TW201226375A - Organic compounds - Google Patents
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Description
201226375 六、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物，亦即截短側耳素 (pleuromutilin)。 截短側耳素（pleuromutilin)，下式化合物
爲天然存在之由（例如）擔子菌門（basidiomycetes)截短 側耳（Pleurotus mutilus)及帕氏側耳（P. passeckerianus)所 產生之抗生素，例如參見The Merck Index，第13版第 7617 項。 【先前技術】 有一些具有截短側耳素原則環結構且於一級羥基團經 取代之其它截短側耳素已發展出，例如作爲抗微生物劑方 面，來自 WO 2007/014409之截短側耳素衍生物，如14-〇-[((單-或二烷胺基）-環烷基硫基）-乙醯基]-馬替琳，來自 WO 2008/ 1 1 3 0 89之如14-0-[(胺基-羥基-環己基硫基）-乙 醯基]-馬替琳，及來自 WO 20 1 0/025482之如N-醯化之 14-0-[(胺基-羥基-環己基硫基）-乙醯基卜馬替琳係已知。 【發明內容】 -5- 201226375 吾等如今發現具有令人關注之抗微生物活性之截短側 耳素。 本發明一方面提供擇自N -未經取代、或N -烷基化、 或N-醯化之14-〇_[(胺基（Cq4)烷基-羥基·環烷基-及二環 烷基硫基）-乙醯基]-馬替琳類中之化合物，其爲 14-〇-[(胺基（CQ.4)烷基-羥基-環丁基硫基）_乙醯基卜馬 替琳， 14-〇-[(胺基（CQ_4)烷基-羥基-環戊基硫基）_乙醯基卜馬 替琳， Μ·0-[(胺基（C〇-4)烷基-羥基-環庚基硫基）-乙醯基]-馬 替琳， 14-〇-[(胺基（Co — 4)烷基-羥基-環辛基硫基）_乙醯基]-馬 替琳，或 14-〇-[(胺基（CQ_4)烷基-羥基-二環烷基硫基）_乙醯基]_ 馬替琳。 本文所用之詞語“胺基（CQ.4)烷基意指胺基團鍵結至 具1至4個碳原子之院基上，或者如果爲cQ，則直接鍵 結至（二）環烷基環上。 —特別方面，本發明提供14-0-[(胺基（CQ.4)烷基-羥 基-環丁基硫基）-乙醯基]-馬替琳及/或14-0-[(胺基（C〇-4) 烷基-羥基-環戊基硫基）-乙醯基]-馬替琳。 另一特別方面，本發明提供14-0-[(胺基（Cq.4)烷基_ 羥基-環庚基硫基）-乙醯基]-馬替琳及/或14-〇-[(胺基（Cc.4) 烷基-羥基-環辛基硫基）-乙醯基]-馬替琳。 201226375 另外特別方面’本發明提供14-〇-[(胺基（Cq.4)烷基-羥基-環戊基硫基）-乙醯基]-馬替琳及/或14-0-[(胺基（C0-4) 烷基-羥基-二環烷基硫基）-乙醯基]-馬替琳，例如M-〇-[(胺基（Co·4)烷基-羥基-二環烷基硫基）_乙醯基]-馬替琳， 其中二環型烷基中之一個環爲環戊基環，諸如14_〇_[(胺 基（CG_4)院基-經基-二環[3.2.0]庚基硫基）-乙酿基]_馬替琳 及14-0-[(胺基（CG·4)院基-羥基-八氫戊烯基硫基）_乙醯 基]-馬替琳。 另外特別方面’本發明提供14-0-[(胺基（C〇-4)院基-羥基-二環烷基硫基）-乙醯基]-馬替琳，例如14_0_[(胺基 (C〇·4)院基-羥基-—環院基硫基）-乙醯基]-馬替琳，其中二 環型院基中之一個環爲環戊基環，諸如14-〇-[(胺基（c〇4) 烷基-羥基-二環[3.2.0]庚基硫基）-乙醯基]-馬替琳及14_〇_ [(胺基（CQ-4)烷基-羥基-八氫戊烯基硫基）_乙醯基]_馬替 琳。 本文所示之胺基（Cc-4)烷基團中，烷基在Co時，可不 存在；或者可爲C,烷基；或者可爲c2烷基，或者可爲 C3烷基，或者可爲c4烷基。 另一方面，本發明提供式（I)化合物
或式（II)化合物 201226375
其中 m 爲 0、1、2'3 或 4; η 爲 0、1、3 或 4 ; 〇 爲 0、1、2、3 或 4; ρ 爲 0、1、2、3 或 4; R爲乙基或乙烯基；
Ri爲氫或（Ci.6)烷基； R2爲氫或 - (C3-6)環烷基或 - 未經取代之（Cm)烷基，或 - 經一或多個下列取代基取代之（C,-6)烷基 - 羥基；較佳爲一或二個， - 甲氧基， - 鹵素， -(c3-6)環烷基，或者 1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成含有至少1 個氮原子或含有1個氮及一個其它擇自（例如）N或Ο之雜 原子之5至7員雜環型環，或者 Κ·2爲下式之基團
-8 - 201226375 π —C—R, ’其中 R3爲氫、直鏈或支鏈（Cu)烷基或（c3-8)環院基，或 者 R3爲當殘酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的天然 胺基酸部分，或者 ’ R3爲當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的非天 然胺基酸部分。 本發明之較佳化合物爲式（III)化合物
其中m、η、〇、p、Ri及R2爲如上所定義者，例如〇 爲1 ;例如p爲1或2。 本發明之更佳化合物爲式（V)化合物
V 201226375
ο 或式（VI)化合物 R1. R2
(CH2)m
S
Ο
VI 或式（VII)化合物 R1、 R2
Ο
VII 或式（VIII)化合物
ο
VIII R1、 / R2 其中m、Ri及R2爲如上所定義者
S -10- 201226375 本發明另一方面提供以下實例1至1 7化合物，諸如 式I或Π化合物，例如擇自下列中之化合物 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（1S，2S，4S)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙 醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4S)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙 醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映異構體， 14-0-{[(1尺，211，43)-4-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-2-羥基·環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映 異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-2-羥基-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-甲基]環戊基硫基]_乙醯基馬替琳及其（1S,2S，4R)非對映 異構體， 14-0-{[(111，211，3 5)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺 基）-乙基]環戊基硫基]-乙酿基}-馬替琳及其（1S,2S，3R)非 對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，3S)-3-(2-胺基-乙基）-2-羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳及其（13,23,311)非對映異構體， 14-0-{[(1尺，211，5尺）-5-羥基-2-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺 基）-乙基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)# 對映異構體， -11 - 201226375 14-0-{[(lR,2R，5R)-2-(2-胺基-乙基）-5-羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體， 14-0-{[(111，211，511)-2-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）_乙基]_ 5-羥基·環戊基硫基卜乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對 映異構體， 14-〇-{[(lR，2R，5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（13,23,53)，（111，211，53)-(13,23,511)非對映 異構體， 14-0-{[(lR，2S，3S，5R，6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基卜馬替琳及其（1S，2R，3R，5S,6R)非對 映異構體， 14-〇-{[(1尺，28,33,5尺，63)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環 [3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（13,211，311,53,6尺) 非對映異構體， 14-0-{[(lR，2S，3S，5R，6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基）-2-羥 基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其 (1S，2R,3R，5S，6R)非對映異構體， 14-〇-{[(111，23,33,511，63)-6-環丙胺基-2-羥基-二環 [3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（18,2尺，311，58,611) 非對映異構體，及 14-〇-{[4-乙醯胺基- 6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙 醯基}-馬替琳。 本發明所提供之化合物在本文中亦稱之爲"（根據）本 發明化合物"。本發明化合物包括任何形式之化合物，例
S -12- 201226375 如游離形式’鹽形式，溶劑化物形式及含鹽與溶劑化物之 形式。 根據另一方面，本發明提供鹽形式（例如）及/或溶劑化 物形式之本發明化合物。 本發明化合物之鹽類較佳地包括藥學上可接受之鹽 類，然藥學上不可接受的鹽類亦予包括，例如用於製備/ 分離/純化之目的。 本發明化合物之鹽包括鹼鹽或酸加成鹽。藥學上可接 受之酸加成鹽包括本發明化合物與酸所形成的鹽類，例如 富馬酸氫鹽、富馬酸鹽、酒石酸氫鹽、酒石酸鹽、乙烷-1，2-二磺酸氫鹽、乙烷-1，2-二磺酸鹽、馬來酸氫鹽、馬來 酸鹽、萘- I，5-二磺酸氫鹽、萘-1,5-二磺酸鹽、乙酸鹽、 蘋果酸氫鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸氫鹽、琥珀酸 鹽、水楊酸鹽、杜鵑花酸氫鹽、杜鵑花酸鹽、2-[(2,6-二 氯苯基）胺基]-苯乙酸、硫酸氫鹽、硫酸鹽、磷酸二氫 鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、檸檬酸二氫鹽、檸檬酸氫鹽、檸 檬酸鹽、氘氯酸鹽、氫氯酸鹽，較佳地爲氫氯酸鹽。 游離形式之本發明化合物可轉換成對應之鹽形式，反 之亦然。游離形式或鹽形式與溶劑化物形式之本發明化合 物可轉換成游離形式或鹽形式或非溶劑化物形式中之對應 化合物，反之亦然。 本發明化合物可以異構體及其混合物形式存在，例如 光學異構體、非對映異構物、順/反式構形異構體。.本發 明化合物可例如含有不對稱碳原子且因此可以對映體或非 -13- 201226375 對映異構體及其混合物形式存在，例如消旋物或非對映異 構體混合物。任何不對稱的碳原子可以（R)_、（s)_或（R，S)-構型存在，較佳地以（R)-或（S)-構型存在。 例如’於式I或II化合物中，環烷基環中連接至S 基團上的碳原子、環烷基環中連接至OH基團上的碳原 子、及環烷基環中連接至（CHJmNdRO基團上的碳原子 均爲不對稱碳原子。連接至此不對稱碳原子上的取代基因 此可以（R)及（s)構型存在，包括其混合物。例如，如果於 式I或II化合物中，r2爲經取代之烷基且該取代基連接 至此烷基側鏈的碳原子上，則此取代基所連接的碳原子爲 不對稱碳原子，且此取代基可爲（R)-和（s)-構型，包括其 混合物。 馬替琳-三環之不對稱碳原子之構型較佳地爲與天然 截短側耳素相同。 異構體混合物可以（例如）根據、（例如）類似於慣用之 方法適當地分離，以得到純質異構體。本發明包括任何異 構體形式及任何異構體混合物形式之本發明化合物。本發 明亦包括本發明化合物之互變異構體，其中互變異構體可 以存在。 根據本發明所提供之任何化合物可適當地以（例如）根 據、（例如）類似於慣用之方法或如本文中所述之方法獲 得。 例如，本發明化合物可藉令如下所定義之PLEU-Tos 與適當之胺基（C(^4)烷基-羥基-锍基-環丁烷、胺基（CQ-4)烷
-14- 201226375 基-羥基-巯基-環戊烷、胺基（Co-4)烷基-羥基-锍基-環庚 烷、胺基（Co-4)烷基-羥基-锍基-環辛烷或胺基（〇〇-4)烷基-羥基-锍基-二環烷（其中胺基團被（例如）B〇c所保護）於有 機溶劑例如極性有機溶劑諸如乙腈中，於鹼及/或偶合劑 諸如DBN之存在下起反應；和將胺基團藉例如以酸例如 氫氯酸處理予以去保護而得。去保護的胺基團可藉與羧 酸，例如胺基酸，於偶合劑之存在下起反應，或.與活化之 羧酸或羧酸衍生物諸如羧酸酐或羧酸齒化物起反應而予隨 意地醯化。以上所得之去保護胺基團可例如藉還原胺化反 應或經由烷基化劑予以隨意地烷基化。 胺基（CQ-4)烷基-羥基-毓基-環丁烷、胺基（Ce_4)烷基_ 經基-巯基-環戊烷、胺基（CG_4)烷基-羥基-毓基-環庚烷、 胺基（Co-4)烷基-羥基-锍基-環辛烷或胺基（Cc.4)烷基-羥基-锍基-二環烷（其中胺基團被保護）可分別由N -經保護胺基 ((^^烷基-環丁烯〜…經保護胺基^^丨烷基-環戊烯、… 經保護胺基（C 〇 -4 )烷基-環庚烯、N -經保護胺基（C 〇 . 4 )烷基-環辛烯或N -經保護胺基（Co.4)烷基-二環烯中，經由環氧 化反應’將所得環氧化物以給硫劑例如硫代苯甲酸、三苯 甲基硫醇、硫代乙酸，較佳爲硫代苯甲酸予以開環，其後 將硫醇官能基例如以水合肼予以去保護而得。 本發明化合物展現出藥學活性例如試管內、活體內活 性，且因此用以作爲藥物。 例如’本發明化合物顯示出抗微生物性例如抗細菌性 活性以對抗革蘭氏陽性細菌，諸如凝固酶陽性葡萄球菌如 -15- 201226375 金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)，凝固酶陰性葡 萄球菌如上皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis)、溶 血葡萄球菌（Staphylococcus haemolyticus)，及鏈球菌如 化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae)，腸球菌（Enteroco c c i)如糞腸 球菌（Enterococcus faecium)，及單核球增多性李氏菌 (Listeria monocytogenes)，及對抗革蘭氏陰性細菌諸如莫 拉克氏菌（Moraxella)如黏膜莫拉克氏菌（Moraxella catarrhalis)，及嗜血桿菌（Haemophilus)如.流行性感冒嗜 血桿菌（Haemophilus influenzae)、及退伍軍人桿菌 (Legionella)如嗜肺性退伍軍人菌 （Legionella pneumophila) >奈瑟氏菌（Neisseriaceae)如奈瑟氏淋病雙 球菌（Neisseria gonorrhoeae))，以及對抗黴漿菌 (Mycoplasms)、披衣菌（Chlamydia)及偏性厭氧菌，如脆性 類桿菌（Bacteroides fragilis)、困難芽胞梭菌（Clostridium difficile)、梭菌屬（Fusobacterium spp)、及丙酸桿菌屬 (Propionibacterium spp) ° 抗嗜氧菌之試管內活性係依據 Clinical and Laboratory Standards I n s t i t u t e (C L S I, fo r m e r NCCLS) Document M 7 - A 7 V o 1.2 6 , N o . 2: "Methods for dilution
Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically-Approved Standard;Seventh Edition(2006)"由 Agar Dilution Test 或 Micr〇dilution Test 測定；抗厭氧菌 之試驗係依據 Clinical and Laboratory Standards s -16- 201226375
