CN103025329A - 黄嘌呤氧化酶抑制剂和他汀的缔合及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及活性成分的缔合，即黄嘌呤氧化酶抑制剂与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂的缔合；包含所述活性成分的药物组合物，其用于人类或兽医学治疗性处理；及其制备方法。

Description

黄嘌呤氧化酶抑制剂和他汀的缔合及其用途
技术领域
本发明涉及活性成分的缔合，即黄嘌呤氧化酶抑制剂与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂的缔合；包含所述活性成分的药物组合物，其用于人类或兽医学治疗性处理；及其制备方法。
这样的缔合和组合物被证明在治疗单独的高胆固醇血症，或者与高尿酸血症或在代谢综合征的临床情况下的其它障碍相关的高胆固醇血症中特别有效。
背景技术
痛风是一种致无效性慢性病，其特征为高尿酸血症及单钠尿酸盐晶体在各种组织中的沉积，主要为关节层面及肾脏中。高尿酸血症和痛风通常与其它心血管风险因子相关，所述心血管风险因子诸如高血压症、高胆固醇血症和作为代谢综合征的一部分的其它要素，如肥胖症、空腹高血糖症、低HDL水平和高甘油三酯水平。
因此，始终需要新颖的治疗手段以便更好地控制痛风的慢性疗法和通常与其相关的病变。
文献中所熟知的黄嘌呤氧化酶抑制剂是别嘌醇。近年来，市场上已出现其它的黄嘌呤氧化酶抑制剂；其中，非布索坦（febuxostat）具有特别重要的意义。
非布索坦是黄嘌呤氧化酶的有力的非嘌呤选择性抑制剂，在临床研究中已显示出其与别嘌醇相比会更加有效地减轻高尿酸血症。
非布索坦是具有式（I）的噻唑衍生物，其属于黄嘌呤氧化酶抑制剂类，且最初描述于EP513379中。
Figure BDA00002366331500011
EP1020454中也描述了非布索坦的多晶型形式及其获得方法。
除了将其用作抗高尿酸血症药剂并且用于治疗痛风之外，参考文献也提及非布索坦在其它病变中的潜在用途。
WO2004060489中描述了黄嘌呤氧化酶抑制剂用于增加CHF（慢性心脏衰竭）患者的心肌收缩力的用途。
在WO2007062028中，非布索坦用于缩短QT间期被延长的患者的间期，及与其相关的病变当中。
WO2008064015中认为黄嘌呤氧化酶（尤其是非布索坦）的用途在于保护肾脏功能。
WO2007019153中要求保护一些黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦）的用途，优选用于治疗以收缩压介于120至139mmHg之间并且舒张压介于80至89mmHg之间为特征的高血压症前期；此处，似乎认为黄嘌呤氧化酶抑制剂同样用于治疗更加明显的高血压症，尽管所获得的结果似乎并不等同于已知的抗高血压药剂的结果。
采用属于不同治疗类别的若干药物已成功地治疗高胆固醇血症。其中，HMG CoA还原酶抑制剂类别必定被认为具有特别重要的意义；被称为“他汀”的化合物通常用于临床实践中并且由选自以下物质的化合物来表示：阿托伐他汀（atorvastatin）、西立伐他汀（cerivastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、洛伐他汀（lovastatin）、匹伐他汀（pitavastatin）、普伐他汀（pravastatin）、罗苏伐他汀（rosuvastatin）、斯伐他汀（simvastatin）。
他汀是通过作用于酶3-羟基-3-甲基-戊二酰基-CoA还原酶（一种将3-羟基-3-甲基-戊二酰基辅酶A分子转化为甲羟戊酸（一种胆固醇的前体）的酶）来抑制内源性胆固醇合成的药物。
他汀对代谢综合征的积极的多效性作用为文献中所熟知。
阿托伐他汀最初描述于EP247633中；接着在EP409281和EP1061073中同样报道了阿托伐他汀的一些特定盐，尤其报道了其钙盐或半钙盐。
Lee,S.J.等人在Current Rheumatology Reports(2006),8(3),224-230中同样已经报道了阿托伐他汀所展示的促尿酸排泄作用。
发明内容
本发明基于本发明人的意外发现，即黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的缔合展示出治疗高胆固醇血症的协同治疗作用。实际上，本说明书中所报道的实验数据表明由两种活性成分的缔合所产生的治疗作用大于由相同剂量的各种活性成分单独施用所产生的治疗作用的总和。
本发明的第一个目的在于活性成分的缔合：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
其用于人类或兽医学治疗性处理。
本发明的第二个目的在于一种药物组合物，其包含作为活性成分的以下物质的混合物：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或载体和/或稀释剂，其用于人类或兽医学治疗性处理。
本发明的另一个目的在于一种用于制备根据本说明书所述的组合物的方法，其中活性混合物包含：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦，或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，所述活性混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂调配成适合的剂量单元。
相对于现有技术，与使用单独的他汀或单独的黄嘌呤氧化酶抑制剂所观察到的活性相比，本发明面对在高胆固醇血症的治疗中具有更高的活性这一优势。此外，另一优势在于相对于单一疗法治疗，在高胆固醇血症的治疗中有可能采用减量的他汀来获得显著的作用。
具体实施方式
