-3-(羥甲基）- 163013.doc -312· 201247610 #-(2-曱基》比啶-3-基）苯甲醯胺（124，R2=苯曱基，R3 =三氟 甲基’ R6=2-甲基吡啶-3-基）（25 mg，0.047 mmol)中。添加 二氧化猛（82 mg，0.95 mmol)且在室溫下混合反應物約72 小時。經Celite®(500 mg)過濾反應混合物，用含ι〇〇/0 MeOH之DCM(5.0 mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液且經矽膠 (4 g)使用含10°/。至90% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。 合併含有產物之溶離份且濃縮，得到呈固體狀之 (7aR，9R，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-5-側氧基-9-(三氟甲基）-5,7,7(1，8,9，10,11,11(1-八氫二苯并[(：/] 輿甲-3- f蘼蜃（125，R2=苯甲基，R3 =三氟甲基，r6=2·曱 基吡啶-3-基）（18 mg，71°/。）。LC/MS，方法 2，Rt=l.93 分 鐘 ’ MS m/z 525 (M+H)+。’H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 10.25 (s, 1H), 8.38-8.33 (m, 2H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.70-6.59 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (dd, ^=13.5, 7.0 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.52 (d, 7=14.4 Hz, 1H), 3.10 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.44 (s, 3H)，2.35-2.11 (m，4H)，1.96-1.76 (m，2H)。 實例 116 : (7aii，9/MlaS)-lla-苯甲基-9_ 羥基-jV-(2·甲基吡 啶-3-基）-9-(三氟甲基）-5,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并 [c,e]氧呼-3-甲醯胺（126，R2=苯曱基’ R3=三氟曱基， R6=2-甲基吡啶-3-基） 163013.doc •313- 201247610
在至溫下將二氣乙院（1 mL)及吼咬（〇·2 mL)添加至4-((l<S，2i?，4/?)-l-苯甲基-4-羥基-2-(羥曱基）-4-(三氟甲基）環 己基）-3-(羥曱基）-7V-(2-甲基吡啶_3_基）苯甲醯胺（124，R2= 苯甲基’ R3=三氟曱基’ R6=2-曱基比咬-3-基）(28 mg， 0.050 mmol)中。經由注射器逐滴添加對甲苯磺醯氣（19 mg，0.101 mmol)於二氣乙烷（1 mL)中之溶液且在室溫下 攪拌反應物約2分鐘。添加TEA(0.05 mL，0.35 mmol)且在 室溫下搜拌反應物約90分鐘且接著在約5〇°C下授拌約3 0分 鐘。添加於二氣乙烷（1.0 mL)中之對甲苯磺醯氯（14 mg)且 在約50C下撥拌反應物約30分鐘。添加於二氣乙烧（〇.5 mL)中之對甲苯項醯氣（8 mg，0.042 mmol)且在約60°C下攪 拌反應物約4小時。添加於二氯乙烧（〇 5 mL)及TEA(〇 1〇 mL，0.72 mmol)中之對甲苯磺醯氣（17 mg，〇 〇89 mm〇1)且 在約60°C下攪拌反應物約3小時。在減壓下移除溶劑且將 殘餘物溶解於DCM(20 mL)中且用NaHCO3(2x20 mL)洗 滌。經NaaSO4乾燥有機層’過濾且在減壓下濃縮。經梦膠 (4 g)使用含〇%至1〇〇% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。 合併含有產物之溶離份，在減壓下濃縮且凍乾，得到呈白 色钽後故（（7€1化,9厌，11(13)-11(1-苯甲基-9-經基-：^-(2-甲基0比 咬-3-基）-9-(三氟甲基）-5J ,7a，8,9，lQ，ll，lla-八氮二苯并 属乎-3-尹躔蜃（126，R2=苯曱基，R3=三敦甲基， 163013.doc •314- 201247610 R6=2-甲基吡啶-3-基）（7 mg，25%)。LC/MS，方法 2， Rt=2_15 分鐘，MS m/z 511 (M+H)+。iH NMR (600 MHz, DMSO-A) δ 10_12 (s，1H)，8.43-8.37 (m，1H)，8.29-8.26 (m， 1H), 7.94-7.86 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.72-6.66 (m, 2H), 5.45 (bs, 1H), 4.94 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.04 (dd, J=9.2, 4.8 Hz, 1H), 3.26 (d, /=13.2 Hz, 1H), 2.93 (d, ./=13.2 Hz, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H)，1.62-1.51 (m，1H)，1.33-1.26 (m, 1H)。 實例 117 : (3/MaJ?，llbS)-llb-苯甲基-3-羥基-6-甲基 甲基咕啶-3-基）-3_(三氟甲基）_2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1开-一苯并[c,e]氮呼-9-甲醯胺(127，R2=苯曱基，R3=三氟甲 基，R6 = 2-甲基定-3-基）
在室溫下將DCM(9 mL)及MeOH(l mL)添加至 (4咕7及，8&5)-41)-苯甲基-7-經基-^_(2_甲基吡啶_3_基）-7-(三 氟曱基）-41>，5,6,7,8,83-六氫菲-2-曱醯胺（123，112=苯甲基， R3 =三氟曱基，R6=2·甲基吡啶_3_基）（〇 u g，〇 22 mm〇1) _。將混合物冷卻至約-78。。。用臭氧流處理反應物約15 分鐘且接著密封反應物且混合約3〇分鐘。用〇2吹掃反應物 163013.doc •315- 201247610 約20分鐘。添加聚合物承載型三苯基膦（約3 mrn〇i/g，〇 25 g)且在室溫下授拌混合物約1小時β經Ceiite®過滤反應混 合物且用含50% MeOH之DCM(10 mL)洗滌。在減壓下將滤 液濃縮成白色固體且用MeCN(6 mL)稀釋，得到白色懸浮 液。添加THF(0.5 mL)及2 Μ甲胺之THF溶液（0.34 mL， 0.69 mmol)且攪拌反應物約10分鐘。添加氰基硼氫化納 (115 mg，1.83 mmol)且攪拌混合物約18小時。將氰基硼氩 化鈉（60 mg，0.955 mmol)添加至反應物中且攪拌反應混合 物約18小時。添加飽和NaHC〇3水溶液（1〇 mL)且用 EtOAc(3x20mL)萃取混合物。用飽和NaCl水溶液洗滌合併 之有機物，經MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經石夕膠 (12 g)使用含〇%至10% MeOH之DCM的梯度，接著使用含 100/。MeOH之 DCM(含 1% 7 N NH3 MeOH溶液）純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由對掌性 管柱’使用逐步純化來純化殘餘物：步驟丨：梯度為在j 3 分鐘内5。/〇至28% A(20毫升/分鐘流速）。移動相a為 EtOH(200標準強度）’移動相b為添加有ο」2% DEA之 HPLC級庚烷。層析使用viridis 2-乙基吡啶mm管柱（5 μιη 粒子）（來自Waters Corporation)。在第一純化步驟中產物為 第一溶離之組分（室溫，11.9分鐘）。步驟2:梯度為在14分 鐘内5。/。至30。/。A(20毫升/分鐘流速广移動相a為EtOH(200 標準強度）’移動相B為添加有0.12% DEA之HPLC級庚 烧。層析使用Daicel IB，20x250 mm管柱（5 μπι粒子）。產 物再次為第二溶離之組分（室溫，12.9分鐘）。合併含有產 163013.doc •316· 201247610 物之溶離份，濃縮且凍乾，得到「3見仏足6-茗f 基-3-羥基-6-甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-3-(三氟甲基）-2,3,4,4a,5,6,7,11b-八氣-1H-二苯并[c,e]氮呼-9-甲醯胺 (127，R2=苯甲基，R3=三氟甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基） (2.5 mg，2%)。LC/MS，方法 2，Rt=1.02 分鐘 ’ MS m/z 524 (M+H)+。咕 NMR (600 MHz，DMSO-A) δ 9.95 (s，1H)， 8.33 (d, /=3.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, /=7.8 Hz, 1H), 7.59 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, /=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m，3H)，6.86 (d，*7=8.3 Hz，1H)，6.60-6.55 (m， 2H), 5.99 (s, 1H), 4.39 (d, /=15.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.54 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, 7=12.0 , 12.0 Hz, 1H), 3.00 (d, J=13.7 Hz, 1H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 3H), 1·85·1·79 (m，1H), 1.73-1.62 (m, 2H)。 流程25
1630l3.doc •317- 201247610
OTES HO
實例 118 : (7a/?，9i?，llaS)-lla-苯甲基-9-羥基-s-側氧基 _9_ 三氟甲基-6,7,73,8,9，10,11，113-八氫-5好-二苯并[£1^]環庚 烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（134，R2=苯甲基，R3 = 三氟曱基，R6=2-曱基吡啶-3-基） 步驟 1 : (4ΐ55·，7Λ，8&Λ)-4ΐ3-苯甲基-7，l〇-二經基-ίο·曱基 _7_ (三氟曱基）-41>，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲酸曱醋（128， R2=苯甲基，R3 =三氟甲基）
在氮氣氛圍下於約-78°C下將溴化甲基鎂（3.0 M Et20溶 液，1.20 mL，3.60 mmol)經約15分鐘逐滴添加至 苯甲基-7-羥基-10-側氧基_7-(三氟甲基）- 4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-曱酸曱酯（120，R2=苯甲基， R3 =三氟甲基）（0.247 g’ 0.571 mmol)及 THF(10 mL)之溶液 中。使反應容器經約15分鐘升溫至約-20。(：至-25°C且接著 在該溫度範圍内維持約45分鐘《將反應混合物冷卻至約 -40°C且逐滴添加MeOH(0.2 mL)。將反應容器自冷卻浴槽 中移出且添加飽和NH4C1水溶液（25 mL)及EtOAc(25 mL)。 添加水以溶解鹽。分離各層且再用Et〇Ac(25 mL)萃取水 1630I3.doc -318- 201247610 相。經Na2S04乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。 經矽膠（25 g)使用含0°/。至75°/。EtOAc之庚烷的梯度純化殘 餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈奶 白色固體狀之7凡心幻-外-茗-7, 70-二癯差-70-严 基-7-(三氟甲基）-4}?，5,6,7,8,8(1，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酉旨 (128，R2=苯甲基，R3=三氟曱基）(0.143 g，56%)。 LC/MS，方法3，主要異構體：Rt=2.3 1分鐘，MS m/z 43 1 (M-OH)+，次要異構體：Rt=2.28分鐘，MS m/z 431 (M-OH)+，主要異構體：NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.31 (dd3 /=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.58-6.53 (m, 2H), 6.13 (d, /=8.3 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.15 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.74 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.34-1.81 (m, 7H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 1H) 〇 步驟2 : (41^，77?，8&幻-41)-苯曱基_7-羥基-l〇-甲基-7-(三氟 曱基）-朴，5,6,7,8,8江-六氫菲-2-曱酸曱酯（129，112=笨甲基， R3 =三氟甲基）
在氮氣氛圍下將4 A分子篩（4.0 g)添加至 4b-苯甲基-7,l〇-二羥基-10-甲基-7-(三氟甲基）-41)，5,6,7,8,83,9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（128，112=苯曱基， R3=三氟甲基）（0.625 g，1_39 mmol)及曱苯（30 mL)之溶液 163013.doc -319- 201247610 〕g，0.26 mmol)。 。將混合物冷卻至 >3水溶液（25 mL)中，用 且用飽和NaCl水溶液（25 中。一次性添加單水合對甲苯磺酸（〇〇5〇 使混合物升溫至約6〇t並維持約45分鐘β 室溫’且接著過遽至飽和NaHC〇3水溶只 EtOAc(25 mL)沖洗。分離各層，且用飽: mL)洗滌有機物。用£山八〇(25 mL)萃取水層。經1^28〇4乾 燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4〇 g)使 用含0%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併含有 產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固體/泡沫 故之（4bS,7R,8aS)-4b-苯甲基-7-羥基-10-曱基-7-(三氟甲 基）-415,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸甲酯{Π9，车气蒸， R3 =三氟甲基）（0.599 g，定量）。LC/MS，方法 3，Rt=2.71 分鐘，無母物質 ’ 4 NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ 7.86 (d’ J=1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, 7=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.38-6.32 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.72-5.67 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.81 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 2.27-1-97 (m，8H)，1.55-1.42 (m，1H)。 步驟3 : (41^，7及，8&15)-415-苯甲基-1〇-甲基-7-(三乙基石夕炫 氧基）·7_(三氟曱基）-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸甲酿 (130，R2=苯甲基，R3 =三氟甲基）
163013.doc • 320· 201247610 在氮氣氛圍下於約〇°C下將LiHMDS(1.0 M THF溶液， 1.20 mL，1.20 mmol)逐滴添加至（4bi5,7/j，8a5<)_4b_苯甲基· 7-羥基-10-甲基-7-(三氟甲基）_413,5,6,7,8,8还-六氫菲-2-甲酸 曱酯（129，R2=苯曱基’ r3=三氟曱基）(〇 359 g，〇 835 mmol)及THF(8 mL)之溶液中。約10分鐘後，一次性添加 氣三乙基矽烷（0.240 mL ’ 1.43 mmol)。約15分鐘後，移除 冰浴槽。約90分鐘後，將溶液冷卻至約〇。〇。添加
LiHMDS(1.0 M THF溶液 ’ 0.600 mL，0.600 mmol)。約 5分 鐘後’添加氣二乙基碎烧（0.120 mL，0.715 mmol)。約5分 鐘後，移除冰浴槽。約1小時後，將溶液傾注至飽和
NaHC03水溶液（50 mL)中且接著用EtOAc(2x20 mL)萃取。 經Na2S〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮》經石夕 膠（40 g)使用含0%至10% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈淺黃 白色黏性泡沫/膜狀之足心幻苯f差-/0-尹差_7_ (三乙基矽烷氧基）-7-(三氟甲基）-4b,5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲 鑀f鍇（130，R2=苯曱基，R3 =三氟甲基）（0.423 g，90%)。 LC/MS，方法4，Rt=3.25 分鐘，MS m/z 546 (M+H)+。1h NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 7·85 (d，·7=1.8 Hz，1H)，7.52 (dd, 7=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.47 (d,
Hz，1H)，6.36-6.30 (m，2H)，5.75-5.71 (m，1H)，3.84 (s， 3H), 2.88 (d, J=13.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.18-1.99 (m5 6H), 1.59-1.46 (m, 1H), 0.98 (t, J=7.8 Hz, 9H), 0.71 (q, J=7 8 163013.doc •321- 201247610
Hz，6H)。 步驟4 : 苯甲基-10-甲基_#_(2·甲基吡 啶-3-基）-7-(三乙基矽烷氧基）-7-(三氟甲基）_4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲醯胺（131，R2=苯甲基，R3=三氟甲基，r6=2· 曱基°比啶-3-基）
在兔氣氛圍下於約〇°C下將LiHMDS(l.〇 M THF溶液， 2.30 mL，2.30 mmol)逐滴添加至（4bS，7i?，8a5>4b-苯曱基-1〇_甲基-7-(三乙基矽烷氧基）-7-(三氟甲基）_4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-曱酸甲酯（130，R2=苯甲基，r3 =三氟甲基）(〇 364 g，0.668 mmol)、3-胺基-2-甲基吡啶（〇.1〇8 g，1 〇〇 mm〇1) 及甲苯（6.50 mL)之溶液中。約1小時後，添加飽和NaHc〇3 水溶液（5 mL)及水（5 mL)。用EtOAc(2xlO mL)萃取溶液。 用飽和NaCl水溶液（5 mL)洗條合併之有機物，經Na2s〇4乾 燥’過渡且在減壓下濃縮。經石夕膠（25 g)使用含〇%至5〇% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈淺黃色膜/玻璃狀之y 6 4h-苯甲基-l〇-甲基-Ν·(2-甲基吡啶·3_基）_7_(三乙基矽烷氧 基）-7-(三氟曱基）-41}，5,6,7,8,8(1-六氫菲-2_甲醯胺{\3\、久1= 苯甲基，R3=三氟甲基，r6=2-甲基吡啶_3_基）(〇 383 g， 920/〇)。LC/MS，方法3，Rt=3.44分鐘，MS m/z 622 (M+H)+。 163013.doc -322 · 201247610 'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 10.01 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74 (d, /=7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, 7=6.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, /==7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.43-6.37 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 2.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.81 (d, /=13.1 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.01 (m, 3H), 1.60-1.46 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.9 Hz, 9H)，0.72 (q，/=7.8 Hz，6H)。
步驟5:(7汪/?,9圪11&幻-113-苯曱基-7-羥基-5-側氧基-9-三乙基矽烷氧基-9-三氟甲基-6,7,7a,8,9，10，ll，lla-八氫-5/ir-二苯并[β，cr]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺 (132，R2=苯曱基，R3 =三氟曱基，R6=2-曱基吡啶-3-基）
在約-78°C下用〇2吹掃苯曱基-10-曱基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-7-(三乙基矽烷氧基）-7-(三氟甲基）-41?，5,6,7,8,8丑-六氫菲-2-甲醯胺（131，112=苯曱基，113 =三氟 曱基，R6=2-曱基吡啶-3-基）（0.422 g，0.680 mmol)、DCM (11·3 mL)及MeOH(2.30 mL)之溶液約5分鐘。經由L11臭氧 氣體產生器使氧氣鼓泡通過溶液（0.5-1 ·0 SLPM，反應器壓 力=5 psi至6 psi)。約6分鐘後，溶液變成微藍色。用〇2吹 掃溶液約15分鐘。添加聚合物結合型三苯基膦（約3 mmol/g，1.0 g，3.0 mmol)。使混合物經約30分鐘升溫至 163013.doc -323· 201247610 至 >皿。約5小時後，過濾混合物，用含50% MeOH之DCM (40 mL)沖洗。將 0.5 M NaOH 水溶液（1.50 mL，0.750 mmol)添加至有機物中。攪拌約45分鐘後，添加飽和 NaHC03水溶液（1〇 mL)及水（10 mL)。分離各層且用 DCM(2x20 mL)萃取水相。在減壓下濃縮合併之有機物。 將殘餘物溶解於水（40 mL)及DCM(40 mL)中。分離各層且 用DCM(2x20 mL)萃取水相。用飽和NaCl水溶液（20 mL)洗 滌有機物，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 (40 g)使用含20%至75% EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。 合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固 體狀之約55:45比率之足P/Uia幻-Πα-苯f羞-7-羥羞-5-iM'J ύ £ f ^-6,7,7^8,9,10,11,11^ 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 蜃（132 ’ R2=苯曱基，R3 =三氟甲基，r6=2-曱基吡啶-3-基） 之醇非對映異構體（0.279 g，63%)。主要異構體：LC/ MS，方法3，Rt=3.00分鐘，MS m/z 654 (M+H)+ » 次要異 構體：LC/MS ’ 方法 3 ’ Rt=2.95 分鐘，MS m/z 654 (Μ+Η)+» 主要異構體：丨H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 10.17-10.12 (m, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.82-7.67 (m, 2H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.98-6.82 (m, 1H), 6.76-6.51 (m, 2H), 5.60-5.38 (m, 1H), 4.14-3.97 (m, 1H), 3.30-2.73 (m, 4H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.46-1.57 (m，9H)，1.04-0.95 (m，9H), 0.77-0.66 (m，6H)。 步驟6 : QaSJ/UlaR-lla-苯甲基-9-羥基-5-側氧基-9-三 163013.doc •324· 201247610 氟甲基-7a，8，9,10,11，11 a-六氫- 5//-二苯并環庚烯·3_曱 酸（2-甲基-0比咬-3-基）-醯胺（133，R2=苯甲基，r3 =三氟甲 基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
在氮氣氛圍下將單水合對曱苯項酸（0.170 g，0.894 mmol)添加至（7αΛ，9Λ，11&5>11α-苯曱基-7·羥基-5-側氧基-9-三乙基矽烷氧基-9·三氟甲基-6,7,7&，8,9，10，11,11&_八氩_ 5//-二苯并b,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3_基）_醯胺 (132 ’ R2=苯曱基，R3 =三氟甲基，r6=2•曱基吡啶_3_基） (0.279 g，0.427 mmol)及甲苯（8.5 mL)之溶液中。使溶液 升溫至約50°C。約30分鐘後’使混合物升溫至約9〇〇c。約 1小時後，將混合物冷卻至室溫。添加飽和NaHC03水溶液 (10 mL)及水（10 mL)»分離各層且用EtOAc(40 mL)萃取水 相》用飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌合併之有機物，經 Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黏性黃棕褐色 風馥故之羝（7€^，91(，11(^)-11(1-苯甲基-9-羥基-5-側氧基-9-三氟甲基·7(1，8,9，10,11，11(1-六氫-5}1-二苯并[(1，(：]環庚烯_3_ 严鑀「2-尹差-呦啶_3_差）_躔廢（133，尺2=苯曱基，r3 =三氣 甲基’ R6=2-甲基吡啶_3_基）。粗產物未經進一步純化即用 於下一步中。LC/MS ’ 方法 3，Rt=2.10 分鐘，MS m/z 522 (M+H)、巾 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.22 (s，1H)， 8.39-8.31 (m，2Η)，8.02 (dd，《7=8.3，2·2 Ηζ，1Η)，7·75 (dd， 163013.doc -325- 201247610 7=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.33 (d, /=8.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.17-7.12 (m, 3H), 6.77-6.71 (m, 2H), 6.68 (dd, 7.2 Hz, 1H), 6.43 (d, 7=12.1 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.18-3.07 (m, 1H), 3.08 (d, 7=13.3 Hz, 1H), 2.84 (d, 7=13.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.96-1.71 (m, 4H)，1.20-1.10 (m，1H) e 步驟 7 : (7ai?，9i?，liais)_lla_苯甲基 _9_ 羥基 _5_ 側氧基 _9_ 三氟甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11^八氫_5开_二苯并[〇/]環庚 烯-3-曱酸（2-甲基·吡啶_3_基）_醯胺（134 , r2=苯曱基，r3 = 二氣甲基，R —2-甲基〇比咬_3_基）
在約50 psi H2下於約50。(：下振盪（TaSJiUlaa-lla-苯甲 基-9-經基-5-側氧基_9·三氟甲基_7a，8,9,10,11，11a-六氫-57/-二苯并|>，c]環庚烯_3·甲酸（2-曱基比啶-3-基）-醯胺（133， R2=苯甲基’ R3=三氟曱基，R6=2·曱基吡啶-3-基）(0.167 g ’ 0.320 mmol)、Pd(OH)2/C(20 wt%，濕，Degussa 型） (0.050 g)及EtOAc(7.5 mL)之混合物約2小時。添加 Pd(OH)2/C(20 wt%，濕，Degussa型）（0.100 g)。在約 50 psi
Ha下於約50°C下振盪約2小時後，經Celite®過濾混合物， 用EtOAc(30 mL)沖洗。在減壓下移除揮發物。經矽膠（12 g)使用含0.5%至5% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。合 併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到白色固體。藉 163013.doc •326· 201247610 由HPLC純化物質：梯度為14·5% B並維持3 5分鐘，接著經 9分鐘14.5%至77.5。/。8，接著經1分鐘77 5%至95 5%8。移 動相A . 50 mM NH4OAc之水溶液，移動相b為HPLC級 MeCN。用於層析之管柱為 19x50 mm Waters Atlantis T3 OBD C18管柱（5.0 μιη粒子）。偵測方法為光電二極體陣列 (DAD)及Waters ZQ 2000質譜儀。在減壓下移除有機揮發 物。冷康混合物，接著康乾，得到白色固體。將物質在水 (5 mL)中製成漿料，且接著凍乾，得到呈白色固體狀之 (7 aR,9R，llaS)-ll a-苯甲基-9-經基-5-側氧基-9-三氟甲基_ 6’7，7a，8,9,10,ll,lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸 「2-严差-呦啶-3-差> 糜廢（134，R2=苯甲基，r3=三氟甲 基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（0.0558 g，33%) » LC/MS，方法 2 ’ Rt=2.08分鐘 ’ MS m/z 524 _(M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 10.17 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.98 (d5 7=2.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, /=8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, 7=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.11-6.98 (m, 4H), 6.56-6.49 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.93 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 2.75 (d, 7=13.2 Hz, 1H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.89-1.55 (m，6H)。 流程26
163013.doc 327· 201247610
實例119 : (735,9及,113及)-113-乙基-9-羥基-沁（2-甲基〇11咬 3-基）-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并[办,</]氧呼_3_ 甲醯胺；混有（7a/?，9S，lla5)-lla-乙基-9-羥基-iV-(2·甲基哺 咬-3-基）-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，118-八氫二苯并【5，<^氧 呼-3-甲醯胺（152，R5=乙基，R8=H，R9=H) 步驟1 : 4-(3-溴苯氧基）丁酸甲酯（136) βγ-^οη 將 3-溴苯酚（13.7 g ’ 79.0 mmol)溶解於 DMF(230 mL) 中，接著添加碳酸鉀（21.9 g，158 mmol)及4-溴丁酸甲酯 (15.8 g，87.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物約3〇分鐘，接 163013.doc 328· 201247610 著在攪拌下於約95°C下加熱約1小時。將混合物冷卻至約 15°C且用水（1 L)稀釋》用DCM(250 mL)萃取混合物。分離 各層，接著用DCM(150 mL)萃取水層。用水（2x375 mL)洗 蘇合併之有機物，接著經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃 縮’得到心(3-虏茗真羞）7*鑀严薜（136)(25 8 g)。LC/MS， 方法3 ’ Rt=2.61分鐘 ’ MS m/z: 273，275 (M+H)+。粗產物 原樣用於下一步中。 步驟2 : 4-(3-溴苯氧基）丁酸（137)
Αν 用3 N氫氧化納水溶液（79 mL，237 mmol)及MeOH(l 〇〇 mL)處理4-(3-溴苯氧基）丁酸曱酯（136)(216 g，79.0 mmol) ’接著升溫至約65°C並維持約3〇分鐘。將混合物冷 卻至室溫且在減壓下濃縮以移除大部分Me〇H。用水（1 〇〇 mL)稀釋混合物，用濃HC1酸化至約pH 2，接著用
EtOAc(150 mL，接著75 mL)萃取。gMgS〇4乾燥合併之有 機物，過濾且在減壓下濃縮，得到矣〔3-虏茗歲差）7"躞
(137)(20.3 g，99%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.15分鐘，MS m/z: 257, 259 (M-H)' 〇 lU NMR (400 MHz, OUSO-de) δ 12.17 (bs, 1H), 7.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.94 (ddd, J-8.3, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2H) 2.37 (t, *7=7.3 Hz, 2H), 1.96-1.80 (m，2H)。 步驟3 : 8-溴-3,4-二氫苯并p]氧呼·5(2丑)_酮（138) 163013.doc •329- 201247610
向具有攪拌棒之圓底燒瓶中饋入聚磷酸（254 g)。將物質 加熱至約75°C，接著添加4-(3-溴苯氧基）丁酸（137)(20.0 g，77.0 mmol)。在約75°C下攪拌混合物直至物質混合為 止。將混合物加熱至約l〇〇°C並維持約30分鐘，接著在冰 浴槽中冷卻。將水（250 mL)緩慢添加至反應混合物中，接 著將混合物添加至水（250 mL)中。攪拌約30分鐘後，用 EtOAc(2xl50 mL)萃取混合物，接著用1 N NaOH水溶液 (250 mL)及飽和NaCl水溶液（200 mL)洗滌合併之有機物。 經MgS04乾燥有機溶液，經Celite®墊過濾，接著在減壓下 濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇%至30% EtOAc之庚烷的梯度 純化粗產物。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到心虏_ 3,4-二氫苯并[b]氧呼-5(2H)-酮%，Ί5%)。 LC/MS ’方法3 ’ Rt=2.40分鐘，無母離子。NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 4.24 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, 7=6.9 Hz, 2H), 2.20-2.08 (m，2H)。 步驟4:三氟甲烷磺酸8_溴-2,3-二氫苯并[6]氧呼-5-基酯 (139)
用 Na2C03(18.3 g’ 173 mmol)處理於 DCM(225 mL)中之 8-溴-3,4-二氩苯并[6]氧呼_5(2//)•酮（138)(13.9 g，57.6 163013.doc •330- 201247610 且將混合物冷卻至約代。用三氟甲糾酸針（4〇g， 142 mmol)處理經攪拌之混合物’接著升溫至室溫且攪拌 約16小時。添加水（3⑽mL)，授拌混合物約⑽分鐘且接著 分離各層。經MgS〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮成 油狀物，其在靜置時凝固。將物質在加熱下溶解於 EtOAc(l〇 mL)及庚烷（90 mL)中。在冰/水浴槽中冷卻混合 物且藉由過濾收集固體且用庚烷（1〇 mL)洗滌。在減壓下 於約7〇°C下乾燥物質，得到第一批三鹿f尨磅躞心虏·2,3- • 二扇茗#/-5_羞磨（139)(13.1 g , 61¼)。在減壓下將 濾液濃縮成固體，將其經矽膠（33〇 g)使用含〇%至35% EtOAc之庚烷的梯度純化。合併含有產物之溶離份且在減 壓下濃縮，得到第二批三歲严虎磺鑀二扇茗 輿甲-5-差鍇（139)(3.74§—，27%)。1^/1^，方法3，111=2.96 分鐘’無母離子。iH NMR (4〇〇 MHz，dmSO-Α；) δ 7.46_ 7.35 (m, 3H), 6.47 (t, 7=4.9 Hz, 1H), 4.20 (t, 7=5.2 Hz, 2H)，2.77-2.73 (m，2H)。 鲁步驟5 _· 8-漠-2,3-二氫苯并[5]氧呼_5_甲酸曱酯（14〇， r7=曱基）