Institute(CLSI,former NCCLS) ， Document,Ml l-A6,Vol. 24, No. 2 : “Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria-Approved Standard; Sixth Edition(2004)”進行，而活體內活性係藉由抗金黃色葡萄 球菌之敗血症鼷鼠模型予以試驗。 因此本發明化合物適於治療及預防由微生物（如由細 菌）所媒介之疾病。亦可予治療的疾病包括例如由螺旋桿 菌（Helicobacter)諸如幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori) 所媒介之疾病，及由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis)所媒介之疾病》亦可予治療的疾病通常包括 炎性疾病，其中微生物媒介該發炎，例如，包括痤瘡。 另一方面，本發明提供本發明化合物以用以作爲藥 物，較佳地作爲抗微生物劑，諸如抗生素，例如抗厭氧菌 劑。 另一方面，本發明提供本發明化合物以用於痤瘡之治 療。 另外方面，本發明提供本發明化合物以用於製備藥劑 以供治療由微生物（如細菌）所媒介之疾病，例如 - 由細菌所媒介之疾病，例如擇自葡萄球菌、鏈球菌、 腸球菌； - 由細菌所媒介之疾病，例如擇自莫拉克氏菌、嗜血桿 菌、退伍軍人桿菌、奈瑟氏菌； - 由螺桿桿菌所媒介之疾病； - 由結核分枝桿菌所媒介之疾病； -17- 201226375 - 例如由黴漿菌、披衣菌及偏性厭氧菌所媒介之疾病； 及供治療痤瘡。 另外方面，本發明提供治療由微生物所媒介之疾病之 方法，該方法包括將有效量之本發明化合物（例如爲藥學 組成物之形式）投服予需此治療之病患。 另外方面，本發明提供治療痤瘡之方法，該方法包括 將有效量之本發明化合物（例如爲藥學組成物之形式）投服 予需此治療之病患。 治療包括治療及預防。 關於抗微生物及痤瘡之治療方面，適當的劑量當然將 依例如，所使用之本發明化合物之化學特性及藥物動力數 據、個別宿主、投服模式、及待治療病況之特性及嚴重度 而有所變化。然而，一般而言，欲使較大哺乳動物（例如 人類）有令人滿意的結果，所指定之每日劑量範圍爲約0.5 毫克至3克的本發明化合物且以至多一天4次之分次劑量 以方便投服》 本發明化合物可經由任何慣用路徑，例如腸部，如包 括鼻、頰、直腸、口部投服；非經腸部，如包括靜脈內、 肌內、皮下投服；或局部，例如包括表皮、鼻內、氣管內 投服’如以包衣或未包衣片劑形式、膠囊、注射溶液或懸 浮液（例如安瓶、小玻璃瓶形式）、乳油形式、軟膏、凝 膠、糊劑 '吸入器粉末、泡沫、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧 劑、或栓劑形式’例如以類似於巨環內酯（例如，紅黴素 如克拉黴素（clarithromycin)或阿奇黴素（azithromycin))之 -18- 201226375 方式投服。 本發明化合物可以藥學上可接受之鹽形式，例如酸加 成鹽或鹼加成鹽（例如金屬鹽）形式，或以游離形式（隨意 地以溶劑化物形式）投服。鹽形式之本發明化合物展現出 與游離形式（隨意地以溶劑化物形式）之化合物相同等級之 活性。 本發明化合物可根據本發明而單獨地或與一或多種其 他藥學活性劑組合地用於藥學治療。此其他藥學活性劑包 括例如其他抗生素及抗發炎劑，且如果本發明化合物用於 治療痤瘡，則其他藥學劑另包括具有抗痤瘡活性之製劑。 組合包括固定組合，其中二或多種藥學活性劑係在相 同配方中；套組，其中個別配方中之二或多種藥學活性劑 係於同一包裝內販售，例如附上共同投服之用法說明；及 自由組合，其中藥學活性劑係個別包裝，但提供同時或連 續投服之用法說明。 另一方面，本發明提供藥學組成物，其包含游離形式 或藥學上可接受之鹽形式及/或溶劑化物形式之本發明化 合物，本身地或鍵結至少一種藥學賦型劑，例如載劑或稀 釋劑，例如包括塡料、黏著劑、崩解劑、流動調節劑、潤 滑劑、糖及甜味劑、風味劑、防腐劑、安定劑、潤濕劑及 /或乳化劑、增溶劑、調節滲透壓之鹽類、及/或緩衝劑。 另一方面，本發明提供根據本發明之藥學組成物，其 進一步包含另一藥學活性劑。 此藥學組成物可根據（例如類似於）慣用之方法，例如 -19- 201226375 藉由混合、粒化、塗覆、溶解或低壓凍乾方法予以製備。 單位劑型可含有例如由約0.5毫克至約2000毫克，諸如 10毫克至約500mg。 本發明化合物另外又適於作爲例如預防及治療動物諸 如家禽、豬及小牛等動物身上微生物（例如細菌）疾病之獸 醫學製劑，例如獸醫學活性化合物，及例如適用於稀釋供 人工受精及蛋浸泡技術用之流體。 另一方面，本發明提供本發明化合物以用以作爲獸醫 學製劑。 另一方面，本發明提供本發明化合物以供製備用以作 爲獸醫學製劑之獸醫學組成物。 另一方面，本發明提供供預防及治療微生物（例如細 菌）疾病之獸醫學方法，其包含將有效量之本發明化合物 (例如爲獸醫學組成物形式）投服予需此治療之病患。 下列實例1至17化合物其後在對抗金黃色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus) ATCC4995 1 及肺炎鏈球菌 (Streptococcus pneumoniae) ATCC496 1 9 方面所展現之 MICs ^ 2微克/毫升。 俗名馬替琳（mutilin)意指 IUPAC 系統名 (13,2尺，33,43,611，711，811，1411)-3,6-二羥基-2,4,7，14-四甲基-4-乙烯基-三環[5.4.3.01’8]十四碳-9-酮。實例中，截短側 耳素（pleuromutilin)衍生物係以類似於 H. Berner (Berner， Η.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1 980, 3 6 5 1 8 07-18 11)所述之馬替琳編號系統予以編號： 201226375
【實施方式】 本文（包括實例）乃使用下列之縮寫： °c 攝氏度數 'HNMR 質子核磁共振光譜術 Boc，boc 第三丁氧羰基 B11BU3NCI 氯化苄基三正丁基銨 BU4NCI 氯化四丁基銨水合物 CyH 環己烷 d 天數 DBN 1，5-偶氮二環[4.3.0]壬-5-烯 DCM 二氯甲烷 DIPE 二異丙醚 DMAP 4_(二甲胺基Η比啶 DMF Ν，Ν-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞颯 DTT 1,4-二硫-DL-蘇糖醇 EDC Ν-(3-二甲胺基丙基)-Ν’-乙基碳二醯亞胺氫氯酸鹽 ESI+ 電噴霧離子化(正離子模式） ESI- 電噴霧離子化(負離子模式） -21 - 201226375
EtOAc 乙酸乙酯 h 小時數 HC1 氫氯酸 庚烷 正庚烷 HOBT 1-羥基苯並三唑 HV 高度真空 LAH 氫化鋰鋁 M 莫耳濃度 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MIC 最小抑制濃度 min 分鐘 MS 質譜術 MTBE 甲基第三丁基醚 m/z 質/荷比 Ph 苯基 Rf 滯留係數，阻滯係數 rt 室溫 TLC 薄層層析法 TEA,Et3N 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 PLEU-Tos爲下式化合物
-22- 201226375
PLEU-Tos
PLEU 下列實例中，所有溫度均爲攝氏度數（°c )且未經校 正。 實例1 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基】-乙醯 基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（1S,2S，4S)非對映異構體 A.同式及逆式（6-氧-二環[3.1.0]己-3-基）-胺基甲酸第 三丁酯
boc
NH NH I I boc boc 將6.63克間氯過氧苯甲酸（70 %)於0°C下加至4.7克 -23- 201226375 N-Boc-環戊-3-烯胺之80毫升二氯甲烷溶液中。再將所得 溶液於室溫下攪拌1.5小時，裝入20毫升20 %硫代硫酸 鈉，攪拌1 〇分鐘，將二氯甲烷加入，將所得之相分離， 將所得有機層以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將所得水性層以 二氯甲烷萃取兩次，將鍵結之有機層於硫酸鎂上乾燥，再 將溶劑蒸發。將所得之5.2克粗製產物由庚烷中再結晶兩 次。即得9 1 7毫克白色針狀形式之同式環氧化物。將所得 母液進行層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 =9 : 1-7 : 1)。即得 3.51克白色無定形固狀形式之逆式環氧化物。 同式環氧化物：4 NMR (400MHz，DMSO-d6, δ，ppm， 特徵信號）：1.36 (s，9H)，6.79 (d，1H，J = 8Hz)，1.47 (dd， 1H, J = 8Hz 及 14Hz)，2.17 (dd, 1H, J = 8Hz 及 14Hz)，3.44 (s, 2H), 3.54 (m, 1H). MS-ESI+ (m/z) ： 200 (M + H). TLC:甲苯/EtOAc = 3:l,Rf=0.4。 逆式環氧化物：4 NMR (400MHz，DMSO-d6, δ, ppm, 特徵信號）：1.35 (s，9H)，1.78 (d，2H，J=15Hz)，1.98 (dd, 1H，J = 8Hz 及 15Hz)，3.51 (s, 2H), 3.89 (q，1H，J = 8 及 16Hz), 5.70 (d, 1H, J = 8Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 200 (M + H). TLC ：甲苯/EtOAc = 3 : 1，Rf = 0.45。 B.硫代苯甲酸S-((1R，2R,4R)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥 基-環戊基）酯及其（IS, 2S，4S)非對映異構體
S -24- 201226375
boc b〇c 將9 · 8 8毫升硫代苯甲酸逐滴加至2.8 1克實例1步驟 A所得逆式環氧化物之50毫升甲苯中。再將248毫克氯 化四丁基銨水合物加至混合物中，再將所得溶液於室溫下 攪拌16小時。而後將2毫升硫代苯酸酸與500毫克氯化 四丁基銨水合物一起加至所得混合物中，再持續攪拌另 22小時。將所得混合物裝入飽和碳酸氫鈉溶液並攪拌1 5 分鐘。而後將乙酸乙酯加至所得混合物中，將所得之相分 離，將所得有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗四次，乾燥及 將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/ 乙酸乙酯 =98: 2-8: 1)，即得4.65克白色固狀形式之 實例1步驟B產物。 4 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.38 (s, 9H), 1.48 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 3.68-4.02 (m, 3H), 5.27 (d, 1H, J = 6Hz), 6.98 (bd, 1H, J = 8Hz), 7.40-7.92 (m, 5H). MS-ESI+ (m/z) ： 3 3 8 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 95:5，Rf = 0.3。 C. 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環 戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及（IS，2S，4S)非對映異構體 -25- 201226375
將180微升單水合肼分兩份地加至600毫克實例1步 驟B產物之3毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫 下攪拌20分鐘。而後將4毫升1M氫氯酸加至所得混合 物中’再將所得混合物攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，而 後將所得之層分離。將所得有機層乾燥並將溶劑蒸發至 乾。令所得蒸發餘留物溶於10毫升乙腈中。將219微升 DBN及799毫克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得 溶液於室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯加至所得混合物 中，將形成之相分離’將所得有機相以鹽水清洗，乾燥及 將溶劑蒸發至乾。再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠， 甲苯/乙酸乙酯=3 : 1-1 : 1)，即得797毫克白色泡沫形 式之實例1步驟C產物。 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.62 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.14 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.42 (bs, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.36 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 4.53 (d, 1H, J = 6Hz), 5.08 (m, 3H), 5.54 (bd, 1H, J = 8Hz)，6.14 (dd，1H, J=ll 及 18Hz)，6.82 (t, 1H, J = 4Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 5 94 (M + H). TLC ： DCM/MeOH =95:5，Rf= 0.45。 -26- 201226375
基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及（IS，2S，4S)非對映異構體
HO S-PI PU HO S—PLEU
HO S—pi pi I ηπ PLEU
令780毫克實例1步驟C產物溶於1〇毫升二氯甲烷 中’再將8毫升1M氫氯酸之乙醚液加入，再將所得混合 物於室溫下攪拌16小時。而後將2毫升1M氫氯酸之乙 醚液加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌8小時。將 所得混合物中之溶劑蒸發，將所得固狀蒸發餘留物以乙醚 碾磨’而後將所得混合物過濾。即得579毫克白色固狀形 式之實例1步驟D產物。 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號 0.63 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 3.12-3.60 (m, 5H), 3.90 (m, 1H), 4.59 (bs, 1H), 5.06 (m, 2H), 5.53 (bs, 1H), 5.60 (bd, 1H, J=12Hz), 6.13 (dd, 1H, J = ll 及 18Hz)，8.06(bs，3H). MS-ESI+ (m/z) : 494 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 6:1 + 1% NH4OH，Rf = 0.5。 實例2 14-0-{[(lR，2R，4S)_4-胺基-2-羥基-環戊基硫基】-乙醯 基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，4R)非對映異構體 A.硫代苯甲酸S-((lR，2R，4S)-4-第三丁氧羰胺基-2- 201226375 羥基-環戊基）酯及其（1S，2S，4R)非對映異構體
將1.04克實例1步驟A所得之同式環氧化物根據實 例1步驟B之方法處理，層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 = 98: 2-7: 1)後，即得1.51克白色固狀形式之實例2步驟 A產物。 4 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.37 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 5.19 (d, 1H, J = 4Hz), 6.98 (d, 1H, J = 6Hz), 7.40-7.90 (m, 5H). MS-ESI+ (m/z) ： 675 (2M + H), 3 3 8 (M + H). TLC ： D C M/M e Ο H = 9 5 : 5，R f = 0 · 2 5。 B. 14-0-{[(111，211，45)-4-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環 戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及（IS，2S，4R)非對映異構體
將400毫克實例2步驟A產物根據實例1步驟C之 方法處理，層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 =2: 1-1: 2)後， 即得510毫克白色固狀形式之實例2步驟B產物。 4 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： -28- 201226375 0.62 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.12 (s, 3H), 1.36 (s，12H), 2.42 (bs, 1H), 2.89 (m, 1H)，3.40 (m，3H)， 3.90 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6Hz), 4.99 (d, 1H, J = 4Hz), 5.08 (m，2H)，5.54 (bd, 1H，J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H，及 18Hz), 6.88 (bd, 1H, J = 8Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 594 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 95:5，Rf = 〇_4。 C. 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-第三-胺基-2-羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及（1S，2S,4R)非對映異構體