本发明涉及活性成分的缔合：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
其用于人类或兽医学治疗性处理。
本说明书中的“缔合”是指活性成分的缔合，不仅以在单一剂量单元中由所述活性成分构成的物理混合物的形式，而且以各种活性成分被物理分离，但旨在共同施用的剂量单元的形式。在两种情况下，缔合必须确保相对于在单一疗法中获得的作用，获自个别活性成分的治疗作用具有协同作用。
根据本发明，所述缔合的非嘌呤黄嘌呤氧化酶抑制剂优选非布索坦（具有式（I）的噻唑衍生物）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式。黄嘌呤氧化酶抑制剂（并且尤其是非布索坦）的药学上可接受的盐包括但不限于碱金属和碱土金属的阳离子盐，诸如锂、钠、钾、钙、镁或铝盐，或与季铵和胺阳离子的无毒衍生物，所述季铵和胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵，或衍生自诸如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸等的有机胺的加成。
非布索坦的多晶型形式包括，但不限于欧洲专利EP1020454中所描述的形式。
非布索坦、其盐或其多晶型形式能够根据已知技术，例如EP513379中所描述的方法获得或制备。
非布索坦的多晶型形式包括，但不限于欧洲专利EP1020454中所描述的形式。
根据本说明书的HMG CoA还原酶抑制剂属于他汀类。
根据本说明书的一项实施方案，一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、雷伐他汀（levostatin）、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀或其药学上可接受的盐。
为达成本发明的目的，HMG CoA还原酶抑制剂可以是手性或非手性的。在手性分子的情况下，能够使用单一对映异构体、对映异构体或非对映异构体的混合物或者外消旋混合物。根据本说明书，优选展示出更高的生物活性的特定立体异构体以及多晶型形式。
在分子中具有酸官能团的他汀的药学上可接受的盐包括但不限于碱金属和碱土金属的阳离子盐，诸如锂、钠、钾、钙、镁或铝盐，或与季铵和胺阳离子的无毒衍生物，所述季铵和胺阳离子诸如铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵，或衍生自诸如乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、缓血酸胺、赖氨酸、精氨酸等的有机胺的加成；在阿托伐他汀的情况下，尤其优选钙盐。
在一项优选的实施方案中，药学上可接受的盐是阿托伐他汀钙。
根据本说明书，黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以介于0.1与200之间，或0.6与10之间的非布索坦/HMG CoA还原酶抑制剂的重量比缔合。
举例而言，能够将以克/单一剂量表示的以下量缔合：介于10-200mg之间，或优选介于25-100mg之间的量的非布索坦与介于1-100mg之间，例如介于10-40mg之间的量的HMG CoA还原酶抑制剂缔合。
在缔合面对一种具有酸官能团并且另一种具有碱官能团的两种化合物（作为活性成分）的物理混合物时，同样有可能按混合物中存在的各自量的比例形成两种化合物的内盐。
本发明的另一项实施方案涉及药物组合物，其包含作为活性成分的以下物质的混合物：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
一种或多种普通的药学上可接受的赋形剂和/或添加剂和/或稀释剂，其用于人类或兽医学治疗性处理。
根据上述组合物使用的HMG CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、雷伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物组合物可以取决于选定的施用途径而被调配成各种形式。根据本发明中一项特定的实施方案，该药物组合物将适合于固体形式的口服施用，并且可以包括诸如胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂的制剂。在这些固体形式中，两种活性成分（黄嘌呤氧化酶抑制剂和抗高胆固醇血症药剂（HMG CoA还原酶抑制剂））可以与一种或多种药学上可接受的惰性赋形剂混合。这样的赋形剂可以选自现有技术中通常已知的赋形剂，并且包括但不限于：a）载体，诸如柠檬酸钠和磷酸钙，b）填充剂，诸如淀粉、乳糖、微晶纤维素、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和胶态二氧化硅，c）湿润剂，诸如丙三醇，d）崩解剂，诸如海藻酸盐、碳酸钙、淀粉、淀粉的衍生物、纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的衍生物、硅酸盐和碳酸钠，e）黏合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、纤维素的聚合衍生物、淀粉衍生物，f）阻滞剂，诸如石蜡、纤维素聚合物、脂肪酸酯，g）吸收促进剂，诸如季铵化合物，h）润湿剂和表面活性剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，i）吸附剂，诸如膨润土和高岭土，k）润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠，j）助流剂，诸如滑石、胶态二氧化硅。
在选定的组合物构成明胶胶囊的填充物的情况下，赋形剂包括，但不限于以下类型的化合物：乳糖、高分子量聚乙二醇等。
