TW201206430A - Association of xanthine oxidase inhibitors and statins and use thereof - Google Patents

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201206430 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於活性成分之締合，亦即黃★ 只不7虱化酶抑 制劑與一或多種HMGCoA還原酶抑制劑之締合；包含士 * 活性成分之醫藥組成物，其係用於人類或獸醫學二二 理；及其製備方法。 处 該等締合及組成物證明尤其有效地治療單獨高膽固醇 血症’或與高尿酸血症或新陳代謝症候群之臨床情形下之 其他病症關聯之高膽固醇血症。 【先前技術】 痛風為-種致無效性慢性病，其特徵為高尿酸血症及 尿酸—納晶體沈積於多個組織I主要為關節層面及腎臟 。向尿酸血症及痛風通常與諸如高血壓症、高膽固醇灰 症及作為㈣代謝症候群之—部分的其他要素，如肥胖 2空腹南血糖症、低咖含量及高度三酸甘油醋含量之 其他心臟血管風險因子關聯。 因此，始終需要新穎治療 席力忐U更佳官理痛風及其通 吊相關之病變的慢性療法。 文獻中所熟知之黃嘌备 . 、、7氧化酶抑制劑為別嘌醇。近年 來，市場上已出現其他黃„票π令 矿7軋化酶抑制劑；其中，非布 京坦（febuxostat)特別重要。 非布索坦為黃嘌呤氧化酶 < 強大非嘌呤選擇性抑制 4，其在臨床研究中已顯 尿酸血症。 Ί示轉相比會更有效減輕高 201206430 非布索坦為具有式（ί y A 之噻唑衍生物，其屬於黃嘌呤 氧化酶抑制劑類，且最初描 细建於EP5 13379中。

(I) 在EP1020454中，亦描诚社士土 成非布索坦之多晶型物及獲得 其之方法。 除將其用作抗高尿酸血症鏟為 皮本劑且用於治療痛風之外， 亦提及非布索坦在其他病變中之潛在用途。 在 W02004060489 中，；^ 戈 a 迷汽。示呤氧化酶抑制劑之用 途，其係用於增加CHF (慢性心 職哀竭）患者之心肌收縮 力。 在W02007062028中，使用韭古去t 便用非布索坦降低QT間期延長 之患者及與其關聯之病變中之該間期。 在W02008064015中，指示佔田i 扣不使用黃嘌呤氧化酶、尤直 非布索坦以保護腎臟功能》 /、 a在W〇2007019153中，主張較佳使用一些黃嗓吟氧化 ㈣制劑、尤其非布索坦來治療特徵為心縮壓介於12〇 咖Hg至m麵Hg且心舒壓介於8〇如吨至W咖 向血壓症前期乎亦指示黃嗓吟氧化酶 於治療更明顯之高血壓症，但是所獲得 丁 <»、，，〇果似乎不等門 於已知之抗高血壓藥劑之結果。 201206430 高膽固醇血症已成功地用屬於不同治療類別之若干藥 物進行治療。其中，必定認為HMG Co A還原酶抑制劑類別 特-別重要；稱為『司他汀』之化合物通常用於臨床實踐中 且由選自由以下組成之群的化合物表示：阿托伐他汀 (atorvastatin )、西立伐他汀（cerivastatin )、氟伐他汀 (fluvastatin )、洛伐他汀（i〇vastatin )、匹伐他汀 (pitavastatin )、普伐他汀（pravastatin )、羅蘇伐他汀 (rosuvastatin )、斯伐他汀（simvastatin )。