將490毫克實例2步驟B產物根據實例1步驟D之 方法處理，即得405毫克白色固狀形式之實例2步驟C產 物。 4 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ, ppm,特徵信號）： 〇·64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 6Hz), 5.08 (m, 2H), 5.26 (d, 1H，J = 4Hz), 5.55 (bd, 1H，J = 9Hz)，6.13 (dd, 1H, J=U 及 18Hz), 8.10 (bs, 3H). MS-ESI+ (m/z) ： 494 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 6:1 + 1% NH4OH，Rf= 0.5。 實例3 -29- 201226375 14-0-{【（lR，2R，4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基卜乙 醯基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，；2S，4S)非對映異構體 A.環戊-3-烯基-甲醇
令3_66克氫化鋰鋁懸浮於100毫升四氫呋喃中，再 將10.49克環戊-3-烯羧酸之40毫升四氫呋喃溶液逐滴加 至所得懸浮液中。而後將所得混合物保持於迴流下2小 時，冷卻至室溫，再將水及1 〇 %硫酸徐緩加入。將所得 混合物以乙醚萃取，將所得有機相乾燥，將溶劑使用冷水 浴小心蒸發。即得1 〇克無色液狀形式之實例3步驟A產 物（仍含有四氫呋喃）。 'H-NMR (200 MHz，CDC13，δ，ppm，特徵信號）：1.73 (s, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.50 (m, 3H), 3.49 (d, 2H, J=16Hz), 5.66 (s，2H). TLC :甲苯/EtOAc = 3:1，Rf = 0.35。 B.甲磺酸環戊-3-烯基-甲酯
令10.75克實例3步驟A所得之環戊-3-烯基-甲醇溶 於200毫升四氫呋喃中’再將21毫升n-甲基嗎啉加至所 得混合物中。而後將25 J6克甲磺酸酐分次加至混合物
S -30- 201226375 中，再將所得混合物於室溫下攪拌20小時。將乙酸乙酯 加至所得混合物中，將所得之相分離，將所得有機相以飽 和碳酸氫鈉溶液及1M氫氯酸清洗。再將所得有機相乾燥 並將溶劑蒸發。即得1 8 .3 7克微黃色油狀形式之實例3步 驟B產物。 W-NMR (200 MHz, CDC13，δ, ppm，特徵信號）：2.12 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.12 (d, 2H, J = 8Hz), 5.66 (s, 2H). MS-ESI+ (m/z) ： 3 75 (2M + Na), 199 (M + Na). TLC :甲苯 /EtOAc = 3:1，Rf = 0.5。 C.環戊-3-烯基甲基-胺基甲酸第三丁酯
將27.1克疊氮化鈉加至18.37克實例3步驟B產物 之200毫升Ν,Ν-二甲基甲醯胺溶液中，再將所得反應混 合物於60°C下攪拌20小時。而後將乙醚加至所得混合物 中’將所得混合物以水清洗，乾燥，再將溶劑使用冷水浴 小心蒸發。所得粗製疊氧化物產物仍含有N，N-二甲基甲 醯胺，其可用於下一步驟中而不必進一步純化。令18.6 克此粗製疊氮化物產物溶於150毫升四氫呋喃及5毫升水 中。再將26. I7克三苯膦加至所得混合物中，而後將所得 混合物於8 〇°C下攪拌4小時。令所得混合物使用冰浴冷卻 至4°C ’再將18.3克Boc-酐之50毫升四氫呋喃溶液加 -31 - 201226375 入。將所得混合物於室溫下攪拌1 · 5小時，將溶劑蒸發， 再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 = 99 : 1 -95 : 5)後，即得13.16克無色油狀形式之實例3步 驟C產物。 W-NMR (200 MHz, CDC13，δ，ppm，特徵信號）：1.44 (s, 9H), 2.03 (m, 2H), 2.45 (m, 3H), 3.09 (bs, 2H), 5.65 (s, 2H). MS-ESI+ (m/z) ： 395 (2M + H), 142 ( M-tBu). TLC:甲苯 / EtOAc = 9:1，Rf = 0.5。 D.同式及逆式（6-氧-二環[3.1.0]己-3_基甲基）-胺基甲 酸第三丁酯
將19.17克間氯過氧苯甲酸於0°C下分次加至14.61 克實例3步驟C產物之1 3 0毫升二氯甲烷溶液中。再將所 得溶液於室溫下攪拌〗小時，倒至20 %硫代硫酸鈉上.， 而後將所得混合物攬拌1 〇分鐘。將二氯甲烷加至所得混 合物中，將所得之相分離，再將所得之有機層以飽和碳酸 氫鈉溶液清洗。將所得水性層以二氯甲烷萃取，將鍵結之 有機層於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得蒸發 餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =95:5-8: 1 )，將所得溶離份由乙酸乙酯/混合庚烷中予以再結晶， 而後再度進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =9:1-6:1) -32- 201226375 後，即得白色固狀形式之實例3步驟D產物（4.21克逆式 環氧化物及1 〇 · 〇 3克同式環氧化物）。 逆式環氧化物：j-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm， 特徵信號）：1.36 (s，9Η)，1.70 (m，4Η)，2.05 (m，1Η)， 2.75 (dd, 2H, J = 6Hz 及 8Hz), 3.44 (s, 2H), 6.83 (t, 2H, J = 6Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 427 (2M + H), 214 (M + H), 158 (M - t B u) · T L C : C y Η/E t O A c = 8 : 1，R f = 0.5 5 o 同式環氧化物：1H-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm， 特徵信號）：1.28 (m，2H)，1.37 (s，9H)，1.73 (m，1H)， 1.94 (m, 2H), 2.89 (t, 2H, J = 6Hz), 3.41 (s, 2H), 6.84 (t, 1H, J = 8Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 449 (2M + Na), 214 (M + H), 158 (M - tBu). TLC ： CyH/EtOAc = 8:1，Rf= 0.45。 E.硫代苯甲酸S-[(lR，2R,4R)-4-(第三丁氧羰胺基-甲 基）-2-羥基-環戊基]酯及其（IS, 2S，4S)非對映異構體
將18.2毫升硫代苯甲酸逐滴加至含有461毫克氯化 四丁基銨水合物之4.18克實例3步驟D所得反式環氧化 物之110毫升甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下 攪拌20小時。而後將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物 中，10分鐘後，將乙酸乙酯加入。繼而將所得之相分 -33- 201226375 離，將所得有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗兩次，乾燥， 再將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/ 乙酸乙酯 = 97:3-9:1-7:1)後’即得5.79克無色油 狀形式之實例3步驟E產物。 iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6'，δ，ppm，特徵信號）： 1.26 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.70 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.18 (d, 1H, J = 4Hz), 6.90 (t, 1H, J = 6Hz), 7.45-7.92 (m, 5H). MS-ESI+ (m/z) ： 3 52 (M + H), 296 (M - tBu). TLC ： DCM/MeOH = 95:5，Rf = 0.35。 F. 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-第三丁氧羰胺基甲基-2·羥 基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及（IS，2S，4S)非對映異構 體
將1_56毫升單水合肼加至5.53克實例3步驟E產物 之80毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌3〇分 鐘。而後將25毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將 所得混合物攪拌5分鐘，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之 層分離。將所得有機層乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發餘 留物溶於100毫升乙腈中。將2.06毫升DBN及7.53克截 短側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得溶液於室溫下攪拌4 -34- 201226375 小時。將乙酸乙酯加至所得混合物中，將所得之相分離， 將所得有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得 蒸發餘留物進行層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =100:2)。 即得7.1 6克白色泡沫形式之實例3步驟F產物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.63 (d, 3H，J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1 .06 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.41 (bs, 1H), 2.87 (t, 2H, J = 6Hz), 2.99 (m 1H), 3.45 (m, 3H), 3.83 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 6Hz), 4.98 (d, 1H, J = 4Hz), 5.08 (m, 2H), 5.55 (d, 1H, J = 8Hz), 6 · 1 4 (d d，1 H，J = 1 1 及 1 8 H z)，6.8 4 (t，1 H，J = 6 H z). M S- ESI+ (m/z) ： 608 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 95:5, Rf = 0.35。 G. 14-0-{[(lR，2R，4R)·4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]- 乙醯基}-馬替琳及其（lS，2S，4S)非對映異構體
令1克實例3步驟F產物溶於20毫升二氯甲烷中， 再將5毫升2 Μ氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。將所 得混合物保持於室溫下1 6小時，將溶劑蒸發，再將所得 蒸發餘留物進行層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 100 : 8 : 0· 8)。即得155毫克白色泡沬形式之游離鹼實例 3步驟G產物。 -35- 201226375 i-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.63 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3 H), 1.37 (s, 12H), 2.42 (bs, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.3 0 - 3.45 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 4.54 (d, 1J = 6Hz), 5.06 (m, 2H), 5.55 (d，1H, J = 8Hz)，6.14 (dd，1H，J=ll 及 18Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 508 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1% NH4〇H, Rf = 0.15 «· H. 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（lS，2S，4S)非對映異構體
令150毫克得自實例3步驟G之游離鹼溶於5毫升 二氯甲烷中，再將1毫升1M氫氯酸之乙醚液加入，10分 鐘後，將溶劑蒸發，即得定量產率之白色固狀形式之氫氯 酸鹽形式之實例3步驟Η產物。 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm,特徵信號）： 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3 H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3 H), 1.37 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.3 0 - 3.45 (m, 3H), 3.59 (d, 1H, J = 8Hz), 3.92 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 6Hz), 5.08 (m, 2H), 5.55 (d, 1 H, J = 8Hz), 6.14 (dd，1H, J=ll 及 18Hz), 7.87 (bs，3H). MS-ESI + (m/z) ： 508 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1 % NH4OH, Rf = 〇. 1 5。 -36- 201226375 實例4 14-0-{【（lR，2R，4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]•乙 醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，4R)非對映異構體 A.硫代苯甲酸S-((lR，2R，4S)-4-(第三丁氧羰胺基-甲 基）-2-羥基-環戊基）酯及其（1S，2S，4R)非對映異構體
將5克實例3步驟D所得之同式環氧化物根據實例3 步驟E之方法處理，層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 =9:1-7 : 1)後，即得7.1 1克無定形白色固狀形式之實例4步驟 A產物。 •H-NMR (200 MHz, DMSO-de, δ, ppm,特徵信號）： 1.27 (m, 1H), 1.37 (s, 9Η)', 1.62 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 4Hz), 6.92 (t, 1H, J = 6Hz), 7.50-7.95 (m, 5H). MS-ESI + (m/z) ： 752 (2M + Na), 703 (2M + H), 3 52 (M + H), 296 (M - tBu)· TLC : DCM/MeOH = 95:5，Rf = 0.4。 B. 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-第三丁氧羰胺基甲基-2-羥 基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1 S，2 S，4R)非對映異 構體 -37- 201226375
將7克實例4步驟A產物根據實例3步驟F之方法 處理，層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇=1〇〇: 2)後’即得 9.41克白色泡沫形式之實例4步驟B產物。 ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm,特徵fs 號）： 0.63 (d，3H，J = 6Hz), O·82 (d，3H，J = 6Hz)，106 (s，3H)’ 1.37 (s，12H)，2.42 (bs, 1H)，2 84 〇，2H，J = 6Hz)，2 93 (m，1H)，3.25-3.48 (m，3H)，3 87 (m，1H)，4 53 (d，1H， J = 6Hz), 4.89 (d, 1H, j^6Hz), 5.08 (m, 2H), 5.55 (d, 1H, J = 8Hz)，6.14 (dd，1H，J。11 及181^)，6.86。，111，】：41^)· MS-ESI+ (m/z) : 608 (M + H)· TLC : DCM/Me0H = 95:5, Rf = 0.35。 C· i4-〇-jf(iR，2R,4S)-4-胺甲基-2-經基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映異構體
