TW201206901A

TW201206901A - Substituted N-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof

Info

Publication number: TW201206901A
Application number: TW100116237A
Authority: TW
Inventors: Zhongli Gao; Daniel Hall; David Stefany
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2010-05-11
Filing date: 2011-05-10
Publication date: 2012-02-16
Also published as: AR081383A1; EP2569294B1; JP2013526529A; WO2011143162A1; EP2569294A1; US8859588B2; US20130065923A1

Description

201206901 、發明說明：【發明所屬之技術領域】發明背景發明領域本發明涉及一系列經取代的N_雜芳基聯吡咯啶羧醯胺。本發明之化合物是H3受體調節劑，因此可作為藥劑使用，尤其有用於治療和/或預防H3受體介導的各種疾病，包括與中樞神經系統相關的疾病。此外，本發明還涉及經取代的N-雜芳基聯吡咯啶羧醯胺及其中間體的製備方法。【先前技術】、、且、我胺疋肥大細胞、腸嗜絡樣細胞和神經元釋放的普遍存在的信使分子。組織胺的生理作用是由四種藥理學定義的受體（ίΠ、H2、H3和H4)所介導。所有組織胺受體均顯示七個跨膜域，且都是^ 蛋白偶聯受體超家族（GPCR)成員。隨著傳統的抗組織胺類藥（拮抗劑）如苯海拉明（diphenhydramine )和非索非那定（fex〇fenadine ) 的研發，HI受體成了組織胺受體家族中獲藥理學定義的第-個成員。儘管免疫系統m受體的括抗作用通常是用於治療過敏性反應，但H1受體也在各種外周組織和中樞神經系統（CNS)中表現。在大腦中，m參與對纽㈣、情緒、食如及荷爾蒙分泌的控制。 H2受體也表現於中枢神經系統，其中可調節中 4 樞神經系統的幾種過程，包括認知過程。然而，開發H2受體拮抗劑主要是為了透過抑制組織胺介導的膜壁細胞分泌胃酸的過程來減輕胃潰瘍。傳統的 H2拮抗劑包括西B米替丁（ cimetidine )、雷尼替丁 (ranitidine )和法莫替丁（ famotidine )。應進一步指出，H4受體的功能仍很不明確，但可能涉及免疫調節和炎症過程。另一方面，H3受體在中樞神經系統、心、肺、胃裡的藥理作用也得到了藥理學鑑定。H3受體與其他組織胺受體顯著不同，顯示出較低的序列同源性 (H1 : 30%，H2 : 28%，H4 : 51%)。H3 是大腦中組織胺神經元上的突觸前自身受體，也是中樞和外周神經系統内不含組織胺的神經元上的突觸前異源受體。除組織胺外，H3還調節其他神經遞質的釋放和/或合成，包括乙醯膽鹼、多巴胺、去曱腎上腺素和血清素。特別值得注意的是，H3對組織胺釋放的突觸前調節使得大腦中H1和H2受體也受到顯著的調節。在調節多種神經遞質信號通道的同時，H3可影響各種各樣的生理過程。確實，大量臨床前證據表明，H3在認知、睡眠-覺醒週期以及體内能量平衡方面都起作用。 H3功能調節劑可能有助於治療中樞神經系統疾病，例如與精神分裂症相關的認知功能障礙 (CIAS)、阿茲海默型癡呆症（DAT)、精神分裂症、阿茲海默氏症、注意力缺乏型多動症、帕金森氏症、抑鬱症、癲癇症、睡眠障礙（突發性嗜睡和失眠）、 201206901 心血管疾病（急性心肌梗死）、啤吸系統疾病（哮喘）、肥胖症，以及胃腸疾病。一般資訊請參閱， Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006 Apr 14;71(8): 1103-13 以及 Esbenshade et al. Mol Interv. 2006 Apr;6(2):77-88, 59。美國第7,223,788號專利揭示一系列化合物，包括含有黑色素濃集荷爾蒙（MCH)受體拮抗劑的取代的聯°比0各α定。但是，該專利未報導所揭示的化合物在Η3受體位點有活性。【發明内容】相應地，本發明的一個方面是提供一系列經取代的Ν-雜芳基聯吡咯啶羧醯胺作為選擇性Η3受體配體，用於治療Η3受體調節的中樞神經系統疾病 (CNS)。本發明的另一方面是提供如本文所揭示的取代的Ν-雜芳基聯吡咯啶羧醯胺的製備方法。透過以下詳細說明，本發明的其他方面以及進一步適用範圍將變得很明顯。現已發現，式（I)的化合物可用作Η3受體拮抗劑和/或反向激動劑。因此，依照本發明的實踐，提供了一種式（I)的化合物：

(I) 6 其中： m、p = 1 或 2 ; X 是 CO 或 S02 ;

Qi至Q4分別為CH或N，但前提是Q】至Q4中至少有一個是N ; 心是氫、（C〗-C4)烷基、CF3、（CrC4)烷氧基-(CrC4) R2是氫、鹵素、（CrCO烷基或CF3 ; R3是未取代的或取代的選自萘基或苯基、苄基的芳基’選自噻吩基、異噁唑基的雜芳基、（Ci_C6) 烧基、（CVC6)環烷基、含有至少一個雜原子如 N、Ο和S的（C3-C6)環烷基，如四氫吡喃基、派°疋基’其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（C]-C4)烷基和CH3CO ;且以4是Η或(crc4)院基。本發明進一步包括了式（D之化合物的各種鹽，包括式（I)之化合物的各種對映異構體或非對映異構體。在本發明的其他一些方面，還提供了各種含有種或多種式（I)之化合物的醫藥組成物，以及它們在减輕部分和/或完全由H3受體介導的各種疾病方面的醫療用途。【發明内容】本文所用的術語具有以下含義：本文所用的表述r(Ci_C4)烷基」包括曱基和乙 201206901 基，以及直鏈或支鏈的丙基和丁基。首選的烷基是曱基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。衍生的表述如「（CrC4)烷氧基」、「（CrC4)烷氧基（CrC4)烷基」，或「羥基(CVC4)烷基」，也應相應地理解。本文所用的表述「（crc6)全氟烷基」意為所述烷基中所有氫原子均被氟原子取代。示範性實例包括三氟曱基和五氟乙基，以及直鏈或支鏈的七氟丙基、九I丁基、Η—氟戊基和十三氟己基。衍生的表述「（crc6)全氟烷氧基」也應相應地理解。「鹵素」或「鹵基」意指氟、氯、溴和蛾。本文所用的術語「患者」意為一種溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、猶、脉鼠，以及靈長類如人類。本文所用的表述「藥學上可接受的載體」意為一種與本發明之化合物混合的無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或其他物質，以形成一種醫藥組成物，即適合於給患者施用的藥劑形式。這種載體的一個實例是藥學上可接受的油，通常用於非腸道給藥。本文所用的術語「藥學上可接受的鹽」意為本發明之化合物的鹽可用於藥物製備。但是，其他某些鹽也可用於本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽的製備。本發明之化合物的適宜的藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽，它們可透過將本發明之化合物的溶液與一種藥學上可接受的酸的溶液混合而製備，如鹽酸、氫漠酸、硝酸、胺基續酸、硫酸、曱 8 磺酸、2-羥基乙磺酸、對曱苯磺酸、富馬酸、馬來酸、羥基馬來酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯曱酸、羥基苯曱酸、苯乙酸、苯曱酸、草酸、擰檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。也可以形成酸式金屬鹽，如磷酸氫鈉和硫酸氫鉀。而且，如此形成的鹽可以單酸鹽或雙酸鹽的形式存在，也可以基本上無水的鹽或水合鹽的形式存在。此外，當本發明之化合物本身含有酸性基團時，其藥學上可接受的鹽可包括鹼金屬鹽，如納鹽或钟鹽；驗土金屬鹽，如辦鹽或鎮鹽；以及與適當的有機配體形成的鹽，如季銨鹽。「立體異構體」這一表述是唯一區別僅在於原子空間取向不同的各種分子的所有異構體之通稱。通常，它包括往往由於存在至少一個不對稱中心而形成的鏡像異構體（對映體）。當本發明之化合物具有兩個或兩個以上不對稱中心時，它們還能以非對映異構體的形式存在，而且，某些分子還能以幾何異構體（順式/反式）的形式存在。類似地，本發明的某些化合物能以結構截然不同但處於快速平衡狀態的兩種或多種化合物的混合物形式存在，即通常所謂的互變異構體。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。應當理解，所有此類異構體及其各種比例的混合物均屬於本發明所涵蓋的範圍。如有機化學中所常用的，本文所用的術語“R” 和“S”是表示一種手性中心的特殊構型。符號“R”(右) 是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低）為順時針關係的手性中心的構型。符號“S”(左）是指當沿著鍵向優先次序最低的基團觀察時，基團優先次序(從最高至次低）為反時針關係的手性中心的構型。基團的優先次序是根據次序規則而決定，該規則首先是根據原子序數的大小（原子序數遞減的次序）來決定優先次序。關於優先次序的列表和討論可參閱iSyereoc/zemzWr少〇/ Compowwi/s (有機化合物的立體化學）， Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen and Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons，Inc., New York，1994。除了（R)-(S)系統以外，較早的D-L系統也可用於本文以表示絕對構型，尤其是用於胺基酸。在此系統中Fischer投影的方向是使主鏈上的1號碳原子位於頂端。字首“D”用於代表結構中官能（決定)基團是在手性中心碳原子右邊的異構體絕對構型，而字首“L”則用於代表結構中官能（決定）基團是在手性中心碳原子左邊的異構體絕對構型。廣義地講’「取代的」這一術語意在包括所有可接受的有機化合物的取代基。在本文所揭示的一些具體實施例中，術語「取代的」意為由獨立地選自以下一組基團的一個或數個取代基所取代：（C^C6) 烷基、（CVQ)鏈烯基、（q-C6)全氟烷基、笨基、經 201206901 基、-C02H、S旨基、醯胺基、（crc6)烷氧基、（crc6) 硫代規基、（C「C6)全氟炫氧基、_Nfj2、Cl、Br、J、 F、-NH-低級烷基，以及-N(低級烷基)2。但是，本領域熟悉該項技藝人士所知的任何其他適當的取代基也可用於這些具體實施例。有效治療里」思為一種對特定疾病、障礙或症狀的治療有效的化合物劑量。「治療」這一術語是指： (i)預防某種疾病、障礙或症狀在容易罹患但尚未被診斷為已患有該疾病、障礙和/或症狀的患者身上發生；、⑴)抑制該疾病、障礙或症狀，即抑制其發展；以及 (Π1)減輕該疾病、障礙或症狀，即障礙和/或症狀的消退。 1更5亥疾病因此，依照本發明的實踐，提供化合物：種式I的 R2

R1 (I)