司他汀為藉由作用於酶3_羥基_3_曱基-戊二醯基-CoA 還原酶（一種將3·羥基_3_甲基_戊二酿基輔酶A分子轉化為 甲一經戊酸（一種膽固醇前驅體）之酶）來抑制内源性膽 固醇合成之藥物。 司他汀對新陳代謝症候群之正面多效作用為文獻中熟 知。 阿托伐他汀最初描述於eP247633中；接著在EP4〇928i 及EP1061073中亦報導阿托伐他汀之一些特定鹽，尤其為 其約或半#5鹽。 … ，S· J.荨人在 Current Rheumatology Reports (2〇〇6) 8(3)，224-23G中亦報導阿托伐他汀所展現之促尿酸排泄作 用。 【發明内容】 本發明係基於本發曰月 抑制劑、尤其非布索坦或 型物與一或多種屬於司他 者之意外發現，即黃嘌呤氧化酶 其醫藥學上可接受之鹽或其多晶 汀類之HMG CoA還原酶抑制劑或 201206430 其醫藥學上可接受之越的 天又i麗的締合展現治療高膽固醇血 同治療作用。實際上，.％ -上本說明中所報導之實驗數據表明由 兩種活性成分（actjvp . lple)之締合產生之治療作用大於 由相同劑置之各活性忐八αα _ 成刀早獨投予所產生之治療作用的總 和 ° 本^明之第-目的為以下活性成分之締合： 二呤氧化酶抑制劑非布索坦，或其醫藥學上可接 又之或其多晶型物；及 或其醫)藥:上類之刪C°A還原酶抑制劑 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 兄人：：：之第二目的為一種醫藥組成物，其包含以下之 混合物作為活性成分： a )只0示吟氧化酶抑制座丨非 受之越切“ p制劑非布索坦，或其醫藥學上可接 又之鹽或其多晶型物；及 b )—或多種屬於司他

或其醫藥學上可接受之鹽，之職C°A還原酶抑制劑 一或多種醫藥學上可接A ##J , , 了接又之賦形劑及/或載劑及/或稀 1其係用於人類或獸醫學治療性處理。 本發明之另一目的Λ_ 法，其ψ 1 w 種本說明之組成物之製備方 公具中该活性混合物包含： 〇黃噪吟氧化酶抑制劑 受之鹽或其多晶型物；& m子上了接 b)—或多種屬於司他汀類 員之HMG CoA還原酶抑制劑 ⑧ 6 201206430 或其醫藥學上可接受之鹽，與一或多種醫 賦形劑一起調配成適合劑量單元。 ’、予°接丈之 、：對於先前技術之狀況’本發明需要與使 叮或單獨黃嘌呤氧化酶抑制劑 5 , > 』到相比治療高B痒ΙΪΙ舻 血症之活性更大之優勢。此外，另 μ膽口知 'Ί、厶溆备 優勢為相對於單一療 顯著之作用。 療-膽固酵血症中可能獲得 【實施方式】 本發明係關於以下活性成分之締合： 受二黃氧化酶抑制劑非布索坦，或其醫藥學上可接 又之鹽或其多晶型物；及 b)-或多種屬於司他汀類之HMg 或其醫藥學上可接受之鹽， 逻原酶抑制劑 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 1 s 明中之「締合（咖⑽叫」意謂活性成务之締合， 一、《该等活性成分構成之物理混合物於單一劑量單元中 與各活性成分之劑量單元物理分開，但意欲相伴投 法：ϋ式。在兩種情況下，缔合必須確保相對於以單-療 用。又于之作用’獲自個別活性成分之治療作用具有協同作 佳A : f本叙日月’該締合之非嘌呤黃嘌呤氧化酶抑制劑較 丨玉馬非布索扭f目士 可拉—匕、有式（1)之噻唑衍生物）或其醫藥學上 又之鹽或其多a开A ^ , 井夕日日型物。黃嘌呤氧化酶抑制劑且尤其非 不索坦之嫛玆風， '外 “予上可接受之鹽包括（但不限於）鹼金屬及 201206430 驗土金屬之陽離子，諸如鐘、鈉、鉀、碎、鎂或紹鹽，或 與四級銨及胺之陽離子之無毒衍生物，諸如銨四甲基銨、 四乙基銨、甲基銨、二曱基銨、三甲基銨，或衍生自諸如 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌畊、緩血酸胺、離胺酸、 精胺酸及其類似物之有機胺之加成。 非布索坦之多晶型物包括（但不限於）歐洲專利 EP1020454中所述之形式。 非布索坦、其鹽或其多晶型物可根據已知技術，例如 EP5 13379中所述之方法獲得或製備。 非布索坦之多晶型物包括（但不限於）歐洲專利 EP1020454中所述之形式。 根據本說明之HMG CoA還原酶抑制劑屬於司他汀類。 