將2克實例4步驟B產物根據實例3步驟G之方法 處理，層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 =1〇〇:8: 0.8)後，即得906毫克游離鹼形式之實例4步驟C產物。 201226375 TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1 〇/o NH4〇H, Rf = 0.15. 〇.14_〇_丨(^11?_，211，45)_4-胺甲基-2-經基-環戊基硫基]- 乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，4R)非對映異構體
令200毫克實例4步驟C產物溶於5毫井二氯甲院 中，再將1毫升1M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。 1 0分鐘後’將溶劑由所得混合物中蒸發至乾’即得1 6 6 毫克之白色無定形固狀形式之氫氯酸鹽形式之實例4步驟 D產物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ, ppm，特徵信號）： 0.63 (d，3H，J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1 .06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.75 (t, 2H, J = 6Hz), 3.01 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 6Hz), 5.06 (m, 3H), 5.55 (d, 1H, J = 6Hz), 6.14 (dd, 1 H, J=ll 及 18Hz), 7.87 (bs, 3H). MS-ESI+ (m/z) ： 5 08 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 9: 1 + 1 % NH4OH，Rf = 0· 1 5。 實例5 14-0-{【（111，211，48)-4-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基卜2-羥基-環戊基硫基】-乙醯基馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2S,4R)非對映異構體 -39- 201226375
令3 00毫克實例4步驟C產物溶於含分子篩之15毫 升無水二氯甲烷中。再將42毫克三甲基乙醛於室溫下加 至所得混合物中。1小時後，將反應混合物內裝入丨3 6毫 克三乙醯氧基硼氫化鈉，再持續攪拌另23小時》而後將 二氯甲烷加至所得混合物中，再將所得混合物以飽和碳酸 氫鈉溶液清洗’乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進 行層析（矽膠，二氯甲院/甲醇 =95: 5-9: 1)»可得68毫 克白色泡沫形式之實例5游離鹼產物，令其溶於3毫升二 氯甲烷中’再將3 00微升2M氫氯酸之乙醚液加至所得混 合物中。而後將所得混合物攪拌，再將溶劑蒸發至乾。即 得52毫克白色固狀形式之氫氯酸鹽形式之實例5標題化 合物。 'H-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.3 0-3.45 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 6Hz), 5.08 (m, 3H), 5.55 (d, 1H, J = 8Hz), 6.15 (dd, 1H, J=ll 及 18Hz)，8.39 (bs，3H). MS-ESI- (m/z) ： 622 (M + HCOO'), MS-ESI- (m/z) ： 5 78 (M + ). TLC ： DCM/MeOH = 9: 1，Rf = 0.25。 -40- 201226375 實例6 14-〇-{[(lR，2R，4S)-2-徑基- 4- [(2,2,2-二氣-乙酿胺基）- 甲基I -環戊基硫基I -乙酿基卜馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映 異構體
0 0 令2克（3.29毫莫耳）實例4步驟B產物溶於20毫升 二氯甲烷中，再將2毫升三氟乙酸加入。而後將所得混合 物於室溫下攪拌7小時。繼而將飽和碳酸氫鈉溶液加至所 得混合物中，再將所得之相分離，將所得之有機相以二氯 甲烷萃取，乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層 析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =98 : 2)。即得70毫克白色泡 沫形式之實例6標題化合物》 j-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.63 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.13 (t, 2H, J = 6Hz), 3.35 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6Hz), 4.95 (d, 1H, J-6Hz), 5.08 (m, 2H), 5.55 (d, 1H，J = 8Hz)，6.14 (dd，1H，J=ll 及 18Hz)，9.45 (t，1H, J = 6Hz). MS-ESI- (m/z) ： 648 (M + HCOO'). TLC ： DCM/MeOH = 9:1，Rf = 0.65 〇 實例7 -41 - 201226375 14-0-{【（lR，2R，3S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺 基）-乙基]-環戊基硫基】-乙醯基卜馬替琳及其（1S，2S，3R)非 對映異構體 A.2-環戊-2-烯基-乙醇
令3·1克氫化鋰鋁懸浮於100毫升四氫呋喃中，再將 9.55克環戊-2-烯基-乙酸之40毫升四氫呋喃溶液逐滴加 至所得混合液中。而後將所得混合物保持於迴流下1 . 5小 時，冷卻至室溫，再將水及1 0 %硫酸徐緩加入。將所得 混合物以乙醚萃取，將所得有機相乾燥，將溶劑使用冷水 浴小心蒸發。即得1 1克無色液狀形式之實例7步驟Α產 物（仍含有四氫呋喃）。 'H-NMR (200 MHz, CDC13, δ, ppm,特徵信號）：1.42 (m, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.62 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 3.69 (t, 2H, J = 6Hz), 5.70 (m, 2H). TLC:甲苯/EtOAc = 3:l，Rf=〇.4。 B.甲磺酸2-環戊-2-烯基-乙酯
令根據實例7步驟A所得之粗製環戊-3-烯基-乙醇溶 於200毫升四氫呋喃中，再將ι467毫升N_甲基嗎啉加至 所得混合物中。而後將i 7·77克甲磺酸酐分次加至所得混 201226375 合物中，再將所得反應混合物於室溫下攪拌20小時。而 後將1.5毫升N-甲基嗎啉及1.8克甲磺酸酐加至所得混合 物中，另6小時後，將乙酸乙酯加入，再將所得混合物以 飽和碳酸氫鈉溶液及1 Μ氫氯酸清洗。將所得有機相乾燥 並將溶劑蒸發至乾。即得1 3 · 8 9克微黃色油狀形式之實例 7步驟Β產物。 j-NMR (200 MHz，CDC13，6，ppm，特徵信號）：1.41 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.80 (m，1H)，3.01 (s, 3H)，4.27 (t, 2H, J = 6Hz), 5.63 及 5.77 (2xm, 2H). MS-ESI+ (m/z) ： 403 (2M + Na), 213 (M + Na), 208 (M + NH4). TLC :甲苯/EtOAc = 3:1，Rf = 0.65。 C.(2-環戊-2-烯基-乙基）-胺基甲酸第三丁酯
將1 8 · 9克疊氮化鈉加至1 3.8 9克實例7步驟B所得 之甲磺酸環戊-3-烯基-乙酯之150毫升N，N-二甲基甲醯胺 溶液中，再將所得反應混合物於60 °C下攪拌20小時。而 後將乙醚加至所得混合物中，將所得混合物以水清洗，乾 燥，再將溶劑使用冷水浴小心蒸發。所得粗製疊氧化物產 物仍含有N，N-二甲基甲醯胺，其可用於下一步驟中而不 必進一步純化。令1 4.1 4克以上所得粗製疊氮化物溶於 130毫升四氫呋喃中，再將5毫升水加至所得混合物中。 -43- 201226375 將22.98克三苯膦加至所得混合物中，而後將所得反應混 合物於8 0 °C下攪拌4小時。令所得混合物使用冰浴冷卻至 4°C，再將17.5克Boc-酐之50毫升四氫呋喃溶液加至所 得混合物中。將所得反應混合物於室溫下攪拌1 . 5小時， 將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/ 乙酸乙酯 =99 : 1 -95 : 5)後，即得2.05克無色油狀形式 之實例7步驟C產物。 !H-NMR (200 MHz, CDC13, δ, ppm,特徵信號）：1.25 -1.62 (m，3H)，1.37 (s，9H)，2.02 (m, 1H)，2.25 (m，1H)， 2.62 (m, 1H), 3.11 (t, 2H, J = 8Hz), 4.50 (bs, 1H), 5.54 -5.70 (m，2H). MS-ESI+ (m/z) : 42 3 (2M + H). TLC :甲苯 / E t O A c = 9 : 1，R f = 0 · 6 5 o D.同式- [2-(6-氧-二環[3.1.0]己-2-基）-乙基]-胺基甲酸
第三丁酯 將2.39克間氯過氧苯甲酸（70 %)於0°C下加至1.95克 實例7步驟C產物之3 0毫升二氯甲烷溶液中。再將所得 溶液於室溫下攪拌1 .5小時，倒至20 %水性硫代硫酸鈉 溶液上，而後將所得混合物攪拌10分鐘。將二氯甲烷加 至所得混合物中，將所得之相分離，再將所得之有機層以 水性飽和碳酸氫鈉溶液清洗。將所得水性層以二氯甲烷萃
S -44- 201226375 取，將鍵結之有機層於硫酸鎂上乾燥，再將溶劑蒸發。而 後將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 = 95 : 5-9 : 1)。即得1.8克無色油狀形式之實例7步驟D 產物。 iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.25 - 1.70 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.88 (m, 2H), 2.98 (m, 2H)，3.35 及 3.42 (2xm，2H)，6.87 (bs，1H). MS-ESI + (m/z) ： 477 (2M + Na), 228 (M + H), 172 (M - tBu), 154 (M - OtBu) . TLC :甲苯 /Eto Ac = 3 : 1，Rf = 0.6 5。 E.硫代苯甲酸S-[(lR,2R，5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）-2-羥基-環戊基]酯及其（IS,2S，5S)非對映異構體 及 硫代苯甲酸3-[(111，2尺，35)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙 基）-2-羥基-環戊基]酯及其（1S，2S,3 R)非對映異構體
將9.08毫升硫代苯甲酸逐滴加至含有187毫克氯化 四丁基銨水合物之1 · 8克實例7步驟D所得同式環氧化物 之40毫升無水甲苯溶液中。再將反應混合物於室溫下攪 拌2 0小時。而後將飽和碳酸氫鈉溶液加至所得混合物 中，10分鐘後’將乙酸乙酯裝入反應混合物中。將有機 -45- 201226375 相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗4次，乾燥，再將溶劑蒸發。 將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 = 95 : 5- 8 : 1)後，β卩得1.28克微黃色油狀形式之硫代苯甲 酸S-[(lR，2R，5R)-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）-2-羥基-環 戊基]酯及其（1S，2S，5S)非對映異構體（晚洗提出之化合物） 以及8 75毫克無色油狀形式之硫代苯甲酸S-[(1R，2R，3S)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）-2-羥基-環戊基]酯及其 (13,23,311)非對映異構體（早洗提出之化合物）。 晚洗提出之產物：W-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ， ppm,特徵信號）：1.30-1 ·95 (m，7Η)，1 .38 (s，9Η)，2.93 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 6Hz), 6.97 (t, 1H, J = 6Hz), 7.50-7.98 (m, 5H). MS-ESI- (m/z)： 410 (M + HCOO'), MS-ESI+ (m/z) ： 3 66 (M + H). TLC ：甲 苯/EtOAc = 4:1, Rf = 0.5。 早洗提出之產物：W-NMR (200 MHz，DMSO-d6, δ， PPm,特徵信號）：1.20- 1.95 (111，61^,1.37(5，州），2.20-2.40 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.90 (bs, 1H), 5.10 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 7.45-7.95 (m, 5H). MS-ESI-(m/z) ： 410 (M + HCOO-), MS-ESI+ (m/z) : 3 66 (M + H). TLC :甲苯/ EtOAc = 4:1，Rf = 0.55。 F·14-0-{[(lR，2R，3S)-3-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）_2- 羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-.馬替琳及（1S，2S，3R)非對映異 構體 -46- 201226375
將2 1 0微升單水合肼加至7 8 0毫克實例7步驟E所得 之3-[(111，211，5尺）-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）_2-羥基-環 戊基]酯和（1S，2S，5S)非對映異構物之10毫升乙腈溶液 中，再將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後將25毫升 1 Μ氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合物攪拌5分 鐘’以二氯甲烷稀釋’而後將所得之層分離。將所得有機 層以水及鹽水清洗’乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發餘留 物溶於10毫升乙腈中。將279微升DBN及1.13克截短 側耳素甲苯磺酸鹽加入，再將所得溶液於室溫下攪拌1小 時。將二氯甲烷加至所得混合物中，將所得之混合物以鹽 水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層 析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =99:1)。即得546毫克白色 泡沬形式之實例7步驟F產物。 W-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.63 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.42 (bs, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.55 (d, 1H, J = 6Hz), 4.76 (m, 1H), 5.08 (m, 2H), 5.55 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H，J=ll 及 18Hz), 6.77 (t, 1H，J = 6Hz). MS- ESI+ (m/z) ： 622 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 95:5, Rf = -47- 201226375 G· 14-0-{[(lR，2R，3S)-2-羥基- 3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯 胺基）-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（IS，2S，3 R) 非對映異構體