固体剂型可以采用肠溶、胃溶包衣或现有技术中熟知的其它类型的包衣来包覆。它们可能含有消光剂并且可以是仅使活性成分释放或者优选在肠道的某一部分中（任选以延迟方式）释放的类型。能够允许这样的延迟使用的物质包括，但不限于聚合物和蜡。
适合于口服施用的液体形式是乳剂、溶液剂、已制备或临时制备的混悬剂、糖浆剂和酏剂。适用于以用于口服使用的液体形式的根据本发明的制剂的赋形剂包括，但不限于本领域中通常所用的稀释剂，诸如水或其它溶剂，选自乙醇、多元醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇酯的增溶剂及乳化剂。这些制剂同样能够含有选自现有技术中熟知的甜味剂和芳香剂的甜味剂和芳香剂。
适合于药学上可接受的非肠道注射剂的组合物可以包含无菌水溶液剂、无菌分散剂、混悬剂或乳剂或者用于在可注射溶液剂或分散剂中重构的散剂；适用于其的赋形剂的实例包括，但不限于水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物，其选自：水、乙醇、聚油（polyoil）（丙二醇或聚乙二醇、丙三醇等）、多元醇、异丙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、植物油（尤其是橄榄油、棉籽油、花生油、玉米油、小麦胚芽油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油）、诸如油酸乙酯的有机酯等。
这些组合物同样可以含有抗细菌或抗真菌型防腐剂，其选自（但并非排他地）：尼泊金、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。同样可以包括等张剂，例如糖、氯化钠等。此外，延迟吸收的药物形式可以由诸如（例如，但并非排他地）单硬脂酸铝和明胶的试剂获得。
除了活性成分（黄嘌呤氧化酶抑制剂和HMG CoA还原酶抑制剂）之外，混悬剂可以含有悬浮剂，诸如（例如，但并非排他地）乙氧基化异硬脂醇、聚乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、海藻酸盐和普通纤维素衍生物等。
采用诸如卵磷脂的包衣材料、通过在分散剂中维持适当的粒子尺寸或者借助于表面活性剂的使用能够维持适当的流动性。
通过现有技术中熟知的技术和产品同样能够制备缓释制剂。
根据本发明的缔合和组合物在人类或动物的高胆固醇血症的预防性以及治疗性处理中极其有效。
高胆固醇血症能够与其它病变或综合征和症状相关或无关。特别地，本文所描述的缔合同样用于与高尿酸血症和/或高血糖症相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
诸如高胆固醇血症、高尿酸血症或高血糖症的症状同样能够（单独地或组合地）与如代谢综合征的特定综合征相关。
“代谢综合征”是指伴随有诸如肥胖症的表现形式的临床病状。
因此，本文所描述的缔合能够用于与高尿酸血症和/或高血糖症或者在代谢综合征的情况下的其它障碍相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
剂量可以取决于患者的年龄和一般条件、病变或障碍的性质和严重性以及施用途径和类型而变化。因此，正如本领域技术人员所熟知，剂量应该考虑待治疗的特定病状（例如，单独的或者与高尿酸血症和/或血糖症相关的高胆固醇血症），待治疗的病状的严重程度，特定患者的年龄、体重和一般身体条件，以及患者服用的其它药物。此外，当需要时，可以根据受治患者的反应和/或根据开具本发明化合物的医师的评估来降低或提高所述有效量，这是显而易见的。
典型地，以固体形式用于口服使用的组合物能够含有介于10至200mg/单一剂量之间，并且优选介于25至100mg/单一剂量之间的量的黄嘌呤氧化酶抑制剂（尤其是非布索坦），和介于1至100mg/单一剂量之间，优选介于10至40mg之间的量的他汀（优选阿托伐他汀，并且甚至更优选阿托伐他汀钙盐）。
本说明书中的术语“剂量单元”是指用于单次施用的单位制剂，例如片剂、胶囊剂等。
“单位剂量”是指用于单次施用的活性成分的量。
根据本领域中已知的技术，不仅使用先前制备的活性成分的缔合，而且在组合物的制备过程中直接混合个别化合物，能够制备本发明的药物混合物和组合物。
特别地，活性成分的缔合可以通过以下步骤获得：以介于0.1与200之间，或介于0.6与10之间的重量比混合黄嘌呤氧化酶抑制剂（非布索坦）或其药学上可接受的盐或其多晶型形式与一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
对于本文所描述的药物组合物的制备而言，可将活性成分的混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂和添加剂调配成适合的剂量单元。
测试
下文中报道了表明根据本发明的缔合的活性的测试。
1-生物活性测量
在重量为125-150g的，经受富含胆固醇（2%）的饮食6周的Wistar大鼠（Harlan Laboratories,Udine,Italy）中评估单独的或与非布索坦缔合的阿托伐他汀的降血胆固醇活性。2周之后，随着血胆固醇值的增加，开始采用非布索坦和/或阿托伐他汀口服处理；再进行4周的处理。采用标准酶比色法测量血浆总胆固醇水平。
通过灌胃法，以1-2.5-5mg/kg非布索坦和2.5-5-10mg/kg阿托伐他汀（如阿托伐他汀钙盐）的剂量口服施用非布索坦和/或阿托伐他汀，每天一次，历时4周。以一周的时间间隔来测定血浆总胆固醇水平。自尾静脉收集血液。相对于对照组大鼠，喂食富含胆固醇的饮食的大鼠中血胆固醇超过两倍，增加约120%（n=5）。
在4周的观察中，即使在其最高剂量（每天5mg/kg，经口）下，非布索坦也未显著改变胆固醇水平，而剂量为5mg/kg和10mg/kg的阿托伐他汀自处理的第一周起已显示出血胆固醇值的显著并且剂量依赖性降低，在2周时达到活性峰值，所述活性峰值在连续几周内保持恒定，其中在最高剂量下最多降低80%。最低剂量的阿托伐他汀（2.5mg/kg作为钙盐，每天经口）自测试的第二周起，仅降低总血胆固醇水平的25%。