藉由在約15 mm Hg真空下攪拌約15分鐘使三氟曱烷磺 酸 8-溴-2,3-二氫苯并[6]氧呼-5-基酯（139)(17.4 g，46.6 mmol)於DMF(175 mL)中之溶液脫氣。使用氣球以一氧化 碳填充燒瓶’接著添加1，3-雙（二苯基膦基）丙烷（0.962 g， 163013.doc -331 · 201247610 2.33 mmol)、二乙醯氧基鈀（〇 523 g，2 33 _〇1)、 MeOH(87 mL)及三乙胺（14.16 g，140 mm〇i)。在減壓下將 燒瓶短暫抽真空，接著用氣球以—氧化碳填充燒瓶。再重 複此操作兩次，接著在一氧化碳氛圍下於約8(rc下在攪拌 下加熱混合物約2小時。將混合物冷卻至室溫，接著在減 壓下濃縮且分配於水（250 mL)與Et〇Ac(15〇 mL)之間。用 飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機溶液，經MgS〇4乾燥， 接著過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用含〇%至35% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併純產物溶離份且濃 縮’得到5-H3-二扇苯歲甲·5_严鑀严鍇（14〇， 甲基）（5.52 g，42%)。LC/MS，方法3，Rt=2.52分鐘，MS m/z 300, 302 (M+H20)、】H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.37-7.33 (m5 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22 (t, /=6.4 Hz, 1H), 4.40 (t, /=6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 2H)。 ’ 步驟6 : (7a<S，llai?)-3-溴-9-側氧基 _6,7,7a，8,9，lla-六氫二 苯并[Μ]氧呼_lla-甲酸甲酯；混有（7aj?，lla(S)_3_溴_9_側氡 基-6,7,7a，8,9，lla-六氫二笨并氧呼曱酸甲酉旨 (141，R7=曱基）
向具有攪拌器之鋼壓力容器中饋入8-溴_2,3_二氩苯并 氧呼-5-甲酸甲酯（140, R7=甲基）（5.81 g，2〇.5 mm〇1)、甲 163013.doc -332 · 201247610 苯（25 mL)及（五)·(4·甲氧基丁_ι，3_二烯基氧基）三甲基矽 烷（17.7 g，1〇3 mmol)。密封容器，接著在攪拌下於約 125°C下加熱約72小時。在減壓下濃縮混合物，接著用 THF(75 mL)及6 N HC1水溶液（14 mL)處理物質。在室溫下 授拌混合物約6小時。添加水（250 mL)，接著用EtOAc(l 50 mL ’接著1 〇〇 mL)萃取混合物。用飽和NaC 1水溶液（1 〇〇 mL)洗滌合併之有機物’經MgS〇4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇%至50% EtOAc之庚烧的梯度 純化物質。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到 (7aS，llaR)-3-溴-9-侧氧基-6,7>7(1，8,9，11(1-六氫二苯并{^}(1] 氧呼-11a-甲酸甲酯；混有（7aRllaS)-3-溴-9-侧氧基-6,7,7€1，8,9，11(1-六氫二苯并[})，幻氧呼-11(1-甲酸甲酯^141, R7=甲基）（5.32 g，74%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.44分鐘， 無母離子。1H NMR (400 MHz，DMSOO δ 7.36 (dd， «7=8.2，2.1 Hz，1H)，7.27 (d，*7=2.1 Hz，1H)，7.03 (d，*7=8.2
Hz, 1H), 6.94 (d, 7=10.1 Hz, 1H), 6.30 (d, J=l〇.l Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.26- 3.17 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.27-1.12 (m, 1H)。 步驟 7 : (7aS, 11 a*S)-3-漠-9-側氧基6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫二苯并[U]氧呼lla-曱酸曱酯；混有（7aΛ，llaΛ)·3_ 溴-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[\4]氧呼_ 11a-曱酸甲酯（142，R7=甲基） 163013.doc •333 · 201247610
向具有攪拌棒之燒瓶中饋入（Ta&llai?)」-溴-9-側氧基-6,7,7a，8,9，l la-六氫二笨并[yj]氧呼_Ha-曱酸甲醋混有 (7a足llaS)-3-溴-9-側氧基-6,7,7&，8,9，11&-六氫二苯并[办,刃 氧呼-11a-曱酸甲酯（141，R7=甲基）(4.15 g，11.8 mmol)、 NaHC03(4.96 g > 59.1 mmol) ' Aliquot™ 336 [Henkel]( 1.43 g，3.55 mmol)、曱苯（80 mL)及水（80 mL)。將混合物加熱 至約100°C。分大致三等份添加亞硫酸氫鈉（工業級約 85°/〇)(6·95 g，39.9 mmol); —份在將混合物加熱至約1〇〇它 時添加’第二份在約5分鐘後添加且最後一份在約25分鐘 後添加。添加最後一份亞硫酸氫納後約5分鐘，將混合物 冷卻至室溫且轉移至分液漏斗中。分離各層，接著用飽和 NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機層，經MgS04乾燥且過渡， 用EtOAc(75 mL)沖洗。在減壓下濃縮濾液。經矽膠（8〇 g) 使用含0°/〇至100% EtOAc之庚烷的梯度純化物質。合併含 有產物之溶離份且濃縮’得到潢-9-你歲基_ 6,7,7 α,8,9，10,11，11 a-八氫二苯并[b,d]氧呼-1 甲酸甲酋旨； 混有（7(1厌>11£11()-3-溴-9-側氧基-6,7,7(1,8,9,10，11>11<2-八氫 一本并[乜,(^]氧呼-11(1-甲酸甲醋{^各21，久1=气良乂3,2<)廷、 79%)。LC/MS，方法3，Rt=2.36分鐘，MS m/z: 353, 355 (M+H)+。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (dd，《/=8.4, 2.1
Hz, 1H), 7.23 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 1H), 163013.doc -334- 201247610 4.18-4.12 (m，1H)，3.97-3.91 (m，1H)，3 71 (s，3H)，3 14· 3.07(m，lH)，2.69-2.47 (m，3H)，2.39-2_18(m，4H)，1.70-1.59 (m，1H)。 步驟8:(7&15，113>5)-3-溴-7,7&，8，1〇，11，11&-六氫-6//-螺[二 苯并[6，i/]氧呼·9,2’-[1，3]二氡雜環戊烷]_11&_甲酸曱酯；混 有（7ai?，lla/〇-3-溴-7,7a，8，l〇，i1Ua_ 六氫 _6付_螺[二苯并 1>，刃氧呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]_lla_曱酸曱酯（143 ’ R7=甲基）
向裝備有攪拌棒、迪恩-斯達克裝置、冷凝器及氮氣管 線之燒瓶中饋入（7&5，1ΐα)·3-溴-9-側氧基-6,7’73,8’9，10，11，113-八氫二苯并[\4氧呼_11&_甲酸甲酯混 有（7阻及，11珏/〇-3-溴-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫二苯 并[匕刃氧呼-11 a-甲酸曱酯（142，R7=甲基）(4.06 g，11.49 mmol)、甲苯（1〇〇 mL)、乙烷-12-二醇（2.14 g，34.5 mmol) 及水合4_曱基苯確酸（o.i64 g，0.862 mmol)。在回流下加 熱混合物約1小時，在迪恩_斯達克分離器中移除水。將混 合物冷卻至室溫’接著添加Na2C03(約2 g) ^攪拌混合物約 10分鐘，添加飽和NaHC03水溶液（5 mL)且用水（100 mL)稀 釋混合物。分離各層，接著用水（100 mL)及飽和NaCl水溶 液（50 mL)洗滌有機層。經MgS04乾燥有機溶液，過濾且在 減壓下濃縮’得到幻-3-淺-7,7a,<S,/0,77,/7a-片屬- I63013.doc • 335 · 201247610 6H-螺[二苯并[b>d]氧呼_92，_[13]二氧雜環戊烷]lla甲酸 甲醋，混有（7aR,llaR)_3•溴 _7 7(1，811〇>11，11£1_六氫 _6}{_螺 [二苯并❼⑷氧呼-^’…”二氧雜環戊烷^^甲酸甲醋 (143，R7=甲基）（4.63g，10l%)。Lc/MS，方法3，Rt=272 分鐘 ’ MS m/z: 397，399 (M+H)+。1h NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.32-7.15 (m, 3H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.87-3.74 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H)S 2.55-2.41 (m, 1H)} 2.36-2.28 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H)，1.94-1.79 (m，2H)，1.67-1.44 (m，3H)。 步驟 9 . ((TaUlaS1)-〗-溴-7,7a，8，l〇，ll，iia-六氫 _6//-螺 [二苯并[6,闳氧呼-9,2，-Π，3]二氧雜環戊烷]-1U-基）曱醇； >昆有（（7&及，11仏)-3-漠-7,7&，8，10，11，113_六氫_6尺_螺[二苯并 [M]氧呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]_1U_基）曱醇（144)
向裝備有攪拌棒、隔片、溫度計及氮氣管線之燒瓶中饋 入溶解於 THF(30 mL)中之（7从11切冬溴-7,7a，8，l〇，ll，lla- 六氫-6//-螺[二苯并[^]氧呼·9,2，_π，3；^氧雜環戊烷]_iia_ 甲酸甲醋混有（7aiUla/〇-3-溴-7,73,8，10，11，11心六氫_6//_ 螺[二苯并[0,幻氧呼-9,2，-[1，3]二氧雜環戊烷]_113_甲酸甲酯 (143 R ~ f基）(4.66 g，11.7 mmol)。將混合物冷卻至約 65 C之内部溫度’且經約20分鐘添加LiAlH4(l M THF溶 液，Π mL , 13 mmol) ’同時維持反應溫度低於約_6〇t> 163013.doc -336- 201247610 約30分鐘後，使反應混合物升溫至約〇。〇並維持約$分鐘， 且接著冷卻至約-60°C。添加1 N Na0H水溶液（6 mL)，接 著添加EtOAc(50 mL)。使混合物升溫至室溫且用水（1〇〇 mL)、EtOAc(50 mL)及庚烷（25 mL)稀釋。分離各層，且用 含50% EtOAc之庚烷（2x50 mL)萃取水層。經!^^^乾燥合 併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（8〇 g)使用含 25%至100% EtOAc之庚烧的梯度純化物質。合併含有產物 之溶離份且濃縮，得到潢-7,
六氫-6H-螺[二苯并[b，d]氧呼-9,2’-[l，3]二氧雜環戊烷]_ 11a-基）甲醇，混有（(7aR，llaR)-3_ 漠-7,7(1,8,10,11,11(1-六 氫-6H-螺[二苯并[b，d]氧呼-9,2，-[1，3]二氧雜環戊烷]_11£1_ 基）严摩（144)(3.88 8’90%)。1^/1^，方法3，1^=2.24分 鐘，MS m/z: 369，371 (M+H)+。4 NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.23-7.19 (m, 2Η), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.26-4.21 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 5H), 3.81-3.69 (m5 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43-2.37 (m, 2H), 1.97-1.79 (m, 3H>, 1.73- 1.66 (m，1H)，I.6I-I.54 (m ih)，1.40-1.34 (m，ih)。 步驟 10 ·· 溴-7,7&，8，10，11，11&_六氫_6丹-螺 [二苯并[U]氧呼-9,2，-[l,3]二氧雜環戊烷]_lla_甲醛；混有 (7ai?,llai〇-3-溴-7,7&，8，10，11，11&-六氫-6丑-螺[二苯并[^] 氧呼-9,2'-[1，3]二氧雜環戊炫]_11&_曱駿（145)
、0·
'0_ 163013.doc • 337 · 201247610 用戴斯-馬丁尚蛾院（4.46 g，10.5 mmol)處理於DCM( 125 «11〇中之（（735，1^)-3-漠-7,73,8，10，11，11&_六氫_6//_螺[二 苯并[^]氧呼-9,2·-[1，3]二氧雜環戊烷]_11&_基）甲醇混有 ((7ai?,l lai?)-3-漬-7,7a，8，10，l l，l la·六氫·6//_螺[二苯并[υ] 氧呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]_11&_基）甲醇（144)(3 88层， 10.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物約9〇分鐘。用Et2〇(2〇〇 mL)稀釋混合物，接著過濾，用Et2〇(5〇 mL)洗滌，接著在 減壓下濃縮濾液。用含50% Et0Ac之庚烷（1〇〇 mL)濕磨物 質，接著過濾且用含50% EtOAc之庚烷（25 mL)洗滌濾餅。 在減壓下濃縮濾液，接著經矽膠（8〇 g)使用含〇%至6〇% EtOAc之庚烷的梯度純化物質。合併含有產物之溶離份且 濃缩’得到（7aS，！laS)-3-溴-7,7a，8,】〇，！！j】a_ 六歲-6H_ 螺 [二苯并[h,d]氧呼-9,2，-[1，3]二氧雜環戊烷]_Ua_f醛；混 有aaRJlaRWUjmm六氫·6H_螺[二苯并 [b，d]氧呼-9,2 -[1，3]二氧雜環戊貌]_lla甲酿a八〇 g，80%)。LC/MS，方法3，Rt=2.54 分鐘，MS m/z: 369, 371 (M+H)+ ； »H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.49 (s, 1H), 7.35-7.19 (m, 3H)S 4.17-4.09 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 4H), 3.83-3.80 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.31-2.17 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 3H)，1.66-1.46 (m，3H)。 步驟 11 · QatllaS)-〗-溴-lia-乙烯基 _7,7a,8，1〇，ll lla_ 六氫-6//·螺[二苯并[W]氧呼_9,2，·Π，3]二氧雜環戊烷];混 有（7aHlai?)-3-溴-11a-乙烯基 _7,7a，8，10,11，lla_六氫 _6Λr-螺[二苯并[Z^<i]氧呼-9,2，-[l，3]二氧雜環戊烷](146，R8=H， 163013.doc •338 · 201247610 R9=H)
向具有撥拌棒及氮氣管線之圓底燒瓶中饋入dMS〇(11 mL)及氫化鈉（60 wt%於礦物油中之分散液，〇 675 g，ι6 9 mmol)。將混合物加熱至約6〇°C並維持約丨小時，接著冷卻 至室溫。用THF( 11 mL)稀釋混合物且添加漠化甲基三苯基 • 鳞（6·〇3 g，16.9 mmo1)。攪拌混合物約30分鐘，接著經約 10 分鐘添加於 THF(11 mL)中之（7吨11吻-3-溴-7,7a,8,10，ll,lla- 六氫-6/^螺[二苯并[^^]氧呼-9,2，·[1，3]二氧雜環戊烷]_lla_ 甲醛混有（7a/Ulai〇-3-溴-7,73,8，10，11，11&_六氫_6扒螺[二 苯并[M]氧呼-9,2，-[1，3]二氧雜環戊烷]_lla_甲醛（145) (3·1〇 g，8.44 mmol)。使混合物升溫至室溫並維持約18小 時。添加水（75 mL)且用Et2〇(3x50 mL)萃取混合物。經 MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠 • (80 g)使用含〇%至4〇% Et〇Ac之庚烷的梯度純化物質繼 而經矽膠（40 g)使用含〇%至4〇% Et〇Ac之庚烷的梯度再次 純化。合併含有產物之溶離份且濃縮，得到 漠-ηα-乙烯基·7,7(1，8，1〇，11，11〇_六氫_61{螺[二苯并[1幻氧 °f 9’2 -[lj]二氧雜環戊烷];混有（7aR，llaR)3_溴一^乙 稀基-7,7(1，8，1〇，11，11(1_六氫_61{_螺[二苯并[1)，(^]氧呼_9,2,_ 4 .##4*^7(146 > R8=H > R9=H)(2.95 g » 96%) 〇 LC/MS，方法3，R _2 %分鐘無母離子；】H nmr (4〇〇 I63013.doc -339- 201247610 MHz, CDC13) δ 7.20-7.10 (m, 3H), 5.97 (dd, 7=17.3, 10.6 Hz, 1H), 5.02-4.96 (m, 1H), 4.54 (dd, y=i7>35 1.1 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 4H)j 3.87-3.78 (m, 1H), 2.45-2.36 (m，1H)，2.32-2.26 (m, 1H)，2 24 2 18 (m，ih)， 1.95-1.81 (m, 1H), 1.80-1.67 (m, 3H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.49-1.42 (m, 1H)。 步驟12 : (7a，llas)-lla-乙稀基 6仏螺[二苯并[M]氧呼-9,2^,3]二氧雜環戊烷]_3甲酸甲 酯；混有（7aiUlai?)-lla-乙烯基-7,73,8，1〇，11，11&_六氫_6//- 螺[二苯并氧呼Α，2，-^，3]二氧雜環戊烷]_3_曱酸甲酯 (147，R8=H，R9=H)
向具有授拌棒之圓底燒瓶中饋入（VaAlla^j-溴-1 la-乙 烯基-7,7a，8，10，l 1，1 la-六氫-6//-螺[二苯并[6〆]氧呼-pJ’-n’S] 二 氧雜環 戊烧] 混有 （7ai?，l la7?)-3- 漠 -lla-乙稀基-7,73,8，10，11，11&_六氫_6//-螺[二苯并[\闳氧呼-9,2，-[1，3]二 氧雜環戊烷](146，R8=H，R9=H)(2.75 g，7.53 mmol)及 DMF(60 mL)。藉由在約15 mm Hg真空下攪拌約15分鐘使 混合物脫氣。用氣球以一氧化碳填充燒瓶，接著向其中饋 入 Pd2(dba)3(0.207 g，0.226 mmol)、Xantphos(0.436 g， 0.753 mmol)、TEA(3.05 g，30.1 mmol)及曱醇（2.89 g，90 mmol)。在減壓下將燒瓶短暫抽真空，接著使用氣球以一 163013.doc -340· 201247610 氧化呶填充燒瓶。再重複此操作兩次，接著在一氧化碳氛 圍下於攪拌下將混合物加熱至約90〇C並維持約14小時。將 混合物冷卻至室溫，接著用水（500 mL)稀釋。用£10^ (250 mL，接著1〇〇 mL)萃取混合物且接著用水（25〇 mL)及 飽和NaCl水溶液（1〇0 mL)洗滌合併之有機物。經MgS〇4乾 燥有機溶液，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4〇 g)使用含 0%至50% EtOAc之庚烷的梯度純化物質。合併含有產物之 溶離份且濃縮，得到 六氫-6H·螺[二苯并[b，d]氧呼-9,2·-[1，3]二氧雜環戊烷]-3_ 曱酸甲酯；混有（7aR，llaR)-lla-乙烯基-7,7a，8>10,ll,lla-六氫-6H-螺[二苯并[b，d]氧呼-9,2·-[l，3]二氧雜環戊烷]-3-f 鑀 f 顆（147，R8=H，R9=H)(2,03 g，78%)。LC/MS，方 法3，Rt=2.60分鐘，MS m/z: 345 (M+H)+ ;NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.74 (dd，*7=8.3, 1.9 Hz，1H)，7.66 (d, «7=1.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.04 (dd, J=17.3, 10.6 Hz, 1H)，5.02 (dd，/=10.6, 1.0 Hz，1H)，4.55 (dd，《7=17.3，1.0 Hz, 1H), 4.23-4.17 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.89-3.83 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.39-2.27 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.84-1.71 (m, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H)，1.53-1.46 (m，1H)。 步驟 13 : (7aiS，llai〇-lla-乙基-7,7&，8，10，11，11&-六氫-6丑-螺[二苯并[U]氧呼-9,2'-[l，3]二氧雜環戊烷]-3-曱酸甲 酯；混有（7a/Ula*S)-lla-乙基·7,7&，8，10，11，11&-六氫-6丑-螺 [二苯并[6,刃氧呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]-3-甲酸曱酯 163013.doc -341 - 201247610 (148，R8=H，R9=H) /〇 /〇 用氧化鉑（IV)(0.200 g，0.881 mm〇1)處理於 Et〇Ac(6〇 mL)中之（7319，113幻-11&-乙烯基-7,7&，8，10，11，11卜六氫_6/7_ 螺[二苯并[6,刃氧呼-9,2,413]二氧雜環戊烷]_3_甲酸甲酯 混有（7aiUia/〇_lla_ 乙烯基·7,73,81〇，1111&_六氫 _6仏螺 [一苯并[U]氧呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烧]_3_甲酸甲酯 (147 ’ R«=H ’ r9=h)(2 〇3 g ’ 5 89 酿〇1)，接著將燒瓶抽 真空且使用氣球以氫氣填充。重複此操作3次，接著在氫 氣氛圍下攪拌混合物約2小時。藉由經以出一墊過濾移除 催化劑，接著在減壓下濃縮濾液，得到幻"乙 基-7Ja，8，l〇>11>lla_ 六氫 _6Η_ 螺[二笨并[b，d]氧呼 _92，· 二氧雜環戊烷]-3-甲酸甲酯；混有（7aR>llaS)_Ua乙 基·7心，8，10，11，11(1_六氫_61{_螺[二苯并[}^]氧呼_9>21_ P，3]二氧雜環戏烷J-3- f 酸 f , ，R9=H)(1.9名 g 97/。）。lc/MS ’ 方法3 ’ Rt=2.71 分鐘，MS m/z: 347 (M+H)+ ； iH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.68 (dd, J =8.4, L9 Hz，ih)，7.61 (d，J=19 Hz，1H)，7 27 (d，J=8 4 Hz， 1H)，4.25-4.20 (m，1H)，4.01-3.91 (m，4H)，3.89 (s，3H)， 3.73-3.64 (m> 1H)} 2.68-2.63 (m, 1H), 2.40-2.38 (m, 1H), 2·28-2·13 (m, 2H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), ^54'1·^ (m, 2H), 1.40-1.31 (m, 1H), 〇.6l (t, 7=7.2 Hz, 163013.doc -342 - 201247610 3H)。 步驟 14 : (TaAlla/O-lla-乙基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-7,73,8，10，11，11心六氫_6开_螺[二苯并[\闳氧呼_9,2’-[1，3]二 氧雜環戊烷]-3-甲醯胺；混有QaiUlaW-lla-乙基-#-(2-甲 基。比啶-3-基）-7,7&，8，10，11，11&-六氫-67/-螺[二苯并[6,闳氧 呼-9,2’-[1，3]二氧雜環戊烷]-3-甲醯胺（149，116=2-曱基吡 啶-3-基，R8=H ’ R9=H)
向具有攪拌棒及氮氣管線之圓底燒瓶中饋入（7aiS，lla/?)_ 11汪-乙基-7,7&，8，1〇，11，11&-六氫-6丑-螺[二苯并[办,刃氧呼_ 9’2 -[1，3]二氧雜環戊烷]_3_曱酸曱酯混有（7&及，1135()_11&_乙 基-7’73,8，10，11，11&_六氫_6孖_螺[二苯并[6£/]氧呼_9,2，_[13] 二氧雜環戊烷]-3-甲酸曱酯（148，R8=h，R9=H)(2.04 g， 5.89 mmol)、曱苯（6〇 mL)及 2_曱基吡啶_3 胺（〇 764 ^， 7·〇7 mmol)。在室溫下攪拌混合物約以分鐘，接著冷卻至 約 〇°C 且用 LiHMDS(lMTHF 溶液，l7.7mL’ 17.7mmol)處 理在約〇 C下攪拌混合物約15分鐘，接著用飽和NaHC〇3 水溶液（50 mL)及水（25 mL)處理。在攪拌下使混合物升溫 至室溫。分離各層，接著用Et〇Ac(2x25 mL)萃取水層。用 飽和NaCl水溶液（30 mL)洗滌合併之有機物，接著經 MgSOA燥’過濾且在減壓下濃縮。經㈣（⑽使用含 〇%至U)% MeOH之DCM的梯度純化物f。合併純產物溶離 163013.doc •343 - 201247610 份且濃縮，得到呈泡沫狀之乙差-ΛΚ2- f 基吡啶-3-基）-7,7(1，8，10，11，11(1-六氫-61{-螺[二苯并[1^(1]氧 呼·9,2、[1,3]二氧雜環戊烷]-3-甲醯胺；混有（7aR，llaS)-11a- 2. S-N-(2- f S ^-3-S)-7,7a,8,l〇,ll,lla- Λ M-6H-螺[二苯并[b，d]氧呼-9,2’-[l，3]二氧雜環戊烷]-3-甲醯胺 (149 ’ R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(2.55 g， 102%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.29分鐘，m/z: 423 (M+H)+ ; NMR指示存在約 4 wt% DCM。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.40 (d，*7=8.2 Hz，1H)，8.33 (dd，*7=4.8, 1.5 Hz，1H)，7.64 (s, 1H), 7.55 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, 7=8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.29-4.24 (m, 1H), 4.03-3.85 (m, 4H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.96-1.75 (m, 2H), 1.75-1.46 (m, 4H), 1.39-1.35 (m，1H)，0.65 (t, «7=7.5 Hz，3H)。 步驟 15 · (7a»S，11 a/?) -11 a-乙基-_/V-(2 -曱基 〇比咬 _3_基）_9_側 氧基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫二苯并[5,(^]氧呼_3_甲酿 胺，混有（Tai^llaiS^-lla-乙基-iV-(2-曱基d比〇定_3_基）_9_側氧 基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并[办,(^]氧呼_3_曱醯胺 (150，R6=2-曱基吡啶-3-基，R8=H，R9=h)
163013.doc • 344- 201247610 將 Ga&lla/O-lla-乙基-iV-(2-甲基吡啶-3-基）-7,7a,8，10，ll，lla- 六氫-6/^螺[二苯并[^^闳氧呼-9,2'-[l，3]二氧雜環戊烷l·3_甲 醯胺混有（7aiMla>S)-lla-乙基甲基B比咬_3·基）_ 7,7a，8，10，ll,lla-/、風-6//·螺[一苯并氧呼 _9,2’-[1 3]二 氧雜環戊烧]-3-曱醯胺（149 ’ R6=2-甲基u比咬_3-基， R8=H，R9=H)(2.55 g’ 6.04 mmol)溶解於 THF(6〇 mL)中且 用6 N HC1水 >谷液（6·0 mL ’ 36 mmol)處理。在室溫下授掉 混合物約16小時。添加水（25 mL)，接著在約10分鐘後， 將混合物添加至經擾拌之飽和NaHC03水溶液（200 mL) 中。將混合物轉移至分液漏斗中且添加水（25 mL)及 EtOAc(100 mL)。分離各層，接著用Et〇Ac(5〇 mL)萃取水 層。經MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮， 得铋（7aS，llaR)-lla-乙基-N-(2-甲基吡啶冬基•側氧基· 6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫二苯并[1)，(1]氧呼-3_甲醯胺；混有 (7aR，llaS)-lla-乙基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-9-侧氧基-6,7,7(1，8,9’10,11’11€1-八氫二苯并[})，技]氧呼_3_甲醯胺(<\沾， R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=h，R9=H)(2.20 g，96%)。LC/ MS，方法 3，Rt=1.91 分鐘，MS m/z: 379 (M+H)+ ; NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.40-8.32 (m，2H)，7.67 (s，1H)， 7.64 (dd，/=8.2, 2.1 Hz，1H)，7.54 (d，《/=2.1 Hz，1H)，7.42 (d, /=8.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, 7=8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, lH), 2.80-2.63 (ms 2H), 2.62 (s, 3H)，2.60-2.47 (m，2H)，2.46-2.24 (m，3H)，2.14-2.06 (m， 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.63-1.51 (m, 2H), 0.69 (t, 7=7.2 163013.doc •345- 201247610
Hz, 3H)。 步驟 16 : (2%7a<S，llaT?)-lla-乙基-#-(2-甲基吡咬 _3_基）_ 7,73,8，10，11，11&-六氫-6//-螺[二苯并[6,^/]氧呼_9,2,-環氧乙 烧]-3 -曱酿胺，混有（2’》S，7a/?，11 a»S)_ 11 a-乙基-_/ν_(2·甲基 〇比 咬-3 -基）-7,7a，8,10,11，11 a-六氫-6//-螺[二苯并[K| 氧呼 _ 9,2匕環氧乙烷]-3-曱醯胺（151，R6=2·甲基吡咬_3•基， r8=h，r9=h)
向裝備有攪拌棒及氮氣管線之圓底燒瓶中饋入氫化鈉 (60 wt〇/〇於礦物油中之分散液，〇 1〇6 g，2 64 mm〇1)& DMSO(6 mL)»在約60°C下加熱混合物約1小時。將混合物 冷卻至室溫，接著用THF(6 mL)稀釋。將混合物冷卻至約 〇°C，接著添加碘化三曱基氧化銃（〇 581 g，2 64 mm〇i)。 攪拌混合物約10分鐘，接著經約i〇分鐘添加於THF(6 mL) 中之Pama/O-lla-乙基·ΑΓ-(2-曱基吡啶_3-基）-9-側氧基-6,7’7&，8,9，1〇’11，11玨-八氫二苯并[^]氧呼_3_曱醯胺混有 (7仏，11叫-1^乙基善（2_甲基。比啶_3_基）-9_側氧基_ 6’7>，8,9，10，11，11&-八氫二笨并[0,^氧呼_3_甲醯胺（15〇, R6=2-曱基吡啶 _3_ 基，r8：=h，R9=H)(〇 5〇〇 g，丄 32 mmoip在冰浴槽中攪拌混合物約5分鐘，接著移除浴槽且 使混合物升溫至室溫並維持約18小^在減壓了浪縮混合 163013.doc -346 - 201247610 物且分配於EtOAc(75 mL)與水（75 mL)之間。分離各層且 用水（3x50 mL)洗滌有機溶液。經MgS〇4乾燥有機溶液， 過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含50%至1 〇〇〇/0 EtOAc之庚烧的梯度純化物質。合併含有產物之溶離份且 濃縮’接者在約6 0 C下於減壓下乾燥至丨亙重，得到呈白色 風馥狀之（2'11,76^，11(111)-11(1-乙基4-(2-罗基。比咬_3-基）- 7,7(1，8,10，11，11€1-六氫-611-螺[二苯并[1)，(1]氧呼-9,2’-環氧乙 烷]-3-甲醯胺；混有（2’S，7aR，llaS)-lla·乙基4-(2-曱基吼 • 咬-3-基）-7,70,8,10,11,11(1-六氫-6H-螺[二苯并[b，d]氧呼· 環虑乙虎>3- f繼蜃（151，R6=2-曱基吡啶-3_基， R8=H > R9=H)(0.450 g，87%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.03 分 鐘，MS m/z: 393 (M+H)+ ;NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.38 (dd, /=8..2, 1.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, 7=4,8, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (dd, /=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, • 1H), 2.67 (d, /=4.5 Hz, 1H), 2.63 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.86-1.78 (m 1H), 1.68-1.48 (m, 2H), 1.39-1.30 (m，1H), 0.94-0.86 (m, 1H)，0.68 (t，J=7.6 Hz, 3H) » 步驟 17 ·· (TaSe/UlaiO-lla-乙基-9-羥基-#-(2-曱基咄 啶·3-基）-9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[6,岣氧 呼-3-曱醯胺；混有（TaT^S^llaR-lla-乙基-9-羥基-#-(2-曱 基吡啶-3-基）-9-丙基-6,7,7汪，8,9，10，11，11&-八氫二笨并[^] 163013.doc •347· 201247610 氧呼-3-甲醯胺（152 ’ R5=乙基，R6=2-曱基吡啶·3基 R8=H，R9=H)
向具有攪拌棒、氮氣管線、隔片及溫度計之3頸圓底燒 瓶中馈入（2'/?，7a*S，llai〇-lla-乙基-#-(2·甲基ο比咬_3_基） 7,7a,8,10,11,11a-六氫- 6/7·螺[二苯并[办^]氧呼2’_環氧乙 烷]-3-曱醯胺混有（217a/?，1 la5>l la-乙基曱基〇比咬_ 3-基）-7,73,8，10，11，11&-六氫-6//-螺[二笨并[^]氧呼_92,· 環氧乙烷]-3-曱醯胺（151，R6=2-甲基吡啶_3_基，r8=h， R9=H)(0.140 g，0.357 mmol)、THF(6 mL)及碘化銅⑴ (0.009 g，0.05 mmol)。將混合物冷卻至約〇°c ,接著逐滴 添加漠化乙基鎂（3 M Et20溶液，0.71 mL，2.14 mmol)。 約5分鐘後，用飽和NH4C1水溶液（1〇 〇1]1)淬滅反應。添加 水（10 mL)且用EtOAc(25 mL，接著1〇 mL)萃取混合物。用 飽和NaCl水溶液（1〇 mL)洗滌合併之有機物，接著經 MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（丨2 g)使用含 50%至100% Et0Ac之庚烷的梯度純化物質。合併含有產物 之溶離份且在減壓下濃縮。用庚烷（約15 mL)濕磨物質， 且藉由過濾收集白色固體且用庚烷（2 mL)洗滌。在減壓下 於約60°C下乾燥物質約16小時，得到（化&㈣丄口幻·〗。乙 基-9-經基-Ν·(2·甲基吡啶-3基）冬丙基·677α凡9，lQJ1，Ua_ 163013.doc 201247610 八氫二苯并[b d]氧呼_3_甲醯胺；混有（7aR，9siiaS)-ih_ 乙基冬經基-N-(2-曱基吡咬冬基)·9_丙基 八扇二茗淨ΑΜ7真乎-?- f藉蜃(152，R5=乙基，R6=2•甲基 口比咬-3·基’ R8=H，r9=h)(〇 11〇 g，73%)。lc/ms，方法2， Rt=2.u 分鐘，Ms m/z: 423 (M+H)+ ; lH nmr (4〇〇 mhz， DMSO-^6) δ 9.97 (s, 1H), 8.33 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, 7=7.9, • 4.7 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.21-2.01 (m, 2H), 1.79-1.64 (m, 1H), 1.60-1.37 (m, 4H), 1.33-1.10 (m, 6H), 0.79 (t, /=7.0 Hz, 3H), 0.57 (ts J=7.4 Hz, 3H)。 以類似於製備實例119之方式製備之其他實例列於表} 中。 對掌性分離實例119(1S2 ’ R5=乙基，r6=2_甲基吡咬·3_ # 基，r8=h，r9=h) 使用對掌性分離方法10分離對映異構體。溶離之第一峰 备（7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-經基-Ν-(2-甲基。比咬-3-基）-9- 丙基-6,7,7€1，8,9，1〇，11，11(1-八氫二苯并[1)，(1]氧呼_3_甲醯胺 (八-1388162.0)(實例120)且第二峰為（7£^,9足"£3/?/)-77£?-乙 基-9-羥基-N-(2- f 基吡啶-3-基）-9,丙基-6,7,7(1,8,9,10,11,1^-八扇二茗 歲-3-严艏蜃（A-1388163.0)(實例 121)。 單個異構體之NMR及LCMS資料基本上與外消旋混合物相 163013.doc -349- 201247610 同。 以類似於製備實例120及121之方式製備之其他實例列於 表2中。 流程27
實例 122 : (7a*S,9IMlai〇-lla_ 乙基-9-羥基-9·苯基 _ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氩-5丑-二苯并[〜〇】環庚烯_3-甲酸 (2·甲基·吡啶-3-基）-醢胺（153 ’ R3=苯基，R4=曱基）與實例 123 : (7a/?，9*S，lla5>lla-6基-9-羥基-9-苯基-6,7,7a,8,9，10，li，ua_ 八氫-5/f-二苯并[tf，c]環庚稀甲酸（2-甲基_β比咬·3·基）_酿 胺（1S3，R3 =苯基，R4=曱基）.