P 其中： CH或Ν’但前提是QiiQ4中至少 m、P = 1 或 2 ; X是CO或so2 Qi至Q4分別為 201206901 有一個是N; 心是氫、（Q-Q)烷基、CF3、（CrC4)烷氧基-(CrC4) 烧基； R2是氫、鹵素、（Q-C4)烷基或CF3 ; R3是未取代的或取代的選自萘基或苯基、苄基的芳基，選自噻吩基、異噁唑基的雜芳基、（crc6) 烷基、（c3-c6)環烷基、含有至少一個雜原子如 N、Ο和S的（C3-C6)環烧基，如四氫°比喃基、哌啶基，其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（crc4)烷基和CH3CO ;且 R4是Η或(Ci-Q)烷基。本發明進一步包括式（I)之化合物的各種鹽，包括式（I)之化合物的各種對映異構體或非對映異構體。如上文所述以及透過下文的具體實例所述，所有能够形成的鹽，包括藥學上可接受的鹽，均為本發明之一部分。而且，如上文及下文所述，式（I) 的化合物的所有可想像到的對映異構形式和非對映異構形式均為本發明之一部分。在一個具體實施例中，提供式（I)的化合物，其中 m和p是1 ; X 是 CO ; R!是 CH3 ; R2是CH3 ;且 R3是未取代的或取代的萘基、苯基、苄基、噻吩基、異°惡α坐基、環丙基、環己基、四氫D比喃基或旅 12 201206901 啶基，其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（crc4)烷基和CH3CO ;且 R4 是 Η。在本發明另一個具體實施例中，提供一種式（I) 的化合物，其中 m和ρ是1 ; X 是 so2; I 是 CH3 ; R2是CH3 ;且 R3是未取代的或取代的苯基、環丙基或環己基，其中的取代基是選自由下列組成之群組：素、 (crc4)烷基和CH3CO ;且 R4 是 Η。在任何可能的情況下，上述兩個具體實施例中的化合物還可包括其對應的鹽，包括其藥學上可接受的鹽。在本發明另一個具體實施例中，本發明之化合物具有下式（II): R2

其中 R!、R2、R3、R4、Q!、Q2、Q3、Q4、X、 m以及ρ如上文所定義。在本發明的又一方面，可列舉本發明範圍内所包括的以下化合物，但無任何限制： 13 四氫吼喃-4-基羧酸[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基 _[1，3’]聯吡咯啶-Γ-基)·吡啶_3基]-醯胺；四氫吼喃-4-基羧酸[5-((2S，3，S)-2-曱基聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-2基]-醯胺；萘-1-羧酸[2-甲基-6-((2S，3，S)-2-甲基聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺； Ν-[2·曱基-6-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，]聯吡咯啶 -1'-基)-吡啶_3_基]_2-苯基乙醯胺；環己烷磺酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[υ]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺； 3.4- 二氟-Ν-[2-甲基-6-((2S,3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)_吡啶-3基]-苯磺醯胺； N-[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶 -Γ-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺； 1 -乙醯基哌啶-4-羧酸[2_曱基-6-((2S，3'R)-2-曱基-[1，3']聯吼咯啶-i，_基)-吼啶_3基]·醯胺； 5-氟-2-曱基-N-[2-曱基-6-((2S，3’R)-2-甲基-[1，3，] 聯吡咯啶-1’-基)-吡啶_3·基]-苯甲醯胺；噻吩-2-羧酸〇曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1,3’]聯 0比洛°定-Γ-基)_。比η定-3基]-酿胺； 3.5- 二曱基異噁唑_4_羧酸[2-甲基 -6-((2S，3’R)-2-曱基-[ι，3，]聯吡咯啶-1·-基）-吡啶-3 基]-醯胺； 4-氟-N-O 甲基 _6-((2S,3，R)-2-曱基-[1，3，]聯0比咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-苯磺醯胺；以及環丙烷磺酸[2-甲基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1，3·]聯 201206901 0比定-Γ-基)_π比咬_3基]-酿胺。在任何可能的情況下，所有上述化合物還可包括其對應的鹽，包括其藥學上可接受的鹽。本發明之化合物可以本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程合成。尤其是，用於製備本發明之化合物的幾種初始材料是已知的，或其本身^經由商業途徑購得。本發明之化合物以及若干前體=合物也可如文獻報導及本文進一步說明的製備類似二合物的方法製備。例如，可參閱R. C. Lar〇ck “Comprehensive Organic Transformations”（「有機官能團轉換」），VCH publishers, 1989。同樣眾所周知的是，在各種各樣的有機反應中，可能有必要保護某些反應性官能團例如胺^，以免匕們不必要地參加這些反應。傳統的保護基可知:照彳示準的做法使用並為本領域熟悉該項技藝人士所周知，例如’可參閱 T.W. Greene and P. G. M. Wuts， “Protective Groups in Organic Chemistry”（有機化學中的保護基），John Wiley & Sons, Inc” 1991。例如，適宜的胺保護基包括，但無任何限制，磺醯基（如曱苯磺醯基）、醯基（如苄氧基曱醯基或叔丁氧基甲醯基）以及芳基烷基（如苄基）。它們可在隨後經適當的水解或氫化被除去。其他適宜的胺保護基包括可經鹼催化水解除去的三氟乙醯基卜c(=〇)CF3]，或與固相樹脂結合的苄基，如與Merrifieid樹脂結合的2,6-一曱氧基苄基（Eiiman iinker)或2,6-二曱氧基-4-[2-(聚笨乙烯基曱氧基）乙氧基]苄基。它們可經 15 201206901 例如使用TFA的酸催化水解除去。更具體地說，本文所揭示的化合物及其各種前體化合物’可依照以下示意圖1·4中的過程合成，其中 R!、R2、R3、r4、Ql、Q2、q3、q4、χ、m 和 P如同結構式I中的定義，除非另有說明。示思圖1係說明式（5 )的[1，3，]。比„各0定基〇比口各 °疋的對映異構純異構體的製備，其中的尺如本文所定義。 “在示意圖1的步驟1巾，用對曱苯石黃酿氯處理文適當保護（例如b〇C)的式（1 )的吡咯啶醇，以形成式（2 )的中間體。此反應可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程來實現，例如在—種適宜的驗如三乙胺和DMAP存在條件下，在—種適宜的有機溶劑中進行反應。適宜的溶劑包括非質子溶劑如二氣曱烷。通常，此反應在低於或等於環境溫^ 條件下進行’但在某些情況下，也可採用高於= 溫度的條件。兄示意圖1

⑷ R 16 (5) 201206901 在不意圖i的步驟2中，式⑺的中間體與― 種l宜的式⑴的鱗销合。同樣，這類縮合應可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過^進獲得式⑷的中間體。通常，這類縮合反應疋在—種鹼如碳酸鉀或碳酸鉋以及某些溶劑如乙腈 ^或丁酮存在時，在科或高於環境溫度的條件下^ 行的。但應该注意，任何其他的鹼，或在某些情況下，酸或能促進這類縮合反應的其他試劑也可用於此反應步驟。、在示意圖1的步驟3中，式⑷的中間體再與一種酸如鹽酸在一種適宜的溶劑如二噁烷中反應，以形成所需的式（5)的中間體的立體定向異構體。現已發現’式（5)的t間體可按照本發明的過程很容易地形成而且對映異構體純度很高，其具體細節將以各種實例的方式在下文中敘述。一般而言，^ 映異構體純度可以手性HPLC測定。示意圖2例示了式（8a)和（8b)的胺基雜芳基。比咯啶基吡咯啶中間體的製備，其中R]和心如本文所定義。 2 在不意圖2的步驟1中’式（6)的硝基雜芳基化合物（其中Z是一個適當的離去基團如α、F、 Br或三氟曱磺酸酯（〇Tf))與式（5)的中間體縮合’以形成式（7)的中間體。同樣’這類縮合反應可用本領域熟悉該項技藝人士已知的任何過程進行。例如，這類細合反應可在一種極性溶劑如DMS0 中’或一種非質子溶劑如乙腈中’在一種鹼如碳酸 17 201206901 鉀存在時，在等於或高於環境溫度的條件下進行。

步驟2

在示意圖2的步驟2中，以氫化或其它已知的還原化學方法，如在鹽酸或乙酸或三氟乙酸中用二氣化錫還原式（7 )的中間體，從而形成關鍵中間體 (8a)。在示意圖2的步驟3中，式（8b)的胺基雜芳基中間體可用已知的過程實現烷基化，如N-烷基化過程（參閱文獻：S· Voskresensky，M. Makosza，办祕C⑽m亂，2000, 30 (19)，3523 )或還原胺化過程（參閱文獻：B.T. Cho, S.K Kang，办〇«，2005, 67(24)，5725)，以形成式（8a)的單烷基化的胺基雜芳基。示意圖3例示了本發明之式（I)且其中X = c〇的化合物的製備’取決於所需的式（9)的羧酸可以酸本身的形式還是以其醢基氣的形式提供，而使用方法A或方法B。使用相應的磺酸或磺醯氣，可採 Z類似的方法製備本發明之式⑴且的化合物。 /、甲久~ S〇2 在示_ 3的方法A中，使用本領域孰* 〜已知的任何條件，式(9)的醯基氣可與式 &二的中間體反應。通常，這類條件^ Γ:Γ在一種適宜的有機溶劑如二氣發、適㈣鹼如料存在條件下，醒基㈤或Ub)的中間體反應。此類反應通 :疋在低於環境溫度如W左右的條件下進行，但是，取決於酿基氯和式（8a)或（8b)的中間體的性質’在某些情況下，環境溫度至高於環境溫度的條件也可能是適宜的。不意圖3

Y = Cl, OH (1) 满似地’在不意圖3的方法B中，使用本領域熟悉該項技藝人士已知的各種反應條件，式（9)的羧酸可與式（8a)或（8b)的中間體反應。例如，在低於環境溫度的條件下，在適宜的試劑例如N- 201206901 甲基嗎淋、1_經基笨并三峻和roc.Hci的混合物，或其他適宜的肽偶聯試劑如TPTU、HOBt 以及 iPr2NEt存在條件下，在dcm和/或dmf中，讓式 (9) _的^與式（8a)或（8b)的中間體反應。不意，4說明另—種製備式（I)之化合物的過程。在不意圖3所述的條件下，式（9)的酸或醯基氯與可經商業途㈣得的式UG)的胺基雜芳基化 δ物偶聯或與其單烧基化類似物偶聯，從而形成式（11)的醯胺。然後，在示意圖4之步驟2中，與文獻（D. W. 01d，j.P· w〇lfe，s L Buchwaid，乂如伽—.，1998,似，9722_9723 ;】p W.，h Tomori，J. R Sadighi，j. Yin，and s l』滅』，乂 ⑽cw’2_^’1158—1174及其引用的參考文獻）所報導的方法類似’可在本領域熟悉該項技藝人士所瞭解的芳基胺化條件下，例如用與適宜配體結合的剛催化反應，使式（11)的中間體與式 (5)的中間體縮合’從而形成所需的本發明之式⑴ ώίί化会物。示意圖4 20 201206901 R3