在经口5mg/kg的非布索坦和经口2.5mg/kg的阿托伐他汀钙盐的日剂量下，非布索坦与阿托伐他汀的组合施用对降低高水平的血胆固醇产生最大效果，这表明令人惊奇的协同作用并且说明两种化合物具有有利的并且出乎意料的相互作用，所述相互作用能够对高胆固醇血症产生正面作用，从而降低阿托伐他汀的有效剂量。结果报道于下表中。这些结果表明在高胆固醇血症中由治疗水平的非布索坦和阿托伐他汀的缔合可得到的可能优势。
Figure BDA00002366331500091
实施例1
用于口服施用的片剂，其含有：
Figure BDA00002366331500101
实施例2
用于口服施用的片剂，其含有：
Figure BDA00002366331500102
实施例3
用于口服施用的片剂，其含有：
Figure BDA00002366331500103
以上实验结果和用于测试而制定的本发明的特定实施方案具有说明本发明的目的，当然不会将其实施方案限制在本文所报道的内容当中。

Claims (21)

1.一种活性成分的缔合：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
其用于人类或兽医学治疗性处理。
2.根据权利要求1所述的缔合，其中所述活性成分（a）与活性成分（b）以介于0.1与200之间的重量比缔合。
3.根据权利要求2所述的缔合，其中所述重量比介于0.6与10之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的缔合，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、雷伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的缔合，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀钙。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的缔合，其用于高胆固醇血症的治疗性处理。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的缔合，其用于与高尿酸血症和/或高血糖症相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的缔合，其用于在代谢综合征的情况下与高尿酸血症和/或高血糖症相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的缔合，其用于高胆固醇血症的治疗性处理并且与代谢综合征的障碍相关。
10.一种药物组合物，其用于人类或兽医学治疗性处理，其包含作为活性成分的以下物质的混合物：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或添加剂和/或稀释剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、雷伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、斯伐他汀或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀钙。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其用于高胆固醇血症的治疗性处理。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其用于与高尿酸血症和/或高血糖症相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
15.根据权利要求10至14中任一项所述的药物组合物，其用于在代谢综合征的情况下与高尿酸血症和/或高血糖症相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的药物组合物，其用于与代谢综合征的其它障碍相关的高胆固醇血症的治疗性处理。
17.根据权利要求10至16中任一项所述的药物组合物，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦的量介于每剂量单元10-200mg之间。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的药物组合物，其中所述黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦的量介于每剂量单元25-100mg之间。
19.根据权利要求10至18中任一项所述的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂的量介于每剂量单元1.0-100mg之间。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的药物组合物，其中所述HMG CoA还原酶抑制剂的量介于每剂量单元10-40mg之间。
21.一种用于制备根据权利要求10至20中任一项所述的组合物的方法，其中活性混合物包含：
a）黄嘌呤氧化酶抑制剂非布索坦或其药学上可接受的盐或其多晶型形式；和
b）一种或多种属于他汀类的HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，
所述活性混合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂和/或添加剂调配成适合的剂量单元。
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