根據本說明之一具體實例，一或多種HMG c〇A還原酶 抑制劑係選自包含以下之群：阿托伐他汀、西立伐他汀、 氟伐他汀、雷伐他汀（levostatin)、匹伐他汀、普伐他汀、 羅蘇伐他、;丁、斯伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。 為達成本發明之目的，gli HMG CoA還原酶抑制劑可為 手I·生或非手性的。在手性分子之情況下，可使用單一對映 異構體、對映異構體或非對映異構體之混合物或外消旋混 物根據本說明’展現較大生物活性之特定立體異構體 以及多晶型物較佳。 在分子中具有酸官能基之司他汀之醫藥學上可接受之 鹽包括（但不限於）鹼金屬及鹼土金屬之陽離子，諸如鋰、 '鉀、鈣、鎂或鋁鹽，或與四級銨及胺之陽離子的無毒 201206430 衍生物，諸如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基銨、二甲基 銨、三甲基銨，或衍生自諸如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺二 哌啡、緩血酸胺、離胺酸、精胺酸及其類似物之有機胺之 加成；在阿托伐他汀之情況下，鈣鹽尤其較佳。 在-較佳具體實例中，醫藥學上可接受之鹽為阿托伐 他汀鈣。 ^根據本說明，黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦或其醫藥 :上可接受之鹽或其多晶型物與一或多種hmgc〇a還原酶 抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽以包含於〇1與之間或 〇. 6與1 〇之間的非布舍土曰/ 冑-/HMG c〇A還原酶抑制劑之重量比 、、市合0 舉例而言’可將以下以公克/單次劑量表示之量締合： G 含於 l〇mg 與 20〇mp 夕 . 之心θ g之間，或較佳包含於25mg與1()0mg 孓間的置之非布索坦與包含 6人 匕3於1 mg與1〇〇 mg之間，例如 乙έ於1 0 mg與40 mg之間的旦々υιν 締合。 g間的里之HMG CoA還原酶抑制劑 之兩一種具有酸官能基且另一種具有驗官能基 理混合物作為活性成分之情況下，亦可 内鹽/ 各別量的比例在兩種化合物之間形成 本發明之另一具體實例 下之、、θ人物你&、 係關於醫藥組成物，其包含以 r t 合物作為活性成分： a)黃嘌呤氧化酶抑制劑 受之鹽或其多晶型物，1非布索坦，或其醫藥學上可接 201206430 b) 一或多種屬於司他汀類之HMG C()A還原酶抑制劑 或其醫藥學上可接受之鹽， 一或多種常見醫藥學上可接受之賦形劑及/或添加劑及 /或稀釋劑，其係用於人類或獸醫學治療性處理。 根據上述組成物使用之該或該等HMG c〇A還原酶抑制 劑係選自包含以下之群：阿托伐他汁、西立伐他〆、敦伐 他汀、雷伐他；T、匹伐他；丁、普伐他；了、羅蘇伐他汀、斯 伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。 根據本發明之醫藥組成物可視所選投予途徑而定以多 種形式調配。根據本發明之一特定具體實例，言亥醫藥組成 物將適用於固體形式之經口投予’且可包括諸如膠囊、錠 劑、丸劑、散劑及顆粒劑之調配物。在此等固體形式令， 兩種活性成分黃嗓呤氧化酶抑制劑及抗高膽固醇藥劑 (HMGCoA還原酶抑制劑）可與一或多種醫藥學上可接受 之惰性赋形劑混合。