R2 qAVZ Η 3 步驟1

Ν R4 R2 ζ q3=q4 (9) (1〇) (11)

m, ρ = 1, 2 R4 = Η, CH3. Υ = OH, CI; Ζ = Cl, Br, OTf 如上文已經提及，本發明之化合物可以很容易地轉化為鹽。更尤其是，本發明的某些化合物是鹼性的，而且本發明的這些化合物可以游離鹼的形式或以其藥學上可接受的酸加成鹽的形式使用。酸加成鹽可以是一種更便於使用的形式；實際上，以鹽的形式使用在本質上相當於以游離鹼的形式使用。用於製備酸加成鹽的酸最好是這樣一些酸，當它們與游離鹼結合時，將形成藥學上可接受的鹽，換言之，在藥用劑量條件下該鹽的陰離子對患者無毒性，使得該游離鹼内在的有益抑制作用不會因陰離子的副作用而受到損害。雖然上述鹼性化合物之藥學上可接受的鹽是首選的，但所有的酸加成鹽作為游離鹼形式的來源都是有用的，即使是某種特定的鹽本身只是作為中間產品，例如，當僅僅是出於純 21 201206901 化和鐘別的目的而势中間體以離子交換㈣=時，或#使用該鹽作為時。備某_學上可接受的鹽在這一具體實施例化合物預防和/或户# 面，可用本發明之包括，但無任何限制體的實例律性睡眠障礙、阻爽祕砂左思力缺乏、晝夜節抽動和腿不寧症候；=吸暫停、週期性肢體起的嗜睡等），神叙季^日睡和因藥物副作用引括但不限於癍早; （可列舉的具體實例包癲；Τ1Γ ^ 4、㈣海默氏症、多發性硬化症、 =括=痛)、神經心理和認知障礙(具體广何限制，精神分裂症，注意力缺 i二ΐ、1猶默氏症、抑變症，季節性情感障其中某些疾病還包括與精神 :功能障礙（cias)、焦慮症如廣 =性焦慮症’恐慌症和創傷後應激症，以及嚴重抑營症H疾病包括阿茲海默型癡呆症（以τ)、與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，如阿兹海默氏症、帕金森氏症、亨廷頓氏症、年齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆症以及任何其他與認知能力缺陷相關的認知功能障礙。如下文以具體實例的方式所述，式（1)的化合物與Η3受體結合，顯示了相對κΗ3功能活性的反向激動作用。因此，本發明之化合物可用於治療某 22 201206901 些可用H3受體配體改善的疾病或症狀。更具體而言，本發明之化合物是透過拮抗受體的活性/而ζ Η3受體功能的Η3受體配體。再者’本發明之化合物可以是抑制受體基本活性的反向激動劑，或它們也可以是完全阻斷激活受體的激動劑之作用的拮抗劑。此外，本發明之化合物也可以是部分阻斷 ^刀激活Η3受體的部分激動劑，或它們也可以是激活該受體的激動劑。因此，取決於功能輸出、組織胺品質和/或_的環境，本發明之化合物可作為；抗劑、反向激動劑和/或部分激動劑起作用。相應σ 地，這些化合物的不同活性可用於改善如上呈靜列舉的多種疾病。 — 因此，在本發明的—個方面，提供了一種為患者治療疾病的方法，所述疾病選自下列一纪疾病了睡眠相關的障礙、癡呆症、阿兹海默症、多發性硬化症’認知舰障礙，注意力不足過動症，二鬱症。此方法包括給上述患者施用療效量的化合物。本領域熟悉該項技藝人士應很容易理解，明確說明的病理及病情並非旨在㈣、而是例說明本發明之化合_树。因此，應該理/ 本發明之化合物可用於治療因Η3受體的作用起的任何疾病。換言之，如上所述，本發明之化i 物是H3受體調節劑，可有效地用於改善完全或^ 分由H3文體介導的任何病症。一本文所揭示的本發明之化合物的所有具體實施 23 201206901 例均可在治療本文所述各種“ 本文所述，本發明之方法中去中應用。.如 H3受體的作用’因此能减3=:，抑制用和/或病症。活丨生而引起的作在本發明之方法的另—且 =㈣本技術領域内已知的〜：二:發明二而吕，本發明化合物可經由口腔，樂°具 H月2、腹膜或局部途經給二& 或⑻嶋物，本發明之式⑴ 異構二諸梁組成物。它們可用於抑 / 疾:/^此能减輕因-活性而引的那些。和/或症狀如本文所轉合^ / 本發明之式⑴或Π1)的化受體的^的藥物’可用於為患者治療據信是因H3 本發明之:7起的任何疾病。更具體而言，文所列的化合物可用於治療如本〜錄ίΐ ’在本發明又"'具體實施射，還提供了和、驗成物’其含有—種藥學上可接受的载體構辨種式（ί)的化合物，包括所述化合物的對映異、立體異構體和互變異構體，及其藥學上、鹽、㈣彳合物或衍生物，且該化合物具有如本所述的式ί所示的結構通式。如本文所述，本發明之醫藥組成物以其Η3抑 24 201206901 火，故可用於治療由於H3對患者的作述，本文所】可疾病、症狀或障礙。同樣，如上所體實施物的所有首選的具疗此！^ 所边的醫藥組成物。二邊樂組成物最好是採取以下劑量渺4:片 I : : 3、粉劑、粒劑、消毒注射液或懸浮以=液體喷霧劑、滴劑，劑、自下或= ==:腸道外、鼻内、舌 π，適當的形式每週-次=次給酸鹽而形成一=某種不溶性鹽如癸採用包含有效藥物成= 要的有效成分與- 糖、篇糖、山梨醇、成分如玉米粉、乳硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酉夂一鈣’樹膠以及其他藥物稀釋劑如水種固態的預製醫藥組成物，其中包含本發明之化合物或其藥學上可接受的鹽之均—混合物這些預配製醫藥組成物為均一時，指的是將= 成分均勻地分散在該醫―絲巾，使得該醫藥組成物可容易地被劃分為同樣有效的單位劑量形式，如片劑、丸劑和_等。然後，這一固態預配製醫藥組成物被分成上述包含〇1至約·邮本發明之有效成分的單位形式。麵味的單位劑量形式包含1至100 mg的有效成分，如卜2、5、1〇、 25 201206901 25、50或100 mg。該新穎醫藥組成物的片劑或丸劑可覆蓋包衣，或者與其他成分混合，以提供一種具有延時作用優勢的劑量形式。例如，片劑或丸劑可包含一個内劑量部分和一個外劑量部分，外劑量部分為一層外殼，包在内劑量部分之外。兩個部分可由一層腸衣分隔，使得内劑量部分在胃裡不被分解，從而完整地進入十二指腸或延遲釋放。很多物質都可用於製作這樣的腸衣或包衣，包括許多聚合酸以及聚合酸與蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素之類物質的混合物。可包含本發明的新穎醫藥組成物以便透過口腔或注射方式給藥的液體形式包括水溶液、具有適當口味的糖漿、水懸浮液或油懸浮液，含有食油如棉軒油、芝麻油、椰子油或花生油的加味乳劑，以及西也劑和類似的藥物載體。用於水懸浮液的適宜的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠質如黃蓍膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、聚乙烯基°比咯啶酮或明膠。本發明之醫藥組成物可以本領域内已知的任何方法給藥。一般而言，本發明之醫藥組成物可經由口腔、肌肉、皮下、直腸、氣管、鼻腔、腹膜或局部途徑給藥。本發明之醫藥組成物的首選給藥方式系經由口腔和鼻腔途徑給藥。任何已知的經由口腔或鼻腔途徑的醫藥組成物給藥方法均可用於本發明之醫藥組成物的給藥。在治療本文所述的各種各樣的疾病時，適宜的 26 201206901 劑量水平是每曰約0.01至250 mg/kg，最佳的是每曰約0.05至100 mg/kg，尤其是每曰約0.05至20 mg/kg。該化合物可每曰給藥1至4次。以下的實例對本發明作了進一步闡明，這些實例僅是為了示範的目的，絕非以任何方式限制本發明的範圍。【實施方式】實例（綜述）如以下諸實例和製備方法中所用；此處所用的各種術語將具有指定的含義：“kg”係指千克；“g”係指克；“mg”係指毫克；>g”係指微克；“mol”係指莫耳；“mmol”係指毫莫耳；“μ mole”係指微莫耳； “nmole”係指奈莫耳；“L”係指升；“mL”或“ml”係指毫升；“μ!/’係指微升；“gal”係指加侖；“°C”係指攝氏度；“Rf”係指保留因子；“mp”或“m.p.”係指熔點； “dec”係指分解；“bp”或“b.p.”係指沸點；“mm Hg” 係指以毫米汞柱計的壓力；“cm”係指釐米；“nm”係指奈米；“abs.”係指絕對的；“cone.”係指濃縮的；“c” 係指以g/mL計的濃度；“DMSO,’係指二曱基亞碾； “DMF”係指N，N-二甲基曱醯胺；“CDI”係指1，Γ-羰基二咪唑；“DCM”或“CH2C12”係指二氯曱烷；“DCE” 係指1，2-二氣乙烷；“HC1”係指鹽酸；“EtOAc”係指乙酸乙酯；“PBS”係指磷酸鹽緩衝鹽水；“PEG”係指聚乙二醇；‘‘MeOH’’係指曱醇；‘‘MeNH2”係指曱基胺；“N2”係指氮氣；“iPrOH”係指異丙醇；“Et20”係 27 201206901 指乙醚，‘LAH”係指氫化鐘銘；“heptane”係指正庚烷；“PdClKdppf)2”係指1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵鈀 (II)二氣化物DCM絡合物；“HBTU”係指2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基氫化脲六氟磷酸鹽； “CAS χχχ-χχ-χ”係指化學文摘社登記號碼；“BInap” 係指2,2’-雙(二苯基膦)_ΐ，ι，_聯萘；“LDA”係指二異丙基醯胺經；“DABCO”係指1，4-二氮雜二環[2.2.2] 辛烷；“NaBH(OAc)3”係指三乙醯氧基硼氫化鈉； “DCE”係指 1，2-二氣乙烷；“DIBAL 或 DIBAL-H”係指二異丁基氫化鋁；“DIEA”係指Ν,Ν-二異丙基乙基胺；“DMAP”係指4-二曱基胺基吡啶；“叫.或equiv，，係指當量；“EhN”係指三乙胺；“HOBT或HOBt，，係指卜羥基苯并三嗤；“EDC”係指乙基-(3-二曱基胺基丙基)-碳二醯亞胺；“TPTU，，係指[二甲基胺基_(2_氧 -2Η-。比啶-1-基氧亞曱基]-二曱基四氟硼酸銨； “HATU”係指2·(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基四甲基氫化脲六氟磷酸甲銨；“ΗΜΡΑ”係指六曱基膦醯胺；“HOAc”係指乙酸；“pd2(dba)3”係指三（二苯甲基亞苄基丙酮）二鈀；“Pd(pph3)4，，係指四（三苯基膦)把(〇)雙三苯基膦二氣化鈀；“SM”係指初始材料；“TBAF”係指氟化四丁基銨；“CsF”係指氟化鉋； “MeI”係指甲基碘；“AcN” ； “MeCN”或“CH3CN”係指乙腈；“TFA”係指三氟乙酸；“THF”係指四氫呋喃；“NMP”係指1-甲基-2-吡咯啶酮；“H20”係指水； B0C係指叔丁氧基幾基；「濃鹽水」係指飽和氣化納水溶液；“M”係指莫耳/升；“mM”係指毫莫耳/升； 28 201206901

‘W，係指微莫耳/升；“nM，，係指奈莫耳/升；“n”係 ^ 11 ’ TIX”係指薄層層析；“HI>LC”係指高效液相層析；“HRMS”係指高解析質譜；“μα”係指微居里；“i.p.”係指腹腔内的；係指靜脈内的；anhyd =無水；aq=水的；min=分鐘；小時；d = 日，sat.=飽和的；s =單峰；d =雙重♦ ; ^ =三重峰，q-四重峰；m=多重峰；仙=雙重雙峰； b卜寬峰，LC=液相層析；MS=質譜法；ESI/MS 電喷灑離子化/質譜法；RT =保留時間；M =分子離子；=大約。通本，反應在氮氣中進行。溶劑在硫酸鎂上乾燥並在真空條件下在旋轉蒸發器内蒸發。TLC分析在EM Science公司的矽膠60 F254板上進行，以 UV輪照顯影。快速層析用Alltech公司的預充填石夕膠柱進行。除非另有說明，1H NMR譜圖分析於300 MHz在Gemini 300或配有ASW 5 mm探頭的 Varian Mercury 300分光計上進行，並通常在環境溫度下在氘代溶劑例如D20、DMSO-D6或CDC13中記錄。化學位移值(δ以百萬分之一 ppm)表示，以四曱基矽烷(TMS)作為内標。測定保留時間（RT)和相關的質量離子的高壓液相層析-質譜(LCMS)實驗採用以下方法之一進行：質譜(MS)用Micromass質譜儀記錄。通常，所用的方法是電喷灑離子化，掃描質量m/z為100至 1000。液相層析在Hewlett Packard 1100系列二元泵 29 201206901 及脫氣器上進行，輔助的檢測器為：Hewlett Packard 1100系列UV檢測器’波長=220 nm以及Sedere SEDEX75蒸發光散射檢測器（ELS)，溫度=46〇C， N2壓=4巴。 LCT :梯度（acn+〇.〇5%TFA) : (H20+0.05% TFA) =5:95 (〇分鐘）至 95:5 (2.5 分鐘）至 95:5 (3 分鐘）。柱：ymc Jsphere 33x2 4 μΜ，1 ml/min MUX .柱：YMC Jsphere 33x2，1 ml/min 梯度（AcN+0.05%TFA) : (H20+0.05%TFA) =5:95 ( 0 分鐘）至 95:5 ( 3.4 分鐘）至 95:5 ( 4.4 分鐘）。 LCT2 : YMC Jsphere 33x2 4 μΜ，（ AcN+0.05% TFA) : (H20+0.05°/〇 TFA) = 5:95 ( 0 分鐘）至 95:5 (3.4分鐘）至95:5 (4.4分鐘）。 QU ·' YMC Jsphere 33x2 lml/min > ( AcN+0.08% 曱酸）：（H2O+0.1%曱酸）=5:95 (0 分鐘）至 95:5 (2.5分鐘）至95:5 (3_0分鐘）以下實例說明了一些用於製備本發明之化合物的各種初始原料的過程。中間體中間體(i) (R)-3-(曱苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁酯 30 201206901