令530毫克（0.85毫莫耳）實例7步驟F產物溶於5毫 升二氯甲烷中，再將260微升三氟乙酸加至所得混合物 中。將所得混合物保持於室溫下2天，再將二氯甲烷裝入 所得混合物中。將所得混合物以飽和碳酸氫鈉溶液萃取。 將所得有機層乾燥，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留物進 行層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 =9: 1: 0.1-4: 1:0.1)。即得75毫克白色泡沫形式之實例7步驟G產 物，且連同384毫克含有原材料之混合溶離份。 iH-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.66 (d, 3H, J-6Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6Hz), 1.08 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.44 (bs, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.57 (d, 1H, J = 6Hz), 4.90 (m, 1H), 5.09 (m, 2H), 5.57 (d, 1H, J = 8Hz), 6.16 (dd，1H，J=ll 及 18Hz)，9.43 (t，1H, J = 4Hz). MS-ESI- (m/z) ： 662 (M + HCOCr)，MS-ESI+ (m/z) : 63 5 (M + -48- 201226375 Ν Η 4 ). T L C : D C Μ / M e Ο Η = 9 5 : 5，R f = 〇 . 4 5。 實例8 14-0-U(lR，2R，3S)-3-(2-胺基-乙基）·2_羥基環戊基 硫基卜乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S,3R)非對映異 構體 A· 14-0-{[(lR，2R，3S)-3-(2-胺基-乙基）-2 -羥基環戊 基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，3R)非對映 異構體
將1毫升2 8 %氫氧化錢於室溫下加至3 2 0毫克實例7 步驟F產物之3毫升甲醇溶液中，24小時後，將另1毫 升2 8 %氫氧化銨加入，再將所得混合物攪拌另2 4小時。 而後將溶劑由所得混合物中蒸發，令所得蒸發餘留物溶於 二氯甲烷中，將所得混合物以飽和水性碳酸氫鈉溶液萃 取。將所得有機相乾燥，將溶劑蒸發，再將所得蒸發餘留 物進行層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =9: 1-二氯甲烷/甲醇 /氫氧化銨 =7 : 1 ·· 0.1 )。即得8 8毫克白色泡沫形式之實 例8步驟A游離鹼產物。 'H-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm,特徵信號）： 0.66 (d, 3H, J = 6Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6Hz), 1.08 (s, 3H), -49- 201226375 1.39 (s, 3H), 2.44 (bs, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 6Hz), 5.08 (m, 2H), 5.57 (d, 1H，J = 8Hz)，6.16 (dd, 1H, J=ll 及181^)· MS-ESI- (m/z) ： 566 (M + HCOO ), MS-ESI+ (m/z) ： 522 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1 % NΗ4ΟH, Rf = 0.30。 B. 14-0-{[(lR,2R，3S)-3-(2-胺基-乙基）-2-羥基環戊 基硫基]-乙醯基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（IS，2S，3 R)非對映 異構體
令75毫克得自實例8步驟A之游離鹼溶於二氯甲烷 中，再將氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將溶劑 由所得混合物中蒸發，即得定量產率之氫氯酸鹽形式之實 例8標題化合物。 MS-ESI- (m/z) ； 5 5 6 (M + Cl'), MS-ESI+ (m/z) ： 522 (Μ + H). TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1% NH4OH, Rf = 0.30. 實例9 14-0-{[(lR，2R，5R)-2 -經基-5-[2-(2,2,2-三氣-乙酿胺 基）-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基卜馬替琳及其（IS, 2S，5S)非 對映異構體 -50-
S 201226375 及 14-0-{[(lR，2R，5R)-S-(2-胺基-乙基）_2·羥基·環戊基 硫基]-乙酿基卜馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體 A. 14-0-{[(lR，2R，5R)-5-(2-第三 丁氧羰胺基-乙基）_2_ 羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映 異構體
將3 1 6微升單水合肼加至1 · 1 7克實例7步驟E所得 之硫代苯甲酸8-[(1厌，2民，5艮）-5-(2-第三丁氧羰胺基-乙基）_ 2-羥基-環戊基]酯及其（1S，2S，5S)非對映異構體之20毫升 乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌30分鐘。而後 將25毫升1M氫氯酸加至所得混合物中，再將所得混合 物攪拌，以二氯甲烷稀釋，而後將所得之層分離。將所得 有機層以水及鹽水清洗，乾燥並將溶劑蒸發。令所得蒸發 餘留物溶於20毫升乙腈中。將42 0微升DBN及1.53克 截短側耳素甲苯磺酸鹽加至所得混合物中，再將所得溶液 於室溫下攪拌2小時。將二氯甲烷裝入所得混合物中，將 所得之混合物以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。再將所得 蒸發餘留物進行層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =98 : 2-95 : 5)。即得1.21克白色泡沬形式之實例9步驟A產 物。 -51 - 201226375 ^-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ, ppm，特徵信號）： 0·65 (d, 3H, J = 6Hz), 0.84 (d, 3H, J = 6Hz), 1.08 (s, 3H), 1.38 (s, 12H), 2.43 (bs, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 6Hz), 4.92 (t, 1H, J = 4Hz), 5.09 (m, 2H), 5.57 (d, 1H, J = 8Hz)，6.16 (dd，1H，J=ll 及 18Hz)，6.81 (m，1H)· MS-ESI+ (m/z) ： 622 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 95:5, Rf = 0.45。 B.14-0-{[(lR，2R，5R)-2-羥基-5-[2-(2,2,2-三氟-乙醯 胺基）-乙基]-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S) 非對映異構體 及 14-0-{[(lR，2R，5R)-5-(2-胺基-乙基）_2_羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體
將28 5微升三氟乙酸加至1.16克（1.86毫莫耳）以上 所得實例9步驟A產物之10毫升二氯甲烷溶液中，再將 所得混合物於室溫下攪拌24小時。而後將3 00微升三氟 乙酸加至所得混合物中，再將反應混合物於室溫下攪拌另 2 4小時。繼而將二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液加至所得 -52- 201226375 混合物中，再將所得之相分離。將所得之有機相乾燥，再 將溶劑蒸發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析（矽膠， 二氯甲烷/甲醇 =98: 2-二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 =9: 1 : 0.1-二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨 =4: 1 : 0.1)。即得50 毫克白色泡沫形式之14-0-{[(lR，2R，5R)-2-羥基-5-[2-(2,2，2-三氟-乙醯胺基）-乙基]-環戊基硫基]_乙醯基}-馬替 琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體以及142毫克白色泡沫形 式之14-0-{[(111,211，51〇-5-(2-胺基-乙基）-2-羥基-環戊基 硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體。 乙醯胺：iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ，ppm,特徵 信號）：0.65 (d，3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6Hz), 1.07 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 2.43 (bs, 1H), 2.58 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.48 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.55 (in, 1H), 4.94 (t, 1H, J = 4Hz), 5.09 (m, 2H), 5.57 (d, 1H, J = 8Hz), 6.16 (dd, 1H, J=1 1 及 18Hz)，9.45 (m, 1H). MS-ESI- (m/z) ： 662 (M + HCOO·), MS-ESI+ (m/z) : 63 5 (M + NH4). TLC : DCM/MeOH = 95:5，Rf= 0.4。 游離鹼：W-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵 信號）：0.66 (d, 3H，J = 6Hz), 0.84 (d，3H，J = 6Hz)，1.08 (s， 3H)，1.40 (s，3H)，2.44 (bs，1H)，2.65 (m，3H), AB-系統 (υΑ = 3.44, υΒ = 3 · 2 9 , J = 2 8 Η z)，3.4 8 (m，1 Η), 3.9 5 (m， 1H)，4.59 (bs，2H，J = 6Hz)，5.08 (m，2H)，5.57 (d，1H， J = 8Hz), 6.17 (dd, 1H，J = ll 及 18Hz). MS-ESI- (m/z) ： 566 (M + HCOO ), MS-ESI+ (m/z) ： 522 (M + H). TLC ： -53- 201226375 DCM/MeOH = 95:5 + 1% NH4OH, Rf = 0.35。 實例10 14-0-{【（1R,2R，5R)-5-(2-胺基-乙基）-2-羥基-環戊基 硫基】-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，SS)非對映異 構體
令1〇〇毫克得自實例9步驟B之游離鹼溶於二氯甲烷 中，再將2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後將 溶劑由所得混合物中蒸發’即得定量產率之氫氯酸鹽形式 之實例1 〇標題化合物。 MS-ESI- (m/z) ： 5 56 (M + Cl'), MS-ESI+ (m/z) ： 522 (Μ + H). TLC ： DCM/MeOH = 95:5 + 1 % N Η 4 Ο Η, R f = 0.35。 實例11 14-0-{【（111，211，51〇-5-【2-(2,2-二甲基-丙胺基）-乙基1-2 -羥基-環戊基硫基卜乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2S，5S)非對映異構體 A. 14-0-{[(111，211，511)-5-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-乙 基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S,2S，5S) 非對映異構體
S -54 - 201226375
令104毫克實例9步驟B所得14-0-{[(lR，2R，5R)-5-(2-胺基-乙基）-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其 (1S，2S，5S)非對映異構體溶於2毫升二氯甲烷中。再將22 微升三甲基乙醛於室溫下加至所得混合物中，而後將所得 反應混合物攪拌2小時。將55毫克三乙醯氧基硼氫化鈉 加至所得混合物中，再持續攪拌1 8小時。而後將二氯甲 烷加至所得混合物中，再將所得混合物以水性飽和碳酸氫 鈉溶液清洗，乾燥並將溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行 層析（矽膠，二氯甲烷/甲醇 =98: 2-95: 5-9: 1)。即得 58毫克白色泡沫形式之實例1 1步驟A產物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6, δ, ppm，特徵信號）： 0.66 (d, 3 H, J = 6Hz), 0.84 (d, 3 H, J = 6H z), 0.91 (s，9 H), 1.09 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 2.44 (bs, 1H), 3.3 0-3.5 0 (m, 4H), 3.94 (m, 1H), 4.58 (d, 1H, J = 6Hz), 4.97 (m, 1H), 5.10 (m，2H)，5.58 (d，1H，J = 8Hz)，6.17 (dd，1H，J=ll 及 18Hz). MS-ESI+ (m/z) ： 5 92 (M + H). TLC : DCM/MeOH = 9: 1 + 1 % NH4OH，Rf = 0.45。 B. 14-0-{[(1尺，211，511)-5-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-乙 基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2S，5S)非對映異構體 -55- 201226375 令47毫克得自實例11步驟a之游離鹼溶於二氯甲 烷中，再將2M氫氯酸之乙醚液加至所得混合物中。而後 將所得混合物攪拌’再將溶劑蒸發，即得4 8毫克白色固 狀形式之氫氯酸鹽實例11標題化合物。 MS-ESI+ (m/z) ： 592 (M + H). TLC ： DCM/MeOH = 9:1 + 1% NH4OH，Rf= 0.45。 實例12 14-0-U(lR，2R，5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯 基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，5S)、（1R，2R，5S)、 (1S，2S，5R)非對映異構體 Α·環庚-4-烯基-胺基甲酸第三丁酯
將3 . 5克氫化鋰鋁之1 8 0毫升四氫呋喃溶液加熱至迴 流，再將90.6毫莫耳環庚-4 -嫌酮（Louie，J. et al, J. Am. Chem. Soc. 200 1，1 23，1 1 3 1 2· 1 1 3 1 3)之 20 毫升四氫呋喃 液於45分鐘期間加至所得混合物中。於迴流下另4小時 後，令所得混合物冷卻至室溫，於室溫下攪拌過夜，再裝 入稀氫氯酸及100毫升乙酸乙酯。將所得之相分離，再將 水性層以乙酸乙酯萃取。將鍵結之有機層以飽和水性碳酸 氫鈉清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮，再將所得濃縮 餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =2.5/1)。即得 201226375 370毫克棕色油狀形式之環庚-4-烯醇。 MS-ESI+ (m/z) ： 130 (M + NH4). TLC ： CyH/EtOAc = 2:1，Rf = 0.4。 將0.88毫升N-甲基嗎啉及1062毫克甲磺酸酐分次裝 入360毫克環庚-4 -烯醇之10毫升四氫呋喃溶液中。反應 完成後，令所得混合物分佈於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫 鈉間，再將所得水性層以乙酸乙酯萃取。而後將所得有機 層以1N氫氯酸、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及予過 濾。再將所得濾液濃縮至乾，即得定量產率之黃色油狀形 式之對應甲磺酸鹽。 MS-ESI+ (m/z) ： 208 (Μ + NH4), 3 9 8 (2 M + NH4). TLC ： CyH/EtOAc = 2: 1，Rf = 0.5。 將3.2毫莫耳以上所得甲磺酸鹽與840毫克疊氮化鈉 之10毫升N，N-二甲基甲醯胺液一起加熱至60 °C過夜。再 將水裝入所得反應混合物中，並以乙醚萃取兩次。將含有 粗製疊氮化物之所得鍵結之有機層濃縮並用於下一步驟 中。 MS-ESI- (m/z) ： 136 (Μ - H). TLC ： CyH/EtOAc = 3:1, R f = 0 · 9 o 將1克三苯膦加至以上所得粗製疊氮化物之1 〇毫升 四氫呋喃及0.5毫升水液中。再將所得反應混合物於80°c 下攪拌4小時，冷卻至室溫並將0.8毫升Boc酐之3毫升 四氫呋喃液裝入。反應完成後，將1 Μ氫氯酸加入，再將 所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次。將所得之鍵結之有機層 -57- 201226375 以水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾。將溶劑由 所得濾液中蒸發至乾。即得黃色油狀形式之實例12步驟 A產物。 'H NMR (200MHz，DMSO-d6, δ, ppm,特徵信號）： 1.35 (s, 9H), 3.48 (m, 1H), 5.70 (m, 2H), 6.88 (d, 1H, J = 8Hz). TLC ： CyH，Rf = 0.5 » B. 14-0-{[(111，211，511)-5-第三丁氧羰胺基-2-羥基-環 庚基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，5S)、 (1R，2R,5S)、（1S，2S，5R)非對映異構體