在氮氣下將乙基-9-側氧基_ 6,7,73,8,9，1〇，11，113-八氫-5//-二苯并〇/]環庚烯_3_甲酸（2_ 甲基-吡啶-3-基）-醯胺混有（7&51，11&及)-111乙基_9-側氧基_ 6,7,7&，8,9，1〇，11，11&-八氫_5幵-二苯并[^1']環庚烯-3-甲酸（2- 163013.doc •350· 201247610 甲基-ο比 p定-3-基）-酿胺（75 ’ R4=甲基）（1.60 g，2.97 mmol) 於THF(64 mL)中之溶液冷卻至約〇°C。逐滴添加漠化笨基 鎂（14.9 mL，14.9 mmol，1 μ THF溶液），同時維持反應溫 度低於約7°C。在約〇°C下攪拌混合物約1小時，且接著藉 由添加飽和NH4C1水溶液（25 mL)淬滅。用Et〇Ac(i〇〇 mL) 稀釋反應物且用飽和NhCl水溶液（3x25 mL)洗滌。經 Na2S〇4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經碎膠（8〇 g) 使用EtOAc作為溶離劑純化殘餘物。合併含有第二峰（主要 組分）之溶離份且在減壓下濃縮，得到 乙基-9-羥基-9-苯基-6,7,7€1,8,9，10，11，11€1-八氫-5}1-二苯并 [a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有 (7aR,9R,llaS)-lla- C Μ -9- M S-9-MM-6, 7, 7α,8,9,10,11,11α-八氫-5Η-二苯-并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基比啶-3-基）-醯 嚴（153，R3 =苯基，R4=甲基）(0.823 g，63%)。LC/MS，方 法4 ’ Rt=1.59 分鐘，MS m/z 455 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-c/6) δ 9.96 (s，1Η)，8.32 (dd，《7=4.8，1.6 Ηζ， 1H), 7.85-7.78 (m, 1H)} 7.77-7.71 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.96-1.80 (m, 2H), 1.80-1.68 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 4H), 1.41-1.17 (m, 2H), 0.55 (t, •7-7 ·3 Hz, 3H)。合併含有第一峰（次要組分）之溶離份且在 減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之「7ajS，从，乙 基-9-羥基-9-苯基-6,7,718,9，10,11,11〇-八氫-51{-二苯并 163013.doc -351 - 201247610 [a, c]環庚烯冬甲酸（2-甲基-吡啶基）-醯胺；混有 (7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-經基-9-苯基-6,7,7a’8,9，10’ll’lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-酿 蜃（153，R3=苯基，R4=曱基）(0·125 g，9%)。LC/MS，方 法2，Rt=2.29分鐘，MS m/z 455 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.32 (dd, 7-4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, lH), 7.28-7.16 (m, 5H)，7.16-7.07 (m，1H)，4.85 (s，1H)，3.09-2.97 (m，1H)， 2.95-2.85 (m, 1H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.44- 2.36 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 2.03- 1.91 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.63- 1.41 (m，4H)，1.34-1.24 (m，1H)，0.65 (t，/=7.4 Hz, 3H)。 使用對掌性層析方法12進一步純化次要產物，首先得到 (7(13,9尺，11(111)-11(1-乙基-9-羥基-9-苯基-6>7,7£1，8,9，10，11，11(1-八氫-5H-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯 脣（153，R3=苯基，R4=曱基）；且其次得到 11a-乙基-9-羥基-9-苯基-6,7,718,9，10，11，11(1-八氫-5}1-二 苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺、 R3=苯基’ R4=甲基）。單個異構體之NMR及LCMS資料基本 上與外消旋混合物相同。 實例 124 : (7a*S，9iM〇i?，lla/?)-lla-乙基 _9，1〇_ 二羥基-9-苯 基_6,7,73,8,9，10，11，113-八氮-5丑-二苯并[^|，〇]環庚稀-3-甲 酸（2_甲基-吡啶基）-醯胺（156, R3=苯基，r4=曱基）與實 例 125 : (73/?，945，1015，113(5)-113-乙基-9，10-二羥基-9-苯基- 163013.doc -352- 201247610 6,7,73,8,9，1〇，11，113-八氫-5丑-二苯并[«,〇]環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醢胺（156，R3=苯基，R4=甲基） 步驟 1 : (Ta&lla/O-lla-乙基-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-A 氫-5开-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-0比啶-3-基）-醯 胺；混有（7ai?，lla)S)-lla-乙基-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-A 氫-5f二苯并!>,c]環庚烯-3 -甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺 (155，R3 =笨基，R4=甲基）
在回流下加熱GaS^&lla/O-lla-乙基-9-羥基-9-苯基- 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并[义^]環庚烯-3-甲酸（2-
甲基-0比啶-3-基）-醯胺混有（7aJR,9JR，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-苯基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氩_5i/-二苯并|>,c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-»比唆-3-基）-酿胺（154，R3=苯基，R4=曱基） (820 mg ’ 1.80 mmol)及pTsOH(721 mg，3.79 mmol)於曱苯 (40 mL)中之懸浮液，同時將水移除至迪恩_斯達克分離器 中’歷時約90分鐘。將反應物冷卻至室溫且用飽和
NaHC〇3水溶液（2x25 mL)洗滌。經^2804乾燥有機層，過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4〇 g)使用含5〇%至ι〇〇%乙酸 乙酯之庚烧的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且 濃縮’得到呈灰白色固體狀之乙差-9-表 基-6,7’7(1，8，11,11(1-六氫-5}{-二苯并[(1，〇]環庚烯_3_曱酸（2_ 163013.doc •353 · 201247610 甲基-°比咬-3-基）-醢胺；混有（7aR，llaS)-lla-乙基-9-苯基-6,7，7 a ,8,11,11 a-六氫-5H-二苯并[a, c]環庚稀-3-甲酸（2-甲 差-呦啶-3-蘊廢（155，R3=苯基’ R4=曱基）（515 mg ’ 65%)。LC/MS，方法4，Rt=2.44分鐘 ’ MS m/z 437 (M+H)+。 丨H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.88 (s，1H)，8.29 (dd， J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.64 (m, 2H), 7.61 (dd, 7=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, 5H), 6.38-6.33 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.27-2.10 (m, 3H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.54-1.43 (m, 1H)，0.61 (t，《7=7.3 Hz，3H)。 步驟2.(7851，9_/?，10/?，113及）-113-乙基-9，1〇-二經基_9_苯 基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[<2,(：]環庚稀_3_曱 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（156，R3=笨基，R4=曱基）與 (TaiJjiS’lOiS^llatS^-lla-乙基-9,10-二經基 _9_ 苯基 _ 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[〇^]環庚稀_3_甲酸（2· 甲基-吡啶-3-基）-醯胺（156，R3 =苯基，R4=甲基）
用 NMO(80 mg，0.69 mmol)及氧化餓（vni)(873 mg， 0.086 mmol)處理（7a<S，lla/i)-lla-乙基-9-苯基-6,7,7a,8，ll，lla-六氫-5开-二苯并[a，c]環庚烤-3-曱酸（2-甲基- η比咬_3-基）-酿 胺混有（7a/?，lla*S)-lla-乙基-9-苯基-6,7,7&，8，11，11&-六氫- 163013.doc -354- 201247610 57/-二苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基·η比啶_3_基）_醯胺 (155，R3 =苯基 ’ R4=甲基）（150 mg，0.344 mmol)於 THF(18 mL)及水（3 mL)中之溶液且在室溫下攪拌混合物約72小 時。用水（45 mL)稀釋反應物且用EtOAc(2x20 mL)萃取。 經NaJO4乾燥合併之有機層，過渡且在減壓下濃縮。經石夕 膠（4 g)使用EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到呈灰白色 固體狀之（7a<S，9i?，l〇及，llai?)-lla-乙基-9，1〇-二羥基-9-苯基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并|>']環庚烯_3-甲酸（2_ 甲基-吡咬-3-棊）-醯胺；混有lla*S)-l la-乙基_ 9，10-二經基-9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5开-二笨并 [a,c]環庚烯-3 -甲酸（2-甲基-吡咬-3-基）-醯胺（156，R3=苯 基，R4=曱基）（124 mg，760/〇)。LC/MS，方法2，Rt=2.06分 鐘，MS m/z 471 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-i/6) δ 9.97 (s, 1H), 8.38-8.29 (m, 1H), 7.83 (dd, 7=8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.57 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.13-7.07 (t, 7=6.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m> 1H), 3.07-3.95 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.50-2.42 (m> 5H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.84-1.33 (ms 6H), 1.32-1.23 (m, 1H), 0.66 (t, «7=7.4 Hz, 3H)。 使用對掌性層析方法13進一步純化外消旋產物，首先得 到 aaiJ^AlO&llaQ-lla-乙基-9,10-二羥基-9-笨基 _ 0，7,73,8,9，10，11，11&-八氯-5//"-二苯并[£^£]環庚稀-3-甲酸（2_ 曱基-吡啶-3-基）-酿胺（156，R3=苯基，R4=曱基）且其次得 I63013.doc -355- 201247610 到（7aiS，9i?，10i?，llai?)-lla-乙基-9，10-二經基-9-苯基 _ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-57/-二苯并|>，<7]環庚烯_3-曱酸（2· 甲基-吡啶-3-基）-醯胺（156，R3=苯基，R4=曱基）。單個異 構體之NMR及LCMS資料基本上與外消旋混合物相同。 實例 126 : (73·5,91?，11Μ)-1ΐ3-苯甲基-9-乙基-9-經基. 6,7,73,8,9，10，11，118-八氮-5丑-二苯并[(|，〇]環庚稀-3-甲酸 (2-胺基-苯基）-醢胺（85，R4=苯基，R5=曱基，r6=2-胺基-苯基）與實例 127 : (3/?，4aS，llbS)-9-(3Uy-苯并咪唑-2-基）_ lib-苯甲基-3-乙基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-1 好·二苯并 [a，c]環庚烯-3-醇
向苯-1，2-二胺（0.048 g，0.446 mmol)於曱苯（1 mL)中之 溶液中添加三甲基鋁溶液（2.0 Μ曱苯溶液）（0.38 mL，0.76 mmol)且在室溫下授拌混合物約μ分鐘。添加 (7&5,9尺 1 la<S)-l la-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a,8,9，10，l 1，1 ΐα· 八氫-5i/-二苯并[a,c]環庚烯_3_曱酸曱酯（8〇，r4=苯基， R5=甲基）(0.100 g，0.255 mmol)於曱苯（1.5 mL)中之溶液且 將反應混合物加熱至約1 〇〇*t並維持約3天》將混合物冷卻 至至溫且接著添加水（1 〇 mL)及EtOAc( 10 mL)且分離各 層。用Et〇Ac(2xl〇 mL)萃取水相。經MgS04乾燥合併之有 機物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（25 g)(用含〇%至1〇〇/0 163013.doc -356- 201247610
MeOH之DCM的梯度溶離）純化粗物質。經矽膠（25 g)(用含 0%至8% MeOH之DC1V[溶離）再純化殘餘物。收集早先溶離 之產物溶離份，濃縮且接著用1:9 MeOH/水（2 mL)濕磨。 用過量水沖洗所收集之固體且接著在7(TC真空烘箱中乾 燥，得到（7aS，9R，JiaS)-Jla-苯尹基-9-乙基-9-羥羞-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氮-51{-二苯并[(1，<:]環庚稀-3-甲酸 蜃差-茗差J-瀦蜃(85, R4=苯基，R5=曱基，R6=2·胺基苯 基）（0.030 g，25%) ; LC/MS，方法 2，Rt=2.49 分鐘，MS m/z 469 (M+H)+ ； *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.81 (d, /=2.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.15 (dd, 7=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.14-7.01 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 1H), 6.78 (dd, 7=8.0, 1.4 Hz, 2H), 6.67-6.53 (m, 3H), 4.87 (bs, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.58 (d, /=12.9 Hz, 1H), 3.29-3.22 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.58 (d, J=l.l Hz, 1H), 2.03-1.71 (m, 3H), 1.71-1.03 (m, 10H), 0.71 (t, J=7.4 Hz, 3H)。收集稍後溶離之產物溶離份，濃縮且接著用約2 mL 之1:9 MeOH/水濕磨。接著用8:2庚烷/EtOAc(2x2 mL)濕磨 所收集之固體。濃縮濾液且在70°C真空烘箱中乾燥，得到 (3艮，4(18，11乜8)-9-(11{-苯并味。坐-2-基）-111>-苯甲基-3_乙基· 2,3,4,4(1，5,6,7,111)-八氫-11{-二苯并[€1，<:]環庚烯-3-醇{{)见>1 g ’ 11%) ; LC/MS ’ 方法 2，Rt=2.54分鐘，MS m/z 451 (M+H)+，】H NMR (400 MHz, DMSO-A) δ 12.78 (s，1H)， 8.00 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.72-7.61 (m，2H)，7.55-7.47 (m， 1H), 7.23-7.13 (m, 2H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.81 (d, 7=8.5 163013.doc •357· 201247610
Hz, 1H), 6.62-6.55 (m, 2H), 3.89 (s, 1H), 3.60 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.09.3.00 (m, 1H), 2.59 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 1.94-1.70 (m, 3H), 1.69-1.51 (m, 2H), 1.49-1.05 (m, 9H), 0.70 (t, •7=7.4 Hz, 3H)。 流程28
實例 128 : & 基-9-羥基-9-丙基· 7a，8,9，10，U，lla_六氫_7好_二苯并【fl，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲 基-咐•啶-3-基）·醯胺；混有（7a/?，9iS，lla幻_lla_乙基-9-羥基-9-丙基·73,8,9，10，11，113-六氫-7开-二苯并[(1^】環庚烯-3-甲 酸（2-甲基-吡啶_3_基）·醯胺（164，R4=甲基，r5=乙基） 步驟1 : (+/-)化合物l57(R4=f基）
用乙二醇（0.57 mL，10 mmol)處理三氟甲烧續酸 (7a/?，lla<S)-lla-乙基 _9_側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫· 163013.doc •358· 201247610
濾，且在減壓下濃縮，得到（+/_)允含身曱基） (0.900 g，100〇/〇)，其未經進一步純化即供直接使用。 LC/MS ’ 方法3，Rt=3.04分鐘，MS m/z 435 (M+H)+。 匪R (40() MHz，CDCl3) S 7·29-7,24 (m，1H)，7 G5_6 97 (m， 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.89-1.40 (m, 8H), 1.39-1.29 (m, 1H), 0.69-0.60 (t, •7=7.4 Hz，3H)。 步驟2: (+/-)化合物158(R4=曱基）
在大約回流下加熱（+/-)化合物157(R4=曱基）（0.89 g，2.0 mmol)、iV-漠代丁二醯亞胺（0.438 g，2.46 mmol)及 2,2'-偶 氮雙（2-甲基丙腈）（0.034 g，0.20 mmol)於 CC14(20.5 mL)中 之混合物約1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於 163013.doc -359 - 201247610 DCM(50 mL)與飽和NaHC03水溶液（50 mL)之間。分離各 層後，用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機相，經Na2S〇4 乾燥，過濾’且在減壓下濃縮。經矽膠（40 g)使用含〇%至 25% EtOAc之庚烧的梯度純化殘餘物。收集且濃縮含有產 物之溶離份，得到（+/-)化合物158(R4=甲基）(0.593 g， 56%)。LC/MS，方法3，Rt=3.01 分鐘，MS m/z 513/515 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35 (d，/=8.9 Hz， 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 5.61 (t, 7=3.5 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 4H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.32-2.10 (m，3H)，1.71-1.37 (ιρ，7H)，0.66 (t，《/=7_4 Hz, 3H)。 步驟3 : (+/-)化合物159(R4=甲基）
用 TEA(0.18 mL，1.3 mmol)處理（+/-)化合物 158(R4=曱 基）（0.59 g’ 1·2 mmol)於 MeCN(11.5 mL)中之溶液且在約 80°C下加熱反應混合物約16小時。將反應物冷卻至室溫， 且接著在減壓下濃縮。將殘餘物分配於水（50 mL)與 EtOAc(50 mL)之間。分離各層後，用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃 縮。經矽膠（25 g)使用含〇%至30% EtOAc之庚烷的梯度純 化殘餘物。收集且濃縮適當溶離份，得到（+/-)化合物 159(R4=曱基）(0.363 g，73%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.99分 鐘，MS m/z 433 (M+H)+。 163013.doc •360· 201247610 步驟4 : (+/-)化合物160(R4=曱基）
在真空下使（+/-)化合物159(R4=甲基）(0.363 g，0.839 mmol)、Pd2(dba)3(0.023 g，0.025 mmol)及 Xantphos(0.049 g ’ 0.084 mmol)於DMF(8.4 mL)中之混合物約20分鐘。使 用來自氣球之一氧化碳氛圍中斷真空，且再重複此循環兩 次，之後在一氧化碳氛圍下攪拌反應物。添加TEA(〇 47 mL ’ 3.4 mmol)及 MeOH(0.41 mL，10 mmol)，且在約 100°C下加熱反應混合物約16小時》冷卻至室溫後，在減 壓下濃縮反應混合物且使殘餘物吸附至矽膠〇 5 g)上。經 矽膠（12 g)使用含〇%至25% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。收集且濃縮適當溶離份，得到（+/_)化合物16〇(r4=曱 基）(0.171§，60%產率）。[(：/^18，方法3，1^=2.73分鐘， MS m/z 343 (M+H)+。A NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.87 (d， J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, 7=8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, 7=8.3
Hz, 1H), 6.39 (dd, 7=12.2, 3.1 Hz, 1H), 5.85-5.75 (m, 1H), 3.97-3.80 (m, 7H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.27-2.13 (m, 2H), 1.75-1.32 (m, 7H), 0.75 (t, 7=7.5 Hz, 3H)。 步驟5 : (+/-)化合物161(R4=曱基） 163013.doc -361 - 201247610
在至溫下用 LiHMDS( 1.50 mL，1.50 mmol，1 M THF溶 液）處理（+/-)化合物 160(R4=曱基）(0.171 g，〇499 mmol)及 3-胺基-2-曱基吡啶（0.095 g，〇·87 mmol)於甲苯（5.0 mL)中 之懸浮液，且在室溫下攪拌所得懸浮液約5分鐘。在室溫 下藉由添加飽和NI^Cl水溶液（15 mL)淬滅反應混合物。用 EtOAc(10 mL)稀釋混合物，且在分離各層後，用飽*NaC1 水溶液（15 mL)洗滌有機相，經Na2s〇4乾燥，過濾且在減 壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含〇%至25% EtOAc之庚烷的 梯度純化殘餘物。收集且濃縮適當溶離份，得到（+/_)化合 物 161(R4=曱基）(0.214 g ’ ι〇〇〇/〇產率）。lc/MS，方法 3， Rt=2.22分鐘，MS m/z 419 (Μ+Η)+。NMR (400 MHz， CDC13) δ 8.46-8.40 (m, 1Η), 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73-7.60 (m5 3H), 7.47 (d, /=8.3 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m5 1H)，6.42 (dd，J=12.2，3.0 Hz，1H), 5.91-5.82 (m，1H), 3.98-3.82 (m, 4H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.63- 2.46 (m, 1H), 2.30-2.14 (m> 2H), 1.63-1.30 (m, 7H), 0.78 (t, •7=7.4 Hz, 3H)。 步驟 6 : (7a*S，llai〇-lla_ 乙基 _9_側氧基 _7a，8,9，10,11，lla_ 六氫-7/^二苯并|>，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基·lI比啶_3_基）_醯 胺；混有（7a/2’lla5>lla·乙基 _9_ 側氧基 _7a，8,9，1〇，lllia- 六氫-7if-二苯并環庚烯_3_曱酸（2·甲基·吡啶％基）·醯 163013.doc -362 - 201247610 胺（162，R4=曱基）
用 Tfa(0.23 mL，3.0 mmol)處理（+/-)化合物 161(R4=曱 基）（0.209 §，0.499 111111〇1)於0〇]^(2.2 1111〇及水（1.11111〇中 之懸浮液且在約40°C下加熱混合物約16小時。將反應混合 物分配於DCM(20 mL)與飽和NaHC03水溶液（15 mL)之 間。分離各層後，用飽和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機 相，經Na2S04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，得到 11a-乙基-9-侧氧基-7a, 8,9,10,11,11a-六氫-7H-二苯并[a, c] 環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7aR,llaS)-11a-乙基-9-側氧基-7(1,8,9,10,11,11£1-六氫-71{-二苯并[(1,(：] 環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺{U/l，气 基）（0.171 g，91%)。LC/MS，方法3，Rt=1.97 分鐘，MS m/z 3 75 (M+H)+。樣品未經進一步純化即用於下一步中。 步驟7 : (+/-)化合物163(R4=甲基）
在約 60°C 下加熱 NaH(0.032 g，0.80 mmol，60% 於礦物 油中）於DMSOd6(2.0 mL)中之懸浮液約20分鐘，之後將其 冷卻至室溫。一次性添加碘化三曱基氧化锍（0· 176 g， 0.801 mmol)且將反應混合物冷卻至約0°C並維持約5分鐘。 163013.doc •363 · 201247610 一次性添加（7315，113/?)-11还-乙基-9_側氧基_7\8,9，10，11，11心 六氫-7/ί-二苯并[a,c]環庚烯_弘甲酸（2-甲基吡啶_3·基）·醯 胺混有（Tai^llaa-lla-乙基-9-側氧基-7a，8,9，10，ll，lla-六 氫-7//-二苯并[a,c]環庚烯_3_曱酸（2_甲基-吡啶_3_基）_醯胺 (162 ’ R4=甲基）（0.15 g ’ 〇·4〇 mm〇i)於 THF(2 〇 mL)中之溶 液且在室溫下攪拌反應物約5小時。將反應混合物分配於 水（25 mL)與EtOAc(25 mL)之間。分離各層後，用飽和 NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾， 且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含〇%至5% MeOH之 DCM的梯度純化殘餘物。收集且濃縮適當溶離份，得到 (+/-)化合物 163(R4=甲基）(0.129 g，83%)。LC/MS，方法 3 ’ Rt=2.11分鐘，MS m/z 389 (M+H)+。'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.66-8.45 (m, 1Η), 8.37-8.32 (m, 1H), 7.83-7.66 (m, 3H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 1H), 6.45 (dd, /=12.2, 3.1 Hz, 1H), 5.94-5.84 (m, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 3H), 2.61-2.53 (m, 3H), 2.44-2.36 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.94-1.81 (m, 2H), 1.68-1.41 (m, 2H), 1.27-1.18 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 1H)，0.85-0.77 (t, *7=7.4 Hz, 3H)。 步驟 8 : 乙基-9·羥基-9-丙基_ 7a，8,9，10，ll，lla-六氫-7//-二苯并[ac]環庚烯-3-甲酸（2·甲 基·吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9S，lla<S)-lla-乙基-9-羥基-9_丙基-73,8,9，10,11，113-六氫-7//-二苯并[义习環庚烯-3-甲 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（164，R4=曱基，R5=乙基） 163013.doc -364- 201247610
將（+/-)化合物 163(R4=甲基）(0.129 g，0.332 mmol)及 Cul(6.3 mg，0.033 mmol)於 THF(3.3 mL)中之懸浮液冷卻 至約〇°C且接著經由注射器逐滴用溴化乙基鎂（0.66 mL，
2.0 mmol ; 3 M Et20溶液）處理《攪拌5分鐘後，在0°C下藉 由添加飽和NH4C1水溶液（1〇 mL)淬滅反應混合物，且接著 分配於EtOAc(15 mL)與水（5 mL)之間。分離各層後，用飽 和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過 濾，且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含0%至5% MeOH 之DCM的梯度純化殘餘物。收集且濃縮適當溶離份，得到 (7〇^,9!1，11(11()-11€1-乙基-9-經基-9-丙基-7€1,8,9，10,11,11(1-六 氫-7H·二苯并[a,c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-酿 胺·，混有（7aR，9S,llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-7a, 8,9,10,11，11 a-六氫-7H-二苯并[a, c]環庚稀·3-甲酸（2-甲 呦啶-3-J厂癰蜃（164，R4=曱基，R5=乙基）(〇.〇89 g， 64%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.18 分鐘，MS m/z 419 (Μ+Η)+。'Η NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 10.00 (s，1H)， 8.34 (dd, J=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.81-7.71 (m, 2H), 7.49 (d, /=8.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, ./=7.9, 4.7 Hz, 1H)S 6.42 (dd, /=12.3, 2.8 Hz, 1H), 5.92-5.79 (m, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.45 (ss 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 2.36-2.27 (m} 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.83-1.70 (m, 163013.doc •365- 201247610 1H)，1.52-1.37 (m，3H)，1.32-0.98 (m，7H)，0.79-0.66 (m， 6H) 〇 ’ 使用對掌性分離方法16對掌性純化（7aiS 9/?，lla/?)_lla ^ 基-9-羥基-9-丙基_7a，8,9，10，n，lla_六氫·7//_二苯并[义^環 庚烯-3-曱酸（2-甲基_吡啶_3_基）_醯胺；混有（7a/?,9iS，UaiS)_ 11&-乙基-9-經基_9_丙基-7&，8,9，10，11，11心六氫_7//_二苯并 [a，c]環庚烯-3-曱酸（2·曱基-吡啶-3-基）-醯胺（164，R4=甲 基’ R5=乙基），首先得到實例129，pa^/Ula/O-lla-乙 基-9-經基-9-丙基-7&，8,9，1〇，11，11日-六氫_7//-二苯并[义£：]環 庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺（164，R4=甲基，r5 = 乙基）’且其次得到實例13〇，乙基-9-經 基-9-丙基-7&，8,9，10，11，11&-六氫-7//-二苯并[^/]環庚烯-3- 甲酸（2-曱基-吡啶_3·基）·醯胺（164，r4=甲基，r5=乙基）。 單個異構體之NMR及LCMS資料基本上與外消旋混合物相 同。 以類似於製備實例129及實例130之方式製備之其他實例 列於表7中。 表7 實例 編號 起始®1 格林納試劑 產物 LC/M S方法 LC/MS Rt/MK^ 對掌性方法 /溶離次序 131 化合物 7职4=苯 基） 溴化甲基鎂 化合物 167{ldS,9RM^S) (r4=苯基)(r5=曱 基） 2 2.31分鐘 467 方法15/第 132 化合物 73(R4=苯 基） 溴化甲基鎂 化合物 167{ldJt,9S,\\dJC) (R4=苯基)(R5=甲 基） 2 2.31分鐘 467 方法15/第 163013.doc -366· 201247610 流程29
實例 133 : (7aS，9S，lla及）_lla-乙基 _9_羥基-9·(3,3,3-三氟-丙基）-6,7,73,8,9，1〇，11，113_八氫_5丑_二苯并[¥]環庚烯-3-甲睃（2-甲基-»tb啶_3_基）-醯胺；混有（7ai?，9iMla*S)-lla-乙 基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）_6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[fl，c】環庚烯_3甲酸（2·甲基咕啶_3基）醢胺 (167 ’ r3=3,3’3·三 I-丙基，R4=甲基） 步驟1 :三敗甲烷磺酸（7aiS9iS，llai?)_lla_乙基_9_羥基_9_ (3,3,3-三氟-丙基）-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5丑-二笨并 [a,c]環庚稀_3_基酯；混有三氟甲烷磺酸（7叔，9i?iia5)_ 11&-乙基_9-經基-9-(3,33_三氟_丙基）_6,7,7&，8,9，1〇，1111^ 八氫二苯并[a,c]環庚烯_3-基酯（165，R3=3,3,3-三氟-丙基，R4=甲基） 向鎂（0.224 加 1-碘 _3,3,3.