〇、 oy

CH

在一個配有機械攪拌棒和25〇mL加料漏斗的2 L圓底燒瓶中’加入對甲苯磺醯氣（58g，3〇5inm〇1， 1_5當量）和600 mL無水DCM。用冰水浴冷卻此溶液。加入 Et3N (65 ml)和 DMAP (2.65g)。將溶於 200 mLDCM 的（3R)_㈠_N_B〇c_a*吡咯啶（38 g， 203 mmol，1.0當量）緩慢地加入。於室溫攪拌此反應混合物過夜。TLC顯示反應已完成。產物在DCM 中的Rf值為0.3。用冰水浴冷卻反應物。加入以聚合物為載體的三羥甲基甲胺（32g)並攪拌30分鐘。過濾三羥曱基甲胺珠並用300〜400 mLDCM淋洗。用200 mLHJO4 ( 1M)溶液洗滌該有機溶液兩遍，再用飽和NaHC03溶液（2〇〇 mL )和濃鹽水（200 mL ) 洗務。用Κ/Ο3乾燥有機相。濃縮後，用750 g矽膠柱純化粗產物（DCM至5% MeOH的DCM溶液）’即得52 g標題化合物為米黃色油（產率75%)。 MS : 363 (M+Na+) ; TLC (DCM) Rf = 0.3。 H NMR (CDC13, 300ΜΗζ), δ (ppm): 7.80 (d, 9.0Hz, 2H), 7.35 (d, 7.8Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 2.46 (bs, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). 中間體（ii) (S)-3-(甲苯-4-石黃醯氧基)·η比洛咬-1-羧酸叔丁酯 31 201206901

H3C CH3 在一圓底燒瓶中加入80 mL無水dcm。排出溶劑蒸氣並用氮氣吹掃。在此溶劑中加入 (3S)-l-BOC-3-°比η各。定醇（購自 Astatech) (Μ 32 g， 33.8 mmol)、DMAP (0.4g)。在冰水浴中冷卻此溶液。在此冷溶液中加入對曱苯確醯氣（9.67 g，5〇 87 mmol，1.5當量）在20 mLDCM中的溶液。移去冰水浴並在氮氣保護下將此溶液攪拌過夜。TLC (對初始原料用5% MeOH的DCM溶液，12顯色；對產物用DCM ’ UV )顯示反應已完成。加入以聚合物為載體的胺（4.5 g)終止反應，攪拌30分鐘。加入 50 mL DCM並過濾。用DCM洗滌濾墊。先後用 H3P〇4 ( 1M，2 X 50mL)、NaHC03 ( 50 mL)、濃鹽水（50 mL)洗滌有機相，乾燥（K2C03 )，過遽並濃縮得一液體。用0-2°/〇 MeOH的DCM溶液在 Analogix的110g矽膠柱上純化此液體，即得純產物 8.82 g (產率 77%)。 TLC (DCM) Rf= 0.3。LC : Rt = 3.55 分鐘，基於總離子達 100%純，MS : 363 (M+Na) ; 342, 327, 286 (基底）。 ]H NMR (300MHz, CDC13), δ (ppm): 7.81 (d, 8.7Hz, 2H), 7.37 (d, 8.7Hz, 2H), 5.04 (bs, 1H), 3.45 (m, 4H), 32 201206901 2.46 (s, 3H), 1.44 (s，9H). 中間體（iii) (2S,3 S)-2-曱基_[1，3’]聯11比咯啶],_羧酸叔丁酯

ch3 將曱苯石h酸鹽（52 g，〇 15福，G當量）、 (2S)-2-甲基吼略咬（25 2 g，〇 3m〇卜2 〇當量）、無水 CH3CN( 500 mL )和 K2C〇3 乾粉（5〇 g ，36 mmol，

2.4當量）加入配有機械攪拌器和回流冷凝器的2L 圓底燒瓶。於75°C將生成的懸浮液攪拌2〇小時。將加熱塊設定為88 QC。 LC/MS在m/z 363處顯示出微量初始原料。真空?辰縮此反應混合物。將殘餘物在200 mL水和400 mLDCM之間分配。用50mLDCM洗滌水相兩遍。合併有機萃取液並用150mL飽和NaHC03溶液、 150 mL濃鹽水洗滌，用KAO3乾燥。用矽膠柱純化粗產物，用5-10% MeOH的DCM溶液洗脫。產物在254 nm和280 nm處仍然顯示微弱的UV吸收。獲得一淡黃色油。產率：24.5g (64%)。 LCMS: RT= 1.27 分鐘，MS : 255 (M+H)。 lH NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 3.15 (m> 2H), 3.3 (m，3H)，2.97 (m，1H)，2.71 (m, 1H), 2.47 (m，ih)， 1.98 (m，2H), 1.96-1.67 (m，4H)，1.46 (s，9H)，1.06 (d, 33 201206901 6.2Hz, 3H). 中間體（iv) (2R，3’S)-2-曱基-[1，3·]聯吡咯啶-Γ-羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體(2R，3’S)-2 -曱基 _[1，3’]聯吡咯啶-Γ-羧酸叔丁酯基本上相同的方式，透過3-(3R)-(曱苯-4-磺醯氧基)-吡咯啶-1-羧酸叔丁西旨與 R-(-)-2-曱基痕°定（購自 Advanced Asymmetries ) 的縮合而製備的。LCMS: RT= 1.05分鐘，MS : 255 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 3.30 (m, 1H), 3.14 (bs, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.07-1.69 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.10 (d, 6.0Hz, 3H). 中間體（V) (2S，3’R)-2-曱基-[1,3]聯吡咯啶-Γ-羧酸叔丁酯

將3-(3S)-(曱苯-4-磺醯氧基)-°比咯啶-1-羧酸叔 H3c~y{ ο h3c ch3 34 201206901 丁酯（4.51 g，13.2 mmol)、（S)-(+)-2-甲基吡咯啶 (1·35 g，15.84 mmol)以及 K2C03 (4.01 g，29.04 mmol)在乙腈（44 mL )中的懸浮液加熱至8〇〇c並保持20小時，然後再加入一些⑻_(+)_2_曱基吡咯啶 ( 834 mg ’ 9_79 mmol)並繼續加熱20小時。停止加熱並》農縮，將所得的殘餘物溶於只2〇 (1〇〇 mL) 並用CH2C12 ( 2 x 100 mL )萃取。以k2C03乾燥有機相’過濾並濃縮得一粗製油，以快速柱層析純化 (0 至 5% MeOH/CH^C^ ) ’ 即得 2·51 g (產率 75 % ) 標題化合物為一固體。中間體（vi) (2R，3’R)-2-曱基-[1，3']聯吡咯咬]，-羧酸叔丁酉旨

此標題化合物是以與中間體(2R，3'S)-2-曱基 -[1，3']聯吡咯啶-Γ-羧酸叔丁酯基本上相同的方式，透過3-(3S)-(曱苯-4-續醯氧基)-吼洛咬_ι_叛酸叔丁酉旨與 R-(-)-2-曱基娘0定（購自 Advanced Asymmetries ) 的縮合而製備的。LCMS: LC RT= 1.09分鐘，MS : 255 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz, CDC13), δ (ppm): 3.15 (m, 2H), 3.3 (m, 3H), 2.97 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.96-1.67 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.06 (d, 35 201206901 6_2Hz，3H). 中間體（vii) 4-(甲苯-4-石黃酿氧基)-°底°定-1-竣酸叔丁酉旨

h3c7< h3c 在冷卻至0°C的對曱苯磺醯氯（6.42 g，33.69 mmol)的CH2C12 ( 45 mL )溶液和Ν,Ν-二曱基曱醯胺（5 mL)中，加入三乙胺（7.2 mL，51.66 mmol)、二曱基胺基0比咬（275 mg，2.25 mmol)，然後滴加 N-Boc-4-羥基哌啶（4.52g，22_46mmol)的 CH2C12 (45 mL)溶液。將生成的混合物攪拌3天，然後加入lMH3PO4(40mL)，分離兩相並用CH2C12(50 mL)萃取。合併有機相，用NaHC03 (水溶液）（40 mL)、濃鹽水（40 mL)洗滌，以MgS04乾燥，過濾並濃縮，即得一固體粗產物，以快速柱層析純化 (7 至 60%EtOAc/庚烷），即得 6.21 g (產率 78%) 標題化合物為一固體產物。 LCMS: LC RT = 3.54 分鐘；MS (ESI): 378 (M+Na)。 4-((S)-2 -曱基0比。各σ定-1 -基)-旅。定-1 -竣酸叔丁自旨

36 201206901 將4-(甲本-4-確酿氧基)-痕α定-1-幾酸叔丁g旨 (8.1 g，22.8 mmol)、（S)-(+)-2-甲基吡咯啶（2.33 g， 27.36 mmol)、K2C03 (6.93 g，50.16 mmol)的乙腈 (76 mL)溶液加熱至80°C並保持20小時，然後再加入一些（S)-(+)-2-甲基吡咯啶（834 mg, 9.79 mmol)並繼續加熱20小時。停止加熱，濃縮此溶液，將得到的殘餘物(容於H20 ( 100 mL)並用CH2C12 (2x 100mL)萃取。以K2C03,乾燥有機相，過濾並濃縮得一粗製油’以快速柱層析純化（〇至5〇/0

MeOH/CH2Cl2) ’ 即得 2.43 g (產率 40 %)標題化合物為一固體。中間體（ix) (s)-H(s)-2-曱基哌啶-1-基)比咯啶_ι·羧酸叔丁酯

此標題化合物是以與中間體（iv) (2R，3'S)-2-甲基-[1，3']聯d比咯咬-Γ-敌酸叔丁酯基本上相同的方式而製備的，透過3-(3R)-(曱苯-4-磺醯氧基丨-吡,各咬 -1-羧酸叔丁酯（5g)與(S)-2-曱基哌啶的縮合，即得1.5 g (產率38%)產物，為一米黃色油。 LCMS: LC RT=1.95 分鐘；MS : 269. 中間體（X) (2S，3’R)-2-曱基-[1，3’]聯吼π各咬二鹽酸鹽 37