該等賦形劑可選自技術現狀中通常已 知之賦形劑’且包括（但不限於）：a)載劑，諸如檸檬酸鈉 及磷賴；b)填充劑，諸如殿粉、乳糖、微晶纖維素、蔑 糠、葡萄糖、甘露糖醇及膠態二氧化石夕；c)濕潤劑，諸如 丙三醇；d)崩解劑，諸如海藤酸鹽、碳_、搬粉、澱粉 衍生物、纖維㈣生物及聚乙㈣略㈣、㈣鹽及碳酸 納；e)黏合劑’諸如Μ基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚 乙稀㈣咬酮、薦糖、纖維素之聚合物衍生物、殿粉衍生 物；f)阻滯劑，諸如石蠛、纖維素聚合物、脂肪酸 吸收促進劑，諸如四級録化合物；h)调濕劑及界面活性劑， ⑧ 10 201206430 鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酿；丨）吸附劑，諸如膨湖土及 尚嶺土 ； k)潤滑劑，諸如滑石，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚 乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉；j)滑動劑， 諸如滑石、膠態二氧化矽。 若所選組成物構成明膠膠囊之填充物，則賦形劑包括 (但不限於）以下類型之化合物：乳糖、冑分子量聚乙二 醇及其類似物。 固體劑型可用腸溶、胃溶塗層或技術現狀中熟知之其 他類型塗層塗佈。其可含有消光劑且可屬於使活性成分僅 或車乂佳在腸之某些部分中視情況以延遲方式釋放之類型。 月b夠允„午δ亥延遲使用之物質包括（但不限於）聚合物及蠟。 適於經口投予之液體形式為乳液、溶液、已製備或臨 用方I備之懸浮液、糖浆及_劑。適於呈用於口服使用之 液體开ν式之根據本發明調配物的賦形劑包括（但不限於） 此項技術中通常所用之稀釋劑，諸如水或其他溶劑、溶解 及乳化劑，選自乙醇、多元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二 醇及脫水山梨糖醇酯。此等調配物亦可含有選自技術現狀 中熟知之甜味劑及芳香劑的甜味劑及芳香劑。 適於醫藥學上可接受之非經腸注射劑之組成物可包含 "’、菌水/谷液、無菌分散液、懸浮液或乳液或於可注射溶液 或刀散液中復原之散劑；適於其之賦形劑之實例包括（但 不限於）選自以下之水性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或 媒背彳.水、乙醇、聚油（polyoil)(丙二醇或聚乙二醇、丙 三醇及其類似物）、多元醇、異丙醇、乙酸乙酯、笨甲醇、 201206430 苯曱酸苯曱酯、丙二醇、13·丁二醇、二曱基甲醯胺、植物 油（尤其是橄欖油、棉籽油、花生油、玉米油小麥胚芽 油、撤揽油' I麻油、芝麻油）、有機酯（諸如油酸乙酿） 或其類似物。 此等組成物亦可含有選自以下（但非獨占地）之抗細 菌或抗真菌型防腐劑：對羥基苯曱酸酯、氣丁醇、苯酚、 山梨酸及其類似物。亦可適用的是包括等張劑，例如糖、 氣化鈉或其類似物。此外，具有延遲吸收之醫藥形式可由 諸如例如（但非獨占地）單硬脂酸鋁及明膠之試劑得到。 懸浮液除活性成分（黃嘌吟氧化酶抑制劑及Hmg Co A 還原酶抑制劑）之外亦可含有懸浮劑，諸如例如（但非獨 占地）乙氧基化異硬脂醇 '聚乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖 醇醋、微晶纖維素、氫氧化鋁、膨潤土、海藻酸鹽及通常 纖維素衍生物或其類似物。 可由諸如卵磷脂之塗層材料，藉由在分散液中維持適 當粒子尺寸或借助於界面活性劑之使用來維持合適流動 性。 亦可藉由技術現狀中熟知之技術及產品來製備緩慢釋 放型調配物。 根據本發明之締合及組成物極其有效預防性以及治療 性處理人類或動物之高膽固醇血症。 高膽固醇血症可與或不與其他病變或症候群及症狀關 聯。尤其，本文所述之缔合亦適用於治療性處理與高尿酸 血症及/或南血糖症關聯之南膽固醇血症。 ⑧ 12 201206430 諸如高膽固醇血症、高尿酸血症或高血糖症之症狀亦 可個別或組合與如新陳代謝症候群之特定症候群關聯。. 