g，9.22 mmol)於Et20(8 mL)中之懸浮液中 三氟丙烷（0.90 mL，7.7 mmol)。添加碟 添 晶 163013.doc •367- 201247610 體’引起輕度放熱反應。放熱平息且將混合物冷卻至室溫 後，在回流下加熱反應混合物約3〇分鐘且接著冷卻至室 溫。轉移溶液，留下殘餘鎂。逐滴添加三氣甲7烧績酸 乙基冬側氧基 _6,7,7&，8,9，1〇，11113_八氮_ 5/f- 一苯并[a,c]環庚烯_3_基酯混有三氟甲烷磺酸 (7M，llai〇-lla_ 乙基冬側氧基 _6 7,7&，8,9，1〇11，11&_八氮_ 二苯并[a,c]環庚烯-3-基酯（73，R4=曱基）(〇 6〇〇 g， 1.54 mmol)於THF(8 mL)中之溶液，且在室溫下攪拌反應 物約30分鐘。藉由添加飽和NH4C1水溶液（1〇 mL)淬滅反應 且在分離各層後，用EtOAc(3xlO mL)萃取水相。用飽和 NaCI水溶液（25 mL)洗滌合併之有機相，經Na2s〇4乾燥， 過滤且在減壓下濃縮。經石夕膠（25 g)使用含〇%至50% EtOAc之庚炫的梯度純化殘餘物。枚集且漢縮適當溶離 份’得到首先溶離之次要產物三歲尹處磺幻_ Ua-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）-6J，7α，8,9,10,11,11α-八氫-5Η-二苯并[a,c]環庚烯_3-基酯·，I有三氟甲烷磺酸 (7aR，9R，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）- 6,7,7<1，8,9，10，11，11(1-八氫-51^二苯并[(：1，(：]環庚烯_3_基醋 (165 ’ R3=3,3,3·三氟-丙基，R4=甲基）(0.144 g，19%)。 LC/MS，方法3，Rt=3.26分鐘。MS m/z 547 (M+OAc)-。】H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.40 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 2.99-2.79 (m, 2H), 2.43-1.95 (m, 5H), 1.85-1.48 (m, 7H), 1.50-1.24 (m, 5H), 0.54 (t, •7=7.3 Hz，3H)。 I63013.doc -368 - 201247610 步驟 2 : 乙基 _9-羥基·9·(3,3,3·三氟 _丙 基）-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5仄二苯并[以]環庚烯_3_甲 酸甲酯；混有（7ai?，9iUlaiS)-lla-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三 氣-丙基）-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫-5丑-二苯并|^/]環庚婦_ 3-甲酸甲酯（166，R3=3,3,3-三氟·丙基，Rk甲基）
在真空下使三氟甲烷磺酸（7aiS，9S，lia)-lla-乙基_9-經 基-9-(3,3,3-三氟-丙基）-6,7,7&,8,9，10,11，11&-八氫-5；/-二苯 并[a，c]環庚烯-3-基酯混有三氟甲烷磺酸（7a,9/?，lla(y)_ 11&-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟_丙基）-6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯_3_基酯（165，R3=3,3,3-三氟-
丙基 ’ R4=甲基）（0.144 g，0.295 mmol)、Pd2(dba)3(8.1 mg，8.8 μηι〇ΐ)及 xantph〇s(〇.〇i7 g，0.029 mmol)於 DMF (3 ·0 mL)中之懸浮液脫氣約2〇分鐘e添加來自氣球之一氧 化碳且再重複此循環兩次，之後在一氧化碳氛圍下攪拌反 應物。經由注射器依序添加TEA(0.16 mL，1.2 mmol)及 MeOH(0.14 mL，3.5 rnmoG ’且在約80°C下加熱反應混合 物約15小時。在減壓下濃縮反應混合物且接著用曱苯稀釋 且自曱苯中濃縮多次（3 x 1 〇 mL) »使殘餘物吸附至矽膠（1.5 g)上’且接著經矽膠（12 g)使用含〇%至5〇% EtOAc之庚烷 的梯度純化。收集且濃縮適當溶離份，得到 Uci-乙基-9-羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）·6,7,7α,8,9,10，ll，lla- 163013.doc -369· 201247610 八氫-5H-二苯并[a>c]環庚烯·3-甲酸甲酯.，氣有 (7aR,9R，11 aS)-11 a-乙基-9-經基-9-(3,3，3-三氟-丙基）_ 6,7,7(1，8,9，10,11，11(1-八氫-5}1-二苯并[(1，(：]環庚埽_3_甲酸甲 磨（166，R3=3,3,3-三氟-丙基，R4=甲基）（0.036 g，31%)。 LC/MS ’ 方法3，Rt=3.03分鐘。MS m/z 457 (Μ+OAc)-。 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7·74 (dd，《7=8.2, 2·1 Hz，1H), 7.69 (d，/=2.1 Hz，1H)’ 7.40 (d，《7=8.4 Hz，1H)，4.31 (s， 1H)，3·83 (s，3H)，3.00-2.81 (m，2H)，2.31-2.01 (m，4H)， 1.85-1.50 (m, 7H), 1.52-1.17 (m, 6H), 0.56 (t, J=7.3 Hz, 3H)。 步驟 3 . 11 ai?)-11 a-乙基-9-經基-9-(3，3,3 -三氣-丙 基）-6,7,7狂，8,9，10，11，11已-八氫-5丑-二苯并[义<；]環庚稀_3-曱 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/?，9/UlaS)-lla-乙基_ 9_羥基-9-(3,3,3-三氟-丙基）-6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_5付_ 一本并[a，c]環庚稀-3-甲酸（2 -曱基-0比咬-3-基）-酿胺（167， R3 = 3,3,3-三敗-丙基，r4=曱基）
用 LiHMDS(0.27 mL，0.27 mmol，1 M THF溶液）處理 (785^,95^11 a/?)-11a-乙基-9-經基-9·(3，3,3·三敗-丙基）_ 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[义£；]環庚烯-3-曱酸甲 酯混有（7&/?，9/?，11&5)-11α-乙基-9-羥基·9-(3,3,3-三氟·丙 基）_6,7,7&，8,9，10，11，11丑-八氮-5//-二苯并[(3,〇]環庚稀_3-甲 163013.doc •370· 201247610 酸甲醋⑽，r3 = 3,3，H_丙基，r4=甲基胸％ 0.090 mmol)及 3_ 胺基·2·甲基 0比咬（〇 〇17 g，〇 i6 腿〇1)於 曱笨（1 ·8 mL)中之懸浮液。在室溫下授拌所得懸浮液約5分 鐘，且接著藉由添加飽和ΝΗβΙ水溶液（2 mL)淬滅反應。 分離各層後，用EtOAc(3x5 mL)萃取水相。經]^28〇4乾燥 合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)使用含 0%至5% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。收集且濃縮適 當溶離份 三氟-丙基）-6,7,7(^,8,9, l〇，ll，lla-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚 稀-3-甲酸（2-曱基-吡啶基）·醢胺；混有（7aR，9R，llaS)-11〇1-乙基-9-羥基-9-(3,3>3-三氟-丙基）-6,7,7€1，8,9，10，11，11(1-八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯甲酸（2-甲基-吡啶·3·基）-醯 蜃（167 ’ R3=3,3,3-三氟·丙基，r4=曱基）（0.035 g ’ 82%)。 LC/MS，方法 2，Rt=2‘48分鐘，MS m/z 475 (M+H)+。 NMR (400 MHz，DMSOd6) δ 9.95 (s，1H)，8.33 (dd，*7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, /=8.0, 1.7 Hz, 2H), 7.40 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, /=8.0, 4.7 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.04-2.83 (m, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.35-2.02 (m, 4H), 1.87-1.56 (m, 7H), 1-55-1.13 (m, 5H)，0·60 (t，*/=7·3 Hz，3H) o 163013.doc -371 - 201247610 流程30 :
實例 134 : (7a*S，9iMla/?)-lla-乙基-9-羥基-iV-(2-甲基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并[6，</】氧呼-3-甲醯胺；混有（73/^95,1135)-113-乙基-9-羥基-Λ^-(2-甲基吡 啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9，10,11，11心八氫二苯并[6,£/】氧 呼-3-甲醢胺（168，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基， R8=H，R9=H)
將（7a<S，lla/〇-lla-乙基_#-(2-曱基吡啶_3_基）-9-側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫二笨并[^]氧呼_3_甲醯胺混有 Qa/Ula^-lla-乙基-#-(2-甲基吡啶-3_基）_9_侧氧基_ 6,7,7丑，8,9，10，11，11&-八氫二笨并[6,闳氧呼_3-甲醯胺（15〇, R6=2-甲基吡啶-3-基 ’ R8=H ’ r9=h)(〇 1〇〇 g，〇 264 mm〇1) 163013.doc -372· 201247610 於THF(4 mL)中之溶液冷卻至約5〇C，接著添加溴化笨基鎖 (0.79 mL，0.79 mmol ’ 1 M THF溶液）’同時保持混合物之 内部溫度低於約10°c。約1小時後’用飽和NH4C1(約3 mL) 淬滅反應，接著用水（15 mL)稀釋且用EtOAc(25 mL)萃 取。經MgS〇4乾燥有機溶液，過濾且在減壓下濃縮。經石夕 膠（4 g)使用含0%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化物質。 合併第二峰（主要組分）之溶離份且在減壓下濃縮，得到 (7 ，9S，11 aR) -11a-乙基-9-經基-N-(2-甲基 η比咬 基）苯 基-6,7,7(1,8,9，10，11,11(1-八氫二苯并[}}，幻氧呼-3-甲醯胺； 混有（7aR，9R，llaS)-lla-乙基-9-經基-Ν-(2-甲基口比咬-3·基）· 9-苯基-6,7,7α,8,9,10,11，11 a-八氫二苯并[b，d]氧呼-3-甲醢 蜃（169，R3=苯基，R6=2-曱基吡啶-3-基，R8=h，R9=H) (0.088 g，73%)。LC/MS，方法3，Rt=2.24分鐘，MS m/z 457 (M+H)+。合併第一峰（次要組分）之溶離份且在減壓下 濃縮。經矽膠（4 g)使用含10%至100% EtOAc之庚烷的梯度 再純化物質。合併含有所需純物質之溶離份且在減壓下濃 縮。用庚烷（約5 mL)濕磨物質，接著過濾且在真空下於約 65°C 下乾燥，得到幻-Πα-乙差-9-瘦 基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7(1,8,9,10,11，lla-八氫二苯并[b,d] 氧呼-3-甲醯胺；混有（7aR,9S,llaS)-lla-乙基-9-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7^8,9,10,11,11(1-八氫二苯并 歲乎-3- f麵蜃（168，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(0.0053 g，4%)。LC/MS，方法 2 ’ Rt=2.15分鐘，MS m/z 457 (M+H)+。NMR (400 MHz， 163013.doc •373 · 201247610 DMSO-t/6) δ 10.01 (s，1H)，8.33 (dd，*7=4.8，1.6 Hz, 1H)， 7.74-7.68 (m, 2H)} 7.57 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=SA Hz, 1H), 7.34-7.19 (m, 5H), 7.19-7.10 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.21-2.07 (m, 1H), 2.07-1.82 (m, 2H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.66-1.41 (m, 2H), 1.41-1.30 〇, 1H)，0.62 (t，^/=7.6 Hz, 3H)。 實例 135 : (7β，9/?，1〇/?，ΐΐ3Λ)_ιΐ3-乙基-9，10-二羥基-7V-(2-甲基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并 氧呼-3-甲酿胺；混有（73/?，9<5，1〇5，113*5)-113-乙基-9，10-二羥基-AK2-甲基吡啶 _3_基）·9-苯基 _6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并氧呼-3-甲醯胺（171，r3 =苯基，r6=2-曱基 吡啶-3-基，R8=H，R9=H) 步職 1 · (7ai?, 11 a^) -11 a-乙基-iV~(2-甲基0比。定-3-基）-9 -苯 基-6,7,73,8，11，113-六氮二苯并[办,闳氧呼_3-甲醯胺；混有 (7a*S，lla«S)-lla-乙基-；V-(2-甲基 η比咬 _3_ 基）-9-苯基-6,7,7&，8，11，113-六氩二苯并[匕〇氧呼_3-甲醯胺（17〇，尺3= 苯基，R6=2-曱基0比咬-3-基，R8=h，R9=h)
在約 110C 下加熱（7a*S，9*S，llai?)-lla-乙基 _9-經基- 曱 基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,73,8,9，1〇，11，11心八氫二苯并[6,^| 163013.doc •374- 201247610 氧坪-3-甲酿胺混有（7adlW)-lla-乙基-9-經基喜(2-曱 基》比咬-3-基）-9-苯基^，、^^，⑴八氮二苯并⑽] 氧哩-3-甲醯胺（169, R、笨基，R0=2_甲基〇比咬_3_基， R Η ’ R -H)(0.088 g ’ 〇 193 職叫及 khs〇4(〇 〇55 g， (Ml mmol)於曱苯（6 mL)中之混合物約3小時。冷卻混合物 且用曱苯（15 mL)稀釋。添加水合4甲基苯礦酸（〇 〇77 g， 0.405 mmoD，燒瓶裝冑連恩·斯彡克裝置且將混合物加熱 至回流並維持約90分鐘。冷卻混合物，且在減壓下濃縮。 # 用水（15 mL)處理物質’接著用飽和NaHC03水溶液（約4 mL)處理。用EtOAc(2xl5 mL)萃取混合物。經^^8〇4乾燥 合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。用庚烷（約5 mL)濕 磨物質’接著在減壓下移除溶劑，得到心_"心乙 基4-(2-甲基吼啶-3-基）-9-苯基-6,7,7(1>8，11，11心六氫二苯 并[b，d]氧呼-3-甲醢胺；混有（7aS，llaS)-lla-乙基-N-(2-甲 基°比咬-3-基）-9-苯基-6,7,7(1，8,11,11〜六氫二苯并[})，幻氧 乎冬f癰脣（170，R3=苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基， 籲 R8=H ’ R9=h)(〇.〇5〇 g，60%)。LC/MS，方法3，Rt=2.75分 鐘，MS m/z 439 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.46 (s，1H)，8.32 (dd, J=4.9，1.5 Hz，1H)，7.67-7.62 (m， JH), 7.50 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, 7=8.1, 2.1 Hz, 1H), 7*33-7.23 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 1H), 2.96-2.77 (m, 2H), 2.74-2.55 (m5 5H), 2.37-2.24 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.67-1.55 (m，2H)，0.67 (t，J=7.2 Hz，3H)。 163013.doc -375· 201247610 步驟 2 : (7&15,9及，10及，11&/〇-11&-乙基-9,10-二羥基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并 [KJ氧呼-3-甲醯胺；混有（7&^?，95>，10<5，11&5()-11&-乙基-9，10-二羥基-iV_(2-甲基吡啶-3·基）-9-苯基-6,7,7a，8,9,10，ll，lla-八氫二苯并[匕A氧呼-3-甲醯胺（171，R3 =苯基，R6=2-甲基 吡啶-3-基，R8=H，R9=H)
用 NMO(0.027 g，0.228 mmol)及氧化锇（VIII)(0.174 g， 0.017 mmo卜 2.5 wt% /BuOH溶液）處理於THF(6 mL)及水（1 mL)中之（7a/?，11 a/?)-11a-乙基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-六氮本并氧呼-3-曱酿胺混有 PaAllaQ-lla-乙基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-9-苯基-6,7,7a，8，ll，lla-六氫二苯并[6〆]氧呼-3-甲醢胺（170，R3 = 苯基，R6=2-甲基吡啶-3-基，R8=H，R9=H)(0.050 g，0.114 mmol)。約2小時後，添加氧化锇（VIII)(0.175 g，0.028 mmol，4 wt%水溶液）且在室溫下攪拌混合物約18小時。用 水（15 mL)稀釋反應混合物，接著將EtOAc(20 mL)及飽和 NaHC03水溶液（4 mL)添加至混合物中❶分離各層，接著 用EtOAc(20 mL)萃取水層。經MgS04乾燥合併之有機溶 液，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)使用含50%至100% EtOAc之庚烷的梯度純化物質。合併含有產物之溶離份且 163013.doc -376· 201247610 在減壓下濃縮，接著用EtOAc(2 mL)處理。藉由過據收集 形成之固體且在真空下於約60°C下乾燥，得到 (7€13,911，1〇1{_，11€1厌)-11(1-乙基-9，10-二羥基4-(2-甲基1>比咬_ 3-基）-9-苯基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫二苯并[1),幻氧呼_3_ 甲醯胺；混有（7aR,9S，10S，llaS)-lla-乙基-9，10·二羥基·N_ (2-甲基 v比-3-基）-9-本基-6, 7, 7a, 8,9,10,11,11 a -八氣二笨 歲乎-3- f瀦蜃（171，R3=苯基，R6=2-曱基吡啶_3_ 基 ’ R8=H ’ R9=H)(33.4 mg，62%)。LC/MS，方法 2， Rt=1.93 分鐘，MS m/z 473 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMSO-c?6) δ 10.03 (s, 1H), 8.34 (dd, 7=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78-7.71 (ms 2H), 7.57 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 5H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.50 (d, /=6.3 Hz, 1H), 4.19 (d, ^=12.4 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.71-3.65 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.60-1.47 (m，2H)，1.36-1.32 (m，1H), 0.62 (t, ·7=7.4 Hz，3H)。 流程31
•377· 163013.doc 201247610
基吡啶-3-基）-5,7,73,8,9,10，11，113-八氫二苯并[^^】氧呼-3-甲醯胺；混有（7aJ?，9S，lla5>lla-已基-9-两基_9_幾基·Μ (2-甲基吡啶-3-基）-5,7,73,8,9，10，11,113-八氫二苯并[口,《]氧
實例 136 : (73$，9/?，113及)-113-乙基-9-丙基-9-經基-#-(2-甲 呼-3-甲醯胺（110，R2=乙基，R3=丙基’ r6=2-甲基吡咬_2-基）
步驟 1 : 6-溴-1-乙基-3,4-二氫蔡-2(1//)-酮（173 ’ R2=乙 基）
在氮氣氛圍下於回流下使用迪恩·斯達克裝置加熱6-溴-3,4·二氫萘-2(1//)-酮（172)(49.0 g，218 mmol)[ECA]、吡咯 咬（40.0 mL，479 mmol)及曱苯（400 mL)之溶液約20小時。 在減壓下移除溶劑，接著在減壓下乾燥約16小時，得到棕 色固體。將殘餘物置放於氣氣氛圍下。一次性添加填乙烧 163013.doc -378- 201247610 (26() mL，3·25 mo1)。將反應容器抽真空且接著用氮氣回 填充三次。使混合物升溫至約7〇〇c。約2〇小時後，將混合 物冷部至室溫。在減壓下移除揮發物。在減壓下自
EtOAc(300 mL)中’且接著自庚烷（2x3〇〇 mL)中濃縮殘餘 物。在減壓下乾燥物質約16小時，得到棕色固體。在減壓 下將1/4殘餘物（24 g)、經脫氣之曱苯（2〇〇 mL)及水（200 mL)之兩相混合物抽真空且用氮氣回填充五次，接著升溫 至約100°C。約5小時後，將混合物冷卻至室溫。約丨5小時 後’將混合物傾注至1 M HC1水溶液（220 mL)及EtOAc(400 mL)中。劇烈混合各層，接著分離。用水（5〇 mL)及飽和 NaCl水溶液（1〇〇 mL)洗滌有機物。用EtOAc(2xlOO mL)萃 取水相。經MgS04乾燥合併之有機物，過濾且在減壓下濃 縮。經矽膠（330 g)使用含〇%至8% EtOAc之庚烷的梯度純 化殘餘物。如上對於其餘物質重複進行水解。合併來自四 次操作之含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈淡黃 色油狀之<5-虏-厂乙差-3〆-二扇萘-2(7//)-酹（173，R2=乙 基）（41.9 g，76%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.47 分鐘，MS m/z 251 及 253 (M-Η)·。4 NMR (400 MHz，DMSO-A) δ 7.49 (d, J=2A Hz, 1H), 7.42 (dd, 7=8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.15 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 3.37 (t, /=6.6 Hz, 1H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 0.80 (t, 7=7.4 Hz, 3H)。 步驟2 : (+/-)化合物174(R2=乙基） 163013.doc -379- 201247610
在氮氣氛圍下將4 A分子篩（50 g)添加至6-溴-1-乙基-3,4-二氫萘-2( 1//)-酮（173，R2=乙基）（22.0 g，87.0 mmol)、（*S)-1·苯基乙胺（12.2 mL ’ 95.8 mmol)及甲苯（140 mL)之溶液 中°將反應容器抽真空’接著用氮氣回填充三次。密封反 應容器且使混合物升溫至約6〇。〇。約22小時後，連接氮氣 管線且將混合物冷卻至約。逐滴添加丁 _3_烯_2_酮（8 4〇 mL ’ 104 mmol)。約5分鐘後，移除冰浴槽。約3 0分鐘後， 密封反應容器且使混合物升溫至約5〇艺。約19小時後，將 混合物冷卻至室溫》過濾混合物，用曱苯（8〇〇 mL)沖洗。 添加2 M HzSO4水溶液（500 mL)。在約50。(：下攪拌兩相溶 液約22小時。將混合物冷卻至室溫。添加Et〇Ac(5〇〇 mL) 且分離各層。用水（300 mL)、50%飽和NaHC03水溶液（300 mL)及飽和NaCl水溶液（300 mL)洗滌有機物。用EtOAc(200 mL)萃取水層。經Na2S04乾燥合併之有機物，過濾且在減 壓下濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇%至40% EtOAc之庚烷的 梯度純化殘餘物。收集混合之溶離份且在減壓下濃縮。如 上純化物質。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得 到呈極淡棕褐色泡沫狀之（+/·」允合游174(R2=乙基）（15.4 g ’ 55%)。LC/MS，方法3，Rt=2.35分鐘，MS m/z 323及 325 (M+H)+。丨H NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 7.42 (dd， 7=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (d, 7=2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.23-3.08 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 163013.doc -380- 201247610 1H)，2.05-1.89 (m，2H)，1.81-1.69 (m, 1H)，1.44-1.31 (m, 2H)，1.31-1.11 (m，1H)，1.21 (s，3H)，0.72 (t，J=7.2 Hz， 3H)。對掌性分析：分析型對掌性層析方法a，uv跡線 (230 nm 至 420 nm):峰1 : Rt=3〇8 分鐘，12%積分面積。 峰2 : Rt=3.26分鐘，88%積分面積。
步驟 3 : (i〇-7-溴-4a-乙基-4,4a，9，10-四氫菲-2(3//)-酮； 混有（5>7-溴-4a-乙基-4,4a，9，l〇-四氫菲 _2(3孖)-酮（92，R2= 乙基）
將水合4 -曱基苯績酸（0.906 g，4.76 mmol)添加至（+/-)化 合物 174(R2=乙基）（15.4 g，47.6 mmol)及曱苯（600 mL)之
溶液中。將反應容器抽真空且接著用氮氣回填充十次。使 反應溶液升溫至回流並維持約4小時。冷卻至室溫後，添 加飽和NaHC03水溶液（300 mL)及EtOAc(400 mLp分離各 層且用飽和NaCl水溶液（200 mL)洗滌有機物，經MgS04乾 燥，過濾，且在減壓下濃縮。經矽膠（330 g)使用含5°/〇至 16°/。EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶 離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之-乙 基-4,4α，9，10-四氫菲·2(3Η)_酮；混有（S)-7-溴-4α-乙基-么 4α,9,川-四扇袭鍔（92，R2=乙基）（12.6 g，87%)。 LC/MS ’ 方法 3，Rt=2.56 分鐘，MS m/z 305 及 307 (M+H)+。丨H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.36 (dd，>8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.96- 163013.doc •381 _ 201247610 5.94 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 2H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.43-2.35 (m，1H), 2.09-1.89 (m，3H), 0.82 (t，/=7.5 Hz, 3H)。 步驟4 : (i〇-4b-乙基-7-側氧基-4b，5,6,7,9，10-六氫菲-2-甲酸甲酯；混有（*S)-4b-乙基-7-側氧基_4b，5,6,7,9，10-六氫 菲-2-曱酸甲酯（93，R2=乙基）
在氮氣氛圍下將1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵二氣鈀（Π)二 氣甲烧加合物[Frontier](0.704 g，0.862 mmol)、（及）-7-漠_ 4&-乙基-4,43,9，10-四氫菲-2(3//)-酮混有（15)-7-溴-4&-乙基-4,4a，9，10-四氫菲-2(3//)-酮（92，R2=乙基）（26.3 g，86.0 mmol)、三乙胺（24.0 mL’ 172 mmol)及MeOH(260 mL)添 加至帕爾反應器中。用氮氣吹掃反應器且接著用一氧化碳 吹掃。將反應混合物置放於約60 psi—氧化破下且接著在 約100 C下授動約5小時。冷卻至室溫後，經具有;g夕藻土 /聚 乙烯濾膜（frit)圓盤之聚丙烯過濾漏斗過濾反應混合物，用 MeOH沖洗。在減壓下移除揮發物。經石夕膠（33〇 g)使用 DCM作為溶離劑純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在 減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之乙差_7_溆輿差_ 415,6,7,9，1〇-六氫菲_2_甲酸甲酯；混有（幻-4^乙基_7_側 氧基-41>,5,6,7,9，1〇-六氫菲_2_甲酸曱酯、93，及1=乙良火21今 g，91%) » LC/MS，方法 3，
Rt=2.22 分鐘，MS m/z 285 163013.doc 201247610 (M+H)+〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.91-7.86 (m，1H)， 7.82-7.79 (m, 1H), 7.35 (d, /=8.3 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.81-2-67 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 2H), 2.12-1.95 (m，3H)，0.82 (t，·7=7.5 Hz，3H)。 步驟 5 : (4biJ，8a«S)-4b-乙基-7-側氧基-4.b，5,6,7,8,8a，9，l〇-八氫菲-2-甲酸曱酯；混有（41^，8α/2)-41)-乙基-7-側氧基_ 41)，5,6,7,8,8&，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯（94，112=乙基）
在氮氣下將（/?)-4b-乙基-7-側氧基-4比5,6,7,9，10-六氫菲-2-曱酸曱酯混有乙基-7-側氧基-4b，5,6,7,9，10-六氫 菲-2-甲酸曱酯（93，R2=乙基）（20.2 g，71.0 mmol)、5%
Pd/C(5.5 g)[j〇hnson Matthey]、THF(160 mL)及吡啶（40 mL)添加至1.8 LSS而f壓瓶中。用氮氣吹掃反應器且接著用 氫氣吹掃。將反應混合物置放於約3〇 psi氫氣下且接著在 室溫下擾動約30小時》經含有GF/F玻璃纖維濾紙之布赫納 漏斗過濾反應混合物，用THF沖洗。在減壓下移除揮發 物。將殘餘物溶解於DCM(400 mL)中，且接著用〇.2 M CuS〇4水溶液（3x2〇〇 mL)洗滌。經^^^仏乾燥有機物過 濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且接著在減 壓下濃縮。將殘餘物溶解於極少量Me〇H中，接著冷卻至 約〇 C並維持約2〇小時。藉由過濾，用冷Me〇H沖洗來收集 163013.doc 201247610 固體。在減壓下於約50°C下乾燥固體約30分鐘，得到呈灰 台色Μ I狀之(4bR，8aS)-4b-乙基-7-側氧基-4b,5,6,7,8,8a，9,10-八氫菲-2-甲酸甲酯；混有（4bS，8aR)-4b-乙基-7-側氧基-物,5,6,7,8,8(1,9>10-八氫菲-2-甲酸甲酯{94，吸1=乙良、{5.51 g，25°/〇) ^對掌性分析：分析型對掌性層析方法B，UV跡 線（230 nm 至 420 nm):峰 1 : Rt=4.01 分鐘，50% 積分面 積。峰2 : Rt=4.22分鐘，50%積分面積。在減壓下濃縮母 液。經矽膠（330 g)使用含0%至5% EtOAc之DCM的梯度純 化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到 1 沲狀忿（4bR,8aS)-4b-乙基-7-侧氧基-4b，5,6,7,8,8a，9,10-八扇 # -2-严艘 f 蘼（94，R2=乙基）（12.9 g，58%)。LC/ MS ’ 方法3 ’ Rt=2.38分鐘’ MS m/z 287 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-c?6) δ 7.74 (dd，*7=8.2，1.8 Hz，1H)，7.70 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, /=8.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.42-2.23 (m, 3H), 2.13-1.69 (m, 6H), 1.62-1.50 (m, 1H), 0.70 (t, 7=7.4 Hz, 3H)。對掌性分析：分析型對掌性層析方法b，uV跡線 (230 nm至 420 nm):峰 1 : Rt=4.〇i 分鐘，3。/。積分面積。峰 2 : Rt=4.22分鐘，97%積分面積。 步驟 6 : (4a'/?，10a，<S)-4a·-乙基-3，,4，，4a，，9'，10，，10a'-六氫_ Γ开-螺[[1，3]二氧雜環戊烷_2,2，-菲]-7·-甲酸曱酯；混有 (4&’15，1〇3'幻-4&’-乙基-3’，4’，43，，9,，1〇'，1〇&'_六氫_1，//_螺[[1，3] 二氧雜環戊烧-2,2’-菲]-7’-甲酸曱酯（38，R2=乙基） 163013.doc -384 - 201247610
在it氣氛圍下於裝有迪恩·斯達克分離器及冷凝器之燒 瓶中’將乙一醇（8.02 g，129 mmol)及水合甲苯-4-續酸 (0_492 g ’ 2.58 mmol)分別各自一次性添加至⑽及如幻-俗 乙基-7-側氧基-4b，5,6,7,8,8a，9，10-八氫菲-2-甲酸甲酯混有 乙基-7-側氧基 _41>，5,6,7,8,83,9，10-八氫菲-2-甲酸曱酯（94，R2=乙基）（7.4〇 g，25.8 mmol)及曱苯（200 mL)之溶液中。在回流下加熱反應物且用迪恩·斯達克分離 器移除水’歷時約18小時◊將反應混合物冷卻至室溫且傾 注至飽和NaHC〇3水溶液（1〇〇 mL)中。分離各層，且用飽 和NaCl水溶液（75 mL)洗滌有機層。經MgS04乾燥有機 層’過濾且在減壓下濃縮^經矽膠（12〇 g)使用DCM作為溶 離劑純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃 縮，得到呈油狀之「如，尺川乙差 六氫-l’H-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2匕菲]-7，-甲酸甲酯；混 有（4a’S,10a’R)-4a’_ 乙基l〇a’-六氫-ΓΗ-螺
[[U]二氧雜環戊烷-2,2’-菲]-7，-甲酸甲酯L
基）（7.30g’85°/o)。LC/MS，方法3，Rt=2.68分鐘，MS m/zSSlCM+H^ohNMROOOMI^DMSOOaT^- 7.64 (m, 2H), 7.41 (d, 7=8.2 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 6H), 1.34-1.24 (m, 1H), 1.22-1.10 (m，1H)，0.73 (t，/=7.5 Hz, 3H)。 163013.doc •385· 201247610 步驟 7 : (4a%l〇a’i?)-4a’-乙基-3'，4，，4a，，10a'-四氫- Γ//-螺 [[1，3]二氧雜環戊烧-2,2·-菲]-7·-甲酸甲酯：混有 乙基-3’，4’，4a'，l〇a'-四氫-1·//-螺[[1，3]二氧 雜環戊烷-2,2，-菲]-7，-甲酸曱酯（98，R2=乙基）
在氮氣氛圍下將 Wa’/UOa'^Ma，-乙基-3，，4，，4a，，9'，10，，l〇a，· 六氫-1’丹-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2'·菲]-7·-甲酸甲酯混有 | (4&’>5，10&’/?)-4&|-乙基-3'，4，，4&，，9，，10，，10&，-六氫-1'//_螺[[1，3] 二氧雜環戊烷-2,2’-菲]-7^甲酸甲酯（38，R2=乙基）(3.50 g，10.6 mmol)、#-溴代丁二醯亞胺（2.26 g，12.7 mmol)、 2,2’-偶氮雙（2-曱基丙腈）（0.1748，1.059 111111〇1)及0：(：14(70 mL)之溶液加熱至回流並維持約1小時。冷卻反應物且用 DCM(200 mL)稀釋，用飽和NaHC03水溶液（150 mL)、水 (50 mL)及飽和NaCl水溶液（100 mL)洗滌。經MgS04乾燥有 機層，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeCNClOO φ mL)中且添加TEA( 1 ·60 mL，11.6 mmol)。使溶液升溫至約 80°C並維持約19小時。在減壓下移除揮發物。將殘餘物分 配於 EtOAc(200 mL)與水（100 mL)之間。用 EtOAc(l〇〇 mL) 萃取水層。用飽和NaCl水溶液（100 mL)洗滌合併之有機 物，經MgS04乾燥，過濾且在減壓下濃縮》經矽膠（8〇 使用含3%至9% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併含 有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈油狀之 163013.doc •386· 201247610 (4<2汛，10(2111)-4(1'-乙基-3,，4,，461'，10(1'-四氫-1'1{-螺[[1,3]二氧 雜環戊烷-2,2’-菲]-7'-甲酸甲酯；混有（4乂3,1〇€1’3)-4(1、乙 基-3’,4',4α·, 10a’-四氫-ΓΗ-螺[[1,3]二氧雜環戊烷-2,2·-菲]-7，-严鑀严葙（98，112=乙基）（1.90呂，55%)。1^/1^8，方法 3，Rt=2.66分鐘，MS m/z 329 (Μ+Η)+。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.86 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.〇
Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.43 (d, 7=9.6 Hz, 1H),
5.98 (dd, 7=9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.49-2.36 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.25-1.15 (m, 1H), 0.64 (t, 7=7.5
Hz，3H)。
步驟 8 . (4b/?，8a/?)-4b-乙基-7-側氧基-41)，5,6,7,8,8&-六氫 菲]-2-曱酸甲酯；.混有乙基-7-側氧基_ 4b，5,6,7,8,8a-六氫菲]-2-曱酸甲酯（98A，R2=乙基）
在空氣下將 Tfa(1.9 mL ’ 24 mmol)添加至（4a，/?，10a，/〇-4a’-乙基-3，，4，，4a，，10a·-四氫-17/-螺[[1，3]二氧雜環戊烷 _ 2,2’-菲]-7'-甲酸曱酯混有（々a’lS^lOa'SMa’-乙基-3，，4，,4a'，10a'-四氫-17/-螺[[1，3]二氧雜環戊烷-2,2，-菲]-7，-甲酸甲醋（98， 尺2=乙基）（1.60§’4.87 111111〇1)、〇0^(28 1111^)及水（14111[) 之兩相溶液中。在約40。(：下劇烈攪拌混合物約2小時。添 加Tfa(l.〇 mL，13 mm〇i)。在約4(rc下劇烈攪拌兩相混合 163013.doc •387_ 201247610 物約16小時。添加Tfa(i .〇 mL，13 mmol)。在約4〇°c下劇 烈攪拌兩相混合物約2小時。將反應物冷卻至室溫。添加 DCM(200 mL)。分離各層且用飽和NaHC03水溶液（15〇 mL)及飽和NaCl水溶液（15〇 mL)洗滌有機物。經MgSCMfe 燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（80 g)使用含5% 至17% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物，合併含有產物之 溶離份且在減壓下濃縮，得到呈奶白色泡洙狀之 (物11，8(11()-41)-乙基-7-側氧基-化，5,6,7,8,8<1-六氫菲-2-甲酸 甲醋，混有（4bS，8ciS) -4b·乙基-7-侧氧基- 4b,5,6,7,8,8a -六氯 //-2- f 鑀 f 藉（98A，R2=乙基）（1.20 g，87%)。LC/MS，方 法 3，Rt=2.39分鐘，MS m/z 285 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.95 (dd, 7=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, 7=1.8
Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, J=9.5, 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.96-1.78 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 1H), 0.70 (t，J=7.5 Hz, 3H)。 步驟 9 : (4bjR，7/?，8ai?)-4b-乙基-7-丙基-7-經基-4b，5,6,7,8,8a·六氫菲-2-甲酸甲酯；混有（4b<S,乙 基-7-丙基-7-羥基-朴，5,6,7,8,8&-六氫菲-2-甲酸甲酯（106, R2=乙基，r3=丙基）
163013.doc -388 · 201247610 在氮氣氛圍下將溴化丙基鎂（2 M THF溶液，10.6 mL， 21.2 mmol)[TCI]添加至THF(5 mL)中。將溶液冷卻至約 -45°C 。逐滴添加（4bi?，8ai〇-4b-乙基-7-側氧基- 4b，5,6,7,8,8a·六氫菲-2-曱酸曱酯混有（4b1S^8a1S^)-4b-乙基-7- 側氧基-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2·甲酸曱酯（98A，R2=乙 基）(0.600 g’ 2.11 mmol)及 THF(15 mL)之溶液，同時維持 内部溫度低於-40°C。使冷卻浴經約1 5分鐘升溫至-30^至-40eC，且接著在此範圍内維持約60分鐘。逐滴添加 MeOH(4 mL)，同時維持内部溫度低於_i〇°c。移除冷卻浴 槽且添加飽和NH4C1水溶液（150 mL)、水（50 mL)及 EtOAc(200 mL)。分離各層且用飽和NaCl水溶液（50 mL)洗 滌有機物，經MgS04乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經矽 膠（80 g)使用含3%至30% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘 物。合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈油狀 1(物1(，7厌，8(11()-4}}-乙基-7-丙基-7-羥基-41),5,6,7,8,8(1-六氫 菲-2-甲酸甲酯；混有（4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羥基-4b,5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸 f 酯乙良，丙 基）（0.462 g ’ 53%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.67分鐘，MS m/z 329 (M+H)+。'H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.86 (dd，《7=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, 7=1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, /=8.0 Hz, 1H), 6.42 (d, 7=9.5 Hz, 1H), 6.00 (dd, 7=9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 3H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 6H), 1.00-0.80 (m，4H)，0_64 (t, /=7.6 Hz，3H) » 163013.doc •389· 201247610 步驟 10 : (4b/?，7i?，8a/?)-4b-乙基-7-丙基-7-羥基-//-(2-甲 基吡啶-3-基）-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲醯胺；混有 (41^，751，8&5>415-乙基-7-丙基-7-羥基-#-(2-甲基《比啶-3-基）-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲醯胺（1〇7，R2=乙基，R3=丙基， R6=2-甲基0比咬-3·基）
在氮氣氛圍下將2-曱基〇比咬-3-胺（0.183 g，1.67 mmol) 一次性添加至（4bi?，7i?，8ai?)-4b-乙基-7-丙基-7-羥基-4b，5,6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸曱酯混有（41)5,75,8a5>4b-乙 基-7-丙基-7-經基- 4b，5，6,7,8,8a-六氫菲-2-甲酸曱S旨（106， R2=乙基 ’ R3 =丙基）（0.462 g，1.41 mmol)及甲苯（10 mL)之 溶液中。將混合物冷卻至約〇°C。經約30分鐘逐滴添加 LiHMDS(l M THF溶液，7.0 mL，7.0 mmol)。約 30分鐘 後，移除冰浴槽且使混合物升溫至室溫。約1小時後，將 混合物傾注至飽和NaHC〇3水溶液（20 mL)及水（20 mL)中。 用EtOAc(200 mL)萃取混合物。用水（40 mL)洗滌有機層， 經MgS〇4乾燥’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12〇 g)使用 含0%至85°/。EtOAc之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產 物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈泡沫狀之 (4bR,7R,8aR)-4b-乙基-7-丙基-7·羥基-N-(2-甲基吡啶-3-S)-4b,5,6,7,8,8a-^ H 0.2- f m m / hl^(4bS,7S,8aS)-4b-乙基-7-丙基-7-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-41),5,6,7,8,8a-六 163013.doc •390· 201247610 扇#-2-严艏蜃（107，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-曱基吡啶-3-基）（0.440 g，74%)。LC/MS，方法2，Rt=2.15分鐘，MS m/z 405 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.43 (d， 7=8.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.55 (d, /=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 6.46 (d, /=9.5 Hz, 1H), 6.03 (dd, 7=9.5, 6.3 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.48-1.25 (m,
6H), 1.06-1.02 (m, 1H), 1.00-0.89 (m, 1H), 0.89-0.80 (m, 3H)，0.67 (t，/=7.5 Hz, 3H)。 步驟 11 . (7aiS"，9i?，ll ai?) -11 a -乙基-9 -丙基-7，9 -二經基-iV· (2-曱基吼啶-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[^，^]氧 呼-3-甲醯胺；瀑有（73/?，95>，11&<5)-11导-乙基-9-丙基-7,9-二 羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-5,7,7&,8,9，10，11，11&-八氫二苯 并[c,e]氧呼-3-甲醯胺（108，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-曱 基0比咬-3-基）
在約-78°C下用〇2吹掃（4b/?,7/?，8ai?)-4b-乙基-7-丙基-7-羥 基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-413,5,6,7,8,8&-六氫菲-2-曱醯胺混 有乙基-7-丙基-7-羥基甲基吡啶-3-基）-41)，5,6,7,8,8&-六氫菲-2-曱醯胺（107，112=乙基，113=丙 基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（0.380 g，0.939 mmol)、DCM(36 163013.doc •391 · 201247610 mL)及MeOH(4 mL)之溶液。使臭氧鼓泡通過溶液（約2.0 SLPM) 〇約8分鐘後，溶液開始變成輕微藍色。關掉臭氧 產生器且用〇2吹掃溶液約30分鐘》添加PS-PPh3(約3 mmol/g，0_94 g)。使冷卻浴經約15分鐘升溫至室溫。約30 分鐘後，過濾混合物，用MeOH(40 mL)及DCM(20 mL)i 溶液沖洗。添加NaBH4(〇. 142 g，3.76 mmol)。約30分鐘 後，添加NaBH4(0.142 g，3.76 mmol)。約30分鐘後，在減 壓下移除揮發物。添加DCM(50 mL)、飽和NaHC03水溶液 (20 mL)及水（30 mL)。劇烈攪拌混合物約18小時》分離各 層，且用含5% MeOH之DCM(2x20 mL)萃取水層。用飽和 NH4C1水溶液（25 mL)洗滌合併之有機物。經Na2S04乾燥有 機層，過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（40 g)使用含2%至9% MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮，得到呈奶白色固體狀之(7£^，夕/^7^幻-11 α·乙基-9-丙基-7,9-二幾基-N-(2-甲基σ比咬基）_ 5,7，7(1，8,9，10，11，11(1-八氫二苯并[<:，€]氧呼-3-曱醯胺；混有 (7(11(，93,11€18)-11€1-乙基-9-丙基-7,9-二經基_]^-(2-子基°比 咬-3-基)-5,7，7α, 8,9,10,11,11 a-八氫二苯并[c>e]氧呼 甲醢 嚴（108，R2=乙基，R3=丙基’ R6=2-甲基η比咬_3_基）(〇.296 g ’ 71 %)。LC/MS ’ 方法 2，Rt= 1.62 分鐘，ms m/z 439 (M+H)+，NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 9.98 (s，1H)， 8.33 (dd, /=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, y=8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.79-7.60 (m, 2H), 7.44 (d, 7=8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, /=7.9, 4.7 Hz, 1H), 6.44 (d, 7=4.3 Hz, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 163013.doc -392- 201247610 4.80-4.63 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.35-2. (m，2H)，1.91 -1.71 (m，3H)，1.68-1.58 (m，1H), 1.5〇-l 4〇 (m，1H)，1.35-1.05 (m，5H)，0.82-0.62 (m，7H)。 步驟 12 ·· (7a!S，9i?，lla及)-11a-乙基·9 -丙基-9-經基甲 基〇比咬-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[£^]氧呼_3 甲酿胺；混有（7£1及，95"，11&51)-11&-乙基-9-丙基-9-經基_八_(2 甲基0比咬-3-基）-5,7,73,8,9，10，11，11乱-八氫二苯并[(^,6]氧〇平 3 -曱酿胺（11〇’ R2=乙基’ R3=丙基’ R6=2 -曱基〇比咬_3_基）
在氮氣氛圍下於室溫下將Tfa(0.42 mL，5.5 mmol)添加 至（7&5\9/?，1 lai?)-l la-乙基-9-丙基-7,9-二經基-τν_(2-甲基。比 啶-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[16]氧呼_3_甲酿 胺混有（7还/^，951，11&5|)-11丑-乙基-9-丙基-7,9-二經基-；^-(2-甲 基0比 °定-3-基）-5,7,7a，8,9,10，11，1 la-八氫二苯并[c e]氧呼·3_ 甲醯胺（108，R2=乙基，R3=丙基，r6=2_曱基11比咬_3_基）
(0.294 g ’ 0.670 mmol)及DCM(6 mL)之溶液中。逐滴添加 三乙基石夕烧（0.66 mL，4.1 mmol)。攪拌溶液約16小時。將 溶液傾注至飽和NaHCCh水溶液（30 mL)中且接著用 DCM(50 mL，接著2x20 mL)萃取。用飽和^^化丨水溶液（25 mL)洗滌合併之有機物，經Na2S〇4乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。經矽膠（40 g)使用含1%至5% Me〇H之DCM的梯度純 化殘餘物《合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到 163013.doc •393 - 201247610 呈白色固體狀之乙汚省-p_座j-w· (2- f 基吡啶-3-基）-5,7,7(1，8,9，10，11，11£1-八氬二苯并[(：，6]氧 呼-3·甲醯胺；混有（7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-丙基-9-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-5,7,7<1，8,9，10，11，11(1-八氫二苯并[(^] 歲《f-3- f鏞蜃（110，R2=乙基’ R3=丙基，R6=2-曱基吡淀·
3-基）（0.161 g，56%)。LC/MS，方法2，Rt=1.85分鐘，MS m/z 423 (M+H)+ ° ]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 9.99 (s, 1H), 8.33 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1H)} 7.76 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, 7=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, ^=8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 4.80 (d, 7=14.3 Hz, 1H), 4.70 (d, /=14.4 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.33- 2.23 (m, 1H), 2.12-1.90 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.62-1.45 (m, 2H), 1.42-1.08 (m, 7H), 0.77 (t, /=7.0 Hz, 3H), 0.67 (t，*7=7.4 Hz, 3H)»對掌性分析：分析型對掌性層析 方法 C，UV跡線（230 nm至 420 nm):峰1 : Rt=6.14分鐘， 13%積分面積。峰2:1^=6.91分鐘，87°/。積分面積。 實例 137 : (737?，95·，11Μ)-113-乙基-9-丙基-9-羥基-ΛΓ-(2-甲 基咬-3-基）-5,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并【c,€】氧呼3· 甲酿胺（110，R2=乙基，R3=丙基，R6=2-曱基》比咬-2-基）與 實例 138 : (7aiS，9i?，lla/?)-lla -乙基-9-丙基-9-鞋基-iV-(2-甲 基啦咬-3-基）-5,7,73,8,9，10，11，113-八氫二苯并[〇,6】氧呼_3-甲酿胺（110 ’ R2=乙基，R3=丙基，R6=2·曱基〇比咬-2_基） 對掌性分離（110 ’ R2=乙基，R3=丙基，r6=2-曱基吡咬- 163013.doc -394- 201247610 3 -基） 純化方法：（LC)等度，含25% EtOH之庚烷（含〇.12°/〇二 乙胺改質劑），歷時17分鐘（20毫升/分鐘流速）。用於層析 之管柱為20x250 mm Daicel ΙΑ(5 μιη粒子）。溶離之第一峰 為（7aR,9S,llaS)-lla-乙基-9-丙基-9-羥基·Ν-(2-甲基吡啶一 3-基）-517,7(1,8,9,10,11,11〇-八氫二苯并[(^]氧呼-3-甲醯胺 (實例137)且第二峰為凡乙差癯差-Ρ-汚 基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(1-八氫-5}{-二苯并[(1，〇]環庚烯-3-甲 鑀卩-严差-呦啶-3-差入瀦展（實例138) 〇單個異構體之NMR 及LCMS資料基本上與外消旋混合物相同。 以類似於製備實例137及實例138之方式製備之其他實例 列於表8中。 表8 . 實例 編號 嗣 格林納 試劑 產物 LC/M S方法 LC/MS 對掌性 方法/溶 離次序 139 化合物 98A(R2=乙 基） 溴化異丁 基鎂[TCI] 化合物 770(7aS,95,lla^) (R2=乙基，R3= 異丁基，R6=2-甲基《比啶-3-基） 2 1.98分鐘 437 17/第二 140 化合物 98A(R2=乙 基） 溴化乙基 鎂 化合物 U0(7aS，9R，UaR) (R2=乙基 ’ R?: 乙基，R6=2-甲 基吡啶-3-基） 2 1.69分鐘 409 18/第二 141 化合物 98A(R2=乙 基） 溴化乙基 鎂 化合物 110(7ai?,9S,llaS) (R2=乙基，R^= 乙基，R6=2-甲 基B比咬-3-基） 2 1.69分鐘 409 18/第一 163013.doc -395 - 201247610 實例142 : (73*5,9及，113*5>-113-苯甲基-9·乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并【<|，^】環庚烯-3-甲酸 (3-胺基-苯基）-醯胺（85，R4=苯基，R5=甲基，R6 = 3-胺基笨 基）
將 aaM/UlaQ-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla_ 八氫-5//·二笨并[a，c]環庚烯-3-甲酸（如實例83中所述製 備）（0.044 g ’ 0.116 mmol)及 DIEA(0.030 mL，0.174 mmol) 於DMF(2 mL)中之溶液冷卻至約〇°c。添加HBTU(0.053 g，0.139 mmol)且攪拌混合物約ι〇分鐘。接著添加苯_13_ 二胺（0.038 g ’ 0.349 mmol)且在約〇。〇下攪拌混合物約3〇分 鐘，接著升溫至室溫並維持約3小時》添加水（1〇 mL)且過 濾所得固體且用過量水沖洗。經矽膠（4 g)用含〇〇/。至5〇/〇 MeOH之DCM的梯度純化殘餘物。合併含有產物之溶離份 且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)用含〇%至5% MeOH之DCM 的梯度再純化殘餘物。合併含有產物之溶離份且在減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於DMF(2 mL)中且藉由逆相（C18) HPLC使用含 10% 至 1〇〇〇/0 MeCN之 NH4OAc水溶液（5〇 mM) 的梯度純化，得到茗严乙差_9_瘦 基-6, 7,7a, 8,9,10,11,11 a-八氮-5H-二苯并[a，c]環庚稀 甲 潑（3-嚴差-表基J-麵簽(85，R4=苯基，r5=甲基，r6=3•胺基 163013.doc •396· 201247610 苯基）（0.016 g，29°/。）； LC/MS，方法2，Rt=2.37分鐘，MS m/z 469 (M+H)+ ； ]Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.84 (s，1H)，7.77 (d，/=2.1 Hz，1H), 7.52 (dd, 7=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.17-7.02 (m, 4H), 6.97 (t, *7=7.9 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 1H), 6.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.32 (dd, 7=7.9, 2.1 Hz, 1H), 5.07 (bs, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H),
1.91-1.25 (m, 8H), 1.24-1.05 (m, 4H), 0.72 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
實例143 : GaSJlMlaa-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并[<1^】環庚烯-3-甲酸 (4-胺基-苯-基）-醢胺（85，R4=苯基，尺5=甲_基，R6=4-胺基苯 基）
將（TaUiUlaSHla-笨甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a,8,9，10，ll,lla-八氫-5i¾r-二苯并[α，c]環庚烯_3_曱酸（如實例83中所述製 備）(0.044 g，0.116 mmol)及 DIEA(0.030 mL，0.174 mmol) 於DMF(2 mL)中之溶液冷卻至約〇。〇。添加hBTU(0.053 g，0.139 mmol)且攪拌混合物約1〇分鐘。將混合物冷卻至 約〇°C ’接著添加苯-1,4-二胺（0.038 g，0.349 mmol)且在約 163013.doc •397· 201247610 〇 C下攪拌混合物約3 〇分鐘，接著升溫至室溫並維持約2小 時。添加水（10 mL)且過濾所得固體且用過量水沖洗。經 矽膠（4 g)用含0%至5% Me0H之DCM的梯度純化殘餘物。 合併含有產物之溶離份且在減壓下濃縮。經矽膠（4 g)使用 含〇°/。至5% MeOH之DCM的梯度再次純化殘餘物。合併含 有產物之溶離份且在減壓下濃縮。接著將殘餘物溶解於 DMF(2 mL)中且藉由逆相HPLC使用含1〇〇/0至1〇〇% MeCN之 NHWAc水溶液（50 nM)的梯度純化，得到（7咕9足 11α-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7€1，8,9，10，11，11€1-八氫-511-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（4-胺基-苯基）-醯胺{务5，车 基，R5=甲基，R6=4-胺基苯基）(0.040 g，73%) ; LC/MS， 方法2，Rt=2.31分鐘，MS m/z 469 (M+H)+ ;NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 7.74 (d, J=2.\ Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.76 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 6.64-6.46 (m, 4H), 4.89 (bs, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.57 (d, 7=12.9 Hz, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.70-1.18 (m, 5H), 1.20-1.00 (m, 4H)，0.70 (t, 口7.4 Hz, 3H)。 流程32
175 176 177 163013.doc 398- 201247610
H〇y 178
184 18S
186
R4
OH
實例 144 : (7a*S，9i?，lla5)-lla·苯甲基-9-乙基-9-羥基-TV-(2-甲基吡啶-3_基）-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好_苯并[〇】吡咯 并[1，2-α】氮呼-2·甲醯胺；混有PaJieAllaTO-lla·苯甲基-9-乙基 _9·羥基-7V-(2-甲基吼啶-3-基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5丑·苯并[c]。比咯并[1，2-α]氮呼-2-甲醯胺（187，R2=苯 甲基，R4=曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基） 步驟1 : 17/-吡咯-3-甲酸乙酯（176)
163013.doc •399· 201247610 用 H2SO4(0.48 mL，9.0 mmol)處理 1开-吡咯-3-甲酸 (175)(10 g，90 mmol)於 EtOH(450 mL)中之溶液且在回流 下攪拌所得溶液約3天。接著在減壓下濃縮反應混合物且 接著將殘餘物分配於飽和NaHC03水溶液（250 mL)與 EtOAc(250 mL)之間。分離各層後，用飽和NaCl水溶液 (200 mL)洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾、，且在減壓下 濃縮。經矽膠（220 g)使用含〇%至50% EtOAc之庚烷的梯度 純化樣品，得到7开-呦咯-3- f鑀乙磨（176)(9.2 g，74%)。 LC/MS，方法3，Rt=1.71 分鐘，MS m/z 140 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.66-8.43 (bs，1H)，7.45-7.41 (m， 1H), 6.78-6.74 (m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 4.29 (q, ^=7.1 Hz，2H)，1.34 (t，*7=7,1 Hz，3H)。 步驟2 : l-(4_第三丁氧基-4-側氧基丁基）-1丑-吡咯-3-甲 酸乙酯（177)
在冰浴槽中冷卻1//-吡咯-3-曱酸乙酯（176)(7.6 g，55 mmol)於DMF(273 mL)中之溶液且接著用NaH(60%於礦物 油中之分散液；3.3 g，82 mmol)處理。在氣體逸出平息 後，在約50°C下加熱懸浮液約1小時。添加4-溴丁酸第三 丁酯（14 mL，82 mmol)且在50°C下繼續攪拌16小時。在減 壓下濃縮反應物且將殘餘物分配於EtOAc(250 mL)與水 163013.doc •400· 201247610 (250 mL)之間。分離各層後，用飽和Naci水溶液（200 mL) 洗條有機相’經NazSO4乾燥’過濾，且在減壓下濃縮。經 矽膠（330 g)使用含〇%至5〇% EtOAc之庚烷的梯度純化粗物 質’得M 1-(4-第三丁氧基-4·側氧基丁基）-1Η-吡咯-3-甲酸 乙潑（177)(11.8 g ’ 77%)。LC/MS ’ 方法3，Rt=2.42分鐘， MSm/z 282 (M+H)+°1HNMR(400 MHz,CDCl3)5 7.27- 7.26 (m, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.93 (t, 7=6.8 Hz, 2H), 2.21-2.15 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.45 (s，9H)，1.36-1.30 (t, *7=7.1 Hz，3H)。 步驟3 : 4-(3-(乙氧幾基）各小基）丁酸（i78)
用Tfa(8.6 mL，110 mmol)處理1-(4-第三丁氧基_4_側氧 基丁基吡咯-3-甲酸乙酯（ι77)(3·16 g，u 2 mm〇1)於 DCM(22.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌溶液約2小時。接 著在減壓下濃縮反應物’且將殘餘物再溶解於甲苯（25 mL)中。再在減壓下濃縮溶液，將其再溶解於曱苯（25 mL) 中且接著最終在減壓下濃縮至乾燥，在未經進一步純化的 情況下付到乙真赛基洛-厂基j y潑（178)(2.53 g ’ 100%)。LC/MS，方法3，Rt=l.71 分鐘，MS m/z 226 (M+H)°HNMR(400 MHz,CDCl3)5 9.40(bs，lH)，7.32· 7.28 (m，1H)，6.60-6.58 (m，2H)，4_27 (q，j=7.i Hz，2H)， 163013.doc •401 · 201247610 3.97 (t，J=6.9 Hz，2H)，2.35 (t，J=7.1 Hz，2H)，2.15-2.06 (m，2H)，1.34 (t，J=7.1 Hz，3H)。 步驟4 :化合物179
用ΤΕΑ(5·5 mL ’ 39 mmol)處理4_(3_(乙氧幾基）。比洛_ 1-基）丁酸（178)(2.53 §，11.2 111111〇1)及11八丁1；(4.276，11.2 mmol)於THF(3 7 mL)中之懸浮液且在室溫下攪拌所得溶液 約16小時。分別在約60°C下加熱第三丁醇鉀（3 78 g，33 7 mmol)及氣化三曱基氧化錡（4.33 g，33.7 mm〇1)於thF(37 mL)中之懸洋液約2小時，且接著在冰水浴槽中冷卻約丨$分 鐘。接著在約0°C下經約45分鐘時段逐滴添加活化醋之溶 液。再搜拌反應混合物約1小時，之後在減壓下濃縮反應 物》將殘餘物分配於DCM(100 mL)與水（1〇〇 mL)之間。分 離各層後，用飽和NaCl水溶液（1〇〇 mL)洗滌有機相，經 NadO4乾燥，過濾’且在減壓下濃縮。經矽膠（8〇 g)使用 含0%至5% MeOH之DCM的梯度純化粗物質，得到允合勒 179(2.22 g ’ 66%)。LC/MS ’ 方法 3 ’ Rt=1.44分鐘，MS m/z 300 (M+H)+。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.29-7.26 (m，1H)，6.62-6.54 (m，2H)，4.35 (s，1H)，4.26 (q，《/=7」Hz， 2H), 3.92 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 6H), 2.20-2.11 (m, 2H)，2.12-1.99 (m，2H), 1.33 (t, *7=7.1 Hz，3H)。 163013.doc •402· 201247610 步驟5 : 8-側氧基-6,7,8,9-四氫-5//-°比略并[ΐ，2-α]氮呼_2 甲酸乙酯（180)
用氮氣流使化合物179(2.22 g，7.42 mmol)及氣（1，5-環 辛二稀）銀（I)二聚體（0.498 g，0.742 mmol)於 DCE(297 mL) 中之溶液脫氣約3 0分鐘。在約8 0 °C下加熱混合物約1 〇分 鐘’且接著冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應物，經石夕膠 (80 g)使用含1〇% EtOAc之庚烧作為溶離劑純化殘餘物， 辱铋8-侧氧基-6,7,8,9-四氫·5Η-吡咯并[i，2-a]氮呼_2_甲酸 乙鎊（180)(0.87 §，53%)。1^/]^，方法3，111=1.72分鐘， MSm/z 222 (M+H)+°iHNMR(400 MHz，CDCl3) 6 7.27- 7.25 (m, 1H), 6.44-6.42 (m, 1H), 4.26 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.59 (t, /=6.8 Hz, 2H), 2.17-2.06 (m，2H)，1.32 (t，/=7.1 Hz，3H) 〇 步驟6 . 9-苯甲基-8-側氧基-6,7,8，9-四氫- 5//-〇比ο各并[i，2_ α]氮呼-2-甲酸乙酯（181，R2 =苯曱基）
用比咯啶（0.72 mL，8_6 mmol)處理8_側氧基_6 7 8 9_四 氫-5//-吡咯并[1，2-<3]氮呼-2-曱酸乙酯（18〇)(〇 87 g，3 9 mmol)於甲苯（39 mL)中之溶液且在回流下加熱反應混合物 163013.doc •403 · 201247610 約3小時’同時藉助於迪恩-斯達克分離器移除水。冷卻反 應物且在減壓下濃縮，接著將其再溶解於二噁烷（26 mL)中，用苯曱基漠（0.84 mL，7.1 mmol)處理，且接著在 約100°C下加熱約21小時。將反應混合物冷卻至室溫，且 接著分配於水（150 mL)與EtOAc(150 mL)之間。分離各層 後’用EtOAc(50 mL)萃取水相》用飽和NaCl水溶液（1〇〇 mL)洗滌合併之有機相，經Na2S04乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。經碎膠（330 g)使用含〇%至50°/。EtOAc之庚烧的梯度 純化粗物質’得到茗严差-5-衂輿差四屬巧/^呦 咯扃曱-2-严鑀乙鍇（181，R2=苯甲基）（〇.69 g， 560/❶）。LC/MS ’ 方法3，Rt=2.29分鐘，MS m/z 229 (M+H)+ » JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.27-7.15 (m, 6H), 6.50-6.46 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.l Hz, 2H), 4.21-4.10 (m, 2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.46 (dd} 7=13.8, 8.6 Hz, 1H), 3.14 (dd, ^=13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.58-2.50 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 2.02-1.86 (m, 1H)，1.32 (t，/=7.1 Hz, 3H)。 步驟7 : 11a-苯甲基-9-側氧基-6,7,9，10，ll，lla-六氫-5//- 苯并[cr]«^比咯并[l，2-α]氮呼-2-甲酸乙酯（182，R2=苯甲基）
將鈉（0.076 g ’ 3.3 mmol)添加至容納EtOH(6 mL)之燒瓶 中’且在室溫下攪拌直至反應完成為止。添加9_苯曱基_8_ 163013.doc -404- 201247610 側氧基-6,7,8,9-四氫·5//~吡咯并[ι，2-α]氮呼-2-甲酸乙酯 (181 ’ R =苯曱基）（0-69 g，2.2 mmol)於 EtOH(6 mL)中之懸 浮液且在約6(TC下加熱混合物約5分鐘。經約30分鐘逐滴 添加甲基乙烯基酮（〇·20 ml，2.4 mmol)。在約60°C下攪拌 反應物約60分鐘’接著冷卻至室溫。在減壓下濃縮反應混 合物且將殘餘物分配於EtOAc(50 mL)與10% NH4C1水溶液 (50 mL)之間。分離各層後’用飽和NaCi水溶液（Μ mL)洗
滌有機相，經NazSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。經矽 # 膠（40 g)使用含〇%至5〇% Et〇Ac之庚烷的梯度純化樣品， 得fUla-笨甲基_9_側氧基·6,7 9，1〇，1111(1六氫_511苯并 [c]吡咯并[l，2-a]氮呼·2_ ψ酸乙酯, Ri=采气基3U g ’ 39%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.27分鐘，MS m/z 364 (M+H)。4 NMR (400 MHz，CD|C13) δ 7.23 (d，/=1.9 Hz， 1H), 7.20-7.12 (m5 3H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.42 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.26 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.50 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.98 (d, 7=13.3 Hz, 1H), ® 2·66-2·35 (m> 4H), 2.26-2.11 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.87-1.72 (m，1H)，1.33 (t，《/=7.1 Hz, 3H)。 步驟8 · (Ta&llaQ-lla·苯曱基_9_側氧基_6,7,7a，8 9，1〇，ll lla_ 八氫-5/i-苯并[c] 〇比咯并[12_司氮呼2-甲酸乙酯；混有 (7&圪11&/?)-11&-苯甲基_9_側氧基_6,7,73,8,9，1〇，1111&_八 氫-5//-苯并[c]"比咯并[丨，]^]氮呼_2_甲酸乙醋（183，尺2=苯 甲基） 163013.doc -405- 201247610