201206901 將中間體（v)(2S，3，R)-2_甲基-[1，3·]聯吡咯咬-Γ-缓酸叔丁醋（2.51 g ’ 9·87 mmol)的 1，4-二鳴烧（9 mL)溶液冷卻至〇。(：，然後加入4NHC1的二噁烷溶液（6 mL) ’並於常溫攪拌20小時。將反應混合物濃縮即得一油狀產物，在高真空中乾燥，即得2.29 g標題化合物。 MS : 155 (M+H)。 NMR: (D20, 300 ΜΗζ)，δ (ppm): 11.6 (bs，1H)， 9.1 (bs，1H) 4.12 (m，1H) 3.5,（m，2H)，3.3-3.1 (m， 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H). 中間體（xi) (2S，3’S)-2-曱基_[1，3']聯吡嘻咬二鹽酸鹽

將(2S，3’S)-2-曱基_[1，3’]聯吡咯啶-1，遗酸叔丁酯（24.5 g)溶於30 mL無水1，4-二。惡烧。於〇°c 加入HCi溶液（85 m卜4M二噁烷溶液），並於室溫搜拌。約20分鐘後出現棕色膠質物。4小時後，反應已完全。邊擾拌邊讓氮氣通過燒瓶達1小時。讓排出氣通過KOH溶液以吸收HC1。真空除去溶劑即得29 g吸濕性米黃色膠質。 38 201206901 LCMS: LC RT= 0·37 分鐘，MS : 155 (Μ+Η)。 H NMR: (D20, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H) ’ 中間體（xii) (2R，3'S)-2-曱基-[1，3·]聯。比洛〇定二鹽酸鹽

此標題化合物是以與中間體（x) (2s,3,r)_2_〒基-[1，3Ί聯吡咯啶二鹽酸鹽基本上相同的方式，透過 (2R)-2-曱基-[1，3'(3’S)]聯吡咯啶·ι，_羧酸叔丁醋的酸水解而製備的。 MS : 155 (Μ+Η)。 !H NMR: (D20, 300 MHz), δ (ppm): H.6 (bs, 1H) 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 ( m, 3H), 2.4-2.1 (m，4H)，2.4(m，2H)，1.6 (m，ih), 1 4(d 6.0 Hz,3H). ，，中間體（xiii) (2R，3iR)-2-曱基-[1，3，]聯吼咯啶二鹽酸趟

此標題化合物是以與中間體（x) (2s 3，R)j ψ 39 基-[1，3]聯吡咯啶二鹽酸鹽基本上相同的方式，透過 2-(2R)-曱基-[1,3’(3’R)]聯吡咯啶-Γ-羧酸叔丁酯的酸水解而製備的。 MS : 155 (M+H)。 ]Η NMR: (D20, 300 MHz), δ (ppm): 11.6 (bs, 1H), 9.1 (bs, 1H) 4.12 ( m, 1H) 3.5, (m, 2H), 3.3-3.1 (m, 3H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4(m, 2H), 1.6 (m, 1H), 1.4(d, 6.0 Hz,3H) 中間體（xiv ) 4-((S)-2-曱基吼咯啶-1-基)-哌啶

HN^J 〇H3 將中間體（viii) 4-((S)-2-曱基吼咯啶-1-基)-哌咬-l-叛酸叔丁酯（2.43 g，9.05 mmol)的 1,4-二。惡烷（9 mL)溶液冷卻至0°C，然後加入4NHC1的二噁烷溶液（6 mL)，並於常溫攪拌20小時。將反應混合物濃縮即得一油狀產物，在高真空中乾燥，即得2.52 g標題化合物。 LCMS: LC RT = 3.6 分鐘；MS (ESI) : m/z = 169.17 (M+H)。 ]H NMR (300 MHz CDC13) δ : 3.12 (2H, m), 2.88 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.02-1.59 (6H, m), 1.59-1.31 (3H, m), 1.05 (3H, d, J = 6.05 Hz). 中間體（xv) (2S，3 S)-2-甲基曱基-5-石肖基n比〇定_2_基)_[ι，3] 聯吼11 各咬

在(2S，3 S)-2-甲基-[1，3’]聯11比略β定二鹽酸鹽 (0.596 g，2.64 mmol)的乙腈（25 mL·)溶液中加入 2-氯-5-硝基甲基吡啶（0.685 g，3_96 mmol) 和粉末碳酸鉀（1·45 g，10.6 mmol)，然後加熱至 65°C並保持4.0小時，再於45°C保持16小時。然後任反應混合物冷卻至室溫，以一 10 〇 g Varian BondElutSCX(強陽離子交換）柱過濾，先後用5〇 mL ( 1:1 )曱醇的二氣曱烷溶液、25 mL曱醇和7N 氨的曱醇溶液（50 mL)洗脫。真空濃縮濾液，即得0.633 g ( 82%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 1.833 分鐘；MS (ESI) m/z = 291 (M+H+)。中間體（xvi) (2S，3'S)-2-甲基-1’_(6_頌基〇比啶_3_基)_[1，3]聯口比 °各咬 201206901 在（2S，3'S)-2-曱基-[1，3']聯。比嘻π定二鹽酸鹽 (0.530 g ’ 2.35 mmol)的乙腈（25 mL)溶液中，加入5-氣-2-瑣基0比0定（0.561 g，3.53 mmol)和粉末碳酸鉀（1.30 g，9.40 mmol)。然後，將反應混合物加熱至65°C並保持4_0小時，再於45。(：保持16 小時。然後任反應混合物冷卻至室溫，以一 1〇.〇 g VarianBondElutSCX (強陽離子交換）柱過濾，先後用50 mL ( 1:1 )曱醇的二氯曱烷溶液、25 mL 曱醇和7N氨的曱醇溶液（50 mL)洗脫。真空濃縮濾液即得一化合物，同樣以柱層析在;δ夕膠上純化’用曱醇的二氯甲烷溶液（0-10%)洗脫，即得 0.110 g ( 17%)標題化合物。 LC/MS:LCRT = 0.899 分鐘；MS (ESI) m/z = 277 (M+H+)。中間體（xvii) 2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基0比σ各咬-1-基]>»比〇各π定基]-3 -确基吼〇定

在（2R,3’S)-2-曱基-[1,3，]聯吼咯啶二鹽酸鹽 (1.59 g，7.0 mmol)的 DMSO ( 24 mL )溶液中，加入 K2CO3 ( 3_87 g，28 mmol)和 2-氣-6-曱基-5-硝基°比°定（1.81 g，10.5 mmol)，然後加熱至90oC 42 201206901 並保持8小時。將反應物冷卻至室溫並加入NaHC〇3 (水溶液）（200 mL )。用 EtOAc ( 2 X 250 mL )萃取此溶液。先後用NaHC03 (水溶液）（200 mL)、 H20 (200 mL)和濃鹽水（150 mL)洗滌合併的有機萃取液，以K2C03乾燥，過濾並濃縮，然後用快速柱層析（〇%至5%MeOH/CH2Cl2)純化殘餘物，即得2 g標題化合物。 LCMS: LC RT = 1.68 分鐘；MS (ESI): 291 (M+H+) 〇 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 8.15 (d, J = 9.35 Hz, 1H)，6.21 (d，J = 9.35 Hz，1H)，3.45 (br，5H), 2.99 (m, 1H), 2.84 (q, J = 6.60 Hz, 1H), 2.55(q, J = 8.06 Hz, 1H), 2.28 (br, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.48 (m, 1H), 1.13 (d, J = 2.63 Hz, 3H) 中間體（xviii) 5-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3’]聯。比咯啶-1’·基)-°比啶-2-基胺

在一 250毫升帕爾瓶内的(2S，3'S)-2-曱基-Γ_(6_ 硝基吡啶-3-基)-[1,3，]聯吡咯啶（0.110 g，0.398 mmol) 的曱醇（30mL)溶液中，加入5%Pd/C (0.030 g)。在氫氣氣氛（55 psi)中於室溫將反應混合物振搖3 小時。以一石夕藻土塾過渡反應混合物並真空濃縮遽液，即得0.091 g (93%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 0.16 分鐘；MS (ESI) m/z = 247 43 201206901 (M+H+)。 !H NMR ((CDCI3), 300MHz): 67.50 (d, J=2.93 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.61, 2.93 Hz, 1H), 6.49 (d, 8.61 Hz, 1H), 3.94 (br.s., 2H), 3.51-3.12 (m, 5H), 3.05-2.95 (m, 1). 2.76 (q, J=6.96 Hz, 1H), 2.53 (q, J=8.80 Hz, 1H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H)，1.12 (d，J=6.05, 3H). 中間體（xix)

2-曱基-6-((2S，3，S)-2·曱基-[1,3，]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3- 在一 250毫升帕爾瓶内的(2S，3，S)-2-曱基-Γ-(6-曱基-5·硝基吡啶·2·基)_[1，3，]聯吡咯啶（0.633 g，2.18 mmol)的曱醇溶液（6〇mL)中，加入5%Pd/C(0.200 g)°在氫氣氣氛（55 psi)中於室溫將反應混合物振搖4小時。以一矽藻土墊過濾反應混合物並真空濃縮濾液’即得0.544 g (96%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 0.16 分鐘；MS (ESI) m/z = 261 (M+H+)。 !H NMR ((CDCI3), 300MHz): 56.98 (d, J=8.43 Hz, 1H), 6.19 (d, J=8.43 Hz, 1H), 3.84-3.63 (m, 4H), 3.39-3.26 (m, 2H), 3.08-2.95 (m, 1), 2.32 (s, 3H), 2.19-1.68 (m, 7H), 1.50 (br.s., 3H). 44 201206901 中間體（XX) 2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基]。比咯啶 -1 -基]-°比σ定-3 -胺

將2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基] °比0各17定-1-基]-3-硝基'1比'1定（2.〇8,6.89 111111〇1)和10% Pd/C (200 mg)的乙醇溶液（40 mL)的混合物在一帕爾瓶内於50 psi Η:壓下振搖18小時。以一石夕藻土墊過濾反應混合物並濃縮濾液，即得一深紅色油，然後以快速柱層析（10%MeOH/CH2Cl2)純化，即得580 mg(產率32%)標題化合物，為油狀產物。 LC RT = 0.16 分鐘，MS (ESI) : 261 !H NMR (300 MHz, CDCI3) δ: 6.90 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.43 Hz, 1H), 3.57 (m ,2H) 3.32 (m, 3H), 3.02 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.05 Hz, 3H) 【實施方式】實例實例1 四氫0比喃-4-基羧酸[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3·] 聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺 45 2〇12〇69〇i ο