「新陳代謝症候群」意謂伴隨有諸如肥胖症之表現形 式之臨床病狀。 因此，本文所述之締合可用於治療性處理與高尿酸血 症及/或高血糖症或在新陳代謝症候群情形下之其他病症關 聯之向膽固醇血症。 劑量可視患者之年齡及一般條件、病變或病症之性質 及嚴重性以及投予途徑及類型而變化。因此，如熟習此項 技術者所熟知，劑量應考慮待治療之特定病狀（例如單獨 尚膽固醇血症或與高尿酸血症及/或血糖症關聯之高膽固醇 血症）、待治療之病狀之嚴重程度、特定患者之年齡、體重 及一般身體條件以及患者服用之其他藥物。此外，顯然需 要時可根據所治療患者之反應及/或根據開出本發明化合物 處方之醫師之評估來降低或提高該有效量。 典型地，以固體形式口服使用之組成物可含有介於i 〇 毫克/單次劑量至200毫克/單次劑量，且較佳25毫克/單次 劑量至100毫克/單次劑量之量的黃嘌呤氧化酶抑制劑、特 定言之非布索坦，及介於i毫克/單次劑量至100毫克/單次 劑量，較佳10毫克/單次劑量至40毫克/單次劑量之量的司 他汀、較佳阿托伐他汀且甚至更佳阿托伐他汀鈣鹽。 本說明中之術語「劑量單元」意謂用於單次投予之單 元調配物，例如錠劑、膠囊等。 單位劑$」意謂用於單次投予之活性成分之量。 13 201206430 、可根據此領域中已知之技術，使用先前製備之活性成 刀之締合且在組成物製備期間直接混合個別化合物來製備 本發明之醫藥混合物及組成物。 尤其’/舌性成分之締合可藉由以下步驟獲得：以包含 於0.1與200之間或〇 6與1〇之間的重量比混合黃嗓吟氧 化酶抑制劑非布索坦或其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型 物與一或多種屬於司他汀類之HMG C0A還原酶抑制劑或其 醫藥學上可接受之鹽。 對於本文所述之醫藥組成物之製備，將活性成分之混 合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及添加劑一起調 配成適合劑量單元。 測試 下文t報導表明根據本發明之締合之活性的測試。 1 -生物活性量測 在重莖為125至150g接受富含膽固醇（2%)之飲食6 週之韋斯大鼠（Wistar rat) (Harlan Laboratories，Udine， Italy )中評估單獨阿托伐他汀或阿托伐他汀與非布索坦締合 之降膽固醇活性。2週之後，隨血膽固醇值增加，開始用非 布索坦及/或阿托伐他汀經口處理；再繼續處理4週。用標 準酶比色法量測血漿總膽固醇含量。 藉由胃管灌食法，每天以1-2.5-5 mg/kg之非布索坦劑 量及2 · 5 - 5 -10 m g / k g之阿托伐他汀（如阿托伐他汀鈣鹽）劑 量經口投予非布索坦及/或阿托伐他汀一次，歷時4週。以 一週時間間隔測定血漿總膽固醇含量。自尾部靜脈收集血 ⑧ 14 201206430 •液。在飯食富含膽固醇之飲食之大鼠十，血膽固醇 對照大鼠超過兩倍，增加約GO% ( n = 5 )。 ’ ； 非布索坦在4週觀測中未顯著改變膽固醇含量 在其最高劑量（每天5 mg/kg，經口） 卜而5 mg/kg及1〇 一劑量之阿托伐他汁自處理第—週起已顯示血 值之顯著且劑量依賴性降低，在2週時達到活性峰值，該 活性峰值在連續幾週内保持怪定，其中在最高劑量下最= 降低80%。最低劑量之阿托伐他^r (25 式，經口，每天）自測試第二週起，僅降低總血膽固二 量 25%。 在非布索坦之曰劑量為經口 5 mg/kg及阿把伐他㈣ 鹽之日劑量為經口 2·5 mg/kg 了’非布索坦與阿托伐他；丁之 組合投予對於降低高血膽固醇含量產生最大效果，證實令 人驚奇之協同效應且暗示兩種化合物具有可對高膽固醇血 症產生正面作用之有利且出乎意料之相互作用，從而降低 阿托伐他汀之有效劑量。結果報導於下表中。