在帕爾振盪器中於室溫下在約55 psi氫氣下振盪11 a-笨 甲基-9-側氧基-6,7,9，10，ll，lla-六氫-57/-苯并[c]吡咯并 [1，2-α]氮呼-2-曱酸乙酯（182，R2=苯甲基）（〇.100 g，0.275 mmol)及 1〇〇/0 Pd/碳（0.029 g)於 EtOAc(20 mL)中之懸浮液約 2小時。經Celite®墊（約1.0 g)過濾反應物以移除催化劑。 用EtOAc(3x5 mL)洗滌Celite®墊》合併濾液且在減壓下濃 縮，且接著經矽膠（12 g)使用含10%至35% EtOAc之庚烷的 梯度純化殘餘物，得到茗f差 6,7,7(2,8,9,10,11,11(1-八氮-5Ή-本并[c] a比洛并[1，2-a]氣呼·2 _ 甲酸乙酯、I笮（7aR，llaR)-lla-苯甲基·9·側氧基-6,7,7江，8,9,10，11，11<2-八氫-51{-苯并[(：]°比嘻并[1，2-€1]氮呼-2-f 鑀乙鍇（183，R2=苯曱基）（0.089 g，89%)。LC/MS，方 法3，Rt=2.48分鐘，MS w/z: 366 (M+H)+。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.64-6.52 (m, 2H), 6.18 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 4H)，3.48 (d，J=13.3 Hz, 1H)，2.75-2.61 (m，1H)，2.53 (d， 7=13.3 Hz, 1H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.08-1.90 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.74-1.62 (m，1H)，1.31 (t，J=7.1 Hz，3H)。 步驟9 : (7a>S，llaiS)-lla·苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-苯并[c] 0比咯并[1，2-α]氮呼-2-曱酸；混有 163013.doc •406- 201247610 (7&及，11&/〇-11&-苯甲基-9_側氧基_6,7,73,8,9,1〇，11，11心八 氫-5/f-苯并[c]。比咯并[ι，2_α]氮呼_2·甲酸（184，R2=苯甲基）
向10 mL微波反應小瓶中饋入於丨，‘二噁烷（2.5 mL)及水
八氫-5/ί-苯并[c]"比咯并[ι，2-α]氮呼_2-曱酸乙酯混有 (7aR，llaR)-lla-苯甲基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla"\ 氫-5/f-苯并[c]吡咯并[1，2·α]氮呼-2-曱酸乙酯（183，R2=苯 曱基）（0.250 g ’ 0.684 mmol)及 LiOH(0.164 g，6.84 mmol)，且用壓力釋放隔片蓋密封。在Biotage微波中於約 120°C下加熱反應混合物約30分鐘（250 psi最高壓力，5分 鐘勻變，最大300瓦）。藉由逐滴添加1 n HC1水溶液將反 應混合物之pH值調節至約pH值=2。將所得懸浮液分配於 EtOAc(50 mL)與水（50 mL)之間。分離各層後，用飽和 NaCl水溶液（50 mL)洗滌有機相，經Na2S04乾燥，過濾， 且濃縮，得到兄衷严基-9-你冓基-6,7,7<1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-苯并[(：]11比嘻并[1，2-€1]氮呼-2-甲酸·，晃有（7aRJlaR)-lla-苯甲基·9·側氧基_ 6,7,7(1,8,9，10，11，11(1-八氫-511-苯并[(：]〇比略并[1，2-£1]氮呼-2-f 鑀（184，R2=苯曱基）(0.187 g，81%)。LC/MS，方法 3， Rt=2.03分鐘，MS m/z 338 (M+H)+。NMR (400 MHz， 163013.doc 407· 201247610 DMSO-^5) δ 11.57 (s, 1H), 7.42 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H), 6.61-6.55 (m, 2H), 5.92 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.51 (d, J=13.1 Hz, 1H), 2.59-2.51 (m, 2H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.30-2.05 (m, 3H), 2.05-1.59 (m, 6H)。 步驟 10 : (7a4S，lla<S)-lla-苯甲基-ΛΚ2-甲基吡啶 _3_ 基）-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-笨并[£?]吡咯并[1，2_(2] 氮呼-2-曱醯胺；混有（73/?，11&7?)-11&-苯甲基-#-(2-曱基吡 。定-3-基）-9-側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-苯并[£：]吡 咯并[1，2-α]氮呼-2-曱醯胺（185，R2=苯曱基，R6=2-曱基吡 咬-3-基）
用DIE A(0.10 mL ’ 0.5 5 mmol)處理3 -胺基-2-甲基0比咬 (0」20呂’1.11111111〇1)、（7&15，11&5>113-苯曱基-9-侧氧基- 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-苯并|>]°比咯并[1，2-〇]氮呼-2-甲酸混有（7ai?，lla/〇-lla-苯曱基-9-側氧基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5/^苯并[c]吡咯并[l，2-α]氮呼-2- 甲酸（184 ’ R2=苯曱基）（0.187 g，0.554 mmol)及 TFFH(0.146 g’ 0.554 mmol)於 THF(2.8 mL)中之混合物且 在室溫下攪拌所得懸浮液約3天。用DCM(25 mL)稀釋反應 混合物’且用飽和NaHC03水溶液（25 mL)洗滌溶液》用飽 163013.doc -408- 201247610 和NaCl水溶液（20 mL)洗滌有機相，經Na2S〇4乾燥，過濾 且在減壓下濃縮》經矽膠（12 g)使用含〇%至5% Me〇H之 DCM的梯度純化殘餘物，得到pa, 茗严差 (2-甲基吡啶-3-基）-9-侧氧基-6, 7, 7a, 8,9,10,11 Jla-八氫-5Η-笨并[c]。比咯并[i，2-a]氮呼-2_甲醢胺；混有（7aR，uaR)_lla_ 苯甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-9-側氧基·6>7>7(1>8,9,10,11，11〇1-八氫-51{-苯并[c]吡咯并[12_a]氮呼_2_甲醯胺^奶、#=兔 曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（〇.〇34 g，14%)。LC/MS ’ 方 法2，Rt=l.96分鐘，MS m/z 428 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMSO-心）δ 9.12 (s，1H), 8.25 (dd，片.7，1.6 Hz， 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, 7=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.68-6.58 (m, 2H), 6.28 (d5 J=2.0 Hz, 1H), 4.41-4.26 (m, 2H), 3.53 (d, */-13.2 Hz, 1H), 2.71-2.42 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.31-2.14 Ο, 3H)，2.06-1.63 (m，6H)。 步驟 11 : (2’e，7aS,lla5>lla-苯曱基-#-(2-曱基吡啶_3- 基）_5,6,7,7a，8，l〇，ii，iia_ 八氫螺[苯并[c]吼咯并[12_α]氮 呼-9,2’-環氧乙烷]_2_曱醯胺；混有苯甲 基-#-(2_曱基。比啶_3-基）_5,6,7,7&，8，1〇，1111&_八氫螺[苯并 [c]°比洛并[1，2-“]氮呼-9,2，-環氧乙烷]-2-曱醯胺（186，R2= 苯甲基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
163013.doc 201247610 在約60°C下加熱NaH(60%於礦物油中之分散液；5 4 mg ’ 0.14 mmol)於DMSO(0.34 mL)中之懸浮液約3〇分鐘。 將混合物冷卻至室溫，且一次性添加峨化三曱基氧化銷^ (0.030 g，0.14 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液約μ分鐘。 一次性添加aa&llaR-lla-苯甲基-#-(2-甲基吡啶_3_基）9_ 側氧基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5孖-苯并[£；]吡咯并[1，2^] 氮呼-2-甲醯胺混有（7ai?，lla/〇-lla-苯甲基-#-(2-甲基比咬_ 3-基）-9-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//'-苯并[(?]11比〇各 并[1，2-α]氮呼-2-甲醯胺（185，R2=苯甲基，R6=2_曱基〇比 啶-3-基）（0.029 g ’ 0.068 mmol)於 THF(0.34 mL)中之溶液且 繼續攪拌約1.5小時。將反應混合物分配於EtOAc(； 1 〇 m；L> 與水（10 mL)之間。分離各層後，用飽和NaCl水溶液（1 〇 mL)洗務有機相，經Na2S〇4乾燥，過渡，且在減壓下濃 縮。經矽膠（4 g)使用含0°/。至5% MeOH之DCM的梯度純化 物 f ’ 得到（2'R，7aS，llaS)-lIa·苯 f 基-N-(2- f 基吡啶-3- 基）-5,6,7，7a,8,10,11,1 la-八氫螺[苯并[c]吡洛并[12_a]氮 呼-9,2’-環氧乙烷]-2-甲醯胺；混有（2，s,7aR,llaR)-lla-苯 甲基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-5,6,7,7 a,8,10,11,11 a-八氫螺[苯 并[c]吡咯并[1}2-α]氮呼-9,2'-環氧乙烷]·2·甲醯胺认， R2=苯曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）（0.0166 g，55%)。 LC/MS ’ 方法3，Rt=2.07分鐘，MS m/z 442 (M+H)+。 NMR (400 MHz，DMSO〇 δ 9.11 (s，1H)，8.25 (dd，《7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, 7=8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 3H), 163013.doc •410- 201247610 6.67-6.61 (m, 2H), 6.20 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 4.40-4.21 (m, 2H), 3.44 (d, 7=13.1 Hz, 1H), 2.62 (d, /=13.2 Hz, 1H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 3H), 1.73-1.54 (m, 3H), 1.09-0.98 (d, 7=14.6 Hz, 1H), 0.81 (d, /=13.7 Hz，1H)。 步驟 12 : (7a<S，9i?，lla5>lla-笨甲基-9-乙基-9-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-6,7,7径，8,9，10,11，11&-八氫-5开-苯并[<;]吡咯 并[1，2-〇]氮呼-2-曱醯胺；混有（7&/?，95>,113幻-11&-笨曱基-9-乙基-9-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-6,7,7a,8,9,10,11，lla-八氫-5开-苯并[c]。比咯并[1，2-β]氮呼-2-曱醯胺（187，R2=苯 甲基，R4=曱基，R6=2-甲基吡啶-3-基）
在室溫下用溴化甲基鎂（3 M Et20溶液，0.072 mL，0.22 mmol)處理 Cul(l mg，0.005 mmol)及（ZAJa&llaQ-lla·苯 甲基-#-(2-曱基<*比啶-3-基）-5,6,7,7&，8，10，11，11&-八氫螺[苯 并[c]吡咯并[l，2-fl]氮呼-9,2，-環氧乙烷]-2-甲醯胺混有 苯甲基-ΛΚ2-曱基吡啶-3-基)-5,6,7,7a，8，10，ll，lia_ 八氫螺[苯并[c]吼咯并[1，2-α]氮呼-9,2·-環氧乙烷]-2-曱醯 胺（186，R2=苯曱基，R6=2-曱基吡啶-3-基）（0.016 g，0.036 mmol)於THF(0.36 mL)中之經攪拌懸浮液。在室溫下藉由 163013.doc •411 · 201247610 添加飽和NH4C1水溶液（1 mL)淬滅反應混合物，且將所得 混合物分配於水（2 mL)與EtOAc(2 mL)之間。分離各層 後，用EtOAc(2><5 mL)及DCM(3><5 mL)萃取水相。用飽和 NaCl水溶液（10 mL)洗滌合併之有機相，經Na2S04乾燥， 且經Florisil®墊過濾。合併濾液且在減壓下濃縮，得到 (7aS,9R,llaS)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-6,7,7€1，8,9，10，11，11(1-八氫-51{-苯并[(:]吡咯并[1，2-€1] 氮呼-2-甲醯胺；混有（7aR,9S,llaR)-lla-苯甲基-9-乙基-9-經基-N-(2-甲基吡啶-3-基）-6,7,7 a, 8,9,10,11,11 a-八氫-5H-苯并[c] 〇比咯并[1,2-a]氮呼-2-甲醯胺{以Ί，从气良， R4=甲基，R6=2-曱基吡啶-3-基）（0.015 g，90%)。LC/MS， 方法3，Rt=2.00分鐘，MS m/z 458 (M+H)+。NMR (400 MHz, OMS0-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 (dd, /=4.7, 1.6 Hz, 1H)S 7.67 (dd, 7=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, 7=1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.62-6.55 (m, 2H), 6.08 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.36-4.17 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 3.39 (d, 7=13.0 Hz, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.48-2.26 (m, 6H), 1.91-1.78 (m, 1H), 1.77-1.50 (m, 5H), 1.40-1.31 (m，1H)，1.29-1.09 (m, 3H)，0.76 (t，/=7.4 Hz，3H)。 實例 145 : (7a<S，9/?，llaJ?)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基· 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[«，^】環庚烯-3-甲酸 (2-胺基-苯基）-醢胺；混有（73Λ，9·5，1135>113-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5开-二苯并[11,勹環庚烯-3-甲酸（2-胺基-苯基）-醯胺（85，R4=甲基，R5=乙基，R6=2- 163013.doc •412· 201247610 胺基-苯基）
在約〇°C下攪拌（7aiS，9iUlai?)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基_ 6,7,73,8,9，10，11，11江-八氫-5//-二苯并|>，£^]環庚烯-3-曱酸混 有（7ai?，9*S，lla*S)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9，10，ll，iia_ 八氫-5//-二苯并〇，(：]環庚稀-3_曱酸（0.125 g，0.378 mmol)、HBTU(0.172 g，0.454 mmol)及 DIEA(0.10 mL， 0.567 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液約i〇分鐘。添加苯·12_ 二胺（0.123 g，1.135 mmol)且使混合物升溫至室溫且攪拌 約18小時。添加水（10 mL)且藉由過濾收集所得固體，用 水沖洗。在減壓下於60°C下乾燥殘餘物，得到 (7aS,9R,llaR)-lla- 0 S-9-Μ £-9- ^ £-6, 7, 7α,8,9,10,11,11α-八氫-5Η-二苯并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基-苯基）-醯胺； 混有（7aR，9S，llaS)-lla·乙基·9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9>10,ll,lla- 八氫-5H-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基-苯基）-醯胺 (85，R4=曱基，R5=乙基，r6=2_ 胺基苯基）（〇 148 g， 93%) ; LC/MS ’ 方法 2 ’ Rt=2.47 分鐘，MS m/z 421 (M+H)+ ;咕 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 9.54 (s，1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, 7=6.6
Hz，1H)，6.97-6.90 (m，1H)，6.75 (dd，*7=8.0，1·3 Hz，1H)， 6.60-6.54 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.01-2.91 (m, 163013.doc -413- 201247610 1H), 2.92 -2.82 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.08-1.99 (m5 1H), 1.75-1.60 (m, 2H), 1.57-1.35 (m, 5H), 1.27-0.98 (m, 6H), 0.75 (t，《7=7.1 Hz, 3H), 0.60 (t, «/=7.4 Hz，3H)。 實例 146 : (3/MaS，llbi〇-9-(l 丑-苯并咪唑 _2_ 基）_llb-乙基-3-丙基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫_1好_二苯并【0，（]環庚稀-3-醇；混有（31434111)5)-9-(1好-苯并咪唑-2_基）_llb-乙基-3-丙基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫_1孖_二苯并[<|，0】環庚烯-3-醇
將（7&*9,9/?，11&/〇-11&-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7&，8,9,10，11，113-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-胺基-苯基）·醯胺混 有（7aR，9S，llaS)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基·6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八 氫 -5/Γ- 二苯并 [a，c] 環庚烯 -3- 甲酸 （2- 胺基 -苯基 ）- 醯胺 (85，R4=曱基 ’ R5=乙基，R6=2 -胺基-苯基）(〇 133 g， 0.316 mmol)於乙酸（1 mL)中之溶液加熱至約6〇°C並維持約 3小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。經妙膠（12 g)使用含40°/。至100°/。EtOAc之庚炫的梯度純化殘餘物，得 M (3R，4aS,llbR)-9-(lH-苯并味嗤-2-基乙基-$·丙基· 2,3,4,4(1，5>6,7,111}-八氫-11{-二苯并[€1，〇]環庚烯-3-醇；混有 (3S,4aR，llbS)-9-(lH-苯并。米嗤-2-基）-llb-乙基·％ 丙基· 2,3,4,4(1，5,6,7，111)-八氫-111-二苯并[(1，(：]環庚烯-3-醇(^说2 g ’ 64%)。LC/MS，方法2，Rt=2.54 分鐘，MS m/z 403 163013.doc -414- 201247610 (M+H)+。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 12.75 (s，iH)， 7.92-7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.35 (d, 7=8.3 Hz, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.33-2.15 (m, 3H)，2.11-1.99 (m，1H)，1.72-1.60 (m，2H)，1.57-1.36 (m， 5H), 1.26-1.05 (m, 6H), 0.74 (t, J=7.1 Hz, 3H)S 〇.62 (t, /=7.4 Hz, 3H)。 實例 147 : (3/MaiS，llb/〇-9-(l丑-苯并咪唑-2-基）-llb_乙基· 3_丙基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氮-1丑~二苯并[^|，〇]環庚稀_3· 醇與實例 148 : (3S，4ai?，llb5>9-(l 丑苯并咪唑 _2_ 基）-llb_ 乙基-3-丙基_2,3,4,43,5,6,7，111>-八氫-1丑-二苯并[<1，<;】環庚 烯-3-醇 對掌性分離實例146 使用製備型對掌性純化方法19分離實例146之對映異構 複。溶— 峰為（3R，4aS，llbR)-9-(lH-苯并咪唑 基）_ 111>-乙基-3-丙基-2,3,4,4(1，5,6,7，111)-八氫-11{-二苯并[(1，(：] • 環庚席-3-醇（實例147)i第二峰為（3S 4aR nbs)冬（J/f笨 并咪唑-2-基乙基_3_ 丙基 _2,3 4 4(1，5,6,7，111)_八氫_1}1_ 二哀環身席-3-摩（實例148)。單個異構體之NMR& LC/MS資料基本上與外消旋混合物相同。 實例149 : (7ais，9ie，lla及)_lla乙基_9羥基9丙基 6,7,73,8,9，10，11，11£|_八氫_5孖_二苯并[(1，(；]環庚烯-3_甲酸 (2-胺基-吡啶-3-基）·醯胺；混有（7a及，9iS，llaS)_lla_乙基_9_ 羥基-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113_八氫_5丑_二苯并[<1，<;】環 I63013.doc •415- 201247610 庚烯-3-甲酸（2-胺基-吡啶-3-基）-醯胺（85，R4=甲基，r5 = 乙基’ R6=2 -胺基-〇比咬-3-基）
在約0°C下攪拌乙基-9-羥基_9•丙基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5丑-二苯并[^1，勹環庚稀_3、曱酸混 有（7a/?，9iS，l laiS)-l la-乙基-9-經基-9-丙基-6,7,7a，8,9 10 11 11& 八氮-5i7- ._ 本并[a，c] ί哀庚稀-3-甲酸（0.049 g，〇 148 mmol)、HBTU(0.067 g，0.178 mmol)、DIEA(〇.039 mL， 0.222 mmol)及DMF(3 mL)之溶液約10分鐘。添加。比咬_2,3_ 二胺（0.049 g，0.445 mmol)且使混合物升溫至室溫且授拌 約18小時。添加水（20 mL)且藉由過渡收集所得固體，用 水沖洗。在減壓下於約60°C下乾燥殘餘物，得到 (7aS，9R, 11 aR)- 11a-乙基·9-經基-9-丙基-6,7,7α,8,9，10，1Ι,11α_ 八氫-5H-二笨并[a, c]環庚烯-3-甲酸（2-胺基比咬-3-基）·醯 胺；混有（7aR，9S,llaS)-lla-乙基-9-經基-9-丙基-6,7 Ja/jJQ’llMa-八氫-5H-二笨并[a>c]環庚烯 甲酸 蜃呦啶-邈蜃（8S，R4=甲基，r5=乙基，R6=2_ 胺基-°比0定-3-基）（〇·〇63 g，100。/。）。LC/MS，方法 2， Rt=2.11 分鐘，MS m/z 422 (M+H)+。丨《[ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 7.83 (dd, 7=4.9, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.32 (d, 7=8.1 Hz, 163013.doc -416- 201247610 1H), 6.59 (dd, 7=7.6, 4.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.89 (Sj 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.31-2.14 (m, 3H), 2.09-1.99 (mj 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 5H), 1.24-1.04 (mj 6H), 0.75 (t，J=7.1 Hz，3H)，0.60 (t，*7=7.4 Hz，3H)。 實例150 : ((7aiy，9JUlatS)-lla-環丙基甲基-9-羥基-9-丙基_ 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯并丨/|,^】環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（73及，9*5,113*5)-113-環丙基 甲基-9-經基-9-丙基- 6,7,7a,8,9,10,11，11a-八氫-5^-二苯并 [a，c】環庚烯-3-甲酸（2·甲基啶-3-基）-醢胺（77，R4=環丙 基’ R5=乙基） 步驟1 : 5-(環丙基曱基）-2-曱氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環 庚烯-6-酮（69，R4=環丙基）
將 2-曱氧基-8,9-二氫-5//-苯并[7]輪烯-6(7")·酮（3)(80.0 g，0.420 mol)於DMF(1.0 L)中之溶液冷卻至約且添加 氫化鈉（11.1 g，0.462 mol)。在約〇。(：下攪拌混合物約3〇分 鐘’接著添加環丙基曱基溴（62.5 mL，0.116 mol)。在室 溫下授拌所得溶液約1小時。經矽膠純化化合物，得到 (衩丙基甲基）-2-甲氡基-5/1，8,9-四氬-苯并環庚烯_6__ (69 ’ R4=環丙基）（27 〇 g，26%)。LC/Ms，方法 3，1=2Μ 分鐘，MS m/z 245 (M+H)+。NMR (400 MHz，DMS〇) δ 7·〇5 (d, /=8.1 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 4.00-3.96 (m, 163013.doc -417- 201247610 1H), 3.72 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.67 (m，1H), 2.41-2.36 (m，1H), 2.10-1.99 (m，1H), 1.97-1.91 (m5 1H), 1.75-1.62 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 1H), 0.66-0.52 (m，1H)，0.39-0.30 (m，2H)，0.08-0.01 (m，2H)。 步驟2 : lib-環丙基曱基-9-甲氧基-1，2,5,6,7，1113-六氩-二 苯并[α〆]環庚烯-3-酮（70，R4=環丙基）
在氮氣下向EtOH(150 mL)中逐份添加新鮮切割之鈉 (2.12 g ’ 92.0 mm〇l)且攪拌混合物直至反應完成為止。添 加5-(環丙基甲基）-2-甲氧基-5,7,8,9-四氫-苯并環庚烯_6_酮 (69，R4=環丙基）（15.0 g，61.4 mmol)於EtOH(150 mL)中之 溶液》攪拌混合物約10分鐘，接著經約30分鐘添加丁 烯-2-酮（5.38 g，77 mmol)。在室溫下攪拌混合物約3〇分 鐘。再用一部分丁-3-烯-2-酮（2.69 g，38.4 mm〇l)處理混合 物’接著攪拌約1小時。接著將混合物加熱至約6(rc並維 持約15分鐘，接著冷卻至室溫且攪拌約12小時。在減壓下 濃縮混合物’接著將其分配於Et〇Ac(200 mL)與水（100 mL)之間。用EtOAc(50 mL)萃取水層’接著經MgS〇4乾燥 合併之有機物’過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（33〇 g)使用 含0°/。至40% EtOAc之庚烧的梯度純化殘餘物。合併產物溶 離份且在減壓下濃縮，得到/76—環丙差严差产輿差_ l，2,5,6,7，llb-六氫-二苯并[a，c]環庚烯_3_酮（>^，環丙 163013.doc •418· 201247610
基）（12.3 g，67%)。LC/MS，方法 3，Rt=2.52 分鐘，MS m/z 297 (M+H)+ 〇 'H NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 7.37 (d, /=8.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, /=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (d, /=2.9
Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.91-2.73 (m, 2H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.33-2.17 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.47-1.32 (m, 1H), 0.70-0.55 (m，1H)，0.46-0.27 (m，2H)，0.15-0.01 (m, 2H)。 步驟3 : lib-環丙基曱基-9-羥基-1，2,5,6,7，111?-六氫-二苯 并[a，c]環庚烯-3-酮（71，R4=環丙基）
將含有111»-環丙基甲基_9-曱氧基-1，2,5,6,7，1113-六氫-二 笨并[a，c]環庚烯 _3_ 酮（7〇，環丙基）（12 3 g，41 3 mm〇i) 及DCM(225 mL)之混合物冷卻至約-i〇t，接著經約1〇分鐘 添加二潰化领（1 M DCM溶液，64 mL，64 mmol)，同時保 持反應溫度介於約_5°C與之間。添加完成後，在約_7C>c 下授拌混合物約40分鐘。經約30分鐘逐滴添加MeOH(50 mL) ’同時保持内部溫度在約〇。〇。在約下攪拌混合物 約30分鐘’接著在減壓下濃縮。將物質溶解於Et〇Ac(25〇 mL)中’接著經約15分鐘添加飽和碳酸氫納水溶液（2 5〇 mL)。攪拌混合物約3〇分鐘，接著分離各層。用£t〇Ac (100 mL)萃取水層，接著經MgS〇4乾燥合併之有機物過 濾且在減壓下濃縮。經矽膠（330 g)使用含0%至30% EtOAc 163013.doc -419- 201247610 之DCM的梯度純化殘餘物《合併產物溶離份且在減壓下浪 縮，得到"6-環丙J f差-P-痤差-八2,5,6,7,"石·片扇-二茗 # 環肩 #-3-酹（71，R4=環丙基）（8.69 g，75%)。 LC/MS，方法3，Rt=2.05 分鐘，MS m/z 283 (M+H)+。4 NMR (400 MHz, DMSO-6?6) 9.21 (s, 1H), 7.24 (d, 7=8.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.53 (d, 7=2.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 2.87-2.64 (m, 2H), 2.60-2.34 (m, 4H), 2.27-2.19 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 0.71- 0.55 (m, 1H)，0.45-0.24 (m，2H), 0.11- -0.10 (m，2H)。 步驟4 : (+/-)化合物76(R4 =環丙基）
以類似於實例44及45之步驟5至9中對於製備（+/-)化合物 76(R4=曱基）所述之方式的方式，在步驟5中用nb-環丙基 曱基-9-經基-1，2,5,6,7，111)-六氫-二笨并[^[,£；]環庚稀_3_酮 (71 ’ R4=環丙基）替代11b·乙基-9-羥基-1，2,5,6,7，111)_六氫-二苯并[fl,C]環庚烯-3-酮（71，R4=甲基）來製備化合物 76(R4=環丙基），得到（+/·)允合# 76(R4=環丙基）》 LC/MS，方法2，Rt=2.38分鐘，MS m/z 417 (M+H)+。 NMR (400 MHz, OMSO~d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.31 (dd, 7=4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.49 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, 7=7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.05-2.98 163013.doc •420· 201247610 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28-2.11 (m, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 1H), 1.28-1.14 (m, 1H), 0.79-0.76 (m, 1H), 0.47-0.30 (m5 2H), 0.21-0.10 (m} 1H)j 〇 〇6.〇.〇i (m, 1H), -0.28- -0.34 (m, 1H) » 步驟5:(7&凡9/?，11以)-11冱-環丙基曱基-9-羥基-9-丙基-6,7’73,8,9，1〇，11，113_八氫_5/^二苯并[义（]環庚烯_3-曱酸（2_ 甲基比0定_3_基）-酿胺；混有GaSJ&llai^-lla-環丙基甲 基_9_羥基-9_丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氩-5//-二苯并 [a，c]環庚烯·3·曱酸（2_甲基-吡啶-3-基）-醯胺（77，R4=環丙 基，R5=乙基）
φ 向具有攪拌棒、隔片、氮氣管線及溫度計之圓底燒瓶中 饋入（+/-)化合物 76(R4=環丙基）(0.33 g，〇 79 _〇1)、 THF(14 mL)及碘化銅⑴（0.025 g，〇131 mm〇1)。將混合物 冷卻至約o°c之内部溫度，接著逐滴添加溴化乙基鎂（3 m EhO溶液，1.6 mL，4.8 mmol) ’同時維持内部溫度介於 0°C與5°C之間。在約0°C下攪拌混合物約15分鐘，接著用飽 和氣化銨水溶液（3 mL)處理。攪拌混合物約3〇分鐘，接著 用水（25 mL)及EtOAc(25 mL)稀釋。分離各層，且^ 163013.doc •421 - 201247610
EtOAc(15 mL)萃取水層。經MgS〇4乾燥合併之有機溶液， 過濾且在減壓下濃縮。經矽膠（12 g)使用含50%至1〇〇% EtOAc之庚烷的梯度純化殘餘物。合併產物溶離份且在減 壓下濃縮。將物質溶解於MeOH(3 mL)中，接著添加水（25 mL)。在減壓下部分濃縮混合物，使得固體形成，將其藉 由過濾收集且用水（5 mL)洗滌。在減壓下於約60。(：下乾燥 物質’得到呈固體狀之(7α足从環丙J f差-9· 經基-9-丙基-6,7,7〇1，8,9，10，11,11€1-八氫-511-二苯并[€1，(；]環 庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醢胺；混有（7aS,9S,llaR)-lla-m^S f £-9-/1 S-9-^ £-6,7,70,8,9,10,11,11^^ M-5H-二苯并[a>c]環庚烯·3·曱酸（2-甲基-«比啶-3-基）-醢胺 (77，R4=環丙基 ’ R、乙基）(〇 275 g，78%)。lc/MS，方 法2，Rt=2.47 分鐘，MS m/z 447 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMS0-ijf6) δ 9.92 (s, 1H), 8.31 (dd, J=4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.77-7.69 (m, 3H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, ^=7.9, 4.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.55- 2.50 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H)S 1.99-1.94 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.57-1.29 (m, 5H), 1.28-1.15 (m, 2H), 1.15-1.04 (m, 4H)} 0.76 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.37-0.34 (m, 2H), 0.17-0.06 (m，1H)，0.02 - -0.02 (m，1H)，-0.34- -0.39 (m, 1H) » 實例 151 : (7aS,9i?，lla/?)-lla-乙基-9-羥基-9·丙基-6,7,73,8,9，10，11，118-八氫-5丑-二苯并【“，<:】環庚稀-3-甲酸 (2_氣-苯基）-醢胺（85，R4=甲基，R5=乙基，R6=2-氣-苯基） 163013.doc •422· 201247610 步驟1 :對掌性分離（7a<S，9iUla及)-Ua_乙基_9_羥基_9丙 基-6,7,7&’8,9，1〇，11，11&-八氫_5丑_二笨并沁，习環庚烯3_甲 酸甲酯；混有（Ta/^AllaR-lla-乙基-9-羥基_9•丙基_ 6,7,73’8,9，1〇，11，11^八氫_5//-二苯并[^，£；]環庚烯_3_曱酸曱 酯（80 ’ R4=甲基，r5=乙基） 使用製備型對掌性純化方法4分離對映異構體。溶離之 尊一峰％ (7aS，9R，llaR)-lla-乙基-9-羥基冬丙基· 6,7’7〜8,9，1〇，11，11(1-八氫-5]^二苯并[(1，]環庚烯_3_甲酸甲 • 鎊（8〇 ’ R4=甲基，R5=乙基）且第二峰為(^^，9«5，"0幻-"心 乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7(1，8,9，10，11，11(：1-八氫-5}{-二苯并 環身#-3-严鑀f截（80，R4=甲基，Rk乙基）。單個異 構體之NMR及LC/MS資料基本上與外消旋混合物相同。 步驟 2 : (7aS，9i?，llai?)-lla-乙基-9-經基 _9_ 丙基 _ 6,7,7a,8,9’10,11，11a-八氫-5 二苯并[fl，c]環庚稀 _3_ 曱酸