將9 8 0毫克間氯過氧苯甲酸（70 %)及3 5 0毫克碳酸氫 鈉於〇 t下加至3.2毫莫耳實例1 2步驟A產物之2 0毫升 二氯甲烷溶液中。再將所得懸浮液於室溫下攪拌過夜，而 後將20 %硫代硫酸鈉裝入並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵 結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉、水及鹽水清洗，於硫酸 鈉上乾燥並予過濾。將所得濾液濃縮，再乾燥，即得定量 產率之黃色固狀形式之粗製環氧化物。 TLC : CyH/EtOAc = 1:1，Rf = 0.7。 令540毫克以上所得環氧化物溶於10毫升甲苯中， 裝入0.6毫升硫代苯甲酸及60毫克氯化四丁基銨水合
-58- 201226375 物，再將所得混合物於50°C下攪拌過夜。反應完成後，令 所得混合物分佈於乙酸乙酯與飽和水性碳酸氫鈉之間，將 所得水性層以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及 鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再予過濾。將所得濾液濃縮 至乾。即得棕色油狀形式之硫代苯甲酸S-((lR，2R,5R)-5-第三丁氧羰胺基-2-羥基環庚基）酯及其（1R，2R，5S)、 (1S，2S,5S)、（15,23,511)非對映異構體之非對映異構體混 合物。 TLC : CyH/EtOAc = 1:1，Rf = 0.7。 將60毫克DTT及0.2毫升單水合肼加至以上所得硫 代苯甲酸酯混合物之10毫升二氯甲烷溶液中，再將所得 混合物於室溫下攪拌6小時。反應完成後，將1M磷酸加 入，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機 層以1 %水性氯化鈉溶液清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾， 濃縮，且立即用於下一反應中》 將1.2克截短側耳素甲苯磺酸鹽之6毫升MTBE液、 75毫克氯化节基三丁基銨及2.5毫升1M氫氧化鈉加至以 上所得粗製硫醇中，再將所得雙相混合物於室溫下攪拌整 個周末。將所得混合物以乙酸乙酯及水萃取，將所得有機 層於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。而後將所得濃縮物進行 層析（砂膠，環己院/乙酸乙酯 =5/1)。即得610毫克無色 泡沫形式之實例1 2步驟B產物之混合物。 NMR (200MHz，DMS0-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.62 (d, 3H, J = 6Hz), 0.82 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), -59- 201226375 1.36 (s, 12H), 2.40 (bs, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.56 (d, 1H, J = 6Hz),4.84 (d, 1H, J = 6Hz), 5.05 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz)，6.14 (dd，1H, J=llHz 及17Hz)，7.6(m，lH).MS· ESI- (m/z) : 667 (M + HCOO-)。 C. 14-〇-{[(111，211，511)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙 醯基卜馬替琳氫氯酸鹽及其（1S，2S，5S)、（1R，2R,5S)、 (1S，2S，5R)非對映異構體
將600毫克實例.12步驟B產物之10毫升二氯甲烷溶 液於室溫下以1毫升三氟乙酸處理7小時。將1 Μ氫氧化 鈉加至所得混合物中，再將所得混合物以乙酸乙酯萃取兩 次。將所得鍵結之有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及 鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾，再將所得濾液於減壓 下濃縮。而後將所得濃縮物進行層析（矽膠，乙酸乙酯/甲 醇/氫氧化銨=75/15/1)。即得44毫克無色泡沫形式之實 例12步驟C產物之混合物。 4 NMR (400MHz，DMSO-d6，δ，ppm,特徵信號）： 0.62 (d, 3H, J = 6Hz). 0.8 1 (d, 3H, J = 7Hz), 1 .05 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.40 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 5.54 (d, 1H, J = 8Hz), 6.13 (m, 1H). MS-ESI+ (m/z) ： 522 (M + H), MS- 201226375 ESI- (m/z): 520 (M - H). TLC: EtOAc/MeOH = 9:1 + 1 % NH4OH, Rf = 0_3。 0.14-0-{[(111,211，511)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙 醯基}-馬替琳氫氯酸鹽氫氯酸鹽及其（1S，2S，5S)、 (1R，2R,5S)、（1S，2S,5R)非對映異構體
將0.12毫升1M氫氯酸加至40毫克實例12步驟C 產物之1毫升二噚卩山溶液中。再將所得混合物於室溫下攪 拌1 〇分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得定量產率之 無色泡沫狀形式之實例1 2步驟D產物。 MS-ESI+ (m/z) ： 522 (M +). TLC ： EtOAc/MeOH = 9:1 + 1% NH4OH, Rf = 0.3。 實例13 14-〇-{[(111,28,38,511，68)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0】 庚-3-基硫基】-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體 八.（13,511，63)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-(2,4-二甲氧 基-苄基）-胺及其（1R,5S，6R)非對映異構體 -61 - 201226375
將185毫莫耳2,4-二甲氧基苄胺、8毫升乙酸及27 克三乙醯氧基硼氫化鈉於室溫下加至1〇克順式二環[3.2.0] 庚-2-烯-6-酮之100毫升無水二氯甲烷溶液中，再將所得 反應混合物攪拌過夜。而後將乙酸乙酯加至所得混合物 中，再將所得混合物以1N氫氧化鈉清洗，將所得水性相 以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗， 乾燥，再將溶劑蒸發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇 =5/1)。即得21 .64克黃色油狀形 式之實例13步驟A產物。 ifi-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.70 (m, 1H), 2.10-2.70 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.73, 3.76 (2s, 6H), 5.77 (m, 2H), 6.40-7.20 (m, 3H). MS-ESI+ (m/z) ： 260 (M + H). TLC ： EtOAc/MeOH = 1:1, Rf = 0.5。 8.(13,511，63)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-(2,4-二甲氧 基-苄基）-胺基甲酸第三丁酯及其（1R，5S，6R)非對映異構體
-62- 201226375
將22毫升Boc-酐及25.3毫升三乙胺加至23.54克實 例13步驟A產物之150毫升二氯甲烷溶液中，再將所得 反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將溶劑由所得混合物 中蒸發，再將乙酸乙酯裝入所得蒸發餘留物中。將所得混 合物以1M氫氯酸清洗，將所得有機層於硫酸鈉上乾燥， 再將溶劑蒸發至乾。即得3 0.46克黃色固狀形式之實例13 步驟B產物。
1 Η - N M R (2 0 0 Μ H z，D M S Ο - d 6，δ , p p m，特徵信號）： 1-36 (s, 9H), 1.58 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 3.72, 3.75 (2s, 6H), 4.10 (d, 1H J = 17Hz), 4.42 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J=17Hz), 5.73 (m, 1H), 5.83 (m, 1H), 6.40-6.84 (m, 3H). MS-ESI+ (m/z)： 360 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 3 : 1，Rf = 0.65。 C. (R)-(2,4-二甲氧基-苄基）-(111，33,611，73)-3-氧雜-三 環[4.2.0*2,4*]辛-7-基-胺基甲酸第三丁酯及其 (1S，3R，6S，7R)非對映異構體 -63- 201226375
將10.4克間氯過氧苯甲酸（70 %)於〇°C下加至15.2克 實例13步驟B產物之100毫升二氯甲烷溶液中。再將 5.3克碳酸氫鈉加至所得混合物中’繼而將所得混合物於 室溫下攪拌2天。將2 0 %硫代硫酸鈉裝入所得混合物 中，攪拌並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以飽和 碳酸氫鈉溶液、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再將溶 劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物於HV下乾燥。即得16.9 克棕色油狀形式之實例13步驟C產物。 MS-ESI+ (m/z) ： 3 76 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 2 :1，R f = 0 · 5。 D.硫代苯甲酸3-{[(1尺，23,33,511，63)-6-[第三丁氧羰 基-(2，4-二甲氧基-苄基）-胺基]_2-羥基-二環[3.2·0]庚-3-基] 酯及其（15,211，311，53,611)非對映異構體
將10.5毫升硫代本甲酸逐滴加至含1克氯化四丁基 銨水合物之16.9克實例13步驟c所得環氧化物之1〇〇毫
S -64 - 201226375 升無水甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下攪拌 20小時，而後於55 °C下攪拌20小時。將飽和碳酸氫鈉溶 液加至所得混合物中，2 0分鐘後，將乙酸乙酯裝入反應 混合物中。將所得之相分離，將所得有機相以飽和水性碳 酸氫鈉溶液清洗3次，乾燥及將溶劑蒸發。將所得蒸發餘 留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =4:1)。即得 6.49克油狀形式之實例13步驟D產物。 iH-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.37 (s, 9H), 3.72, 3.77 (2 s, 6H), 3.86 (m, 2H), 4.21 (d, 1H J=17Hz), 4.38 (d, 1H, J=17Hz), 5.17 (d, 1H, J = 5Hz), 6.40-6.95 (m, 3H), 7.50-7.95 (m, 5H). MS-ESI- (m/z)： 5 58 (M + HCOO ), MS-ESI+ (m/z) ： 514 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 2: 1，Rf = 0.35。 E. 14-0-{[(111，23,33,5尺，63)-6-[第三丁氧羰基-(2,4-二 甲氧基-苄基）-胺基]-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙 醯基}-馬替琳及其（15,211，311，55,611)非對映異構體
將649毫克DTT及0.9毫升單水合肼於（TC下加至 6.49克以上所得步驟〇產物之20毫升二氯甲烷溶液中， 再將所得溶液於室溫下攪拌2小時。加入1 Μ磷酸後，將 -65- 201226375 所得混合物以二氯甲烷稀釋，再將層分離。將所得之有機 層以1 Μ磷酸清洗3次，以1 %氯化鈉溶液清洗一次，於 硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。 MS-ESI+ (m/z) ： 410 (M + H). MS-ESI- (m/z) ： 408 (M - H ) · T L C : C y H / E t O A c = 1 : 1，R f = 〇 · 4。 令所得之蒸發餘留物溶於50毫升無水乙腈中，再將 1.7毫升DBN及6.06克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入。將 所得混合物於室溫下攪拌2天，將乙酸乙酯裝入，將所得 之相分離，再將有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。 再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 = 2/1)。即得4.98克白色泡沫形式之實例13步驟E產物。 h-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.65 (d, 3H, J = 8Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.41 (bs, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.44 (t, 1H, J = 4Hz), 3.70 (t, 2H, J = 5Hz), 3.80 (m, 1H), 4.15 (d, 1H, J=12Hz), 4.37 (d, 1H, J = 12Hz), 4.5 1 (d, 1H, J = 7Hz), 5.07 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.15 (m, 1H), 6.45-6.90 (m, 3H). MS-ESI+ (m/z) ： 770 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 1:2，Rf = 0.55。 F. 14-0-{[(lR，2S，3S，5R，6S)-6-胺基-2-羥基-二環 [3·2·0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2R，3R，5S，6R) 非對映異構體 -66- 201226375
將2.5毫升三氟乙酸、0.3毫升茴香硫醚及〇·13毫升 甲磺酸於〇°C下加至4.98克以上所得實例13步驟Ε產物 之20毫升二氯甲烷溶液中，再將所得溶液於室溫下攪拌 6小時。而後將所得反應混合物於攪拌狀況下逐滴加至冷 DIPE中，再將所得沉澱物過濾並予乾燥。將固狀物置於 乙酸乙酯中，以5M氫氧化鈉將pH調整至12，而後將所 得水性層以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層於硫酸鈉 上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得1.98克無色泡沬形式 之游離鹼實例1 3步驟F產物。 W-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.70 (m, 1H), 4.54 (bs, 1H), 5.06 (m, 2H), 5.56 (d, 1H，J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, J=ll 及 1 8Hz). MS-ESI+ (m/z) : 520 (M + H). TLC : EtOAc/MeOH =10:1 + 1% NH4OH，Rf= 0.4。 G. 14-0-{[(111，23,33,511，63)-6-胺基-2-羥基-二環 [3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}•馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體 -67- 201226375