此等結果證 實在高膽固醇血症中’ m療含量之非布索坦與阿托伐 他汀之締合得到的可能優點。 -------'~--- 活性成分劑量 經受處ίϊ之小鼠中血漿膽_ 固醇含量之減少 非布索坦lmg/Ks " 未減少 非布索坦2.5 mg/Kg 未減少 _非布索坦5 mg/Kg ίί托伐他汀2.5 mg/Ke _未減少_ 25% ~ Η托伐他>丁 5 mg/Kg 80% 阿托伐他汀10mg/Kg '一 80% 阿托伐他>丁 2.5 mg/Kg+非布索i曰5 mg/Kg 80% 15 201206430 實施例1 用於經口投予之錠劑，其含有 非布索坦 120 mg 阿托伐他汀鈣 40 mg 預膠凝化澱粉（崩解性黏合劑） 70 mg 矽化微晶纖維素（填充劑） 32.65 6 mg 交聯羧曱纖維素鈉（崩解劑） 1 0 mg 硬脂酸鎂（潤滑劑） 實施例2 用於經口投予之錠劑，其含有： 0.8 mg 非布索坦 80 mg 阿托伐他汀鈣 20 mg 預膠凝化澱粉（崩解性黏合劑） 35 mg 矽化微晶纖維素（填充劑） 72.256 mg 交聯羧曱纖維素鈉（崩解劑） 5 mg 硬脂酸鎂（潤滑劑） 實施例3 用於經口投予之錠劑，其含有： 0.4 mg 非布索坦 40 mg 阿托伐他汀鈣 1 0 mg 預膠凝化澱粉（崩解性黏合劑） 35 mg 矽化微晶纖維素（填充劑） 85.312 mg 交聯羧甲纖維素納（崩解劑） 5 mg 16 201206430 硬脂酸鎂（潤滑劑） 0.4 mg 以上實驗結果及用於測試之本發明之特定具體實例具 有說明本發明之目的，當然不會將其具體實例限於下文所 報導之内容。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 17

Claims (1)

1. 201206430 七、申請專利範圍： 1 · 一種以下活性成分之締合， a) 黃嗓吟氧化酶抑制劑（非布索坦（Mux·))，或 其醫藥學上可接受之鹽或其多晶型物；及 b) -或多種屬於司他丁類之咖c〇a還原酶抑制劑 或其醫藥學上可接受之鹽， 其係用於人類或獸醫學治療性處理。 2·如申請專利範圍第之締合，其中該活性成分（a) 與e亥活性成分（b )以包含於〇 a肖2GG之間的重量比締合。 3·如申請專利範圍第2項之締合，其中該重量比包含於 0.6與10之間。 4. 如申請專利範圍第之締合，其中該hmgc〇a還 原酶抑制劑係選自包含以下之群：阿托伐他汀 (atorvastatin ) ' 西立伐他、汀（cerivastatin )、氟伐他 $丁 (fluvastatin )、雷伐他汀（iev〇statin )、匹伐他汀 (pitavastatin )、普伐他 丁（ pravastatin )、羅蘇伐他；丁 (r〇SUVastatln)、斯伐他汀（simvastatin)或其醫藥學上可 接受之鹽。 5. 如申請專利範圍第4項之締合，其中該活性成分（a ) 與該活性成分（b )以包含於0.6與1 0之間的重量比締合。 6. 如申請專利範圍第4項之締合，其中該HMG CoA還 原酶抑制劑為阿托伐他汀飼。 7. 如申請專利範圍第6項之締合，其中該活性成分（a ) 與該活性成分（b )以包含於〇 6與1 〇之間的重量比締合。 ⑧ 18 201206430 8.如中請專利範圍第i項至第7項中任—項之締人直 係用於治療性處理高膽固醇血症。 …、 盘專利範圍第8項之締合，其係用於治療性處理 興阿尿酸血症及/或其&触_ + nn 次呵血搪症關聯之高膽固醇血症。 10.如申請專利範圍第 理與新陳代謝症候群情形 聯之高膽固醇血症。 9項之締合’其係用於治療性處 下之高尿酸血症及/或高血糖症關 11·如申請專利範圍第8項之締合，其係用於治療性處 理尚膽固醇血症並與新陳代謝症候群之病症關聯。 