在約60°C下加熱（7a1S^，9Λ，llaJR)-lla-乙基-9-經基_9-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll,lla-八_¾J-5/f- 一苯弁[a，c]環庚稀·3_曱酸甲 酯（80，R4=甲基 ’ R5=乙基）（0.212 g ’ 0.615 mm〇i)及 LiOH(0.074 g，3.1 mmol)於 MeOH(3 mL)及水（3 mL)中之 溶液約16小時。使反應溫度升高至約7(rc且再添加 LiOH(0.074 g，3.1 mmol)。約3小時後，將混合物冷卻至 163013.doc -423· 201247610 室溫且逐滴添加1 M HC1水溶液直至形成沈澱物為止。藉 由過濾，用水沖洗，以收集沈澱物，得到 11 a-乙基-9-窥基-9-丙基-6,7，7a，8,9,10,11，11 a-八氳-5H-二 茗 環肩;^_3- f 鑀（0.121 g，60%)。LC/MS，方法 2，Rt=2.30分鐘，MS m/z 329 (M-H)_。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57-7.50 (m, 2Η), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.53-1.30 (m, 5H), 1.23-0.98 (m, 6H), 0.74 (t, 7=7.1 Hz, 3H)，0.57 (t，《/=7.4 Hz，3H) 〇 步驟 3 : (7a«S，9/Mla/?)-lla-乙基-9-羥基-9·丙基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3_ 甲酸（2- 氯-苯基）-醯胺（85，R4=曱基，R5=乙基，R6=2-氣-苯基）
在室溫下授拌（7a!S，9i?，l lai?)-l la-乙基-9-經基-9-丙基-6,7,73,8,9，1〇，11，11心八氫_5//-二苯并[〜£；]環庚烯_3_甲酸 (0.030 g，0.091 mm〇l)、HBTU(0.041 g，0.109 mmol)、 DIEA(〇.〇24 mL，0.136 mmol)及DMF(1 mL)之溶液約 l〇分 鐘。添加2 -氣苯胺（0.035 g，0.27 mmol)且在室溫下授拌反 應物約16小時《接著將混合物加熱至約6(TC並維持約24小 時’且接著在室溫下攪拌約24小時《將混合物濃縮至乾 163013.doc •424- 201247610 燥’且接著經矽膠（4 g)(用含10%至50% EtOAc之庚烷溶 離）純化’得到足7 k幻-/7α-乙羞-9-瘇差-9-丙差_ 6/7,7(1>8>9，1〇，11，11(1-八氫-511_二苯并[(1，(：]環庚烯_3-曱酸 62-歲-茗差」·鱷嚴（0 006 g，15%)e LC/MS，方法 2，
Rt=3.24分鐘 ’ MS m/z 440及 442 (M+H)+。NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.93 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 2H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.35-2.15 (m, 3H), 2.13-1.95 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.57-1.37 (m, 5H), 1.26-1.16 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 4H), 0.77 (t, •/=7.1 Hz，3H)，0.62 (t, «7=7.4 Hz, 3H)。 使用GR螢光偏振分析所量測之螢光偏振結合範圍： A=IC5Q小於0.1 μΜ之化合物 B=IC50處於0.1 μΜ至1.0 μΜ範圍内之化合物 C=IC50處於1.0 μΜ至10.0 μΜ範圍内之化合物 D=IC5〇大於10 μΜ之化合物
實例 GR結合 實例 GR結合 1 Β 77 B 2 Β 78 A 3 A 79 A 4 B 80 A 5 B 81 A 6 A 82 B 7 A 83 A 8 A 84 D 9 A 85 A 10 A 86 A 11 A 87 A 12 A 88 A 13 B 89 B 14 A 90 A 163013.doc • 425 · 201247610
實例 GR結合 實例 GR結合 15 B 91 B 16 B 92 A 17 A 93 A 18 A 94 B 19 A 95 A 20 B 96 A 21 D 97 A 22 D 98 A 23 A 99 C 24 A 100 A 25 C 101 A 26 A 102 A 27 C 103 A 28 B 104 B 29 B 105 A 30 A 105A A 31 A 106 A 32 A 107 B 33 A 108 C 34 A 109 D 35 C 110 D 36 D 111 A 37 D 112 B 38 C 113 C 39 D 114 A 40 D 115 B 41 D 116 B 42 B 117 B 43 B 118 A 44 B 119 A 45 A 120 B 46 B 121 A 47 A 122 A 48 B 123 B 49 A 124 C 50 B 125 A 51 A 126 A 52 A 127 B 53 A 128 A 54 A 129 B 55 A 130 A 56 B 131 A 57 A 132 B 58 A 133 A 58A A 134 A 58B A 135 B 59 C 136 A 60 A 137 C
163013.doc •426· 201247610
實例 GR結合 實例 GR結合 61 B 138 A 62 A 139 A 63 A 140 B 64 B 141 D 65 A 142 A 66 A 143 A 67 B 144 C 68 A 145 A 69 A 146 B 70 A 147 C 71 A 148 C 72 A 149 A 73 A 150 A 74 B 151 A 75 A 76 A 427- 163013.doc

Claims (1)

  1. 201247610 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物
    醫藥學上可接受之鹽、前藥、生物活性代謝物、異構體 及立體異構體，其中 環A為視情況經取代之芳基、視情況經取代之飽和或 部分不飽和（C^-C：6)碳環基或視情況經取代之雜芳基； 環c為視情況經取代之飽和或部分不飽和（c5-c6)碳環 基或視情況經取代之雜環基； Q及T獨立地為C或N，限制條件為兩者不皆為n ; 環B為七員環，其中 X 為-C(R5)2-、-C(R5)-、-c(=〇)_、·Ν(Κ3)_、·〇·、_s_ 、-s(o)-或 _s(0)2-;或 當X為-C(R5)2_時，其可形成與其所連接之碳原子螺 接的環丙基環； Y &-C(R5)2C(R5)2-、-C(R5)C(R5)2_、_c(R5)2c(R5)_ 、-OC(R5)2-、-N(Ra)C(R5)2-、-C(R5)2N(Ra)-、-C(=〇)C(R5)2_ 、-c(r5)2c(=o)-、-0-c(=0)-、-C(=0)-0-或-C(R5)2_0_ ;或 當Q或T為N時，Y為-C(R5)2-; 163013.doc 201247610 Z為CR4或N ;或 環B為六員環，其中 Y為-C(R5)2-; Q或T須為N ; Z為CR4或N ;或 當X為-C(R5)2·時，其可形成與 接的環丙基環； 其所連接之碳原 子螺 限制條件為X-Y或γ-Z不形成〇_〇 C(=0)、N-C-O 或 O-C-0鍵；且 限制條件為在X-Y中，硫原子不與氧原子或 鄰； 限制條件為X-Y不形成-〇_c(r5)2_〇…_N c(r5)2 〇或 -S-C(R5)2-〇. ； 2 5 R1 為 Η、Br、CM、F、_C0()Ra、视a、_。·視情況經取 代之（CrC3)伸烷基·視情況經取代之芳基、·〇視情況經 取代之（C〗-C3)伸烷基-視情況經取代之雜芳基、_〇_視情 況經取代之（C〗-C3)伸烷基-視情況經取代之雜環基、視 情況經取代之（Cl-C3)烷基、視情況經取代之芳基、視情 況經取代之（Cs-C6)環烧基、視情況經取代之雜芳基、視 情況經取代之雜環基、_c(0)N(Ra)(CH2)r_Rb、_N(Ra)c(0) (CH2)r-Rb . -S(0)2N(Ra)-Rb ^ -N(Ra)S(〇)2-Rb . -〇.S(〇)2-CF3、-N(Ra)_視情況經取代之（CVC6)環烷基、·叫^卜視 情況經取代之雜環基、-N(Ra)-視情況經取代之雜芳 基、-N(Ra)-視情況經取代之芳基、 163013.doc 201247610
    R2為-(CH2)r-視情況經取代之芳基、-((：112)『_視情況經 取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（c]_c3)烷基或 -(CH2)r-視情況經取代之雜芳基； R3獨立地為Η、氘、-CD3、-CF3、視情況經取代之（c2-C6)炔基、側氧基、_〇Ra、_OP(=〇)(〇H)(〇H)、視情況經 取代之（CVC4)烷基、-(C(Ra)2)r-視情況經取代之（c3_c6) 環烷基、-(C(Ra)2)r-視情況經取代之芳基、-(c(Ra)2)rj£ 情況經取代之雜芳基、-(C(Ra)2)r_N(Ra)j£情況經取代之 雜芳基或連接至環C之碳環或雜環螺環部分； R4為Η、視情況經取代之（Cl_c3)烷基、〇H或-0-視情 況經取代之烷基； R5獨立地為Η、F、N(Ra)、〇Ra、視情況經取代之（c3-C6)環烷基或視情況經取代之（Ci_c3)烷基； Ra獨立地為Η、視情況經取代之（c3-c6)環烷基或視情 況經取代之（c^-co烷基； RbgH、視情況經取代之（Cl_c3)烷基、視情況經取代 之芳基、視情況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代 之雜芳基或視情況經取代之雜環基； m為 1、2、3或4 ; η為1、2、3或4 ;且 r獨立地為〇、1或2。 2.如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（i)a或式（i)b 163013.doc 201247610
    3. 如請求項2之化合物，其中環A為視情況經取代之笨基、 視情況經取代之。比咯基或視情況經取代之吡唑基。土 4. 如請求項3之化合物，其中環c為視情況經取代之環己基 或視情況經取代之環己烯基。 5. 如請求項4之化合物，其中_C(R5)、/卜⑺. 、-〇-或-N(Ra)-。 6. 如请求項5之化合物，其中R1為_c〇〇Ra、〇Ra、視情況 經取代之（C丨-C3)烷基、·0(ο)Ν(Ι^)((：Η2)ί_κ1)、_N(Ra)c⑼ (CHA-Rb、視情況經取代之氮雜笨并咪唑基、視情況經 取代之苯并咪唑基、·〇_視情況經取代之（Ci C3)伸烷基· 視情況經取代之苯基或_〇_視情況經取代之伸烷 基-視情況經取代之。比啶基。 7·如请求項6之化合物，其中R2為_Ch2CF3、_(CH2)r視情 況經取代之芳基或視情況經取代之（Ci_c3)烷基。 8. 如請求項7之化合物’其中R3獨立地為η、_Cf3、_〇CCH3、 側氧基、-ORa、-〇P(=〇)(〇H)(〇H)、視情況經取代之 (C1-C4)烧基、-(C(Ra)2)rn兄經取代之（C3_C6)環烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之芳基。 9. 如請求項8之化合物’其中R3獨立地為η、_Cf3、-OCCH3、 側氧基、-0Ra、視情況經取代之（CrC4)烷基、-CH2-視 163013.doc 201247610 情況經取代之環丙基、_ch2-視情況經取代之苯基或-視 情況經取代之苯基。 1 〇.如請求項9之化合物，其中Rb為Η、視情況經取代之氮雜 環丁基、視情況經取代之苯基、視情況經取代之哌啶 基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、 視情況經取代之吡唑基、視情況經取代之吡咯啶基或視 I 情況經取代之四唑基。 11.如請求項10之化合物，其中Q為C。 φ 12_如請求項11之化合物，其中τ為C。 13. —種式（I)化合物，其中該化合物為 (4a/?，llbS>Ub-苯曱基 _9·羥基- i，2,4,4a，5,6,7,llb-八 氫-一笨并[i2，c]環庚烯_3_酮；混有（4a(Sllbi?)_llb苯甲 基-9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，111)-八氫-二苯并^，<^環庚烯_3_ 酮；
    (3iMaS，llbS)-llb-笨甲基 _3_ 曱基 _2,3,4 4a，5,6,7，llb_ 八氫-1//·二苯并[a，c]環庚烯_39二醇；混有（35(，4a,iiw?)· 111)-苯曱基-3-曱基-2,3,4,4&，5,6,7，1115-八氫-1开_二苯并 [化〇]環庚烯-3,9-二醇； ⑽，键，服)_Ub•笨甲基 _3.甲基 _2,3,4,4a，5,6,7，llb_ 八氫二苯并[a，e]環庚稀_39_二醇；混有⑽4叫叫 lib-苯曱基-3-曱基-2 1 , τ 土 τ Φ 2’3,4,4a，5,6,7，llb-八氫-l/ί-二笨并 I>，C]環庚烯-3,9-二醇； (Ta&llaR-lla-苯曱其 η , , # Τ 基-9-側氧基 _67,7a，8,9，1〇，lllla_ 八氫-5/ί-二苯并[a，c]環东 展畏烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）- 163013.doc 201247610 酿胺；混有（7ai?，llai〇-lla-笨甲基側氧基 6,7,7&,8,9,10,11，11&-八氮-57/--一 本并[g，c]環庚稀 ^ 甲酸 (2-甲基-β比咬·3-基）-酿胺； (TaiS^/^llaiS^-lla-苯甲基-9-乙基-9-經基-6,7,7a，8,9，l〇 11 ’ ，11 八氫-5/f-二苯并〇，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基·吡。定 )- 醯胺；混有（7ai?，9\llai?)-lla-苯甲基-9-乙基_9-經基 6,7,73,8,9,10,11，11&-八氫-5丑-二苯并[<3，<：]環庚稀_3甲酉众 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a*S，9*S，lla<S)-lla-苯甲基-9-乙基-9-經基-6,7,7a，8,9，l〇jiii 八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡咬基） 醯胺；混有（7&/?，9/?，113/〇-11&-苯甲基-9-乙基_9_經基 6,7,7a，8,9，10，l 1，1 la-八氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯 _3 甲酸 (2 -甲基-〇比0定-3-基）-酿胺； (7玨51，9及，11&51)-11&-苯曱基-9-乙基-9-經基-6,7,7&,8,9，1〇1111& 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基·吡咬_3_基） 醯胺； (7&/?，95|，11&及)-11丑-苯甲基-9-乙基-9-經基-6,7,73,8,9，1〇，1111& 八氫-5//·二苯并[fl，c]]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡咬_3_基 醯胺； (TaiS^Alla^-lla-苯曱基-9·經基-6,7,7a，8,9，l〇，ii，iia_ 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-〇比啶_3-基）_ 醯胺；混有（7a/?，9/Ula/〇-lla-苯甲基-9-經基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[〜£：]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； 163013.doc * 6 - 201247610 QaAS^’llaa-lla-苯曱基-9-羥基 _6,7,7a，8,9,10，ll，lla- 八氫-5开-二笨并[a，c]p裒庚烯-3_甲酸（2_甲基-吡啶·3_基）_ 醯胺，混有(7〇^，9又11〇/2)-11&-苯甲基經基_6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5//-二笨并[a，c]]環庚烯_3•曱酸（2_甲基比啶_3_基）· 醯胺；
    (7从9足lla<S)-Ua-苯甲基-9-羥基冬f氧基曱基_ 6,7,7&，8,9，10，11，111八氫_5好_二笨并^，^環庚稀_3_甲酸 (2-甲基-»比咬-3-基）-醯胺；混有（7a/?9^，ila外Ua苯甲 基-9·羥基-9·甲氧基曱基 二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2甲基K3基）酿胺； QaiUlaa-lla-苯曱基_9_羥基_N(2甲基吡啶_3基）-6· 側氧基-9-(三氟甲基“，口^^旧八氮-他二苯 并氮呼-3-甲醯胺； (4仏應)-llb·苯曱基_3_經基，2_曱基__3基）_7_ 側氧基-3-(三氟甲基）_2,3,4,4a，5,6,7，lib_八氫魯二笨并 [c，e]氮呼-9-曱醯胺； (7成9及，lla5)_Ua-苯甲基-9·乙基-9-減-5-側氧基· 6,7’7&，8,9’10，11，11&_八氫專二苯并[〜]環庚稀_3_甲酸 (2曱基tb咬-3-基）_酿胺；.混有（7a^，9ma及)_iia苯甲 基冬乙基-9-M基·5·侧氧基_6 7,7&，8,9，1〇，1111&八氣_ 5//-二苯并環庚稀甲酸（2_甲基吼咬_3_基）_酿胺； (7仏风lla5)-Ua_笨甲基冬乙基-9-羥基-5-側氧基_ 6,7,7&，8,9’10’11，〜_八氫_5丑_二笨并[以]環庚稀_3_甲酸 (2-曱基_σ比咬-3-基）-醜胺； 163013.doc 201247610 苯甲基_9_乙基-9-羥基-5_側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//-二苯并[1£7]環庚烯-3-曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； 八氫-5//-二苯并[a,c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7atS^，9/^lla/^)-9-乙基-9-羥基-lla-丙基-6,7,7a,8,9,10,ll,lla-八氣_5//-二苯并[<3，c]環庚婦_3-甲酸 (2-曱基·吡啶·3·基）-醢胺； (73/?，9/?，113幻-9-乙基-9-羥基-11&_丙基-6,7,7&，8,9,10,11，11巳-八氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸（2_甲基_。比啶_3_基）-醯胺；混有乙基-9-羥基-11a-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并[〇!,(：]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-〇比咬-3-基）-醯胺； pS/alllb^-llb-苯甲基_3_ 丙·卜炔基 _2 3,4 4a，5,6,7，llb_ 八氫-1//-二苯并[iz，c]環庚烯·3,9·二醇；混有（3i?，4aiUlbi?)· lib·苯甲基-3-丙-1_ 炔基 _2,3,4,4&，5,6,7,111?-八氩-1//-二 苯并〇，c]環庚稀-3,9-二醇； (TaS^AllaQ-lla-苯甲基·9_羥基_9·丙-卜炔基· 6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫_5//_二笨并^/]環庚烯_3_曱酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?9i?llai^_lla苯曱 基-9-羥基-9-丙-1-炔基 苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2_甲基_吡啶_3基醯胺； (7aSMMaS)-\U.^f f ^-6,7,7a58,9,10,l 1,11a- 八氫-5//-二笨并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基_吡啶_3•基）_ 163013.doc -8 - 201247610 醯胺；混有aaiiJAllaiO-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5丑-二笨并4']環庚烯-3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； PaMiUlaQ-lla-苯曱基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-57/-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a/e，91S，llaJR)-lla-苯曱基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a,8,9，10，ll，lla-八氫-5/^二苯并[α，c]環庚烯_3-甲酸 (2-甲基比咬-3-基）-醯胺； (7&<5,95(，11〇5>11&-苯曱基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基比啶-3-基）-醯胺；混有（7a1S^，95^，llaS)-lla-苯曱基-9-乙炔基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3_甲酸 (2-曱基-»比咬-3-基）-醢胺； paAS^llaQ-lla-苯曱基-9-乙氧基曱基-9_羥基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5丑-二苯并[心4環庚烯_3_甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7a及，^llai^-lla-苯甲 基·9·乙氧基曱基-9-羥基 _6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a*S，9iUla/?)-9-苯曱基-9-羥基-Ua-丙基·6,7,7Μ，9，1〇，11，113-八氫-5if-二苯并[a，c]環庚烯·3·曱酸（2-曱基-吡啶_3_基）_ 醯胺；混有（7ai?，9<S，llaiS)-9-苯甲基-9-羥基-1U·丙基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5丑-二苯并[^^]環庚烯_3_甲酸 (2-曱基-0比咬-3-基）-酿胺； (7&15,9&11&/?)-9-苯曱基-9-羥基-11a-丙基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla- 163013.doc -9- 201247610 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-甲基-吡咬_3_基）_ 醯胺；混有（7a凡9/?，lla5>9-苯曱基_9_羥基·ιι&_丙基- 6,7,7a，8,9，10，ll，l la-八氫-5丑-二笨并[a c]環庚烯 _3_ 甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (6a*S,87^1086)-1 〇a-苯甲基-8-乙基-1-曱基，4,5,6,6a，7,8,9，10,10a-十氫-1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇；混有（6ae，85>，1〇a^)_ 10a-苯甲基-8-乙基-1-甲基-1，4,5,6,68,7,8,9，10，10&-十氫- 1，2-二氣雜-苯并[e]||-8-醇； (eaiS^S’lOa^-lOa-苯甲基-8-乙基-1-曱基_l，4,5,6,6a,7,8,9，10，10a_ 十氫-l，2-二氮雜-苯并|>]奠8-醇；混有（6aie，8i^l0ai^)-10a-苯甲基-8-乙基 _1_ 甲基- l，4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-l，2-二氮雜-苯并[e]奠·8-醇； (6a5,8/U〇a*S>l〇a-苯甲基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6加,7,8,9，10，10&- 十氫-1，2-二氮雜-苯并[e]奠-8-醇；混有（6a及，8S，10a/?)-10a-笨甲基-8-乙基·2-甲基 _2,4,5,6,6&，7,8,9，10，10&-十氫-1，2-一氮雜-苯并[β]奠-8-醇； (635,8·5，1〇35)-10&-苯甲基-8-乙基-2-甲基-2,4,5,6,6a，7,8,9，10，10a-十氫-1,2-二氮雜-苯并[^]奠_8•醇；混有（6ai?，8;?,1〇a/?)_ 10a-苯甲基-8-乙基-2-甲基 _2,4,5,6,6a，7,8,9,10，10a-十氫· 1 j2--一氣雜-苯并[e]奠-8 -醇； (27?，3/?’435(，111^)-111>笨甲基_3-苯基_2,3,4,4丑,5,6,7，1115- 八氫-17/-二苯并[a，c]環庚烯_2 3 9_三醇；混有 苯甲基-3·笨基 _2 3,4,4a，5,6,711b_ 八氫-1//-二苯并[a，c]環庚稀_2,39三醇； 163013.doc •10· 201247610 (7汪51，9/?，1〇及，113/?)_113_苯甲基91〇_二羥基9、〜 6’7,7&，8,9，10，11’113_八氫_5开_二苯并[^]環庚烯_3、子酸 (2_ 甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?，9iS1〇iS，llaiS)_lla^ 曱基-9，10-二羥基_9-苯基_6,7,7&，8,9，1〇，1111&_八氫_5丑· 二苯并[a，C]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_吡啶_3_基）_醯胺； (7纹/?，95，11&51)-113-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯·3_甲酸（2_甲基吡啶_3_基卜 醯胺； φ (7a5,9尺llai?)-lla_ 乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5/^二笨并[a，c]環庚烯_3-甲酸（2_曱基·D比啶_3_基）_ 醯胺； (7ai?风lla«S>9，lla-二乙基 _9·羥基-6,7,7a,8,9，10，ll，lla- 八氫-5/^二苯并[α，c]環庚烯_3·甲酸（2_甲基-n比啶_3_基）_ 醯胺； (7aS，9i?，llai?)-9，lla-二乙基 _9-羥基-6,7,7a，8,9，10，U，lla- 八氫-5//-二苯并〇，e]環庚烯_3_甲酸（2_甲基_吡啶_3_基）· # 醯胺； (7&足9/?，1135)-11&-乙基_9-經基_9-異丁基_6,7,718,9,10，11，11&-八氫-5丑-二笨并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2甲基_吡啶_3_基）_ 醯胺； 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2·曱基比啶_3_基）· 醯胺； (7α/?，9/Μΐ3·5)-9-環丙基曱基·Ua乙基_9_羥基- 163013.doc • 11 - 201247610 6,7,7&，8,9，1〇，11，11&_八氫-5好-二笨并[\0]環庚烯_3_曱酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (73·5,95，1ΐ3/?)-9-環丙基甲基_na_乙基_9經基_ 6,7,7a，8,9，l〇，l 1，1 la-八氩- 5//-二苯并[a，c]環庚稀 _3•甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a«S，9/?，lla5>9-羥基-9-丙基-ua_(2,2,2-三 乙基）· 6,7,7a，8,9，l〇，l 1，1 la-八氫-5/ί-二苯并[a，c]環庚稀 _3 甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?，9iS，llaii)9·羥基_9_ 丙基-lla-(2,2,2-三氟-乙基）_6,7,7&，8,9，1〇，1111&_八氫_ 5丑-二苯并[a’cr]環庚烯-3-曱酸（2·甲基_吡啶·3·基）醯胺； (7&«5,95>，11〇^)-11&-乙基-9-羥基_9-異丁基_6,7,7&，8,9，10，11，11&- 八氫-5-氧雜-二苯并[a，c]環庚烯_3•曱酸（2_曱基比啶_3_ 基）·醯胺；混有（7ai?，9及，1135)_11&_乙基9_羥基_9_異丁 基-6.，7,7&，8,9，10’11，11&-八氫_5_氧雜_二苯并卜/]環庚稀_ 3 -曱酸（2 -曱基-0比咬-3-基）-酿胺； (735,95,113/2)-9-環丙基甲基_lu乙基_9羥基· 6,7’7&，8,9’10，11，11&-八氫_5_氧雜_二苯并^，^環庚烯_3_ 甲酸（2·甲基Κ_3·基）'酿胺；混有㈣风以分9-環 丙基甲基-Ua-乙基-9-經基.6,7,7a，8,9，1〇，iiiia—H 氧雜-二苯并[以]環庚烯_3_曱酸（2甲基吼啶小基）醢 胺； (7成邶 Ua 外 lla-乙基-9·經基 異丁基·67,7Μ，9，ι〇ιι，ιΐα_ 八氫-5-氧雜-二苯并[以]環庚稀_3_曱酸（2_甲基_β比咬小 基）_醯胺； 163013.doc -12· 201247610 (7&/?，9及，11乱5()-11&-乙基-9-經基_9-異丁基_6,7,7阻，8,9，1〇，11，11&_ 八氫-5-氧雜-二苯并[a，c]環庚稀_3-曱酸（2_甲基_0比咬_3-基）-醯胺； (7&5,95，11伍/?)-9-環丙基甲基_Ua_乙基冬羥基- 6,7,7&，8,9，10，11’11&-八氫-5-氧雜_二苯并[3，(^]環庚稀-3- 曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (7a/?，9/MlaS)-9-環丙基甲基_Ua_乙基_9•羥基-6,7,7a，8,9，10’ll’lla_八氫·5-氧雜·二苯并[a，c]環庚烯_3-甲酸（2·甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (7丑51，9/?，11&15)-9-羥基-9-丙基-11&_(2,2,2-三氟_乙基）- 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5开-二苯并4,£?]環庚烯_3_曱酸 (2 曱基· 0比σ定-3 -基）-酿胺； (TaAMJla/?)-、羥基-9-丙基- ua_(2,2,2-三氟·乙基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫 二苯并[a,c]環庚稀 _3_ 甲酸 (2 -曱基-σ比咬-3 -基）-酿胺； Gai^&llaQ-lla-乙基-9·羥基_9-甲基-6,7,7a，8,9,10，ll，lia_ 八氫-5开-二苯并[<3，£?]環庚烯-3-甲酸（2_甲基-吡啶_3_基）_ 醯胺； (7aiS，9/?，lla/?)-lla-乙基-9-經基-9-甲基-6,7,7a，8,9,l〇，ii，iia_ 八氫-5//-二苯并|>，c]環庚烯_3·甲酸（2-曱基·吡啶_3_基）_ 醯胺； Qai^/Ulaa-lla-乙基_9-羥基-5-側氧基·9·丙基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并^，(；]環庚烯3_甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醢胺； 163013.doc -13- 201247610 (7aiS，9S，lla々-lla·乙基冬經基_5_側氧基_9_丙基_ 6,7,73,8,9，1〇，11，113-八氫-5//_二苯并4，£：]環庚烯-3_曱酸 (2-甲基-0比咬-3-基）-酿胺； (7&5>，9&11&«5)_9-羥基_9-異丁基_11&_(2,2,2-三氟_乙基）- 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5//-二苯并[〇/]環庚烯-3_曱酸 (2-甲基--比啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?，97?lla/?)_9_羥基_9· 異丁基-lla-(2,2,2-三氟-乙基）_6,773,8,9，1〇，11，11&_八氩-5//-二苯并|>，c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； 氰基曱基_u心乙基_9•羥基_ 6’7’73’8’9，10，11，113-八氫_5开-二苯并[〇,〇]環庚婦-3_曱酸 (2-曱基-«比咬-3-基）-醯胺；混有paj&llaQ-S)-氰基甲 基-11&-乙基-9-羥基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5丑-二苯 并|>，c]環庚烯-3-甲酸(2-甲基_D比啶·3·基）-醯胺； PaAS^’llaR-lla-笨曱基冬氰基甲基冬羥基· 6’7,73’8’9，10，11，113-八氫_5丑-二苯并[〇，(；]環庚稀_3_曱酸 (2-曱基比啶-3·基）-醯胺；混有（7a/?9(S，llai^_lla苯甲 基-9-氰基甲基-9-羥基·6,7,7\8,9，10，11，11&_八氫_5开_二 苯并〇，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； (Ta^iMlaa-lla-苯曱基_9_氰基甲基冬羥基_ 6,7,7&，8’9，10，11，11&-八氫_5斤_二苯并^，£；]環庚烯_3_曱酸 (2_曱基-°tb咬-3-基）·酿胺； (7ai?’9lS’llai?)-lla-苯甲基-9- I 基曱基-9-羥基· 6,7,7&，8’9，1〇，11，11&-八氫_5丑_二苯并0，£?]環庚烯_3_甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺； 163013.doc -14- 201247610 (7a5,9/Ula*S>lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并環庚烯-3-甲酸（2,4-二甲基-嘧啶-5-基）-醯胺； (7a<S，9/Ula5>lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9,10，ll，lla-八氫-5//-二苯并[α，c]環庚烯-3-甲酸（3,5-二曱基-。比嗪_2-基）-醯胺； Pai^iUlaa-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫·5//_二苯并[fl，c]環庚烯-3-曱酸（3-甲基-吡啶-4-基）- 醯胺； (7&&9/2，11α^-11α·苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5开-二苯并l>，c]環庚烯_3-甲酸基）-醯胺； (7aS，9iUla*S>lla·苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll,lla-八氫- 5//~二苯并[a，c]環庚稀_3_甲酸（2,6-二曱基-^7比0定-3-基）-醯胺； (7&5,9/?，11&5>113-苯甲基_9_乙基_9_羥基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并|>，c a，c]環庚烯_3-甲酸（3-甲基-吡啶-2-基）-醯胺； Paa/UlaSHla-苯甲基_9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10,ll，lla-八氫-5//·二苯并[a，c]環庚烤_3•曱酸[ι，3,4]嘴二嗤-2-基醢 胺； aa^^/Ulae-lla-苯曱基_9_ 乙基 羥基 _6,7,7a，8,9，i〇，ii，ila- 八氫-57/-二苯并[a，c]環庚埽_3_甲酸（2_甲基-2//-0比唑-3-基）-醯胺； aa&S^llaQ-lla-笨曱基·9·乙基冬羥基 _6,7,7a，8,9,i〇，ii，iia-163013.doc •15· 201247610 八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3-甲酸（2,5-二曱基-2//-吡唑-3-基）-醯胺； 苯曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3-甲酸（2,4-二甲基-嘧啶-5-基）-醯胺； (7a*S，9i?，lla>S)-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5Λr-二苯并[(3，c]環庚烯-3-曱酸（l-甲基_l//_四唑-5-基）-醯胺； (7&51，9足11&(5)-11&-苯甲基-9-乙基-9-羥基_6,7,7&，8,9,10，11，11汪-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（5-甲基-2//-吡唑-3-基）-醯胺； (TaSj^llaQ-lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基_6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3 -曱酸（2-甲基·吡啶-3-基曱 基）-醯胺； (TaM/MlaSHla·苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5//-二苯并〇，c]環庚烯-3-曱酸（2-嗎啉-4-基-乙基）- 醢胺； (TaSjTUla^lla-苯甲基-9-乙基-9-羥基-ό,γ^,δ^ΙΟ,ΙΙ,ΙΐΗ-Α 氫 -5//-二苯并 [a，c]環庚烯 -3- 甲酸 （1- 曱基 -4-側氧基 -4,5-二氫-1//-咪唑-2-基）-醯胺； (7汪1^，9見11纹5>11&-苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7&,8,9，10,11，113-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-乙基-2i/-吡唑-3-基）-醯胺； (7&15,9/?