在2-甲基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3·]聯吡咯咬],_基)_ 0比啶-3-基胺（0.1 g，0.385 mmol)的DCM (3 mL) 和〇MF (lmL)溶液中，依次加入四氫—2^^比0南_4 基綾酸（0.06 g，0.461 mmol)、N-甲基嗎琳（〇127 mL ’ 1.16 mmol)、1-羥基苯并三唑（HOBT) (〇〇68 g，0.504 mmol)以及EDCI.HC1 ( 0.096 g，Q504 mm〇i)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液（3 mL)和15 mL二氣曱燒終止反應。用二氯曱烷（2x15 mL)萃取水層。用碳酸氫鈉（15 mL)、濃鹽水（I5 mL)洗滌合併的有機相’以NajO4乾保並真空？辰縮。以柱層析在碎膠 (0-10%)上純化，用曱醇的二氯曱烷溶液洗脫，即得0.103 g (73%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 0.21 分鐘；MS (ESI) m/z = 373 (M+H+)。 !H NMR ((CDC13), 300MHz): 67.50 (d, J=8.80, 1H), 6.87 (br.s. 1H)，6.16 (d，J=8.80 Hz，1H)，4.10-4.01 (m， 2H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.50-3.17 (m, 5H), 3.05-2.97 (m, 1), 2.80 (q, J=7.51 Hz, 1H), 2.59-2.44 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.05-1.65 (m, 8H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.23 Hz, 3H). 46 201206901 實例2 四氫π比喃-4-基羧酸[5-((2S，3'S)-2-曱基-[1,3，]聯吡咯啶-V-基)-吡啶-2基]-醯胺

h3〇在5-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，]聯吡咯啶-1’-基）_咄 σ定-2-基胺（0.091 g，0.369 mmol)的DCM ( 3 mL ) 和DMF ( 1 mL)溶液中，依次加入四氫·2Η-吡喃·4- 基羧酸（0.058 g，0.443 mmol )、Ν-曱基嗎琳（0.122 mL ’ 1.11 mmol)、1-羥基苯并三唑（HOBT) (0.065 g，0.481 mmol)以及EDCI.HC1 ( 0.092 g，0.481 mmol)。將此反應混合物於室溫攪拌16小時。用飽和碳酸氩鈉水溶液（3 mL)和15 mL二氣曱烧終止反應。用二氣曱烧（2x15 mL)萃取水層。用碳酸氫鈉（15 mL)、濃鹽水（15 mL)洗滌合併的有機相，以Na2S04乾燥並真空濃縮。以柱層析在矽膠 (0-10%)上純化，用曱醇的二氣曱烷溶液洗脫，即得4_7 mg (4.0%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 0.42分鐘；MS (ESI) m/z = 359 (M+H+) ° NMR ((CDC13)，300MHz): 58.05 (d, J=8.98 Hz, 1H), 7.69 (br.s., 1H), 7.59 (d, J=2.75 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.15, 3.12 Hz, 1H),4.10-4.01 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1H), 3.54-3.16 (m, 7H), 3.06-2.96 (m, 47 出)，2.79 n(q，J=715 HZ，1H)，2.60-2.36 (m, 2H), 2.21-1.60 (m, 8H), 1.58-1.40 (m, 1H), 1.12 (d, j=6.23 Hz 3H). 實例3 蔡小竣酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吼咯啶 -Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺

在 2-曱基-6-((2S,3'S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-1，· 基比啶-3-基胺（0.025 g，0.096 mmol)的二氣甲炫1 (3 mL)和吡啶（0.5 mL)溶液中，加入1-萘醯基氯（ 0.055 g ’ 0.288 mmol)。將反應混合物於室溫授拌 16 小時。以一 2.〇 g Varian Bond Elut SCX (強陽離子交換）柱過濾此反應混合物，先後用20 mL 曱醇、7N氨的曱醇溶液（2〇 mL)洗脫，並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用曱醇的二氯甲烷溶液（0-10%)洗脫 30 分鐘，即得 0.0247 g (62%) 化合物。

LC/MS : LCRT = 2.417 分鐘；MS (ESI) m/z = 415 (M+H V !H NMR ((CDC13), 300MHz): 58.42 (d, J=7.70 Hz, 201206901 1H), 7.96 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.70 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.27 (d, J=8.80 Hz, 1H), 3.81 (t, J=7.15 Hz, 1H), 3.66 (t, J=10.08 Hz, 1H), 3.45-3.16 (m, 3H), 3.09-2.90 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.56 (q, J=8.43 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.09 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.88-1.65 (m, 2H), 1.56-1.41 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.23 Hz, 3H). 實例4 N-[2-甲基-6-((2S，3iS)-2-曱基-[1,3·]聯吡咯啶-1'-基)-°比咬-3-基]-2·苯基乙酿胺

此標題化合物是以與實例3基本上相同的方式合成的，透過2-曱基-6-((28,33)-2-曱基-[1,3，]聯吼咯啶-Γ-基)-吡啶-3-基胺（0.025 g，0.096 mmol)與苯乙酿氯（0.045 g ’ 0.288 mmol)在二氯曱烧（3 mL ) 和吡啶（ 0.500 mL)中的偶聯，即得0.0205 g (56%) 標題化合物。 LC/MS:LCRT = 2.217 分鐘；MS (ESI) m/z = 379 (M+H+)。 49 ]H NMR ((CDC13), 300MHz): δ7.58 (d, J=8.80 Hz， 1H), 7.46-7.33 (m, 5H), 6.61 (br.s., 1H), 6.61 (d, J=8.80 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.38-3.11 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.79 (q, J=7.23 Hz, 1H), 2.52 (q, J=8.61 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.04-1.88 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.11 (d, 6.23 Hz, 3H). 實例5 環己烷磺酸[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基_[1，3’]聯°比咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺 ρ.μ

此標題化合物是以與實例3基本上相同的方式合成的，透過2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3·]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3-基胺（0.025 g，0.096 mmol)與環己烷磺醯氣（0.053 g，0.288 mmol)在二氯曱烷 (3 mL)和吡啶（0.500 mL)中的偶聯，即得0.0195 g (50%)標題化合物。 LC/MS : LC RT = 2.433 分鐘；MS (ESI) m/z = 407 (M+H+)。 !H NMR ((CDCI3), 300MHz): 67.43 (d, J=8.61 Hz, 201206901 1H)，6.17 (d, J二8.61 Hz，1H)，5.64 (s，1H)，3.81-3.72 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.41-3.19 (m, 3H), 3.04 (br.s·, 1H), 2.96-2.77 (m，2H)，2.63-2.51 (m, 1H)， 2.45 (s, 3H), 2.25-2.09 (m, 3H), 2.05-1.70 (m, 7H), 1.69-1.42 (m, 4H), 1.29-1.19 (m, 2H), 1.14 (d, J=5.87 Hz, 3 H). 實例6 3,4-二氟-N-[2-曱基-6-((2S,3’S)-2-曱基-[1，3·]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-苯磺醯胺

此標題化合物是以與實例3基本上相同的方式合成的’透過2-曱基-6-((2S，3'S)-2-曱基-[1,3·]聯吡咯啶-1’-基)-吡啶-3-基胺（0.025 g，0.096 mmol)與 3,4-二氟苯續醯氣（0.061 g，0.288 mmol)在二氣曱烷（3 mL)和吡啶（〇·5 mL)中的偶聯，即得0.015 g (36%)標題化合物。 LC/MS:LCRT = 2.500 分鐘；MS (ESI) m/z = 437 (M+H+)。 !H NMR ((CDC13), 3〇〇MHz): 57.62-7.52 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.16 (d, J=8.80 51 201206901

Hz，1H)，6.10 (d，J=8.80 Hz，1H), 3.80-3.69 (m, 1H)， 3.65-3.54 (m，1H), 3.39-3.18 (m，3H)，3.06-2.97 (m， 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 1H), 2.19-2.08 (m，1H)，2.04 (s，3H), 2.03-1.92 (m, 1H)，1.88-1.57 (m，3H)，1.54-1.40 (m，1H)，1.12 (d，J=6.05 Hz, 3H). 實例7 N-[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯吡啶-3·基]-苯曱醯胺

此標題化合物是以與實例3基本上相同的方式合成的’透過2-甲基-6-((2S，3'S)-2_曱基-[1，3，]聯η比口各0定-I'-基)·°比σ定-3-基胺（ 0.025 g，0.096 mmol)與苯曱醯氯（0.041 g，0.288 mmol)在二氣曱烧（3 mL) 和吡啶（0.5 mL)中的偶聯，即得0.0084 (產率24°/〇) 標題化合物。 LC/MS : LC RT = 2.067 分鐘；MS (ESI) m/z = 365 (M+H+) 〇 NMR ((CDC13)，300ΜΗζ): δ: 7.88 (d，J=7.15 Ηζ， 2H), 7.71 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.59-7.45 (m, 3H), 7.43 (br.s.，1H)，6.24 (d，J=8.80 Hz，1H)，3.80 (t，J=7.51 52 201206901

Hz, 1H), 3.65 (t, J=9.16 Hz, 1H), 3.44-3.18 (m, 3H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.84 (q, J=6.78 Hz, 1H), 2.57 (q, J=8.43 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.90-1.66 (m, 2H), 1.56-1.43 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.23 Hz, 3H). 實例8 1-乙醯基哌啶-4-羧酸[2-曱基-6-((23,31)-2-曱基 _[1，3’]聯吼咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺

在2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基] 口比咯咬-1-基]-0比咬-3-胺（22.7 mg，0.09 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中，力口入0比咬（0.22 mL，2.7 mmol)，再力σ入1-乙酿基〇底咬-4-幾基氯（51 mg，〇_27 mmol)的DCE溶液（1 mL)，並於常溫攪拌5 小時。然後。在此混合物中加入三經曱基曱胺樹脂 (200 mg，0.8 mmol，加載量 4 mmol/g)，授拌 30 分鐘，過濾並濃縮，即得一粗製固體，然後以快速柱層析純化（5% 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液），即得8.89 mg標題化合物。 LC RT = 1.78 分鐘，MS (ESI) : 414 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.51 (d, J = 8.80 Hz,

1H), 6.78 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.64 (d, J 53 201206901 =13.20 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 13.56 Hz, 1H), 3.68-3.57 (m, 2H), 3.43-3.25 (m, 3H), 3.15 (td, J = 14.66, 2.75 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 8.43, 3.67 Hz, 1H), 2.88-2.66 (m, 2H), 2.62-2.43 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.23 Hz, 3H) 實例9 5-氟-2-曱基-N-[2-曱基-6-((2S,3’R)-2-曱基-[1，3，]聯叶匕洛11 定-l1-基)-。比0定-3-基]-苯甲酿胺

在2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基π比略π定基] 0比口各σ定-1-基]比咬-3-胺（22.7 mg，0.09 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中，加入》比》定（0.22 mL，2.7 mmol)，再加入5-氟-2-曱基苯曱醯氣（47 mg，0.27 mmol)的DCE溶液（1 mL)，並於常溫攪拌5小時。然後。在此混合物中加入三羥曱基曱胺樹脂（2〇〇 mg，0.8 mmo卜加載量4 mmol/g) ’攪拌30分鐘，過渡並濃縮’即得一粗製固體，然後以快速柱層析純化（5%7NNH3 的 MeOH/CH2Cl2 溶液），即得 1〇 4 mg標題化合物。 LC RT = 2.23 分鐘，MS (ESI) : 397 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.68 (d, J = 8.80 Hz, 54 201206901 1H), 7.22 (dd, J = 8.80, 2.38 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.43, 2.75 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.45-3.26 (m, 2H), 3.00 (td, J =8.43, 3.67 Hz, 1H), 2.82 (q, J = 6.23 Hz, 1H), 2.57 (q, J = 8.43 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 2.12-1.91 (m, 2H), 1.89-1.68 (m, 2H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.23 Hz, 3H) 實例10 噻吩-2-羧酸[2-曱基-6-((2SJR)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯 0定-1'-基)-°比β定-3基]-酿胺

在2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基] 0比13各。定-1-基]比咬-3-胺（22.7 mg，〇.〇9 mmol)的 DCE溶液（1 mL)中，加入吡啶（0.22 mL，2.7 mmol) ’再加入噻吩-2-羰基氯（40 mg，0.27 mmol) 的DCE溶液（1 mL)，並於常溫攪拌5小時。然後。在此混合物中加入三羥曱基曱胺樹脂（2〇〇 mg，0.8 mmol，加載量4 mmol/g)，攪拌30分鐘’過濾並濃縮，即得一粗製固體，然後以快速柱層析純化（5% 7N NH3的MeOH/CH^Cl2溶液）’即得7.8 mg標題化合物。 LC RT = 1.92 分鐘，MS (ESI) : 371 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.63 (s, 2H), 7.13 (s, 55 201206901 1H), 6.23 (d, J = 8.25 Hz, 1H), 3.73-3.59 (m, 2H), 3.46-3.26 (m, 3H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.19 (m, 1H), 2.11-1.90 (m, 2H), 1.90-1.69 (m, 2H), 1.53-1.39 (m, 1H), 1.14 (s, 3H) 實例11 3.5-二曱基異噁唑-4-羧酸[2-曱基-6-((28,3又)-2-曱基-[1,3，]聯咐咯啶-Γ-基)-°比啶-3基]-醯胺