12· 一種f藥組成物’其係用於人類或獸醫學治療性處 理’其包含以下之混合物作為活性成分： 〇黃嘌呤氧化酶抑制劑（非布索坦），或其醫藥學上可 接受之鹽或其多晶型物；及 b;) -或多種屬於司他汀類之HMG c〇A還原酶抑制劑 或其醫藥學上可接受之鹽， 一或多種醫藥學上可接受之賦形劑及/或添加劑及/或 稀釋劑。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該hmg CoA還原酶抑制劑係選自包含以下之群：阿托伐他汀、西 立伐他汀、氟伐他汀、雷伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 羅蘇伐他汀、斯伐他汀或其醫藥學上可接受之鹽。 14. 如申凊專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該HMG C ο A還原酶抑制劑為阿托伐他汀鈣。 1 5.如申清.專利範圍第13項之醫藥組成物，其係用於治 19 201206430 療性處理高膽固醇血症。 16.如申請專利範圍第H 療性處理與高尿酸血症及/或 症。 項之醫藥組成物，其係用於治 愚灰糖症關聯之高膽固醇血 17. 如申請專利範圍第16項 t A 喝之邊樂組成物，其係用於治 療性處理與新陳代謝症候群一 ,,± 下之尚尿酸也症及/或高血 糖症關聯之高膽固醇血症。 18. 如申請專利範圍第n 欢上 貝之邊樂組成物，其係用於治 療性處理與該新陳代謝症候 ^ <再他病症關聯之高膽固醇 血症。 19. 如申請專利範圍第n 弟3項或第14項之醫藥組成物， 其中遠黃°票吟氧化酶抑制劑（非愈占l 、 θ沖 丨利W k非布索坦）之量包含於每劑 量單元10 mg與200 mg之間。 20. 如申請專利範圍第19項之醫藥組成物，其中該黃嗓 吟氧化酶抑制劑（非布索坦）之量包含於每劑量單元25 mg 與100 mg之間。 21. 如申5月專利範圍第13項或第14項之醫藥組成物， ，、中4 HMG CoA還原酶抑制劑之量包含於每劑量單元丄·〇 mg與1〇〇 mg之間。 22. 如申請專利範圍第21項之醫藥組成物，其中該hmg C〇A還原酶抑制劑之量包含於每劑量單元10 „^與40 mg 之間。 23. 如申請專利範圍第15項之醫藥組成物，其中該黃嘌 呤氧化酶抑制劑非布索坦之量包含於每劑量單元1〇邮與 201206430 200 mg之間’且其中該HMG CoA還原酶抑制劑之量包含 於每劑量單元 υ mg 與 1〇〇 mg 之間。 24.如申請專利範圍第16項之醫藥組成物’其中該黃嘌 吟氧化酶抑制劑非布索坦之量包含於每劑量單元10 mg與 200 mg之間’且其中該HMG CoA還原酶抑制劑之量包含 於每劑量單元1 Λ 平疋1.0 mg與1〇〇 mg之間。 5 ·如申請專利範圍第17項之醫藥組成物，其中該黃嘌 、氧化酶抑制劑非布索坦之量包含於每劑量單元1 0 mg與 200 mg之間，B计丄 且其中該HMG CoA還原酶抑制劑之量包含 於每劑里單元1 ·〇 mg與1 〇〇 rng之間。 26. 如申晴專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該黃嘌 7氧化酶抑制劑非布索坦之量包含於每劑量單元1 〇 與 20 0 mg之問，b甘丄 /、中S玄HMG CoA還原酶抑制劑之量包含 於每劑量單元1.〇«^與100mg之間。 27. -種用於製備如中請專利範圍第項至第％項中 任-項之組成物之方法，其中該活性混合物包含： 〇黃。票吟氧化酶抑制劑（非布索坦），《其醫藥學上可 接党之鹽或其多晶型物；及 戈其H或：種屬於司他汀類之H M G C。A還原酶抑制劑 或其醫樂學上可接受之鹽， 與一或多種醫藥學上可技l .^ θ 了接又之賦形劑及/或添加劑調配 成適合劑量單元。 n 06 21