，11&5)-11&-笨甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7&，8,9，10，11，113- 163013.doc •16- 201247610 八氫-5/f-二苯并[a，c]環庚缚_3_甲酸[2_甲基_6_(2尺“比唾_ 3 -基比咬-3·基]·酿胺； (风从，11每以·笨甲基斗乙基·9_經基 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3甲酸[2甲基·6•⑽“比唾_ 4-基）-"比唆-3-基]-醯胺； 苯甲基_9·乙基 _9 經基 _6,7,7a，8,9，1〇11，iia_ 八氫-5//-二苯并[fl，c]環庚烯·3·甲酸甲基_(2_甲基·吼啶_3_ 基）-醯胺； # (7仏，9及，113及)_11&_乙基-9-羥基-9-(2,2,2_三氟-乙氧基 曱基）-6,7,7&，8,9，10，11，11?1_八氫_5//_二苯并[£1，£；]環庚稀_ 3-甲酸（2-甲基-吡啶-3-基）_醯胺；混有（7a/?，9(S，1UiS)_lu_ 乙基·9_經基-9-(2,2,2_三氟_乙氧基曱基xuamonnh 八氫-5//-二苯并[i?，c]環庚烯_3_甲酸（2_甲基_β比啶_3基）· 醯胺； Pa^/Mlaa-lla-笨甲基_9_乙氧基甲基_9_羥基- 6,7,7&，8,9，10，11，113-八氫_5//-二苯并^，4環庚烯_3_甲酸 • (2 -甲基·〇比咬-3-基）-酿胺； (h/^Alla/O-lla-笨甲基_9_乙氧基曱基_9_羥基_ 6,7,73’8,9，10，11，11&-八氫_5//_二苯并^，£；]環庚烯_3_甲酸 (2-曱基-〇比咬_3_基）-酿胺； (7&5|，97?，11&5()-11&-笨甲基_9_羥基_9_(2,2,2_三氟-乙氧 基曱基）-6,7,7a，8,9，l〇，ii，lla•八氫 _5//_二苯并[a，c]環庚 烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶_3_基）·醯胺；混有（7a/?，9S，llat 11a-苯甲基-9-羥基_9-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基） 163013.doc -17- 201247610 6,7,7&，8,9，10，11’11&-八氩_5//_二苯并^，£：]環庚烯^曱 (2-曱基-0比。定-3-基）-醯胺； (7&5·,9Λ, 1 laR-l la-笨甲基_9_ 經基 _9·(氧雜環丁 ·3 基 氧基曱基）-6,7,7&，8’9，1〇，11，111八氫_5开_二笨并[口勹環 烯-3-曱酸（2·曱基-吡啶-3_基）_醯胺；混有pa，％ 11 a-苯甲基-9-羥基-9-(氧雜環丁 _3_基甲氧基曱基 ^九咖⑶’以-八氫擺二笨并^環庚^甲丄 (2-甲基-°比°定-3·基）_醜胺； QaS’S^’llaQ-lla-笨甲基_9•羥基_9_異丙氧基曱基 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_5//_二笨并[^]環庚稀|甲酸 (2-曱基“比咬-3-基）-酿胺；混有（7a/?批lu^_〜苯甲 基-9-羥基冬異丙氧基曱基_67,7&，8,91〇，11，1^_八1 5开-二苯并[以]環庚烯_3_甲酸（2_甲基___3•基）_酿胺； (7aiS，9/Ula5>lla-苯甲基_9_羥基·9丙氧基甲基_ 657,7α,8 595 1 0, 1 1 5 1 1 3-Α^.5^^^#[α^μι^^^ (2-曱基-0比0定-3-基）-酿胺； (2 -甲基比咬-3-基）-酿胺； (风从1叫Ua.苯甲基_9m(2,2,2•三敦」-甲 基-乙氧基甲基）-5,7,7a，8,9，10，u，lla_A|L_ 呼-3-甲酸(2-甲基〜·3_編胺； 并[Μ]氧 lla-^： f ^-9-^^-9-(2 2 2 * i a^5,llai?)- (2’2,2-二氟 _；!_ 甲基 _乙 5,7,7a，8,9，10，l l，Ua-八氫·一 乳基甲基）- 本并[C，e]氧呼-3-甲酸（2·曱 I63013.doc •18· 201247610 基-吡啶-3-基）-醯胺； (TaSJ/^lla^-lla-苯甲基-9-經基-9-丙氧基甲基_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[〜习環庚烯_3-甲酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7al9S，lla及)_lu·笨甲 基-9-經基-9-丙氧基甲基-6,7,7已，8,9，10，11，11&-八氫_5//_ 二苯并[a，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶-3-基）_醯胺； (73<5,9/?，11&5()-11&-苯曱基-9-羥基-9-(四氫-哌嗔_4_基氧 基曱基）-6,7,7a，8，9,10,11，11 a-八氣-5//·二笨并[a c]環庚 稀-3-甲酸（2-曱基-n比。定-3-基）-酿胺，混有（7 a/?，9 »S，11 _ 11a-苯甲基-9-經基-9-(四氮-0底味-4-基氧基甲基）_ 6,7,7牡，8,9，10，11，11巳-八氣-5//~二苯并[〇，(；]環庚歸_3_甲酸 (2 -曱基-〇比咬-3·基）-酿胺； 苯甲基-9-羥基-9-苯氧基甲基· 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//~二苯并[<2，(?]環庚稀-3_甲酸 (2-甲基-0比0定-3-基）-酿胺；混有（7a/?，9»S，11 a/?)· 11 a_苯甲 基-9-羥基-9-苯氧基曱基-6,7,7&，8,9，10，11，111八氫_5//_ 二苯并[a，cr]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吼啶-3-基）_醯胺； (7a*^’9i?,lla»S)-lla-苯甲基-9-經基-9-經基甲基 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并[^!']環庚稀_3-甲酸 (2-曱基·"比咬-3-基）-酿胺；混有la-苯甲 基-9·羥基-9·羥基甲基-6,7,7&，8,9，10，11，11心八氫_5//_二 苯并1>，C]環庚烯-3·甲酸（2-甲基-吼啶-3-基）-酿胺； (735^9/?，11 a5*)-11 a-笨曱基-9-經基- 9-(2-曱烧罐醯基一乙 氧基曱基）-6,7,7&，8,9，1〇，11，11心八氫-5丹-二笨并|>，^環庚 I63013.doc -19- 201247610 烯-3-曱酸（2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（Vai^Allai?)-11a-苯甲基_9_羥基-9-(2-甲烷磺醯基-乙氧基甲基）_ 6,7,7&,8,9，1〇，11，113_八氫_5开_二笨并|^，4環庚烯_3-甲酸 (2-甲基-吡啶_3-基）-醯胺； (7a5I，9/Ulai?)-9-乙氧基甲基-lia-乙基-9-羥基_ 6,7,7a，8,9，l〇，u，lla-八氫 _5开_二笨并[a c]環庚烯 _3_ 甲酸 (2-甲基比啶·3·基）·醢胺；混有（7ai?,95<，llais>9-乙氧基 甲基-11a-乙基-9-羥基-6,7,7&，8,9，1〇，11，113-八氫-5//-二 苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-曱基-。比啶_3_基）-醯胺； · (7aS，9i?，llajR)-9-乙氧基甲基-iia·乙基-9-羥基_ 6,7,7a,8,9,10，ll，l la -八氫- 5//-二苯并[a，c]環庚稀-3-甲酸 (2-甲基-地啶-3-基）-醯胺；混有（7ajR，9iS，llaiS)_9-乙氧基 曱基-11a-乙基 _9·羥基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二 苯并[a，c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶_3-基）-醯胺； (4&>5，111^)-1113-苯曱基-6-曱基-#-(2-曱基吡啶-3-基）-3- 側氧基-2,3,4,4汪，5,6,7，111)-八氫-1//-二苯并[(；，^]氮呼-9-曱 酿胺； # (3<5,4&5(，111)5>1113-笨甲基_3-羥基-6-曱基-#-(2-曱基吡 啶-3-基）-2,3,4,4a，5,6,7，l lb-八氫-1//-二苯并[c,e]氮呼-9- 甲醯胺； (7351，11&15)-11&-苯曱基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-7,9-二側 氧基-5,7,78,8,9，10，11，113-八氫二苯并[£7，公]氧呼-3-曱酿 胺； PaA^lla^lla-笨曱基_9_乙基-9-經基备（2-曱基"比 163013.doc •20· 201247610 唆-3-基）-5,7,7牡,8,9,10，11’118-八氫二笨并[(；，6]氡呼_3_曱 醯胺； (7β，9/Μ1&5：)-11&-苯甲基-9-乙基-9-羥基-#-(2-曱基吼 咬-3-基）-5_側氣基-5,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二笨并[(：，6] 氧呼-3-曱醯胺； (7ai?，9ii，l la<S)-lla-苯曱基-9-乙基·9-羥基 _6-側氧基-6,7,7&，8,9，10，11，11牡-八氫-5//-二苯并[〇^]環庚婦-3-甲酸 (2-曱基-吡啶-3-基）-醯胺； (TaS^i^lla/O-lla-乙基-9-羥基-7V-(2-曱基 〇比咬-3-基）-9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[办，乂]氧呼_3_甲醯 胺；混有（7ai^，9tS，lla5^)-lla-乙基-9-經基_J/v_(2-曱基'^比变-3-基）-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并[b，d]氧呼-3-甲醯胺； (7ai?，9<S，11 aS)-1 la-乙基-9-經基-7V~(2 -曱基。比咬-3 -基）· 9-丙基-6,7,7a，8,9，10，l l，lla-八氫二苯并[办〆]氧呼_3 -甲醯 胺； (7a<S，9i?，l lai?)-l la-乙基 _9·經基 甲基 0比咬 _3_基）- 9-丙基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫二苯并[6，乂|氧呼_3_甲醯 胺； (7&15风11&/?)-11&-乙基-9-羥基_9-苯基_6,7,7&，8,9,10，11，11丑-八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3·甲酸（2甲基吡啶·3基） 醯胺； (73足9(5，11&外11&-乙基-9-羥基-9-苯基_6,7,7&，8,9，10，11，11丑-八氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯_3-曱酸（2_甲基_〇比啶_3基）· 163013.doc -21- 201247610 醯胺； (7a«S,9i?，10i?，llai?)-lla-乙基-9，ι〇_ 二經基 _9_ 笨其 6,7’7a，8,9’10，ll’lla-/\ 氫-5//-二苯并[a c]環庚烯 _3 曱酸 (2-甲基-吡啶_3_基）-醯胺； (7&Λ，95·,105·, lla*S)-lla-乙基-9，ΐ〇·二經基 _9 苯美 6,7,73,8,9，10，11，113-八氫-5好-二苯并[^]環庚烯_3_子酸 (2 -甲基-σ比咬-3 -基）-酿胺； paSeiUla^-lla-笨曱基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，l〇，nlla 八氫-5//- 一笨并〇，c]環庚烯-3-甲酸（2·胺基-苯基）_酿 胺； (3143^1 Ib5>9-(1好-苯并咪唑·2·基）_Ub_笨甲基_3-乙 基-2,3,4,43,5,6,7，111)-八氫-1丑_二苯并[〇，司環庚烯_3醇； (7aS，9/?，llai?)-lla，乙基-9-羥基-9-丙基 _7a，8,9,l〇，ii lla 六氫-7i/-二苯并|>，c]環庚烯-3-甲酸（2-曱基-吡啶·3·基） 醯胺；混有Qa/^AllaSHla-乙基·9-羥基_9-丙基 7a，8,9，10，ll，lla-六氫-7//-二苯并[a，c]環庚烯·3·甲酸 曱基-σ比咬-3-基）_酿胺； (7a*S，9/?，llai?)-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-7a，8,9，l〇 11 】！ 六氫-7i/-二苯并[a，c]環庚烯-3_曱酸（2_甲基_吡啶_3基卜 醯胺； (7a/? JAllaQ-l la-乙基-9-羥基-9-丙基-73,8,9,10,1^ la_ 六氫-7开-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基_0比啶_3基） 醯胺； PaSeiUlaQ-lla-苯甲基·9_ 乙基-9-羥基-73,8,9,10,^^4. 163013.doc •22- 201247610 六氫-7/f-二苯并[a，c]環庚烯·3·甲酸（2曱基吡啶_3·基）· 醯胺； 11 a/?)-11 a-苯甲基 _9_ 乙基·9 羥基 _7a 8 9, i 〇, i ii a_ 六氫-7丑-二苯并|>，c]環庚烯_3_曱酸（2_甲基吡啶·3基）_ 醯胺； PaAS^’llaa-lla-乙基-9-羥基·9-(3,3,3-三氟 _丙基）_ 6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫_57/-二苯并|^，]環庚烯_3_曱酸 (2-曱基比啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?9i?，lla5r)_lla乙基_ 籲 9-經基-9-(3,3,3-二敗_丙基）-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫_ 5i/-一本并|>，c]環庚稀-3-曱酸（2-曱基-n比咬·3_基）·醯胺； (7a*S，9/?，11 aJ?) - 11a-乙基 _9_ 經基- 曱基。也唆_3_ 基）_ 9-本基-6,7,7丑，8,9，10，11，113-八氫二苯并[办，(^]氧呼_3_甲酿 胺；混有（7a；?，9S，lla1S^)-lla-乙基-9-羥基-A^(2-曱基吡啶-3·基）-9-苯基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫二苯并μ，ί/]氧呼_ 3-甲醯胺； ® 咬_3_基）_9-苯基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[6，乂]氧 呼-3-甲醯胺；混有 經基-7V~(2-甲基0比咬-3-基）-9 -苯基-6,7,7a，8,9，10，ll，iia_ 八氫二苯并[6，ύ?]氧呼-3-甲醯胺； (7a»S，9J?，11 ai?)-1 la-乙基-9-丙基-9-經基 _jy_(2_ 甲基。比 咬-3-基）-5,7,7友，8,9，10，11，11&-八氫二苯并[^，^]氧呼_3_曱 酿胺，混有（7&及，95(,11&5|)-11&-乙基-9-丙基-9-經基__^_(2 曱基吡啶-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，113-八氫二苯并4,6]氧 163013.doc -23- 201247610 呼-3-甲醯胺； (7&/?，95，113幻-113-乙基-9-丙基-9-羥基-#-(2-曱基吡啶- 3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，113-八氫二苯并[£；^]氧呼-3-曱醯 胺； (7a<S，9i?，l 1 a/〇-11 a-乙基-9-丙基-9-羥基-#-(2-曱基吡 啶-3-基）-5,7,73,8,9，10，11，11&-八氫二苯并[£；，6]氧呼-3-曱 醯胺； (TaAS^lla/O-lla·乙基-9-羥基-9-異丁基-5,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-二苯并[c，e]氧呼-3·曱酸（2-甲基-'I比咬-3-基）-醯胺； (735,9/?，11&/?)-9，113-二乙基-9-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-5,7,78,8,9，10，11，11&-八氫二苯并|^，^]氧呼_3-曱醯 胺； 11a-二乙基 _9_ 羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-5,7,73,8,9，10，11，11汪-八氫二苯并[£：，^]氧呼_3-曱酿 胺； (7&/?，9&113$)-9，11&-二乙基_9-羥基-#-(2-甲基吡啶-3-基）-5,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫二苯并[<：，6]氧呼 _3_甲醯 胺； (Ta&^llaR-lla-苯甲基斗乙基 _9_經基·nhwo’n’na- 八氫-5丑-二苯并[a，c]環庚烯·3曱酸（4_胺基-苯基）·酿 胺； (7α5,9Λ,11α5)-1ΐΕ-^ψ _^^_6 7 ?a g 9 1〇 π 八氫-5//·二苯并[a’c]環庚烯_3甲酸（3_胺基苯基）·醯 胺； 163013.doc •24· 201247610 苯甲基-9-乙基-9-羥基-6,7,7a，8,9，l〇，ii，lla_ 八氫-5/f-苯并[c]吡咯并[1，2-α]氮呼-2·曱酸（2-曱基-吡啶_ 3-基）-酿胺；混有（ya/iJAllai^-lla-笨甲基-9-乙基·9_經 基-6,7,7&，8,9，10，11，11&_八氫-5丑-苯并[^]吡咯并[1，2_^]氮 呼-2-曱酸（2-甲基-吡啶-3-基）·醯胺； aaM/UlaQ-lla-苯甲基-9-乙基·9-羥基-6,7,7a,8,9，l〇，u，ila_ 八氫-5丑-二苯并[fl，c]環庚烯_3·甲酸（2_胺基·笨基）_醯 胺；混有苯甲基_9·乙基_9·經基· 癱 6,7,7&,8,9,10,11，11巳_八氫-5//-二苯并[<3，£；]環庚稀_3_曱酸 (2-胺基-苯基）-醯胺； 11^)-9-(1//-苯并咪唑 _2_基）_i ib-苯曱基 _3_ 乙 基-2,3,4,4&,5,6,7，111)-八氫-1//'_二笨并[〇!/]環庚稀-3_醇； 混有（35,4&/?，111^)-9-(1仏苯并咪唑_2_基）_111)_苯甲基_3_ 乙基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫- 二笨并[a c]環庚稀 _3_ 醇； (3及，4&5(，111)15)-9-(17/-笨并咪唑_2-基）_1113_苯曱基-3_乙 • 基 _2,3,4,4&，5’6,7，1113-八氫-1开-二苯并|>/]環庚烯-3-醇； (3<5,4汪/?，111^)-9-(1孖-苯并咪唑_2-基）_111：)-苯甲基_3-乙 基-2,3,4,4a，5,6,7，llb-八氫 _ι//_二苯并[a c]環庚烯 _3 醇； (7a<S，9iUlai〇-lla-乙基-9-羥基 _9_ 丙基·6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5丑-二苯并[α，c]環庚烯_3_甲酸（2_胺基·D比啶_3_基）_ 醯胺，混有Qae^Allaa-lla-乙基·9-羥基_9-丙基-6,7’7狂’8,9，10，11，11&-八氫_5//_二笨并4，^環庚烯_3_甲酸 (2-胺基-啦17定_3·基）酿胺； 163013.doc -25- 201247610 (Ta^i^llaW-lla-環丙基甲基_9•羥基冬丙基_ 6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5//-二苯并^，4環庚烯-3-曱酸 (2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺；混有（7ai?，9(S，lla/?)lla•環丙 基甲基-9-羥基-9-丙基-6,7,7&，8,9，10，11,11&-八氫-5幵-二 苯并[a’c]環庚烯-3-曱酸（2-甲基-吡啶_3•基）_醯胺；或 PaM/Ula/O-lla-乙基-9-羥基-9-丙基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫-5/^二苯并[α，c]環庚烯_3_甲酸（2_氣·苯基）_醯胺。 14·如請求項1之化合物，其中該化合物具有式（I)c或式（I)d
    1 5.如晴求項14之化合物’其中環a為視情況經取代之笨 基、視情況經取代之吡唑基或視情況經取代之吡咯基。 16. 如請求項15之化合物，其中環c為視情況經取代之環己 基或視情況經取代之環己烯基。 17. 如請求項16之化合物’其中X為_c(r5)2_、_c(R5)-、 -C(=0)-、·〇-或-N(Ra)- 〇 18·如請求項17之化合物，其中 Y為、-C(R5)C(R5)2- 、-C(R5)2C(R5)-、-OC(R5)2-、-N(Ra)C(R5)2-、_C(R5)2N(Ra)·、 -C(=0)C(R5)2-、-C(R5)2C(=〇)-、·〇_〇(=〇)-、_(：(=〇)_〇 、-C(R5)2-0-、-0-C(R5)2-或-〇_c(R5)(Rb)。 19.如請求項18之化合物’其中R丨為_c〇ORa、〇Ra、-〇-視情 163013.doc -26· 201247610 況經取代之（c〗-c3)伸烷基-視情況經取代之苯基、-〇-視 情況經取代之（CrCO伸烧基-視情況經取代之吡啶基、 視情況經取代之（CVC3)烷基、-C(0)N(Ra)(CH2)r-Rb或 -N(Ra)C(0)(CH2)r-Rb。 20·如請求項19之化合物，其中R2為-(CH2)r-視情況經取代之 苯基、-視情況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代 之（C1-C3)烧基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 21.如請求項20之化合物，其中R3獨立地為η、-CF3、視情 鲁況經取代之（C2-C6)快基、側氧基、-〇Ra、-〇p(=〇乂oh) (OH)、視情況經取代之（CVC4)烷基、-CH2-視情況經取 代之環丙基或視情況經取代之苯基。 22·如請求項21之化合物，其中Rb為視情況經取代之苯基、 視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之吡啶基、視情 況經取代之吡唑基或視情況經取代之四唑基。 23. 如請求項22之化合物，其中Q為c。 24. 如請求項23之化合物，其中τ為C » Φ 25. 一種式⑴化合物，其中該化合物為 GaAllbR-llb-笨甲基-9-羥基 4,2,4,4^5,6,7,1113-八 氫·二苯并k，C]環庚烯-3-酮；混有（4aiUlbi^llb笨曱 基-9-羥基-1，2,4,4&，5,6,7，1115-八氫-二苯并^，习環庚烯_3_ 酮； (7ai?，lla<S)-lla-笨曱基 _9·側氧基 _6,7 7a，8,9，1〇 li，iia_ 八氫-5//-二苯并[a，c]環庚烯_3_甲酸（2_曱基吼啶_3·基）_ 醯胺；混有（7成11叫-11&-苯曱基_9_側氧其 163013.doc -27- 201247610 6,7,7a,8,9,10,11,11 a-八氮 _ 5//二笨并[a，c]環庚稀-3 -曱酸 (2 -曱基-0比咬-3 -基）-S&胺； (7ai?，9/?，lla<S)-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla- 八氫-5/^二苯并|>，c]環庚烯-3-曱酸（2·甲基-吡啶_3_基卜 醯胺；混有（7a1S，91S，llaΛ)-lla-笨甲基-9-羥基-9-曱基· 6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫_5Jί^二笨并[ί^，c]環庚烯-3-曱酸 (2-曱基-0比咬-3-基）-酿胺； (7〇7?，9*5，11&5)-113-苯甲基_9-羥基-9-甲基-6,7,78,8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并〇，c]環庚稀_3_甲酸（2·甲基_〇比咬-3-基）-醯胺；混有（7a1S，9/^，llaπ)_lla_笨曱基_9_羥基_9_甲基-6,7,7a，8,9，10，ll，lla-八氫_5//·二笨并[fl，c]環庚嫦-3-甲酸 (2-甲基比咬-3-基）-醯胺； (735*，9Λ，1 la<S)-l la-笨甲基·9_羥基各（2_甲基。比咬-3-基）-6-側氧基-9-(三氟甲基）_6 7,73,8,9，1〇，1111&_八氫-5丹-二苯并[办，d]氮呼-3-甲醯胺； (7ai?，9/Mla<S)-lla-苯甲基·9_羥基·9_三敦甲基-6,7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5//-二苯并|^，£；]環庚烤-3-曱酸 (2 -甲基- 2//- °比0坐-3-基）·酿胺； (7a/?，9^，lla*S)-lla-苯甲基_9·經基_9_三氟甲基-6,7,73,8,9，10，11，113-八氫_5好_二苯并[<2，£?]環庚稀-3_甲酸 (3-甲基-π比咬-4-基）-酿胺； 笨甲基_9_羥基_9_三氟甲基-6’7,73,8,9，10，11，11&-八氫_5好_二苯并|^，£；]環庚烯_3_甲酸 (2·甲基比。坐-3-基）-酿胺； 163013.doc •28- 201247610 (7ai?，9iUlaS)-lla·笨甲其 ο」 基·9-羥基-9-曱基-6,7,7a，8,9，l〇，ll，lla- 八氫-5//-二苯并[<3，C]環廣接， 次歸曱酸（2-曱基-°fct啶-3-基）- 醯胺； 八氫魯二苯并[a，e]環庚稀_3_甲酸（2_甲基K3 _ 醯胺； A ^ (7成9iUl切-lla-笨甲基冬羥基·9_三 ^九以^⑴-八氫他二苯并^^ 甲基-
    (2 -甲基-σ比咬-3·基）-酿胺； 3曱酸 (7玨5\9&11&7〇-11&-笨甲基 _9·羥基 & 一 (2 -曱基-σ比咬-3-基）-酿胺； 甲酸 (3iMaiM⑽-llb-苯甲基·3_乙基·3羥基^ 氫-1//. (2-曱基吡啶-3-基）-7-侧氧基·2,3,4,4& $ 6 7 Ub ’ h 二苯并[c，e]氮呼-9-曱醯胺； 3. (73/?，9圪11&幻-113-苯曱基_9•羥基_# (2甲 基”-側氧基-“三敗甲基^二^’认^山，〜^ 苯并[C]氧呼-3-曱醯胺； ’ a~八氫二 (7ai?，9iMla5>lla-苯甲基 _9_羥基 ^ 、™ °fcl· σώ· ^ 基）-9-(三氟甲基）-5,7,7牡，8,9，1〇，11，11卜八氫_分 ~3' 氧呼-3-甲醯胺； 笨并[c，e] (S/Ma/UlbR-llb-苯甲基_3_羥基_6甲基-啶-3_基）-3-(三氟甲基）-2,3,4,4a，5,6,7，llb；"八 甲基吡 并[c，e]氮呼-9-甲醯胺；或 仏二笨 163013.doc •29· 201247610 (7&Λ，9Λ，11α5·)-11&-苯曱基-9-羥基-5-側氧基-9-三氟曱 基-6,7,7&，8,9，10，11，11&-八氫-5//-二苯并^^]環庚烯-3-曱 酸（2-甲基-吡啶-3-基）-醯胺。 26. —種化合物，其為 lib-苯甲基-9-甲氧基-1，2,5,6,7，111)-六氫-二苯并[义(7] 環庚烯-3-酮； 111^-苯甲基-9-羥基-1，2,5,6,7，111)-六氫-二苯并[1^]環 庚烯-3-酮； (9及，11315)-11&-苯甲基-9-羥基-9-曱基-6,7,9，10，11，11级-六氫-5开-二苯并[a，c]環庚烯·3-甲酸（2_甲基-吡啶_3_基）· 醯胺；混有（S^llai^-lla-苯甲基-9-羥基-9-甲基_ 6,7,9，10，11，1 la-六氫-5//-二苯并 〇，c]環庚烯 _3·甲酸（2_ 甲 基-吡啶-3·基）-醯胺；或 苯曱基-八氫-苯并環庚烯_2,5_二酮；混有 (4ai?，9ai〇-4a-苯甲基-八氩-苯并環庚烯_2,5_二酮。 27. —種醫藥組合物’其包含如請求項1至25中任一項之式 (I)化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 28. —種如請求項1至25中任一項之式⑴化合物的用途，其 用於製造用於治療疾病或病狀的藥物。 29. 如請求項28之用途，其中欲治療之該疾病或病狀為後天 免疫缺乏症候群（AIDS)、急性腎上腺機能不全、成瘾、 艾迪森氏病（Addison’s Disease)、腎上腺功能、過敏性鼻 炎、過敏、阿茲海默氏症（Alzheimer's)、厭食症、血管 神經性水腫、僵直性脊椎炎、焦慮症、哮喘、自體免 163013.doc -30· 201247610 疫、自體免疫慢性活動性肝炎、自體免疫疾病、瞼炎、 滑囊炎、惡病質、心血管疾病、腦水腫、因年齡相關之 只斑邛變性所致之脈絡膜新生血管、慢性腎病、慢性阻 塞f生肺病、慢性原發性腎上腺機能不全、慢性視網膜剝 離、強迫行為、先天性腎上腺增生、認知功能障礙、結 膜炎肝硬化、克羅恩氏病（Crohn's disease)、庫欣氏症 候群（Cushing's Syndrome)、抑鬱症、糖尿病（diabetes)、 糖尿病（diabetes mellitus)、糖尿病性微血管病變、糖尿 病性神經病變、糖尿病性視網膜病、乾眼症候群、虛 弱、巨細胞性動脈炎、青光眼、肉芽腫性多動脈炎、枯 草熱、肝炎、ΗΡΑ軸抑制及調節、人類免疫缺乏病毒 (HIV)、高鈣血症、腎上腺皮質醇增多症、高血糖症、 高血壓、免疫增殖/細胞凋亡、免疫缺乏、免疫調節、炎 症、眼部炎症、發炎性腸病、骨髓細胞株抑制、胰島素 依賴型糖尿病、胰島素依賴型糖尿病性青光眼、胰島素 抗性、虹膜睫狀體炎、青少年特發性關節炎、青少年類 風濕性關節炎、白血病、利特爾氏症候群（Little,s syndrome)、狼瘡、淋巴瘤、黃斑部變性、黃斑部水腫、 惡性病、醫學分解代謝、多藥物抗性、多發性硬化症、 神經退化、肥胖症、眼部或黃斑部水腫、眼部新生血管 性疾病、器官移植、調節Thl/Th2細胞激素平衡、視神 經炎、視盤小凹（optic pit)、神經病、骨關節炎、骨質疏 鬆症、帕金森氏症（Parkinson's)、斑塊型牛皮癖、纟士節 性多動脈炎、雷射治療後併發症、手術後骨折、創傷後 163013.doc -31 - 201247610 壓力症候群、預防肌肉衰弱、牛皮癬、牛皮癬性關節 炎精神病、調節碳水化合物、蛋白質及脂質代謝、調 節電解質及水平衡、調節心血管、腎、中樞神經、免疫 或骨路肌系統之功能、早產兒視網膜病、風濕熱、類風 濕性關節炎、鼻炎、鞏膜炎、繼發性腎上腺機能不全、 中風及脊趙損傷、交感性眼炎、全身性紅斑狼瘡、症候 群X、腱炎、血小板減少症、組織排斥反應、潰瘍性結 腸炎、蓴麻療 '葡萄膜炎、病毒感染、韋格納氏肉芽腫 病（Wegener’s granulomatosis)或傷口 癒合。 30. —種製備式2化合物之方法
    R， 其包含以下步驟：使式1化合物 ,iX5° 與鹼反應直至反應實質上完成為止，接著使陰離子與乙 醛反應’形成式2化合物
    R， 其中 163013.doc •32· 2 201247610 R'為烷氧基，且 R”為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、·（(：Η2^ 視情況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（Ci cO烷基或-(CHA-視情況經取代之雜芳基； 其中r獨立地為〇、1或2。 31. 如晴求項30之方法，其進一步包含升溫步驟❶ 32. —種製備式3化合物之方法
    其包含以下步驟：使式2化合物
    與催化劑及氫氣反應直至反應實質上完成為止，形成式 3化合物
    其中 R'為烷氧基，且 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、（Ch2\ 視情況經取代之（CrC：6)環烷基、視情況經取代之（c丨 CO烧基或-(CHA-視情況經取代之雜芳基； 163013.doc * 33 - 201247610 33. 其中r獨立地為〇 ' i或 一種製備式4化合物之方法 1或2 〇
    其包含以下步驟：使式3化合物
    與酮及驗反應直至反應實質上完成為止，形成式4化合物
    其中 K為烷氧基，且 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、（CHa 視情況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（Ci C3)院基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 34. —種製備式6化合物之方法
    Br Θ 163013.doc -34- 201247610 其包含以下步驟：使式5化合物
    與1-(溴甲基）-2-氟-4-(三氟曱基）苯反應直至反應實質上 完成為止，形成式6化合物 Η
    Br θ 6 其中R""為芳基鹵化物。 35. —種製備式3a及3b之化合物的方法 yO
    3a ^ r R，
    其包含使式3化合物
    Ο 與稀酮、驗及式6化合物反應 163013.doc -35- 201247610
    Br Θ 直至反應實質上完成為止，形成式3&及31)之化合物 η
    其中 R'為烷氧基； R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、_(CH2)r 視情況經取代之（C：j-C6)環烧基、視情況經取代之（c丨 C3)烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基；且 R"n為芳基鹵化物。 36. —種製備式3c及3d之化合物的方法
    其包含使式3a及3b之化合物
    1630l3.doc •36- 201247610 與鹼反應直至反應實質上完成為止，形成式3(；及3(1之化 合物
    其中 R'為烷氧基，且 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、 視情況經取代之（CrC6)環院基、視情況經取代之⑴丨_ C3)烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 37· 一種製備式4a化合物之方法
    其包含使式3 c及3d分步結晶
    直至反應實質上完成為止，形成式4a化合物 163013.doc
    4a 37- 201247610 其中 R'為烷氧基，且 R”為CF3、_(CH2)r-視情況經取代之芳基、-(CH2)r· 視情況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之（Cl_ C3)烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 38. —種製備式7化合物之方法
    其包含使式4 a化合物
    與酸及曱硫胺酸反應直至反應實質上完成為止，形成式 7化合物
    其中 R”為CF;、-(CH2)「視情況經取代之芳基、_(ch^ 視情況經取代之（c^cd環烷基、視情況經取代之（c| CO烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 39.如請求項38之方法，其中該酸為曱烷磺酸。 163013.doc •38- 201247610 40· —種製備式8化合物之方法
    其包含使式7化合物
    與氫氣及催化劑反應直至反應實質上完成為止，形成式 8化合物
    其中 _ R"為cf3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、) 視情況經取代之（ere6)環烧基、視情況經取代之（2CI_ C3)烧基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基。 41. 一種製備式9化合物之方法
    其包含使式8化合物 1630I3.doc -39· 201247610
    與三氟甲磺酸化試劑苯基雙（三氟曱烷磺醯亞胺）及驗 反應直至反應實質上完成為止，形成式9化合物
    其中 R"為CF3、-(CHA-視情況經取代之芳基、_(CH^_ 視情況經取代之（CrC6)環烷基、視情況經取代之（Ci_ CO烷基或-(CHA-視情況經取代之雜芳基。 42. 如請求項41之方法，其中該三敗曱磺酸化試劑為沁苯基 雙（三氟曱烷磺醯亞胺）。 43. —種製備式10化合物之方法
    其包含使式9化合物
    與一氧化碳 甲醇及催化劑反應直至反應實質上完成為 163013.doc -40. 201247610 止，形成式ίο化合物
    其中 R"為CF3、-(CH2)r視情況經取代之芳基、_(cH2)r_ 視情況經取代之（Cs-C6)環烷基、視情況經取代之（Ci_ C3)烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基，且 Φ Rm為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺 基雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取 代之胺基環烷基。 44. 一種製備式11化合物之方法
    其包含使式10化合物
    與鹼反應直至反應實質上完成為止，垃装伸人 接著偶合至胺，形 成式11化合物 163013.doc 201247610
    11 其中 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、_(CH2)r_ 視情況經取代之（〇3_(：6)環烧基、視情況經取代之（c丨_ C3)烧基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基，且 R為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺 基雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取 代之胺基環烷基。 45. —種製備式12化合物之方法
    其包含使式11化合物
    與鹼及三甲基氧化疏函化物反應直至反應實質上完成為 止，形成式12化合物
    163013.doc • 42· 201247610 其中 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、-(CH2)r· 視情況經取代之（CyC：6)環烷基、視情況經取代之（Ci· C3)烷基或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基，且 R"·為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺 基雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取 代之胺基環烷基。 46· —種製備式13化合物之方法
    其包含使式12化合物
    與金屬函化物反應直至反應實質上完成為止，形成式13 化合物
    其中 R"為CF3、-(CH2)r-視情況經取代之芳基、-((^士-視情 163013.doc •43· 201247610 況經取代之（C3-C6)環烷基、視情況經取代之（Cl_c3)烷基 或-(CH2)r-視情況經取代之雜芳基； R"·為視情況經取代之胺基芳基、視情況經取代之胺基 雜環基、視情況經取代之胺基雜芳基或視情況經取代之 胺基環烷基，且 ΙΙΙλ^Η、視情況.經取代之（c”C3)烷基、〇H或-0-視情 況經取代之（C〗-C3)烷基。
    163013.doc • 44 · 201247610 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： • 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    163013.doc
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