在2-曱基_6_[(3R)-3_[(2S)-2-曱基吡咯啶-1-基] 0比口各咬-l-基]-σ比咬-3-胺（22.7 mg，0.09 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中，力口入0比0定（0.22 mL，2.7 mmol)，再加入3,5-二曱基異噁唑-4-羰基氯（43 mg，0.27 mmol)的DCE溶液（1 mL)，並於常溫攪拌5小時。然後。在此混合物中加入三羥曱基曱胺樹脂（200 mg，0.8 mmol，加載量 4 mmol/g)，檀拌30分鐘，過濾並濃縮，即得一粗製固體，然後以快速柱層析純化（5% 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液），即得12.4 mg標題化合物。 LC RT = 1.93 分鐘，MS (ESI) : 384 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.00 (td, J = 8.80, 3.48 56 201206901

Hz, 1H), 2.82 (heptet, J = 6.05 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.56 (q, J = 8.25 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.23 Hz, 3H) 實例12 4-氟-N-[2-甲基-6-((2S，3'R)-2-曱基-[1，3·]聯 π 比 π各咬 -1’-基)-°比咬-3基]-苯續酿胺

在2_曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基。比p各咬小基] °比口各咬_1-基]比咬-3_胺（22.7 mg，0.09 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中，力口入》比咬（0.22 mL，2.7 mmol)，再加入4-氟苯磺醯氯（53 mg，0.27 mmol) 的DCE溶液（1 mL)，並於常溫授拌5小時。然後。在此混合物中加入三羥曱基甲胺樹脂（200 mg，0.8 mmol ’加載量4 mmol/g) ’攪拌30分鐘，過濾並濃知百’即付·—粗製固體’然後以快速柱層析純化（5 % 7N NH3的MeOH/CH2Cl2溶液），即得6.9 mg標題化合物。 LC RT = 2.35 分鐘，MS (ESI) : 419 !H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.70 (dd, J = 8.98, 4.95 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.43 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.04-2.93 (m, 57 201206901 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.55 (q, J = 8.61 Hz, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 1.99 (s, 4H), 1.89-1.67 (m, 3H), 1.52-1.41 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.05 Hz, 3H) 實例13 環丙烷磺酸[2-甲基-6-((2S，3，R)-2-甲基-[1,3’]聯峨咯。定-I'-基)-°比咬-3基]-S篮胺的合成

在2-曱基-6-[(3R)-3-[(2S)-2-曱基吼咯啶-1-基] °比口各°定-1-基]-°比°定-3-胺（22.7 mg，0.09 mmol)的 DCE 溶液（1 mL)中，力σ入0比咬（0.22 mL，2.7 mmol)，再力σ入環丙烧項醯氣（38 mg，0.27 mmol) 的DCE溶液（1 mL)，並於常溫攪拌5小時。然後。在此混合物中加入三羥曱基曱胺樹脂（200 mg，0.8 mmo卜加載量4 mmol/g)，攪拌30分鐘，過濾並濃縮，即得一粗製固體，然後以快速柱層析純化（5% 7NNH3的MeOH/CH2Cl2溶液）’即得9·7mg標題化合物。 LC RT = 0.93 分鐘，MS (ESI) : 365 ]H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.44-3.26 (m, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.56 (q, J = 8.25 Hz, 1H), 2.48 (s, 58 ^〇12〇69〇i 3H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.10-1.89 (功，3H)，1.89-1.67 (m, 2H)，1.54-1.41 (m, 1H)， ^16-1.08 (m, 5H), 1.00-0.92 (m, 1H). 生物學實例實例14 此實例顯示了本發明之化合物作為H3受體配體的功效。業已證明，本發明之化合物能取代與哺乳動物細胞膜結合且表現恒河猴（.Macacca Mulatta ) H3受體的[3H]-曱基組織胺放射性配體。此外，也可用C}TPYS放射性配體結合分析來測試本發明之化合物抑制恒河猴細胞膜内H3組成性功能活性。對恒呵猴H3介導的GTPyS放射性配體之基礎結合能力的抑制證明’本發明之化合物可作為反向激動劑使用。據信’這些化合物可使恒河猴H3 GTPyS放射性配體的結合能力降低0-40%而低於基礎水平。恒河猴H3膜是從Flp-In T-REx 293細胞系 (Invitrogen)製備的，該細胞系已用含恒河猴 (MacaccaMulatta) 445 胺基酸 H3 受體的 pcDNA5/FRT/TO (Invitrogen)穩定轉染。（Genbank #AY231164)。使用標準的組織培養法’在組織培養瓶内放大穩定轉染的培養物，並透過與5〇〇 ng/mi 四環素（Cellgro )接觸24小時而誘導其表現恒河猴 H3。在誘導之後，使用Cell Stripper細胞解離液 (Cellgro)從燒瓶解離細胞。將細胞離心（1Kxg， 5分鐘）’並在乙醇·乾冰浴中冷凍細胞以破壞細胞 59 膜。按照10 ml/1000 cm2收穫細胞的比例，將冷凍細胞重新懸浮在5 mMHEPES (pH值7.4， Invitrogen)中。先後通過一根 18 號（gauge)針（2-3x) 和一根23號（gauge)針（2-3x)抽出細胞懸浮液，以進一步破壞細胞膜。離心細胞懸浮液（40Kxg， 30分鐘）。按照10mg/ml最終蛋白濃度，將細胞膜重新懸浮在 5 mMHEPES (pH 值 7.4，Invitrogen) 中。在用於[3H]-甲基組織胺和GTPYS放射性配體結合分析之前，恒河猴H3膜被儲存在液氮溫度下。使用恒河猴H3受體膜（按如上所述步驟製備）、[3H]-曱基組織胺（perkin Elmer )和 WGA spA (麥芽凝集素閃爍標記測定法）珠粒（Amersharn )，進行恒河猴H3放射性配體結合分析。此分析在96 孔Opti-Plates (Packard)上進行。每批反應物含有 50 μΐ恒河狼H3膜（蛋白總含量2〇_3〇吨）、5〇 μ1 WGA SPA 珠（0.1 μβ)和 5〇 μ1 83Ci/mm〇1 阳甲基組織胺（最終濃度2 ηΜ)，以及50 μΐ試驗化合物。用徒lOmMDMSO儲備液配製的結合緩衝液稀釋本發明之化合物和/或載體。用TopSeal (Perkin Elmer)岔封分析板，並在振盪器内混合（250C：，1 小時）。在TopCount閃爍計數器（Packard )上讀分析板。用「Hill變換」分析結果，並用Cheng_prus〇ff 公式確定Kii。對於本發明之化合物所觀察到的結合數據歸奈在表1中β 表1 實例號恒河猴H3結合ki (Μ) 1 2.40Ε-09 2 2.70Ε-08 3 4.24Ε-09 4 4.90Ε-09 5 2.63Ε-08 6 2.51Ε-09 7 8.09Ε-09 8 2.46Ε-09 9 1.95Ε-07 10 3.60Ε-08 11 8.40Ε-08 12 2.96Ε-08 13 3.71Ε-08 實例15 201206901 此實例說明如何研究本發明之化合物延長動物模型覺醒狀態的功效。用ZOLETILR 50 ( 60 mg/kg，腹腔内給藥）麻醉體重為250 士 10 g的雄性Sprague Dawley大鼠 (Charles River，法國），並置於立體定位儀上。將皮質電極（直徑為0.9 mm的不銹鋼小型螺絲電極） 61 201206901 旋入感覺運動皮質（中縫側面1.5 mm和韻頂縫後 1.5 111111處）、視覺皮質（中縫側面1.5111111和頂枕縫前1.5 mm處）以及小腦（參考電極）上方的骨内^。將皮質電極與連接器（Winchester ’ 7根弓丨線）連接並用牙科粘合劑固定在顱骨上。經過3星期的術後恢復，將動物置於可自由取食和水的有機玻璃圓筒内（直徑60cm)。保持房間溫度恒定（21±1。〇,照明時間為上午7時至晚上 7時。連續3天從上午10時至下午4時記錄大鼠狀況：對照日（D1)、用藥日（D2)，以及用藥次日（D3)。媒劑（D1和D3)或藥物（D2)於記錄前15分鐘給藥。記錄感覺運動皮質和視覺皮質的活動，並與置於小腦皮質上方的參考電極相比。三個階段可分為： -覺醒狀態（w) ’其特徵為低電壓快速皮質腦電 (ECoG)活動； -NREM睡眠（非快速眼動睡眠或慢波睡眠： SWS) ’其特徵為皮f腦電活動增加；呈現出高振幅慢波及一陣陣睡眠紡錘波； -REM睡眠（快速眼動睡眠或異相睡眠：ps)，其特徵為視覺區的0節律超同步化。皮質腦電（ECoG)信號分析籍由—個能辨別不同睡眠時相間信號的電腦化系統自動進行，使用1〇秒鐘順.序性頻請分析（Deltamed的軟體 “Coherence”）。

可將本發明之化合物溶於〇 6%MTC tween 5 ϋ 62 201206901 經口服途徑給華樂ipo)。>主射量通常為約〇 5ml/100 g體重。可用兩種類型的分析來量化本發明之化合物對睡眠-覺醒變量的影響：1小時分析和6小時分析。其、.Ό果以刀！里（1小時分析）或以對照值百分比 (100/。）表不。數據的統計分析可用配對值的「學生【檢驗」進行的，以確定㈣於靠值_著變化。實例16 成年大鼠因緊張而產生的超聲波發聲試驗此實例說明如何研究本發明之化合物在動物模型中作為抗> 抑•藥的功效。所採用的方法可根據Van Der p〇el A M，N〇ach EJ.K, Miczek K.A (1989) Temp〇rai patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat: effects of morphine and benzodiazepines(成年大鼠超聲波痛苦發聲的時間模式：嗎啡和苯并二氮雜的影響）， Psychopharmacology 97:147-8 中所述的方法修改。將大鼠放在一個帶不銹鋼網格地板的籠子（MED Associates, Inc.，St. Albans，VT)裡訓練。每隔 7 秒鐘給予4次電擊（0.8 mA ’ 3秒），隨後用uitravox 系統（Noldus，Wageningen，荷蘭）記錄2分鐘期間的超聲波發聲（UV，22KHz )。使用一種帶麥克風的改進的超聲波檢測器（Mini-3 bat型）以把超聲波轉換為可聽見的聲音。然後將信號過濾並發送到電腦，由Uitravox軟體記錄持續時間超過1〇 ms的 63 201206901 每束紫外線。根據紫外線持續時間（> 40秒）挑選大鼠，並於訓練4小時後進行測試。在此測試中，將大鼠放進訓練時所用的同一籠子。給予一次電擊 (0.8 mA ’ 3秒）’隨後用uitravox系統記錄2分鐘期間的UV輯（持續時間和頻率）。本發明之化合物可於測試前6〇分鐘經口給藥。實例17 ' 大鼠強迫游泳試驗此實例進一步說明如何研究本發明之化合物在動物模型中作為抗抑營藥的功效。可採用的方法是對於PorsoltetaL (1977) Depression, a new animal model sensitive to antidepressant treatments (抑鬱症：一種對抗抑鬱藥治療敏感的新動物模型），Nature 266:730-2中所述方法的一種改進。將大鼠分別置於玻璃圓筒内（高 40 cm’直徑17 cm)，其中水）的高度為30 cm。讓大鼠游泳兩次（第一次訓練15分鐘，24小時後測試6分鐘）。每次大鼠游泳之後，將其放在一加熱燈下，以免體溫過低。在6分鐘測試期間測量其靜止不動的時間。可給大鼠口服本發明之化合物兩次 (訓練後15分鐘後和測試前6〇分鐘）。雖然已透過前述的某些實例對本發明加以說明，但不應理解為本發明受其限制；而應理解為本發明涵蓋了上文所揭示的一般範圍^在不背離本發明之精神和範圍的情況下，可作出各種各樣的修改 64 201206901 和具體實施例。【圖式簡單說明】 M. 【主要元件符號說明】無 65