將0·9毫升1M氫氯酸加至300毫克游離鹼實例13步 驟F產物之1毫升二DfPdi溶液中。再將所得混合物於室溫 下攪拌15分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得301毫 克之無色泡沬狀形式之實例1 3標題化合物。 ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm,特徵信號）： 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.92 (bm, 2H), 3.47 (m, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.56 (bd, 1H), 5.10 (m, 3H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H，J=ll 及 18Hz). MS-ES I- (m/z) : 554 (M + Cl'), 564 (M + HCOO'), MS-ESI+ (m/z) ： 520 (M + H)。 實例14 14-0-{[(111，28,38,511，68)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環 [3.2.0】庚-3-基硫基】-乙醯基卜馬替琳及其（IS，2 R，3 R，5S,6 R) 非對映異構體
將71毫克DMAP及3 00毫克實例13步驟F所得游 離鹼加至0.1毫升乙酸甲酸酐之二氯甲烷溶液中。再將所
S -68- 201226375 得混合物於室溫下攪拌2天，而後將乙酸乙酯裝入所得溶 液中’再將所得混合物以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸發。 將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯= 1 : 10-乙酸乙酯）。即得100毫克無色固狀之實例14標題 化合物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm,特徵信號）： 0.63 (d, 3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.05 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6Hz), 5.07 (m，3H)，5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, J=ll 及 18 Hz), 7.89 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 7Hz). MS-ESI- (m/z) ： 5 92 (M + HCOO'), MS-ESI+ (m/z) ： 548 (M + H). TLC :甲苯/EtOAc = 1:10，Rf = 0.2。 實例15 14-0-U(lR，2S，3S，5R，6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基）-2•羥 基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基】-乙醯基卜馬替琳及其 (1S，2R，3R,5S，6R)非對映異構體 八.14-0-{[(111，2 3,3 3,5尺，6 3)-6-(2-第三丁氧羰胺基-乙 醯胺基）-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基卜馬替琳 及其（1S，2R，3R,5S，6R)非對映異構體
-69- 201226375 將78毫克HOBT、71毫克DMAP、111毫克EDC加 至102毫克Boc-甘胺酸之無水二氯甲烷溶液中，再將所 得混合物於室溫下攪拌30分鐘。而後將300毫克實例13 步驟F所得之游離鹼加至所得混合物中。再將所得混合物 於室溫下攪拌2天，將乙酸乙酯裝入所得溶液中，將所得 之相分離’將所得之有機相以鹽水清洗，乾燥及將溶劑蒸 發。再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，甲苯/乙酸乙酯 =1 : 20-乙酸乙酯）。即得196毫克無色泡沫形式之實例 15步驟A產物。 ^H-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.63 (d, 3H, J = 5Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.41 (bs, 1H), 2.99 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.45 (m, 5H), 3.74 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 6Hz), 5.07 (m, 3H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, J=10 及 17Hz)，6.92 (m，1H)，7.76 (d，1H，J = 8Hz). MS-ESI- (m/z) ： 72 1 (M + HCOO'), MS-ESI+ (m/z) ： 677 (M + H). TLC :甲苯/ EtOAc = 1:10，Rf= 0.25。 Β· 14-0-{[(ir，2S，3S，5R,6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基）-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其 (1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體
-70- 201226375 將0.3毫升三氟乙酸加至丨9 6毫克以上所得實例！ 5 步驟A產物之3毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物 於室溫下攪拌6小時。而後將乙酸乙酯及丨μ氫氧化鈉加 至所得混合物中’將所得之相分離，再將所得之水性相以 乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，乾 燥及將溶劑蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠， 乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨= 90: 3: 1)。即得68毫克無色 泡沫形式之實例1 5步驟Β產物。 iH-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm,特徵信號）： 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.92 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 3.40 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.54 (d, 1H, J = 5Hz)，5.06 (m, 3H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.15 (dd, 1H, J=ll 及 18Hz), 7.95 (d，1H, J = 8Hz). MS-ESI- (m/z) : 621 (M + HCOO ), MS-ESI+ (m/z) ： 577 (M + H). TLC ：
EtOAc/MeOH = 10:1 + 1% NH4OH, Rf = 0.2。 C. 14-0-{[(111，25,33,5尺，63)-6-(2-胺基-乙醯胺基）-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳氫氯酸鹽 及其（1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體
將0.3 6毫升1M氫氯酸加至68毫克游離鹼步驟B產 -71 - 201226375 物之二噚卩山溶液中。再將所得混合物於室溫下攪拌1 0分 鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得64毫克之無色泡沬 狀形式之實例1 5標題化合物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6, δ，ppm，特徵信號）： 0.64 (d, 3H，J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (m, 4H), 5.06 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (dd, 1H, J=ll 及 18Hz)，8.10 (m 3H)，8.50 (m, 1H). MS-ESI-(m/z) ： 611 (M + Cl·)， 62 1 (M + HCOO·)， MS-ESI + (m/z) : 5 77 (M + H)。 實例16 14-0-{丨（111，28,38,511，68)-6-環丙胺基-2-羥基-二環 [3.2.0]庚-3·基硫基]-乙醣基卜馬替琳氫氯酸鹽及其 (1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體 A. (1S，5R,6S)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-環丙基-胺及 其（1R，5S，6R)非對映異構體
b i 將3·22毫升環丙胺、2.65毫升乙酸及13.7克三乙醯 氧基硼氫化鈉於室溫下加至5克順式二環[3.2.0]庚-2-烯-6-酮之50毫升無水二氯甲烷溶液中，18小時後，將溶劑 蒸發。將乙酸乙酯加至所得蒸發餘留物中，再將所得混合 -72- 201226375 物以1 N氫氧化鈉清洗，將所得水性相以乙酸乙酯萃取。 將所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗，乾燥，再將溶劑蒸 發。而後將所得之蒸發餘留物進行層析（矽膠，乙酸乙酯/ 甲醇 =5/1)。即得4.02克無色油狀形式之實例16步驟A 產物。 ’H-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.05-0.40 (m, 4H), 1.29 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 2.10-2.70 (m, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 5.76 (m, 2H). MS-ESI+ (m/z) ： 150 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 4:1, Rf = 0.35。 8.(13,511，63)-二環[3.2.0]庚-2-烯-6-基-環丙基-胺基 甲酸第三丁酯及其（1R,5S，6R)非對映異構體
將6.2克Boc-酐及7.5毫升三乙胺加至4.02毫克實 例1 6步驟A產物之1 〇〇毫升二氯甲烷溶液中，再將所得 反應混合物於室溫下攪拌過夜。而後將所得混合物蒸發， 再將乙酸乙酯裝入所得蒸發餘留物中，繼而將所得混合物 以1M氫氯酸清洗。將所得之相分離，將有機層於硫酸鈉 上乾燥，再將溶劑蒸發至乾。即得7.14克無色固狀形式 之實例16步驟B產物。 j-NMR (200 MHz，DMS0-d6，δ，ppm，特徵信號）： -73- 201226375 0.30-0.80 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 2.00-2.60 (m, 5H), 2.90 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 4.14 (q, 1H, J = 9Hz), 5.80 (m, 2H). TLC : CyH/EtO Ac = 4: 1 , Rf = 0.75。 C. (R)-環丙基- (lR，3S，6R，7S)-3-氧雜-三環[4·2.0*2,4*] 辛-7-基-胺基甲酸第三丁酯及其（13,311，63,711)非對映異構
體 將7.05克間氯過氧苯甲酸（70 %)於0°C下加至7.14克 實例16步驟B產物之100毫升二氯甲烷溶液中。再將 3.6克碳酸氫鈉加至所得混合物中，繼而將所得混合物於 室溫下攪拌3天。將2 0 %硫代硫酸鈉裝入所得混合物 中，攪拌並以乙酸乙酯萃取。將所得鍵結之有機層以飽和 水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再 將溶劑蒸發。而後將所得蒸發餘留物於HV下乾燥。即得 5.73克無色固狀形式之實例16步驟C產物。 MS-ESI+ (m/z) ： 266 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 2: 1，Rf = 0.45。 D.硫代苯甲酸8-{[(1尺，28,33,511，68)-6-(第三丁氧羰 基-環丙基-胺基）-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基]酯及其 (1S，2R,3R，5S，6R)非對映異構體
S -74- 201226375
將20.1毫升硫代苯甲酸逐滴加至含478毫克氯化四 丁基錢.水合物之5.73克實例16步驟C所得環氧化物之 5〇毫升無水甲苯溶液中。再將所得反應混合物於室溫下 攪拌3天。將飽和水性碳酸氫鈉溶液加至所得混合物中， 1 5分鐘後，將乙酸乙酯裝入所得混合物中，將所得之相 分離，將有機相以飽和碳酸氫鈉溶液清洗3次，乾燥及將 溶劑蒸發。將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙 酸乙酯 = 5:1)。即得5.20克實例16步驟D產物》 j-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ，ppm,特徵信號）： 0.42 (m, 2H), 0.67 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.72 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 5H), 3.10 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 5.71 (d, 1H, J = 5Hz), 7.50-7.95 (m, 5H). MS-ESI- (m/z) ： 448 (M + HCOO ). TLC ： CyH/EtOAc = 3:1, Rf = 0.25 . E. 14-0-{[(lR，2S,3S,5R，6S)-6-[第三丁 氧羰基-環丙 基-胺基]-2-羥基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基卜馬替 琳及其（18,2尺，311，53，^)非對映異構體
boc—N
S-PLEU 75· 201226375 將520毫克DTT及0.94毫升單水合肼於〇乞下加至 5.20克實例16步驟D產物之50毫升二氯甲烷溶液中， 再將所得溶液於室溫下攪拌6小時。將1 μ磷酸加至所得 混合物中，將所得混合物以二氯甲烷稀釋，再將層分離。 將所得之有機層以1 Μ磷酸清洗3次，以1 %氯化鈉溶液 清洗一次，於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑蒸發。 MS-ESI+ (m/z) ： 300 (M + H). TLC ： CyH/EtOAc = 3 :1 , Rf = 0.2。 令所得之蒸發餘留物溶於50毫升無水乙腈中，再將 1.7毫升DBN及6.2〇克截短側耳素甲苯磺酸鹽加入。將 所得混合物於室溫下攪拌過夜，將乙酸乙醋裝人，及以鹽 水清洗。將所得之水性相以乙酸乙酯萃取，將所得鍵結之 有機層以鹽水清洗兩次，乾燥及蒸發。再將所得蒸發餘留 物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =i :丨）。即得4.6〇 克白色泡沫形式之實例16步驟E產物。 W-NMR (400 MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.36 (m，1H)，0.46 (m，1H)，0.56-0.72 (m，5H)，0.83 (d， 3H, J = 7Hz), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 12H), 2.41 (bs, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.08 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.70-3.8 0 (m, 2H), 4.50 (d, 1H, J = 6Hz), 4.99 (bs, 1H), 5.06 (m, 2H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.14 (m, 1H). MS-ESI- (m/z)： 704 (M + HCOO ), MS-ESI+ (m/z) : 660 (M + H). TLC :
CyH/EtOAc = 1:2, Rf = 0.5。 201226375 F. 14-0-{[(111，23,35,511，63)-6-環丙胺基-2-羥基-二環 [3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S,2R，3R，5S，6r) 非對映異構體
將6.9毫升三氟乙酸於0°C下加至4.60克以上所得實 例16步驟E產物之30毫升二氯甲烷溶液中。再將所得混 合物於室溫下攪拌6小時，而後將乙酸乙酯及飽和水性碳 酸氫鈉溶液加入。繼而將所得水性層以乙酸乙酯萃取，將 所得鍵結之有機層以水及鹽水清洗兩次，乾燥，及將溶劑 蒸發。再將所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，乙酸乙酯/甲 醇/氫氧化銨 =1 〇 〇 : 5 : 1)。即得3.0 0克無色泡沫形式 之實例16步驟F產物。 W-NMR (200 MHz，DMSO-d6, δ，ppm,特徵信號）： 0.10-0.35 (m, 4H), 0.64 (d, 3H, J = 6Hz), 0.83 (d, 3H, J = 7Hz)，1.06 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J = 6Hz), 5.04 (m, 3H), 5.56 (d, 1H, J = 8Hz), 6.15 (m, 1H). MS-ESI+ (m/z) ： 560 (M + H). TLC ： EtOAc/MeOH = 10:1 + 10/〇NH4OH, Rf= 0.6。 G. 14-0-{[(lR，2S,3S，5R，6S)-6-環丙胺基-2-羥基-二環 -77- 201226375 [3.2.0]庚-3-基硫基]-乙釀基}-馬替琳氨氯酸鹽及其 (1S，2R，3R，5S,6R)非對映異構體
將8.06毫升1M氫氯酸加至3.01克游離鹼實例16步 驟F產物之10毫升二DfPdi溶液中》再將所得混合物於室 溫下攪拌1 0分鐘，而後將所得溶液低壓凍乾。即得定量 產率之無色泡沫狀形式之實例16標題化合物。 j-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 0.64 (m, 5H), 0.83 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 2.42 (bs, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 4.57 (d, 1H, J = 5Hz), 5.10 (m, 3H), 5.56 (d, 1H, J = 7Hz), 6.15 (dd, 1H, J=ll 及 18Hz). MS-ESI- (m/z) : 594 (M + Cl·), 604 (M + HCOO·)，MS-ESI+ (m/z) : 560 (M + H) » 實例17 14-〇-{丨4 -乙醯胺基- 6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙 醯基}-馬替琳 A. N-(4-碘基-八氫戊烯-1-基）-乙醯胺
將1 0毫升順式，順式-1，5 -環辛二烯於〇 °C下加至 -78- 201226375 10.33克碘之200毫升乙腈溶液中，再將所得溶液於室溫 下擾拌過夜（Uemura, S. et al, J. 〇rg. Chem. 1983，48, 270-273)。而後將溶劑由所得混合物中蒸發，將所得蒸發 餘留物置於乙酸乙酯中。將所得混合物以20 %硫代硫酸 鹽溶液及鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及將溶劑蒸發。再將 所得蒸發餘留物進行層析（矽膠，乙酸乙酯—乙酸乙酯/甲 醇 =5: 1)，即得2·4克黃色固狀形式之實例17步驟A 產物。 4 NMR (200MHz，DMSO-d6，δ，ppm，特徵信號）： 1.20-2.20 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 3.60-4.50 (m, 1H), 7.85 (m, 1H). TLC ： CyH/EtOAc = 1 :3，Rf = 0.25。 B. N-(l，2,3,5,6,6a)-六氫-戊烯-1-基）·乙醯胺及 N-(1，2,3,3&，6,68)-六氫-戊嫌-1-基）-乙酿胺
將2.14克第三丁醇鉀加至5.6克實例17步驟A產物 之50毫升四氫呋喃溶液中，再將所得混合物於室溫下攪 拌3天。而後將乙酸乙酯裝入所得混合物中，再以鹽水/ 水清洗。將所得之相分離，將所得有機相於硫酸鈉上乾 燥，再將溶劑蒸發至乾。即得4.3克黃色油狀形式之粗製 實例17步驟B產物。 lH NMR (200MHz, DMSO-d6, δ, ppm,特徵信號）： -79- 201226375 1.00-2.30 (m? 6H), 1.80 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.50 (m> 1H), 5.30 (m, 2H), 7.5 0, 7.90 (2d, 1H)_ TLC : CyH/EtOAc = 1:3，Rf = 0.3。 C·硫代苯甲酸S-(乙醯胺基-羥基-八氫戊烯基）酯
將2.98克間氯過氧苯甲酸（7〇 %)加至2克實例17步 驟B產物之50毫升二氯甲烷溶液中，再將所得混合物於 室溫下攪拌過夜。而後將所得混合物以二氯甲烷稀釋，將 所得混合物以20 %硫代硫酸鈉、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽 水清洗，於硫酸鈉上乾燥及將溶劑蒸發。於蒸發餘留物中 可得粗製環氧化物。將所得蒸發餘留物置於無水甲苯中， 再將2.85毫升硫代苯甲酸及107毫克氯化四丁基銨水合 物加至所得混合物中。而後將所得混合物於室溫下攪拌過 夜。反應完成後，將所得混合物與水性飽和碳酸氫鈉溶液 —起攪拌30分鐘，將相分離，將所得水性層以乙酸乙酯 萃取。將所得鍵結之有機層於硫酸鈉上乾燥並予過濾。將 所得濾液濃縮，再將所得濃縮物進行層析（矽膠，乙酸乙 酯/甲醇 =20:1)。即得372毫克早洗提出及400毫克晚 洗提出之實例17步驟C產物，其爲固體。 早洗提出者：W-NMR (200 MHz, DMSO-d6，δ，ppm， 特徵信號）：1.20-2.00 (m，8Η)，1.80 (s，3Η)，4.27 (m，1Η)， 5.29 (d, 1H, J = 4Hz), 7.40-8.10 (m, 6H). TLC ： CyH/EtOAc 201226375 =1:5, Rf = 0.3。 晚洗提出者：j-NMR (200 MHz，DMSO-d6，δ, ppm， 特徵信號）：1.20-2.10 (m，8H)，1.80 (s，3H)，3.5 0-4.00 (m， 2H)，5.06 (s, 1H), 7.40-8.05 (m, 6H). TLC ： TLC ：
CyH/EtOAc = 1:5，Rf= 0.2。 D. 14-0-{[4-乙醯胺基- 6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙醯基}-馬替琳
將2 0毫克DTT及88微升單水合肼加至400毫克實 例17步驟C所得晚洗提出之產物之3毫升無水二氯甲烷 溶液中’再將所得溶液於室溫下攪拌5小時。而後將另 20毫克DTT及88微升單水合肼加至所得混合物中，再將 所得混合物攪拌5小時。繼而將1 Μ磷酸加至所得混合物 中’再將所得混合物攪拌30分鐘，以二氯甲烷稀釋，再 將所得之層分離。將所得之有機層以鹽水清洗，於硫酸鎂 上乾燥及將溶劑蒸發。而後將3毫升ΜΤΒΕ、1.5毫升1Μ 氫氧化鈉、15毫克氯化苄基三正丁基銨及45 0毫克截短 側耳素甲苯磺酸鹽加至所得蒸發餘留物中。再將所得混合 物於室溫下攪拌過夜，將所得混合物以乙酸乙酯稀釋。將 有機相分離，以1Μ氫氧化鈉、0.1Μ磷酸、飽和碳酸氫鈉 溶液及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥及將溶劑蒸發。再將所 得蒸發餘留物進行層析（矽膠，環己烷/乙酸乙酯 =3:1- 201226375 乙酸乙酯/甲醇/氫氧化銨 = 500:25:1)。即得35 ΐ 固狀形式之實例1 7標題化合物。 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ, ppm,特徵 0.63 (d, 3H, J = 5Hz), 0.8 3 (d, 3H, J = 6Hz), 1.06 1.36 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 2.41 (bs, 1H), 4.55 J = 6Hz), 4.85-5.17 (m, 3H), 5.55 (d, 1H, J = 7Hz), 6 1H, J=12 及 1 8Hz), 7.65, 7.90 (bd, 1 H). MS-ESI + 598 (M + Na). TLC ： E t O A c，R f = 0.4 5。 ί克白色 信號）： (s, 3H), (d, 1H, .16 (dd, (m/z): -82-
Claims (1)
- 201226375 七、申請專利範圍 1. 一種擇自N-未經取代、或N_烷基化、或N_醯化 之14-0-[(胺基（Cq_4)烷基·羥基-環烷基-或二環烷基硫基）_ 乙酿基]-馬替琳類中之化合物，其爲 14-〇-[(胺基（C〇_4)烷基-羥基-環丁基硫基）_乙醯基]_馬 替琳， 14-0-[(胺基烷基-徑基-環戊基硫基）_乙醯基卜馬 替琳， 14-0-[(胺基（(：()_4)烷基-羥基-環庚基硫基）_乙醯基]_馬 替琳， 14-〇-[(胺基（(：()_4)烷基-羥基-環辛基硫基）-乙醯基]-馬 替琳，及14-0-[(胺基（C〇.4)烷基·羥基-二環烷基硫基）-乙 醯基]-馬替琳。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其爲N-未經 取代、或N-烷基化、或N-醯化之14-〇-[(胺基（CQ.4)烷基-羥基-環戊基硫基）-乙醯基]-馬替琳或14-〇-[(胺基（CQ_4)烷 基-羥基-二環烷基硫基）-乙醯基]-馬替琳，其中二環烷基 中之一個環爲環戊基環。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（I)或式（Π) -83- 0 201226375ο 其中 m 爲 0、1、2、3 或 4; η 爲 0、1、3 或 4 ; 〇 爲 0、1、2、3 或 4; ρ 爲 0、1、2、3 或 4; R爲乙基或乙烯基； Ri爲氫或（Ch)烷基； R2爲氫或 - (C3_6)環烷基或 - 未經取代之（Cm)烷基，或 - 經一或多個下列取代基取代之（Ci-6)烷基 - 羥基；較佳爲一或二個， - 甲氧基， - 鹵素， - (C3-6)環烷基，或者 1及R2與彼等所連接之氮原子共同形成含有至少— 個氮原子或含有1個氮與一個其它擇自（例如）氮或氧之雜 原子之5至7員雜環型環，或者 R2爲下式之基團 -84- 201226375 ——c—R, ’其中 Rj爲氫、直鏈或支鏈（Cn)烷基或（Cm)環烷基，或 者 R3爲當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的天然 胺基酸部分，或者 R3爲當羧酸基團裂掉後所餘留之D或L形式的非天 然胺基酸部分。 4.根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有式（111)0 或式（IV)IV 其中m、η、〇、p、R!及R2爲如申請專利範圍第1項 中所定義者。 5 .根據申請專利範圍第3項之化合物，其具有式（V) 201226375或式（VI) R2 Λ R1VI 或式（VII) R2 Ν—(CH.)mOHVII 或式（VIII)VIII 其中m、R i及R2爲如申請專利範圍第1項中所定義 者。 -86- 201226375 6.根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物，其擇自 14-0-{[(lR，2R，4R)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（1S,2S，4S)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-胺基-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4R)_4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙 醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4S)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-胺甲基-2-羥基-環戊基硫基]-乙 醯基}-馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，4S)-4-[(2,2-二甲基-丙胺基）-甲基]-2-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S,2S，4R)非對映 異構體， 14-0-{[(lR,2R，4S)-2-羥基-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-甲基]環戊基硫基]-乙醯基卜馬替琳及其（1S，2S，4R)非對映 異構體， 1 4-0-{[(1 R，2R，3S)-2-羥基-3-[2-(2,2,2-三氟-乙醯胺 基）-乙基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，3R)# 對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，3S)-3-(2-胺基-乙基）_2·羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S,2S,3R)非對映異構體， 14-0-{[(lR，2R，5R)-5-經基-2_[2_(2 2 2_ 三氟-乙醯胺 基）-乙基]環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S,5S)非 對映異構體， -87- 201226375 14-0-{[(lR，2R，5R)-2-(2-胺基-乙基）-5-羥基-環戊基硫 基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S，5S)非對映異構體， 14-0-{[(111，211，511)-2-[2-(2,2-二甲基-丙胺基）-乙基]-5-羥基-環戊基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S，2S,5S)非對 映異構體， 14-0-{[(lR，2R，5R)-5-胺基-2-羥基-環庚基硫基]-乙醯 基}-馬替琳及其（13,23,53)，（111，211，55)-(13,23,511)非對映 異構體， 14-0-{[(lR，2S，3S，5R，6S)-6-胺基-2-羥基-二環[3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（13,211，311，53,61〇非對 映異構體， 14-〇-{[(111，23,33,511，63)-6-甲醯胺基-2-羥基-二環 [3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（13,211，311,53,611) 非對映異構體， 14-〇-{[(lR,2S，3S，5R，6S)-6-(2-胺基-乙醯胺基）-2-羥 基-二環[3.2.0]庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其 (1S，2R，3R，5S，6R)非對映異構體， 14-〇-{[(111，23,38,511，65)-6-環丙胺基-2-羥基-二環 [3.2.0] 庚-3-基硫基]-乙醯基}-馬替琳及其（1S,2R，3R，5S，6R) 非對映異構體，及 14-0-{[4-乙醯胺基- 6a-羥基-八氫戊烯-1-基硫基]-乙 醯基}-馬替琳。 7 ·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物’其爲鹽及/或溶劑化物之形式。 -88- 201226375 8. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物，其作爲藥物。 9. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合 物之用途，其係用於製造供治療由微生物所媒介之疾病之 藥劑。 1 0. —種藥學組成物，其包含鍵結至少一種藥學賦形 劑之如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物。 11.根據申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其進 一步包含另一藥學活性劑。 -89- 201226375 四 指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201226375 五 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無
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