Claims

厶以屬9〇1 七、申請專利範圍： .一料⑴的化合物： R2

瓜、P == 1 或 2 ; ^是。0 或 S〇2; 分別為CH或Ν’但前提是q】至q4中至少有一個是N; Rl疋氣、（C丨-C4)烷基、CF3、（C丨-C4)烷氧基-(CrC4) 烷基； R2是氫、鹵素、（crc4)烷基或cf3 ; I疋未取代的或取代的萘基、苯基、苄基、噻吩基、異噁唑基、環丙基、環己基、四氫吡喃基或哌 σ定基，其117的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（c】-c4)烷基和CH3CO ;且 R4是Η或(C1-C4)烧基，或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中 m和Ρ是1 ; X 是 co ; Ri 是 CH3; 尺2是ch3 ;且 66 υΐ2〇69〇! I是未取代的或取代的萘基、苯基、苄基、噻吩基、異。惡唾基、環丙基、環己基、四氫°比喃基或α底 17定基’其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（CrC4)烷基和CH3CO ;且心是Η ; 或其鹽’或其對映異構體或非對映異構體。如申請專利範圍第1項之化合物，其中 m和Ρ是1 ; x 是 so2; 是 CH3 ; R2是CH3 ;且 I是未取代的或取代的苯基、環丙基或環己基，其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、 (Crc4)烷基和CH3CO ;且玟4是Η ; 或其鹽，或其對映異構體或非對映異構體。如申請專利範圍第1項的化合物，其係選自由下列紐成之群組：四氫吡喃_4_基羧酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，] 聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺；四氫吡喃-4-基羧酸[5-((2S,3，S)_2_曱基_[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-2基]-醯胺；萘小羧酸[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3’]聯吼咯啶 -Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺； N_[2-曱基-6-((2S,3’S)-2-甲基-[1,3·]聯吼咯啶-Γ-基)-。比啶-3-基]-2-苯基乙醯胺； 67 201206901 環己烧確酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1,3’]聯0比0各啶-1’-基)-。比啶-3基]-醯胺； 3,4·二 l-N-O 甲基-6-((2S,3，S)_2-甲基-[1，3’]聯0比咯啶-Γ-基)-η比啶-3基]-苯磺醯胺； Ν-[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)-0比°定_3-基]-苯曱酸胺； 1-乙醢基哌啶-4-羧酸[2·曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基 -Π，3’]聯吡咯啶-^基卜吡啶_3基]-醯胺； 5-氟-2-曱基-Ν-[2-曱基 _6-((2S,3'R)-2-曱基-[1,3']聯。比"各咬-1’-基)-°比啶-3-基]-苯曱醯胺； °塞吩·2-羧酸[2·曱基-6-((2S，3'R)-2-曱基-[1,3，]聯吡咯咬一1··基)_°比°定-3基]-酿胺； 3,5-二甲基異噁唑-4-羧酸[2-曱基-6-((2S,3'R)-2-曱基-[丨，3’]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺； 4-氣-N-[2-曱基-6-((2S,3，R)-2-甲基-[1，3，]聯吡咯啶 -Γ-基)-吡啶-3基]-苯磺醯胺；以及壤丙烧績酸[2-曱基-6-((2S，3，R)-2_曱基-[1,3，] 聯0比洛啶·Γ-基)-°比啶-3基]-醯胺；或其鹽。 5’如申請專利範圍第1項之化合物，具有下式（II):

其中、R2、r3、、R4、Qi、Q2、Q3、Q4、X、m 以及P如申請專利範圍第1項所定義。 68 —種醫藥組成物，其包含式（i)之化合物：

201206901 其中： m、P = 1 或 2 ; X 是 co 或 s〇2; Ql至Q4分別為CH或N，但前提是仏至仏中至少有一個是N; R1 是氫、（crc4)烷基、cf3、（crc4)烷氧基-(Cl_c4) 烷基； R2是氫、鹵素、（crc4)烷基或CF3 ; R3是未取代的或取代的萘基、苯基、苄基、噻吩基、異噁唑基、環丙基、環己基、四氫吡喃基或旅 °定基’其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（crc4)烷基和ch3co ;且 R4是Η或(crc4)烷基；或其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構體，與至少一種藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或载體相結合。如申凊專利範圍第6項之組合物，其中該化合物是選自下列組成之群組：四氫吡喃-4-基羧酸[2-曱基-6_((2s，3,s)_2_甲基_π，3，] 聯11比咯啶基)-吡啶-3基]-醯胺； 69 四氫吼喃-4-基羧酸[5-((2S，3'S)-2-曱基_[1，3’]聯。比咯。定-1'-基)_0比°定_2基]-酿胺，萘-1-羧酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3']聯°比咯啶 -I1-基)-β比咬基]-酿胺， Ν-[2-曱基-6-((2S,3’S)-2-曱基 _[1，3']聯0 比咯啶-1’-基)-0比α定-3-基]-2-苯基乙酿胺；環己烷磺酸[2-甲基-6-((2S,3，S)-2-甲基-[1，3Ί聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺； 3,4-二氟-Ν-[2-曱基-6-((2S，3'S)-2-曱基-[1，3’]聯吡咯啶-Γ-基)-吼啶-3基]-苯磺醯胺； N-[2-曱基-6-((2S,3'S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3-基]-苯曱醯胺； 1-乙醯基哌啶-4-羧酸[2-曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基 _[1，3']聯吡咯啶-1·-基)-吡啶-3基]-醯胺； 5-氟-2-曱基-N-[2-曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1，3']聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3-基]-苯甲醯胺；嗟吩-2-羧酸[2_曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1，3']聯吡咯啶_1'_基)_吡啶-3基]-醯胺； 3,5_二甲基異噁唑-4-羧酸[2-曱基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1，3’]聯》比咯啶_1，_基)比啶_3基]-醯胺； 4-氟-Ν-[2-曱基-6-((2S，3，R)-2-甲基-[1，3’]聯《比咯啶 -1·-基)-吡啶-3基]-苯磺醯胺；以及環丙烧磺酸[2-甲基-6-((2S，3，R)-2-甲基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)H3基]_醯胺；或或其藥學上可接受的鹽。如申請專利範圍第6項之組成物，其中該化合物具 2〇12〇69〇i 有下式（II): R2 Qr~Q

(Π) Q4、X、m 以井甲 h、R2、H3、R4、Qi、及P係如申請專利範圍第6 9. 種式（I)化合物之用途， R2 ,Qr-c

其中： m、p = 1 或 2 ; X 是 C0 或 s〇2 ; Qi至Q4分別為CH或Ν’但前提是Q】至q4中至少有一個是N; Ri 疋氫、（CrC4)烧基、CF3、（Ci_C4)烧氧基_(crc4) 烧基； R2是氫、鹵素、（c「c4)烷基或cf3 ; R3是未取代的或取代的萘基、苯基、苄基、噻吩基、異噁唑基、環丙基、環己基、四氫。比喃基或派啶基，其中的取代基是選自由下列組成之群組：鹵素、（crc4)烷基和ch3co ;且 R4是Η或(crc4)烷基；或 71 201206901 其藥學上可接受的鹽或其對映異構體或非對映異構體’可選地與-種或錄藥學上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體相結合，其係用於製造供患者治療疾病的藥劑，該疾病選自 ^下列組成之频：與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)、焦慮症如廣泛性焦慮症，恐慌症和創傷後應激症，嚴重抑鬱症、阿茲海默型癡呆症 (DAT)、選自阿茲海默氏症、帕金森氏症或亨廷頓氏症之與神經系統疾病相關的認知能力缺陷，年齡相關的認知功能障礙、輕度認知功能障礙、血管性癡呆症，路易氏體癡呆症、與認知能力缺陷相關的認知功能障礙、與睡眠相關的疾病、注意力不足過動障礙症和抑鬱症，以及肥胖症。 10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該睡眠障礙係選自由下列組成之群組：突發性嗜睡、晝夜節律性睡眠障礙、阻塞性睡眠呼吸暫停、週期性肢體抽動和腿不寧症候群，過度嗜睡和因藥物副作用引起的困倦。 11. 如申請專利範圍第1〇項之用途，其中的睡眠障礙是突發性嗜睡。 12. 如申請專㈣㈣9項之用途，其中該疾病是與精神分裂症相關的認知功能障礙（CIAS)。 13. 如申請專利範㈣9項之用途，其中該疾病是阿兹海默型癡呆症（DAT)。 14. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合物是選自由下列組成之群組： 72 201206901 四氫0比喃-4-基羧酸[2-曱基-6-((2S，3'S)-2-曱基_[ι，3，] 聯°比咯啶-Γ-基)-吡啶-3基]-醯胺；四氫0比喃基羧酸[5-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯咬-1’-基)-吡啶_2基]-醯胺；萘-1-敌酸[2-曱基-6-((2S，3，S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶 -1'-基)-吡啶-3基]-醯胺； N-O 甲基-6-((2S，3，S)-2-甲基-[1，3，]聯吡咯啶 _1，_基)_ σ比啶-3-基]-2-苯基乙醯胺；環己烷磺酸[2-曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-V-基)-吡啶_3基]-醯胺； 3.4- 二氟-Ν·|> 曱基-6-((2S，3’S)-2-曱基-[1，3']聯吡咯啶-Γ-基)-吼啶_3基]-苯磺醯胺； N-[2-曱基-6-((2S,3’S)-2-曱基-[1,3，]聯吼咯啶^，-基)_ 0比咬-3-基]-苯曱酿胺； 1-乙醯基哌啶-4-羧酸[2-甲基-6-((2S，3，R)-2-曱基 _[1，3']聯吡咯啶-1'-基)_吡啶_3基]-醯胺； 5-氟-2-曱基_N-[2-曱基-6-((2S，3’R)-2-曱基-[1，3，]聯吡咯啶-Γ-基)-吡啶-3-基]-笨曱醯胺；噻吩-2-羧酸[2-曱基-6-((2S，3，R)-2-甲基-[1，3，]聯各啶-1'-基)-吡啶-3基]-醯胺； 3.5- 二甲基異噁唑-4-羧酸[2-甲基-6-((2S，3，R)-2-曱基-[1,3']聯吡咯啶-1，-基)-吡啶·3基]·醯胺； 4-鼠-Ν-[2-曱基-6-((2S，3’R)-2-甲基-[1，3’]聯1>比17各。定 -1'-基)-α比咬-3基]-苯磧醢胺；以及環丙烷磺酸[2-甲基-6-((2S，3’R)-2-甲基-[1，3，]聯σ比略 σ定-I1-基)_°比咬-3基]-酸胺；或 73 201206901 其藥學上可接受的鹽。 15.如申請專利範圍第9項之用途’其中該化合物具有下式（Π) _· R2

y Q;Q2 R3/X\N_^/ 叮其中 R!、R2、R3、R4、Q!、Q2、Q3、Q4、X、m 以及p係如申請專利範圍第9項所定義。 201206901 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

(I)